HU230961B1 - Új eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására és az eljárás során keletkező intermedierek - Google Patents
Új eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására és az eljárás során keletkező intermedierek Download PDFInfo
- Publication number
- HU230961B1 HU230961B1 HU1100238A HUP1100238A HU230961B1 HU 230961 B1 HU230961 B1 HU 230961B1 HU 1100238 A HU1100238 A HU 1100238A HU P1100238 A HUP1100238 A HU P1100238A HU 230961 B1 HU230961 B1 HU 230961B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acetic acid
- racemate
- enantiomeric
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 84
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 63
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 113
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- -1 chloroformate ester Chemical class 0.000 claims description 41
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical group [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 23
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 19
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- QZLSBOVWPHXCLT-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 QZLSBOVWPHXCLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 8
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical group [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims description 3
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XAAROURIMXUEKP-YDALLXLXSA-N acetic acid;4-[4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]morpholin-3-one Chemical compound CC(O)=O.O=C1O[C@@H](CN)CN1C1=CC=C(N2C(COCC2)=O)C=C1 XAAROURIMXUEKP-YDALLXLXSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 claims 11
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims 1
- DEXXSYVEWAYIGZ-LBPRGKRZSA-N 4-[4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]morpholin-3-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CN)CN1C1=CC=C(N2C(COCC2)=O)C=C1 DEXXSYVEWAYIGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical group ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 38
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- BMPDCQVRKDNUAP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 BMPDCQVRKDNUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- MHCRLDZZHOVFEE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)morpholin-3-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C(=O)COCC1 MHCRLDZZHOVFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)propyl]cyclohexanamine Chemical compound C1=2CCCCC=2C2=CC(C)=CC=C2N1CCCNC1CCCCC1 MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWMGEFWSGOTGAU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)morpholin-3-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(=O)COCC1 OWMGEFWSGOTGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEHDZDHSLWEUGI-LBPRGKRZSA-N 4-[4-[(5r)-5-(iodomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]morpholin-3-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CI)CN1C1=CC=C(N2C(COCC2)=O)C=C1 UEHDZDHSLWEUGI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- MNKASAFRIGYOHX-LBPRGKRZSA-N 4-[4-[[(2r)-3-bromo-2-hydroxypropyl]amino]phenyl]morpholin-3-one Chemical compound C1=CC(NC[C@H](CBr)O)=CC=C1N1C(=O)COCC1 MNKASAFRIGYOHX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100139845 Caenorhabditis elegans rac-2 gene Proteins 0.000 description 2
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N (-)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GCPHKTQMABHWPY-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1SC=CC=1Cl GCPHKTQMABHWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRLIANVFKCHMG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-2-hydroxypropyl)amino]phenyl]morpholin-3-one Chemical compound C1=CC(NCC(CCl)O)=CC=C1N1C(=O)COCC1 NPRLIANVFKCHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPGMKVGZEPSDPA-LBPRGKRZSA-N 4-[4-[(5r)-5-(bromomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]morpholin-3-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CBr)CN1C1=CC=C(N2C(COCC2)=O)C=C1 NPGMKVGZEPSDPA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UEHDZDHSLWEUGI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[5-(iodomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]morpholin-3-one Chemical compound O=C1OC(CI)CN1C1=CC=C(N2C(COCC2)=O)C=C1 UEHDZDHSLWEUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDUMJSMEUKQEPA-LBPRGKRZSA-N 4-[4-[[(2r)-2-hydroxy-3-iodopropyl]amino]phenyl]morpholin-3-one Chemical compound C1=CC(NC[C@H](CI)O)=CC=C1N1C(=O)COCC1 FDUMJSMEUKQEPA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NPRLIANVFKCHMG-GFCCVEGCSA-N 4-[4-[[(2s)-3-chloro-2-hydroxypropyl]amino]phenyl]morpholin-3-one Chemical compound C1=CC(NC[C@@H](CCl)O)=CC=C1N1C(=O)COCC1 NPRLIANVFKCHMG-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- OMOBWMBJNNCUFO-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 OMOBWMBJNNCUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Description
ÚJ ELJÁRÁS GYÓGYSZERHATÓANYAG ELŐÁLLÍTÁSÁRA ÉS AZ ELJÁRÁS SORÁN KELETKEZŐ INTERMEDIEREK
A találmány tárgya új eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására, és az eljárás során keletkező intermedierek. Közelebbről, a találmány tárgya új eljárás a rivaroxaban nemzetközi szabadnevű 5-klórvV-( ((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolm-4-il)fenil]-1,3-oxazolídin-5~ ü}metil)tiofén-2-karboxamid előállítására. A találmány tárgya továbbá a rivaroxaban új előállítási eljárása során keletkező intermedierek.
Ismeretes, hogy a rivaroxaban nemzetközi szabadnevü 5-klór-X-({(55)~2-oxo-3~[4-(3oxomorfolin-4-il)fenil]-l,3-oxazolidin~5-il}metil)tiofén~2-karboxamid Xa koagulációs faktor inhibitor mechanizmusú hatóanyag mélyvénás trombózis, miokardiális infarktus, angina pectoris, artériás occlusio, artériás restenosis és tüdőembólia kezelésére.
A rivaroxabant először Straub és munkatársai írták le az EP 1261606 számú európai szabadalomban. A szabadalom védi a szubsztituált oxazolidinek széles körét, a védett általános képletbe a rivaroxaban is beleesik. Az oltalom kiterjed továbbá ezen származékok előállítására. Az eljárást a szabadalom szintén általános képletekkel védi, így konkrétan a ri varoxaban előállítása és fizikai-kémiai jellemzése nincs leírva, és az eljárás összhozama sem állapítható meg. Az általános receptek alapján az 1 képietü rivaroxaban előállítását a szabadalom feltalálói az 1. ábrán látható úton végzik. Eszerint a rivaroxabannak megfelelő konfiguráció az (S)-epíkiórhidrinből előállítható 2 képietü (5)-glícidil~ftálimidböl, szisztematikus kémiai nevén 2-[(25)-oxirán-2-ilmetil]-l?/-izoindol-l,3(2/f)-dion-ból ered. A szintézis utolsó lépésében a leírt általános recept szerint a 3 képietü 4-(4-((55)-5(aminometil)-2-oxo-l,3-oxazolidín-3“il]féml}morfolin-3-on hidroklorid sót a 4 képietü 5klórtiofén-2-karbonsavkloriddal kapcsolva kapják az 1 képleté rivaroxabant. A kapcsolási reakciót a feltalálók píridinben végzik. Az eljárás hátránya, hogy a végső kapcsolási lépés az igen drága 5-klórtiofén-2-karbonsavkloriddal történik, az erősen mérgező, igen kellemetlen szagú piridínt alkalmazva oldószerként. További hátrányt jelent, hogy az 5-klórtiofén-2karbonsavklorid sűrűn folyó, nehezen kezelhető olaj. Igen könnyen bomlik, 0-5 °C-on tárolva is gyorsan 5-kIórtiofén-2-karbonsavvá hidrolizál, így előállítása után nem tárolható, azonnal fel kell használni, ami ~ különösen üzemi gyártás esetén - nehezíti a technológiát. Az 5klórtiofén-2-karbonsavklorid előállítása 5-klórtiofén-2-karbonsavból történik tionil-kloríd iiiiiimwiii
SZTNH400190803 alkalmazásával, mely utóbbi reagens szintén kellemetlen szagú, környezetre és egészségre ártalmas agresszív vegyület. Az előállítási reakció végén a maradék tionil-klorid eltávolításáról is gondoskodni kell, ami további desztillációs lépést tesz szükségessé.
Az EP 1583761 számú európai szabadalom feltalálói a fentitől teljesen eltérő, 2. ábrán látható szintézisutat írják le az 1 képletü rivaroxaban előállítására, ebben királis kiindulási anyagként a (25)-3-aminopropán-l,2~díol hídroklorid sója szolgál. A szabadalom védi az eljárás egyes lépéseit és bizonyos közti termékeit. Az eljárás Összhozama mindössze 37 %. Az 5-klórtíofénkarbori.il szerkezeti részlet bevitelére ez az eljárás is 5-klórtÍofén-2-karbonsavkioridot használ. Ennek hátrányait a fentiekben részleteztük.
A WO 2005/026135 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben a fenti két bejelentésben is szereplő 5 képletü 4-(4-aminofeníl)morfolm-3-on intermedier előállítását ínak le a 3. ábrán látható módon. A bejelentés a 6 képletü 4-(4-nitrofenil)-3-morfolinon alifás alkoholban történő katalitikus hidrogénezését védi. Ez annyiban különbözik az EP 1261606 számú európai szabadalomban leírt módszertől, hogy ott a katalitikus hidrogénezést tetrahidrofuránban végezték.
A WO 2005/068456 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (ekvivalense a DE 102004002044 számú német szabadalmi bejelentés) a 4. ábrán látható szintézisutat alkalmazza a rivaroxaban előállítására. A szintézisül gyakorlatilag megegyezik az alapszabadalmi, 1. ábrán látható úttal, azzal a különbséggel, hogy a feltalálók egyes lépések hozamait javították a reakciókörülmények optimalizálásával. A bejelentés oltalmat igényel az. 1 képletü rivaroxaban előállítására az 3 képletü 4-{4-[(55)-5-(aminometil)-2-oxo-l,3oxazolidin-3~íl]feníl}morfolin-3-on hídroklorid só 4 képletü 5-klórtiofén-2~ karbonsavkloríddal való kapcsolásával éter, alkohol vagy keton típusú oldószerben, vízben, vagy ezek elegyében, szervetlen bázis jelenlétében. A kapcsolási reakció oldószereként előnyösen az aceton-víz elegyet, szervetlen bázisként a nátrium-hidroxidot, nátriumhídrogénkarbonátot vagy' nátrium-karbonátot, különösen előnyösen a nátrium-karbonátot emeli ki. A reakciósor korábbi lépéseit az utolsó, kapcsolási lépésre vonatkozó igénypont aligénypontjaíként védi a bejelentés. A kapcsolási lépésre leírt konkrét példában a 3 képletü sóból nátrium-karbonáttal in situ felszabadítják, a bázist, majd vizet és acetont adnak hozzá, és 8-12 °C-on a csepegtetik hozzá a 4 képletü 5-klórtiofén-2-karbonsavklorid kh. 30 t%-os toluolos oldatát. 50 °C-on acetont adnak hozzá, tovább reagáltatják, majd 25 °C-ra hütik, és kiszűrik az 1 képletü rívaroxabant. Az eljárásban használt 5-klórtiofén-2-karbonsavklorid reagens hátrányait a fentiekben részleteztük. Az eljárás további hátránya, hogy a fialíl védőcsoport eltávolítása metilamin nagy feleslegével (4 ekv) csak az eljárás késői stádiumában valósul meg. Mivel a reakció nagy metilamin felesleget és erélyes körülményeket igényel, a szennyezések keletkezése óhatatlanul bekövetkezik, illetve a módszer gazdaságtalan.
A WO 2005/068456 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés nem tesz említést az egyes intermedierek és különösen a végtermékként kapott 1 képletü rivaroxaban HPLC tisztaságáról sem. A védőcsoport eltávolításával kapott 3 sósavas só a bejelentés szerint 82,7 %-os nyeredékkel állítható elő, minőségéről a bejelentés nem tesz említést. A bejelentésben ismertetett példát reprodukálva azt tapasztaltuk, hogy a bejelentésben feltüntetett 2 óra helyett min. 20 óra reakcióidő szükséges a védőcsoport teljes leszedéséhez. A ftalil védöcsoport eltávolítása során kapott 3 intermedier minősége nem megfelelő a gyógyszerhatóanyag minőségű végtermék előállításához, így 3 intermedier átkristályosítása szükséges, ami rontja az eljárás ősszhozamát.
A WO 2007/039132 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a rivaroxaban (1) új, polimorf II módosulatát védi. A bejelentés szerint az alapszabadalomban (EP 1261606) és az EP 1583761 számú európai szabadalomban leírt eljárások polimorf I módosulathoz vezetnek. A polimorf 1 olvadáspontja 230 °C, és 4-szer rosszabb az oldhatósága, mint a polimorf Π-nek (op.: 195-203 °C). A bejelentés további módosulatokat is leír: az amorfot (a kristályos forma olvasztásával és az olvadék gyors lehűtésével), a polimorf lll~at (op.: 127 °C), a hidrátot (4 % víz), az AMnetil-pirrolidon (NMP) szolvátot (18 % NMP). és a THF zárványvegjmletet (5-7 % THF).
A WO 2009/149851 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a rivaroxaban (1) fél ekvivalens malonsavval alkotott kokristályát, ennek előállítását és gyógyászati alkalmazását ismerteti.
A WO 2010/075631 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben egy új rivaroxaban (1) polimorf formát, az APO-A-t írják le, amelyet polimorf I-bőI állítanak elő. Az új polimorfot DSC és XRD mérésekkel jellemzik. A leírt két példában az APO-A polimorfot rivaroxaban polimorf I metil-izobutil-ketonban, ill. metil-izobutil-keton és dimetilacetamid elegyében való szuszpendálással állítják elő 100-115 °C-on.
Az IP.com Journal nevű közzétételi helyen 2010-ben megjelentetett publikáció (IPCOM000I95906D) az 5 képletű 4-(4-ammofenil)-3-morfofinonelőállftásával foglalkozik a 6 képletű 4-(4-nítrofenil)-3-morfolinonból kiindulva. A szerzők a katalitikus hidrogénezés elkerülése végett dolgoztak ki új redukciós módszert, melynek során a redukciót fémmel vagy fém sóval végzik sav jelenlétében. Az előnyösen alkalmazott fém cink vagy vas, a sav sósav, az oldószer alkohol vagy alkohol-víz elegy. A legjobb leírt hozam 78 %.
Az IP.com Journal nevű közzétételi helyen 2009-ben megjelentetett publikáció (IPCOM000190589D) a 12 képletű 4-{4-[(5ój~5-(aminometil)-2~oxo-l,3-oxazolídm-3il]fenil}morfolin-3-on I, II, Π, IV kristályos formáinak, továbbá a mezilát (A kristályos fonna), tartarát (B forma), foszfát (C), citrát (D), szulfát (E), 5-klór-tiofén karbonsavval képzett só (F), fumarát (G), tozilát (H), maleát (J), hidrogén-bromíd (K) sók leírását tartalmazza XRD felvételekkel.
A WO 2010/124385 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a rivaroxabannak és enantiomerjének új szintézisvariációit írja le. Ezeket, illetve a szubsztituensek jelentéseit az 5. ábra mutatja. Az 1 képletű rivaroxaban előállítására vonatkozó konkrét példák a 7 általános képletű vegyület és a 8 képletű 5-klórtfofén-2-karbonsavamíd reakciójával vannak leírva. A reakcióban alkalmazott bázis a három leírt példában butil-lítium (hozam: 62 %), LiCl Bu?OK (hozam: 32 %), illetve LiHMDS (hozam: 64 %). A leírt példák 1 gramm alatti léptékűek, így gyártó eljárásként történő alkalmazásuk bizonytalan. Az ebben a lépésben, illetve a korábbiakban kapott termékeket a feltalálók minden esetben kromatográfiával tisztítják, mely módszer gyártási léptékű méretnövelésre nem alkalmas.
A WO 2010/124385 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés az általános előállítási ábráján (Id. 5. ábra) feltünteti a 9 és 10 általános képletű vegyületeket, melyekben L2 jelentése halogénatom, illetve alkil- vagy arilszulfoniloxi csoport. A 10 képletű vegyületből formálisan a 8 képletű 5-kiórtiofén-2-karbonsavamiddal történő reakcióban előállítható az 1 képletű rivaroxaban. Valójában a 9 és 10 képletű vegyületek egyikének előállítását, illetve fizikaikémiai jellemzését sem íqa le a bejelentés, így az általános szintézisábra ezen ága csak elméleti lehetőségként veti fel ezt az. eljárásváltozatot. Tovább gyengíti a bejelentés ezen részét az a kísérleti tapasztalatunk, mely szerint az. általunk előállított, igen jó kilépő csoporttal rendelkező 10c képletű vegyület (10 képletű vegyület, ahol L jelentése I) nem reagált a 8 képletű araiddal, szerves és szervetlen bázisok (KOBu‘, piridin) alkalmazása mellett, egészen erélyes körülmények (90 °C, DMF) mellett sem.
A WO 2011/012321 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés eljárásokat közöl az 1 képletü rivaroxaban kristályosítással történő tisztításának módozataira, illetve nagy kémiai tisztaságú rivaroxaban előállítására. A bejelentés a 6. ábrán látható módon példát ad az 1 képletü vegyület előállítására oly módon, hogy a feltalálók a 15 képletü 5-klórtiofén-2-karbonsavat és AyV-karbonil-diimidazolt (1,2 ekv), trietilamint (1,2 ekv) és a 3a képletü sósavas sót (1,03 ekv) dimetil-formamidban reagáltatják egymással. Az eljárás a 3a képletű vegyületre számítva nagy veszteséggel, mindössze 72 %-os hozammal adja a nyers rívaroxabant, amely további tisztításra szorul. A tisztított tennék hozama 3a képletü vegyületre számítva 61 %. A termék tisztaságát a bejelentés nem. közli.
A találmány szerinti eljárás kidolgozásakor célunk egy új, a korábbiaknál jobb ősszhozamú, kristályos és jól tisztítható intermediereken keresztül haladó, ipari méretekben is kivitelezhető szintetikus eljárás kidolgozása volt az 1 képletű rivaroxaban előállítására.
A találmány szerinti eljárás kidolgozása során meglepődve tapasztaltuk, hogy amennyiben az általunk alkalmazott, optimalizált reakciókörülmények között, optimálisan megválasztott reagensekkel az. alábbi szintézissort valósítjuk meg, akkor a kitűzött cél elérhető (amennyiben raeemátról van szó, akkor először a kívánt esetben rezolválással előállítjuk a 7. és 8. ábrán feltüntetett kiralitású vegyületeket):
Az eljárás első lépéseként a 9 általános képletü vegyületből karbonilcsoport beépítésére alkalmas reagenssel 10 általános képletü vegyületet állítunk elő - mely képletekben I? jelentése klór, bróm, jód, alkilszulfoniloxi vagy arilszulfoniloxi (például metánszulfomloxi, benzolszulfoníloxi, vagy parű-toluolszulfoniloxi) csoport, előnyösen klór, bróm, vagy jód.
Az eljárás második lépéseként a 10 általános képletü vegyületet - mely képletben I? jelentése a fenti -· reagáltatjuk a Z*Z2NH általános képletü vegyülettel - mely képletben Z1 és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport (valamely, az aminocsoportnál szokásosan használt védőcsoport, például benzilcsoport, helyettesített benzilcsoport, para-metoxibenzil csoport, benziloxikarbonil csoport vagy terc-butoxikarbonil csoport) azzal a kikötéssel, hogy Z* és Z2 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, előnyösen Z1 és Z2 jelentése is benzilcsoport.
Az eljárás harmadik lépéseként a 14 általános képiéin vegyületből - mely képletben Z* és 7? jelentése a lenti - védőcsoport-eltávolítással vagy a 12 képletű bázist, vagy ennek valamely 3 általános képletű sóját állítjuk elő --- mely képletben HftX jelentése egy.- vagy többértékű szerves vagy szervetlen sav (ahol n értéke 1, 2 vagy 3; X jelentése pedig savmaradék ion). Szerves sav lehet pl. szulfonsav, karbonsav, előnyösen egyértékü karbonsav, ezen beiül tóként hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, stb. Szervetlen sav lehet pl. kénsav, kénessav, salétromsav, foszforsav, sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid.
Az eljárás utolsó lépéseként a 12 képletű bázist, vagy ennek valamely 3 általános képletű sóját - mely képletben HftX jelentése a fenti --- a 15 képletű 5-klórtiofén-2-karbonsavval kapcsoló ágens jelenlétében reagáltatva megkapjuk az 1 képletű rivaroxabant. Ezt a reakciót előnyösen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, szerves oldószerben végezzük.
A találmány tehát eljárás az 1 képletű 5-klór-Ar-({(55)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolín-4-íl)fenil]1,3-oxazolidin-5-il}metil)tiofén-2-karboxamid gyógy szerhatóanyag előállítására. Az eljárás jellemzője, hogy a 1.2 képletű 4-{4-[(55’)-5-(aminometi.l)-2-oxo~l.,3-oxazolidin-3il]feml}morfolin-3-ont vagy rác 12 képletű racemátját, vagy ennek valamely 3 általános képletű 5-enantiomer sóját vagy rac3 általános képletű racemátját - mely képletben HUX jelentése egy,~ vagy többértékű szerves vagy szervetlen sav (ahol n értéke 1, 2 vagy 3; X jelentése pedig savmaradék ion) - racém anyag esetén rezolváljuk, majd a 15 képletű 5klórtiofén-2-karbonsavval kapcsoló ágens jelenlétében reagáltatjuk; vagy első lépésben a 14 általános képletű 5-enantiomer vegyületet vagy rac!4 általános képletű racemátját ···· mely képletben Z* és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z* jelentése hidrogénatomtól eltérő, - racém anyag esetén rezolváljuk, ezt követően a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk, és az. ilyen módon nyert 12 képletű Ó'-enantíomer bázist vagy racl2 képletű racemátját, vagy adott esetben ezek sóját preparáljuk, második lépésben a kapott terméket racém anyag esetén rezolváljuk, majd a 1.5 képletű 5-klórtiofén-2-karbonsawál kapcsoló ágens jelenlétében reagáltatjuk; vagy első lépésben a 10 általános képletű j?~enantiomer vegyületet vagy raclO általános képletű racemátját - mely képletben L” jelentése klór, bróm, jód, alkilszulfoniloxi csoport vagy *
arilszulfbniloxí csoport - racém anyag esetén rezolváljuk, majd valamely Z Z NH általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - mely képletben Z1 és Z* jelentése a fenti, második lépésben a kapott 14 általános képletű S-enantíomer vegyületet vagy rac!4 általános képletű racemátját --- mely képletben Z1 és Z2 jelentése a fenti - racém anyag esetén rezolváljuk, ezt kővetően a védőcsoportot vagy védöcsoportokat eltávolítjuk, és az. ilyen módon nyert 12 képletű 5~ enantiomer bázist vagy rac!2 képletű racemátját, vagy adott esetben ezek sóját preparáljuk, harmadik lépésben a kapott terméket racém anyag esetén rezol váljuk, majd a 15 képletű 5kló.rt.íofén~2~karbonsavval kapcsoló ágens jelenlétében reagáltatjuk; vagy első lépésben a 9 általános képletű 7?-enantíomer vegyületet vagy rac9 általános képletű racemátját - mely képletben L2 jelentése a fenti, - racém anyag esetén rezolváljuk, majd karbonílcsoport beépítésére alkalmas reagenssel reagáltatjuk., az így kapott 10 általános képletű /J-enantíomer vegyületet vagy raclO általános képletű racemátját - mely képletben L2 jelentése a fenti kívánt esetben a 10a képletű X-enantíomer vegyületet - amelyben L2 jelentése klór - vagy raclOa képletű racemátját a 10b képletű /(-enantiomer vegyületté vagy raclOb képletű racemátjává, vagy a 10c képletű ./(-enantiomer vegyületté vagy raclOc képletű racemátjává alakítjuk, második lépésben az így nyert 10 általános képletű /(enantiomer vegyületet vagy raclO általános képletű racemátját - mely képletben I? jelentése a fenti ~ racém anyag esetén rezolváljuk, majd valamely Z1Z2NH általános képletű vegyülettel - mely képletben Z és Z jelentése a fenti - reagáltatjuk, harmadik lépésben a kapott 14 általános képletű S-enantiomer vegyületet vagy racl4 általános képletű racemátját - mely képletben Z és Z jelentése a fenti - racém anyag esetén rezol véljük, ezt kővetően a védőcsoportot vagy védöcsoportokat eltávolítjuk, és az ilyen módon nyeri 12 képletű 5enantíomer bázist vagy racl2 képletű racemátját, vagy adott esetben ezek sóját preparáljuk, negyedik lépésben a kapott terméket racém anyag esetén rezolváljuk, és a 15 képletű 5klórtiofén-2-karbonsavval kapcsoló ágens jelenlétében reagáltatjuk, azzal a kikötéssel, hogy amennyiben a 3 általános képletben n értéke 1 és X jelentése klór, akkor a kapcsoló ágens ΆζΛ? ’-karboníl-diimidazoltól eltérő.
Λ találmány szerinti eljárás egy előnyös célszerű megvalósítása esetén a 10a képletű 7?enantiomer vegyület vagy raclOa képletű racemátjának 10b képletű /(-enantiomer vegyületté vagy raclOb képletű racemátjává történő átalakítását alkáliféni-hromiddal, előnyösen nátriurn-bromiddal történő reagáltatással, 10c képletű /(-enantiomer vegyületté vagy raclOc képletű racemátjává történő átalakítását alkálifém-jodiddal, előnyösen nátrium-jodiddal történő reagáltatással végezzük, és ezen reakciókat alkalmas szerves oldószerben vagy szerves oldószer és víz elegyében, 0-150 oC-on, előnyösen 80-130 °C-on hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárás másik előnyös megvalósítása esetén n értéke 1 és X. jelentése acetátion.
A találmány szerinti eljárás további előnyös megvalósítása esetén a 14 vagy rac'14 általános képletben Z! és Z2 jelentése benzilcsoport.
A találmány szerinti eljárás további előnyös megvalósítása esetén a ZlZ2NH általános képletben Z és Z‘ jelentése benzilcsoport.
A találmány szerinti eljárás további előnyös megvalósítása esetén a 12 képletű S-enantiomer bázis vagy a rac!2 képletű racém bázis, vagy adott esetben ezek sójának a 15 képletű 5którtiofén-2-karbonsawaI történő reakciója során kapcsoló ágensként valamely klórhangyasav-észtert, Λξ Ar-diizopropil-karbodiimidet (DIC), 2V, A '-diciklohexilkarbodiimidet (DCC), tripropilfoszfonsav-anhidridet (T3P) vagy A, A -karbonil-díimidazolt (CDI), előnyösen klórhangyasav-etilésztert vagy CDI-t alkalmazunk; a reakciót kívánt esetben szerves vagy szervetlen bázis, előnyösen trietilamin, diizopropil-etil-amin, nátriumkarbonát vagy nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében, szerves oldószerben, előnyösen acetonitrilben, diklórmetánban, acetonban, tokióiban, tetrahidroíbránban vagy ezek ©legyében, vagy ezek vízzel alkotott ©legyében hajtjuk végre; és a reakciót 0-110 °C, előnyösen 40-70 eC közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti eljárás további előnyös megvalósítása esetén a 13 képletű S-enantiomer vegyűlet vagy rac!3 képletű racemátjának védőcsoportjait redukcióval távolítjuk el, és a redukciót jégecetben, illetve jégecet és szerves oldószer vagy víz keverékében, katalitikus hidrogénezéssel vagy kémiai redukcióval hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárás további előnyös megvalósítása esetén a ZJZ2NH általános képletű vegyülettel - mely képletben Z’ és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább 1} jelentése hidrogénatomtól eltérő (előnyösen a 16 képletű Abenzil-l-femlmetánaminnal) - történő reakciót oldószerben vagy anélkül, szerves vagy szervetlen savmegkötő, előnyösen cézium-karbonát jelenlétében, 0-150 °C-on, előnyösen 60100 °C-ön végezzük.
A találmány szerinti eljárás további előnyös megvalósítása esetén a 9 általános képletű /?enantiomer vegyűlet vagy rac9 képletű racemátjának 10 általános képletű /^-enantiomer vegyületté vagy raclO képletű racemátjává való átalakításakor a karbonilcsoport beépítésére alkalmas reagensként AúV'-karbonildiimidazolt, foszgént, di foszgént vagy tri foszgént, előnyösen Λ' N -karbonildiimidazolt használunk, a reakciót alkalmas oldószerben vagy oldószerkeverékben, előnyösen toluolban, l-metil-2-pirrolidonban vagy ezek elegyében, ΟΙ 50 °C-on, előnyösen az oldószer vagy oldószerkeverék refluxhőmérsékletén végezzük.
A találmány továbbá a 12 képletü 4-{4-[(5X)-5~(aminometil)~2~oxo-l,3-oxazolidm~3il]fenil}morfolm~3-on és racl2 képletü racemátja, és ezek valamely 3 általános képletü Xenantiomer sója és rac3 általános képletü racém sója - mely képletben HftX jelentése egyévagy többértékü szerves vagy szervetlen sav (ahol n értéke 1, 2 vagy 3; X jelentése pedig savmaradék ion), azzal a kikötéssel, hogy amennyiben n értéke 1, akkor X jelentése klórtól eltérő.
A találmány továbbá a 3b képletü 4-{4-[(5X)-5-(aminometil)-2-oxo-l,3-oxazolídin-3illfenil} morfot in-3 -on ecetsavas só, és rac3b képletü racemátja.
A találmány továbbá eljárás a 12 képletü X-enantiomer vegyület vagy 3 általános képletü Xenantiomer sójának, vagy a rac!2 képletü racemát vagy rac3 általános képletü racém sójának, előnyösen a 3b képletü ecetsavas só vagy a rac3b képletü racém ecetsavas só előállítására* azzal jellemezve, hogy a 14 általános képletü X-enantiomer vegyületet vagy rael4 általános képletü racemátját — mely képletben Zl és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védöcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z1 jelentése hidrogénatomtól eltérő előnyösen a 13 képletü 5enantiomer vegyületet vagy rac!3 képletü racemátját - ebben az esetben Z és Z” jelentése benzilcsoport, - racém anyag esetén rezolváljuk, ezt kővetően a védöcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk, és az ilyen módon nyert 12 képletü X-enantiomer bázist vagy rac!2 képletü racemátját, vagy adott esetben ezek 3 általános képletü X-enantiomer sóját vagy rac3 általános képletü racém sóját, előnyösen a 3b képletü ecetsavas sót vagy a rac3b képletü racém ecetsavas sót preparáljuk.
A találmány továbbá a 14 általános képletü X-enantiomer vegyületek és rac!4 általános képletü racemátjuk - mely képletben Z} és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védöcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z1 jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A találmány továbbá a 13 képletü 4~(4-{(5X)-5~[(dibenzilamíno)metil]-2-oxo-l,3-oxazoHdin~
3-iI}fenil) morfolin-3-on vegyület és racI3 képletü racemátja.
A találmány továbbá eljárás a 14 általános képletü 5-enantíomer vegyületek vagy rael.4 általános képletü racemátjuk ~ mely képletben Z’ és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, előnyösen Z1 és Z2 jelentése is benzilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a 10 általános képletü /(-enantiomer vegyületet vagy raclO képletü racemátját - mely képletben L2 jelentése klór, bróm, jód, alkilszulfoniloxi csoport vagy' aril szül foniloxi csoport racém anyag esetén rezolváljuk, majd reagáltatjük a Ζ’Ζ2ΝΉ általános képletü vegyülettel - mely képletben Z* és Z2 jelentése a fenti, előnyösen mindkettő benzilcsoport.
A találmány továbbá a 10 általános képletü Á-enantiomer vegyületek és raclO általános képletü racemátjuk - mely képletben I? jelentése klór, bróm. jód, alkilszulfoniloxi csoport vagy arilszulfoniloxi-csoport, előnyösen klór, bróm, vagy jód.
A találmány továbbá eljárás a 10 általános képletü /(-enantiomer vegyületek vagy raclO általános képletü racemátjuk - mely képletben I? jelentése klór, bróm, jód, alkilszulfoniloxi csoport, vagy arilszulfoniloxi-csoport, előnyösen klór, bróm, vagy jód -- előállítására, azzal jellemezve, hogy a 9 általános képletü /(-enantiomer vegyületek vagy rac9 általános képletü racemátjuk valamelyikét - mely képletben L jelentése a fenti rácéin anyag esetén rezolváljuk, majd karbonilcsoport beépítésére alkalmas reagenssel reagáltatjük.
A találmány továbbá eljárás a 10b képletü /(-enantiomer vegyület vagy raclOb képletü racemátjának, vagy a 10c képletü /(-enantiomer vegyület vagy raclOc képletü racemátjának előállítására, azzal jellemezve, hogy a 10a képletü /(-enantiomer vegyületet vagy raclOa képletü racemátját alkálifém-bromiddal, előnyösen nátrium-bromiddal, vagy alkálifémjodiddal, előnyösen nátríum-jodiddal reagáltatjük.
A találmány továbbá a 9 általános képletü /(-enantiomer vegyületek és rac9 általános képletü racemátjuk - mely képletben L2 jelentése klór, bróm, jód, alkilszulfoniloxi csoport vagy arilszulfomloxicsoport, előnyösen klór, bróm, vagy'jód.
Az 1 képletü rivaroxaban szintézisére a jelen találmány szerint kidolgozott eljárás legáltalánosabb megvalósítását a 7. ábra mutatja.
A 7. ábrán látható képletekben szereplő jelölések jelentése összefoglalva a következő:
- a 9 és 10 számú általános képletekben I? jelentése klór, bróm, jód, alkilszulfoniloxi vagy arilszulfbniloxi (például metáuszulfoniloxi, benzol-szulfoníloxi, vagyparö-íohiolszultoniloxi) csoport, előnyösen klór, bróm, vagy jód;
- a Z3Z2NH képletben Z3 és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport - valamely, az. aminocsoportnál szokásosan használt védőcsoport, például benzilcsoport, helyettesített benzilcsoport, pnro-metoxibenzil csoport, benziloxikarbonil csoport vagy terc-butoxikarbonil csoport azzal a kikötéssel, hogy Z3 és Z2 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, előnyösen Z3 és Z2 jelentése is benzilcsoport;
- a 3 számú általános képletben HnX jelentése egy,- vagy többértékű szerves vagy szervetlen sav (ahol n értéke 1, 2 vagy 3; X jelentése pedig savmaradék ion). Szerves sav lehet pl. szulfbnsav, karbonsav, előnyösen egyértékű karbonsav, ezen belül főként hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, stb. Szervetlen sav lehet pl. kénsav, kénessav, salétromsav, foszforsav, sósav, hídrogén-bromíd, hidrogén-jodid.
A 7. ábrán látható reakcióút első lépésében a 9 általános képletű vegyületből 10 általános képletü vegyületet állítunk elő - mely képletekben L2 jelentése a fenti. A reakció során 9 általános képletű vegyületet és karbonilcsoport beépítésére alkalmas reagenst előnyösen XA?,-karbom.ldümidazolt, foszgént, difoszgént vagy trifoszgént, különösen előnyösen N,N karbonildiimidazolt reagáltatunk, alkalmas oldószerben vágj' oldószerkeverékben, előnyösen toluolban. 1 -metil-2-pirrolidonban vagy ezek elegyében, 0-150 °C-on, előnyösen az oldószer vagy oldószerkeverék refluxhőmérsékletén.
Abban az esetben, amikor a 7. ábrán látható 9 általános képletben L2 jelentése klór (9a vegyület), akkor a 9 általános képletű vegyület bróm-, és jód - analogonjai (9b és 9e vegyületek) a technika állásából ismert módon, a 9a vegyületből előállíthatok.
A 7. ábrán látható reakcióút második lépésében a 14 általános képletü vegyület előállítását oly módon valósítjuk meg, hogy a 10 általános képletü vegyületet - mely képletben I? jelentése a fenti - reagáltatjuk a Z3Z2NH képletü vegyülettel - mely képletben Z1 és Z2 jelentése a fenti. A reakciót oldószerben vagy anélkül, szerves vagy szervetlen savmegkötő, előnyösen céziumkarbonát jelenlétében, 0-150 °C-on, előnyösen 60-100 °C-on végezzük.
.A 7. ábrán látható reakcióút harmadik lépésében a 14 általános képletü vegyületből - mely képletben Z* és Z2 jelentése a fenti - védőcsoport-eitávolitással, előnyösen redukcióval vagy a 12 képletü bázist, vagy ennek valamely 3 általános képletü sóját - mely képletben HnX jelentése a fenti - állítjuk elő. A redukciót jégecetben, illetve jégecet és szerves oldószer vagy víz keverékében, katalitikus hidrogénezéssel vagy kémiai redukcióval hajtjuk végre.
A 3b vegyűletet közvetlenül preparáljuk, vagy a kapott ecetsavas sóból (3b vegyület) ismert módon felszabadítjuk a 12 képletü bázist, vagy adott esetben a kapott ecetsavas sót ismert módon valamely 3 általános képletü sóvá alakítjuk - mely képletben HflX jelentése a fenti.
A 7. ábrán látható reakcióul utolsó lépésében a .12 képletü bázist vagy ennek valamely 3 általános képletü sóját - mely képletben HnX jelentése a fenti - reagáltatjuk a 15 képletü 5klórtiofén-2-karbonsavval, kapcsoló ágens és előnyösen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, szerves oldószerben. Kapcsoló ágensként valamely klórhangyasav-észtert, Λξ A’ diizopropil-karbodiimidet (D1C), A, A -diciklohexil-karbodiimidet (DCC), tripropilfoszfonsav-anhidridet (T3P) vagy A,A -karbonil-diimidazolt (CDI), előnyösen klórhangyasav-etílésztert vagy CDI-t alkalmazunk; oldószerként acetonitrile diklórmetánt, acetont, toluolt, tetrahidrofuránt vagy ezek elegyét, vagy ezek vízzel alkotott elegyét alkalmazzuk; szerves vagy szervetlen bázisként pedig trietílamínt, diizopropil-etil-amint, nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogénkafbonátot használunk; és a reakciót 0-110 °C, előnyösen 40-70 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az 1 képletü rivaroxaban szintézisére a jelen találmány szerint kidolgozott eljárás előnyös konkrét megvalósítását a 8. ábra mutatja.
A 7. és 8. ábrán feltüntettük az. egyes intermedierek Cahn-Ingold-Prelog nomenklatúra szerinti kiralitásaít is. Mint látható, a 8. ábrán az eljárás kiindulási anyaga a 11 képletü (2A)(klórmetil)oxirán, közismert nevén (A)-epiklórhidrm, ebből kapjuk 6 lépésben az 1 képletü rivaroxábant, melynek konfigurációja (S). A 10b (10c) ri> 13 reakciólépésben a kíralitás csak látszólag változik, nincs szó inverzíós lépésről, az (1?) kíralitás változása (5)-re mindössze az új szerkezeti rész beépülését követő új csoporthierarchiából eredő nevezéktan! következmény.
A 8. ábrán látható vegyületek közül • all képletü (27?)-(klómietil)oxírán, közismert nevén (7?)-epiklórhidrín, • az 5 képletü 4-(4-ammofenil)morfolin-3-on, • a 16 képletü A-benzil-1 -fenilmetánamin, közismert nevén dibenzil-amin.
• a 15 képietü 5-klórtiofén-2-karbonsav és « az 1 képietü rivaroxaban ismertek az irodalomban, illetve kereskedelmi forgalomban is kaphatóak.
A 8. ábrán látható szereplő köztitermékek és közvetlen analogonjaik közül • a 9a képietü 4- {4-[((2/?)-3~klór-2-hidroxipropil)amino]fenil}morfblin-3-on5 • a 9b képietü 4-{4-[((2R)-3-bróm-2-hidroxipropil)amino]fenil}morfolín-3-on (9 képietü vegyület, ahol L~ jelentése Br), • a 9c képleté 4-{4-[((2R)-3-jód-2-hidroxipropil)amino]feni1}morfolin-3“On 9 képietü vegyület, ahol Lejelentése l), • a löa képietü 4-{4-[(5£)-5-(klórmetil)-2-oxo-l,3-axazolidin-3-il]fenil}morfolin-3-on, • a 10b képietü 4~{4~[(5R)-5-(brómmefil)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il]feml}morfolm-3~ on, és • a 10c képietü 4- {4-[(5^)-5-(jódmeti.l)-2-oxo-1,3-oxazolÍdin-3-il]fenil}morfoli.n-3-on általános képlettel szerepelnek ugyan a WO 20.10/124385 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben, valójában azonban nincs utalás az előállításukra, fizikai-kémiai jellemzésük nincs leírva.
A 8. ábrán szereplő köztitermékek közül • a 13 képietü 4~(4-{(55)-5-[(dibenzilamino)metil]-2-oxo~l,3-oxazolidin~3-il}fenil) morfolin-3-on és • a 3b képietü 4-{4-[(55)-5-(aminometil)-2-oxo-l,3-oxazolidm-3-il]fenil}morfolin-3-on ecetsavas só nem ismertek az irodalomban.
Referenciaként végrehajtottuk a szintézissort a US képietü, kereskedelmi forgalomban kapható (5)-epiklórhÍdrÍnből kiindulva is, ekkor a rivaroxaban IR képietü enantiomerjét (5kiór-A’-({(5A)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)foni1]-l,3-oxazolidin-5-il}metil)tiofén-2karboxamid) kaptuk (Id, 9. ábra).
A 9. ábrán szereplő köztitermékek közül • a 9aS képietü 4-{4-[((25)-3-klór-2-hidroxipropil)amino]feníl}morfolin-3-on, • a 10aS képletű 4- {4-[(53j-5-(klórmetil)-2-oxo-1 ,3-oxazo1idin-3-il]fenil}morfolin~3- on, • a lOcS képletű 4-{4-[(55)-5-(jódmetil)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-irjfenil}morfolin-3-on, • a 13R képletű 4-(4-{(5R)-5-[(dibenzilamíno)metiI]~2~oxo-l,3-oxazolídín-3-il)fcnil) morfolin-3-on és • a 3bR képletű 4-{4-[(5R)-5~(ammometil)-2-oxo-l,3-oxazolidm-3-irjfenil}morfolin-3- on ecetsavas só nem ismertek az irodalomban.
Végrehajtottuk továbbá a szintézissort a raell képletű, kereskedelmi forgalomban kapható rácán (i)-epiklórhidrinbol kiindulva is, ekkor a rivaroxaban racl képletű racém megfelelőjét kaptuk (Id. 10, ábra).
A 10. ábrán szereplő köztitermékek közül * a racOa képletű 4-{4-[(3-klór-24üdroxipropil)amino]íénir}morfölin-3-on, • a racl 0a képletű 4- {4-[5-(klórmet.il)~2-oxo-1,3-oxazolídin-3-il]fenil }morfoIin-3-on, • a raclOc képletű 4-{4-[5-(jódmetil)-2-oxo~l,3-oxazolidin-3-il]fenil)morfoIin-3-on, * a racl 3 képletű 4-(4-{5-[(dibenzilamino)metíl]~2~oxo-l,3-oxazolidin-3~íl}ténil) morfolin-3-on és ♦ a rac3b képletű 4-{4-[5-(aminometil)-2-oxo-l,3-oxazolidm-3-il]feníl}morfolin-3-on ecetsavas só nem ismertek az irodalomban.
A rac9a, rac!3 és rac3b racém vegyületek bázikus nitrogént tartalmaznak, így belőlük rezolválással potenciálisan megfelelő enantiomerjeik nyerhetők, amelyek aztán a 8. ábrán látható úton vagy az irodalomból ismert eljárások valamelyikét alkalmazva felhasználhatók az 1 képletű rivaroxaban előállítására.
A rezolválást a szakirodalomban szokásos módon végezzük, például enzim segítségével, kinetikus rezolválással, illetve diasztereomer sóképzéssel, majd a diasztereomer származékok elválasztásával kromatográfia vagy frakcionált kristályosítás útján, illetve fizikai módszerek segítségével.
A 9a és 13 vegyületet enantiomerjeik, illetve racém megfelelőik sóképzésre hajlamosak. Továbbá a 9a, 10a, 10b, 10c és 13 képletű vegyületek, valamint enantiomerjeik. és racém megfelelőik hidrát és egyéb szolvát formában is létezhetnek, illetve kokristályokat képezhetnek. A jelen találmány kiterjed a 9a, 10a, 10b, 10c és 13 vegyületek, valamint enantiomerjeik és racém megfelelőik sóira, szolvát és hidrát formáira, illetve kokristályaira is.
Találmányunk tárgya a 9a képletű 4-{4-[((2R)-3-klór»2«hidroxipropil)amino]feniÍ}morfolin> 3-on (9 képletű vegyűlet, ahol V jelentése Cl), illetve ennek racém formája.
Találmányunk tárgya továbbá a 9b képletű 4-{4-[((2j?)-3-bróm-2hidroxipropil)amino]fenil}morfolin-3-on (9 képletű vegyűlet, ahol I? jelentése Br), illetve ennek racém formája.
Találmányunk tárgya továbbá a 9c képletű 4- {4-[((27?)-3-jód~2hidroxipropíI)amino]fenil}morfolin-3-on (9 képletű vegyűlet, ahol I? jelentése I), illetve ennek racém formája.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás 9a képletű vegyűlet, illetve racém tormájának előállítására all képletű vegyületből, illetve ennek racém formájából kiindulva.
Találmányunk tárgya továbbá a 10a képletű 4-{4-[(57?)-5-(klónnetil)-2-oxO”l,3-oxazolidin-3il]fenil}morfolin-3-on, illetve ennek racém formája.
Találmányunk tárgya továbbá a 10b képletű 4-{4-[(5i?)-5-(brómmetíl)-2-oxo-l,3-oxazolidin3-il]fenil}morfolin-3-on, illetve ennek racém formája.
Találmányunk tárgya továbbá a 10c képletű 4-{4-[(5/i)-5-(jódmetil)-2~o.xo-l,3-oxazolidin-3~ il]fenil}morfolin-3-on, illetve ennek racém formája.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás 10a képletű vegyűlet, illetve racém formájának előállítására a 9a képletű vegyületből, illetve ennek racém formájából kiindulva.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás 10b képletű vegyűlet, illetve racém formájának előállítására a 9b képletű vegyületből, illetve ennek racém formájából kiindulva.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás 10c képletű vegyület,. illetve racém formájának előállítására a 9c képletű vegyületből, illetve ennek racém formájából kiindulva.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás 10b képletű vegyület, illetve racém formájának előállítására a 10a képletű vegyületből, illetve ennek racém formájából kiindulva.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás 10c képletű vegyület, illetve racém formájának előállítására a 10a képletű vegyületből, illetve ennek racém formájából kiindulva.
Találmányunk tárgya továbbá a 13 képletű 4-(4- {(5ó>5-[(dibenzilamino)metil]-2-oxo-1,3oxazolidin-3-il)fenil)morfolin-3-on, illetve ennek racém formája.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás 13 képletű vegyület, illetve ennek racém formájának előállítására a 10a, 10b vagy 10c képletű vegyületekből, illetve ezek racém formáiból kiindulva.
Találmányunk tárgya továbbá a 14 általános képletű vegyület, illetve ennek racém formája, mely képletben Z' és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z1 jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás 14 képletű vegyület, illetve racém formájának előállítására a 10a, 10b vagy 10c képletű vegyületekből, illetve ezek racém formáiból kiindulva.
Találmányunk tárgya továbbá a 3b képletű 4-{4-[(5ó>5-(aminometil)-2-oxo-.l,3-oxazolídin3-irjfeníl}morfolm-3-on ecetsavas só, illetve ennek racém formája.
Találmányaink tárgya továbbá eljárás a 3b képletű 4-{4-[(5S)-5-(annnometil)-2-oxo-l,3oxazolidin-3-il]fénil}morfolin-3-on ecetsavas só, illetve ennek racém formájának előállítására a 13 vagy .14 képletű vegyületekből, illetve ezek racém formáiból kiindulva.
Találmányunk további tárgya eljárás az 1 képletű rivaroxaban előállítására a 3 vegyület - mely képletben jelentése egy,- vagy többértékű szerves vagy szervetlen sav (ahol n értéke 1, 2 vagy 3; X jelentése pedig savmaradék ion) vagy a 12 vegyület és a 15 képletű 5-klórtiofén2 -karbonsav reakciój ával.
A találmány szerinti eljárás előnyös konkrét megvalósítása esetén (Id. 8. ábra) a 9a képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 5 képletű 4-amino-fenilmorfolmont szerves oldószerben vagy vízzel elegyedő szerves oldószer és víz elegyében a 11 képletű epiklórhidrinnel reagáltatjuk 0-150 °C-on, előnyösen az oldószer vagy oldószerkeverék refluxhömérsékletén, 0,5-60 órán keresztül.
A 9 általános képletű vegyületek magas olvadáspontú, jól kristályosodó vegyületek, amelyek kiválóan alkalmasak gyógyszeripari gyártó eljárás köztitermékeiként. A 9a képletű vegyületet a találmányunk szerinti eljárással előállítva, átkristályosítási lépés nélkül is 95 % feletti kémiai tisztaságban és kimagasló, 99 %-ot meghaladó enantiomertisztaságban állítható elő.
Az irodalomból ismeretes, hogy cpoxid típusú vegyületek felnyitása nukieofilekkel regíoizomerek elegyéhez vezet, attól függően, hogy a nukleofíl centrum (jelen esetben az 5 vegyület aminocsoportja) a megfelelő 11 vegyület epoxi funkciójának melyik pozitívan polírozott szénatomjára intéz támadást. Továbbá - optikailag aktív kiindulási anyag esetén a reakciókörülményektől függően a kíralitáscentrumon lejátszódó részleges vagy teljes racemizáció veszélye is fenyeget az ilyen típusú reakciókban. Meglepetéssel tapasztaltuk ugyanakkor, hogy az általunk alkalmazott, optimalizált reakciókörülmények között a nem kívánt regioízomer keletkezése igen kismértékű volt. Optikailag aktív kiindulási anyag esetén racemizáció gyakorlatilag egyáltalán nem játszódott le.
A találmány szerinti eljárás előnyös konkrét megvalósítása esetén a 10a képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 9a vegyületet és karbonílcsoport beépítésére alkalmas reagenst, előnyösen A\X-karbonildiimidazolt, foszgént, difbszgént vagy trifoszgént, különösen előnyösen ΑξΑ’’-karboníldiimídazolt reagáltatunk alkalmas oldószerben vagy oldószerkeverékben, előnyösen toluolban, 1 ~metil~2~pirrolidonban vagy ezek elegyében, ΟΙ 50 °C-on, előnyösen az oldószer vagy oldószerkeverék refluxhőmérsékletén.
A 10 általános képletű vegyületek magas olvadásponttá jól kristályosodó vegyületek, amelyek kiválóan alkalmasak gyógyszeripari gyártó eljárás kőztitermékeiként. A találmányunk szerinti eljárással előállítva átkristályosítási lépés nélkül is 95 %-os kémiai tisztaságban és 99 % feletti enamütmertisziaságban állíthatók elő. A 10c képletü vegyületből kiindulva magas 95,2 % -os hozammal állítható elő.
vegyület a 10a képletü
Az irodalomból ismeretes, hogy ilyen típusú reakciók során a kívánt intramolekuláris gyűrűzárás helyett intermolekulárís reakcióban melléktermékek képződhetnek azáltal, hogy az alkalmazott Cl ágens két molekulát kapcsol össze egymással, NH, illetve OH funkciójukon keresztül. Továbbá - mivel a hidroxilcsoport a kiindulási 9 általános képletü vegyuletekben a. kiralitáscentrumhoz kapcsolódik - vízvesztés és újbóli vízfelvétel révén kettős kötésű melléktermékek keletkezhetnek, illetve részleges vagy teljes racemizáció következhet be. Meglepetéssel tapasztaltuk ugyanakkor, hogy az általunk alkalmazott, optimalizált reakciókörülmények között a melléktermékek keletkezése igen kismértékű volt mindössze, racemizáció pedig egyáltalán nem játszódott le.
A találmány szerinti eljárás egy előnyős konkrét megvalósítása esetén a 10a képletü vegyületből kiindulva előállítjuk a 10c képletü vegyületet, oly módon, hogy a 10a vegyületet alkálifém-jodiddal, előnyösen nátrium-jodiddal reagáltatjuk alkalmas szerves oldószerben vagy szerves oldószer és víz «legyében, 0-150 °C-on, előnyösen 80-130 °C-on.
A találmány szerinti eljárás másik előnyös konkrét megvalósítása esetén a 10a képletü vegyületből kiindulva előállítjuk a 10b képletü vegyületet, oly módon, hogy a 10a képletü vegyületet alkálifém-bromiddal, előnyösen nátrium-bromiddal reagáltatjuk alkalmas szerves oldószerben vagy szerves oldószer és víz elegyében, 0-150 °C~on, előnyösen 80-130 °C-on.
A találmány szerinti eljárás előnyős konkrét megvalósítása esetén a 13 képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő kiralitású 10a, 10b vagy 10c képletü vegyöleteket, előnyösen a megfelelő kiralitású 10c képletü vegyületet a 16 képletü dibenzil-aminnal reagáltatjuk (ebben az esetben Z* és Z2 jelentése is benzilcsoport) oldószerben vagy anélkül, szerves vagy szervetlen savmegkötő, előnyösen cézium-karbonát jelenlétében, 0-150 °C-on, előnyösen 60100 °C-on, majd a feldolgozás után a kapott terméket kívánt esetben tovább tisztítjuk,
A 13 képletü vegyület magas olvadáspontú, jól kristályosodó vegyület, amely kiválóan alkalmas gyógyszeripari gyártó eljárás köztitermékeként. A találmányunk szerinti eljárással átkristályositási lépést követően kiemelkedő, 99,5 % feletti kémiai tisztaságban, és 99,9 %-os enantiomertisztaságban kapjuk meg ezt.
Az irodalomból ismeretes, hogy ilyen típusú nukleofii szubsztitúciós (SN) reakciók során optikailag aktív kiindulási anyag esetén - a reakciókörülményektől függően a kiralitáscentrumon lejátszódó részleges vagy teljes racemizáció veszélye, illetve inverzió fenyeget. Jellemző mellékreakcíó továbbá a hídrogén-halogenid kihasadása a nukleofii ágens (jelen esetben dibenzil-amin) bázikussága következtében. Meglepetéssel tapasztaltuk ugyanakkor, hogy az általunk alkalmazott, optimalizált reakciókörülmények között elhninációs mellékreakció mérhetően nem játszódott le, optikailag aktív kiindulási anyag esetén inverzió vagy racemizáció pedig egyáltalán nem történt
A találmány szerinti eljárás egy előnyös konkrét megvalósítása esetén a 3b képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 13 képletü 4-(4-{(55)-5-[(dibenzilamino)metíl]-2-oxo-1,3-oxazolidin3-il}fenil)morfolin~3~ont jégecetben, illetve jégecet és szerves oldószer vagy' víz keverékében katalitikus hidrogénezéssel vagy kémiai redukcióval redukáljuk, és a feldolgozási lépéseket követően a terméket ecetsavas só formájában (3b képletü vegyület) preparáljuk.
A 3 b képletü vegyület előállításának másik előnyös konkrét megvalósítása, hogy az irodalomból ismert vagy jelen bejelentésben leírt színtézisutak valamelyikével kapott 12 képletü 4-{4-((55)-5-( aminometil)-2-oxo~l,3-oxazolidin-3-il]fenil|morfblm-3-ont ecetsav hozzáadásával 3b képletü sóvá alakítjuk.
A 3b képletü vegyület magas olvadáspontú, jól kristályosodó vegyület, amely kiválóan alkalmas gyógyszeripari gyártó eljárás kőztitermékeként. A találmányunk szerinti eljárással előállítva átkrístályosítási lépés nélkül is nagyon magas hozammal (98 %) kiemelkedő (99,4 %-os) kémiai tisztaságban és 99,9 %-os enantiomertisztaságban állítható elő.
A találmány szerinti eljárás előnyös konkrét megvalósítása esetén az 1 képletü rivaroxabant úgy állítjuk elő, hogy a 3b képletü 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3il]fenil}morfolín-3-on ecetsavas sóját a 15 képletü 5-klórtiofén-2-karbonsavval reagáltatjük kapcsoló ágens és szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, szerves oldószerben. Az 1 képletü rivaroxaban előállítása során kapcsoló ágensként valamely klórhangyasav-észtert, A!,N '-diizopropil-karbodiimidet (DIG), N. N ’-diciklohexil-karbodiimidet (DCC), trípropilfoszfonsav-anhidridet (T3P) vagy ACV'-kai'bonil-diimidazolt (CDI), előnyösen klórhangyasav-etilésztert vagy CDl-t alkalmazunk; oldószerként acetonitrilt, diklórmetánt.
acetont, toluolt, tetrahidrofuránt vagy ezek elegyét, vagy ezek vízzel alkotott elegyét alkalmazzuk; szerves vagy szervetlen bázisként pedig trietilamint, diizopropil-etil-amint, nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogénkarbonátot használunk; és a reakciót. 0-110 °C, előnyösen 40-70 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti megoldás előnye, hogy a 9, 10, 13 és 3b képletű vegyületek magas olvadásponté, jól kristályosodó vegyületek, amelyek kiválóan alkalmasak gyógyszeripari gyártó eljárás köztitermékeíként, és ezek a találmányunk szerinti eljárással előállítva átkrístályosítási lépés nélkül is 95 % feletti kémiai tisztaságban - a 13 vegyület esetében 99,5 % feletti, a 3b vegyület esetében 99,4 %-os kémiai tisztaságban -, és kimagasló, 99 %~ot meghaladó enantiomertisztaságban - a 13 és a 3b vegyület esetében 99,9 %-os enantiomertisztaságban állíthatók elő.
A találmány szerinti megoldás másik előnye, hogy a 11 és az 5 képletű vegyület reakciója során, alkalmazott, optimalizált reakciókörülmények között a nem kívánt regioizomer keletkezése igen kismértékű volt, optikailag aktív kiindulási anyag esetén racemizáció gyakorlatilag egyáltalán nem játszódott le.
A találmány szerinti megoldás további előnye, hogy a 10 képletű vegyület előállítása során alkalmazott, optimalizált reakciókörülmények között a melléktermékek keletkezése igen kismértékű volt mindössze, racemizáció pedig egyáltalán nem játszódott le.
A találmány szerinti megoldás további előnye, hogy a 13 képleté vegyület előállítása során az általunk alkalmazott, optimalizált reakciókörülmények között eliminációs raellékreakeíó mérhetően nem játszódott le, optikailag aktív kiindulási anyag esetén inverzió vagy racemizáció pedig egyáltalán nem történt
A találmány szerinti megoldás előnye még, hogy az általunk, alkalmazott 13 képleté 4-(4{(55)-5-((dibenzilamíno)metirj-2-oxo-1,3-oxazolídín-3-il} fenil)morfolin-3-on köztitermékből a védőcsoport sokkal enyhébb körülmények között távolítható el, mint a WO 2005/068456 számú bejelentés szerinti ftalil védőcsoport (Id. 4. ábra), így a szintézisül utolsó, 3b képletű intermedierje az ott leírtaknál nagyobb tisztaságban állítható elő.
A találmány szerinti megoldás további előnye, hogy a katalitikus debenzilezést (13 3b) elősegítő ecetsavas közegben közvetlenül a 3b képletű eeetsavas só preparálható, kiemelkedően magas (98 %-os) nyeredékkel, 99,91 %-os kémiai és 99,9 %-os enantiomertísztaságban, így a jelen találmány szerinti módszer a tiszta, a gyógyszerhatóanyagokkal szemben támasztott minőségi követelményeknek megfelelő 1 képletű végtennék előállítására közvetlenül alkalmas.
A találmány szerinti megoldás előnye még, hogy a 7. és 8. ábrán látható szintézisút hatékonyabb, ipari megvalósítás szempontjából alkalmasabb az irodalomban ismert eljárásoknál az 1 képletü rivaroxaban előállítására.
Találmányunkat az alábbi példákon szemléltetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
1. példa
A 9aS képletű 4-{4-|((25’)-3-klór-2-hidroxipropí!)amino]fenü}i»orfolin-3-on előállítása g (0,13 mól) 4-(4-aminoíénil)morfolin~3-ont (5) 200 cm' acetonitril és 40 cm3 desztillált víz elegyében kevertetés mellett szuszpendálunk, majd hozzáadunk 10,5 cm’ (11,93 g; 0,13 mól) (5)-epiklórhidrint. Az elegye! 50-52 °C-ra melegítjük, a világosbarna oldatot 6 órán át kevertetjük, majd ismét 10,5 cnC (Sj-epiklófhidrint adunk hozzá. További hat óra eltelte után 6 óránként 4 alkalommal 2,62 cm3 (2,3 g - 0,025 mól) (Sj-epiklórhidrint (US) mérünk az elegyhez. Az utolsó adag hozzáadása után további 3 órán át reagáltatjuk. Ezután vákuumban ledesztilláljuk az acetonitrilt, majd a kétfázisú maradékhoz etil-acetátot adagolva azeotrópos desztillációt alkalmazva víztelenítünk. A desztilláció előrehaladásával a termék világos drapp szuszpenzióként kiválik az. elegy bői. Másnapig (-15)-(-20) °C-on kristályosítjuk, majd szüljük, 0-5 °C-os etil-acetáttal mossuk, mfralámpa alatt súlyállandóságig szárítjuk. így 25,82 g (70 %) 135-137 °C olvadáspontú, 94,9 %-os kémiai és 99,5 %-os királis tisztaságú (HPLC) világos drapp terméket kapunk.
A nyersterméket 150 cm3 hexánban felszuszpendáljuk, felmelegítjük, majd a forró szuszpenzióhoz kevertetés mellett oldódásig 500 cnv’ acetont csepegtetünk, ezután hagyjuk visszahülni 25 °C-ra, majd 0-2 °C-on kevertetve 1 órán át kristályosítjuk. Szűrés, infralámpa alatti szárítás után 17,<8 g (69 %) 138-139 °C olvadáspontú, 98,2 %-os kémiai és 99,5 %-os királis tisztaságú (HPLC) termékhez jutunk.
IR (KBr): 3377, 1627, 1604, 1531, 1345, 1126.
’H-NMR (DMSO-cU 500 MHz): 7.03 (d, >8.4 Hz, 2H), 6.61 (d, >8.6 Hz, 2H), 5.68 (t, >5.8 Hz, 1H), 5.32 (d, >5.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.85 (m, IH), 3.68 (m, 1H), 3.60 (m, 3H), 3.18 (m, IH), 3.06 (m, 1H).
BC-NMR (DMSO-d<„ 125 MHz): 165.91, 147.44, 130.56, 126.63, 112.09, 68.94, 67.89, 63.71,49.74,48.10,46.67.
Elemanalízis a CbH^CINjOs képletre számítva (Μ: 284,75): C 54,84 %; Η 6,02 %; Cl 12,45 %; N 9,84 %. Mért: C 54,87 %; H 6,15 %; Cl 12,35; N 9,88 %.
Forgatás: [a]20»~ + 2,0° (588 nm /20 °C; c - 0,1 g /10 ml DMSO)
2. példa
A WaS képietü 4-{4-|(55)-5-(kIőrmetil)-2-oxo-l,3-oxazolidm-3-ü|feniI}nK>rfoIin-3-on előállítása
21,2 g (0,07 mól) 4-{4-[((2»$)-3-k1ór-2hidroxipropil)amino]feniI}mortblin-3-ont (9aS) 190 cm' toluol és 32,3 cm3 1 -metíl-2-pirroIidon elegyében kevertctés mellett szuszpendálunk, majd 15,09 g (0,09 mól) CDI-t adunk hozzá. Az elegyet 80-82 °C-on reagáltatjuk 20 percig, majd egy órán át forraljuk. Ezután az elegyet hagyjuk vísszahülni 60 cC-ra, és 43 cm3 etanolt csepegtetünk hozzá. Fokozatosan 25 °C~ra hütjük, miközben a termék elkezd kiválni az elegyböl. 50 órán át kevertetjük ezen a hőfokon, majd az elegyet felére pároljuk és (-15)-(-20) °C-on másnapig kristályosítjuk, szüljük, 0-5 “C-os hőmérsékletű acetonnal mossuk, infralámpa alatt szárítjuk. így 17,1 g (74 %) 148-150 °C olvadáspontú, 99,5 %-os kémiai és 99,76 %-os királis tisztaságú (HPLC) terméket kapunk.
IR(KBr): 1743,1660, 1521, 1313,1229,1122.
}H-NMR (DMSO-dö, 500 MHz): 7.59 (d, >8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, >8.8 Hz, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.72 (m, 2H).
í3C-NMR (DMSO-d<>, 125 MHz): 166.10, 153.94, 137.31, 136.37, 126.12, 118.46, 71.27,
67.87, 63.61,49.14, 47.54,46.31.
Elemanalízis a C14HÍ5CIN2O4 képletre számítva (M: 310,74): C 54,11 %; H 4,87 %; Cl 11,41 %; N 9,02 %. Mért: C 54,01 %; H 4,89 %; Cl 11,37; N 9,05 %.
Forgatás: [af’ V + 52,26° (588 nm /20 °C; c - 0,1 g/10 ml DMSO)
3. példa
A 1 OcS képletű 4- {4-1 (55)-5-(} ódmetl l)-2-oxo~ 1,3-ox azolidÍH-3-il Jfenil} morfolin-3-on előállítása g (0,05 mól) 4-{4-í(55’)-5-(klónnetil)-2~oxo-l,3-oxazolídin-3-il]fenil}morfol.in-3-ont (lOaS) 340 cm3 acetonitrilben kevertetünk, majd 122,65 g (0,082 mól) nátrium-jodídot adunk hozzá és 15 órán át forraljuk. Ezután 41,3 g (0,28 mól) nátrium-jodidot adunk a reakcióelegyhez és 15 órán át forraljuk, majd ismét 20,65 g (0,14 mól) nátrium-jodidot mérünk hozzá és további 7 órát forraljuk.. Ezután szüljük, majd ledesztilláljuk az acetonitrílt és a sárga kristályos maradékhoz 200 cnr diklórrnetánt és 100 em3 vizet adunk kevertetés mellett. A fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist kétszer 100 cm3 diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 100 cm3 vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk. A kapott sárga kristályos anyagot 130 cnv’ vízben másnapig kevertetjük. A majdnem fehér szuszpenziót szűrjük, vízzel mossuk, infralámpa alatt szárítjuk, így 21,2 g (96 %) 158-161 °C olvadáspontú, 95,4 %-os kémiai és 99,4 %-os királis tisztasága (HPLC) terméket kapunk.
IR(KBr); 1738, 1659, 1518, 1312,1231,1121.
‘H-NMR (DMSO-d*, 500 MHz): 7.58 (d, >9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, 3-8.8 Hz, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.62 (dd, J}-5.1 Hz, 1,-10.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, JjM.6 Hz, .1,-10.8 Hz, 1H).
nC-NMR (DMSO-ds, 125 MHz): 166.09, 153.81, 137.31, 136.38, 126.11, 118.52, 70.94,
67.87, 63.61, 50.56, 49.15, 9.92.
Elemanalízis a Όΐ4Η!5ίΝ,Ο4 képletre számítva (M: 402,19): C 41,81 %; H 3,76 %; N 6,97 %. Mért: C 42,2 %; H 3,75 %; N 7,09 %
Forgatás; [af°D - + 52,74° (588 nm /20 °C; c - 0,1 g /10 ml DMSO)
4. példa
A 13R képletű 4-(4-{(57?)-5-|(dibenzilaniino)metil]-2-oxo-l,3-oxazolidin-311} fenil)morfolm~3-on előállítása
20,0 g (0,05 mól) 4-{4-[(55>5-(jódmétil)-2-oxo-l,3-oxazoIidin-3-il]fenir}morfolin-3-ont (lOeS) 533 cm3 dibenzil-amínban (16) kevertetünk, majd 10,33 g (0,03 mól) céziumkarbonátot adunk hozzá és 80 c'C-ou reagáltatjuk 35 órán át Ezután kiszűrjük, a cézium karbonátot, majd 0,2 mbar nyomáson 140 c'C~on ledesztilláljuk a dibenzilamint. A kapott 55,65 g barna olajos maradékot 150 cm3 dietil-éterrel másnapig 25 °C-on kevertetve kristályosítjuk, A világos drapp anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk, szárítjuk. így 20,15 g (86 %) 128-133 °C olvadáspontú, 85,5 %-os kémiai és 97,5 %-os királis tisztaságú (HPLC) terméket kapunk.
A nyersterméket 260 cm’ etanolból átkristályosítva szűrés, Ínfralámpa alatt történő szárítás után 17,97 g (87 %) 153-155 °C olvadáspontú, 99,9 %-os kémiai és 99,9 %-os királis tisztaságú (HPLC) terméket kapunk.
IR(KBr): 1733, 1653, 1521, 1415,1128, hl-NMR (DMSO-dó, 400 MHz): 7.48 (d, .1-9.1 Hz, 2H), 7.39 (d, >9.1 Hz, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.68 (d, 2H), 3.65 (d, >13.8 Hz, 2H), 3.57 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.74 (m, 1H).
r'C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 166.11, 154.32, 139.00, 137.18, 136.64, 128,88, 128.41, 127.20, 126.03, 118.46, 71.27, 67.89, 63.63, 58.32, 55.92,49.18,48.19.
Elemanalízis a C28H29N3O4 képletre számítva (M: 471,56): C 71,32 %; H 6,20 %; N 8,91 %. Mért: C 70,86 %; H 6,28 %; N 8,92 %.
Forgatás; [aj2í! n- + 19,32° (588 nm /20 °C; c - 0,1. g/10 ml DMSO)
5. példa
A 3bR képletü 4-{4-j(5/f)-5-(ammometil)-2~oxo-13-oxazoli<lin-3-il|fenil}morfolin-3-on acélát só előállítása
17,48 g (0,037 mol) 4-(4- {(5^)~5-[(dibenziIamino)metil]-2 -oxo- l,3-oxazolidin-3~ il) fenil)morfblm-3-ont (13R) 190 cnr’ jégecetben oldunk szobahőmérsékleten. Az oldathoz 1,72 g Pd esontszenes katalizátort (10 %) adunk, és autoklávban 10 bar FF nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten, 24 órán át, A hidrogénezés befejeztével a katalizátort, szüljük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékról 3><100 cm3 etanolt desztillálunk le 75 mbar nyomáson. Az így kapott fehér szuszpenziót szűrjük, majd a nuccsnedves anyagot 100 cm etanolban 0-5 *C~on hütőlürdö alkalmazásával 30 percen keresztül kevertetjök. Ezután a hófehér anyagot szüljük. A szűrőn 30 cm ' 0-5 °C-os etanollal mossuk, és ínfralámpa alatt tömegállandóságig szárítjuk, így 11,97 g (92 %) törtfehér színű terméket nyerünk, melynek HPLC tisztasága 99,91%; enantiomertisztasága 99,9 % R, op: 142-152 °C
ÍR, H NMR és C NMR spektrális jellemzői megegyeznek a 3b vegyületével.
Elemanalízis a C^HaiNjOe-képletre számítva (M: 351,36): C 54,7 %; H 6,02 %; N 11,96 %.
Mért: C 54,27 %; FI 6,11 %; N 11,8 %
Forgatás: [α]2% - ·+ 28,77° (588 nm /20 °C; c = 0,1 g /10 ml DMSO)
6. példa
Az ÍR képletü 5-klór-7V-({(5R)-2~oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-íl)fenü]-13“Oxa^oIidín-5il}nietíl)tiofén-2~karboxamid (rivaroxaban enantiomer) előállítása
3,7 g (0,035 mól) nátrium-karbonát 51 cm3 vizes oldatát 10 °C-ra hütjük kevertetés mellett, majd hozzáadunk 10,0 g (0,028 mól) 4-{4-[(51?)-5-(aminometil)-2-oxo-l,3~oxazolidin-3iI]fenil}morfolm-3-on acetátot (3bR), 3 cm3 vizet és 23 cm3 acetont. Az oldatot megszűrjük, ezután 8-12 °C között tartva a hőmérsékletet 16,6 cm3 36,1 g/100 cm3 koncentrációjú 5klórtioíén-2-karbonsavklorid (4 képletü vegyület) toluolos oldatot (5,97 g; 0,033 mól 5klórtíofén-2-karbonsavklorid-nak felel meg) adjuk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük, majd hozzáadunk 25 cm3 acetont és 50-53 °C-on kevertetjük további 30 percen át Ezután a reakcióelegyet 25 °C-ra hütjük, a kivált terméket szüljük, 3*20 cm3 acetonnal, majd 3x20 cm vízzel és ismét 2x20 cm” acetonnal mossuk. így 11,98 g (97 %) nyersterméket kapunk, (op: 231-234 CC), amelyet 6,2-szeres jégecetből átkristályosítva, 10,7 g (93 %) végtermékhez jutunk. HPLC tisztasága 99,93 %; enantíomertisztasága 99,9 % R, op: 231-234 °C.
Elemanalízis a Cj^HigCINsOjS képletre számítva (M:435,89): C 52,36 %; 1-1 4,16 %; Cl 8,13 %; N 9,64 %; S 7,36 %. Mért: C 52,08 %; H 4,29 %; Cl 8,17 %; N 9,37 %; S 7,43 %. Forgatás: [af % *= + 41,02° (588 nm /20 °C; c - 0,1 g / 10 ml DMSO)
7. példa
A 9a képletü 4-{4-|((2R)-3-któr-2-hídroxípropil)aniino]fenil}morfoHn-3-on előállítása
10,4 g (0,054 mól) 4-(4-aminofenil)morfólin-3-ont (5) 84 cm3 acetonitril és 17 cm3 desztillált viz elegyében kevertetés mellett szuszpendálunk, majd hozzáadunk 4,4 cm3 (5,0 g; 0,054 mól) (X)-epiklórhidrint (11). Az elegyet 50-52 °C-ra melegítjük, a világosbarna oldatot 6 órán át kevertetjük, majd ismét 4,4 cm' (/?)-epiklórhidrint adunk hozzá. További hat óra eltelte után. 6 óránként 4 alkalommal 1,1 cnr’ (1,25 g; 0,0135 mól) (R)-epiklórhidrmt mérünk az elegyhez. Az utolsó adag hozzáadása után további 3 órán át reagáltatjuk, majd felmelegitjük 60 °C-.ra és további 3 órán át kevertetjök ezen a hőmérsékleten. Ezután vákuumban ledesztilláljuk az acetonitrilt, majd a kétfázisú maradékhoz etil-acetátot adagolva azeotrópos desztillálót alkalmazva víztelenítünk. A desztilláció előrehaladásával a termék világossárga szuszpenzióként kiválik az. elegyből. Másnapig (-15)-(-20) °C-on kristályosítjuk, majd szűrjük, 0-5 f’C-os etil-acetáttal mossuk, infralámpa alatt súlyállandóságig szárítjuk. így 10,3 g (67 %) 132-134 °C olvadáspontú, 95,1 %-os kémiai és 98,2 %-os királis tisztaságú (HPLC) terméket kapunk.
A nyers terméket 35 cm' hexánban fél szuszpend áljuk, felmelegítjük, majd a forró szuszpenzióhoz kevertetés mellett oldódásig 168 cm3 acetont csepegtetünk. Ezután hagyjuk visszahűlni 25 °C-ra, majd 0-2 °C-on kevertetve 1 órán át kristályosítjuk. Szűrés, infralámpa alatti szárítás után 8,16 g (82 %) 137-139 °C olvadáspontú, 98 %-os kémiai és 98,2 %-os királis tisztaságú (HPLC) termékhez jutunk.
IR, fH NMR és 1jC NMR spektrális jellemzői megegyeznek a 9aS vegyületével.
Elemanalízis a CnHnCINAOj képletre számítva (M: 284,75); C 54,84 %; H 6,02 %; Cl 12,45 %; N 9,84 %. Mért: C 54,77 %; H 6,09 %: Cl 12,50; N 9,87 %
Forgatás: [a]2% - -2,5° (588 nm /20 °C; c - 0,1 g / 1.0 ml DMSO)
8. példa
A 10a képletű 4-{4-[(52?)-5-(klórmetü)-2-oxo-l,3-oxazolidm-3-iIjfeníl)morfolm-3-o« előállítása
7,9 g (0,028 mól) 4-{4-[((2^)-3-klór-2-hidroxípropil)aminoj.fenil}morfolin-3-ont (9a) 71 cm3 toluol és 1.2 cnr 1-metil-2-pirrolidon elegyében kevertetés mellett szuszpendálunk, majd 5,6 g (0,035 mól) CDI-t adunk hozzá. Az elegyet 80-82 °C-on reagáltatjuk 20 percig, majd egy órán át forraljuk. Ezután az elegyet hagyjuk visszahűlni 60 cC-ra, és 15 cm3 etanolt csepegtetünk hozzá. Fokozatosan 25 °C-ra hűtjük, miközben a termék elkezd kiválni az elegyből. 50 órán át kevertetjük ezen a hőfokon, majd az elegyet felére pároljuk és (-15)-(-20) °C-on másnapig kristályosítjuk, szűrjük, 0-5 °C-os hőmérsékletű acetonnal mossuk, infralámpa alatt szárítjuk. így 6,9 g (80 %) 143-146 °C olvadáspontú, 94,6 %-os kémiai és 99,59 %-os királis tisztaságú (HPLC) terméket kapunk.
1R, lH NMR és ! 'C NMR adatai megegyeznek a 10aS vcgyületével.
Elemanalizís a C14H15CIN2O4 képletre számítva (Μ: 310.74): C 54,11 %; Η 4,87 %; Ci 11,41 %; Ν 9,02 %. Mért: C 54,17 %; Η 5,05 %; Ci 11,13 %; N 9,39 34.
Forgatás: [α|2%- -53,49° (588 nm /20 °C; e - 0,1 g /10 ml DMSO)
9. példa
A 10c képletű 4-{4-[(5/?)-5-(jódmetíI)-2-oxo-13-oxazolidin-3-il]feníl}morfolín~3-on előállítása
6,5 g (0,02 mol) 4-{4-[(5R)-5-(klórmetil)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il]fénil}niorfolin-3-ont (10a) 130 cm4 acetonitrilben kevertetünk, majd 46,89 g (0,31 mol) nátríum-jodídot adunk hozzá és 15 órán át forraljuk. Ezután 15,79 g (0,11 mól) nátríum-jodídot adunk a reakcíóelegyhez és ismét 15 órán át forraljuk, majd további 7,89 g (0,053 mól) nátríumjcdidot mérünk hozzá, és ismét 7 órát forraljuk. Ezután szűrjük, majd ledesztilláljuk az acetonitrilt és a sárga kristályos maradékhoz 100 cm’ diklórmetánt és 200 cm3 vizet adunk kevertetés mellett. A fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist háromszor 30 cm3 díklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 70 cm'! vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A kapott sárga kristályos anyagot 60 cm3 vízben másnapig kevertetjük. A majdnem fehér szuszpenziót szűrjük, háromszor 20 cm3 vízzel mossuk, ínfralámpa alatt szárítjuk. így 8,0 g (95,2 %) 154-157 °C olvadáspontú, 95,87 %-os kémiai és 99,7 34-os királis tisztaságú (HPLC) terméket kapunk.
ÍR, !HNMR és i3C NMR spektrális jellemzői megegyeznek a lOcS vegyűletével.
Elemanalízís a C14HJ5IN2O4 képletre számítva (M: 402,19): C 41,81 %; H 3,76 %; N 6,97 %. Mért: C 42,04 34; H 3,84 34; N 7,17 %.
Forgatás: [a]2lV -53,55° (588 nm /20 °C; c - 0,1 g/10 ml DMSO)
10« példa
A 13 képletű 4-(4-{(55)-5-((dibenzi]amino)metil]-2-oxo-l,3-oxazolídia-3iI}fenil)morfolin-3-on előállítása
7,0 g (0,017 mól) 4-{4-[(5R)-5-(jódmetíl)-2-oxo-l,3-oxazolídin-3~il]fenil}morfolin-3~ont (10c) 187 cm3 dibenzil-aminban (12) kevertetünk, majd 3,62 g (0,011 mól) cézium-karbonátot adunk hozzá és 80 °C~on reagáltatjuk 35 órán át. Ezután kiszűrjük a cézium-karbonátot, majd 0,2 mbar nyomáson 140 °C-on ledesztilláljuk a dibenzilamint. A kapott barna olajos maradékot 70 cm’ dietil-éterrel másnapig 25 °C-on kevertetve kristályosítjuk. A világos drapp anyagot szűrjük» kétszer 30 cm° dietil-éterrel mossuk, szárítjuk, így 7,78 g (94,8 %) 140-145 °C olvadáspontú, 90,3 %-os kémiai és 98,5 %-os királís tisztaságú (HPLC) terméket kapunk.
A 7,5 g nyersterméket 115 cmJ etanolból átkristályosítva szűrés, infralámpa alatt történő szárítás után 6,2 g (82,7 %) 154-156 °C olvadáspontú, 99,4 %-os kémiai és 99,9 %~o$ királís tisztaságú (HPLC) terméket kapunk.
ÍR, SH NMR és nC NMR spektrális jellemzői megegyeznek a 1.3R vegyületéveh
Elemanalízis a C28H29N3O4 képletre számítva (M: 471,56): C 71,32 %; H 6,20 %; N 8,91 %.
Mért: C 71,59 %; H 6,28 %; N 8,91 %
Forgatás: [af°o- -20,02° (588 nm /20 °C; c - 0,1 g/10 ml DMSO)
11. példa
A 3b képletű 4-{4-{(5A’)-5-(ammometil)-2-oxo-l,3-oxazoIidin-3-il]feníl}morfolin-3-on acetát só előállítása
18,28 g (0,039 mól) 4~(4-{(5S)-5~[(d.ibenzilammo)metiI]-2~oxo-l,3-oxazolidm-3il}fenil)morfolm-3-ont (13) 200 cm3 jégecetben oldunk szobahőmérsékleten. Az oldathoz 1,8 g Pd csontszenes katalizátort (10 %) adunk, és autoklávban 10 bar H-> nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten, 24 órán át. A hidrogénezés befejeztével a katalizátort szüljük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékról 4x100 cm’ etanolt desztillálunk le 75 mbar nyomáson. Az így kapott maradékhoz 50 cm3 etanolt adunk és hűtőíurdőben kevertetjük 30 percen keresztül, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük. A szűrőn 30 cm’ etanollal mossuk, és infralámpa alatt tömegállandóságig szárítjuk. így 13,28 g (98 %) törtfehér színű terméket nyerünk, melynek HPLC tisztasága 99,9 %, enantiomertisztasága 99,9 %.
Op.: 142-143 °C.
IR(KBr): 2557, 1747, 1725, 1650, 1524, 1413 cm'1.
’H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 7.58 (d, >8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, >8.6 Hz, 2H), 5.27 (br s, 3H), 4.65 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.71 (m, 211), 2.88 (m, 2H), 1.88 (s, 3H) ppm.
l3C NMR (DMSO-r4, 125 MHz): 172.5, 166.1, 154.5, 137.1, 136.9, 126.1, 118.4, 73.7, 67.9,
63.7,49.2, 47.3, 44.1,21.6 ppm.
Elemanalízis a képletre számítva (Μ; 351,36): C 54,70; Η 6,02; N 11,96 %. Mért:
C 54,42; Η 6,05; N 12,00%.
Forgatás: [α]20» = -29,63° (588 nm /20 °C; c - 0,1 g /10 ml DMSO)
12. példa
Az 1 képlet» rivaroxaban előállítása
1,11 g (0,01 mol) nátrium-km'bonát 16,5 cm3 vízzel készült oldatát 10 °C-ra hűtjük kevertetek mellett, majd hozzáadunk 3,0 g (0,0085 mól) 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-l,3oxazolidin-3~il]fenil}morfolin-3-on ecetsavas sót (3b képletü vegyület), 0,9 cm° desztillált vizet és 6,9 cm3 acetont. A reakcióelegyhez 8-12 °C között tartva a hőmérsékletet 5 cm3 36,1 t%-os 5-klórtiofén-2~karbonsavklorid (4 képletü vegyület) toluolos oldatot adunk. A reakcióelegyet 50 °C~ra melegítjük, hozzáadunk 7,5 cm3 acetont, és 50-55 ®C-on kevertetjűk további 30 percen át. Ezután a reakcióelegyet 25 °C-ra hütjük, a kivált terméket, szüljük, háromszor 15 cm* acetonnd, majd háromszor 15 cm vízzel és ismét háromszor 15 cnr acetonnal mossuk, majd ínfralárnpa alatt súlyállandóságig szárítjuk. Így 3,4 g (91,4 %) nyersterméket kapunk, melynek HPLC tisztasága 99,61 %. Op.: 229-232 °C.
A terméket 21 cm3 jégecetböl átkristályosítva 2,99 g (88 %) fehér színű végterméket kapunk, melynekHPL-C tisztasága 99,88 %. Op.: 230-232 °C.
13. példa
Az 1 képletü rivaroxaban előállítása
1,9 g (12 mmöl) 5-klórtiofén-2-karbonsavat (15) és 1,9 g (12 mmol) A\A'’-karbont!diimidazolt oldunk 50 cm3 szárított acetonitrilben. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjűk 50-55 °C-on, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 0,78 g (7,5 mmol) nátriumkarbonátot, 3,4 g (9,67 mmol) 4-{4-[(55)-5-(ammometil)-2~oxo-l,3-oxazolidin-3il].fenil}morfolin~3-on ecetsavas sót (3b), és 1 cm3 desztillált vizet, A reakcióelegyet 50 °C-on kevertetjűk 1 órán keresztül, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hülni. A szilárd anyagot szűrjük, és ínfralárnpa alatt tömegállandóságig szárítjuk. így 3,65 g (86,5 %) cím szerinti terméket kapunk.
A terméket 22 cm3 jégecetböl átkrisiályosítva 3,24 g (89 %) fehér színű végtermékei kapunk, melynek HPLC tisztasága 99,3 %; op.: 230-231 °C.
14. példa
A rac9a képletű rácéin 4-{4-[(3-klór-2-hidroxipropü)amino|feníI}morfolm~3-on előállítása
2,4 g (0,013 mól) 4-(4-aminofenil)morfolin-3-on-t (5) 24 cm’etanol és 1.2 cm3 desztillált víz elegyében kevertetés mellett szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,98 cm3 (1,16 g; 0,013 mól) racém epiklórhidrint. Az elegye! 25 °C-on kevertetjük 72 órán át, majd 0,42 cm? rácéin epiklórhidrint adunk hozzá, 24 óra eltelte után újra 0,42 cm3 racém epiklórhidrint mérünk az elegyhez. Ismét 24 órán át reagáltatjuk, majd 145 cm vízre öntjük. 145 cm etil-acetátíal kevertetés mellett extraháljuk. A fázisok elválasztása után a vizes fázist háromszor 75 cm3 etil-aeetáttal kírázzuk, majd az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, majd szűrés után, sűrű szuszpenziós állapot eléréséig bepároljuk, Az elegyet 25 °C-ra hütjük, szűrjük, 0-5 °C-os acetonnal mossuk, infralámpa alatt súlyállandóságig szárítjuk. Így 2,0 g (62 %) 152-153 °C-os olvadáspontú terméket kapunk.
IR, ’l l NMR és 13C NMR adatai megegyeznek a 9aS vegyületével.
15, példa
A raclOa képletű racém 4-{4-[5-(kIórmetü)-2-oxo-l,3-oxazoHdÍn-3-illfenil}morfoIm-3-on előállítása
1,66 g (0,0058 mól) racém 4-{4-[(3-klór-2-hidroxipropil)amino]fenil}morfolín-3-on-t (rac9a)
16,5 cm toluol és 2,5 cm' 1 -metil-2-pirrolidon elegyében kevertetés mellett szuszpendálunk, majd 1,15 g (0,007 mól) CDl-t adunk hozzá. Az elegyet 80-82 °C-on reagáltatjuk 20 percig, majd egy órán át forraljuk. Ezután az elegyet hagyjuk visszahűlni 60 °C-ra, és 3 cm’ etanolt csepegtetünk hozzá. Fokozatosan 25 °C-ra hűtjük, miközben a termék elkezd kiválni az elegyből, 48 órán át. kevertetjük ezen a hőfokon, majd szüljük, 0-5 °C-os hőmérsékletű acetonnal mossuk, infralámpa mellett szárítjuk. így 1,69 g (94 %) 188-191 °C olvadáspontú terméket kapunk.
IR, !H NMR és !3C NMR adatai megegyeznek a lOaS vegyületével.
16, példa
A raclöc képletü raeém 4-{4-[5-(jódmetil)-2-oxo-l,3-oxazoIídin-3-il]feniI}morfolin-3-oa előállítása
4,0 g (0,013 mól) 4-{4-[(5-(klórmetÍl)-2-oxo-l,3-oxazoHdin-3-il]feníI)morfoIin-3-ont (rác 10a) 100 cm3 acetonitrilben kcvertetünk, majd 28,92 g (0,19 mól) nátríum-jodídot adunk hozzá és 15 órán át forraljuk. Ezután 13,02 g (0,087 mól) nátríum-jodídot adunk a reakcióelegyhez és ismét 15 órán át forraljuk. Szűrjük, majd ledesztilláljuk az acetonitrilt és a sárga kristályos maradékhoz 50 cm’ diklórmetánt és 25 cm3 vizet adunk kevertetés mellett. A fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist kétszer 25 cm'’ diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 25 cnE vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A kapott sárga kristályos anyagot 30 cm3 vízben másnapig kevertetjük. A majdnem fehér szuszpenziót szűrjük, vízzel mossuk, mfralámpa alatt szárítjuk. így 4,18 g (80 %) 167-168 °C olvadásponté terméket kapunk.
IR, ’H NMR és !3C NMR adatai megegyeznek a lOcS vegyületével.
17. példa
A rac!3 képletü racém 4-(4~{5~[(dibenzilamino)metiI]-2-oxo-13-oxazolidin-3il}fenil)morfolin-3-on előállítása
3,3 g (0,0083 mól) 4-l4-[5-(jódmetil)~2~oxo-1,3-oxazolidín-3-íl]íéni1}morfolin-3-on-t (raclOc) 87 cnF dibenzil-amínban (16) kcvertetünk, majd 1,73 g (0,0053 mól) céziumkarbonátot adunk hozzá és 80 °C-on reagál tatjuk 35 órán át. Ezután kiszűrjük a céziumkarbonátot, majd 0,2 mbar nyomáson 140 °C-on ledesztilláljuk a dibenzílamint. A kapott 7,9 g olajos maradékot 40 cm3 dietil-éterrel másnapig 25 °C-on kevertetve kristályosítjuk, A terméket szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. így 3,6 g (93,5 %) 126-128 °C olvadáspontú nyers terméket kapunk, amelyet 105 cm3 metanolból átkristályosítva 2,7 g (75 %) 146-148 C'C olvadáspontú fehér cél termékhez jutunk.
ÍR, !H NMR és bC NMR adatai megegyeznek a 13R vegyületévél.
18. példa
A rac3b képletű raeém 4-{4-|5-(aminometil)-2“Oxe-l,3-oxazolidiii-3-ilJferiil}morfolin-3on acetát só előállítása
2,1 g (0,0044 mol) 4-(4- {5-[(dibenziiamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazo1ídín~3-il}féni1)mortb1in3-ont (racl3) 140 cm3 jégecetben oldunk szobahőmérsékleten. Az oldathoz 0,21 g Pd csontszenes katalizátort (10 %) adunk, és autoklávban 10 bar Hj nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten, 24 órán át. A hidrogénezés befejeztével a katalizátort szüljük, a szőrletet szárazra pároljuk, és a maradékról 4^40 cm3 etanolt desztillálunk le 75 mbar nyomáson. Az így kapott maradékhoz 20 cm3 etanolt adunk és hűtőfürdőben kevertetjük 30 percen keresztül, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük. A szűrőn 20 cm3 etanollal mossuk, és infralámpa alatt töm egál landóságig szárítjuk. 1,51 g (97 %) törtfehér színű terméket nyerünk. Op. 154-157 °C
IR, Ή NMR és UC NMR spektrális adatai megegyeznek a 3b vegyületéivel.
Elemanalízis a CisHjiNsO* képletre számítva (M: 351,36): C 54,70; H 6,02; N 11,96 %. Mért: C 55,13 %; H 6,12 %; N 12,77 %.
19. példa
A racl2 képletű raeém 4-{4-|5-(amínometíl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il]fenil}morfolin-3on bázis előállítása
0,5 g (0,0015 mól) rac3b képletü raeém 4-{4-[5-(ammometil)-2-oxo~l,3~oxazolidm-3il]fenil}morfblin-3-on acetát sót 10 cnr desztillált vízben kevertetés mellett szuszpendálunk. Az. elegyet 5-10 °C-ra hütjük és 1 M NaOH oldat adagolásával a pll~l 10-11-re állítjuk. Ezután 25 °C-on kevertetjük 20 órán át, majd 20 cm3 diklórmetánt adunk hozzá, majd 30 perc kevertetés után a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 3*10 cnr’ diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist bepároljuk 0,33 g (80 %) 99,12 %-os HPLC tisztaságú bázist kapunk. Op: 147-149 °C.
Elemanalízis a képletre számítva (M: 291,31); C 57,72 %; H 5,88 %; N 14,42 %.
Mért: C 57,35 %; H 6,04 %; N 14,32 %.
20. példa
A racl képletű racém rivaroxaban előállítása
0.64 g (0,006 mól) nátrium-karbonát 9 cm3 vizes oldatát 10 T-ra hűtjük kevertetés mellett, majd hozzáadunk 1,8 g (0,005 mól) 4-{4-[5~(aminometil)-2-oxo~l,3~oxazolidin-3il]féniI}morfolin-3-on acetátot (rac3b), 0,6 cnr vizet és 1,8 cnr’ acetont. Az oldatot megszüljük, ezután 8-12 °C között tartva a hőmérsékletet 3 cm3 36,1 g/100 cm3 koncentrációjú 5-klórtíofén-2-karbonsavklorid (4 képletű vegyűlet) loluolos oldatát (1,07 g; 0,059 mól 5-klórtioíén-2-karbonsavk1orid-nak felel meg) adjuk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 50 °C~ra melegítjük, majd hozzáadunk 5 cnr’ acetont és 50-53 °C-on kevertetjük további 30 percen át. Ezután a reakcióelegyet 25 °C-ra hűtjük, a kivált terméket szűrjük, 3x5 cm acetonnal, majd 3x5 cm' vízzel és ismét 2x5 cm acetonnal mossuk. Így 1,75 g (83 %) nyersterméket kapunk. (Op: 229-231 °C), amelyet 6,2-szeres jégecetből átkristályosítva, 1,50 g (86 %) végtermékhez jutunk. Op: 230-233 °C.
Claims (21)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás az 1 képletű 5-klór-i¥-({(5S')-2-oxO”3-[4-(3-oxomorfolin”4-il)feníI]-l,3-oxazolidin-5-il}metil)tiofén-2-karboxamid gyógyszerhatóanyag előállítására, azzal jellemezve, hogya) a 3b képletű 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il]fenil)morfolin-3-on ecetsavas sót vagy rac3 általános képletű racemátját racém anyag esetén rezolváljuk, majd a 15 képletű 5~klórtiofén-2-karbonsavval kapcsoló ágens jelenlétében reagáltatjuk; vagyb) - első lépésben a 14 általános képletű S-enantiomer vegyületet vagy rác 14 általános képletű racemátját - mely képletben Z1 és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z* jelentése hidrogénatomtól eltérő, illetve védőcsoportként a következők valamelyikét alkalmazzuk: benzil, helyettesített benzíl, vagy para-metoxí-benzil, racém anyag esetén rezolváljuk, ezt kővetően a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk, és az ilyen módon nyert 12 képletű S-enantiomer bázist ecetsav hozzáadásával 3b képletű ecetsavas sóvá alakítva, az ecetsavas sót preparáljuk,- második lépésben a kapott 3b képletű ecetsavas sót a 15 képletű 5-klórtiofén-2-karbonsawal kapcsoló ágens jelenlétében reagáltatjuk; vagye) - első lépésben a 10 általános képletű //-enantiomer vegyületet vagy raclO általános képletű racemátját - mely képletben I? jelentése klór, bróm, jód, alkilszulfbniloxi csoport vagy arilszulfoniloxí csoport - racém anyag esetén rezolváljuk, majd valamely Z1ZÍNH általános képletű vegyülettel reagáltatjuk ··· mely képletben Z* és Z2 jelentése a fenti,- második lépésben a kapott 14 általános képletű 5-enantÍomer vegyületetböl - mely képletben Zl és Z2 jelentése a fenti - a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk, és az ilyen módon nyert 12 képletű S-enantiomer bázist ecetsav hozzáadásával 3b képletű ecetsavas sóvá alakítva, az ecetsavas sót preparáljuk,SZTNH-100190804- harmadik lépésben a kapott 3b képletű ecetsavas sót a 15 képletű 5-klórtiofén-2karbonsavval kapcsoló ágens jelenlétében reagáltatjuk; vagyd) - első lépésben a 9 általános képletű /(-enantiomer vegyületet vagy rac9 általános képletű racemátját ~ mely képletben L jelentése a fenti, - racém anyag esetén rezolváljuk, majd karbonílcsoport beépítésére alkalmas reagenssel reagáltatjuk. az így kapott 10 általános képletű /(-enantiomer vegyületet - mely képletben L2 jelentése a fenti -, kívánt esetben a 10a képletű /(-enantiomer vegyületet - amelyben L2 jelentése klór - a 10b képletű R-enantiomer vegyületté, vagy a 10c képletű R-enantiomer vegyületté alakítjuk,- második lépésben az így nyert 10 általános képletű R-enantiomer vegyületet ···· mely képletben I? jelentése a fenti - valamely Z*Z2NH általános képletű vegyülettel - mely képletben Z és Z*jelentése a fenti - reagáltatjuk,- harmadik lépésben a kapott 14 általános képletű 5-enantiomer vegyületből - mely képletben Z és Z jelentése a fenti - a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk, és az ilyen módon nyert 12 képletű ó-enantíomer bázist ecetsav hozzáadásával 3b képletű ecetsavas sóvá alakítva, az ecetsavas sót preparáljuk,- negyedik lépésben, a kapott 3b képletű ecetsavas sót a 15 képletű 5-kló.rtíofén-2karbonsavval kapcsoló ágens jelenlétében reagáltatjuk.
- 2. Az 1. igénypont d) változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 10a képletű Renantiomer vegyület 10b képletű R-enantiomer vegyületté történő átalakítását alkálifémbromiddal, 10c képletű R-enantiomer vegyületté történő átalakítását pedig alkálifém-jodiddal történő reagáltatással végezzük, és ezen reakciókat alkalmas szerves oldószerben vagy szerves oldószer és víz elegyében, 0-150 °C-on hajtjuk végre.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálífém-bromídként nátriumbromidot, alkálífém-jodídként pedig nátríum-jodídot alkalmazunk, és a reakciókat 80-130 °Con hajtjuk végre,
- 4. Az 1. igénypont b), c) és d) változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 14 vagy rac!4 általános képletben Z·’ és Z2 jelentése benzilcsoport.
- 5. Az 1. igénypont c) és d) változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Z?7?M1I általános képletben Z1 és Z2 jelentése benzí lesöpört
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3b képleté ecetsavas só 15 képleté 5-klórtiofén-2~karbonsavva! történő reakciója, során kapcsoló ágensként valamely klórhangyasav-észtert, ΑζΛ' -diizopropil-karbodiimidet (DIC), N, A’ -diciklohexilkarbodiimidet (DCC), tripropilfoszfonsav-anhidridet (T3P) vagy .N,N '-karbonil-diimidazolt (CDI) alkalmazunk; a reakciót kívánt esetben szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, szerves oldószerben hajtjuk végre; és a reakciót 0-110 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kapcsoló ágensként klórhangyasavetilésztert vagy CDI-t; bázisként trietilamint, díizopropíl-etil-amint, nátrium-karbonátot vagy nátríum-hidrogénkarbonátot; szerves oldószerként acetonitrílt, diklónnetánt aeetont, toluolt, tetrahidrofuránt vagy ezek elegyét, vagy ezek vízzel alkotott elegyet alkalmazunk; és a reakciót 40-70 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 13 képietü S-enantiomer vegyület vagy racl3 képleté racemátjának védöcsoportjait redukcióval távolítjuk el, és a redukciót jégecetben, illetve jégecet és szerves oldószer vagy víz keverékében, katalitikus hidrogénezéssel vagy kémiai redukcióval hajtjuk végre.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Z’Z2NH általános képietü vegyül eltel - mely képletben Z1 és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, illetve védőcsoportként a következők valamelyikét alkalmazzuk: benzil, helyettesített benzil, vagy para-metoxi-benzil történő reakciót oldószerben vagy anélkül, szerves vagy szervetlen savmegkötő jelenlétében, 0-150 °C-on végezzük.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Z*Z2NH általános képietü vegyületként a 1.6 képietü A’-benzil-l-fenilmetánamint alkalmazzuk, és a reakciót céziumkarbonát jelenlétében, 60-100 °C-on végezzük.
- 11. Az. 1. igénypont d) változata szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 9 általános képletü Λ-enantiomer vegyület vagy rac9 képletü racemátjának 10 általános képletü Λ-enantiomer vegyületté vagy raclO képletü racemátjává való átalakításakor a karbonilcsoport beépítésére alkalmas reagensként Αξ Α-karbonüdiimidazolt, foszgént, difoszgént. vagy triföszgént használunk, a reakciót alkalmas oldószerben vagy oldószerkeverékben, 0-150 *C-on végezzük.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy karbonilcsoport beépítésére alkalmas reagensként A.A? -karbonildiimidazolt, oldószerként toluolt, l-metil-2-pirrolidont vagy ezek elegyében használjuk, és a reakciót az oldószer vagy oldószerkeverék refl uxhőmérsékletén végezzük.
- 13. A 3b képletü 4-{4-[(55)-5-(aminometi1)-2-oxo-l,3*oxazolidin-3-il]feniljmorfolin-3-on ecetsavas só, és rac3b képletü racemátja.
- 14. Eljárás a 3b képletü ecetsavas só előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14 általános képletü X-enantiomer vegyületet vagy racl.4 általános képletü racemátját -· mely képletben Z1 és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, illetve védőcsoportként a kővetkezők valamelyikét alkalmazzuk: benzil, helyettesített benzil, vagy para-metoxí-benzil - racém anyag esetén rezolváljuk, ezt követően a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk, és az. ilyen módon nyert 12 képletü X-enantiomer bázist ecetsav hozzáadásával 3b képletü ecetsavas sóvá alakítva, az ecetsavas sót preparáljuk.
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 14 általános képletü X-enantiomer vegyületként vagy racl4 általános képletü racemátjaként a 13 képletü X-enantiomer vegyületet vagy rac!3 képletü racemátját alkalmazzuk.
- 16. A 14 általános képletü X-enantiomer vegyületek és rae!4 általános képletü racemátjuk mely képletben Z és Z jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z’ jelentése hidrogénatomtól eltérő, illetve védőcsoportként a következők valamelyikét alkalmazzuk: benzil, helyettesített benzil, vagy para-metoxi-benzil.
- 17. A 13 képletü 4-(4-{(5S)-5-[(dibenzilamino)metil]-2-oxo-l,3-oxazohdin-3-il)fenil) morfblin-3-on vegyület és rac!3 képletü racemátja.
- 18. Eljárás a 14 általános képletü S-enantiomer vegyületek - mely képletben Z1 és Z2 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, azzal a kikötéssel, hogy legalább Z1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, illetve védőcsoportként a következők valamelyikét alkalmazzuk.: benzil, helyettesített benzil, vagy para-metoxi-benzil - előállítására, azzal jellemezve, hogy a 10 általános képletü /?-enantiomer vegyűletet vagy raclO képletü racemátját - mely képletben L2 jelentése klór, bróm, jód, alkilszulfoniloxi csoport vagy arilszulfoníloxi csoport racém anyag esetén rezolváljuk, majd reagáltatjuk a Z*Z2NH általános képletü vegyülettel - mely képletben Z1 és Z2 jelentése a fenti.
- 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Z és Z jelentése is benzilcsoport.
- 20. A 10 általános képletü J?-enantiomer vegyületek és raclO általános képletü racemátjuk mely képletben 1? jelentése klór, bróm, jód, alkilszulfoniloxi csoport vagy arilszulfóniloxicsoport.
- 21. Eljárás a 10 általános képletü ^-enantiomer vegyületek - mely képletben L jelentése klór, bróm, jód, alkilszulfoniloxi csoport vagy arilszulíbniloxi-esoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy' a 9 általános képletü J?-en.antiomer vegyületek vagy rac9 általános képletü racemátjuk valamelyikét - mely képletben L2 jelentése a fenti racém anyag esetén rezolváljuk, majd karbonilcsoport beépítésére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, amely karbonilcsoport beépítésére alkalmas reagens AL¥-karbonildiimídazol, foszgén, difoszgén vagy trí foszgén.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1100238A HU230961B1 (hu) | 2011-05-06 | 2011-05-06 | Új eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására és az eljárás során keletkező intermedierek |
| PCT/HU2012/000033 WO2012153155A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-05-04 | Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process |
| JP2014508876A JP6325978B2 (ja) | 2011-05-06 | 2012-05-04 | リバロキサバンの製法及び該方法において形成される中間体 |
| EP12731645.3A EP2705028B1 (en) | 2011-05-06 | 2012-05-04 | Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process |
| UAA201314292A UA114601C2 (uk) | 2011-05-06 | 2012-05-04 | Спосіб одержання ривароксабану та проміжних сполук, які одержано в даному способі |
| GEAP201213310A GEP20156397B (en) | 2011-05-06 | 2012-05-04 | Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process |
| MDA20130094A MD4557C1 (ro) | 2011-05-06 | 2012-05-04 | Procedeu de obţinere a rivaroxabanului şi un compus intermediar utilizat în acest procedeu |
| EA201391647A EA024685B1 (ru) | 2011-05-06 | 2012-05-04 | Способ получения ривароксабана и промежуточные соединения, получаемые в указанном способе |
| US14/115,359 US9556163B2 (en) | 2011-05-06 | 2012-05-04 | Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1100238A HU230961B1 (hu) | 2011-05-06 | 2011-05-06 | Új eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására és az eljárás során keletkező intermedierek |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1100238A2 HUP1100238A2 (en) | 2012-11-28 |
| HU230961B1 true HU230961B1 (hu) | 2019-06-28 |
Family
ID=89990271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1100238A HU230961B1 (hu) | 2011-05-06 | 2011-05-06 | Új eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására és az eljárás során keletkező intermedierek |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU230961B1 (hu) |
-
2011
- 2011-05-06 HU HU1100238A patent/HU230961B1/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP1100238A2 (en) | 2012-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6325978B2 (ja) | リバロキサバンの製法及び該方法において形成される中間体 | |
| CA2553237C (en) | Production method | |
| KR20120104077A (ko) | 리바록사반 및 그 중간생성물의 제조방법 | |
| JP2013519650A (ja) | リバロキサバンの調製方法 | |
| AU2011300365A1 (en) | Processes for the preparation of 4-{4-[5(S)-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl} morpholin-3-one | |
| WO2011080341A1 (en) | Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof | |
| CA2815063C (en) | Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof | |
| WO2013053739A1 (en) | Process for preparing factor xa inhibitors | |
| KR100982901B1 (ko) | 5-[[2(ｒ)-[1(ｒ)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-3(ｓ)-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]메틸]-1,2-디하이드로-3ｈ-1,2,4-트리아졸-3-온의 제조방법 | |
| AU2012378913B2 (en) | Improved process for preparing rivaroxaban using novel intermediates | |
| US6469011B2 (en) | Benzenesulfonamide compounds useful as TXA2 and 5-HT2 receptor antagonists | |
| CN104592143B (zh) | 一种噁唑烷酮类化合物的制备方法 | |
| CN111699184B (zh) | 噁唑烷酮化合物的制造方法 | |
| HU230961B1 (hu) | Új eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására és az eljárás során keletkező intermedierek | |
| HU230984B1 (hu) | Új eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására és az eljárás során keletkező intermedierek | |
| WO2016030669A1 (en) | Process for the preparation of rivaroxaban | |
| HU230985B1 (hu) | Új kapcsolási eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására | |
| CN104860904B (zh) | N-环氧丙基-n-酰基苯胺类化合物其制备方法和用途 | |
| JP2004002206A (ja) | 光学活性なチアゾリジノン誘導体の製造方法 | |
| KR20070018816A (ko) | 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |