JP5753333B1 - ２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸の新規な製造方法 - Google Patents

２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸の新規な製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、免疫調節剤としてのピリジン−４−イル誘導体の合成の有用な中間体である２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸を製造するための新規な方法に関する。さらに、本発明は、これらの方法で使用される新規な中間体にも関する。【選択図】 なし

Description

本発明は、免疫調節剤としてＷＯ２０１１００７３２４に開示されている式（ＰＤ）のピリジン−４−イル誘導体の合成の有用な中間体である２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸を製造するための新規な方法に関する。さらに、本発明は、これらの方法で使用される新規な中間体にも関する。
発明の背景
ＷＯ２０１１００７３２４に開示されている式（ＰＤ）のピリジン−４−イル誘導体
Figure 0005753333
 （式中、
Ａは、
Figure 0005753333
 （アステリスクは、式（ＰＤ）のピリジン基に対する結合を示す。）を表し；
Ｒａは、３−ペンチル、３−メチル−ブタ−１−イル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し；
Ｒｂはメトキシを表し；
Ｒｃは、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３又は−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３を表し；
Ｒｄは、エチル又はクロロを表す。）
は、Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニスト活性を介しての免疫調節活性を有する。よって、これらのピリジン−４−イル誘導体は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移を含む、活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防及び／又は治療に有用である。２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸もＷＯ２０１１００７３２４に開示されているが、Ｒａがシクロペンチル基
である式（ＰＤ）のピリジン−４−イル誘導体の合成に有用な中間体である。
ＷＯ２０１１００７３２４に記載の方法では、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸は、下記の反応スキーム１に従って製造される：
Figure 0005753333
 Ｒｉｅｋｅ亜鉛：シクロペンチル亜鉛ブロミド；
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ｄｃｍ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体
しかし、上記の方法は、下記の理由により、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸の大規模な、すなわち工業的規模の合成に対しては欠点を有する。
ａ） 市販の出発物質である２，６−ジクロロ−イソニコチン酸（化合物Ａ）が高価であること。
ｂ） 化合物Ｃを化合物Ｄに変換する工程に大きなコストがかかること。この反応は、高価なパラジウム触媒と反応性が高く高価なＲｉｅｋｅ亜鉛錯体を用いて保護雰囲気下で行わなければならない。このような合成工程のスケールアップは高価なため、別の合成法の発見に大きな期待が寄せられている。
Ｇｏｌｄｓｗｏｒｔｈｙ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３４、３７７−３７８は、１−アセト酢酸エチルを出発物質として用いる、本発明の新規な方法の要となる構成要素である１−シクロペンチルエタノンの製造を開示しているが、この合成法は工業的方法に向いているとは全く言えず、低い収率が報告されている（下記の「参照実施例」も参照されたい。）。
Figure 0005753333
スキーム２
Ｇｏｌｄｓｗｏｒｔｈｙの初期の業績に加え、１−シクロペンチルエタノンの製造の最近の例のいくつかが文献中に記述されている。そのような例には：
１） −７８℃における７７％の収率でのメチルリチウムのＮ−シクロペンタンカルボニル−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンへの付加。ＵＳ２００６／１９９８５３Ａ１、２００６及びＵＳ２００６／２２３８８４Ａ１、２００６；
２） ジエチルエーテル中での−７８℃における８１％の収率でのメチルリチウムのシクロペンチルカルボン酸への付加。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８３，１０５、４００８−４０１７；
３） メチルマグネシウムブロミドのシクロペンタンカルボニトリルへの付加。Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．、１９６７、３７２２-３７２９；
４） 三酸化クロム（ｃｈｒｏｍｔｒｉｏｘｉｄｅ）を用いた１−シクロペンチルエタノールの酸化。ＵＳ５００１１４０Ａ１、１９９１。ＷＯ２００９／７１７０７Ａ１、２００９；
５） −７８℃における５４％の収率でのシクロペンチルマグネシウムブロミドの無水酢酸への付加。ＷＯ２００４／７４２７０Ａ２、２００４；
６） シクロペンタノンから５工程での１−シクロペンチルエタノンの合成。Ｚｈａｎｇ、Ｐａｎｇ；Ｌｉ、Ｌｉａｎ−ｃｈｕ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８６、１６、９５７-９６６；
が含まれる。
しかし、上記刊行物に記載された方法はスケールアップには向かない。これは、極低温、高価な出発物質、毒性の試薬又は多くの工程を必要とするからである。１−シクロペンチルエタノンの効率的な製造方法の欠如は、ｋｇスケールのこの化合物を合理的な値段及び期間で調達することの困難さに反映されている。
よって、本発明は、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸を工業的規模で合成するのに適した効率的で経済的な新規な方法を提供することを目的とする。
本発明の記述
（ｉ） 本発明は、
ｔｅｒｔ．−ブチル １−アセチルシクロペンタンカルボキシレート（２）
Figure 0005753333
 を、酸性加水分解により１−シクロペンチルエタノン（３）
Figure 0005753333
 に変換する工程を有する、１−シクロペンチルエタノン（３）の製造方法に関する。
（ｉｉ） 本発明の態様の１つは、アセト酢酸ｔｅｒｔ．−ブチル（１）を１，４−ジブロモブタンと反応させて、ｔｅｒｔ．−ブチル １−アセチルシクロペンタンカルボキシレート（２）
Figure 0005753333
 を得る工程を有する、態様（ｉ）に従う方法に関する。
（ｉｉｉ） 本発明の態様の１つは、１−シクロペンチルエタノン（３）をアルキルシュウ酸エステルＲＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲと反応させて、化合物（４）
Figure 0005753333
 を生成させ、次いで、化合物（４）をシアンアセタミドと反応させて、化合物（５）
Figure 0005753333
 （式中、Ｒは、エチル、メチル、ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。）を生成させる、態様（ｉ）又は（ｉｉ）に従う方法に関する。
（ｉｖ） 態様の１つにおいて、Ｒは好ましくはエチルである。
（ｖ） 本発明の態様の１つにおいて、態様（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）に従う方法は、化合物（５）を酸水溶液と反応させて、２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチン酸（６）
Figure 0005753333
 を得る工程をさらに有する。
（ｖｉ） 本発明の態様の１つにおいて、態様（ｖ）に従う方法は、化合物（６）を酸触媒下でＨＣ（ＯＭｅ）３と反応させて、メチル ２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチネート（７）
Figure 0005753333
 を得る工程をさらに有する。
（ｖｉｉ） 本発明の態様の１つにおいて、態様（ｖｉ）に従う方法は、化合物（７）を塩化剤と反応させて、メチル ２−クロロ−６−シクロペンチルイソニコチネート（８）
Figure 0005753333
 を得る工程をさらに有する。
（ｖｉｉｉ） 本発明の態様の１つにおいて、態様（ｖ）に従う方法は、化合物（６）をオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）と反応させ、次いでメタノールで処理して、メチル ２−クロロ−６−シクロペンチルイソニコチネート（８）を得る工程をさらに有する。
（ｉｘ） 本発明の態様の１つにおいて、態様（ｖｉｉ）又は（ｖｉｉｉ）に従う方法は、化合物（８）をＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨと反応させ、次いでエステルを加水分解して、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸（Ｉ）：
Figure 0005753333
 を得る工程をさらに有する。
本発明の詳細な記述
スキーム３：
Figure 0005753333
上記態様（ｉ）及び（ｉｉ）はより詳細に記述することができる：
２０−６０％、２５−５５％、２５−５０％、又は好ましくは３２−５０％のＮａＯＨ、最も好ましくは３２％のＮａＯＨ等の塩基水溶液中で、臭化又はヨウ化テトラブチルアンモニウム、好ましくは臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ）等の相間移動触媒の存在下、化合物（１）を１，４−ジブロモブタンと反応させることにより、アセト酢酸ｔｅｒｔ．−ブチル（１）をｔｅｒｔ．−ブチル １−アセチルシクロペンタンカルボキシレート（２）に変換する。あるいは、相触媒の存在下で、塩基としてＤＭＳＯ中炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムを用いることもできる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５、４６、６３５−６３８を参照されたい。）。この場合、２〜２．５当量の炭酸カリウムが使用される。
混合物の温度は、４５−６５℃、４５−６０℃、４５−５０℃の間の温度又は好ましくは５０℃に保たれる。Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＳＯの系を使用する場合には、２０から３０℃、好ましくは約２５℃の温度で十分である。
１当量の１，４−ジブロモブタンを混合物に加え、０．０３〜０．１当量、好ましくは約０．０５当量の触媒量の相間移動触媒及び０．８〜１．２当量、好ましくは１当量のアセト酢酸アルキルを加える。塩基水溶液は過剰に加える。
反応時間は、１ｈ〜１０ｈ、２ｈ〜８ｈ、３ｈ〜７ｈ、４ｈ〜６ｈであり、又は反応時間は好ましくは５時間である。Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＳＯの系はより長い反応時間、すなわち１５−２５ｈ、好ましくは約２０ｈを要する。
反応が終了した後、有機層を分離する。好ましくは、有機層を酸水溶液、例えば１Ｎ ＨＣｌで洗浄するが、他の酸を使用することもできる。
第２工程において、酸性加水分解によりｔｅｒｔ．−ブチル １−アセチルシクロペンタンカルボキシレート（２）を１−シクロペンチルエタノン（３）に変換する。その場合、ｔｅｒｔ．−ブチル １−アセチルシクロペンタンカルボキシレート（２）を、ＨＣｌ、硫酸水溶液又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等の酸に加える。
塩酸（ＨＣｌ）の場合には２５〜３２％の濃度のＨＣｌを使ってよく、好ましくは濃塩酸、すなわち３２％のＨＣｌである。あるいは、非水性ＨＣｌ溶液、例えばイソプロパノール中５Ｍ ＨＣｌを用いることもできる。好ましくは３２％のＨＣｌを使用する。
硫酸の場合、４０〜６０％、４５〜５５％、及び好ましくは５０％の濃度の水溶液を使用することができる。
反応温度は５０℃〜還流温度までの範囲とすることができる。好ましくは、ＨＣｌ及びＴＦＡの場合、反応温度は６０℃〜８０℃に保ち、硫酸に対しては約１２０℃に保つ。
後処理は通常の方法で行う。好ましくは、混合物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。前もって塩基で中和してもよい。有機層を乾燥し、ろ過した後、溶媒を蒸発させ、粗製の１−シクロペンチルエタノン（３）を得る。
化合物（２）を介した化合物（１）の１−シクロペンチルエタノン（３）への変換は、化合物（２）を特に精製せずに、連続して行うことができる。
上記の態様（ｉｉｉ）はより詳細に記述することができる：
１−シクロペンチルエタノン（３）は、ＴＨＦ又はメチルＴＨＦ等の溶媒中で、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＥｔ又はＮａＯＭｅ等の塩基の存在下、シュウ酸ジアルキル（ジアルキルシュウ酸エステル）と反応させることにより、アルキル ４−シクロペンチル−２，４−ジオキソブタノエート（４）に変換される。好ましくはＴＨＦ及びＫＯｔＢｕである。
１〜１．３当量、好ましくは１．１当量の量の塩基を加える。１当量の量の１−シクロペンチルエタノン（３）を加え、０．８〜１．２当量、好ましくは１当量の量のシュウ酸ジアルキルを加える。
当業者は温度などの反応条件を熟知している。上記反応の初期温度範囲は−２３℃〜−１８℃未満であり、次いで−２３℃〜−５℃、−２０℃〜−１０℃又は−１８℃〜−１０℃に保たれる。初期温度範囲に保たれる時間は合成の規模による。例えば、約１０分〜１時間である。その後、反応混合物を約１０〜２０℃、好ましくは約１５℃まで温める。
中間体、アルキル ４−シクロペンチル−２，４−ジオキソブタノエート（４）を分離するための反応混合物の後処理は、当業者に公知である（ＵＳ２００８／２４２６６１Ａ１、２００８又はＵＳ２００４／２２０１８６Ａ１、２００４を参照されたい。）。混合物に、ＨＣｌ等の酸水溶液、例えば２Ｍ ＨＣｌ、及び有機溶媒、例えばＴＢＭＥ等のエーテルを加え、有機層を分離し、水又は塩水溶液又は緩衝液で洗浄する。次いで、有機相を蒸発させることにより、生成物を単離する。
しかし、１−シクロペンチルエタノン（３）をアルキル ２−ヒドロキシ−３−シアノ−６−シクロペンチル−イソニコチネート（５）に変換するためには、アルキル ４−シクロペンチル−２，４−ジオキソブタノエート（４）の単離は不要である。むしろ、化合物（４）を含む上記の反応混合物にシアノアセトアミドを加える。シアノアセトアミドの量は、１〜１．４当量の間、好ましくは１．２当量である。
反応時間は約１６〜約２５時間、例えば約２０時間である。反応は周囲温度、例えば２０〜２５℃、好ましくは約２２℃で行われる。
次いで、反応混合物に水を加え、溶媒及び水の大部分を除くことにより、反応混合物を濃縮する。
シュウ酸エステル、ＲＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲは、シュウ酸ジエチル、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジブチル又はシュウ酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルから選択してよく、好ましくはシュウ酸ジエチルである。
使用するシュウ酸エステル、ＲＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲに応じて、下記の中間体（４）が得られる：
エチル ４−シクロペンチル−２，４−ジオキソブタノエート（好ましい）、メチル ４−シクロペンチル−２，４−ジオキソブタノエート、ブチル ４−シクロペンチル−２，４−ジオキソブタノエート又はｔｅｒｔ−ブチル ４−シクロペンチル−２，４−ジオキソブタノエート。
化合物（４）に応じて、下記の中間体（５）が得られる：
エチル ２−ヒドロキシ−３−シアノ−６−シクロペンチル−イソニコチネート（好ましい）、
メチル ２−ヒドロキシ−３−シアノ−６−シクロペンチル−イソニコチネート、
ブチル ２−ヒドロキシ−３−シアノ−６−シクロペンチル−イソニコチネート又は
ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシ−３−シアノ−６−シクロペンチル−イソニコチネート。
（ｉｖ） 態様の１つにおいて、Ｒはエチル、すなわち化合物（４）はエチル ４−シクロペンチル−２，４−ジオキソブタノエートであり、化合物（５）はエチル ２−ヒドロキシ−３−シアノ−６−シクロペンチル−イソニコチネートである。
（ｖ） 本発明の態様の１つにおいて、得られるアルキル ２−ヒドロキシ−３−シアノ−６−シクロペンチル−イソニコチネート（５）は、酸水溶液、例えば３０％〜３４％、好ましくは３２％の濃度のＨＣｌを用いて、さらに２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチン酸（６）に変換される。
反応は９０〜１００℃の範囲の温度、好ましくは１００℃で行われる。反応時間は約２０〜約２５時間、例えば約２２時間であってよい。後処理は当業者に公知である。例えば、約半量の溶媒を除き、得られた懸濁液を水で希釈し、約５℃〜１５℃、好ましくは１０℃に冷却した後、ろ過し、２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチン酸（６）を得る。化合物（４）及び（５）を介した化合物（３）の化合物（６）への変換は、化合物（４）及び（５）をさらに精製せずに連続的に行うことができる。
上記の態様（ｖｉ）はより詳細に記述することができる：
メタノール中において、硫酸等の酸の存在下で、化合物（６）をオルトギ酸トリメチルと
反応させることにより、又は、オルトギ酸トリメチルを用いずにＭｅＯＨ及び硫酸と反応させることにより、２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチン酸（６）はメチル
２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチネート（７）に変換される。
１当量の量の２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチン酸（６）を加え、１．９〜２．２当量、好ましくは２当量の量のオルトギ酸トリメチルを加え、１〜１．４当量の量の酸を加える。溶媒は過剰に加える。
当業者は温度範囲及び特に反応時間について認識している。
反応は、好ましくは還流温度又は６０〜６５℃の範囲の温度に保たれる。また、後処理は当業者に公知である。好ましくは、溶媒を（減圧下で）除き、水を加えて生成物を含む懸濁液を得、生成物は、好ましくは１５℃未満の温度、好ましくは約１０℃で、ろ過により単離できる。
態様（ｖｉｉ）において、化合物（７）を塩化剤、例えばフェニルホスホン酸ジクロリド、塩化ホスホリル又は塩化チオニル、好ましくはフェニルホスホン酸ジクロリドと反応させることにより、得られるメチル ２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチネート（７）はメチル ２−クロロ−６−シクロペンチルイソニコチネート（８）に変換される。
メチル ２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチネート（７）は１当量の量で加え、塩化剤の性質にもよるが、塩化剤は１．５〜２．５当量の量で加える。例えば、塩化剤は２当量の量で加える。
当業者は温度範囲及び特に採用されるべき反応時間について認識している。
反応温度は１２０〜１４０℃の範囲、好ましくは約１３０℃に保たれる。後処理は当業者に公知である。好ましくは、反応混合物を水性緩衝液と有機溶媒の混合物に加える。例えば、リン酸カリウム水溶液及び酢酸イソプロピルを用いることができる。相を分離した後、有機画分を集め、例えば蒸留により精製する。
上記の態様（ｖｉｉｉ）はより詳細に記述することができる：
化合物６をオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）と反応させ、次いでメタノールで処理することにより、２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチン酸（６）はメチル ２−クロロ−６−シクロペンチルイソニコチネート（８）に変換され、化合物（８）を与える。
１当量の量の２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチン酸（６）を加え、１．５〜１２当量又は８〜１２当量の量の、好ましくは約１０当量の量のオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）を加える。
当業者は温度範囲及び特に採用されるべき反応時間について認識している。
反応温度は１１０〜１２０℃の範囲、好ましくは約１１５℃に保たれる。反応時間は３〜５ｈ、好ましくは４ｈである。
反応混合物は、過剰のオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）を蒸発させることにより濃縮される。有機溶媒を加えて濃縮物を希釈してもよく、メチルエステルを製造するためにメタノールを加える。
後処理は当業者に公知である。
混合物は、再び濃縮し、水と混ざらない有機溶媒で希釈することができ、その後に有機層を水又は塩水溶液又は緩衝溶液で洗浄することができる。その後、有機層は再度の濃縮に付することができ、生成物（８）を与える。
上記の態様（ｉｘ）はより詳細に記述することができる：
メチル ２−クロロ−６−シクロペンチルイソニコチネート（８）をＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨと反応させ、次いでエステルを加水分解することにより、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸（Ｉ）を与える。
１当量の量のメチル ２−クロロ−６−シクロペンチルイソニコチネート（８）を加え、過剰の、例えば８当量〜１５当量の範囲の、好ましくは約１０当量のメタノール中ナトリウムメタノラートを加える。
当業者は温度範囲及び特に採用されるべき反応時間について認識している。
反応温度は還流温度に保ってよい。反応時間は１０〜４８時間の範囲であってよい。
加水分解及び後処理は当業者に公知である。好ましくは、反応混合物に水を加え、メタノールを溜去する。
次いで、残渣を約１〜１．５、好ましくは約１のｐＨに酸性化する。塩酸を使用してもよい。
次いで、得られる混合物に水と混ざらない有機溶媒を加えて有機層を洗浄し、分離し、濃縮して、生成物である２−シクロペンチル−６−メトキシイソニコチン酸（Ｉ）を得ることができる。
さらなる精製法は当該技術分野において公知である。
（ｘ） さらに、本発明は、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸の製造方法の好ましい中間体である、エチル ２−シクロペンチル−５−シアノ−６−ヒドロキシイソニコチネート（５）に関する。
（ｘｉ） さらに、本発明は、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸の製造方法の好ましい中間体である、２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチン酸（６）に関する。
（ｘｉｉ） さらに、本発明は、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸の製造方法の好ましい中間体である、メチル ２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチネート（７）に関する。
（ｘｉｉｉ） さらに、本発明は、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸の製造方法の好ましい中間体である、メチル ２−クロロ−６−シクロペンチルイソニコチネート（８）に関する。
（ｘｉｖ） さらに、本発明は、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１つに従う方法を有する、Ｒａがシクロペンチル基である式（ＰＤ）のピリジン−４−イル誘導体の製造方法に関する。
２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸からの、Ｒａがシクロペンチルである式（ＰＤ）のピリジン−４−イル誘導体の製造は、ＷＯ２０１１／００７３２４に詳細に記述されている。特に、そしてＷＯ２０１１／００７３２４にも記述されているように、Ｒａがシクロペンチル基である式（ＰＤ）の５−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体は、トルエン、ピリジン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ等の溶媒中において、ｒｔ又は高温で、酸（例えば、ＴＦＡ、酢酸、ＨＣｌ等）、塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＡｃ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮＥｔ３等）、テトラアルキルアンモニウム塩又は除水剤（例えば、塩化オキサリル、カルボン酸無水物、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｐ４Ｏ１０、モレキュラー・シーヴ、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬等）等の添加剤の存在下又は非存在下で、構造９の化合物を反応させることにより製造してもよい（文献：例えば、Ａ．Ｒ．Ｇａｎｇｌｏｆｆ、Ｊ．Ｌｉｔｖａｋ、Ｅ．Ｊ．Ｓｈｅｌｔｏｎ、Ｄ．Ｓｐｅｒａｎｄｉｏ、Ｖ．Ｒ．Ｗａｎｇ、Ｋ．Ｄ．Ｒｉｃｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．４２（２００１）、１４４１−１４４３；Ｔ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｋ．Ｉｗａｏｋａ、Ｎ．Ｉｍａｎｉｓｈｉ、Ｙ．Ｎａｇａｋｕｒａ、Ｋ．Ｍｉｙｔａ、Ｈ．Ｎａｋａｈａｒａ、Ｍ．Ｏｈｔａ、Ｔ．Ｍａｓｅ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４７（１９９９）、１２０−１２２；Ｒ．Ｆ．Ｐｏｕｌａｉｎ、Ａ．Ｌ．Ｔａｒｔａｒ、Ｂ．Ｐ．Ｄ驍垂窒・噤AＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４２（２００１）、１４９５−１４９８；Ｒ．Ｍ．Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ、Ｆ．Ｊ．Ｓ．Ｏｌｉｖｅｉｒａ、Ｄ．Ｓ．Ｍａｃｈａｄｏ、Ｒ．Ｍ．Ｓｏｕｔｏ−Ｍａｉｏｒ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．２９（１９９９）、１４３７−１４５０；Ｅ．Ｏ．Ｊｏｈｎ、Ｊ．Ｍ．Ｓｈｒｅｅｖｅ、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７（１９８８）、３１００−３１０４；Ｂ．Ｋａｂｏｕｄｉｎ、Ｋ．Ｎａｖａｅｅ、ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ６０（２００３）、２２８７−２２９２）。
Figure 0005753333
 （式中、Ｒａはシクロペンチルであり、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは上記において定義した通りである。）
構造９の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の溶媒中において、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＣＤＩ等の１又は２以上のカップリング剤の存在下、及び、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下又は非存在下で、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸を構造１０の化合物と反応させることにより製造してもよい（文献：例えば、Ａ．Ｈａｍｚｅ、Ｊ．−Ｆ．Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ、Ｐ．Ｆｕｌｃｒａｎｄ、Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８（２００３）７３１６−７３２１）。
Figure 0005753333
 （式中、Ｒｃ及びＲｄは上記において定義した通りである。）
構造１０の化合物の製造はＷＯ２０１１／００７３２４にも記述されている。
２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸を用いて容易に製造される式（ＰＤ）のピリジン−４−イル誘導体は：
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
エタンスルホン酸 ｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−アミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アセタミド；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェ
ノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；及び
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド、
を含む。
２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸を用いて容易に製造される好ましい式（ＰＤ）のピリジン−４−イル誘導体は：
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
エタンスルホン酸 ｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−アミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アセタミド；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；及び
Ｎ−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
を含む。
２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸は、Ｒａがシクロペンチル基であ
る式（ＰＤ）の５−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体の製造に特に適切である。
化合物に対する上記及び下記におけるいかなる言及も、適宜かつ文脈に応じて、そのような化合物の塩、特に、薬学的に許容される塩にも言及しているものと理解されるべきである。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照することができる。
上記のように、本発明は、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸を工業的規模で合成するのに適した効率的で経済的な新規な方法を提供することを目的とする。特に上記態様（ｉ）にも記載した通り、１−シクロペンチルエタノン（３）を製造するための方法はこの目的の要となる工程ではあるが、なお下記の事項についても言及されるべきである：
（ａ） 本発明は、１−シクロペンチルエタノン（３）を製造するための反応シークエンスａ）であって、アセト酢酸ｔｅｒｔ．−ブチル（１）を１，４−ジブロモブタンと反応させてｔｅｒｔ．−ブチル １−アセチルシクロペンタンカルボキシレート（２）を得、それを酸性加水分解により１−シクロペンチルエタノン（３）：
Figure 0005753333
 に変換する、上記反応シークエンスを有する、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸、
Figure 0005753333
 の製造方法に関する。
（ｂ） 本発明の態様の１つは、１−シクロペンチルエタノン（３）を２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチン酸（６）：
Figure 0005753333
 に変換する反応シークエンスｂ）を有する態様（ａ）に従う方法に関する。
（ｃ） 本発明の態様の１つは、反応シークエンスｂ）において、１−シクロペンチルエタノン（３）をアルキルシュウ酸エステル、ＲＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲと反応させて、化合物（４）
Figure 0005753333
Figure 0005753333
 （式中、Ｒはエチル、メチル、ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。）を生成させ、次いで、化合物（５）を酸水溶液で処理することにより、２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチン酸（６）を得る、態様（ｂ）に従う方法に関する。
（ｄ） 態様の１つにおいて、Ｒは、好ましくはエチルである。
（ｅ） 本発明の別の態様は、２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチン酸（６）をメチル ２−クロロ−６−シクロペンチルイソニコチネート（８）
Figure 0005753333
 に変換する：態様（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）に従う方法に関する。
（ｆ） 本発明の態様の１つは、酸触媒下で２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチン酸（６）をＨＣ（ＯＭｅ）３と反応させて、メチル ２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチネート（７）
Figure 0005753333
 を得、次いでこれを塩化剤と反応させて、メチル ２−クロロ−６−シクロペンチルイソニコチネート（８）を得る、態様（ｅ）に従う方法に関する。
（ｇ） 本発明の態様の１つは、２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチン酸（６）をオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）と反応させ、次いでメタノールで処理して化合物（８）を得る、態様（ｅ）に従う方法に関する。
（ｈ） 本発明の態様の１つは、メチル ２−クロロ−６−シクロペンチルイソニコチネート（８）をＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨと反応させ、次いでエステルを加水分解して２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸（Ｉ）：
Figure 0005753333
 を得る、態様（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）に従う方法に関する。
（ｊ） 本発明の好ましい態様の１つは、
ｔｅｒｔ．−ブチル １−アセチルシクロペンタンカルボキシレート（２）
Figure 0005753333
 を酸性加水分解により１−シクロペンチルエタノン（３）
Figure 0005753333
 に変換する工程を有する、１−シクロペンチルエタノン（３）の製造方法に関する。
（ｋ） 本発明の別の特別な態様は、アセト酢酸ｔｅｒｔ．−ブチル（１）を１，４−ジブロモブタンと反応させてｔｅｒｔ．−ブチル １−アセチルシクロペンタンカルボキシレート（２）：
Figure 0005753333
 を得る、態様（ｊ）に従う方法に関する。
上記及び下記の一般的及び具体的な条件は、態様（ａ）−（ｋ）の方法に必要な変更を加えて適用される。
実施例
下記の実施例は本発明を説明するためのものであり、発明の範囲を限定するものではまったくない。
すべての温度は外部温度で記載し、℃で記述する。化合物は下記の方法により定性化した：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。）、定量的ＮＭＲの内部標準は１，４−ジメトキシベンゼンである；ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳ検出器Ｇ１９５６Ｂ）、ｔＲは分で示す；又はＧＣ−ＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｔｒａｃｅ Ｕｌｔｒａ、ＤＳＱ ＩＩ検出器）、ｔＲは分で示す。
Figure 0005753333
Figure 0005753333
（本明細書中で使用する）略語：
ａｑ． 水溶液
ｂ．ｐ． 沸点
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬 メトキシカルボニルスルファモイルトリエチル
アンモニウムヒドロキシド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ Ｈｕｅｎｉｎｇの塩基、ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−
エチル−カルボジイミド
ｅｑ． 当量
Ｅｔ エチル
ＧＣ−ＭＳ ガスクロマトグラフィー−質量分析
ｈ 時間
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｌｉｔ． 文献
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍ．ｐ． 融点
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏｒｇ． 有機
ＴＢＡＢｒ 臭化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３，３
−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｔＲ 保持時間
％ａ／ａ 面積％（面積％による純度）
実施例
実施例１ａ
１−シクロペンチルエタノン
Figure 0005753333
１，４−ジブロモブタン（２７３ｇ、１ｅｑ．）、臭化テトラブチルアンモニウム（２
０ｇ、０．０５ｅｑ．）を３２％ＮａＯＨ（１Ｌ）中に混合したものを５０℃に熱した。最大内部温度を５５℃より低く保ちながらアセト酢酸ｔｅｒｔ．−ブチル（２００ｇ、１ｅｑ．）を加えた。混合物を５０℃で５ｈ撹拌した。スターラーを止め、有機層を分離した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄した。６０℃の内部温度で有機層を３２％ＨＣｌ（３００ｍＬ）に加えた。混合物を６０℃で３．５ｈ撹拌し、４０℃に冷却した。混合物を塩水（ｂｒｉｎｅ）（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（８ｇ）で乾燥した。混合物をろ過し、生成物を蒸留（蒸留条件：外部温度：７０℃、上部温度（ｈｅａｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）：４０−５５℃、圧力：３０−７ｍｂａｒ）により精製し、無色の液体を得た；収量：１０７ｇ（７５％）。純度（ＧＣ−ＭＳ）：９９．８％ａ／ａ；ＧＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１１３。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ＝２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、８Ｈ）。
実施例１ｂ
１−シクロペンチルエタノン
Ｔｅｒｔ−ブチル １−アセチルシクロペンタンカルボキシレート（７２３ｇ、３．４１ｍｏｌ）を、８０℃の内部温度で２ｈかけて３２％ＨＣｌ（８７０ｍＬ）に加えた。混合物を８０℃で１ｈ撹拌し、５０℃に冷却した。スターラーを止め、有機層を分離した。有機層を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（２４ｇ）で乾燥した。混合物をろ過し、生成物を蒸留により精製し、無色の液体を得た；収量：３３３．６ｇ（８７％）。純度（ＧＣ−ＭＳ）：９７．３％ａ／ａ；ＧＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１１３。
実施例１ｃ
１−シクロペンチルエタノン
Ｔｅｒｔ−ブチル １−アセチルシクロペンタンカルボキシレート（３００ｇ、１．４１ｍｏｌ）を、６０℃の内部温度で２５ｍｉｎかけてイソプロパノール中５Ｍ ＨＣｌ（６００ｍＬ）に加えた。混合物を６０℃で１８ｈ撹拌し、２０℃に冷却した。水（１Ｌ）を加え、スターラーを止め、有機層を分離した。有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を蒸留により精製し、無色の液体を得た；収量：１１５ｇ（７２％）。純度（ＧＣ−ＭＳ）：８７．２％ａ／ａ；ＧＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１１３。
実施例１ｄ
１−シクロペンチルエタノン
Ｔｅｒｔ−ブチル １−アセチルシクロペンタンカルボキシレート（５１４ｇ、２．４２ｍｏｌ）を、６０℃の内部温度でＴＦＡ（３９０ｍＬ）に加えた。ＴＦＡ（２００ｍＬ）をさらに加え、温度を６５℃に調整した。混合物を６５℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を４５℃及び２０ｍｂａｒで濃縮した。残渣をＴＢＭＥ（５００ｍＬ）、アイス（２００ｇ）及び３２％ＮａＯＨ（３００ｍＬ）に加えた。水層を分離し、ＴＢＭＥ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮乾固し、粗製の１−シクロペンチルエタノンを得た。粗生成物を蒸留により精製し、無色の液体を得た：２２１．８ｇ（８２％）。純度（ＧＣ−ＭＳ）：９０．２％ａ／ａ；ＧＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１１３。
実施例１ｅ
１−シクロペンチルエタノン
Ｔｅｒｔ−ブチル １−アセチルシクロペンタンカルボキシレート（５３４ｇ、２．５２ｍｏｌ）を、１００℃の内部温度で４０ｍｉｎかけて５０％Ｈ２ＳＯ４（３００ｍＬ）に加えた。混合物を１２０℃で２ｈ撹拌し、２０℃に冷却した。スターラーを止め、有機層
を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を蒸留により精製し、無色の液体を得た；収量：１７７ｇ（６３％）。純度（ＧＣ−ＭＳ）：９９．９％ａ／ａ；ＧＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１１３。
実施例１ｆ
Ｔｅｒｔ−ブチル １−アセチルシクロペンタンカルボキシレート
Figure 0005753333
炭酸カリウム（１ｋｇ、７．２４ｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３Ｌ）中に混合したものに、１，４−ジブロモブタン（７００ｇ、３．２４ｍｏｌ）及びアセト酢酸ｔｅｒｔ．−ブチル（５００ｇ、３．１６ｍｏｌ）の混合物を加えた。混合物を２５℃で２０ｈ撹拌した。反応混合物に水（４Ｌ）及びＴＢＭＥ（３Ｌ）を加えた。混合物を、固形物が全部溶解するまで撹拌した。ＴＢＭＥ層を分離し、水（３ｘ１Ｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物を蒸留（蒸留条件：外部温度：１３５℃、上部温度：１０５−１１５℃、圧力：２５−１０ｍｂａｒ）により精製し、無色の液体を得た；収量：５３７．６ｇ（８０％）。純度（ＧＣ−ＭＳ）：９０．５％ａ／ａ；ＧＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１３。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
実施例１ｇ
Ｔｅｒｔ−ブチル １−アセチルシクロペンタンカルボキシレート
１，４−ジブロモブタン（２８１ｇ、１ｅｑ．）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１５ｇ、０．０５ｅｑ．）を５０％ＮａＯＨ（１Ｌ）中に混合したものを５０℃に熱した。最大内部温度を５５℃より低く保ちながらアセト酢酸ｔｅｒｔ．−ブチル（２０６ｇ、１ｅｑ．）を加えた。混合物を５０℃で５ｈ撹拌した。スターラーを止め、有機層を分離した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を蒸留により精製し、無色の液体を得た；収量：１９９ｇ（７２％）。純度（ＧＣ−ＭＳ）：９７．８％ａ／ａ；ＧＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１３。
実施例２
２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチン酸
Figure 0005753333
１０Ｌ反応器にカリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（２２０ｇ、１．１ｅｑ．）及びＴＨＦ（３Ｌ）を仕込んだ。溶液を−２０℃に冷却した。シュウ酸ジエチル（２６０ｇ、１ｅｑ．）及び１−シクロペンチルエタノン（２００ｇ、１．７８ｍｏｌ、１ｅｑ．）の混合物を−１８℃より低い温度で加えた。反応混合物を−１０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、その後１５℃に温めた。混合物にシアノアセトアミド（１８０ｇ、１．２ｅｑ．）を加えた。混合物を２２℃で２０ｈ撹拌した。水（６００ｍＬ）を加え、反応混合物をロータリーエバポレーター上で減圧下、６０℃で濃縮した。３．４Ｌの溶媒を除いた。反応器に３２％ＨＣｌ（５Ｌ）を仕込み、５０℃に熱した。残渣をＨＣｌ溶液に４４℃から７０℃の間の温度で加えた。混合物を２２ｈの間１００℃に熱した。２．７Ｌの溶媒を１３５℃の外部温度及び約４００ｍｂａｒの圧力で除いた。懸濁液を水（２．５Ｌ）で希釈し、１０℃に覚ました。懸濁液をろ過した。生成物のケークを水（２．５Ｌ）及びアセトン（３Ｌ）で洗浄した。生成物を乾燥し、灰白色の固体を得た；収量：２５５ｇ（６９％）；純度（ＬＣ−ＭＳ）：１００％ａ／ａ；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８；１Ｈ ＮＭＲ（重水素化ＤＭＳＯ）：δ＝１２．６７（ｂｒ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、６Ｈ）。
実施例３
メチル ２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチネート
Figure 0005753333
２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチン酸（１５２０．５ｇ、７．３ｍｏｌ、１ｅｑ．）、メタノール（１５．２Ｌ）、オルトギ酸トリメチル（１．５６Ｌ、２ｅｑ．）及び硫酸（４７１ｍＬ、１．２ｅｑ．）を２０℃で混合し、１８ｈの間還流温度に熱した。１０Ｌの溶媒を９５℃の外部温度及び約８００ｍｂａｒの圧力で除いた。
混合物を２０℃に冷却し、５０℃の水（７．６Ｌ）に加えた。懸濁液を水（３．８Ｌ）で希釈し、１０℃に覚まし、ろ過した。ケークを水（３．８Ｌ）で洗浄した。生成物を乾燥し、黄色がかった固体を得た；収量：１５６８ｇ（９７％）；純度（ＬＣ−ＭＳ）：１
００％ａ／ａ；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２２；１Ｈ ＮＭＲ（重水素化ＤＭＳＯ） δ＝１１．９８（ｂｒ、１Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、４Ｈ）。
実施例４ａ
メチル ２−クロロ−６−シクロペンチルイソニコチネート
Figure 0005753333
メチル ２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチネート（５０ｇ、０．２２６ｍｏｌ、１ｅｑ．）及びフェニルホスホン酸ジクロリド（７０ｍＬ、２ｅｑ．）を３ｈの間１３０℃に熱した。反応混合物を、リン酸カリウム（３００ｇ）を水（６００ｍＬ）及び酢酸イソプロピル（６００ｍＬ）に溶解したものに０℃で加えた。混合物を珪藻土（ｋｉｅｓｅｌｇｕｈ）（すなわち珪藻土（ｄｉａｔｏｍｉｔｅ）、セライト（登録商標））（５０ｇ）でろ過した。水層を分離し、廃棄した。有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下、６５℃で濃縮乾固し、黒色のオイルを得た；収量：５０．４ｇ（９３％）；純度（ＬＣ−ＭＳ）：９４％ａ／ａ。
粗製のオイルを、外部温度１３０℃、上部温度１０６℃及びオイルポンプによる真空下で蒸留により精製し、無色のオイルを得た；収量：４５．６ｇ（８４％）；純度（ＬＣ−ＭＳ）：１００％ａ／ａ；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．８０８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２４０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ＝７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、６Ｈ）。
実施例４ｂ
メチル ２−クロロ−６−シクロペンチルイソニコチネート
２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチン酸（１４７ｇ、０．７０９ｍｏｌ、１ｅｑ．）及びオキシ塩化リン（６４７ｍＬ、１０ｅｑ．）を４ｈの間１１５℃に熱した。混合物を常圧及び１３０−１５０℃の外部温度で濃縮した。２０℃でＤＣＭ（２５０ｍＬ）を加えた。溶液を６０℃より低い温度でＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）に加えた。混合物を減圧下、５０℃で濃縮した。ＤＣＭ（１Ｌ）を残渣に加え、混合物を水（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下、５０℃で濃縮乾固し、黒色のオイルを得た；収量：１８１．７ｇ（１０７％）；純度（ＬＣ−ＭＳ）：９７％ａ／ａ。生成物にはリン酸トリメチルが混入していた。
実施例５
２−シクロペンチル−６−メトキシイソニコチン酸
Figure 0005753333
メチル ２−クロロ−６−シクロペンチルイソニコチネート（４０ｇ、０．１６８ｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＭｅＯＨ中５．４Ｍ ＮａＯＭｅ（３２０ｍＬ、１０ｅｑ．）を、１６ｈの間還流温度に熱した。８０℃の外部温度で水（２５０ｍＬ）を注意深く加えた。メタノールを減圧下（３００ｍｂａｒ）、６０℃で溜去した。残渣を３２％ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で酸性化し、ｐＨを１に調整した。混合物を酢酸イソプロピル（３００ｍＬ）で抽出した。水層を廃棄した。有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機性溶液を減圧下、６０℃で濃縮乾固し、白色の固体を得た；収量：３５．２５ｇ（９５％）。粗生成物をアセトニトリル（１７０ｍＬ）から結晶化し、白色の固体を得た；３１ｇ（８４％）；純度（ＬＣ−ＭＳ）：９７．５％ａ／ａ。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５１６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２２；１Ｈ ＮＭＲ（重水素化ＤＭＳＯ） δ＝１３．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、６Ｈ）。
実施例６
エチル ４−シクロペンチル−２，４−ジオキソブタノエート
Figure 0005753333
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドをＴＨＦ（５９５ｍＬ、１．１ｅｑ．）及びＴＨＦ（４００ｍＬ）中に溶解した２０％溶液を−２０℃に冷却した。シュウ酸ジエチル（１３０ｇ、１ｅｑ．）及び１−シクロペンチルエタノン（１００ｇ、０．８９１ｍｏｌ、１ｅｑ．）の混合物を−１８℃より低い温度で加えた。反応混合物を−１０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、次いで１５℃に温めた。混合物に２Ｍ ＨＣｌ（１Ｌ）及びＴＢＭＥ（１Ｌ）を加えた。有機層を分離し、水（１Ｌ）で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固し、オイルを得た；収量：１７１ｇ（９１％）；純度（ＧＣ−ＭＳ）：９７％ａ／ａ；ＧＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．５０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１３；１Ｈ ＮＭＲ δ：１４．５５（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、
２．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、８Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例７
エチル ３−シアノ−６−シクロペンチル−２−ヒドロキシイソニコチネート
Figure 0005753333
トリエチルアミン（１１２ｍＬ、１ｅｑ．）及びシアノアセタミド（６７．９ｇ、１ｅｑ．）をエタノール中で６５℃に熱した。エチル ４−シクロペンチル−２，４−ジオキソブタノエート（１７１ｇ、０．８０７ｍｏｌ、１ｅｑ．）を混合物に６５℃で加えた。混合物を６５℃で３ｈ撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、ろ過した。生成物をＴＢＭＥ（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。
生成物を乾燥し、黄色の固体を得た；収量：８５ｇ（４０％）；純度（ＬＣ−ＭＳ）：９７％ａ／ａ；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２６１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１２．９４（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｔ、３Ｈ）。
参照実施例
Figure 0005753333
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３４、３７７−３７８中にＧｏｌｄｓｗｏｒｔｈｙにより記述された元の方法
Ｇｏｌｄｓｗｏｒｔｈｙによれば、ケトンのエステル（エチル １−アセチルシクロペンタンカルボキシレート）（１９．５ｇ）を、アルコール（１５０ｃｃ）中でかなり過剰の炭酸カリウム（１９ｇ）と共に２４ｈ還流し、次いで、アルコールの２／３を溜去し、残渣を３ｈ還流し、最後にアルコールの大部分を除き、飽和した塩水を加え、ケトンをエーテルで抽出した。抽出物から得られたオイルを１５０−１６０°／７６０ｍｍで蒸留し、ほぼ４ｇの無色のオイル、ｂ．ｐ．１５３−１５５°／７６０ｍｍ、を再蒸留により得た。セミカルバゾンを、ケトン及びわずかに過剰の相当量のセミカルバジド及び酢酸ナトリウムの飽和溶液から製造し、最後に、溶液を清澄にするために必要十分な量のアルコールを加え、速やかに単離した；アセトンからの再結晶化後のｍ．ｐ．１４５°（測定値：Ｎ、２４．５。Ｃ８Ｈ１５ＯＮ３からＮ、２４．８％を要する。）。
Ｇｏｌｄｓｗｏｒｔｈｙにより記述された方法を、水の非存在下（参照実施例１）及び存在下（参照実施例２）で、Ｋ２ＣＯ３を用いて再現した。
参照実施例１
エチル １−アセチルシクロペンタンカルボキシレート（１９．５ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍＬ）中でＫ２ＣＯ３（１９ｇ、０．１３７ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ：３４７８２５）と共に２４ｈ還流した。ＧＣ−ＭＳによれば、３％が所望の生成物に変換された。溶媒を除き、残渣をエーテル及び塩水で抽出した。溶媒を蒸発させ、２８．５ｇの黄色のオイルを得た。ＧＣ−ＭＳによれば、約８６％ａ／ａが出発物質で、３％ａ／ａが生成物であった。
参照実施例２
エチル １−アセチルシクロペンタンカルボキシレート（１９．５ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を、水（１．９１ｇ、１ｅｑ．）の存在下、エタノール（１５０ｍＬ）中でＫ２ＣＯ３（１９ｇ、０．１３７ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ：３４７８２５）と共に２４ｈ還流した。ＧＣ−ＭＳによれば、１７％が所望の生成物に変換された。反応混合物を廃棄した。

Claims (15)

  1. ｔｅｒｔ．−ブチル １−アセチルシクロペンタンカルボキシレート（２）
    Figure 0005753333
     を、酸性加水分解により１−シクロペンチルエタノン（３）
    Figure 0005753333
     に変換する工程を有する、１−シクロペンチルエタノン（３）の製造方法。
  2. アセト酢酸ｔｅｒｔ．−ブチル（１）を１，４−ジブロモブタンと反応させて、ｔｅｒｔ．−ブチル １−アセチルシクロペンタンカルボキシレート（２）
    Figure 0005753333
     を得る工程を有する、請求項１に記載の方法。
  3. １−シクロペンチルエタノン（３）をアルキルシュウ酸エステル ＲＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲと反応させて、化合物（４）
    Figure 0005753333
     を生成させ、次いで、化合物（４）をシアンアセタミドと反応させて、化合物（５）
    Figure 0005753333
     （式中、Ｒは、エチル、メチル、ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。）を生成させる工程をさらに有する、請求項１又は２に記載の方法。
  4. Ｒがエチルである、請求項３に記載の方法。
  5. 化合物（５）を酸水溶液と反応させて、２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチン酸（６）
    Figure 0005753333
     を得る工程をさらに有する、請求項３又は４に記載の方法。
  6. 化合物（６）を酸触媒下でＨＣ（ＯＭｅ）３と反応させて、メチル ２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチネート（７）
    Figure 0005753333
     を得る工程をさらに有する、請求項５に記載の方法。
  7. 化合物（７）を塩化剤と反応させて、メチル ２−クロロ−６−シクロペンチルイソニコチネート（８）
    Figure 0005753333
     を得る工程をさらに有する、請求項６に記載の方法。
  8. 化合物（６）をオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）と反応させ、次いでメタノールで処理して、メチル ２−クロロ−６−シクロペンチルイソニコチネート（８）を得る工程をさらに有する、請求項５に記載の方法。
  9. 化合物（８）をＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨと反応させ、次いでエステルを加水分解して、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸（Ｉ）：
    Figure 0005753333
     を得る工程をさらに有する、請求項７又は８に記載の方法。
  10. 化合物、エチル ２−シクロペンチル−５−シアノ−６−ヒドロキシイソニコチネート又はその塩。
  11. 化合物、メチル ２−シクロペンチル−６−ヒドロキシイソニコチネート又はその塩。
  12. 化合物、メチル ２−クロロ−６−シクロペンチルイソニコチネート又はその塩。
  13. 請求項１〜９のいずれか１つに記載の方法を有する、式（ＰＤ）のピリジン−４−イル誘導体
    Figure 0005753333
     （式中、
    Ａは、
    Figure 0005753333
     （アステリスクは、式（ＰＤ）のピリジン基に対する結合を示す。）を表し；
    Ｒａはシクロペンチルを表し；
    Ｒｂはメトキシを表し；
    Ｒｃは、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３又は−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３を表し；
    Ｒｄは、エチル又はクロロを表す。）の製造方法。
  14. 下記の群から選択される化合物を製造するための請求項１３に記載の方法：
    （Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｒ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    エタンスルホン酸 ｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−アミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アセタミド；
    Ｎ−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    （Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ
    ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    （Ｓ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｒ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［３−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    （Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｒ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；及び
    Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    又はこれらの化合物の塩。
  15. 下記の群から選択される化合物を製造するための請求項１３に記載の方法：
    （Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｒ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    エタンスルホン酸 ｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−アミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アセタミド；
    Ｎ−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イ
    ル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    （Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；及び
    Ｎ−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
    又はこれらの化合物の塩。
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