PT2350079E

PT2350079E - Compostos tiazolil-pirazolopirimidina como intermediários de síntese e processos de síntese relacionados

Info

Publication number: PT2350079E
Application number: PT97367338T
Authority: PT
Inventors: John Robert Rizzo; Sathish Kumar Boini; Radhe Krishan Vaid
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2008-10-02
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2012-12-20
Also published as: WO2010039678A1; ES2397509T3; US20110166345A1; AU2009298757A1; CA2739422A1; HRP20120961T1; EP2350079A1; PL2350079T3; KR20110063513A; MX2011003529A; EA018807B1; TW201018692A; BRPI0920838A2; AR073708A1; CY1113499T1; DK2350079T3; CA2739422C; US8563718B2; IL211292A; AU2009298757B2

Description

ΡΕ2350079 1 DESCRIÇÃO "COMPOSTOS TIAZOLIL—PIRAZOLOPIRIMIDINA COMO INTERMEDIÁRIOS DE SÍNTESE E PROCESSOS DE SÍNTESE RELACIONADOS"

Esta invenção relaciona-se com novos intermediários e processos para a síntese de compostos tiazolil-pirazolopirimidina, cujos compostos finais são úteis como antagonistas do receptor CRF-1, para o tratamento de alguns distúrbios psiquiátricos e neuroendócrinos. 0 factor de libertação de corticotropina (CRF) é uma hormona peptídica hipotalâmica que também possui um largo espectro de efeitos psicológicos, consistentes com um papel neurotransmissor ou neuromoderador no cérebro. 0 CRF tem sido implicado numa grande variedade de distúrbios psiquiátricos e doenças neurológicas, incluindo abuso de álcool e de substâncias e sintomas de privação associados, assim como depressão e ansiedade. Os antagonistas do receptor CRF-1 têm sido particularmente implicados para o tratamento de dependência do álcool e depressão.

Verificou-se que algumas tiazolil-pirazolo[1,5-a]pirimidinas eram particularmente úteis como antagonistas do CRF-1, como, por exemplo, a 7-(1-etil-propil)-3-(4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina e a 7-(1-propil-buil)-3-(4-cloro-2-mor- 2 ΡΕ2350079 folin-4-il-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimi-dina, como descrito na WO 2008/036579. Foram descritos avanços recentes em reacções de arilação catalisadas com cobre no J. Am. Chem. Soc., vol. 130, págs. 1128-1129 (2008) . A presente invenção proporciona intermediários para a síntese e processos de síntese novos, utilizando os referidos intermediários, para se obterem antagonistas tiazolil-pirazolo[1,5-a]pirimidinas do receptor CRF-1 mais economicamente e com rendimentos mais elevados. Algumas realizações dos processos agora reivindicados também evitam a utilização de materiais mutagénicos e catalisadores ambientalmente tóxicos, em comparação com os métodos de síntese anteriormente conhecidos, como por exemplo o revelado na WO 2008/036579.

Num aspecto da presente invenção, proporciona-se um composto de Fórmula I em que:

Fórmula I 3 ΡΕ2350079 R1 e R2 sao, independentemente, etilo, n-propilo ou um sal deles derivado.

Numa realização preferida, R1 e R2 são, cada um deles, etilo. Numa segunda realização preferida, R1 e R2 são, cada um deles, n-propilo.

Noutro aspecto da presente invenção, proporciona-se um processo de síntese para preparação de um composto de Fórmula II

em que R1 e R2 sao, independentemente, etilo ou n-propilo, compreendendo os passos de: i) reacçao de um composto de Fórmula III,

ou de um seu sal, com 2,4-di-clorotiazole, ou um seu sal, 4 ΡΕ2350079 em presença de um catalisador de halogeneto de cobre, um ligando seleccionado entre 1,10-fenantrolina e bipiridina e uma base seleccionada entre K3PO4 e CS2CO3, para formar um composto de Fórmula I (acima); e ii) reacção do composto de Fórmula I com morfolina, ou um seu sal, em presença de uma base inorgânica adequada.

Numa realização preferida deste aspecto da invenção, R1 e R2 são, cada um deles, etilo. Numa segunda realização preferida deste aspecto da invenção, R1 e R2 são, cada um deles, n-propilo.

Catalisadores de halogeneto de cobre adequados incluem Cul, CuBr e CuCl. É preferido o CuCl. A utilização de um ligando de cobre facilita a aeficiência da catálise pelo ião de cobre. Tanto a 1,10-fenantrolina como a bipiridina são ligandos eficazes no presente processo. É preferida a 1,10-fenantrolina. Quando é utilizada a bipiridina, são necessários percentagens molares mais elevadas de bipiridina e cobre para rendimentos elevados, como por exemplo, desde cerca de 0,9 a cerca de 1,1 equivalentes, digamos cerca de 1 equivalente de bipiridina e desde cerca de 0,5 a cerca de 1,1 equivalentes de fonte de cobre, digamos cerca de 1 equivalente de fonte de cobre, sendo o CuCl o preferido. 5 ΡΕ2350079

Quando é utilizada a 1,10-fenantrolina, pode ser eficazmente utilizada em quantidades catalíticas e com quantidades catalíticas d fonte de cobre, como por exemplo, desde cerca de 5-50 moles por cento de cada (0,05-0,50 equivalentes), sendo o CuCl a fonte preferida de cobre. Numa realização, a 1,10-fenantrolina e o catalisador de cobre, digamos o CuCl, são utilizados a cerca de 5-50 moles por cento (0,05-0,50 equivalentes). Noutra realização, a 1,10-fenantrolina e o catalisador de cobre, digamos o CuCl, são utilizados a cerca de 10 ± 1 moles por cento (0,10 equivalentes). Ainda noutra realização, a 1,10-fenantrolina e o catalisador de cobre, digamos o CuCl, são utilizados a cerca de 30 ± 1 moles por cento (0,30 equivalentes). O passo reaccional i) é conduzida pela base e é sensível à base seleccionada. O reagente diclorotiazole é lábil à base a à temperatura e é susceptível de degradação se a base seleccionada for demasiado forte e/ou se a temperatura for demasiado elevada, como por exemplo, com t-butoxi de lítio ou t-butóxido de potássio e/ou temperaturas superiores a cerca de 120°C. Como tal, as bases preferidas para o passo i) são K3P04 e CS2CO3, sendo preferido o Cs2C03. É igualmente preferido que a reacção do passo i) seja efectuada a uma temperatura entre cerca de 80 e 120°C. A reacção do passo i) é menos sensível ao solvente seleccionado, sendo solventes adequados os solventes apróticos, como por exemplo, 1,4-dioxano, 2-MeTHF, DMAC, CPME, propanonitrilo, 2-MeTHF/DMAC, n-BuOAc e DMF . É 6 ΡΕ2350079 preferido o sistema co-solvente de 2-MeTHF/DMAC, com proporções situadas no intervalo 70/30 a 80/20, por exemplo, 80/20 de 2-MeTHF/DMAC. A reacção do passo ii) é menos sensível à base inorgânica e ao solvente seleccionado. Bases adequadas incluem K2CO3, CS2CO3, Na2CC>3, K3PO4, NaOH e outras do mesmo tipo. São preferidos os K2C03 e K3PO4, sendo o K2C03 particularmente preferido.

Solventes adequados para a reacção do passo ii) incluem a maioria dos solventes polares, tais como metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, acetonitrilo, 2-MeTHF e morfolina. É preferida a morfolina por ser um solvente excelente e um reagente no passo reaccional ii).

As temperaturas preferidas para a reacção do passo ii) situam-se entre cerca de 60-120°C.

Numa realização preferida da presente invenção, o processo de síntese compreende os passos de: i) reacção de um composto de Fórmula III,

ffi 7 ΡΕ2350079 ou de um seu sal, em que R1 e R2 são, independentemente, etilo ou n-propilo, com 2,4-di-clorotiazole ou um seu sal, em presença de CuCl, 1,10-fenantrolina e uma base seleccionada entre K3PO4 e CS2CO3, para formar um composto de Fórmula I (acima), e ii) reacção do composto de Fórmula I com morfo-lina ou um seu sal, em presença de K2CO3. É ainda preferido, nesta realização do processo, que a reacção do passo i) utilize cerca de 5-50 moles por cento, particularmente cerca de 30 moles por cento, de CuCl e cerca de 5-50 moles por cento, particularmente cerca de 30 moles por cento, de 1,10-fenantrolina, com 2-MeTHF/DMAC (particularmente, cerca de 80/20 de 2-MeTHF/DMAC) como sistema solvente, que a reacção seja realizada a cerca de 80 a 120°C e que a reacção do passo ii) utilize morfolina como solvente e K2CO3 como base.

Noutro aspecto da invenção, proporciona-se um processo de síntese para preparação de um composto de fórmula

em que R1 e R2 sao, independentemente, etilo ou n-propilo, ΡΕ2350079 compreendendo os passos de i) reacçao de um composto de fórmula

ou de um seu sal, com um excesso de morfolina ou um seu sal, em presença de um solvente adequado.

Uma realização deste aspecto da invenção proporciona um processo de síntese para preparação de um composto de fórmula

em que R1 e R2 sao, independentemente, etilo ou n-propilo, compreendendo os passos de i) reacçao de um composto de fórmula 9 ΡΕ2350079

ou de um seu sal, com 2,4-diclorotiazole ou um seu sal, em presença de um catalisador de haleto de cobre, um ligando seleccionado entre 1,10-fenantrolina e bipiridina e uma base seleccionada entre K3PO4 e CS2CO3, para formar um composto de fórmula

ii) reacção do produto do passo i) com um excesso de morfolina, ou um seu sal, num solvente adequado.

Nesta aspecto da invenção, podem ser adequados diversos solventes apróticos, mas os solventes preferidos são 2-MeTHF e 2-propanol. Numa realização preferida é utilizado o 2-propanol como solvente. Foi verificado com surpresa que a utilização de 2-propanol reduz a duração da reacção para cerca de um terço, em relação a outros sistemas de solventes testados. Foi também verificado com surpresa que a utilização de 2-propanol proporciona o produto de aminação desejado com elevada pureza, mesmo em presença de competição com um álccol nucleofilico. 10 ΡΕ2350079

Adicionalmente, a utilização de 2-propanol também simplifica o processamento do produto final permitindo a cristalização directa a partir deste solvente, evitando assim uma troca de solventes antes da cristalização.

Neste aspecto da invenção foi também surpreendentemente verificado que a morfolina pode funcionar como uma base adequada para a reacção de aminação, eliminando, por isso, a necessidade de uma base adicional para se realizar a reacção. Adicionalmente, os rendimentos são melhorados, mantendo-se a qualidade final do produto. A redução da quantidade de morfolina utilizada, também é benéfica para o processamento final do produto. Numa realização em que é utilizado 2-MeTHF como solvente, a reacção é efectuada com cerca de entre 4,0 e cerca de 6,0 equivalentes, digamos, cerca de 5,35 equivalentes de morfolina ou de um seu sal. Noutra realização em que é empregue 2-propano como solvente, a reacção é realizada com entre cerca de 3,0 e cerca de 4,0 equivalentes, digamos, cerca de 3,3 equivalentes de morfolina ou de um seu sal.

Assim, numa realização da invenção, proporciona-se um processo de sintese para preparação de um composto de fórmula

11 ΡΕ2350079 compreendendo os passos de i) reacção de um composto de fórmula

ou de um seu sal, com 2,4-diclorotiazole ou um seu sal, em presença de cloreto de cobre, 1,10-fenantrolina e Cs2C03, para formar um composto de fórmula

ii) reacçao do produto do passo i) com um excesso de morfolina, ou um seu sal, em 2-propanol como solvente.

As abreviaturas utilizadas neste pedido, são as seguintes: CPME significa éter ciclopentil metálico. DMAC significa N,N-dimetilacetamida. DMF significa dimetilformamida.

EtOAc significa acetato de etilo. 12 ΡΕ2350079 2-MeTHF significa 2-metiltetrahidrofurano.

Sistema 2-MeTHF/DMAC significa 2-tetrahidrofurano e N,N-dimetilacetamida num sistema co-solvente com proporções entre cerca de 70/30 r cerca de 80/20. n-BuOAc significa acetato de n-butilo XRPD significa difracção de raios X pelo pó DSC significa calorimetria de varrimento diferencial

EXEMPLOS

Exemplo 1: 7-(1-etil-propil)-3-(2,4-dicloro-tia- zol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina

Colocaram-se 7-(1-etil-propil)-3-iodo-2,5-dime-til-pirazolo[1,5-a]pirimidina (1,03 g, 3,00 mmoles), K3PO4 (1,95 g, 9,00 mmoles), 2, 4-diclorot iazole (0,58 g, 3,75 mmoles), 1,10-fenantrolina (0,05 g, 0,30 mmoles) e DMAC anidro (5 mL) num balão de fundo redondo equipado com uma barra de agitação magnética, termo-par e entrada de N2. Desgasificou-se a mistura reaccional heterogénea amarela com N2 (gasoso) durante 30 min. e adicionou-se depois o Cul (0.06 g, 0,30 mmoles) numa só porção, seguindo-se mais 30 min. de desgasificação com N2 (gasoso). Agitou-se a reacção 13 ΡΕ2350079 a 120°C durante cerca de 6 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente de um dia para o outro, adicionou-se tolueno (10 mL) e afitou-se durante 1 h. Purificou-se a mistura através de silica gel, eluindo com tolueno (10 mL) . Extraiu-se com HC1 1 M (10 mL) , água (10 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e concentrou-se sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo. Recristalizou-se o sólido a partir de metanol (5 mL) para dar o composto em epigrafe como um sólido amarelo cristalino (0,78 g, 70% de rendimento, pureza >99% segundo LC). EM(ES) = 369 (M+l). 1R RMN (CDC13) =6,5 (1H, s); 3,6 (1H, m) ; 2,6 (3H, s); 2,5 (3H, s) ; 1,9 (4H, m) ; 0,9 (6H, t) .

Exemplo 2: 7-(1-etil-propil)-3-(4-cloro-2-morfo- lin-4-il-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina

Colocaram-se 7-(1-etil-propil)-3-(2,4-dicloro-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (0,37 g, 1,00 mmoles), K2CO3 (0,28 g, 2,00 mmoles) e morfolina anidra (3 mL) num balão de fundo redondo equipado com uma barra de agitação magnética e entrada de N2. Agitou-se a mistura amarela a 100°C durante cerca de 4 h, período 14 ΡΕ2350079

durante o qual a reacção se tornou homogénea. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, adicionou-se H20 (10 mL) e agitou-se a reacção heterogénea até ao dia seguinte, à temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido amarelo por filtração, lavou-se com H20 e deixou-se secar ao ar até ao dia seguinte para dar o composto em epígrafe cru (391 mg) . Recristalizou-se a partir de álcool isopropílico (3 mL) para dar o composto em epígrafe como um sólido cristalino amarelo claro (380 mg, 90,6% de rendimento, >99% por LC) . EM(ES) = 420 (M+l) . 1H RMN (CDC13) =6,5 (1H, s); 3,81 (m, 4H); 3,62 (1H, m); 3,50 (m, 4H); 2,6 (3H, s); 2,45 (3H, s); 1,85 (4H, m); 0,9 (6H, t).

Exemplo 3

Efectuaram-se as reacções do Exemplo 1 com diversos outros catalisadores, ligandos, bases e solventes, que se verificou possuírem os efeitos que se seguem sobre o rendimento de 7-(1-etil-propil)-3-(2,4-dicloro-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ver Tabelas 1-4) .

Tabela 1: Avaliaçao de diferentes ligandos

Ligando % de produto 2,2'-bipiridina 72, 7 1,10-fenantrolina CO > L-prolina 23, 7 2-acetilciclohexanona 19,0 15 ΡΕ2350079 (As reacções foram efectuadas em reactores paralelos, com 1,2 mmol de 2,4-diclorotiazole, 1 mmol de 7-(l-etil-propil)-3-iodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 0,5 mmol de Cul, 0,5 mmol de ligando e 2,1 mmol de CS2CO3 em 4 mL de DMAC. Desgasificaram-se as reacções sob N2 durante 30 min. e aqueceram-se depois até entre 80 e 100°C, de um dia para o outro, sob N2. A percentagem de produto foi medida como percentagem da área total sob a curva de HPLC para o pico do produto. As durações mais longas de reacções são mostradas entre parêntesis).

Tabela 2: Avaliaçao de diversos solventes

Solvente % de produto DMAC 82,4 10% de H2O em DMAC 1,6 DMAC (sob ar) 8,5 DMF 76,9 1-Metil-2-pirrolidinona (NMP) 77,3 Dioxano 69,5 THF 66,9 Tolueno 23,0 Éter dimetilico de etilenoglicol (DME) 60,8 Sulfóxido de dimetilo (DMSO) 76, 7 Propanonitrilo [catalisador CuCl] 99 Acetonitrilo [catalisador CuCl] 8 2-MeTHF [48 h., catalisador CuCl] 98 BuOAc [24 h., catalisador CuCl] 98 CPME [127 h., com catalisador CuCl] 87 2-MeTHF/DMAC (4:1) [14-24 h., catalisador CuCl] 98-100 16 ΡΕ2350079 (As reacções foram efectuadas em reactores paralelos, com 1,2 mmol de 2,4-diclorotiazole, 1 mmol de 7-(l-etil-propil)-3-iodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 0,25 mmol de Cul, 0,25 mmol de 1, 10-fenantrolina e 2,1 mmol de CS2CO3 em 3 mL do solvente especificado. Desgasificaram-se as reacções sob N2 durante 30 min. e aqueceram-se depois a 100°C, de um dia para o outro, sob N2. A percentagem de produto foi medida como percentagem da área total sob a curva de HPLC para o pico do produto).

Tabela 3: Avaliação de diversas fontes de cobre

Fonte de cobre % de produto CuCl 81,3 CuBr 78,2 Cul 78,8 (As reacções foram efectuadas em reactores paralelos, com 1 mmol de 2,4-diclorotiazole, 1 mmol de 7-(1-etil-propil)-3-iodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 0,05 mmol de CuX, 0,01 mmol de 1,10-f enantrolina e 3 equivalentes de K3PO4 em 3 mL de DMAC. Desgasificaram-se as reacções sob N2 durante 30 min. e aqueceram-se depois a 100°C, de um dia para o outro, sob N2. A percentagem de produto foi medida como percentagem da área total sob a curva de HPLC para o pico do produto). 17 ΡΕ2350079

Tabela 4: Avaliaçao de diversas bases inorgânicas

Base % de produto Cs2C03 87, 0 Cs2C03 (1,1 eq.) 71, 0 K2C03 25,6 Νθ.2^θ3 6,0 Li2C03 1,8 KOAc 5,3 K3P04 83,8 (As reacções foram efectuadas em reactores paralelos, com 1 mmol de 2,4-diclorotiazole, 1 mmol de 7-(1-etil-propil)-3-iodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 0,1 mmol de

Cul, 0,1 mmol de 1,10-fenantrolina e 2,1 mmol de base, degasifiçadas durante 30 minutos antes da adição de 3 mL de DMAC. Desgasificaram-se as reacções sob N2 durante 10 min. e aqueceram-se depois a 100°C, de um dia para o outro, sob N2. A percentagem de produto foi medida como percentagem da área total sob a curva de HPLC para o pico do produto).

Exemplo 4. Utilização de morfolina simultaneamente como reagente e base em 2-MeTHF como solvente.

r\ THF, q Processamento, separação de camadas* troca de solventes para IPA 3} Cristaíizuíçâo, filtração e secagem

18 ΡΕ2350079

Colocou-se 7-(1-etil-propil)-3-(2,4-dicloro-tia-zol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (15,2 g, 41,16 mmoles) num balão de fundo redondo, de 250 mL e com três tubuladuras, seguindo-se a adição de 2-MeTHF (61 mL, 4,0 volumes), agitando-se a suspensão castanha amarelada a 20°C durante 5 min. Adicionou-se depois morfolina (19 g, 218,18 mmoles) ao longo de 2-5 minutos. Aqueceu-se o conteúdo até refluxo e manteve-se em refluxo durante 12 h. Arrefeceu-se a suspensão até 25°C, seguindo-se a adição de 2- MeTHF (53 mL, 3,5 volumes) e água (38 mL, 3,5 volumes).

Aqueceu-se a mistura reaccional até 40°C, quando se formaram duas camadas distintas a partir de uma solução homogénea. Separaram-se as camadas, filtrou-se a camada orgânica e concentrou-se até ~3volumes à pressão atmosférica. Adicionaram-se quatro volumes de 2-propanol (61 mL). Concentrou-se a solução até ~3 volumes, seguindo-se a adição de 4 volumes de 2-propanol (61 mL) , recon-centrou-se até ~3 volumes, seguindo-se a adição de mais 6 volumes de 2-propanol (91 mL) e aqueceu-se em refluxo durante 15 min. Arrefeceu-se gradualmente a solução transparente até 75°C, semeou-se com 0,45 g de 7-(1-etil-propil)- 3- (4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina suspensa em 2 mL de 2-propanol, lavou-se com mais 2 mL de 2-propanol e transferiu-se para um balão de cristalização. Arrefeceu-se a suspensão até cerca de 0-5°C, manteve-se a essa temperatura durante 1 h, filtrou-se e lavou-se o produto com 2-propanol (30 mL, 2 volumes) . Secou-se o sólido a 60°C numa estufa de vácuo para dar 16,92 g de 7-(1-etil-propil)-3-(4-cloro-2- 19 ΡΕ2350079 morfolin-4-il-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pi-rimidina. A pureza do produto, segundo ensaio de HPLC, era de 100%. Os dados de XRPD e DSC do produto foram consistentes com a amostra de referência. EM(ES) = 420 (M+l).

Exemplo 5. Utilização de morfolina, simultaneamente como reagente e base, em 2-propanol como solvente.

Colocou-se 7- (1-etil-propil)-3-(2,4-dicloro-tia-zol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (11,64 mmoles) num balão de fundo redondo, de 100 mL e com três tubuladuras, seguindo-se a adição de 2-propanol (16 mL, 3,72 volumes). Agitou-se a suspensão castanha amarelada a 20°C durante 5 min. Adicionou-se depois morfolina (3,3 g, 37,84 mmoles) ao longo de 2-5 minutos. Aqueceu-se o conteúdo em refluxo durante 6 h. Arrefeceu-se a suspensão até 25°C. Adicionaram-se 2-propanol (32 mL, 7,44 volumes) e água (8,6 mL, 2,0 volumes) e aqueceu-se a mistura até 70-75°C, filtrou-se e concentrou-se até ~9 volumes, à pressão atmosférica. Arrefeceu-se gradualmente a solução transparente até 55°C, semeou-se com 0,06 g de 7-(1-etil-propil)-3-(4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pira-zolo[1,5-a]pirimidina cristalina suspensa em 0,5 mL de 2-propanol, lavou-se com mais 0,5 mL de 2-propanol e transferiu-se para um balão de cristalização. Arrefeceu-se a suspensão até cerca de 0-5°C, manteve-se a essa temperatura durante 1 h, filtrou-se e lavou-se o produto com 2-propanol (9 mL, 2,1 volumes). Secou-se o sólido a 60°C, sob vácuo, para dar 4,6 g de 7-(1-etil-propil)-3-(4- 20 ΡΕ2350079 cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (88,8 % de rendimento, pureza segundo ensaio de HPLC, de 99,88%). EM (ES) = 420 (M+l).

Exemplo 6: 7-(1-etil-propil)-3-(2,4-dicloro-tia- zol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina

Colocou-se 7-(1-etil-propil)-3-iodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (10 g, 29,17 mmoles), 2,4-diclorotiazole (5,2 g, 33,76 mmoles), carbonato de césio (19,9 g, 61,07 mmoles) e 1,10-fenantrolina (1 g, 5,5 mmol) num balão de fundo redondo, de 250 mL e com três tubuladuras, seguindo-se 2-MeTHF (36 mL, 3,6 volumes). Desgasificou-se a mistura reaccional com azoto e evacuou-se. Adicionaram-se, em sucessão, cloreto cuproso (0,57 g, 5,7 mmoles), DMAC (10 mL, 1 volume) e 2-MeTHF (4 mL, 0,4 volumes). Desgasificou-se a mistura reaccional com azoto e evacuou-se. Aqueceu-se o conteúdo em refluxo durante 20 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até ~70°C e adicionou-se 2-MeTHF (100 mL, 10 volumes). Filtrou-se o conteúdo a ~70°C e lavou-se o bolo residual com 2-MeTHF (80 mL, 8 volumes), a cerca de 65-72°C. Transferiu-se o filtrado para um funil de separação e extraiu-se com água. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com HC1 diluído. Tratou-se a camada orgânica resultante com Darco G60 e filtrou-se em quente (60°C). Concentrou-se o filtrado à pressão atmosférica até ~2,8 volumes. Adicionou-se 25 mL de 2-propanol, seguindo-se reconcentração até ~2,8 volumes. Adicionaram-se mais 25 mL de 2-propanol, seguindo-se novamente reconcentração até 21 ΡΕ2350079 ~2,8 volumes. Finalmente adicionaram-se 48 mL de 2-propanol. Arrefeceu-se o conteúdo até -7°C, manteve-se a -7°C durante 1 h, filtrou-se e lavou-se com 20 mL de 2-propanol gelado. Secou-se o produto por sucção e secou-se depois sob vácuo a 60°C para dar 9,41 g de 7-(l-etil-propil)-3-(2,4-dicloro-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (pureza do produto, por ensaio de HPLC, 95,88%). EM(ES) = 369 (M+l).

Exemplo 7. Síntese de 7-(1-etil-propil)-3-(2,4-dicloro-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, utilizando 1,4-dioxano como solvente e CuCl como catali-sador

Colocaram-se dioxano (9,06X), Cs2C03 (2,00X), 7- (1-etil-propil)-3-iodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (1,0 equivalentes), 2,4-diclorotiazole (0,54 equivalentes) num reactor, sob N2. Purgou-se o reactor três vezes com N2, desgasificou-se com N2 durante 0,5-1 h e adicionou-se depois 1,10-fenantrolina (0,3 eq.) e CuCl (0,3 eq.), sob N2 e desgasificou-se com N2 durante 0,5-1 h. Aqueceu-se o reactor até 100°C~110°C, sob N2. Agitou-se a mistura durante 22-24 h a 100°C~110°C. Arrefeceu-se até 10~20°C, adicionou-se água (10V) e CH3OH (5V) e agitou-se a mistura 22 ΡΕ2350079 durante 1-1,5 h a 10~20°C. Filtrou-se a suspensão, ressuspendeu-se o bolo húmido em água, agitou-se durante 1-1,5 h a 10~20°C e filtrou-se novamente a suspensão. Mudou-se o bolo húmido para n-heptano (16V) e EtOAc (2V), sob N2. Aqueceu-se o reactor até 40°C~50°C, sob N2. Adicionou-se carvão activado (0,1X) a 40°C~50°C. Aqueceu-se o reactor até 55°C~65°C, sob N2 e agitou-se a 55°C~65°C durante 1-1,5 h. Filtrou-se a suspensão, a 40~55°C, através de diatomite (0,4 X). Lavou-se o bolo com n-heptano (2,5V). Transferiu-se o filtrado para outro reactor. Adicionou-se EtOAc (10 V) e lavou-se a camada orgânica com HC1 2 N (10V) três vezes, seguido por duas lavagens com água (10X, 10V). Concentrou-se a camada orgânica até 3-4V, a menos de 50°C. Aqueceu-se a mistura até 80~90°C. Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 40-60 min. Arrefeceu-se a mistura até 0~5°C, agitou-se durante 1-1,5 h a 0~5°C e filtrou-se. Lavou-se o bolo com n-heptano (IV) e secou-se sob vácuo, a 45~50°C durante 8-10 h. Dissolveu-se o produto cru em 2-propanol (7,5V), sob N2 e recristalizou-se com 2-propanol. Secou-se o bolo numa estufa com vácuo, a 45°C~50°C, durante 10-12 h (rendimento 55-80%). ^ RMN δ 6,537 (s, 1H), 3,591-3,659 (m, 1H, J=6,8 Hz), 2,593 (s, 3H) , 2,512 (s, 3H) , 1,793-1,921 (m, 4H), 0,885-0,903 (m, 6H).

Lisboa, 4 de dezembro de 2012

Claims

ΡΕ2350079 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula

em que: R1 e R2 são, independentemente, etilo ou n- propilo; ou um sal deles derivado.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal, em que R1 e R2 são, cada um deles, etilo.
3. Processo de síntese para preparação de um composto de fórmula

Vr'''*

em que R1 e R2 sao, independentemente, etilo ou n-propilo 2 ΡΕ2350079 compreendendo os passos de: i) reacçao de um composto de fórmula

ou de um seu sal, com 2, 4-di-clorotiazole, ou um seu sal, em presença de um catalisador de haleto de cobre, um ligando seleccionado entre 1,10-fenantrolina e bipiridina e uma base seleccionada entre K3P04 e Cs2C03, para formar um composto de fórmula .2

; e ii) reacçao do produto do passo i) com morfolina, ou um seu sal, em presença de uma base inorgânica adequada.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3 ou reivindicação 4, em que R1 e R2 são, cada um deles, etilo.
5. Processo de acordo com a reivindicação 3 ou reivindicação 4, em que o haleto de cobre é CuCl. 3 ΡΕ2350079
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, em que o ligando é 1,10-fenantrolina.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, em que a base no passo i) é CS2CO3.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7, em que a base no passo ii) é K2CO3.
9. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que R1 e R2 são, cada um deles, etilo, o haleto de cobre é CuCl, o ligando é 1, 10-fenantrolina, a base no passo i) é CS2CO3 e a base no passo ii) é K2CO3.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o solvente para o passo i) é 1,4-dioxano ou 2-metil tetrahidrofurano/N,N-dimetilacetamida e o solvente para o passo ii) é morfolina, 2-metil tetrahidrofurano ou 2-propanol.
11. Processo de síntese para preparação de um composto de fórmula

4 ΡΕ2350079 n-propilo, em que R1 e R2 sao, independentemente, etilo ou compreendendo os passos de i) reacção de um composto de fórmula

ou de um seu sal, com um excesso de morfolina ou um seu sal, em presença de um solvente adequado.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o solvente é 2-metil tetrahidrofurano.
13. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o solvente é 2-propanol.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, em que R1 e R2 são, cada um deles, etilo.
15. Processo de síntese para preparação de um composto de fórmula 5 ΡΕ2350079

em que R1 e R2 sao, independentemente, etilo ou n-propilo, compreendendo os passos de i) reacçao de um composto de fórmula

ou de um seu sal, com 2, 4-di-clorotiazole, ou um seu sal, em presença de um catalisador de haleto de cobre, um ligando seleccionado entre 1,10-fenantrolina e bipiridina e uma base seleccionada entre K3PO4 e CS2CO3, para formar um composto de fórmula

6 ΡΕ2350079 ii) reacçao do produto do passo i) com um excesso de morfolina, ou um seu sal, num solvente adequado.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15 em que o solvente é 2-metil tetrahidrofurano.
17. Processo de acordo com a reivindicação 15, em que o solvente é 2-propanol.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, em que R1 e R2 são, cada um deles, etilo. Lisboa, 4 de dezembro de 2012 1 ΡΕ2350079 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição ♦ WO £808838579 Â Literatura que não é de patentes citada na Descrição ♦ JLAr CNm. Sm... 2808, v«S. 1S®, 1128-1125