CN110938070A - 一类具有激酶抑制活性的芳香杂环类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种激酶抑制剂及其制备和用途。具体地，本发明提供了一种如式I所示的化合物，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的化合物具有优异的JAK抑制活性，因此可用于制备治疗癌症和其他JAK活性相关疾病的药物组合物。

Description

一类具有激酶抑制活性的芳香杂环类化合物
技术领域
本发明涉及小分子药物领域，具体地，本发明涉及一种激酶抑制剂及其制备和用途。
背景技术
Janus激酶(JAK)是负责转导许多炎症相关细胞因子信号从细胞因子膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸蛋白激酶。一般认为主要包括四种家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。当特定细胞因子与其受体结合时，与该受体偶联的JAK家族成员发生自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后将底物蛋白STATs磷酸化，磷酸化的STAT迁移至细胞核内调节转录，从而将胞外信号传递至胞内。JAK-STAT细胞内信号转导通路是机体内核心的与免疫，炎症反应相关的信号转导通路。JAK-STAT是介导了干扰素IFN、大多数白细胞介素IL以及多种细胞因子和内分泌因子，如EPO、TP0、GH和GM-CSF等的重要信号传递。
JAK/STAT信号转导异常与许多疾病有关，参与免疫炎症相关的疾病如器官移植排斥反应、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病、狼疮、银屑病、哮喘、食物过敏、特应性皮炎和鼻炎、皮疹等；也有报道和实体和血液恶性肿瘤以及骨髓增生障碍(包括肺癌、乳腺癌、慢性自发性骨髓纤维变性、红细胞增多症、特发性血小板增多症等)的发生发展密切相关。
JAK激酶抑制剂通过阻断JAK相关信号转导为炎性疾病、自身免疫病、骨髓增殖性疾病和癌症等JAK相关性疾病的治疗提供新的途径。譬如目前已有JAK激酶抑制剂被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎等疾病。然而，患者服用这些药物后会产生一些不良反应，例如贫血、可能的严重感染及和心脏衰竭风险。因此，期望开发具有更好的JAK选择性或药物代谢动力学性质的抑制剂或安全性更好的抑制剂，有效地治疗JAK-STAT相关疾病。
综上所述，本领域迫切需要开发新型的JAK选择性抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种JAK激酶抑制剂及其制备和用途。
本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物：
Figure BDA0001808687430000021
其中，
X1、X2、X3和X4各自独立地为CH或N；且X1、X2、X3和X4中至少有一个为N；
R1独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
R2、R3各自独立地选自下组：H、卤素、CN、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；
R4、R5各自独立地选自下组：H、卤素、CN、取代或未取代的C1-C6烷基；
R6选自下组：H、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、甲基砜基、氧代(＝O)、-CN、羟基、-NH2、C1-C6胺基、羧基、C1-C6酰胺基(-C(＝O)-N(Rc)2或-NH-C(＝O)(Rc)，Rc为H或C1-C5的烷基)、或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、-(CH2)-C6-C10芳基、-(CH2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基)、-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元亚杂芳基)-(C1-C6烷基)、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-12元杂环基(包括单环、螺环、桥环或并环)，且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6烷氧基、氧代、-CN、-OH、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
且所述的式I化合物中，各个手性中心为R构型或S构型。
在另一优选例中，所述的式I化合物具有选自下组的结构：
Figure BDA0001808687430000031
在另一优选例中，所述的R1选自下组：甲基、乙基；且所述的R2选自下组：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基。
在另一优选例中，所述的R4为H，且所述的R5为甲基。
在另一优选例中，所述的R3、R4各自独立地为氢；
R5选自下组：氢，甲基，氯，氟，溴，三氟甲基；
R6选自下组：取代或未取代的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，所述的式I化合物选自下组：
Figure BDA0001808687430000041
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，其包含(1)如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物还含有另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物为癌症、心血管疾病、炎症、免疫性疾病、骨髓增殖性疾病、病毒性疾病、代谢性疾病、或器官移植的药物。
更佳地，所述的另外的治疗药物包括(但并不限于)：5-氟尿嘧啶、阿瓦斯丁TM(avastin，bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、骨化三醇(calcitriol)、卡奈替尼(canertinib)、卡培他滨(capecitabine)、碳铂(carboplatin)、塞来考昔(celecoxib)、西妥昔单抗(cetuximab)、顺铂(cisplatin)、达沙替尼(dasatinib)、地高辛(digoxin)、enzastaurin、埃罗替尼(Erlotinib)、依托泊甙(etoposide)、依维莫司(everolimus)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷(gemcitabine)、金雀异黄素(genistein)、伊马替尼(imatinib)、依立替康(irinotecan)、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、马妥珠单抗(matuzumab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕尼单抗(panitumumab)、PEG化的粒细胞集落刺激因子(pegfilgrastin)、PEG化的α-干扰素(peglated alfa-interferon)、培美曲塞(pemetrexed)、
Figure BDA0001808687430000051
E、沙铂(satraplatin)、西罗莫司(sirolimus)、舒尼替尼(sutent，sunitinib)、舒林酸(sulindac)、泰索帝(taxotere)、替莫唑胺(temodar、temozomolomide)、驮瑞塞尔(Torisel)、替西罗莫司(temsirolimus)、替吡法尼(tipifarnib)、曲妥单抗(trastuzumab)、丙戊酸(valproic acid)、长春氟宁(vinflunine)、Volociximab、Vorinostat、索拉非尼(Sorafenib)、安贝生坦(ambrisentan)、CD40和/或CD154特异性抗体、融合蛋白、NF-kB抑制剂、非甾体抗炎药、β-激动剂如沙美特罗等、凝血因子FXa抑制剂(如利伐沙班等)、抗-TNF抗体、前列腺素药物或孟鲁司特(montelukast)。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本发明第二方面所述的药物组合物的用途，其用于制备预防和/或治疗与JAK激酶的活性或表达量相关的疾病的药物组合物。
在另一优选例中，所述的疾病选自下组：癌症、心血管疾病、炎症、免疫性疾病、骨髓增殖性疾病、病毒性疾病、代谢性疾病、或器官移植。
在另一优选例中，所述的癌症包括(但并不限于)：非小型细胞肺癌、子宫癌、直肠癌、结肠癌、脑癌、头癌、颈癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、血癌、肝癌、胃癌、甲状腺癌、鼻咽癌或胰腺癌。
在另一优选例中，所述的骨髓增殖性疾病包括(但并不限于)：自发性血小板增多(ET)、特发性骨髓纤维化(IMF)、慢性髓性白血病(CML)、原发性骨髓纤维化、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)或真心红细胞增多症(PV)。
在另一优选例中，所述的免疫性或炎性疾病包括(但并不限于)：类风湿关节炎、骨关节炎、类风湿性脊柱炎、痛风、哮喘、支气管炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、囊性纤维化病。
在另一优选例中，所述的代谢性疾病包括(但并不限于)：2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病并发症(如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、胰岛素抵抗、肥胖)。
本发明的第四方面，提供了一种JAK抑制剂，所述抑制剂包含如本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在另一优选例中，所述的JAK抑制剂选择性抑制选自下组的一种或多种JAK激酶：JAK1、JAK2、JAK3或Tyk2。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，设计并合成了一类新型JAK激酶抑制剂。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
定义
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C1-C8烷基表示具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C2-C6烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C2-C6炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
如本文所用，术语“C3-C8环烷基”指具有3-8个碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。
如本文所用，术语“C1-C8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基；例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基”是指具有3-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。
如本文所用，术语“C6-C10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如，苯基或萘基等类似基团。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基”指具有5-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。
除非特别说明，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、腈基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、烯丙基、苄基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基、苯氧羰基、C2-C6炔基-羰基、C2-C6烯基-羰基、C3-C6环烷基-羰基、C1-C6烷基-磺酰基等。
如本文所用，“卤素”或“卤原子”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
如本文所用，术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
式I化合物
本发明提供了一种如下式I所示的化合物：
Figure BDA0001808687430000081
其中，
X1、X2、X3和X4各自独立地为CH或N；且X1、X2、X3和X4中至少有一个为N；
R1、R3各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
R2选自下组：H、卤素、CN、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；
R4、R5各自独立地选自下组：H、卤素、CN、取代或未取代的C1-C6烷基；
R6选自下组：H、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、甲基砜基、氧代(＝O)、-CN、羟基、-NH2、C1-C6胺基、羧基、C1-C6酰胺基(-C(＝O)-N(Rc)2或-NH-C(＝O)(Rc)，Rc为H或C1-C5的烷基)、或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、-(CH2)-C6-C10芳基、-(CH2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基)、-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元亚杂芳基)-(C1-C6烷基)、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-12元杂环基(包括单环、螺环、桥环或并环)，且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6烷氧基、氧代、-CN、-OH、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
且所述的式I化合物中，各个手性中心为R构型或S构型。
在另一优选例中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为实施例中化合物的对应基团。
在另一优选例中，本发明的式I化合物为实施例中所制备的化合物。
本发明的化合物可以作为JAK激酶抑制剂，在优选的实施例中，为JAK激酶选择性抑制剂，例如，选择性抑制JAK1、JAK2、JAK3或Tyk2中的一种或多种。
式I化合物的制备
本发明的式I化合物可以通过以下方法制备：
Figure BDA0001808687430000091
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的JAK激酶的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗与JAK激酶活性或表达量相关的疾病(例如，癌症)。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂
Figure BDA0001808687430000101
润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种其他药学上可接受的化合物。该其他药学上可接受的化合物中的一种或多种可与本发明的化合物同时、分开或顺序地给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡 唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-胺
Figure BDA0001808687430000121
实施例1-2:7-氯-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0001808687430000122
冰水浴条件下，将钠氢(375毫克,9.37毫摩尔)分批加入到化合物1-1(950毫克,6.25毫摩尔)的DMF(15毫升)溶液中，搅拌20分钟。然后将对甲苯磺酰氯(1.42克，9.37毫摩尔)分批加入到此溶液中，室温条件下，搅拌4小时。TLC和LCMS监控反应，1-1消失后，用100毫升水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次(50mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得产物(1.45克,收率76％)。MS(ESI):m/z＝307[M+H]+.
实施例1-3:7-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰- 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
Figure BDA0001808687430000123
氮气保护下，将化合物1-2(1.01克，3.6毫摩尔)，嚬那醇硼烷(1克，7.2毫摩尔)，[Ir(COD)Cl]2(120毫克，0.18毫摩尔)，4,4’-二叔丁基-2,2’-二吡啶(96毫克，0.38毫摩尔)和三乙胺(727毫克，7.2毫摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液80度条件下，搅拌3小时。LCMS监控反应，反应结束后，将此溶液直接浓缩，经柱层析提纯(石油醚：乙酸乙酯/10:1-8:1)得到产物980毫克黄色固体，收率63％。MS(ESI):m/z＝433[M+H]+.
实施例1-4:7-氯-3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-c]吡 啶
Figure BDA0001808687430000131
依次向四氢呋喃/水(15毫升/5毫升)的混合溶液中加入实施例1-3(350毫克，0.81毫摩尔)，2,4-二氯-5-甲基嘧啶(264毫克，1.62毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2(60毫克，0.08毫摩尔)和碳酸钠(168毫克，1.22毫摩尔)，80度下搅拌2小时。LCMS显示反应完全。将反应液用乙酸乙酯稀释后用水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。将所得粗品硅胶过柱(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得黄色固体(200毫克，收率57％。MS(ESI):m/z＝432[M+H]+.
实施例1：N-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡 唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-胺
Figure BDA0001808687430000132
依次向异丙醇(12毫升)中加入实施例2-1化合物(365毫克，0.843毫摩尔)，3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(214.3毫克，1.69毫摩尔)和Conc.HCl(0.142毫升，1.69毫摩尔)，100度下搅拌24小时。TLC显示反应完全。将反应液浓缩得粗品。将所得粗品制备硅胶板纯化得淡黄色固体化合物实施例2-2(25毫克，收率8％)和淡黄色固体化合物实施例3(30毫克，收率8％)。实施例3：m/z＝461[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.9(s,1H),8.14(s,1H),8.11(s,1H),8.06(d,J＝3.2,1H),8.02(s,1H),7.98(s,1H),7.68(m,2H),3.90(s,3H),3.79(s,3H),3.70(s,3H),3.68(s,3H),2.33(s,3H).
生物测试例1Jak l，Jak 2，Jak 3激酶体外活性测试
实验材料
重组人源JAK1蛋白购自Thermo Fisher。JAK2、JAK3蛋白购自Carna Biosciences。HTRF kinEASE TK kit购自Cisbio Bioassays。使用BioTek酶标仪Synergy Neo 2读板。
实验方法
将测试化合物进行4倍浓度梯度稀释，终浓度为10μM到0.04nM 10个浓度，每个浓度两个复孔；DMSO在检测反应中的含量为1％。
JAK1酶反应：
0.5ng/μl JAK 1蛋白激酶，1μM TK Substrate-biotin多肽底物，1.1μM ATP，1×enzymatic buffer，5mM MgCl2，1mM MnCl2，1mM DTT，2.5nM SEB。检测板为WhiteProxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，室温反应60分钟，反应体系为10μl。
JAK2酶反应：
0.001ng/μl JAK 2蛋白激酶，1μM TK Substrate-biotin多肽底物，2.7μM ATP，1×enzymatic buffer，5mM MgCl2，1mM DTT。检测板为White Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，室温反应25分钟，反应体系为10μl。
JAK3酶反应：
0.004ng/μl JAK 3蛋白激酶，1μM TK Substrate-biotin多肽底物，0.75μM ATP，1×enzymatic buffer，5mM MgCl2，1mM DTT。检测板为White Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，室温反应25分钟，反应体系为10μl。
反应检测：
加入10μl的检测试剂至反应板中，含终浓度0.125μM SA-XL665和5μl1×TK-Antibody，室温孵育过夜，Synergy Neo 2读板。
数据分析
将665/620Ratio数值通过下列公式将读数转化成抑制率(％)＝(Ratiomax-Ratiotest)/(Ratiomax-Ratiomin)×100％。Ratiomax为不含检测化合物的阳性对照，Ratiomin为不含检测化合物和激酶的阴性对照，Ratiotest为不同化合物各浓度的检测值。4参数曲线拟合测得IC50(nM)数据，具体见表1。
表1
Compound JAK 1 JAK 2 JAK 3
实施例1 7.1 16.5 26.1
生物测试例2：细胞学JAK-STAT荧光素酶报告基因实验
293T细胞表达SIE和ISRE荧光素酶报告基因细胞由轶诺公司构建。具体细胞实验操作如下：
1.在384孔细胞培养板中接种20000 293T/SIE细胞或293T/ISRE细胞，培养基体积为20ul。
2.将板在37℃CO2培养箱中孵育过夜。
3.通过在DMSO(1：4)中连续稀释化合物制备5x化合物，然后在培养基(1:40)中稀释化合物溶液。最终浓度为0.2-50000nM。
4.将5ul化合物一式两份分配到测定孔中。将板在37℃CO2培养箱中孵育1小时。
5.在培养基中稀释IL-6和IFNα，将5ul IL-6分配至293T/SIE细胞或将5ul IFNa分配至293T/ISRE细胞，一式两份。IL-6的终浓度为5ng/ml，IFNα的终浓度分别为1000U/ml。具有DMSO和刺激的孔用作阳性对照。使用DMSO仅用作阴性对照。
6.将板在37℃CO2培养箱中孵育6小时。
7.将平板和One-glo试剂平衡至室温。向每个孔中加入25ul One-glo试剂，孵育3分钟并使用荧光素酶设置在酶标仪中读数，读数时间为0.5秒。
生物测试例3：TF-1细胞学JAK1/2活性检测实验
我们在同一细胞系TF-1细胞中确定JAK1和JAK2细胞活性，以避免由交替细胞类型之间的响应差异引起的任何问题。在TF-1细胞中，IL-6刺激主要通过参与JAK1导致STAT3磷酸化，而EPO刺激以JAK2依赖性的磷酸化STAT5。
TF-1细胞获自American Type Culture Collection(ATCC)。将TF-1细胞在含有0.5％牛血清(FBS)，0.1mM非必需氨基酸(NEAA)，1mM丙酮酸钠和37℃无酚红的OptiMEM培养基中饥饿过夜。将化合物在DMSO中连续稀释，并在37℃下与TF-1细胞一起孵育20分钟，最终细胞密度为100,000个细胞/孔，最终DMSO浓度为0.2％。然后将人重组细胞因子IL-6(30ng/mL)或EPO(10U/mL)以指示的最终浓度添加到含有TF-1细胞的板中，并将化合物和板孵育30分钟。然后使用ELISA kit在细胞裂解物中测量STAT3(IL-6)或STAT5(EPO)的磷酸化。将IC50值确定为相对于DMSO对照测量的50％抑制STAT磷酸化所需的化合物浓度。
生物测试例4：小鼠结肠组织pSTAT3离体检测
1.解剖小鼠取出完整的结肠，纵向打开管腔。
2.用冷的PBS 3X清洗掉粪便。加入30％EtOH冲洗组织，PBS洗涤2次。
3.切成0.5-1厘米的段。将片段分配到24孔板(2个/孔)，500ul HBSS中。在每个孔中将组织再切成非常小的碎片。
4.化合物预处理组织15分钟。然后加入IFNr(100ng/ml)处理10分钟。
5.加入RIPA裂解缓冲液(含有蛋白酶抑制剂和1mM NaVO4)，将组织匀浆。将裂解物在4℃下以12000rpm离心10分钟。上清液用于检测蛋白质浓度和用于ELISA测试。
6.将蛋白质样品在RIPA裂解缓冲液中稀释20倍，并使用25μl稀释的样品通过BCA试剂盒测试蛋白质浓度。
7.基于蛋白质浓度结果，将蛋白质样品稀释至0.5ug/uL用于p-STAT3和0.1ug/uL用于总STAT3测试(Elisa试剂盒测试p-Stat3和Total Stat3水平。#73000C&#7305C)。
生物测试例5：恶唑酮(oxazolone)诱导的小鼠结肠pSTAT3检测
在直肠内注入恶唑酮(50μL，1％，1：1乙醇/水)，给药后3小时口服药物或对照(0.5％羧甲基纤维素)。1小时后，通过吸入CO 2使小鼠安乐死，然后立即取出结肠。将结肠样品在裂解缓冲液(50mM Tris pH 7.5,150mM NaCl，5mM EDTA，蛋白酶抑制剂(Roche)和磷酸酶抑制剂)进行匀浆。离心得到的组织裂解液测定蛋白浓度(Bradford测定)，并将样品在RIPA缓冲液(1:10)中稀释至～1mg/mL总裂解物蛋白质。Elisa试剂盒测试p-Stat3和TotalStat3水平(CST#73000C&#7305C)。
生物测试例6：本发明中小分子抑制剂治疗恶唑酮诱导的结肠炎药效实验
将小鼠麻醉(2％异氟醚吸入)，并将恶唑酮(150ul，4％，4：1丙酮/橄榄油)施用于肩胛骨之间的剃毛皮肤区域。七天后，将动物禁食过夜，然后麻醉(2-4％异氟醚吸入)。将填充有恶唑酮(1％，1：1乙醇/水)或载体的3.5-F导管直肠插入约4cm，并注射50μL。在直肠内注入恶唑酮前一天开始给小鼠通过灌胃给药。在直肠内恶唑酮攻击两天后，通过计算疾病指数(DAI)打分评价药效。
生物测试例7：本发明中小分子抑制剂小鼠药代动力学实验
分别单次静脉(IV)和口服(PO)给予CD-1小鼠测试化合物，于不同时间点采集血样，LC-MS/MS测定小鼠血浆中受试物的浓度并计算相关参数。具体如下：取所需量供试品，溶于0.9％NaCl中,配成所需浓度的溶液，用于静脉或口服。给药实验开始时动物年龄约6-8周。静脉采血时间：给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h和24h。口服采血时间：给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h和24h。建立生物样品分析方法及样品检测方法。过不同时间点的血药浓度数据，运用Phoenix WinNonlin 7.0软件计算药代动力学参数，如AUC(0-t)，AUC(0-∞)，T1/2，Cmax，Tmax和MRT等。
结果显示，本发明化合物具有优异的药代动力学性质。
生物测试例8：本发明中小分子抑制剂大鼠药代动力学实验
分别单次静脉(IV)和口服(PO)给予SD大鼠测试化合物，于不同时间点采集血样，LC-MS/MS测定大鼠血浆中受试物的浓度并计算相关参数。具体如下：取所需量供试品，溶于0.9％NaCl中，配成所需浓度的溶液，用于静脉或口服。给药实验开始时动物年龄约6-8周。静脉采血时间：给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h和24h。口服采血时间：给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h和24h。建立生物样品分析方法及样品检测方法。过不同时间点的血药浓度数据，运用Phoenix WinNonlin 7.0软件计算药代动力学参数，如AUC(0-t)，AUC(0-∞)，T1/2，Cmax，Tmax和MRT等。
结果显示，本发明化合物具有优异的药代动力学性质。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如下式I所示的化合物：
Figure FDA0001808687420000011
其中，
X1、X2、X3和X4各自独立地为CH或N；且X1、X2、X3和X4中至少有一个为N；
R1独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
R2、R3各自独立地选自下组：H、卤素、CN、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；
R4、R5各自独立地选自下组：H、卤素、CN、取代或未取代的C1-C6烷基；
R6选自下组：H、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、甲基砜基、氧代(＝O)、-CN、羟基、-NH2、C1-C6胺基、羧基、C1-C6酰胺基(-C(＝O)-N(Rc)2或-NH-C(＝O)(Rc)，Rc为H或C1-C5的烷基)、或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、-(CH2)-C6-C10芳基、-(CH2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基)、-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元亚杂芳基)-(C1-C6烷基)、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-12元杂环基(包括单环、螺环、桥环或并环)，且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6烷氧基、氧代、-CN、-OH、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
且所述的式I化合物中，各个手性中心为R构型或S构型。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I化合物具有选自下组的结构：
Figure FDA0001808687420000021
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R1选自下组：甲基、乙基；且所述的R2选自下组：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R4为H，且所述的R5为甲基。
5.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的R3、R4各自独立地为氢；
R5选自下组：氢，甲基，氯，氟，溴，三氟甲基；
R6选自下组：取代或未取代的5-10元杂芳基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I化合物选自下组：
Figure FDA0001808687420000031
7.一种药物组合物，其特征在于，包含(1)如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。
8.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如权利要求7所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗与JAK激酶的活性或表达量相关的疾病的药物组合物。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的疾病选自下组：癌症、心血管疾病、炎症、免疫性疾病、骨髓增殖性疾病、病毒性疾病、代谢性疾病、或器官移植。
10.一种JAK抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包含权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
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