CN117903159A - 一种内酰胺类衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents

一种内酰胺类衍生物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种如式I所示的内酰胺类衍生物，及其作为PARP1抑制剂抑制剂或其药学上可接受的盐、其制备方法及用途。

Description

一种内酰胺类衍生物、其制备方法及用途
技术领域
本申请涉及作为聚(ADP﹣核糖)聚合酶(PARP)家族的酶抑制剂的一种氮杂喹啉酮类化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体及其药物组合物以及其制备方法和用途。
背景技术
PARP1和PARP2(PARP1/2)通过与DNA损伤位点相结合并且催化多聚ADP核糖链在蛋白底物上的合成，募集其它DNA修复蛋白到损伤位点共同修复DNA损伤，同时触发PARP1/2从DNA中释放。PARP抑制剂通过与PARP1/2催化位点的结合，将其“捕获”至DNA上，导致PARP1/2无法从DNA损伤位点上脱落，从而诱导DNA复制叉停滞和DNA复制无法顺利进行。此时，细胞通常会通过同源重复修复(HRR)的方法来修复这个错误。在HRR过程中BRCA1/2等蛋白发挥着重要作用，而在BRCA突变的细胞中，HRR功能失常，PARP抑制剂的存在会阻止DNA的损伤修复作用从而导致细胞死亡。
Olaparib是由阿斯利康开发的全球第一个获批上市的PARP抑制剂，已被FDA批准用于多种癌症的治疗。此后，rucaparib、niraparib和talazoparib等也相继获批上市；同时，还有多个抑制剂处于临床阶段。尽管PARP抑制剂在BRCA缺陷患者中已经表现出优异的临床疗效，然而，无论是单药使用还是联合疗法，这些化合物均表现出明显的血液毒性，包括贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症等。血液毒性限制了一代PARP抑制剂的使用，降低剂量不能保证疗效。
近期研究表明，PARP2的抑制与血液毒性密切相关，PARP2而不是PARP1在小鼠造血干/祖细胞(HSPC)存活中至关重要，用于维持造血稳态，且BRCA突变的合成致死仅由PARP1驱动，并不需要将PARP2“捕获”至DNA。由于PARP1与PARP2高度同源，目前多数PARP抑制剂缺乏对PARP1的选择性，因而，开发具有高选择性的PARP1抑制剂有利于降低血液毒性并改善治疗指数。
与其他PARP1/2抑制剂相比，高选择性的PARP1抑制剂有望提高功效和降低毒性。因此，对于有效且安全的PARP抑制剂存在未满足的医学需求。目前高选择性的PARP1抑制剂AZD5305进入临床I/II期。
现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性等方面依然存在不确定性，因此仍有必要筛选出在有效性、安全性和选择性等性能方面均具有优异性能的用作PARP1抑制剂的化合物。
发明内容
为了解决现有技术的上述问题，本申请的目的在于提供一种内酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体，以筛选出在有效性、安全性和选择性等性能方面均具有优异性能的用作PARP1抑制剂的化合物。
为达到此发明目的，本申请采用以下技术方案：
在一些实施方案中，本申请提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中：
Y和W各自独立地选自S、CRa、N或NRb；其中，
Ra选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、4-6元杂环基或-ORz，其中所述C1-4烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基、羟基、-NH-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2或-O-(C1-4烷基)的取代基取代；
Rb选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-C(＝O)-Rz、-C(＝O)-NH-Rz、-C(＝O)-ORz或-S(＝O)2-Rz，其中所述C1-4烷基或C3-6环烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基、羟基或-O-(C1-4烷基)的取代基取代；
X选自N或CRc，其中Rc选自氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、-O-(C1-4烷基)或卤代C1-4烷基；
R1选自氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、-O-(C1-4烷基)或卤代C1-4烷基的取代基取代；
Q选自N或CRd，其中Rd选自F、羟基、氰基、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或卤代C1-4烷基；
R2和R3在每次出现时各自独立地选自氢或C1-4烷基或R2和R3相互连接成环；
选自苯基或含有1至2个选自N、O或S原子的五元或六元杂芳基；
R4在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、氰基、-ORz、-C(＝O)-Rz、-C(＝O)-NH-Rz、-S(＝O)2-NHRz、-S(＝O)2-Rz、-S(＝O)(＝NH)-Rz、-N＝S(＝O)-(Rz)2、C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、羟基、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)、-NH-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2或卤代C1-4烷基的取代基取代；
n为1、2或3；
Rz在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、羟基、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或氟代C1-4烷基的取代基取代。
在某些实施方案中，Y和W各自独立地选自S、CRa、N或NRb，且所述化合物具有式(I-a)至(I-f)的结构：
其中，各基团和取代基的定义如上文所述。
在某些实施方案中，Ra选自氢、F、Cl、Br、氰基、C1-4烷基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或-ORz，其中所述C1-4烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基、羟基、-NH-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2或-O-(C1-4烷基)的取代基取代；
在某些优选实施方案中，Ra选自氢、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或-ORz，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自氟、氰基、羟基、-NH-Me、-NMe2或-OMe的取代基取代；
在某些更为优选实施方案中，Ra选自氢、F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙基、氧杂环丁基或-OMe，其中所述甲基、乙基、环丙基、氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自氟、氰基、羟基或-OMe的取代基取代。
在某些实施方案中，Rb选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)-Rz、-C(＝O)-NH-Rz、-C(＝O)-ORz或-S(＝O)2-Rz，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自氟、氰基、羟基或-OMe的取代基取代；在某些优选实施方案中，Rb选自甲基、乙基、环丙基、-C(＝O)-Me、-C(＝O)-NH-Rz、-C(＝O)-OMe或-S(＝O)2-Rz，其中所述甲基、乙基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自氟、氰基、羟基或-OMe的取代基取代；在某些更为优选实施方案中，Rb选自甲基、乙基、环丙基、-C(＝O)-OMe或-S(＝O)2-Rz，其中所述甲基、乙基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自氟、氰基、羟基或-OMe的取代基取代；
在某些实施方案中，X选自N或CRc，其中Rc选自氢、F、Cl、Br、C1-4烷基、C3-6环烷基、-OMe或氟代C1-4烷基；在某些优选实施方案中，Rc选自氢、F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-OMe、-CF3、-CHF2或-CH2F；在某些更为优选实施方案中，Rc选自氢、F、Cl、甲基、乙基、环丙基、-OMe、-CHF2或-CH2F；
在某些实施方案中，R1选自氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、甲基、环丙基、-OMe或氟代C1-4烷基的取代基取代；
在某些优选实施方案中，R1选自氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自F、氰基、-OMe、-CHF2或-CH2F的取代基取代。
在某些实施方案中，R2和R3在每次出现时各自独立地选自氢或甲基、乙基，或R2和R3相互连接成环；
在某些优选实施方案中，R2和R3在每次出现时各自独立地选自氢或甲基，或R2和R3相互连接成环，形成
在某些更为优选实施方案中，所述R2和R3在每次出现时各自独立地选自氢或甲基，或R2和R3相互连接成环，形成
在某些实施方案中，Q选自N或CRd，其中Rd选自F、羟基、氰基、甲基、乙基、-OMe或氟代C1-4烷基；
在某些优选实施方案中，Q选自N或CRd，其中Rd选自F、羟基、氰基、甲基、-OMe、-CHF2或-CH2F；
在某些更为优选实施方案中，Q选自N或CRd，其中Rd选自F、羟基、-OMe或甲基。
在某些实施方案中，选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡唑、噁唑、异噁唑、噻吩或噻唑；
在某些优选实施方案中，选自苯基、吡啶、吡唑、噁唑、噻吩或噻唑；
在某些更为优选实施方案中，选自
在某些实施方案中，R4在每次出现时各自独立地选自氢、F、Cl、Br、氰基、-ORz、-C(＝O)-Rz、-C(＝O)-NH-Rz、-S(＝O)2-NHRz、-S(＝O)2-Rz、-S(＝O)(＝NH)-Rz、-N＝S(＝O)-(Rz)2、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、羟基、甲基、-OMe、-NH-Me、-NMe2、-CF3或-CHF2的取代基取代；
在某些优选实施方案中，R4在每次出现时各自独立地选自氢、F、Cl、Br、氰基、-OMe、-C(＝O)-Rz、-C(＝O)-NH-Rz、-S(＝O)2-NHRz、-S(＝O)2-Rz、-S(＝O)(＝NH)-Rz、-N＝S(＝O)-(Rz)2、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自F、羟基、-OMe、-NH-Me或-NMe2的取代基取代。
在某些实施方案中，Rz在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基，其中所述C1-4烷基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基、羟基、甲基、-OMe、-CF3、-CF2H或-CH2F的取代基取代；在某些优选实施方案中，所述Rz在每次出现时各自独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基或氧杂环丁基，其中所述甲基、乙基、环丙基、氧杂环丁基或氧杂环戊基是未取代的或各自独立地被一个或两个任选自氟、氰基、羟基、甲基、-OMe、-CF2H或-CH2F的取代基取代。
在某些实施方案中，n为1或2。
在一些更为优选的实施方案中，本申请提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物具有式(II)的结构：
其中，
R1选自C1-4烷基；
选自吡啶或噻唑；
R4各自独立地选自氢、F、Cl、Br、氰基、-C(＝O)-NH-Rz、甲基或乙基；Rz在每次出现时各自独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氧杂环戊基，其中所述甲基、乙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或两个任选自氟、氰基、羟基、甲基、-OMe、-CF2H或-CH2F的取代基取代；
n为1、2或3。
在某些优选实施方案中，R1选自甲基或乙基。
在某些优选实施方案中，选自吡啶或噻唑。
在某些优选实施方案中，R4各自独立地选自氢、F、Cl、-C(＝O)-NH-Rz、甲基或乙基；Rz在每次出现时各自独立地选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氧杂环戊基，其中所述甲基、乙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或两个任选自羟基、甲基、-OMe的取代基取代。
在某些优选实施方案中，n为1或2。
在某些优选的具体实施方案中，本申请提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物，其中所述化合物选自：
在另一方面，本申请还涉及一种药物组合物，所述组合物包括：有效剂量的任一本申请的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物，以及药学上可接受的载体或赋形剂；或进一步包括一种或多种其他治疗剂。
在另一方面，本申请提供式(I)或式(I-a)至(I-f)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、N-氧化物或本申请化合物的药物组合物在制备PARP家族抑制剂中的用途；在某些优选的实施方案中，所述PARP抑制剂指PARP1抑制剂。
在另一方面，本申请提供式(I)或式(I-a)至(I-f)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症为由PARP1介导的BRCA基因缺陷型肿瘤。
更为详细地，本申请提供式(I)或式(I-a)至(I-f)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物在制备用于治疗癌症或PARP1相关其他疾病的药物中的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌、膀胱癌、胃肠道癌、肺癌或血液瘤。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及文中使用的技术意图是指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本申请。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“亚烷基”表示饱和二价烃基，优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CH2F、CHF2、CF3、CCl3、CH2CF3、CH2Cl或﹣CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个双键，且具有2-5个碳原子(C2-5烯基”)。所述烯基为例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-已烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。当本申请的化合物含有亚烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，术语“炔基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个三键，且具碳原子2-5个碳原子(C2-5炔基”)。所述炔基为例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、2-甲基-2-丙炔基和4-甲基-3-戊炔基。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基等)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子。例如，术语“C3-6环烷基”指3至6个成环碳原子的饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被1或多个(诸如至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“亚环烃基”和“环烃基”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环碳原子的饱和(即，“亚环烷基”和“环烷基”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)单环或多环烃环，其包括但不限于(亚)环丙基、(亚)环丁基、(亚)环戊基、(亚)环己基、(亚)环庚基、(亚)环辛基、(亚)环壬基、(亚)环己烯基等。
如本文中所使用，术语“杂环基”和“亚杂环基”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环原子、其中至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子且其余环原子是C的饱和(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)环状基团。例如，“3-10元(亚)杂环基”是具有2-9个(如2、3、4、5、6、7、8或9个)环碳原子和独立地选自N、O和S的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和(亚)杂环基。亚杂环基和杂环基的实例包括但不限于：(亚)环氧乙烷基、(亚)氮丙啶基、(亚)氮杂环丁基(azetidinyl)、(亚)氧杂环丁基(oxetanyl)、(亚)四氢呋喃基、(亚)二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、(亚)吡咯烷基、(亚)吡咯烷酮基、(亚)咪唑烷基、(亚)吡唑烷基、(亚)吡咯琳基、(亚)四氢吡喃基、(亚)哌啶基、(亚)吗琳基、(亚)二噻烷基(dithianyl)、(亚)硫吗琳基、(亚)哌嗪基或(亚)三噻烷基(trithianyl)。亚杂环基和杂环基可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、C1、Br或I。
如本文中所使用，术语“含氮杂环”指饱和或不饱和的单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子和至少一个氮原子，其还可任选地包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自N、O、C＝O、S、S＝O和S(＝O)2的环成员，其通过所述含氮杂环中的氮原子以及任一其余环原子与分子的其余部分连接，所述含氮杂环任选地为苯并稠合的，选通过所述含氮杂环中的氮原子以及所稠合的苯环中的任一碳原了与分了的其余部分连接。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“各自独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个“意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环的任一成环原子。
本申请还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本申请的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本申请的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36CI)；氟的同位素(例如18F)；碘的同素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本申请的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮﹣烯醇互变异构体、苯酚﹣酮互变异构体、亚硝基﹣肟互变异构体、亚胺﹣烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线实楔形或虚楔形描绘本申请的化合物的碳-碳键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本申请的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本申请的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本申请涵盖本申请的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本申请的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本申请中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本申请的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本申请的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本申请还涵盖含有保护基的本申请的化合物。在制备本申请的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本申请的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
具体实施方式
实施例
以下结合实施例对本申请作进一步的详细描述，但并非对本申请的限制，凡依照本申请公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本申请的保护范围。
化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振(1HNMR)来确定的。
核磁共振(1HNMR)的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
质谱(MS)的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX)进行。
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在本申请未给出特殊说明的情况下，本申请中所提及的反应均在N2保护下或氮气氛下进行。
在本申请的术语，“N2保护”或“氮气氛”是指例如将反应瓶连接一个1L容积的氮气气球。
在本申请未给出特殊说明的情况下，本申请反应中提及的溶液是水溶液。
在本申请的术语“室温”是指温度处于10℃-25℃之间。
如本文中所使用的缩写具有以下含义：
实施例A1:中间体N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺(Int-A1)的制备
第一步：化合物4-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Int-A1b)的制备
将化合物Int-A1a(10.0g,46.3mmol)、叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(9.07g，48.6mmol)和Cs2CO3(30.0g，92.6mmol)称入圆底烧瓶，加入1,4-二氧六环(180mL)，N2保护下加入RuphosPd G3(1.36g,1.62mmol)，加毕后升温至80℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯稀释，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得到粗品化合物。所得粗品化合物经柱层析纯化得到标题化合物Int-A1b(8.18g，收率55％)。
MS m/z(ES):322.2[M+H]+
第二步：化合物4-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Int-A1c)的制备
将化合物Int-A1b(12.1g,37.3mmol)溶于甲醇(50mL),然后加入40％甲胺水溶液(33mL,0.38mol)中，室温搅拌。待反应完全，将反应体系浓缩，将残余物用饱和氯化铵溶液和DCM稀释分层，水相用DCM萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得到粗品化合物。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物Int-A1c(12.0g，收率：100％)。
MS m/z(ES):321.2[M+H]+
第三步：化合物N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺(Int-A1)的制备
将化合物Int-A1c(12.0g,37.3mmol)溶于MeOH(100mL)，在0℃下向其中加入HCl的1,4-二氧六环溶液(4M,50mL,200mmol)，随后缓慢升至室温搅拌。待反应完全，向反应体系中加入乙醚稀释，体系中有固体析出，过滤并用乙醚洗涤。收集固体并真空干燥得标题化合物Int-A1的2盐酸盐(11.1g，收率：99％)。
MS m/z(ES):221.1[M+H]+
实施例A2:中间体5-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-N,6-二甲基吡啶酰胺(Int-A2)的制备
第一步：化合物3-(6-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶-3-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(Int-A2b)的制备
除使用化合物Int-A2a代替实施例A1第一步中的化合物Int-1a之外，采用与实施例A1中第一步所描述的类似方法合成化合物Int-A2b的粗品。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物Int-A2b(1.90g，收率：79％)。
MS m/z(ES):348.2[M+H]+
第二步：化合物3-(2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(Int-A2c)的制备
将化合物Int-A2b(1.90g,5.48mmol)溶于甲醇(10mL)，然后加入33％甲胺乙醇溶液(5mL,54.8mol)，室温搅拌。待反应完全，将反应体系浓缩得到标题化合物Int-A2c的粗品(1.83g)，所得粗品直接用作下一步，未进一步纯化。
MS m/z(ES):347.1[M+H]+
第三步：化合物5-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-N,6-二甲基吡啶酰胺(Int-A2)的制备
除使用化合物Int-A2c代替实施例A1中第三步的化合物Int-1c之外，采用与实施例A1中所描述的类似方法合成化合物Int-A2的粗品。向粗品中加入乙醚稀释，体系中有固体析出，过滤并用乙醚洗涤。收集固体并真空干燥得标题化合物Int-A2的盐酸盐(1.24g，两步收率：92％)。
MS m/z(ES):247.2[M+H]+
参考实施例A1或A2中的合成方法，用适当的原料和胺基化合物替换其中第一步反应中的原料和胺基化合物，采用类似的反应条件，合成下列中间体化合物。
实施例A3：中间体6-氯-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺(Int-A4)的制备
第一步：化合物6-氯-5-氟吡啶甲酸甲酯(Int-A4b)的制备
将化合物Int-A4a(5.0g,22.7mmol)称入圆底烧瓶，加入甲醇(25mL)溶解，冰浴下加入SOCl2(8ml,113.6mmol)，加毕后室温反应。待反应完后，将反应液浓缩至干，缓慢加入冰水淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得到粗品化合物Int-A4b(4.2g，收率97％)。
MS m/z(ES)：190.0[M+H]+
第二步：化合物6-氯-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯(Int-A4c)的制备
将化合物Int-A4b(1.45g,7.57mmol)溶于乙腈(50mL)，然后加入无水哌嗪(1.8g,21.0mmol)，加毕80℃反应。待反应完全，将反应体系浓缩，得到粗品化合物Int-A4c，所得粗品未进一步纯化，直接用作下一步。
MS m/z(ES):256.1[M+H]+
第三步：化合物6-氯-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺(Int-A4)的制备
将上一步化合物Int-A4c的粗品溶于EtOH(10mL)，然后加入33％甲胺乙醇溶液(9.8mL,78mmol)室温搅拌反应。待反应完全，浓缩得标题化合物Int-A4(1.9g，两步收率98％)
MS m/z(ES):255.1[M+H]+
实施例A4：中间体N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(Int-A5)盐酸盐的制备
第一步：化合物5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基吡啶甲酰胺(Int-A5b)的制备
化合物Int-A5a(5.0g,23.1mmol)，2-甲氧基乙胺(3.48g,46.3mmol)，HATU(17.6g,46.3mmol)和DIPEA(5.97g,46.3mmol)溶于DMF(40mL)中，反应体系维持室温搅拌。待LCMS监测反应完全，向其中加入水(50mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得粗品化合物。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物Int-A5b(5.3g，收率73％)。
MS m/z(ES):273.0[M+H]+
第二步：化合物4-(6-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Int-A5c)的制备
除使用化合物Int-A5b代替实施例A1第一步中的Int-A1a之外，采用与实施例A1中第一步所描述的类似方法合成标题化合物Int-A5c的粗品。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物Int-A5c(5.3g，收率73％)。
MS m/z(ES):379.2[M+H]+
第三步：化合物N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(Int-A5)的制备
除使用化合物Int-A5c代替实施例A1第三步中的Int-A1c之外，采用与实施例A1中第三步所描述的类似方法合成标题化合物Int-A5盐酸盐的粗品。所得粗品直接用做下一步反应，未进一步纯化。
MS m/z(ES):279.1[M+H]+
参考上述实施例A4中的合成方法，采用类似的反应条件，合成下列中间体化合物。
实施例A5：中间体N-甲基-5-(哌嗪-1-基)噻唑-2-酰胺盐酸盐(Int-A18)的盐酸盐制备
第一步：化合物5-溴-N-甲基噻唑-2-甲酰胺(Int-A18b)的制备
化合物Int-A18a(3.0g,14.4mmol)，甲胺盐酸盐(1.46g,21.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，0℃下加入DIPEA(4.64g,36.0mmol)和HATU(13.69g,36.0mmol)，将反应体系升温至室温反应。待LCMS监测反应完全，向其中加入水(50mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得粗品化合物。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物(Int-A18b)(2.5g，收率79％)。
MS m/z(ES):220.9[M+H]+
第二步：化合物4-(2-(甲基氨基甲酰基)噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸酯叔丁酯(Int-A18c)的制备化合物Int-A18b(300mg，1.36mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(454mg,2.04mmol)和碳酸铯(1.33g，4.08mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，将反应体系升温至120℃搅拌。待反应完全，向其中加入水(10mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得粗品化合物。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物Int-A18c(70mg，收率：16％)。
MS m/z(ES):327.0[M+H]+
第三步：化合物N-甲基-5-(哌嗪-1-基)噻唑-2-酰胺盐酸盐(Int-A18)的制备
化合物Int-A18c(70mg,0.21mmol)溶于MeOH(5mL)中，加入HCl的1,4-二氧六环溶液(4M,
0.53mL,2.1mmol)，在室温条件下搅拌。待LCMS监测反应完全，浓缩反应液，得标题化合物Int-
A18的粗品化合物(60mg)，所得粗品直接用做下一步反应，未进一步纯化。
MS m/z(ES):227.0[M+H]+。
实施例B1：6-(溴甲基)-3-乙基噻吩并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(Int-1)的制备
第一步：化合物5-((1-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-4-硝基噻吩-2-甲酸甲酯(Int-1b)的制备
将化合物Int-1a(2.22g,10.0mmol)和(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(2.30g,15mmol)称入圆底烧瓶中，然后依次加入四氢呋喃(20mL)和DIPEA(7.0mL,40.0mmol)，反应体系在室温下反应。待TLC监测反应完全，加水(200mL)淬灭反应，反应体系用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得粗品化合物(Int-1b)(3.30g)，所得粗品未进一步纯化，直接用做下一步反应。
MS m/z(ES):302.9[M+H]+
第二步：化合物3-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(Int-1c)的制备
将化合物Int-1b的粗品(3.30g)溶于MeOH(150mL)和H2O(30mL)，冰水浴中向反应体系加入氯化铵(5.89g,110mmol)，然后分批次加入锌粉(10.8g,165mmol)。加毕，反应体系自然升温至室温搅拌。待TLC监测反应完全，垫硅藻土过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得粗品化合物(Int-1c)(2.51g)，所得粗品未进一步纯化，直接用做下一步反应。
MS m/z(ES):241.0[M+H]+
第三步：化合物3-乙基-2-氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(Int-1d)的制备
将化合物Int-1c的粗品(2.51g)和DDQ(7.72g,34.0mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，在室温条件下反应4小时。待TLC监测反应完全，将反应液浓缩至干，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，搅拌2小时后，过滤，滤饼用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，收集固体，抽干得标题化合物Int-1d(1.26g,三步收率53％)。
MS m/z(ES):239.1[M+H]+
第四步：3-乙基-6-(羟甲基)噻吩并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(Int-1e)的制备
将化合物Int-1d(350mg,1.5mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，N2保护下，冰水浴中向反应体系中缓慢滴加二异丁基氢化铝(4.5mL,4.5mmol)，加毕后升至室温搅拌。待TLC监测反应完全，向其中加入饱和酒石酸钾钠水溶液(50mL)淬灭反应，搅拌30分钟后，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得粗品化合物。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物Int-1e(257mg，收率81％)。
MS m/z(ES):211.1[M+H]+
第五步：化合物6-(溴甲基)-3-乙基噻吩并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(Int-1)的制备
室温下，将化合物Int-1e(210mg,1.00mmol)和PPh3(525mg,2.00mmol)溶于DCM(10mL)，N2保护下，加入四溴化碳(663mg,2.00mmol)。加毕后室温搅拌。待TLC监测反应完全，将反应液浓缩得粗品化合物。所得粗品经柱层析纯化得标题化合物Int-1(200mg，收率73％)。
MS m/z(ES)：273.0[M+H]+
实施例B2：6-(溴甲基)-3-甲基噻吩并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(Int-2)的制备
第一步至第五步：化合物6-(溴甲基)-3-甲基噻吩并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮(Int-2)的制备
除使用化合物L-丙氨酸甲酯代替实施例B1第一步中的化合物(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐之外，采用与实施例B1中第一步至第五步所描述的类似方法合成化合物Int-2的粗品。所得粗品经制备硅胶板纯化得标题化合物Int-2(50mg)。
MS m/z(ES):259.0[M+H]+
实施例1：化合物5-(4-((3-乙基-2-氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N,6-二甲基吡啶甲酰胺(1)的制备
第一步：化合物5-(4-((3-乙基-2-氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N,6-二甲基吡啶甲酰胺(1)的制备
将化合物Int-1(50mg，0.12mmol)、化合物Int-A3(55mg,0.18mmol)和DIPEA(0.10mL,0.57mmol)溶于乙腈(4mL)。反应体系加热至70℃反应。待TLC监测反应完全，将反应液浓缩得粗品化合物。所得粗品经制备硅胶板纯化得标题化合物1(3.44mg，收率7％)。
MS m/z(ES)：427.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),8.42(q,J＝4.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(s,1H),3.85(s,2H),3.02–2.90(m,4H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H),2.73(q,J＝7.2Hz,2H),2.69–2.59(m,4H),2.49(s,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例2：N,6-二甲基-5-(4-((3-甲基-2-氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(2)的制备
除使用化合物Int-2代替实施例1中的化合物Int-1之外，采用与实施例1中所描述的类似方法合成化合物2的粗品。所得粗品经制备硅胶板纯化得标题化合物2(14.96mg)。
MS m/z(ES)：413.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(q,J＝4.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(s,1H),3.84(s,2H),3.02–2.90(m,4H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H),2.70–2.60(m,4H),2.48(s,3H),2.34(s,3H).
实施例3：化合物5-(4-((3-乙基-2-氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基噻唑-2-甲酰胺(3)的制备
除使用化合物Int-A18代替实施例1中的化合物Int-A3之外，采用与实施例1中所描述的类似方法合成化合物3的粗品。所得粗品经制备硅胶板纯化得标题化合物3(2.10mg)。
MS m/z(ES)：419.1[M+H]+
实施例4：化合物5-(4-((3-乙基-2-氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基吡啶甲酰胺(4)的制备
除使用化合物Int-A5代替实施例1中的化合物Int-A3之外，采用与实施例1中所描述的类似方法合成化合物4的粗品。所得粗品经制备硅胶板纯化得标题化合物4(2.62mg)。
MS m/z(ES)：471.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44–8.36(m,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(s,1H),3.74(s,2H),3.48–3.43(m,4H),3.27(s,3H),3.01–2.91(m,4H),2.66–2.60(m,4H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),2.49(s,3H),1.11(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例5：化合物5-(4-((3-乙基-2-氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2-羟乙基)-6-甲基吡啶甲酰胺(5)的制备
除使用化合物Int-A9代替实施例1中的化合物Int-A3之外，采用与实施例1中所描述的类似方法合成化合物5的粗品。所得粗品经制备硅胶板纯化得标题化合物5(4.00mg)。
MS m/z(ES)：457.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(t,J＝6.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(s,1H),3.75(s,2H),3.56–3.34(m,4H),3.02–2.90(m,4H),2.69–2.56(m,6H),2.49(s,3H),1.11(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例6：化合物5-(4-((3-乙基-2-氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)吡啶甲酰胺(6)的制备
除使用化合物Int-A8代替实施例1中的化合物Int-A3之外，采用与实施例1中所描述的类似方法合成化合物6的粗品。所得粗品经制备硅胶板纯化得标题化合物6(3.64mg)。
MS m/z(ES)：483.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(t,J＝6.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(s,1H),4.60(dd,J＝7.6,6.0Hz,2H),4.35(t,J＝6.0Hz,2H),3.79(s,2H),3.56(t,J＝6.4Hz,2H),3.21–3.12(m,1H),3.01–2.89(m,4H),2.71–2.59(m,6H),2.50(s,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例7：化合物(R)-5-(4-((3-乙基-2-氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶甲酰胺(7)的制备
除使用化合物Int-A16代替实施例1中的化合物Int-A3之外，采用与实施例1中所描述的类似方法合成化合物7的粗品。所得粗品经制备硅胶板纯化得标题化合物7(13.20mg)。
MS m/z(ES)：483.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(s,1H),4.76–4.66(m,1H),4.07–3.99(m,1H),3.96(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),3.90–3.82(m,3H),3.80(dd,J＝9.6,3.2Hz,1H),3.05–2.98(m,4H),2.93(q,J＝7.2Hz,2H),2.78–2.67(m,4H),2.51(s,3H),2.41–2.29(m,1H),2.01–1.91(m,1H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例8：化合物5-(4-((3-乙基-2-氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶甲酰胺(8)的制备
除使用化合物Int-A13代替实施例1中的化合物Int-A3之外，采用与实施例1中所描述的类似方法合成化合物8的粗品。所得粗品经制备硅胶板纯化得标题化合物8(5.66mg)。
MS m/z(ES)：469.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(s,1H),5.31–5.23(m,1H),5.01(t,J＝7.2Hz,2H),4.68(t,J＝6.8Hz,2H),3.84(s,2H),3.08–2.98(m,4H),2.93(q,J＝7.6Hz,2H),2.81–2.67(m,4H),2.55(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例9：化合物5-(4-((3-乙基-2-氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-6-甲基吡啶甲酰胺(9)的制备
除使用化合物Int-A15代替实施例1中的化合物Int-A3之外，采用与实施例1中所描述的类似方法合成化合物9的粗品。所得粗品经制备硅胶板纯化得标题化合物9(12.92mg)。
MS m/z(ES)：483.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),5.05(s,1H),3.95–3.79(m,4H),3.01–2.91(m,4H),2.73(q,J＝7.2Hz,2H),2.69–2.61(m,4H),2.60–2.52(m,2H),2.50(s,3H),1.99–1.89(m,2H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H).
药理试验评价
试验例1：BRCA1突变的MDA-MB-436细胞增殖抑制测试
1、试验原理
利用CCK-8测定不同药物浓度下细胞中线粒体内脱氢酶的含量，通过发光强度反应细胞活性。用存活率计算不同化合物对BRCA1突变的MDA-MB-436细胞的IC50值，研究本发明化合物对BRCA1突变的MDA-MB-436细胞的增殖抑制作用，用来评价测试化合物在细胞水平的抗肿瘤药效。
2、试验材料
2.1、试验试剂及仪器：
MDA-MB-436细胞专用培养基(DMEM),普诺赛；
胎牛血清：Fetal Bovine Serum(FBS),Hyclone；
磷酸盐缓冲液：Phosphate Buffered Saline(PBS),Gibico；
二甲基亚砜：DMSO，Sigma；
CCK-8,碧云天；
96孔细胞培养板，Coring；
离心机，Eppendorf；
CO2培养箱，Thermo Scientific；
显微镜，OLYMMPUS；
全自动细胞计数仪，Gibco；
多功能酶标仪(Omega),BMG。
2.2、试验细胞：
MDA-MB-436细胞，购至普诺赛。
2.3化合物
受试药：化合物AZD5305和AZD9574购自成都叮当时代医药科技股份有限公司；
受试药：化合物1-9分别依次由实施例1-9合成方法制备获得；
3、试验方法
3.1、试验步骤
Day-1将细胞按照固定的细胞密度接种至96孔细胞培养板中，放到37℃、5％ CO2细胞培养箱中过夜培养。
Day 0将待测化合物配制成10mM母液，稀释浓度为3000nM、1000nM、300nM、100nM、30nM、10nM、3nM、1nM、0.3nM，9个浓度点，两复孔。取固定体积的稀释化合物加入到96孔细胞培养板，放到37℃、5％ CO2细胞培养箱中培养5天。
Day 3将固定体积的CCK-8加到96孔细胞培养板，在37℃、5％ CO2细胞培养箱中孵育2h，用多功能酶标化学发光模块读板。
3.2、数据分析
计算公式
以浓度的对数值作为X轴，百分比存活率为Y轴，采用分析软件Graphpad Prism 8的log(inhibitor)vs.response-Variable slop(Four parameters)公式拟合量效曲线，从而得出各个化合物对BRCA1突变的MDA-MB-436细胞抗增殖抑制活性的IC50值。
4、试验结果
按上述方法测定化合物对BRCA1突变的MDA-MB-436细胞增殖的抑制活性，结果见表1。
表1化合物对BRCA1突变的MDA-MB-436细胞抑制活性
化合物编号 IC50(nM) 化合物编号 IC50(nM)
AZD5305 1.85 AZD9574 21.82
1 8.29 2 13.83
4 0.348 5 15.75
6 6.83 7 6.65
8 6.02 9 1.15
5、试验结论：
从表1化合物对BRCA1突变的MDA-MB-436细胞抑制活性试验数据可知，本发明化合物对BRCA1突变的MDA-MB-436细胞具有较强的细胞增殖抑制活性，且相比阳性对照AZD9574具有一定的优势。
试验例2：PARP1和PARP2酶活性测试
1、试验目的
通过本试验评价测试化合物对PARP1和PARP2酶活的影响，同时利用抑制率计算测试化合物对PARP1和PARP2酶的IC50值。
2、试验材料
2.1、化合物：
与试验例1中记载的相同的方法获得所测试的化合物。
2.2、试验试剂及仪器
PARP1 Chemiluminescent assay kit，BPS，80551；
PARP2 Chemiluminescent assay kit，BPS，80552；
PBS，In house，20210819；
Tween-20，Sigma，P9416；
96-well polypropylene plate，Nunc，249944；
Centrifuge，湘仪，TDZ5-WS；
Plate reader，BMG，PHERAstar FSX。
3、试验方法
3.1、化合物配置
化合物10mM储存液配置：将化合物粉末溶解在100％DMSO中，分别配置成10mM的化合物储存液。
3.2、酶反应过程
(1)用PBS按1:5稀释5x histone mixture，每孔加入50μL，40孵育过夜。。
(2)用200μL PBST缓冲液洗涤三次，在Blocking buffer中孵育90min。
(3)用200μL PBST缓冲液洗涤三次。
(4)每孔加5μL抑制剂溶液。
(5)每孔加入20μL稀释后的PARP。
(6)每孔加入25μL biotinylated substrate，室温孵育1h。
(7)用200μL PBST缓冲液清洗孔三次，用干净的纸巾吸干。
(8)每孔加入50μL稀释过的Streptavidin-HRP，孵育30分钟。
(9)用200μL PBST缓冲液洗涤三次。
(10)每孔加100μL ELISA ECL substrate A和ELISA ECL substrate B的混合物。
(11)立即读取化学发光信号值。
3.3、数据分析
计算公式
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hillslope))
以化合物浓度的对数值作为X轴，以化学发光信号为Y轴，顶部和底部是与Y相同单位的平台，LogIC50与X相同的对数单位，Hillslop为Slop factor or Hill slope，通过非线性回归方程拟合IC50值。
4、试验结果
按上述方法测定本申请化合物对PARP1和PARP2的酶学抑制活性，结果见表2。
表2化合物对PARP1和PARP2的酶学抑制活性
5、试验结论：
从表2化合物对PARP1和PARP2的酶学抑制活性试验数据可知，本申请化合物在酶学水平对PARP1具有较强抑制活性，对PARP2抑制作用较弱，且化合物对PARP1和PARP2的酶学选择性相比阳性化合物AZD5305具有明显的优势，可以改善由PARP2抑制引发的血液毒性。

Claims (10)

1.化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物，所述化合物具有式(I)所示的结构：
其中：
Y和W各自独立地选自S、CRa、N或NRb；其中，
Ra选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、4-6元杂环基或-ORz，其中所述C1-4烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基、羟基、-NH-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2或-O-(C1-4烷基)的取代基取代；
Rb选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、-C(＝O)-Rz、-C(＝O)-NH-Rz、-C(＝O)-ORz或-S(＝O)2-Rz，其中所述C1-4烷基或C3-6环烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基、羟基或-O-(C1-4烷基)的取代基取代；
X选自N或CRc，其中Rc选自氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、-O-(C1-4烷基)或卤代C1-4烷基；
R1选自氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、-O-(C1-4烷基)或卤代C1-4烷基的取代基取代；
Q选自N或CRd，其中Rd选自F、羟基、氰基、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或卤代C1-4烷基；
R2和R3在每次出现时各自独立地选自氢或C1-4烷基或R2和R3相互连接成环；
选自苯基或含有1至2个选自N、O或S原子的五元或六元杂芳基；
R4在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、氰基、-ORz、-C(＝O)-Rz、-C(＝O)-NH-Rz、-S(＝O)2-NHRz、-S(＝O)2-Rz、-S(＝O)(＝NH)-Rz、-N＝S(＝O)-(Rz)2、C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、羟基、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)、-NH-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2或卤代C1-4烷基的取代基取代；
n为1、2或3；
Rz在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、羟基、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或氟代C1-4烷基的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物，其特征在于：所述化合物具有式(I-a)至(I-f)的结构：
其中，各基团和取代基的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物，其特征在于：
Ra选自氢、F、Cl、Br、氰基、C1-4烷基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或-ORz，其中所述C1-4烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基、羟基、-NH-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2或-O-(C1-4烷基)的取代基取代；优选地，Ra选自氢、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或-ORz，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自氟、氰基、羟基、-NH-Me、-NMe2或-OMe的取代基取代；更为优选地，Ra选自氢、F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙基、氧杂环丁基或-OMe，其中所述甲基、乙基、环丙基、氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自氟、氰基、羟基或-OMe的取代基取代。
Rb选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)-Rz、-C(＝O)-NH-Rz、-C(＝O)-ORz或-S(＝O)2-Rz，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自氟、氰基、羟基或-OMe的取代基取代；优选地，Rb选自甲基、乙基、环丙基、-C(＝O)-Me、-C(＝O)-NH-Rz、-C(＝O)-OMe或-S(＝O)2-Rz，其中所述甲基、乙基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自氟、氰基、羟基或-OMe的取代基取代；更为优选地，Rb选自甲基、乙基、环丙基、-C(＝O)-OMe或-S(＝O)2-Rz，其中所述甲基、乙基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自氟、氰基、羟基或-OMe的取代基取代。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物，其特征在于：
X选自N或CRc，其中Rc选自氢、F、Cl、Br、C1-4烷基、C3-6环烷基、-OMe或氟代C1-4烷基；优选地，Rc选自氢、F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-OMe、-CF3、-CHF2或-CH2F；更为优选地，Rc选自氢、F、Cl、甲基、乙基、环丙基、-OMe、-CHF2或-CH2F；
R1选自氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、甲基、环丙基、-OMe或氟代C1-4烷基的取代基取代；优选地，R1选自氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自F、氰基、-OMe、-CHF2或-CH2F的取代基取代。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物，其特征在于：
R2和R3在每次出现时各自独立地选自氢或甲基、乙基，或R2和R3相互连接成环；优选地，R2和R3在每次出现时各自独立地选自氢或甲基，或R2和R3相互连接成环，形成 更为优选地，所述R2和R3在每次出现时各自独立地选自氢或甲基，或R2和R3相互连接成环，形成
Q选自N或CRd，其中Rd选自氢、F、羟基、氰基、甲基、乙基、-OMe或氟代C1-4烷基；优选地，Q选自N或CRd，其中Rd选自氢、F、羟基、氰基、甲基、-OMe、-CHF2或-CH2F；更为优选地，Q选自N或CRd，其中Rd选自F、羟基、-OMe或甲基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物，其特征在于：
选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡唑、噁唑、异噁唑、噻吩或噻唑；优选地，选自苯基、吡啶、吡唑、噁唑、噻吩或噻唑；更为优选地，选自
所述R4在每次出现时各自独立地选自氢、F、Cl、Br、氰基、-ORz、-C(＝O)-Rz、-C(＝O)-NH-Rz、-S(＝O)2-NHRz、-S(＝O)2-Rz、-S(＝O)(＝NH)-Rz、-N＝S(＝O)-(Rz)2、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、羟基、甲基、-OMe、-NH-Me、-NMe2、-CF3或-CHF2的取代基取代；
优选地，R4在每次出现时各自独立地选自氢、F、Cl、Br、氰基、-OMe、-C(＝O)-Rz、-C(＝O)-NH-Rz、-S(＝O)2-NHRz、-S(＝O)2-Rz、-S(＝O)(＝NH)-Rz、-N＝S(＝O)-(Rz)2、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基，其中所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或两个选自F、羟基、-OMe、-NH-Me或-NMe2的取代基取代；
所述Rz在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基，其中所述C1-4烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氧杂环戊基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氟、氰基、羟基、甲基、-OMe、-CF3、-CF2H或-CH2F的取代基取代；优选地，所述Rz在每次出现时各自独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基或氧杂环丁基，其中所述甲基、乙基、环丙基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或两个任选自氟、氰基、羟基、甲基、-OMe、-CF2H或-CH2F的取代基取代。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物，所述化合物具有式(II)所示的结构：
其中，
R1选自C1-4烷基；
选自吡啶或噻唑；
R4各自独立地选自氢、F、Cl、Br、氰基、-C(＝O)-NH-Rz、甲基或乙基；Rz在每次出现时各自独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氧杂环戊基，其中所述甲基、乙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或两个任选自氟、氰基、羟基、甲基、-OMe、-CF2H或-CH2F的取代基取代；
n为1、2或3；
优选地，R1选自甲基或乙基；
选自吡啶或噻唑；
R4各自独立地选自氢、F、Cl、-C(＝O)-NH-Rz、甲基或乙基；Rz在每次出现时各自独立地选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氧杂环戊基，其中所述甲基、乙基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或两个任选自羟基、甲基、-OMe的取代基取代；
n为1或2。
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物，其中所述化合物选自：
9.一种药物组合物，所述组合物包括：有效剂量的根据权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂；或进一步包括一种或多种其他治疗剂。
10.根据权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物在制备PARP家族抑制剂中的用途；优选地，所述PARP家族抑制剂为PARP1抑制剂；优选地，所述PARP1抑制剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途；所述癌症为由PARP1介导的BRCA基因缺陷型肿瘤；更为优选地，所述肿瘤选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌、膀胱癌、胃肠道癌、肺癌或血液瘤。
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