ES2639019T3 - Nuevo cocristal de colina de epalrestat - Google Patents

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William Martin-Doyle
Dimitris Kalofonos
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Abstract

Un cocristal de diácido de hidrógeno de colina de ácido 5-[(1Z,2E)-2-metil-3-fenilpropenilideno]-4-oxo-2-tioxo-3- tiazolidinaacético.

Description

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DESCRIPCION
Nuevo cocristal de colina de epalrestat Campo tecnico
La invencion se refiere a un nuevo cocristal de colina de acido 5-[(1Z,2E)-2-metil-3-fenilpropenilideno]-4-oxo-2-tioxo- 3-tiazolidineacetico, a procedimientos para preparar el nuevo cocristal, a composiciones farmaceuticas que comprenden el nuevo cocristal y a procedimientos de tratamiento y/o prevencion de diversas afecciones mediante la administracion del nuevo cocristal de colina.
Antecedentes
El compuesto acido 5-[(1Z,2E)-2-metil-3-fenilpropenilideno)-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidineacetico (mostrado a continuacion). referido por su nombre comun "epalrestat", es un principio farmaceuticamente activo ("API", del ingles active pharmaceutical ingredient) que tiene una actividad terapeutica beneficiosa, por ejemplo, como un inhibidor de la aldosa reductasa:
imagen1
La preparacion y la actividad farmacologica de epalrestat se describe en la Patente de Estados Unidos N.° 4.831.045. Epalrestat es util en el tratamiento y o la prevencion de diversas afecciones tales como, por ejemplo, complicaciones de la diabetes, ademas de proporcionar cardioproteccion en pacientes no diabeticos. Por ejemplo, epalrestat tiene una indicacion positiva para el tratamiento y/o la prevencion de neuropatfa diabetica, y es util para el tratamiento y/o la prevencion de otras diversas complicaciones diabeticas que incluyen, por ejemplo, retinopatfa diabetica, nefropatfa diabetica, cardiomiopatfa diabetica, gastroparesis diabetica, microangiopatfa diabetica y macroangiopatfa diabetica en mamfferos. Epalrestat es tambien util para proporcionar cardioproteccion a sujetos que no padezcan diabetes, y como un neuroprotector o tratamiento para trastornos neurologicos o neurodegenerativos. La actividad terapeutica de epalrestat en diversas afecciones se ha demostrado en las referencias medicas, incluyendo pero sin limitacion a Machii H. y col., Gendai Iryo, 1996;28:1273; Miyamoto S. y col., Gendai Iryo, 1986; 18 (Numero extra III):82; Goto Y. y col., Journal of Clinical and Experimental Medicine, 1990;152:405; Nakano K. y col., Journal of Clinical and Experimental Medicine, 1990; 152:137; Okamoto H. y col., Internal Medicine, 2003;42:655-664; Hamada Y. y col., Diabetes Care 2000;23:1539-44.; Goto Y. y col., Diabet Med 1993:10(supl 2):S39-43; Goto Y. y col., Biomed Pharmacother 1995;49:269-77; Uchida K. y col., Clin Ther 1995;17:460-6; Hotta N. y col., J Diabetes Complications 1996;10:168-72; Hotta N. y col., Diabetes Care 2006;29:1538-44; Matsuoka K. y col., Diabetes Res Clin Pract 2007;77(supl 1):S263-8; Nakayama M. y col., Diabetes Care 2001 ;24:1093-8; Baba M., Journal of the Peripheral Nervous System 2003;8:170; Yasuda H. y col., Diabetes Care 2000;23:705; IkedaT y col., Diabetes Research and Clinical Practice 1999;43:193-198; Katayama M. y col., Electroencophalography and Clinical Neurophysiology/Electromyography and Motor Control 1995;97:81; y Misawa S. y col., Neurology 2006-66:1545-9.
Aunque la eficacia terapeutica es la preocupacion principal para un agente terapeutico, tal como epalrestat, la sal y la forma del estado solido (por ejemplo, formas cristalinas o formas amorfas) de un candidato de farmaco puede ser importante para sus propiedades farmacologicas y para su desarrollo como un API viable. Por ejemplo, cada sal o cada forma solida de un candidato de farmaco pueden tener diferentes propiedades (ffsicas y qufmicas) del estado solido. Las diferencias en las propiedades ffsicas presentadas por una forma solida particular de un API, tal como un cocristal, sal o polimorfo del compuesto original, puede afectar a los parametros farmaceuticos del API. Por ejemplo, estabilidad de almacenamiento, compresibilidad y densidad, todas las cuales pueden ser importantes en la formulacion y la fabricacion del producto, y las tasas de solubilidad y de disolucion, que pueden ser factores importantes en la determinacion de la biodisponibilidad, pueden verse afectadas. Dado que estas propiedades ffsicas se ven influenciadas a menudo por la forma del estado solido del API, pueden afectar significativamente a una serie de factores, incluyendo la seleccion de un compuesto como un API, la forma de dosificacion farmaceutica final, la optimizacion de los procedimientos de fabricacion y la absorcion en el cuerpo. Por otra parte, encontrar la forma mas adecuada para el posterior desarrollo del farmaco puede reducir el tiempo y el coste de ese desarrollo.
La obtencion de formas cristalinas puras, por tanto, es extremadamente util en el desarrollo de farmacos. Esto puede permitir una mejor caracterizacion de las propiedades ffsicas y qufmicas de los candidatos a farmacos. Por ejemplo,
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las formas cristalinas tienen con frecuencia mejoras propiedades qulmicas y flsicas que las formas amorfas. Como ejemplo adicional, una forma cristalina puede poseer una farmacologla mas favorable que una forma amorfa o puede ser mas facil de procesar. Esta tambien puede tener una mejor estabilidad al almacenamiento.
Una de tales propiedades flsicas que pueden afectar a la procesabilidad es la fluidez del solido, antes y despues de la molienda. La fluidez afecta a la facilidad con la que se maneja el material durante el procesado en una composicion farmaceutica. Cuando las partlculas del compuesto en polvo no fluyen unas a traves de otras con facilidad, un especialista en formulacion debe tomar dicho hecho en cuenta en el desarrollo de una formulacion en comprimidos o capsulas, lo que puede requerir el uso de componentes adicionales, tales como sustancias de deslizamiento, incluyendo, por ejemplo, dioxido de silicio coloidal, talco, almidon o fosfato calcico tribasico.
Otra propiedad del estado solido de un compuesto farmaceutico que puede ser importante es la tasa de disolucion en un fluido acuoso. La tasa de disolucion de un principio activo en el fluido estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapeuticas puesto que esto puede tener un impacto en la tasa a la cual un ingrediente activo administrado por via oral puede alcanzar el torrente sangulneo del paciente.
Otra propiedad del estado solido de un compuesto farmaceutico que puede ser importante es su comportamiento termico, incluyendo su punto de fusion. El punto de fusion de la forma solida de un farmaco es opcionalmente lo suficientemente alto para evitar la fusion o deformacion plastica durante operaciones de procesado convencionales, as! como la concrecion del farmaco mediante deformacion plastica al almacenarse (Vease, por ejemplo, Gould. P. L. Int. J. Pharmaceutics 1986 33 201-217). En algunos casos puede ser deseable para una forma solida que se funda por encima de aproximadamente 100 °C. Por ejemplo, las categorlas de punto de fusion usadas por una companla farmaceutica son, en orden de preferencia, + (pf > 120 °C), 0 (pf 80-120 °C) y - (pf < 80 °C) (Balbach, S.: Korn, C. Int. J. Pharmaceutics 2004 275 1-12).
Pueden prepararse moleculas de farmaco activo en sales farmaceuticamente aceptables para administracion terapeutica al paciente. El documento JP 2004 210703 desvela epalrestat en su forma cristalina de tipo B. El documento JP 2007 099680 se refiere a epalrestat en forma de una sal de amina terciaria cristalina. Las sales cristalinas de un farmaco pueden ofrecer ventajas sobre la forma libre del compuesto, tales como mejorada solubilidad, estabilidad, mejoras en el procesado, etc., y las diferentes formas de sal cristalinas pueden ofrecer mayores o menores ventajas unas sobre otras. No obstante, la formacion de una sal cristalina no es predecible, y de hecho no es siempre posible. Por otra parte, no hay manera de predecir las propiedades de una sal cristalina particular de un compuesto hasta que se forma. Como tal, encontrar las condiciones correctas para obtener una forma de sal cristalina particular de un compuesto, con propiedades farmaceuticamente aceptables, puede tomar un tiempo y esfuerzo significativos. El documento US 2005/181041 desvela la preparacion de cocristales de fase mixta de agentes activos y ensena de un modo en general en torno a las ventajas proporcionadas por cocristales de agentes farmaceuticamente activos, por ejemplo en terminos de estabilidad, solubilidad, propiedades flsicas en polvo y tasas de liberacion. El procedimiento desvelado en el presente documento podrla aplicarse potencialmente a cualquier IFA, incluyendo epalrestat y cloruro de colina, que se mencionan en una larga lista.
Tambien es posible conseguir las propiedades deseadas de un IFA particular formando un cocristal del mismo IFA o de una sal del IFA. Los cocristales son cristales que contienen dos o mas moleculas no identicas. Pueden encontrarse ejemplos de cocristales en la Cambridge Structural Database. Tambien pueden encontrarse ejemplos de cocristales en Etter, M.C., y Adsmond, D.A., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990 589-591: Etter, M. C., MacDonald, J.C., y Bernstein, J., Acta Crystallogr. Sect. B, Struct. Sci. 1990 B46 256-262; y Etter, M.C., Urbanczyk-Lipkowska. Z., Zia-Ebrahimi, M., y Panunto, T.W., J. Am. Chem. Soc. 1990 112 8415-8426. Tambien se citan los siguientes artlculos: Gorbotz C.H. y Hersleth, H.P. Acta Cryst. 2000 B56 625-534; y Senthil Kumar, V.S., Nangia, A., Katz, A.K., y Carrell, H.L., Crystal Growth & Design. 2002 2 313-318.
Cocristalizando un IFA o una sal de un IFA con un coformador (el otro componente del cocristal), uno crea una nueva forma de estado solido del IFA que tiene propiedades unicas en comparacion con las formas solidas existentes del IFA o sus sales. Por ejemplo, un cocristal puede tener unas propiedades de disolucion y/o solubilidad diferentes de las del propio agente activo o su sal. Los cocristales que contienen el IFA pueden usarse para liberar terapeuticamente el IFA. Nuevas formulaciones de farmaco que comprenden cocristales de IFA con coformadores farmaceuticamente aceptables pueden, en algunos casos, tener propiedades superiores sobre las formulaciones de farmaco existentes. No obstante, la formacion de cocristal no es predecible, y de hecho no es siempre posible. Por otra parte, no hay manera de predecir las propiedades de un cocristal particular de un compuesto hasta que se forma. Como tal, encontrar las condiciones correctas para obtener un cocristal particular de un compuesto, con propiedades farmaceuticamente aceptables, puede tomar un tiempo, esfuerzo y recursos significativos.
Una forma cristalina de un compuesto, una sal cristalina del compuesto o un cocristal que contiene el compuesto o su forma de sal posee generalmente propiedades cristalograficas y espectroscopicas distintas cuando se compara con otras formas cristalinas que tienen la misma composicion qulmica. Las propiedades cristalograficas y espectroscopicas de una forma particular pueden medirse mediante XRPD, cristalografla de rayos X de un solo cristal, espectroscopla de RMN de estado solido, por ejemplo, RMN CP/MAS de 13C o espectrometrla de Raman, entre otras tecnicas. Una forma cristalina particular de un compuesto, o su sal, o de un cocristal, habitualmente tambien exhibe un comportamiento termico distinto. El comportamiento termico puede medirse en el laboratorio
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mediante tecnicas como, por ejemplo, punto de fusion capilar, TGA y DSC.
En la siguiente descripcion, se haran evidentes diversos aspectos y realizaciones de la invencion. Objetos adicionales y ventajas de la invencion se expondran en parte en la siguiente descripcion y en parte seran obvios a partir de la descripcion o pueden aprenderse poniendo en practica la invencion. Los objetos y ventajas de la invencion se realizaran y conseguiran por medio de los elementos y combinaciones senalados particularmente en las reivindicaciones adjuntas.
Sumario
De acuerdo con diversas realizaciones de la invencion y despues de una extensa experimentation, los inventores han descubierto un nuevo cocristal de colina de epalrestat, colina hidrogeno diepalrestat.
La invencion en diversas realizaciones tambien se refiere un procedimiento de preparation del nuevo cocristal de colina de epalrestat, composiciones farmaceuticas que contienen el nuevo cocristal de colina de epalrestat y composiciones farmaceuticas que contienen el nuevo cocristal de colina de epalrestat para su uso en el tratamiento y/o prevention de diversas afecciones, tales como complicaciones diabeticas, y tambien para su uso para proporcionar cardioproteccion en pacientes que pueden no ser diabeticos.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "XRPD" se refiere a difraccion de polvo de rayos X. Los datos de XRPD desvelados en el presente documento se obtuvieron usando un difractometro Inel XRG-3000 equipado con un detector CPS (Position Curvada Sensible) con un intervalo 20 de 120°. Se recogieron datos en tiempo real usando radiation de Cu-Ka a una resolution de 0,03° 20. El voltaje y el amperaje del tubo se ajustaron a 40 kV y 30 mA, respectivamente. La rendija del monocromador se ajusto a 5 mm en 160 pm. Las muestras se prepararon para el analisis empaquetandolas en capilares de vidrio de paredes finas. Cada capilar se monto en una cabeza de goniometro que se supervisa para que permita el giro del capilar durante la adquisicion de datos. La calibration del instrumento se realizo usando un patron de referencia de silicio.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "DSC" se refiere a calorimetrla de exploration diferencial. Los datos de DSC desvelados en el presente documento se obtuvieron usando un calorlmetro de exploracion diferencial Q2000 de TA Instruments. La muestra se puso en una bandeja DSC de aluminio y se registro el peso de forma precisa. La bandeja se doblo y los contenidos se calentaron en las condiciones dadas en las figuras. Se uso metal de indio como patron de calibracion.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "RMN 1H " se refiere a espectroscopia de resonancia magnetica nuclear de proton. Los datos de RMN 1H de solution desvelados en el presente documento se adquirieron en un espectrometro Varian UM7TINOVA-400 (Frecuencia de Larmor de 1H = 399,8 MHz). Los parametros especlficos de cada espectro se proporcionan en las figuras adjuntas.
Como se muestra mas adelante (Ejemplo 3), los datos de solubilidad se recogieron en agua a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas usando un agitador orbital. Las muestras se recogieron a aproximadamente 1, 3, 6 y 24 horas, y se analizaron por espectrofotometrla de UV usando un espectrometro SpectraMax M2 UV-VIS. La calibracion de longitud de onda y precision fotometrica se realizaron usando el software SpectraMax Pro 5 como una calibracion interna del instrumento. El detector se puso a cero con un pocillo de referencia en una microplaca cargada con agua en la que se obtuvieron los datos, y esos datos se sustrajeron de los datos recogidos. Las muestras se analizaron en el intervalo de UV a temperatura ambiente en los pocillos de una placa de cuarzo de 96 pocillos.
Como se usa en el presente documento con respecto a las diversas tecnicas anallticas descritas en el presente documento y los datos generados a partir de las mismas, el termino "sustancialmente" igual o similar a esta destinado a transmitir que un conjunto particular de datos anallticos es, dentro de llmites cientlficos adecuados, suficientemente similar al desvelado en el presente documento por lo que un experto en la materia apreciarla que la forma del compuesto es la misma que la de la presente invencion. Un experto en la materia apreciarla que determinadas tecnicas anallticas, tales como, por ejemplo, XRPD, RMN 1H y DSC, no produciran exactamente los mismos resultados cada vez debido a, por ejemplo, variation instrumental, preparacion de la muestra, error cientlfico, etc. A modo unicamente de ejemplo, los resultados de XRPD (es decir situaciones, intensidades y/o presencia de picos) pueden variar ligeramente de una muestra a otra, a pesar del hecho de que las muestras sean, dentro de principios cientlficos aceptados, la misma forma, y esto puede deberse a, por ejemplo, orientation preferida o variacion de contenido de disolvente o agua. Esta tambien comprendido dentro de la habilidad de los expertos en la materia, observar los datos en su conjunto, para apreciar si tales diferencias indican una forma diferente, y por tanto determinar si los datos anallticos que se estan comparando con los desvelados en el presente documento son sustancialmente similares. A este respecto, y como se practica comunmente dentro de la comunidad cientlfica, no se pretende que los datos anallticos experimentales del nuevo colina hidrogeno diepalrestat desvelado en el presente documento se reunan literalmente para determinar si los datos comparativos representan la misma forma que la desvelada y reivindicada en el presente documento, tal como, por ejemplo, si todos y cada uno de los picos del patron de XRPD ejemplar desvelado en el presente documento estan presentes en los datos comparativos, en la misma situation y/o son de la misma intensidad. En su lugar, como se ha analizado anteriormente, se pretende
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que los expertos en la materia, usando principios cientificos aceptados, hagan una determinacion basada en los datos como un conjunto respecto a si los datos anallticos comparativos representan la misma forma o una forma diferente del nuevo colina hidrogeno diepalrestat desvelado en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, las expresiones "colina hidrogeno diepalrestat" y "cocristal de diacido de hidrogeno de colina de epalrestat", incluyendo variaciones que usan el nombre qulmico "acido 5-[(1Z,2E)-2-metil-3- fenilpropenilideno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinaacetico" en lugar del nombre comun "epalrestat", se usan de un modo intercambiable para referirse al nuevo cocristal de colina de epalrestat descrito en el presente documento.
Debe apreciarse que tanto la descripcion general anterior como la siguiente description detallada son ejemplares y explicativas.
Breve descripcion de las figuras
La FIG. 1 es un patron de XRPD ejemplar de un cocristal de diacido de hidrogeno de colina de epalrestat, de acuerdo con una realization de la invention de la invention;
La FIG. 2 es un termograma DSC ejemplar de un cocristal de diacido de hidrogeno de colina de epalrestat, de acuerdo con una realizacion de la invencion de la invencion;
La FIG. 3A es un espectro de RMN 1H completo ejemplar de un cocristal de diacido de hidrogeno de colina de epalrestat, de acuerdo con una realizacion de la invencion de la invencion;
La FIG. 3B es un espectro de RMN 1H ejemplar de 7,9 a 7,0 ppm de un cocristal de diacido de hidrogeno de colina de epalrestat, de acuerdo con una realizacion de la invencion de la invencion;
La FIG. 3C es un espectro de RMN 1H ejemplar de 4,8 a 2,2 ppm de un cocristal de diacido de hidrogeno de colina de epalrestat, de acuerdo con una realizacion de la invencion de la invencion;
La FIG. 3D es un espectro de RMN 1H ejemplar de 2,11 a 2,00 ppm de un cocristal de diacido de hidrogeno de colina de epalrestat, de acuerdo con una realizacion de la invencion de la invencion;
La FIG. 4 es un patron de XRPD de un producto intermedio util en un procedimiento de preparation ejemplar de un cocristal de diacido de hidrogeno de colina de epalrestat de acuerdo con una realizacion de la invencion;
La FIG. 5A es un espectro de RMN 1H completo de un producto intermedio util en un procedimiento de preparacion ejemplar de un cocristal de diacido de hidrogeno de colina de epalrestat de acuerdo con una realizacion de la invencion;
La FIG. 5B es un espectro de RMN 1H de 8,0 a 5,4 ppm de un producto intermedio util en un procedimiento de preparacion ejemplar de un cocristal de diacido de hidrogeno de colina de epalrestat de acuerdo con una realizacion de la invencion;
La FIG. 5C es un espectro de RMN 1H de 4,6 a 2,2 ppm de un producto intermedio util en un procedimiento de preparacion ejemplar de un cocristal de diacido de hidrogeno de colina de epalrestat de acuerdo con una realizacion de la invencion; y
Las FIGS. 6A-6B muestran los datos de solubilidad para un cocristal de colina de epalrestat, de acuerdo con una realizacion ejemplar de la invencion.
Descripcion de realizacion ejemplar
La invencion se refiere a un nuevo cocristal de colina de epalrestat. Especlficamente, el nuevo cocristal que se ha descubierto es un cocristal de diacido de hidrogeno de colina de epalrestat que tiene dos moles de epalrestat y un mol de colina. En una realizacion, el nuevo cocristal es anhidro. Al menos un procedimiento de preparacion ejemplar del nuevo cocristal de colina de epalrestat de acuerdo con la invencion se describe mas adelante en los ejemplos.
El nuevo cocristal descrito en el presente documento se obtiene en una forma de solido cristalino, como se ve mediante el alto grado de cristalinidad representado en el patron de XRPD proporcionado en la FIG. 1. Se muestra que el cocristal tiene propiedades fisicoqulmicas distintas. El cocristal de epalrestat descrito en el presente documento es particularmente adecuado para la preparacion de preparaciones farmaceuticas estables.
El nuevo cocristal de colina de epalrestat se caracteriza por un patron de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 1, un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 2, un espectro de RMN 1H sustancialmente como se muestra en las FIGS. 3A-3D y un perfil de solubilidad sustancialmente como se muestra en la FIG. 6A. Un listado ejemplar de picos de XRPD representativos del nuevo cocristal de colina de epalrestat de acuerdo con una realizacion de la invencion puede encontrarse en la Tabla 1. Un listado ejemplar de datos de RMN representativos puede encontrarse en la Tabla 2.
Tabla 1
°28______espacio d (A) Intensidad (%)
6,1 ± 0,2
14,51 ± 0,48 100
12,4 ± 0,2
7,11 ± 0,11 47
12,7 ± 0,2
6,99 ± 0,11 41
13,3 ± 0,2
6,66 ± 0,10 35
14,1 ± 0,2
6,28 ± 0,09 31
15,3 ± 0,2
5,80 ± 0,08 46
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continuacion
°20 espacio d (A) Intensidad (%)
15,8 ± 0,2 5,60 ± 0,07 16
16,6 ± 0,2 5,33 ± 0,06 17
17,2 ± 0,2 5,14 ± 0,06 50
18,2 ± 0,2 4,86 ± 0,05 13
18,8 ± 0,2 4,72 ± 0,05 19
20,0 ± 0,2 4,43 ± 0,04 13
20,2 ± 0,2 4,39 ± 0,04 9
21,3 ± 0,2 4,18 ± 0,04 72
21,6 ± 0,2 4,11 ± 0,04 78
22,9 ± 0,2 3,89 ± 0,03 23
24,6 ± 0,2 3,62 ± 0,03 31
25,0 ± 0,2 3,56 ± 0,03 50
25,8 ± 0,2 3,45 ± 0,03 67
27,0 ± 0,2 3,31 ± 0,02 37
28,4 ± 0,2 3,15 ± 0,02 9
Tabla 2
protones
position de pico (ppm) multiplicidad constante de acoplamiento (Hz) numero de protones
impureza
2,06 multiplete - baja intensidad
impureza
2,09 singlete - baja intensidad
CH3
2,22 doblete 0,9 3
CH3 (colina)
3,10 singlete 4,5, parcialmente oscurecido por agua
CH2 (colina)
3,38-3,40 multiplete - oscurecido por agua
CH2 (colina)
3,81-3,85 multiplete - 1
CH2
4,50 singlete - 2
oleflnico/aromatico
7,35-7,40 multiplete - 2
oleflnico/aromatico
7,43-7,49 multiplete - 4
olefina
7,57 doblete 0,8 1
Composiciones farmaceuticas y procedimiento de tratamiento y/o prevencion
El nuevo cocristal de colina de epalrestat descrito en el presente documento posee la misma actividad farmacologica general que el acido libre de epalrestat, y es util para el tratamiento y/o la prevencion de complicaciones diabeticas tales como las tratadas anteriormente, incluyendo, por ejemplo, neuropatla diabetica, retinopatla diabetica y nefropatla diabetica. Con el uso del termino "tratar", o "mitigar" se entiende disminuir los slntomas, marcadores o cualquier efecto negativo de una afeccion en cualquier grado apreciable en un paciente que actualmente tiene la afeccion, y por "prevenir" se entiende prevenir por completo o prevenir en algun grado, tal como, por ejemplo, retrasando la aparicion o disminuyendo el grado en el que un paciente desarrolla la afeccion.
Por consiguiente, diversas realizaciones de la invention incluyen un nuevo cocristal de colina de epalrestat tal como se describe en el presente documento para su uso en la prevencion y/o el tratamiento de isquemia del tejido cardlaco en un mamlfero. Diversas realizaciones de la invencion tambien incluyen una composition farmaceutica que comprende un nuevo cocristal de colina de epalrestat y un vehlculo farmaceuticamente aceptable, transportador y/o diluyente para su uso en el tratamiento y/o prevencion de isquemia del tejido cardlaco en un mamlfero. En procedimientos ejemplares, dicho mamlfero puede estar padeciendo isquemia del tejido cardlaco o puede estar en riesgo de padecer isquemia del tejido cardlaco. Por ejemplo, un mamlfero en riesgo puede estar esperando o someterse a una cirugla cardlaca, cardiovascular u otra cirugla mayor. Por lo tanto, diversas realizaciones de la invencion incluyen un cocristal de una composicion farmaceutica tal como se describe en el presente documento para su uso, proporcionando protection del miocardio durante la cirugla o protection del miocardio en pacientes que presenten eventos isquemicos persistentes o cardioproteccion cronica en pacientes diagnosticados de, o en riesgo de, cardiopatla coronaria, disfuncion cardlaca o miocardio aturdido. Tal como se usa en el presente documento, "mamlfero" pretende incluir a los seres humanos.
Diversas realizaciones de la invencion incluyen un nuevo cocristal de colina de epalrestat tal como se describe en el presente documento para su uso en la inhibition de aldosa reductasa en un mamlfero que necesite la inhibition de aldosa reductasa. Diversas realizaciones de la invencion tambien incluyen una composicion farmaceutica que comprende un nuevo cocristal de colina de epalrestat tal como se describe en el presente documento y un vehlculo farmaceuticamente aceptable, transportador y/o diluyente para su uso en la inhibicion de aldosa reductasa en un mamlfero que necesite la inhibicion de aldosa reductasa.
Las realizaciones adicionales de la invencion incluyen un nuevo cocristal de colina de epalrestat tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de una o mas complicaciones diabeticas en un mamlfero que padece una o mas complicaciones diabeticas. Las complicaciones diabeticas que se
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pueden tratar y/o prevenir mediante usos ejemplares de la invention incluyen, pero no se limitan a, neuropatla diabetica, nefropatla diabetica, cardiomiopatla diabetica, retinopatla diabetica, gastroparesis diabetica, cataratas, ulceras en los pies, macroangiopatla diabetica y microangiopatla diabetica. Diversas realizaciones de la invencion tambien se dirigen a una composition farmaceutica tal como se establece en el presente documento para su uso en el tratamiento y/o la prevention de una o mas complicaciones diabeticas en un mamlfero que padece una o mas complicaciones diabeticas.
Las realizaciones adicionales de la invencion contemplan un nuevo cocristal de colina de epalrestat o una composicion y/o formulation que comprende una cantidad eficaz de un nuevo cocristal de colina de epalrestat, tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento y/o prevencion de homocistinuria y/o la reduction de los niveles de homocistelna en el suero sangulneo, por ejemplo en un paciente con diabetes. In vivo, la colina se convierte en betalna, tambien conocida como trimetilglicina o glicina betalna. Tanto la colina como la betalna son moleculas de origen natural que se encuentran en las fuentes dieteticas (Olthof MR, Curr Drug Metab 2005;6:15-22). En los sistemas biologicos, la betalna es importante en el metabolismo de la homocistelna, y funciona como un donante de metilo. La betalna, por tanto, se usa de manera terapeutica para reducir altas concentraciones de homocistelna (van Guldener C y col., Expert Opinion on Pharmacotherapy 2001;2:1449-1460), y esta aprobado su uso en los Estados Unidos y en Europa como un agente terapeutico para tratar la homocistinuria por causas geneticas (Information de prescription de Cystadane, FDA; information del producto Cystadane, EMEA). En estudios animales, tambien se ha demostrado que la carencia de colina en la dieta lleva a un aumento de homocistelna (Setoue M y col., J Nutr Sci Vitaminol 2008; 54:483-90), y se ha demostrado que los suplementos con colina reducen los niveles elevados de homocistelna (Setoue M y col, Biosci Biotechnol Biochem 2008;72:1696-703). En seres humanos, los estudios epidemiologicos han demostrado que la poblacion general tiene niveles de ingesta de colina por debajo de los niveles adecuados de ingesta de colina recomendados (Bidulescu A y col., Nutr J 2009; 8:14), y en estudios preliminares, el suplemento de colina ha disminuido los niveles elevados de homocistelna (Olthof MR y col., Am J Clin Nutr 2005;82:111-7). El aumento en homocistelna se asocia con la enfermedad cardiovascular tanto en grupos con diabetes de tipo 2 (Hoogeveen EK y col., Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:133-138) como en grupos no diabeticos (Bostom AG y col., Arch Intern Med 1999; 159:1077-1080). La homocistelna es tambien elevada en pacientes con diversas complicaciones diabeticas no cardiovasculares, incluyendo nefropatla diabetica (Bostom AG y col., Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:2554-2558), retinopatla diabetica (Brazionis L y col., Diabetes Care 2008;31:50-56), y neuropatla diabetica (Ambrosch A y col., Diabetic Medicine 2001;18:185-192). La administration de un nuevo cocristal de colina de epalrestat puede, por tanto, tener un efecto terapeutico beneficioso adicional para el tratamiento de estas afecciones.
Diversas realizaciones adicionales de la invencion incluyen inhibidores de aldosa reductasa para su uso en la paliacion de trastornos neurologicos y el retraso del desarrollo de trastornos neurologicos usando, con el fin de modular la actividad asociada al factor neurotrofico, especialmente los niveles y actividad asociados a CNTF, por ejemplo tal como se desvela en la Patente de Estados Unidos N.° 6.696.407. Estas realizaciones son utiles, por ejemplo, para una afeccion o circunstancia en la que se muestra actividad asociada al factor neurotrofico, tal como trastornos neurologicos, incluyendo trastornos neurodegenerativos. Un "trastorno neurologico" tal como se usa en el presente documento significa una anomalla de la actividad de las neuronas cllnicamente normales (es decir, una actividad neuronal comprometida) e incluye, solo a modo de ejemplo, enfermedad neurodegenerativa (del SNC y/o SNP), neuropatlas asociadas con toxicidad (neurotoxicidad) tales como quimioterapia (es decir, neuropatla motora inducida por vincristina o cisplatino) y consumo de alcohol, enfermedades neurologicas mediadas por el sistema inmunitario tales como esclerosis multiple (MS) y el slndrome de Guillain-Barre, neuropatlas hereditarias tales como las neuropatlas de Charcot-Marie-Tooth [vease Levo y col. (1992) Am. J. Hum. Genet. 50:42-55], lesion debida a un traumatismo y funcion comprometida debido a la senescencia. Los ejemplos trastornos neurodegenerativos incluyen, pero sin limitation, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y slndrome de Shy-Drager. Los procedimientos tambien pueden ser utiles para retrasar el desarrollo de un trastorno neurologico y, por tanto, se pueden usar en individuos que no presenten signos evidentes de enfermedad pero esten, por ejemplo, en riesgo de desarrollar la enfermedad.
Tal como se trata, las realizaciones adicionales de la invencion se refieren a composiciones farmaceuticas que comprenden cualquier cantidad, tal como una cantidad terapeuticamente eficaz, de un nuevo cocristal de colina de epalrestat tal como se describe en el presente documento y un vehlculo o excipiente farmaceuticamente aceptable. El nuevo cocristal de colina de epalrestat de acuerdo con la invencion tiene la misma actividad o similar que se ha documentado para el acido libre de epalrestat. Las composiciones farmaceuticas para el tratamiento y/o prevencion de estas afecciones o trastornos pueden contener alguna cantidad, por ejemplo, una cantidad terapeuticamente eficaz, de un nuevo cocristal de colina de epalrestat descrito en el presente documento, segun sea apropiado, por ejemplo para el tratamiento de un paciente con la afeccion o trastorno particular. Como ejemplo adicional, la cantidad del cocristal en las composiciones farmaceuticas pueden ser igualmente menores que una cantidad terapeuticamente eficaz y pueden, por ejemplo, estar en la composicion junto con otro compuesto o forma de epalrestat que, cuando se combinan, estan presentes en una cantidad terapeuticamente eficaz. Una "cantidad terapeuticamente eficaz" tal como se refiere en el presente documento, se refiere a una cantidad de un agente terapeutico suficiente como para tratar, aliviar y/o prevenir una afeccion que se puede tratar y/o prevenir mediante la administracion de una composicion de la invencion, en cualquier grado. Esa cantidad puede ser una cantidad suficiente como para presentar un efecto terapeutico, preventivo o de mejora detectable y se puede determinar
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mediante la experimentation habitual de los expertos en la materia. El efecto puede incluir, por ejemplo, tratamiento, mitigation y/o prevention de las afecciones enumeradas en el presente documento. La cantidad real requerida, por ejemplo para el tratamiento de cualquier paciente particular, dependera de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se esta tratando y/o previniendo; su gravedad; la composition farmaceutica especlfica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el genero y la dieta del paciente; el modo de administration; el tiempo de administracion; la via de administracion; la tasa de elimination de epalrestat; la duration del tratamiento; cualquier farmaco usado en combination o coincidiendo con el compuesto especlfico empleado; y otros factores de este tipo bien conocidos en las tecnicas medicas. Estos factores se tratan en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", de Goodman y Gilman, Decima edition, A. Gilman, J.Hardman y L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001.
Una composicion farmaceutica de acuerdo con diversas realizaciones de la invention puede ser cualquier forma farmaceutica que contiene un nuevo cocristal de colina de epalrestat tal como se describe en el presente documento. Dependiendo del tipo de composicion farmaceutica, el vehlculo farmaceuticamente aceptable se puede elegir de uno cualquiera o una combinacion de vehlculos conocidos en la materia. La election del vehlculo farmaceuticamente aceptable depende de la forma farmaceutica y el procedimiento de administracion deseado que se va a usar. Para una composicion farmaceutica de acuerdo con diversas realizaciones de la invencion, que es una que tiene un nuevo cocristal de colina de epalrestat tal como se describe en el presente documento, se puede elegir un vehlculo que mantiene la forma de cocristal. En otras palabras, el vehlculo, en algunas realizaciones, no alterara de manera sustancial a la forma de cocristal de epalrestat tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el vehlculo no sera de otro modo incompatible con el propio epalrestat, por ejemplo produciendo cualquier efecto biologico indeseable o de otro modo interactuando de manera deleterea con cualquier otro componente o componentes de la composicion farmaceutica.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con diversas realizaciones de la invencion se formulan de manera opcional en formas de dosificacion unitaria para facilitar la administracion y uniformidad de la dosificacion. Una "forma de dosificacion unitaria" se refiere a una unidad flsicamente discreta de agente terapeutico apropiada para el paciente que se va a tratar. Se entendera, sin embargo, que la dosificacion diaria total de un nuevo cocristal de colina de epalrestat descrito en el presente documento y las composiciones farmaceuticas del mismo las decidira el medico de cabecera dentro del alcance de un juicio medico acertado usando procedimientos conocidos.
Dado que el nuevo cocristal de colina de epalrestat tal como se describe en el presente documento se mantiene mas facilmente durante la preparation, las formas de dosificacion solidas son una forma preferida para la composicion farmaceutica de la invencion. Las formas de dosificacion solidas para la administracion oral pueden incluir, por ejemplo, capsulas, comprimidos, plldoras, polvos y granulos. En una realization ejemplar, la forma de dosificacion solida es un comprimido. El principio activo puede estar contenido en una formulation de forma de dosificacion que proporciona una liberation rapida, una liberation sostenida o una liberation retardada tras la administracion al paciente. En dichas formas de dosificacion solidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un vehlculo inerte y farmaceuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, citrato sodico o fosfato dicalcico. La forma de dosificacion solida tambien puede incluir uno o mas de diversos ingredientes adicionales, incluyendo, por ejemplo: a) materiales de relleno o diluyentes tales como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y acido sillcico; b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arabiga; c) humectantes tales como, por ejemplo, glicerol; d) agentes disgregantes tales como, por ejemplo, agar, carbonato calcico, almidon de patata o tapioca, acido alglnico, ciertos silicatos y carbonato sodico; e) agentes retardantes de la disolucion tales como, por ejemplo, parafina; f) aceleradores de la absorcion tales como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetllico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como, por ejemplo, arcilla de caolln y bentonita; y i) lubricantes tales como, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos y lauril sulfato de sodio. Las formas de dosificacion solidas tambien pueden comprender agentes tamponadores. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y tambien pueden ser de una composicion en la que liberan solo el(los) principio(s) activo(s), o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Pharmaceutical Sciences, de Remington, Decimosexta edicion, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) desvela diversos vehlculos usados en la formulacion de composiciones farmaceuticas y tecnicas conocidas para la preparacion de los mismos. Las formas de dosificacion solidas de composiciones farmaceuticas de acuerdo con diversas realizaciones de la invencion tambien pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como los recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica.
El nuevo cocristal de colina de epalrestat descrito en el presente documento puede ser, en una realizacion ejemplar, administrado en una forma solida microencapsulada con uno o mas vehlculos como los tratados anteriormente. Las formas microencapsuladas tambien se pueden usar en capsulas de gelatina blanda y dura con vehlculos tales como lactosa o azucar de leche as! como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
El nuevo cocristal de colina de epalrestat tal como se describe en el presente documento tambien se puede usar en la preparacion de formulaciones no solidas, por ejemplo, inyectables y parches, de epalrestat. Tales formulaciones no solidas se conocen en la materia. En una formulacion no solida, la forma de cocristal puede, en determinadas realizaciones ejemplares, no mantenerse. Por ejemplo, el cocristal puede disolverse en un vehlculo llquido. En este
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caso, el nuevo cocristal de epalrestat descrito en el presente documento puede representar formas intermediarias de epalrestat usadas en la preparacion de la formulacion no solida. El nuevo cocristal de colina de epalrestat descrito en el presente documento puede proporcionar ventajas en el manejo, la estabilidad y la pureza al procedimiento de preparacion de tales formulaciones.
La invencion tambien se refiere a un cocristal o a una composicion farmaceutica tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de trastornos asociados a diabetes tales como los tratados anteriormente. La invencion proporciona un nuevo cocristal de colina de epalrestat tal como se describe en el presente documento o una composicion farmaceutica que contiene al mismo, en una cantidad suficiente como para tratar y/o prevenir una afeccion que se puede tratar y/o prevenir mediante la administracion de una composicion de la invencion para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de trastornos asociados a diabetes. Esta cantidad es la cantidad suficiente para presentar cualquier efecto terapeutico y/o preventivo o mitigante detectable. El efecto puede incluir, por ejemplo, el tratamiento y/o la prevencion de las afecciones enumeradas en el presente documento. El nuevo cocristal de colina de epalrestat y las composiciones farmaceuticas que lo contienen pueden, de acuerdo con diversas realizaciones de la invencion, administrarse usando cualquier cantidad, cualquier forma de composicion farmaceutica y cualquier via de administracion eficaz, por ejemplo para el tratamiento, todas las cuales se determinan facilmente por los expertos en la materia mediante experimentacion habitual. Tras la formulacion con un vehlculo farmaceuticamente aceptable apropiado en una dosificacion deseada, tal como se conoce por los expertos en la materia, las composiciones farmaceuticas se pueden administrar a seres humanos y a otros mamlferos mediante cualquier procedimiento conocido, tal como, por ejemplo, por via oral, por via rectal o por via topica (tal como mediante polvos u otras formulaciones topicas basadas en forma solida). En ciertas realizaciones, el nuevo cocristal de colina de epalrestat de acuerdo con la invencion se puede administrar a niveles de dosificacion que oscilan desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg, o desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso de sujeto corporal por dla, una o mas veces al dla, para obtener el efecto terapeutico deseado. Tambien se apreciara que as dosificaciones mas pequenas que aproximadamente 0,001 mg/kg o mayores que aproximadamente 50 mg/kg (por ejemplo, las que oscilan desde aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg) tambien se pueden administrar a un sujeto para su uso en determinadas realizaciones de la invencion. Tal como se ha tratado anteriormente, la cantidad requerida para un paciente en particular dependera de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se esta tratando y/o previniendo; su gravedad; la composicion farmaceutica especlfica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el genero y la dieta del paciente; el modo de administracion; el tiempo de administracion; la via de administracion; la tasa de eliminacion de epalrestat; la duracion del tratamiento; cualquier farmaco usado en combinacion o coincidiendo con el compuesto especlfico empleado; y otros factores de este tipo bien conocidos en las tecnicas medicas. Y, como se ha tratado tambien, las composiciones farmaceuticas que comprenden un nuevo cocristal de colina de epalrestat tal como se describen en el presente documento se pueden administrar como una forma de dosificacion unitaria.
Por otro lado, otras realizaciones de la invencion seran evidentes para los expertos en la tecnica a partir de la consideracion de la memoria descriptiva y de la practica de la invencion desvelada en el presente documento. Se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos sean considerados solo como ejemplares, con un alcance y un esplritu que se indican en las reivindicaciones.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Preparacion del producto intermedio
Una suspension de 265 mg (0,83 mmol) de acido libre de epalrestat y 20 ml de etanol absoluto se trato con 0,187 ml de hidroxido de colina acuoso al 50 % (0,187 ml con una densidad de 1,073 g/ml = 201 mg de hidroxido de colina al 50 % en peso = 101 mg, 0,83 mmol de hidroxido de colina). Durante la adicion, todo el solido se disolvio. La solucion resultante se vertio en 400 ml de eter dietllico y los solidos precipitados por filtracion para dar 282 mg de producto. Los solidos se secaron en un horno de vaclo una presion de 0,13-0,67 kPa (1-5 torr) y temperatura ambiente durante una noche. Los solidos se recogieron y se obtuvieron datos anallticos en el producto intermedio: el patron de XRPD fue como se muestra en la FIG. 4 y el espectro de RMN 1H fue como se muestra en las FIGS. 5A-5C.
Ejemplo 2 - Preparacion de un cocristal de diacido de hidrogeno de colina de epalrestat
Una mezcla de 209 mg de acido libre de epalrestat y 11 ml de acetona se sometio brevemente a ultrasonidos y se filtro a traves de un filtro de nailon de 0,2 micrometres. El filtrado se trato con 39 mg del producto intermedio del Ejemplo 1 para dar una suspension. La suspension se agito poniendola en un vial tapado en una rueda giratoria durante aproximadamente 4 dlas. La filtracion proporciono 56 mg de colina hidrogeno diepalrestat solido. Se obtuvieron datos anallticos sobre el producto: el patron de XRPD se muestra en la FIG. 1, el termograma DSC se muestra en la FIG. 2 y el espectro de RMN 1H se muestra en las FIGS. 3A-3D. El analisis elemental fue de la siguiente manera:
% de C % de H % de N % de S
Experimental (1B)
54,13 4,48 5,40 17,11
Teorico
56,66 5,30 5,66 17,29
Ejemplo 3 - Preparacion de un cocristal de diacido de hidrogeno de colina de epalrestat
Una mezcla de 85 mg de acido libre de epalrestat y 20 ml de etanol absoluto se sometio brevemente a ultrasonidos y se filtro a traves de un filtro de nailon de 0,2 micrometros. El filtrado se trato con 26 mg del producto intermedio del 5 Ejemplo 1 con ultrasonidos para dar una suspension. La suspension se agito poniendola en un vial tapado en una rueda giratoria durante aproximadamente 4 dlas. La filtracion proporciono 36 mg de colina hidrogeno diepalrestat solido. Se obtuvieron datos anallticos sobre el producto: el patron de XRPD fue sustancialmente como se muestra en la FIG. 1. Se obtuvieron datos de solubilidad en agua en el producto final y el perfil de solubilidad se muestra en la FIG. 6A. Como puede verse en la FIG. 6A, la concentracion de epalrestat disuelto aumento a lo largo del tiempo a 10 249 pg/ml despues de aproximadamente 24 horas. Como puede verse en la FIG. 6B, parece que el cocristal de
diacido de hidrogeno de colina de epalrestat tiene una solubilidad mayor en agua que el acido libre.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un cocristal de diacido de hidrogeno de colina de acido 5-[(1Z,2E)-2-metil-3-fenilpropenilideno]-4-oxo-2-tioxo-3- tiazolidinaacetico.
  2. 2. Un cocristal de diacido de hidrogeno de colina de acido 5-[(1Z,2E)-2-metil-3-fenilpropenilideno]-4-oxo-2-tioxo-3- tiazolidinaacetico que tiene sustancialmente el mismo patron de XRPD que en la FIG. 1.
  3. 3. Una composicion farmaceutica que comprende el cocristal de diacido de hidrogeno de colina de acido 5-[(1Z,2E)- 2-metil-3-fenilpropenilideno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinaacetico de acuerdo con la reivindicacion 1.
  4. 4. Una composicion farmaceutica que comprende el cocristal de diacido de hidrogeno de colina de acido 5-[(1Z,2E)- 2-metil-3-fenilpropenilideno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinaacetico de acuerdo con la reivindicacion 2.
  5. 5. Una composicion farmaceutica que comprende el cocristal de diacido de hidrogeno de colina de acido 5-[(1Z,2E)- 2-metil-3-fenilpropenilideno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidineacetico de acuerdo con la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de cualquiera de las siguientes afecciones: isquemia de tejido cardlaco, neuropatla diabetica, nefropatla diabetica, cardiomiopatla diabetica, retinopatla diabetica, gastroparesis diabetica, cataratas, ulceras en los pies, macroangiopatla diabetica y microangiopatla diabetica.
  6. 6. Una composicion farmaceutica que comprende el cocristal de diacido de hidrogeno de colina de acido 5-[(1Z,2E)- 2-metil-3-fenilpropenilideno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidineacetico de acuerdo con la reivindicacion 2, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de cualquiera de las siguientes afecciones: isquemia de tejido cardlaco, neuropatla diabetica, nefropatla diabetica, cardiomiopatla diabetica, retinopatla diabetica, gastroparesis diabetica, cataratas, ulceras en los pies, macroangiopatla diabetica y microangiopatla diabetica.
  7. 7. Una composicion farmaceutica que comprende el cocristal de diacido de hidrogeno de colina de acido 5-[(1Z,2E)- 2-metil-3-fenilpropenilideno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidineacetico de acuerdo con la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento, prevencion y/o retraso del desarrollo de trastornos neurologicos o neurodegenerativos.
  8. 8. Una composicion farmaceutica que comprende el cocristal de diacido de hidrogeno de colina de acido 5-[(1Z,2E)- 2-metil-3-fenilpropenilideno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidineacetico de acuerdo con la reivindicacion 2, para su uso en el tratamiento, prevencion y/o retraso del desarrollo de trastornos neurologicos o neurodegenerativos.
  9. 9. Una composicion farmaceutica que comprende el cocristal de diacido de hidrogeno de colina de acido 5-[(1Z,2E)- 2-metil-3-fenilpropenilideno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidineacetico de acuerdo con la reivindicacion 1, para su uso en la inhibicion de aldosa reductasa en un mamlfero que lo necesite.
  10. 10. Una composicion farmaceutica que comprende el cocristal de diacido de hidrogeno de colina de acido 5-[(1Z,2E)- 2-metil-3-fenilpropenilideno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidineacetico de acuerdo con la reivindicacion 2, para su uso en la inhibicion de aldosa reductasa en un mamlfero que lo necesite.
  11. 11. Una composicion farmaceutica que comprende el cocristal de diacido de hidrogeno de colina de acido 5-[(1Z,2E)- 2-metil-3-fenilpropenilideno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidineacetico de acuerdo con la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de homocistinuria y/o en la reduccion de niveles de homocistelna en suero sangulneo, en un mamlfero que lo necesite.
  12. 12. Una composicion farmaceutica que comprende el cocristal de diacido de hidrogeno de colina de acido 5-[(1Z,2E)- 2-metil-3-fenilpropenilideno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidineacetico de acuerdo con la reivindicacion 2, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de homocistinuria y/o en la reduccion de niveles de homocistelna en suero sangulneo, en un mamlfero que lo necesite.
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