TW201000482A - Novel pyrroloindole derivatives which inhibit HSP90, compositions containing them and use thereof - Google Patents

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201000482 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為π比σ各并[1,2-a]吲°朵之雜環衍生物之新 穎化合物，含有彼等之組合物及其作為藥物之用途。 更特定言之，根據第一態樣，本發明係關於吼咯并[l，2-a] 吲哚之新穎雜環衍生物，其展現抗癌活性，且尤其Hsp90 伴隨蛋白抑制活性，且更尤其係經由Hsp90伴隨蛋白之 ATP酶型催化活性的抑制作用。 【先前技術】 伴隨蛋白： 「熱休克蛋白」（HSP)家族之分子伴隨蛋白（其係根據其 分子量來分類（Hsp27、Hsp70、Hsp90等））為負責正確蛋白 質摺疊之細胞蛋白之合成與降解之間的平衡中之關鍵要 素。其在對細胞應激之回應中發揮重要作用。HSP且尤其 Hsp90亦經由其與涉及細胞增殖或細胞凋亡之各種受質蛋 白相關聯而牽涉於細胞之各種極重要功能之調控中（Jolly C. 及Morimoto R.I·，J. Ν· Cancer Inst. (2000)，92, 1564-72 ; Smith D. F.等人，Pharmacological Rev. (1998), 50，493-513 ; Smith D.F., Molecular Chaperones in the Cell, 165-178, Oxford University Press 2001)。 癌症治療中之Hsp90伴隨蛋白及Hsp90抑制劑： 佔細胞之蛋白含量之1%至2%的Hsp90伴隨蛋白最近已經 證明為抗癌療法中之尤其有希望之標靶（關於評述，參 見：Moloney A.及 Workman P·, Expert Opin. Biol. Ther. 140427.doc 201000482 (2002)，2(1), 3-24 ; Chiosis等人，Drug Discovery Today (2004)，9，881-888)。此關注尤其涉及Hsp90與Hsp90之主 要受質蛋白的細胞質相互作用，該等蛋白牽涉於如 Hanahan D.及 Weinberg R.A.(Cell (2002), 7⑽，57-70)所定 義之六種腫瘤進程機制中，亦即： -在無生長因子存在下之增殖能力：EGFR-R/HER2、 Src、Akt、Raf、MEK、Bcr-AM、Flt-3 等， -規避細胞凋亡的能力：p53之突變形式、Akt、存活素 (survivin)^ ， -對於停止增殖之信號之不敏感性：Cdk4、Plk、Weel 等， -活化血管生成的能力：VEGF-R、FAK、HIF-1、Akt 等， -無複製限制地增殖之能力：hTert等， -侵入新組織且轉移之能力：c_Met。 在Hsp90之其他受質蛋白中，類固醇激素受體（諸如雌激 素受體或雄激素受體）在抗癌療法之情形下亦受相當大之 關注。 最近已展示’ α形式之Hsp90經由其與MMP-2金屬蛋白酶 (其本身牽涉於腫瘤侵襲中）之相互作用亦具有細胞外作用 (Eustace B.K.等人 ’ Nature Cell Biology (2004), 6, 507-514)。

Hsp90由經高帶電區隔開之兩個n末端區域及c末端區域 組成。由核普酸及共伴隨蛋白之結合協調之該兩個區域之 間的動態相互作用決定伴隨蛋白之構形及其活化狀態。受 140427.doc 201000482 質蛋白之締合主要視共伴隨蛋白Hsp70/Hsp40、Hsp60等之 性質以及與Hsp90之N末端區域結合之ADP或ATP核苷酸之 性質而定。因此，ATP至ADP之水解及ADP/ATP交換因子 控制所有伴隨蛋白「機構」，且已展示為了在細胞質中釋 放受質蛋白，防止ATP至ADP之水解（Hsp90之ATP酶活性） 為足夠的，該等受質蛋白隨後將由蛋白酶體降解（Neckers L &NeckersK,ExpertOpin.EmergingDrugs(2002),7,277-288 ； Neckers L, Current Medicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739 ； Piper P.W., Current Opin. Invest. New Drugs (2001), 2, 1606-1610)。

Hsp90及其抑制劑在除癌症以外之病理中之作用： 各種人類病理為關鍵蛋白之不正確摺疊之結果，尤其在 某些蛋白質之聚集之後導致神經退化性疾病，諸如導致阿 兹海默氏病（Alzheimer’s disease)及亨廷頓氏病（Huntington's disease)或朊病毒相關疾病（Tytell Μ.及Hooper RL·，Emerging Ther· Targets (2001), 5, 267-287)。在此等病理中，為了 活化應 激路徑（例如Hsp70)而旨在抑制Hsp90之方法可能有利 (Nature Reviews Neuroscience 6:11，2005)。一 些實例提及如 下： i) 亨廷頓氏病：此神經退化性疾病係歸因於編碼亨廷 頓蛋白（huntingtin protein)之基因之外顯子1中的CAG 三聯體之延伸。已顯示格爾德黴素（geldanamycin)會 抑制因Hsp70及Hsp40伴隨蛋白過度表現所導致此蛋 白質的聚集（Human Molecular Genetics 10: 1307, 2001)。 140427.doc 201000482 II) 帕金森氏病（Parkinson’s disease):此疾病係歸因於 多巴fe激導性神經元之進行性損失且特徵在於突 觸核蛋白之聚集。已展示格爾德黴素能夠保護果蠅 免於α-突觸核蛋白對多巴胺激導性神經元之毒性。 III) 局灶性大腦局部缺血：已在大鼠動物模型中顯示歸 因於HsP90抑制劑對編碼熱休克蛋白之基因之轉錄 的刺激作用，格爾德黴素可保護腦免於大腦局部缺 血° iv) 阿茲海默氏病及多發性硬化症：此等疾病部分地歸 因於促發炎性細胞激素及可誘導形式之N〇s(氧化氮 合成酶）在腦中之表現，且可藉由對應激之回應抑止 此有害表現。詳言之，Hsp9〇抑制劑能夠儲備這種 對應激之回應，且已在活體外展示格爾德黴素及17_ AAG在腦神經膠質細胞中展現消炎活性（】

Neuroscience Res. 67: 461, 2002) 〇 v) 肌肉萎縮性側索硬化：此神經退化性疾病係歸因於 運動神經元之進行性損失。已在動物模型中展示阿 瑞洛莫（admocl〇m〇i)(熱休克蛋白之誘導物）延遲疾 病之進程（Nature Medicine 10: 402, 2004)。倘若

HsP90抑制劑亦為熱休克蛋白之誘導物（m〇i CeU Biol. 19: 8033, 1999 ； Mol. Cell Biol. 18: 4949, 1998), 則亦可在此病理中獲得此類型抑制劑之有利作用為 可能的。 此外，藉助於對於Hsp90及特定受質蛋白之直接作用， 140427.doc 201000482

Hsp90蛋白之抑制劑可潛在地用於除上述癌症以外之各種 疾病（邊如寄生蟲、病毒或真菌疾病或神經退化性疾病） 中。以下給出一些實例： vi)癔疾.惡性癔原蟲（piasm〇dium faiciparum)之 jjSp9〇 蛋白展現與人類Hsp90蛋白的59% —致性及69%相似 性，且已展示格爾德黴素在活體外抑制寄生蟲之生 長（Malaria J0urnal 2: 30, 2003 ; j m〇1 chem. 278: 18336, 2003 ； J. Biol. Chem. 279: 46692, 2004) 〇 V11)布魯吉氏絲蟲病（Brugia filariasis)及班克勞夫氏絲 蟲病（Bancroft’s fnariasis):此等淋巴絲蟲寄生蟲擁 有可潛在地藉由人類蛋白抑制劑抑制之Hsp9〇蛋 白。實際上，對於另一類似寄生蟲彭亨布魯線蟲 (Brugia pahangi) ’已展示後者對藉由格爾德黴素之 抑制為敏感的。彭亨布魯線蟲與人類序列為8〇% 一 致且 87°/。類似（Int. J. for Parasitology 35: 627, 2005)。 v⑴）弓蟲病：剛地弓蟲（Toxoplasma g〇ndii)(造成弓蟲病 之寄生蟲）具有HsP90伴隨蛋白，其誘導已在速殖子_ 緩殖子轉化（對應於自慢性感染至活性弓蟲病之繼 代）期間經展示。此外，格爾德黴素在活體外阻斷此 速殖子-緩殖子轉化（j. Mol. Biol. 350: 723，2005)。 lx)抗治療性擻菌病：Hsp90蛋白有可能藉由允許出現 新突變而增強藥物抗性之發展。因此，單獨或與另 一抗真菌治療組合之Hsp90抑制劑可經證明有用於 治療某些抗性菌株（Science 3〇9: 2185，2〇〇5)。此 140427.doc 201000482 外，藉由Neu Tec Pharma開發之抗Hsp90抗體顯示活 體内抗白色念珠菌（C. albicans)(其對敦康唾 (fluconazole)具有敏感性及抗性）、克柔念珠菌（C. krusei)、熱帶念珠菌（C. tropicalis)、光滑念珠菌（C. glabrata)、葡萄牙念珠菌（C. lusitaniae)及近平滑念 珠菌（C. parapsilosis)之活性（Current Molecular Medicine 5: 403, 2005) ° X) B型肝炎：Hsp90為在B型肝炎病毒之複製週期内與 該病毒之反轉錄酶相互作用之宿主蛋白中的一者。 已展示格爾德黴素抑制病毒DNA之複製及病毒RNA 之囊封（Proc. Natl. Acad. Sci· USA 93: 1060, 1996)。 xi) C型肝炎：人類Hsp90蛋白參與由病毒蛋白酶在NS2 與NS3蛋白之間之裂解所組成的步驟。格爾德黴素 及根赤殼菌素（radicicol)能夠在活體外抑制此NS2/3 裂解（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 13931, 2001)。 xii) 疱疹病毒：格爾德黴素已在活體外藉由良好治療指 數證明對於HSV-1病毒複製之抑制活性（Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48: 867，2004)。作者亦已發 現格爾德黴素對於其他病毒HSV-2、VSV、Cox B3、HIV-1及SARS冠狀病毒之活性（資料未展示）。 xiii) 登革熱（或熱帶流感）：已展示人類Hsp90蛋白藉由形 成亦含有Hsp70之複合物而參與病毒進入步驟，該 Hsp70充當病毒之受體；抗Hsp90抗體在活體外降低 病毒之感染能力（J. of Virology 79: 4557，2005)。 140427.doc -10- 201000482 xiv)脊髓延髓肌肉萎縮症（SBMA):以雄激素受體基因中 CAG三聯體之延伸為特徵之遺傳性神經退化性疾 病。已展示1 7-AAG(格爾德黴素衍生物）在活體内展 現對於用作此疾病之實驗模型之轉殖基因動物的活 性（Nature Medicine 11: 1088，2005)。

Hsp90抑制劑：

第一種已知HsP90抑制劑為安沙黴素（amsamycin)家族之 化合物’尤其格爾德黴素（1)及除莠黴素A(herbimyCinA)。 X射線研究已展示格爾德黴素結合於HSp9〇之N末端區域之 ATP位點’在該處其抑制伴隨蛋白之Ατρ酶活性 (Prodromou C等人，Cell (1997), 90, 65-75)。 目前 ’ NIH 與 Kosan BioSciences 正進行 17-AAG(2)之臨 床開發，17-AAG(2)為自格爾德黴素（1)衍生之Hsp9〇抑制 劑’其藉由結合至N末端ATP識別位點而阻斷Hsp90之ATP 酶活性。17-AAG(l)之I期臨床試驗之結果現在已導致開始 II期試驗，但亦已指導對於可溶性更大的衍生物（諸如類似 物3(來自Kosan BioSciences之17-DMAG)，其攜有替代曱 氧基殘基之二甲基胺基鏈）及對於17AAG之最佳化調配物 (來自 Conforma Therapeutics之 CNF1010)之研究：

140427.doc -11 201000482 17-AAG之經還原類似物（WO 2005/063714/US 2006/019941) 亦相對新近地經歷由Infinity Pharmaceuticals公司進行之I 期臨床研究。最近已描述新穎格爾德黴素衍生物或安沙黴 素衍生物（W02006/016773/US6855705/US 2005/026894/W02006/ 050477/US2006/205705/W02007/001049/W02007/064926/W02007/ 074347/W02007/098229/W02007/128827 /WO2007/128829)。

根赤殼菌素（4)亦為天然來源之Hsp90抑制劑（Roe S.M.等 人，J. Med Chem. (1999)，42, 260-66)。然而，儘管後者為 迄今為止最佳之Hsp90活體外抑制劑，但其關於含硫親核 體之代謝不穩定性使其難以用於活體内。Kyowa Hakko Kogyo公司已開發出更為穩定之肟衍生物，諸如KF 55823(5)或 KF 25706(Soga等人，Cancer Research (1999), 59, 2931-2938) °

最近亦已描述與根赤殼菌素有關之天然來源之結構，諸 如Conforma Therapeutics公司之玉米赤黴烯_ (6)(w〇 2003/041643)或化合物（7-9)。

玉米赤徽烯嗣(6) 玉米赤衝烯醇乙酸酯⑨ 140427.doc -12- 201000482 專利申清案U S 2 0 0 6 / 0 8 9 4 9 5描述作為H s p 9 0抑制劑之包 含醌環（諸如安沙黴素衍生物）及間苯二酚環（諸如根赤殼菌 素類似物）之混合化合物。 天然來源之Hsp90抑制劑諾伯黴素（novobiocin)(10)結合 至位於蛋白質之C末端區域中之不同ATP位點處（Itoh H.等 人 ’ Biochem J. (1999)，343, 697-703)。諾伯黴素之簡化類 似物最近已經鑑別為比諾伯黴素本身更有效的Hsp90抑制 劑（J. Amer· Chem. Soc. (2005), 127(37)，12778-12779)。

Ο 專利申請案W02006/050501及US2007/270452主張作為 Hsp90抑制劑之諾伯黴素類似物。 專利申請案WO2007/117466主張作為Hsp90抑制劑之雷 公藤紅素（celastrol)及葛杜寧（gedunine)之衍生物。 一種稱為畢波拉黴素（pipalamycin)或ICI1 0 1之縮肽亦已 經描述為Hsp90之ATP位點之非競爭性抑制劑（J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004)，310, 1288-1295)。 舍波定（Sherperdine)(—種KHSSGCAFL九肽）模擬存活素 之K79-K90序列（KHSSGCAFLSVK)之一部分且在活體外阻 斷IAP家庭之蛋白質與Hsp90之相互作用（W02006/014744)。 包含歐弗林（otoferlin)類型之序列（YSLPGYMVKKLLGA) 140427.doc -13- 201000482 之較小肽最近已經描述為Hsp90抑制劑（WO 2005/072766)。 諸如化合物PU3(ll)(Chiosis等人，Chem. Biol. (2001)， 8, 289-299)及PU24FCl(12)(Chiosis等人，Curr. Cane. Drug Targets (2003)，3，371-376 ; WO 2002/036075)之嘌呤亦已 經描述為Hsp90抑制劑：

°票呤衍生物 CNF2024( 13)最近已由 Conforma therapeutics 公司與斯隆-凱特琳癌症紀念研究院（Sloan Kettering Memorial Institute for Cancer Research)合作在臨床上引入 (WO 2006/084030)。

專利申請案FR 2880540(Aventis)主張另一家族之Hsp90 抑制σ票吟。 專利申請案 WO 2004/072080(Cellular Genomics)主張作 為Hsp90活性調節劑之8-雜芳基-6-苯基咪唑并[l，2-a]吼嗪 家族。 140427.doc • 14· 201000482 專利申請案 WO 2004/028434(Conforma Therapeutics)主 張作為Hsp90抑制劑之胺基嘌呤、胺基吡咯并嘧啶、胺基 吡唑并嘧啶及胺基三唑并嘧啶。 專利申請案 WO 2004/050087(Ribotarget/Vernalis)主張可 用於治療與熱休克蛋白（諸如Hsp90伴隨蛋白）之抑制相關 之病理的°比α坐家族。 專利申請案WO 2004/056782(Vernalis)主張可用於治療 與熱休克蛋白（諸如Hsp90伴隨蛋白）之抑制相關之病理的 新穎°比。坐家族。 專利申請案WO 2004/0705 l(Vernalis)主張可用於治療與 熱休克蛋白（諸如Hsp90伴隨蛋白）之抑制相關之病理的芳 基異喔唾衍生物。 專利申請案WO 2004/0962 12(Vernalis)主張可用於治療 與熱休克蛋白（諸如Hsp90伴隨蛋白）之抑制相關之病理的 第三η比。坐家族。 專利申請案WO 2005/00300(Vernalis)更一般主張可用於 治療與熱休克蛋白（諸如Hsp90伴隨蛋白）之抑制相關之病 理的經芳基取代之5員雜環。 專利申請案JP 2005/225787(Nippon Kayaku)主張作為 Hsp90抑制劑之另一家族之°比π坐。 專利申請案 W02005/00778(Kyowa Hakko Kogyo)主張可 用於治療腫瘤之作為Hsp90抑制劑之二苯甲酮衍生物家 族。 專利申請案 W02005/06322(Kyowa Hakko Kogyo)主張作 140427.doc -15- 201000482 為Hsp90抑制劑之間苯二酚衍生物家族。 專利申請案 W02005/051808(Kyowa Hakko Kogyo)主張 作為Hsp90抑制劑之間苯二酚基苯曱酸衍生物家族。 專利申請案 W02005/021552、W02005/0034950、 W02006/08503、W02006/079789 及 W02006/090094(Vernalis) 主張可用於治療與熱休克蛋白（諸如Hsp90伴隨蛋白）之抑 制相關之病理的鳴咬并°塞吩或°比σ定并。塞吩家族。 申請案W02006/018082(Merck)主張作為Hsp90抑制劑之 另一家族之°比。坐。 申請案\^02006/0105 95(1^(^31^8)主張作為1^卩90抑制劑 之吲°坐家族。 申請案冒02 006/0105 94(>1(^&1^8)主張作為1^?90抑制劑 之二氫苯并咪哇酮家族。 專利申請案W02006/055760(Synta Pharma)主張作為 Hsp90抑制劑之二芳基三唑家族。 專利申請案W02006/087077(Merck)主張作為Hsp90抑制 劑之（s -三唾-3 -基）苯盼家族。 專利申請案FR2882361(Aventis)主張作為Hsp90抑制劑之 3-芳基-1,2-苯并異噁唑家族。 專利申請案W02006/091963(Serenex)主張作為Hsp90抑 制劑之四氫吲哚酮及四氫吲唑酮家族。 專利申請案DE102005 09440(Merck)主張作為Hsp90抑制 劑之噻吩并吡啶家族。 專利申請案W02006/095783(Nippon Kayaku)主張作為 140427.doc -16- 201000482

Hsp90抑制劑之三唑家族。 專利申請案W02006/101052(Nippon Kayaku)主張作為 Hsp90抑制劑之乙炔衍生物家族。 專利申請案 W02006/105372(Conforma Therapeutics)主 張作為Hsp90抑制劑之炔基吡咯并[2,3-d]嘧啶家族。 專利申請案FR2884252(Aventis)主張作為Hsp90抑制劑之 異吲哚家族。 專利申請案 W02006/1009075(Astex Therapeutics)主張作 為Hsp90抑制劑之苄醯胺家族。 專利申請案 W02006/109085(Astex Therapeutics)主張作 為Hsp90抑制劑之羥基苄醯胺家族。 專利申請案WO2006/1 13498(Chiron)主張作為Hsp90抑制 劑之2-胺基喹唑啉-5-酮家族。 專利申請案 JP200606755(Nippon Kayaku)主張作為 Hsp90 抑制劑之π比唑家族。 專利申請案WO2006/117669(Pfizer)主張作為Hsp90抑制 劑之羥基芳基羧醯胺家族。 專利申請案 WO2006/122631 及 DE102006008890(Merck GmbH)主張作為Hsp90抑制劑之胺基-2-苯基-4-喹唑啉家 族。 專利申請案W02006/123061(Aventis)主張作為Hsp90抑 制劑之氮雜苯并咪唑基第或苯并咪唑基第衍生物家族。 專利申請案 W02006/123065(Astex Therapeutics)主張作 為Hsp9〇抑制劑之σ丫嗓胺（azinainine)(胺基-2-喊咬或三°秦） 140427.doc •17· 201000482 家族。 專利申請案WO2006/125531(Merck GmbH)主張作為 Hsp90抑制劑之噻吩并[2,3b]吡啶家族。 專利申請案 WO2006/125813 及 WO2006/125815(Altana Pharma)主張作為Hsp90抑制劑之四氫吡啶并噻吩家族。 專利申請案WO2007/017069(Merck GmbH)主張作為 Hsp90抑制劑之腺嘌呤衍生物家族。 專利申請案 W02007/021877 及 W〇2007/01966(Synta Pharma)分別主張作為Hsp90抑制劑之芳基吡唑家族及芳基 味σ坐家族。 專利申請案W02007/022042(Novartis)主張作為Hsp90抑 制劑之嘧啶基胺基苄醯胺家族。 專利申請案W02007/034185(Vernalis)主張作為Hsp90抑 制劑之雜芳基嘌呤家族。 專利申請案W02007/041362(Novartis)主張作為Hsp90抑 制劑之2-胺基-7,8-二氫-6H-。比啶并[4,3-d]嘧咬-5-酮家族。 專利申請案W02007/104944(Vernalis)主張作為Hsp90抑 制劑之吡咯并[2,3b]吡啶家族。 專利申請案US2007/105862主張作為Hsp90抑制劑之唑衍 生物家族。 專利申請案 W02007/129062(Astex Therapeutics)主張作 為Hsp90抑制劑之二唑（芳基吼唑）家族。 專利申請案 US2007/129334(Conforma Therapeutics)主張 口服有效之作為Hsp90抑制劑之芳基硫代嘌呤家族。 140427.doc -18· 201000482 專利申請案W02007/155809(Synta Pharma)主張作為 Hsp9 0抑制劑之苯基三唑家族。 專利申請案 W02007/092496(Conforma Therapeutics)主 張作為Hsp90抑制劑之7,9-二氫嘌呤-8-酮家族。 專利申請案W02007/207984(Serenex)主張作為Hsp90抑 制劑之環己基胺基苯衍生物家族。 專利申請案 DE10206023336 及 DE10206023337(Merck GmbH)分別主張作為Hsp90抑制劑之1,5-二苯基吡唑家族及 1，5 -二苯基三嗤家族。 專利申請案 WO2007/134298(Myriad Genetics)主張作為 Hsp9 0抑制劑之嘌呤胺家族。 專利申請案WO2007/138994(Chugai)主張作為Hsp90抑制 劑之2-胺基嘧啶或2-胺基三嗪家族。 專利申請案 WO2007/139951 、WO2007/139952 、 W02007/139960、WO2007/139967、WO2007/139968、 冒02007/13995 5及\¥02007/140002(8丫1^&?1^1*11^)主張作為 Hsp90抑制劑及治療非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma)之藥劑的三。坐家族。 【發明内容】 本發明係關於為式（I)產物之吡咯并[1,2-a]吲哚衍生物：

140427.doc •19- 201000482 其中：

Het表示二氫或四氫類型之單 平％或雙％方知或部分不飽 和雜環，其具有5至11個環成g 人—1r_ , <取貝’含有1至4個選自N、〇或 S之雜原子，視情況經一或多個4 τ、j_. 夕调如下文所述可相同或不同 之基團R1或R'l取代，

R係選自由 X-(A-B)n_C0NH2、x_(A B)n_〇 c〇NH2、χ_ (A-B)n-NH-CONH2、X-(CH2)m_ 雜環烷基、x_(CH2)m_ 芳基 及X-(CH2)m-雜芳基組成之群，其中χ表示_〇<(〇)、^^ C(O) > NH-CS ^ -NH-CO-CH2-〇. . -NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH- ^ -NH-C0-(CH2)2-S02- . -NH-CO-CH2-N(CH3)-CO- ； A 與B可相同或不同且獨立地表示單鍵、CH〗、CH_烷基或 CH-芳烧基，n=l或2且m = 0或1 ; R1及/或R’l可相同或不同且在由如下基團組成之群中： Η、鹵素、CF3、硝基、氰基、烷基、羥基、酼基、胺基、 烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、苯基烷氧基、烷硫基、 呈游離形式或以烷基酯化之羧基、羧醯胺、CO_nH(烷 基）、CON(烧基）2、NH-CO-烧基、續酿胺、nH-S02-烧 基、S(0)2_NH烧基及S(〇2)-N(烧基）2，所有烧基、烧氧基 及烷硫基本身皆視情況經一或多個可相同或不同的選自鹵 素、羥基、烷氧基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基之基團 取代； 該等式（I)產物呈所有可能的互變異構及同分異構形式： 外消旋、對映異構及非對映異構，以及呈式⑴產物與無機 酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽形式，以及 140427.doc -20- 201000482 通式⑴產物之前藥。 在式（I)產物中及下文中，所指示之術語具有如下含義： -術語「鹵素」表示氟、氯、漠或埃原子，且較佳為 氟、氣或漠-。 -術語「烷基」表示含有至多12個碳原子之直鏈或分支 鏈基團，其選自曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第二戊基、第 三戊基、新戍基、己基、異己基、第二己基、第三己基以 及庚基、辛基、壬基、癸基、Η—烧基及十二烧基，以及 其直鏈或分支鏈位置異構體。可更特定地提及具有至多6 個碳原子之烷基，且尤其以下基團：甲基、乙基、丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基（其可為直鏈 或分支鏈）及己基（其可為直鏈或分支鏈）。 -術語「烷氧基」表示含有至多12個碳原子且較佳6個 碳原子之直鏈或分支鏈基團，其例如選自以下基團：甲氧 基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，直鏈、第二或第三丁氧 基、戊氧基、己氧基或庚氧基，以及其直鏈或分支鏈位置 異構體。 -術語「烷硫基」或「烷基-S-」表示含有至多12個碳 原子之直鏈或分支鏈基團且尤其表示曱硫基、乙硫基、異 丙硫基及庚硫基。在含有硫原子之基團中，該硫原子可經 氧化為SO或s(o)2基團。 -術語「羧醯胺」表示CONH2。 -術語「續醯胺」表示SO2NH2。 140427.doc -21 - 201000482 -術語「醯基或r-co-基團」表示含有至多丨2個碳原子 之直鏈或分支鏈基團，其中基團r表示氫原子或烷基、環 烷基、環烯基、雜環烷基或芳基，該等基團具有上文所指 示之值且視情況如所指示經取代：例如提及甲醯基、乙醯 基、丙醯基、丁醯基或苄醯基，或戊醯基、己醯基、丙烯 醯基、巴豆醯基或胺甲醯基。 -術語「環烷基」表示含有3至1〇個環成員之單環或雙 環碳環基團且尤其表示環丙基、環丁基、環戊基及環己 基。 -術語環院基貌基」表示其中環院基及烧基係選自上 文指示值之基團：因此此基團表示例如環丙基甲基、環戊 基甲基、環己基曱基及環庚基曱基。 -術語「醯氧基」意欲意謂醯基_〇_基團，其中醯基具 有上文指示之含義：例如提及乙酿氧基或丙醯氧基。 -術語「醯胺基」意欲意謂醯基_N_基團，其中醯基具 有上文指示之含義。 -術邊「方基」表示為單環或由稠環組成之碳環不飽和 基團作為该芳基之實1列，可提及苯基或蔡基。 術°°芳基烷基」意欲意謂由視情況經取代之上述r 基與亦視情況經取代之上述芳基組合所得之基團：例如: 及卞基：笨乙基、2_笨乙基、三苯甲基或萘甲基。 術D°「雜環基團」表示飽和（雜環烷基）或部分或—八 =和（雜芳基）碳環基團，其包含4至1()個間雜有—或= U乳、氮或硫原子之可相同或不同之雜原子的環成員。 140427.doc -22- 201000482 作為雜環烷基，尤其可提及二氧戊環、二噁烷、二硫戊 環、硫氧戊環（thiooxolane)、硫°惡烧（thiooxane)、氧口元 基、氧戊環基、二氧戊環基、α底唤基、痕咬基、π比嘻°定 基、咪唾咬基、咪。坐唆-2,4-二酮、。比唾咬:基、嗎淋基、四 氫呋喃基、六氫π底喃、四氫σ塞吩基、咬基、二氫苯并呋喃 基、吲哚琳基、全氫°底喃基、°比吲哚淋基、四氫喹琳基、 四氫異喹啉基或噻唑啶基，所有該等基團皆視情況經取 代。 在該等雜環烷基中，尤其可提及視情況經取代之哌嗪 基、Ν-甲基哌嗪基、視情況經取代之哌啶基、視情況經取 代之D比洛咬基、ϋ米吐σ定基、。比唾咬基、嗎琳基、六氫α底喃 或嘆。坐σ定基。 術語「雜環烷基烷基」意欲意謂其中雜環烷基及烷基殘 基具有以上含義之基團。 在具有5個環成員之雜芳基中，可提及呋喃基、°比咯 基、四唾基、°塞α坐基、異°塞唾基、二β坐基、α塞二唾基、°塞 三。坐基、。惡α坐基、喔二唾基、異。惡α坐基、味。坐基、吼。坐 基、Τ7塞吩基及三D坐基。 在具有6個環成員之雜芳基中，尤其可提及諸如2-吡啶 基、3-吡啶基及4-吡啶基之吡啶基，嘧啶基，噠嗪基及吡 嗪基。 作為含有至少一個選自硫、氮及氧之雜原子的稠合雜芳 基，例如可提及苯并d塞吩基、苯并咬喃基、苯并d比σ各基、 苯并°塞。坐基、苯并°米α坐基、味α坐并σ比咬基、°米°坐并嘴咬 140427.doc •23- 201000482 基、咪唑并吼嗪基、嘌呤基、D比咯并嘧啶基、吼咯并。比啶 基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、硫代萘 基、咣烯基、吲嗪基、喹唑啉基'喹喏啉基、吲哚基、吲 唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基及喑啶基。 術語「烷基胺基」意欲意謂其中烷基係選自上文提及之 烷基之基團。較佳為具有至多4個碳原子之烷基，且例如 可提及曱基胺基、乙基胺基、丙基胺基或直鏈或分支鏈丁 基胺基。 術語「二烷基胺基」意欲意謂其中可相同或不同之烷基 係選自上文提及之烷基的基團。如上述，較佳為具有至多 4個碳原子之烷基，且例如可提及二甲基胺基、二乙基胺 基或曱基乙基胺基，其可為直鏈或分支鏈。 術δ吾「患者」表示人類以及其他哺乳動物。 術語「前藥」表示可藉由代謝機制（諸如水解）活體内轉 化成式（I)產物之產物。舉例而言，含有羥基之式⑴產物之 酯可藉由活體内水解而轉化成其母體分子。或者，含有羧 基之式（I)產物之酯可藉由活體内水解轉化成其母體分子。 舉例而言，可提及含有羥基之式⑴產物之酯，諸如乙酸 酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、 水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、順丁烯二 酸酯、亞曱基-雙-β-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙磺酸 酯、酒石酸二-對曱苯甲醯基酯、曱烷磺酸酯、乙烷磺酸 酯、苯磺酸酯、對曱苯磺酸酯、樟腦磺酸酯、環己基胺基 石黃酸酯及奎尼酸酯（quinate)。 140427.doc -24- 201000482 尤其有用的含有經基之式⑴產物之醋可由諸如

Bundgaard等人，J. Med. Chem.，1989, 32，第 2503-2507 頁 所述之彼等酸性殘基的酸性殘基來製備：該等醋尤其包括 經取代之苯甲酸（胺基甲基）醋；苯甲酸二烷基胺基_甲醋， 其中兩個烧基可連接在-起或可間雜彳氧原子或視情況經 取代之氮原子（亦即烧基化之氮原子）；或苯甲酸（N_嗎琳基 甲基）醋，例如苯甲酸3-(N_嗎啉基甲基）醋或苯甲酸4_(n_

嗎啉基甲基）醋；及苯甲酸（4_烷基哌嗪_丨_基）醋，例如苯甲 酸M4_烧基旅唤-1-基）酯或苯甲酸烧基^秦小基） S旨。 式（I)產物之羧基可經鹽化或酯化。 可回顧’立體異構在廣義上可定義為具有相同結構式但 其各種基團在空間中不同排列之化合物異構現象，諸如尤 其在經單取代之環己烧（其中取代基可在軸向或赤道位置 中）及乙燒衍生物之各種可能旋轉構形卜然@，由於所 連接取代在雙鍵或環上之不同空間排列，存在另—立體異 構類型’其通常稱為幾何異構或順_反異構。術語「立體 異構體」在本申請案中以其最廣泛含義使用且因此涉及上 文所指示之所有化合物。 因此，本發明尤其係關於如以上所定義之式（I)產物，其 中Het表不如上所定義之雜環，其尤其含有至少一個氮原 ' 况’、’呈或夕個可相同或不同之如上所定義之基團 或Rl取代，且R具有上文或下文所指示之定義中之任一 M0427.doc -25- 201000482 該等式⑴產物呈所有可能的互變異構及同分異構形式： 外消旋、對映異構及非對映異構，以及呈式⑴產物與錢 酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽形式，以及 通式⑴產物之前藥。 因此，本發明尤其係關於如上文所定義之式⑴產物，其 中： ’、

Het係選自由如下基團組成之群：

R1及/或R’l可相同或不同且在由如下基團組成之群中： Η、鹵素、CF3、石肖基、氰基、烧基、經基、疏基、胺基、 烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基' 烷硫基（曱硫基）、呈游 離形式或以烷基酯化之羧基、羧醯胺、CO-NH(炫1基）、 CON(烷基）2、NH-CO-烷基、磺醯胺、NH-S02-烷基、 S(0)2_NH(烷基）及S(〇2)-N(烷基h，所有烷基、烷氧基及烷 硫基本身皆視情況經一或多個選自ώ素、經基、烧氧基、 胺基、烷基胺基及二烷基胺基之可相同或不同的基團取 代； 該等式⑴產物之取代基R係選自上文或下文所定義之 140427.doc • 26· 201000482 值， 該等式（i)產物呈所有可能的互變異構及同分異構形式. 外消旋、對映異構及非對映異構，以及呈式⑴產物與無機 酸及有機酸或與無機驗及有㈣形成之加成鹽形式1及 通式⑴產物之前藥。 因此’本發明尤其係關於如以上所定義之式（I)產物，其 中Het表不如以上所定義之雜環，其視情況經一或多個可 相同或不同之如以上所定義之基團取代，且R尤其 表示如上文或下文所定義之X-(CH2)m-雜芳基，其中X尤其 表不-丽-⑶-且瓜尤其表示〇，該等式⑴產物呈所有可能的 互變異構及同分異構形式：外消旋、對映異構及非對映異 構，以及王式（I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機 鹼形成之加成鹽形式，以及通式⑴產物之前藥。 因此，本發明尤其係關於如以上所定義之式（I)產物’其 中Het表不如以上所定義之雜環，其視情況經一或多個可 相同或不同之如以上所定義之基團R1或RI丨取代，且R係選 自由如下基團組成之群_ :

140427.doc •27- 201000482

該等式（i)產物呈所有可能的互變異構及同分異構形式： 外消旋、對映異構及非對映異構，以及呈式⑴產物與無機 酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽形式，以及 通式⑴產物之前藥。 因此’本發明尤其係關於如上文或下文所定義之式（I)產 物，其中：

Het係選自由如下基團組成之群：

140427.doc -28- 201000482 R1係選自由如下基團組成之群：Η、F、Cl、Br、CF3、 N〇2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、C02Me、CONH2、CONHMe、 CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(0)Me、 S02NH2及 S02N(Me)2 ; R，1在由H、CONH2、CONHMe及OMe組成之群中； RM1在由 F、Cl、OH、OMe、CN、0-(CH2)3-0Me 及 O-(CH2)3-；K(Me)2組成之群中； 該等式⑴產物呈所有可能的互變異構及同分異構形式： 外消旋、對映異構及非對映異構’以及呈式⑴產物與無機 酸及有機酸或與無機驗及有機驗形成之加成鹽形式’以及 通式（I)產物之前藥。 因此，本發明尤其係關於如上文或下文所定義之式⑴產 物，其中·

Het係遽自由如下基團組成之群：

R係選自由如下基團組成之群：

140427.doc •29- 201000482 R1 在由 Η、F、α、Br、CF3、N〇2、CN、CH3、OH、OCH3、 0CF3、C02Me、C0NH2、C0NHMe、C0NH-(CH2)3-0Me、C0NH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(0)Me、S02NH2 及 S02N(Me)2 組成之群 中； R'l在由Η、CONH2、CONHMe及OMe組成之群中； RM1 在由 F、Cl、OH、OMe、CN、0-(CH2)3-0Me 及 O-(CH2)3-N(Me)2組成之群中； 該等式（I)產物呈所有可能的同分異構形式：外消旋、對 映異構及非對映異構；以及與無機酸及有機酸或與無機鹼 及有機驗形成之加成鹽。 本發明之標的尤其為如上定義之式（I)產物，其中：

Het係選自由如下基團組成之群：

其中 R1 表示 Η、F、Q、Br、CF3、N02、CN、CH3、OH、OCH3、 0CF3、C02Me、C0NH2、C0NHMe、C0NH-(CH2)3-0Me、C0NH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(0)Me、S02NH2或 S02N(Me)2 ; R’l表示 H、CONH2、CONHMe或 OMe ; R’’l 表示 F、Cl、OH、OMe、CN、0-(CH2)3-0Me 或 O- 140427.doc -30- 201000482 (CH2)3-N(Me)2 ； 且R係選自由如下基團組成之群：

Ο

以及其前藥，該等式⑴產物呈所有可能的同分異構形 式：互變異構、外消旋、對映異構及非對映異構，以及該 等式（I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之 加成鹽。 本發明之標的更特定為如上文所定義之式（I)產物，其名 稱給出如下： -1仏吡咯并[2,3-1)]吡啶_4_曱酸[5-(6-氟-111-苯并咪唑-2-基）-9H-吡咯并[i，2_a]吲哚_9_基]醯胺； -1Η-°比洛并[2,3-b]吡啶_4_曱酸（5-喹啉-3-基-9H-吡咯并 [1,2-a]吲哚-9-基）醯胺； -1H_吡咯并[2,3-b]吡啶_4_曱酸[5-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2_基）_9H_吡咯并[l，2-a]吲哚-9-基]醯胺； -6-氯-1H-。比哈并[2,3_b]吡啶_4_甲酸咪唑并[4,5_c] 吼啶-2-基）-9H-吡咯并tl，2 -a]吲哚-9-基]醯胺， 以及該等式（I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機 鹼形成之加成鹽。 可根據熟習此項技術者已知之方法且尤其根據下文所述 之方法製備本發明之式⑴產物：本發明之標的因此亦為合 140427.doc •31 - 201000482 成本發明之式（i)產物之方法 般合成方法。 且尤其下文流程中描述之一 通式（I)化合物之一般合成方法： 可Μ如下-般流程⑴藉由使用通式（間衍生物（方法 Α)或错由使㈣式（lvm生物（方法β)自通式（η)衍生物來 製備通式（I)產物：

Z = OTf、I、Br、B(〇H)^B(〇R)2* 或 C(〇)-〇Me、C(0)-〇H或 C(0)_h 或 OH或 0-CH2-Ph *B(〇R)2能夠形成環 流程（1 ) 因此，本發明之標的尤其為製備如以上所定義之式⑴產 物之方法，其以以上流程⑴為4寺徵，根據該流程⑴，可藉 由使用通切Π)衍生物（方法A)或藉由使用通式（ιν)衍生物 (方法B)自通式（„)衍生物製備通式⑴產物，且其中取代美 此及R具有以上對於式⑴錢所指*之含義且冗具有以: 140427.doc -32- 201000482 流程（1)中所指示之含義。 本發明之標的亦為製備式（I)產物之方法，及根據下文流 程2至12獲得式（I)產物之中間物。 通式（II)化合物之製備 因此’本發明之標的亦為合成式（11)產物之方法，其中Z 表示漠、三氟曱項酸酯基團、視情況呈環狀之_酸或_酸 酯、羧基、羧酸曱酯基團、羥基或苄氧基。 其中Z表示蛾原子之通式（11)產物可根據；^^£1_(：1^111· 2004, 47(6)，1448獲得。 其中Z表示溪原子之通式（π)產物可藉由在j. Me(i. Chem. 2004, 47(6)，1448中描述之上述方法中以溴原子置換碘原 子來獲得。 其中Z表不苄氧基之通式（11)產物可根據熟習此項技術者 已知之一般方法且尤其藉由調適j. 〇rg Chem 1967, 32(2), 486中描述之彼等方法來獲得。 其中Z表示經基之通式（„)產物可藉由根據熟習此項技術

者已知 基來獲得。

烧）中藉由三氟曱基磺化劑（諸如N_苯基雙（二 胺））之作用而獲得。 140427.doc -33- 201000482

(tl)Z = 0S(0)2-CF3(0Tf) 流程（2) 其中z表示羧酸曱酯基團之通式（II)產物可如下獲得： - 在膦型配位體（諸如1,3-二苯基膦基丙烷）存在下，藉 助於鈀複合物（諸如乙酸鈀）催化之曱醇中之羰基化 反應， - 或藉助於使用 Helv. Chim. Acta 1983, 66(7)，2135 中 描述之2(1-吼咯基）間苯二甲酸二曱酯在二氯曱烷中 以BBr3進行之環化反應， 根據如下流程（3):

流程（3) 其中Z表示羧基之通式（II)產物可藉由根據熟習此項技術 者已知之一般方法將其中z表示羧酸曱酯基團之通式（II)化 合物水解來獲得。 其中Z表示甲醯基之通式（II)產物可藉由執行根據熟習此 項技術者已知之一般方法之方法自其中z表示羧酸甲酯基 團之通式（II)產物來獲得。 140427.doc -34- 201000482 其中z表不氣羰基之通式（π)產物可藉由根據熟習此項技 術者已知之一般方法將其中2表示羧基之通式（II)化合物氯 化來獲得。 其中Ζ表示視情況呈環狀之蝴酸或蝴酸酯之通式（11)產物 可根據流程（4)、在鈀（0)催化劑存在下、在低溫下在有機 溶劑（諸如四氫呋喃）中藉由鋰鹼及隨後硼酸酯（諸如硼酸三 甲Ss、爛酸二正丁酯、棚酸三異丙酯或頻哪醇基二_酸 酿）對於5-溴吡咯并— 吲哚_9_嗣之作用，或自5_碘吡咯 并[l，2-a]吲哚-9-酮或5-三氟曱基磺醯氧基吡咯并[12^]吲 哚-9-酮有利地製備。 (ll)Z = B-(OH)2'B(Oalk)2 以及 Oalk = OMe, OnBu.OiPr..

BM.OTfXj B(Oa|k)s^(B(〇a,k)2)2 流程（4) 通式（III)化合物之製備 因此本發明之標的亦為合成式（III)產物之方法，其中R1 及/或R’l係如以上所定義’ Het在如下基團組成之群中：

140427.doc 201000482 更心…’當Het不表示咪唾_2_基、三唾_3_基、苯并 基錢雜笨并•基類型之雜環且視情況經一 上所定義之基團汉1取代時’根據本發明製備通 式（πι)化合物為尤其有利的： 衣備 -藉由使其中z表示峨原子、溴原子或三氣甲績酿氧基 之通式_匕合物與可為酸或醋之雜環g明酸衍生物偶 合， -或藉由使其中z表示視情況呈環狀之_酸或晒酸醋 (諸如曱醋、正丁醋、異丙醋或頻哪醇醋）之通式⑻ 化合物與溴基或峨基雜環偶合， 其係在鈐木反應條件下、在作為催化劑之把⑼衍生物 存在下，藉由執行根據流程（5)之方法來製備：

(Ul) b「(o Het "Pd(O)-*

((〇 Z = B-(OH)2, B(Oaik)2 流程（5)。 更特定言之，當雜環Het為經由其2位連接至料并[仏】 °弓卜木_ 9 -酮之5位之苯并咪唾或氮雜苯并咪哇類型或者苯并 :惡唾或氮雜苯并嗔嗤、苯并嗟唾或氮雜苯并㈣類型時， 藉由執行根m(6)之方法、藉由在料朴，2_a]啊9 酮之5位中使經鄰位雙取代之鄰笨二胺或m定或者 鄰胺基苯紛、鄰胺基硫齡或胺基經基吼咬或胺基疏基吼啶 140427.doc • 36 - 201000482 之衍生物與酸、酸氯化物、曱酯或醛偶合來形成該雜環為 尤其有利的：

z- COOH, COCI, COOMe, CHO V1 = N,CR1 R1如以上所定義 流程（6)。 當使用吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮之5-甲酸衍生物時，在i_ 羥基苯并三唑（HOBT)、四氟硼酸〇_((乙氧羰基）氰基亞曱 基胺基）-N，N，N，，N'-四甲錁（TOTU)或六氟磷酸〇_(1H_笨并 三唑-l-基）-N，N，N|,N，-四曱錁（HBTU)存在下使用熟f此項 技術者已知之偶合劑（諸如W3·二甲基胺基丙基）_3_乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽（EDCI))來活化此酸為尤其有利的。

在本發明之情形中，當使用。比嘻并n，2_a]十朵冬㈣-甲 酸甲酯衍生物時，化有機溶劑(諸如二氣甲烷或二氯 乙烷）中在二甲基鋁存在下執行該方法為有利的。 在本發明之情形中’當使用㈣并㈣摘之^ 羧醛衍生物時，如下執行該方法為有利的： -根據 Tetrahedron Leu. 1998, 39, 4481-84，在二氧化矽 存在下藉由微波加熱； 在二孔一氣基 -或根據 Tetrahedron 1995，51，5813-18 苯醌（DDQ)存在下； •或根據E.P. 511187 在亞硫醯氣及吡啶之混合物存在 140427.doc •37· 201000482 下；

Med. Chem. 2〇〇6, 31，635_42，在氯化 -或根據Eur. 鐵存在下。 在本發明之情形中，可使用中間物㈣之混合物 的各種條件，諸如乙酸或三氟乙酸與三氣乙_之= 物。在本發明之情形中，在酸性介f中藉由在微波❹= 中加熱來執行此類型熱環化亦為尤其有利的。 … 更特定言之，當該雜環為經由其2位連接p比洛并^ ，…之5位之㈣…惡唾或嗔唾類型時，藉由執行根 據流程⑺之方法在対并[1，2今弓卜朵-9-酮之5位中使用 酸、酸氯化物、醋或醛來形成該雜環為尤其有利的：

'nh2 (if) •NH, 1) 偶合 2) 環化

3)氡化 視情況經分離

(ΠΙ) 之益應性基團 流程（7) 在本發明之情形中，如下執行該方法為尤其有利的： 1 ·在δ亥雜環為p米σ坐或π米唾琳之情況下： ' 根據 Tetrahedr〇n，47(38)，1991，8177-94 使用 2-疊 鼠基乙胺， "根據 Bi〇rg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75 使用乙二胺， ' 根據 J· Med. Chem·，46(25)，2003，5416-27 使用 乙二醛及氨水； 140427.doc -38- 201000482 2.在該雜環為'^惡°坐或°惡°坐琳之情況下： -根據 J. Org. Chem., 61(7)，1996, 2487-96 使用 2-疊氮基乙醇， -根據 J. Med. Chem. 47(8)，2004，1969-86或 Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7)，881-4使用 2-胺基乙醇， -根據 Heterocycles，39(2)，1 994，767-78使用 2-胺 基乙酸二乙縮魅； 3 ·在該雜環為嗟tr坐或嗟唾淋之情況下： -根據 Helv. Chim. Acta, 88(2)，2005，187-95 使用 2-氣乙胺及勞森氏試劑（Lawesson's reagent)， -根據 J· Org. Chem_ 69(3)，2004, 811-4 或 Tetrahedron Lett·，41(18)，2000，3381-4使用 2-胺基乙 烧硫醇。 更一般而言’在本發明之情形中，藉由熟習此項技術者 已知之合成方法中之任一者（諸如在D. H.R. Barton等人之

Comprehensive Organic Chemistry(Pergamon Press)或Advances in

Heterocyclic Chemistry(Academic Press)或 Heter〇cyciie Compounds(Wiley Intersciences)中描述之彼等方法），在吡 洛并[l，2-a]°引嗓-9-酮之5位中使用三氟曱磺酸酯、溴化或 碘化衍生物、_酸或酯、羧酸、羧酸酯之酸氣化物或醛形 成通式（III)產物之雜環為有利的。 通式（IV)化合物之製備 本發明之標的亦為合成式（IV)產物之方法，其中z表示 缓酸醋基團（尤其曱酯）、苄氧基、蛾原子、漠原子、三氣 140427.doc -39- 201000482 曱磺酸酯基團、關酸或_酸酯、羧酸、羧醛或羥基。 在本發明之情形中，可根據熟習此項技術者已知之一般 方法’尤其在 D. Barton 等人之 Comprehensive Organic Chemistry(Pergamon Press)、J. March之 Advanced Organic Chemistry(Wiley Interscience)或 Compendium of Organic Synthetic Methods(Wiley Interscience)中描述之彼等方法， 藉由使其中Z表示缓酸S旨、节氧基、破原子或漠原子之通 式（II)產物反應來有利地製備其中Z表示羧酸酯、苄氧基、 碘原子、溴原子、三氟甲磺酸酯基、Μ酸或_酸酯、羧 酸、羧醛或羥基之通式（IV)產物。使用流程（8)中描述之方 法為尤其有利的：

2 =日_2或日_， r蹲ί(明 1(0¾¾¾形成環 流程（8) 通式（I)之化合物之製備 使用化合物（III)之方法A : 本發明之標的亦為自通式（III)化合物合成式⑴產物之方 法，其可根據熟習此項技術者已知之一般方法執行，尤其 140427.doc -40* 201000482 在 D. Barton 等人之 Comprehensive Organic Chemistry(Pergamon Press)、J· March之Advanced Organic Chemistry(Wiley Interscience) ϋ Compendium of Organic Synthetic Methods(Wiley Interscience) 中描述之彼等方法。使用流程（9)之方法為尤其有利的：

(II) 1) 製備肟 2) 還原

R'-COOH 肽偶合

# R « NH-CO-R1 流程（9) 使用化合物（IV)之方法B : 本發明之標的亦為自通式（IV)化合物合成式（I)產物之方 法，其可根據熟習此項技術者已知之一般方法執行，尤其 在 D. Barton 等人之 Comprehensive Organic Chemistry(Pergamon Press)、J. March之Advanced Organic Chemistry(Wiley Interscience) 或 Compendium of Organic Synthetic Methods(Wiley Interscience) 中描述之彼等方法。 當Het不表示咪唑-2-基、三唑-3-基、苯并咪唑-2-基或氮 雜苯并咪唑-2-基類型之雜環且視情況經一或多個如以上所 定義之R1基團取代時，根據本發明製備通式⑴化合物為尤 其有利的： - 藉由使其中z表示碘原子、溴原子或三氟曱烷磺醯氧 基之通式（IV)化合物與可為酸或酯之雜環_酸衍生 物偶合， - 或藉由使其中z表示視情況呈環狀之國酸或晒酸酯 (諸如甲酯、正丁酯、異丙酯或頻哪醇酯）之通式（IV) 140427.doc 41 201000482 化合物與漠基或峨基雜環偶合， 其係在鈴木反應（Suzuki reaction)條件下、在作為催化劑之 鈀（〇)衍生物存在下，藉由執行根據流程（1〇)之方法來製 備：

流程（10)。 更特定言之，當雜環Het為經由其2位連接至吡咯并^』-^ ，哚之5位之苯并咪唑或氮雜苯并咪唑類型或者笨并噁唑 或氮雜苯并噁唑類型或苯并噻唑或氮雜苯并噻唑類型時， 藉由執行根據流程（11)之方法、藉由在吡咯并[1,2_幻吲哚 之5位中使經鄰位雙取代之鄰苯二胺或二胺基。比啶或者鄰 胺基苯酷、鄰胺基㈣錢基減吧咬或胺基職呢咬之 衍生物與酸、酸氯化物、"旨或羧醛偶合來形成該雜環為 尤其有利的： ~

1丨偶合 另環化 (IV) A= NH, O, S Z= COOH, COOMe, CHO V1 = N, CR1 R1如以上所定義

流程（1 1 ) 在1 -羥基 當使用吼咯并[l，2-a]吲哚之5-曱酸衍生物時， 140427. doc -42· 201000482 苯并三峻（HOBT)、四氟硼酸〇_((乙氧羰基）氰基亞甲基胺 基）-N，N，N，,N'-四甲錁（TOTU)或六氟磷酸〇-( 1H-苯并三唑_ 1-基）-队队；^山|-四甲錁（1181'11)存在下使用熟習此項技術 者已知之偶合劑（諸如i_(3_二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽（EDCI))來活化此酸為尤其有利的。 在本發明之情形中，當使用。比σ各并[1，2 - a] 〇引嗓5 -甲酸甲 酯衍生物時，在鹵化有機溶劑（諸如二氯甲烷或二氯乙烷） 中在二曱基銘存在下執行該方法為有利的。

在本發明之情形中，當使用。比咯并tl，2_aH丨哚之5_羧醛 衍生物時，如下執行該方法為有利的： -根據 Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4481-84，在二氧化矽 存在下藉由微波加熱； -或根據 Tetrahedron 1995, 51，5813_18，在二氯二氰基 苯醌（DDQ)存在下； & •或根據 E.P. 5 111 87，右凸 ί* λ* 各 n , a 隹亞硫氣及咣啶之混合物存在 下； _ 或根據 Eur. J. Med. Chem 2〇〇6, 31，635_42,在氣化 鐵存在下。 、 在本發明之情形中，可錢巾間物醯胺之混合物之環化 的各種條件，諸如乙酸或三氟乙酸與三氟乙酸酐之混合 物。在本發明之情形中，在酸性介f中藉由在微波反應哭 中加熱來執行此類型熱環化亦為尤其有㈣。 °° 更特定言之，當該雜環為經由其2位連接至吼 吲哚之5位之咪唑…亞咬$读小# 开[，2-a] 或塞唾類型時，藉由執行根據流 140427.doc •43· 201000482 _a]吲哚之5位中使用酸、酯或 私（12)之方法，在。比^各并以，2 醛形成該雜環為尤其有利的：

Z

(IV) ΝΗ, 0, S

η偶合 3環化

之反應絲團

流程（12；) 在本發明之情形中，如下執行該方法為尤其有利的： 4.在該雜環為咪唑或咪唑啉之情況下： 根據 Tetrahedron, 47(38)，1991, 8177-94 使用 2-疊 氮基乙胺， 根據 Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75 使用乙二胺， ' 根據J· Med. Chem·，46(25)，2003，5416-27 使用 乙一酸及氨水； 5 ·在該雜環為σ惡吐或r·惡嗤琳之情況下： ' 根據J. Org. Chem·，61(7), 1996, 2487-96使用 2-疊氮基乙醇， •根據 J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 或 Khim. 〇已161*(^]^1.8〇6(1.1984(7),881-4使用2-胺基乙醇， "根據 Heterocycles, 39(2)，1994，767-7 8使用 2-胺 基乙醛二乙縮醛； 6.在該雜環為嗔峻或n塞峻琳之情況下： 140427.doc • 44- 201000482 -根據Helv· Chim· Acta，88(2)，2005，187-95 使用 2-氯乙胺及勞森氏試劑， -根據 J. 〇rg. Chem· 69(3)，2004，811-4 或 Tetrahedron Lett.，41(18)，2000，3381-4使用 2-胺基乙 烷硫醇。 更一般而言，在本發明之情形中，藉由熟習此項技術者 已知之合成方法中之任一者（諸如在D. H· R· Barton等人之 Comprehensive Organic Chemistry(Pergamon Press)或

Advances in Heterocyclic Chemistry(Academic Press)或 Heterocyclic Compounds(Wiley Intersciences)中描述之彼 等方法）’在°比咯并[1，2_a]吲哚之5位中使用三氟曱磺酸 酯、溴化或碘化衍生物、蝴酸或蝴酸酯、羧酸、羧酸酯或 醛形成通式（IV)產物之雜環為有利的。 因此’本發明之標的亦為作為新穎工業產物之式（II)、 式（III)及式（Iv)之合成中間物：

Z = OTf，I, Br. 8_2 或 B(OR)2* 或 C(0)-〇Me, C(0)-0H 或 C(0)-H) 或 OH 或 〇-CH2-Ph * B(〇R)2能夠形成環 140427.doc -45- 201000482 、上所定義之式（Π)、式（III)及式（IV)之化合物中， 2代基如⑽具有以上對於式⑴產物所指示之含義且除在 ’(II)化合物中2表示碘原子外，ζ具有以上指示之含義。 ^ 2本么明之標的之產物具有有利之藥理學性質：已觀 J八尤其對於伴隨蛋白之活性且尤其對於其ΑΤΡ酶活性 具有抑制性質。 在该等伴隨蛋白中，尤其提及人類伴隨蛋白HSP90。 因lttj ’女J卜古s 工又所疋義之對應於通式⑴之產物對HsP9〇伴 隨蛋白具有相當高之抑制活性。 文貫驗邛分中給出之測試闡明本發明之產物對於該等 伴隨蛋白之抑制活性。 。亥等性質意謂本發明之通式⑴產物可用作治療惡 性腫瘤之藥物。 “ 式（I)產物亦可用於獸醫領域中。 口此本發明之標的為如以上所定義之式⑴產物作為藥 物之用途。 ' 本毛月之軚的尤其為如上文所定義之式⑴產物作為藥物 之用达’該等式⑴產物之名稱於下文中給出： • 吡咯并[2,3_b]吡啶-4-甲酸[5-(6-氟-1H-苯并咪唑_2_ 基）-9H_D比°各并m]。引哚_9-基]醯胺； 比咯并[2,3-b]吡咬_4-曱酸（5-喹琳-3-基-9Η-»比咯并 ，2-a]吲哚_9_基）醯胺； _ 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_4_甲酸[5-(3H-咪唑并[4,5_c]吡 啶-2-基）-9H-吡咯并Dji]吲哚_9_基]醯胺； 140427.doc • 46 - 201000482 -6-氣-1H-吡咯并[2 3_b]吡啶_4曱酸[5-(3H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-2-基）-9H-吡咯并基]醯胺， 以及該等式⑴產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機 鹼形成之醫藥學上可接受之加成鹽。 本發明之標的尤其為作為藥物之如上文所定義之式⑴產 物： 每自由如下基團組成之群：

其中： R1 表示 Η、F、Q、Br、CF3、N02、CN、CH3、OH、OCH3、 0CF3、C02Me、C0NH2、C0NHMe、C0NH-(CH2)3-0Me、C0NH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(0)Me、S02NH2或 S02N(Me)2 ; R’l表示 H、CONH2、CONHMe或 OMe ; R"1 表示 F、Cl、OH、OMe、CN、〇-(CH2)3-OMe 或 O-(CH2)3-N(Me)2 ； 且R係選自由如下基團組成之群：

140427.doc •47 201000482

以及其則藥，該等式（i)產物呈所有可能的同分異構形 式·、互變異構、外消旋、對映異構及非對映異肖，以及該 等式（I)產物與無機酸及有機酸或與無機驗及有機驗 醫藥學上可接受之加成鹽。 成之 战寻座物可非經腸、經σ、歸或局部投與。 本發明之標的亦為 性成份之至少含有作為活 種通式（I)之藥物。 該等組合物可以可 劑、膠囊、糖漿、乳膏、、=或懸浮液、鍵劑、包衣鍵 藥形式係根據常用方法制備1洗劑之形式提供。該等醫 等組合物中之賦形劑中衣：生成份可併入通常用於該 阿拉伯膠、乳糖、t、t 或非水性载劍、滑石、 肪物質、石蠟衍生物:_醇2馱鎂、動物或植物來源之脂 化劑或防腐劑。 ° 、各種濕潤劑、分散劑或乳 140427.doc -48· 201000482 : 彳/D療個體及所討論病狀而變化之常用劑量對於 人^服而言可為（例如）每天10mgu g。 、 ⑴二’ ί:明係關於如上文所定義之式⑴產物或該等式 抑制伴=樂學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用於 + ¾蛋白之活性且尤其Hsp9〇i活性的藥物。 =此，本發明尤其係關於如上文所定義之式⑴產物或該 、⑴產物之醫藥學上可接受之鹽的用途，其中伴隨蛋白 為 Hsp90。

因此，本發明係關於如上文所定義之式⑴產物或該等式 ⑴產物之醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用於 預防或治療特徵在於Hsp9〇型伴隨蛋白之活性失調之疾病 且尤其哺乳動物之該類疾病的藥物。 本發明係關於如上文所定義之式⑴產物或該等式⑴產物 之醬藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用於預防或 治療屬於以下群中之疾病之藥物：神經退化性疾病（諸如 予廷頓氏病、帕金森氏病、局灶性大腦局部缺血、阿茲海 默氏病、多發性硬化症及肌肉萎縮性侧索硬化）、癔疾、 布魯吉氏絲蟲病、班克勞夫氏絲蟲病、弓蟲病、抗治療性 黴菌病、B型肝炎、C型肝炎、疱疹病毒、登革熱（或熱帶 ML感）、脊髓延趙肌肉萎縮症、腎小球膜細胞增殖病症、 血栓症、視網膜病、牛皮癖、肌肉退化、腫瘤學疾病及癌 症。 因此’本發明係關於如上文所定義之式（I)產物或該等式 (I)產物之醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用於 140427.doc -49- 201000482 治療腫瘤學疾病之藥物。 本發明尤其係關於如上文所定義之式⑴產物或該等式（工) 產物之醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用於治 療癌症之藥物。 在。亥等癌症中’本發明最特定地集中於實體腫瘤之治療 及抗細胞毒性劑之癌症之治療。 因此，本發明尤其係關於如前述技術方案中任一技術方 案所定義之式⑴產物或該等式⑴產物之醫藥學上可接受之 鹽的用途，其係用於製備用於治療癌症之藥物，該等癌症 為肺癌、乳癌及卵巢癌、神經膠母細胞瘤、慢性骨髓白血 病、急性淋巴母細胞白血病、前列腺癌、胰腺癌及結腸 癌、轉移性黑素瘤、曱狀腺腫瘤及腎癌。 因此，在HsP90抑制劑之主要潛在適應症中，可以非限 制性實例之方式提及： -過度表現EGF-R或HER2之「非小細胞」肺癌、乳癌、 卵巢癌及神經膠母細胞瘤； -過度表現Bcr-Abl之慢性骨髓白血病； -過度表現Flt-3之急性淋巴母細胞白血病； -過度表現Akt之乳癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、結 腸癌或卵巢癌； -過度表現B-Raf蛋白之突變形式之轉移性黑素瘤及曱 狀腺腫瘤； -雄激素依賴性及雄激素非依賴性前列腺癌； -雌激素依賴性及雌激素非依賴性乳癌； 140427.doc -50, 201000482 -過度表現HIF-la或突·變 本發明甚至更特定地集 療 c-met蛋白之腎癌。 中於乳癌、結腸癌及肺癌之治 本發明亦係關於如 物之醫藥學上可接受 化學療法中之藥物。 上文所定義之式⑴產物或該等式⑴產 之鹽的用途，其係用於製備用於癌症 作為用於癌症化學瘆法φ夕士又 ^ 予縻沄甲之本發明之樂物，本發明之式 ⑴產物可單獨使用或與化蔡洛，、表& 只化子療法或放射線療法組合使用， 或替代性地與其他治療劑組合使用。 因此，本發明尤其係關於如上文所定義之醫藥組合物 其除活性成份之外亦含有用於抗癌化學療法之其他藥物 σ亥等冶療劑可為通常使用之抗腫瘤劑。 作為已知蛋白激酶抑制劑之實例，可尤其提及丁内酯、 夫拉平度（flav〇piridGl)、2_(2_㈣乙基胺基）_6_节基胺基_ 甲基不7、奥羅莫新（〇l〇mucine)、格列衛（GHvec)及易 瑞沙（Iressa)。 因此，本發明之式⑴產物亦可有利與抗增生劑組合使 用.作為該等抗增生劑之實例，然而不限於此清單，可提 及芳香酶抑制劑、抗雌激素、拓撲異構酶抑制劑、對於微 管有效之藥劑、烷基化劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、法 呢基轉移酶抑制劑、COX-2抑制劑、MMP抑制劑、mT〇R 抑制劑、抗腫瘤抗代謝物、鉑化合物、蛋白酶體抑制劑、 組蛋白脫乙酿基酶（HDAC)抑制劑且尤其HdAC6抑制劑、 致使蛋白激酶活性降低之化合物以及抗血管生成化合物、 140427.doc •51 · 201000482 性腺釋素促效劑及抗雄激素。 因此本發明係關於作為Hsp90伴隨蛋白抑制劑之式（I)產 物，該等式（I)產物呈所有可能的同分異構形式：互變異 構、外消旋、對映異構及非對映異構，以及該等式（I)產物 與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之醫藥學上可 接受之加成鹽，以及其前藥。 本發明尤其係關於作為Hsp90抑制劑之如上文所定義之 式（I)產物。 可藉由應用或調適已知方法且尤其文獻中所述之方法 (合1J 虫口 由 R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers，1989描述之彼等方法）來製備本發明之式（I) 產物。 在下文所述之反應中，當在最終產物中需要諸如羥基、 胺基、亞胺基、硫基或羧基之反應性官能基但不希望其參 與用於合成式（I)產物之反應時，可能有必要保護該等反應 性官能基。可根據常用標準實務（諸如由（例如）T.W. Greene 及 P.G.M. Wuts於「Protective Groups in Organic Chemistry」John Wiley and Sons，1991中描述之彼等）使用習知保護性基團。 下文實驗部分給出起始產物之非限制性實例：其他起始 產物可購得或可根據熟習此項技術者已知之常用方法製 備。 【實施方式】 說明本發明之實例：以下製備實例說明本發明，而非對 本發明加以限制。 140427.doc -52- 201000482 所描述之全部實例係藉由質子NMR光譜學且藉由質譜分 析來表徵，此等實例中之大多數亦藉由紅外光譜學表徵。 除非具體描述不同條件，否則在如下多個實例之描述中 報導之LC/MS質譜係在以下液相層析條件下執行： 方法A : 用Waters ZQ機獲得光譜 離子化：正離子模式及/或負離子模式電喷霧（ES+/-) 層析條件： C - -管柱：XBridge C18 2.5 μηι 3 x50 mm -溶劑A : Η2Ο(0·1%甲酸） B : CH3CN(0.1% 甲酸） -管柱溫度：70°C -流動速率：0.9 ml/min -梯度（7 min):自 5% 至 100% 之 B，在 5.3 min 内；5.5 min : 100%之 B ; 6·3 min : 5%之 B 方法B : 《 用WATERS QUATTRO PREMIER機獲得光譜 .離子化：正離子模式及/或負離子模式電噴霧（ES+/-) 層析條件： -管柱：ACQUITYBEHC181.7pm2.1x50mm -溶劑A : Η2Ο(0·1%甲酸） B : CH3CN(0.1% 曱酸） -管柱温度：70°C -流動速率：0.7 ml/min 140427.doc -53- 201000482 -梯度：（3.7 min):自 5%至 1 00%之 B，在 3 min 内；3 ·6 min : 5 %之 Β 方法C : 用 WATERS QUATTRO PREMIER機獲得光譜 離子化：正離子模式及/或負離子模式電噴霧（ES+/-) 層析條件： -管柱：ACQUITY BEH C18 1.7 μηι - 2.1x50 mm -溶劑 A : Η20(0·1°/〇 甲酸） Β : CH3CN(0.1% 甲酸） -管柱溫度：70°C -流動速率：0.7 ml/min -梯度（6 min):自 5% 至 100% 之 B，在 5 min 内；5.5 min : 5 %之 B 方法D : 用WATERS UPLC-SQD機獲得光譜 離子化··正離子模式及/或負離子模式電喷霧（ES+/-) 層析條件： -管柱：ACQUITY BEH C18 1.7 μιη - 2.1x50 mm -溶劑A : H2O(0.1%甲酸） Β : CH3CN(0.1°/〇 甲酸） -管柱溫度：50°C -流動速率：1 ml/min

-梯度（2 min):自 5% 至 50%之B，在 0.8 min 内；1.2 min: 100%之 B ; 1.85 min : 100%之 B ; 1.95 : 5%之 B 140427.doc -54- 201000482 實例1 :合成1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸[5-(6-氟-1H-笨并σ米唾-2-基）-9H-"比"各并[l，2-a]吲哚-9-基]醯胺

階段1 : 方法1:在高壓爸中、在2巴一氧化碳壓力下，將1〇〇 g 5-蛾。比。各并[i，2_a]吲哚_9·酮（其可根據j Med. Chem. 2004, 47(6)，1448製備）、152 mg 乙酸鈀、280 mg 1，3-二苯基膦基 丙烧及0.47 ml三乙胺於6 ml甲醇及15 ml二曱基甲醯胺之 混合物中，維持在50。(：下16小時。以氬氣沖洗之後，將反 應介質過濾，以甲醇洗滌不溶性物質，且隨後將濾液蒸發 至乾燥。橙棕色殘餘物經矽膠（40-65 μηι)層析，以二氯甲 燒進行溶離。獲得800 mg呈米色固體形式之9_側氧基_9Η_ °比咯并[1，2-a]吲哚-5-甲酸甲酯，其特徵如下： -1H NMR 光譜（400 MHz，以 ppm 計之 δ, DMSO-d6): 3.95 (s，3H); 6.43 (dd，/=3.8及 2_7 Hz，1H); 6.98 (dd，扣3.8及 u

Hz, 1H); 7.33 (t, /=7.5 Hz, 1H); 7.78 (dd, J=7.5^1.4 Hz, 1H); 7.97至 8.03 (m，2H)。 貝 5普（LC/MS 方法 A).滞留時間 Tr(min)=3.4g ; [m+h] + . m/z 228。 方法2:在50 ml圓底燒瓶中，在環境溫度下將3 mi i m mg 2-吡咯_丨_基間苯 三溴化硼之二氯甲烷溶液添加至260 140427.doc -55- 201000482 —曱酉夂一曱酯（其可根據Helvetica Chim. Acta 1983, 66(7), 2135製備）溶解於4 ml二氯曱烷中之混合物中。將反應介質 在環境溫度下攪拌2小時且隨後添加5 ml水。沈澱分離 後用15 ml —氣甲烷再萃取水相兩次。使用2〇 ml水洗滌 合併之有機相兩次，經硫酸鎂乾燥，且在真空下蒸發至乾 燥。經矽膠（15-40 μιη)層析殘餘物，以二氣曱烷與環己烷 之混合物（50/50 ν/ν)進行溶離。獲得122 mg呈淺黃色固體 形式之9-側氧基-9H-吡咯并[ij — a]吲哚_5_曱酸甲酯，其特 徵與藉由方法1獲得之產物的特徵相同。 階段2 :在250 ml圓底燒瓶中，將8〇〇 mg根據前述階段 獲得之9-側氧基-9H-吡咯并[i，2-a]。引哚_5-甲酸曱酯及740 mg 單水&虱氧化鐘於25 ml水及1 〇〇 mi甲醇中之混合物回流3 小時。在真空下使反應介質蒸發至乾燥，且將固體溶解於 35 ml水中且用5 Μ鹽酸使PH值達到3。出現沈澱物且以二 氯甲炫與甲醇之35 ml混合物（95/5 v/v)將介質萃取3次。將 經合併之有機卒取物以1 5 m 1水洗務3次，經硫酸鎂乾燥， 且在真空下蒸發至乾燥。獲得630 mg呈米色固體形式之9_ 側氧基-9H-吡咯并[l，2-a]吲哚-5-甲酸，其特徵如下： -質譜（LC/MS 方法 A):滯留時間 Tr(min)=2.69 ; [M+H] + _ m/z=214 ; [M-H]·: m/z 212。 階段3:在250 ml圓底燒瓶中、在氬氣下、在環境溫度 下將620 mg根據前述階段獲得之9-側氧基-9H-吡哈并[丨2_ a]吲哚-5-曱酸、1.50 g六氟磷酸鄰-(1H-苯并三唾_丨_基）_ N，N，N，,N’-四甲錁（HBTU)及0.44 ml二異丙基乙基胺於55 ml 140427.doc -56- 201000482 :氫咬喃中之混合物授拌㈠、時。隨後添加—叫心氣_鄰 本-胺且維持授拌3天^將反應介質在真空下蒸發至乾燥 且用-氯甲炫與甲醇之15⑻混合物（9g/iq MV)溶解殘餘 物。以10 ml碳酸氫納飽和溶液錢有機相，隨後以5 蒸 餾水洗糸3 -人，且經硫酸鎂乾燥。在真空下蒸發至乾燥之 後，將殘餘物作為乾燥點裳載於石夕膠（4〇63㈣管柱上且 層析’溶離係以二氯甲院與甲醇之混合物（95/5 v/v)進行。 獲得379 mg呈米色gj體形式之9•側氧基_9H•料并口叫 吲哚-5-甲酸（2-胺基_4-氟苯基）醯胺，其特徵如下： -IN NMR 光譜（400 MHz，以 ppm 計之 δ，DMSO-d6): 5.38 (寬 s，2H); 6·35 (dd，J=3.5及 2.5 Hz，丨 H); 6 39 ⑽ J=8 认 2.9 Hz, 1 H); 6.55 (dd, 7=11.2^2.9 Hz, 1H); 6.92 (%d, J-3.5 Hz, 1H); 7.22 (dd, J=8.6及 6·4 Hz, 1H); 7.33 (t, «/=7.6 Hz，1H); 7.57 (寬 d，>2.5 Hz，1H); 7.68 (寬 d’ J=7.6 Hz， 1H); 7.94 (寬 d，J=7.6 Hz，1H); 9·91 (s，1H)。 -質譜（LC/MS 方法 A):滯留時間 Tr(min) = 3 1〇 ; [m+h] + : m/z=322 ; [M-H]·: m/z 320。 階段4 .在250 ml圓底燒瓶中，將375 mg根據前述階段 獲得之9-側氧基-9H-°比洛并[i，2-a]吲哚-5-曱酸（2_胺基_4_ 氟苯基）醯胺於40 ml冰乙酸中之混合物回流3小時。將反废 介質在真空下蒸發至乾燥且經矽膠（15_40 4叫層析殘餘 物’溶離係以甲醇（0至30體積％)於二氯甲烷中之梯度進 行。獲得119 mg呈淺黃色固體形式之5-(6-氟_ 1 η-苯并嗦 唑-2-基）吡咯并[1,2-a]吲哚-9-酮，其特徵如下： 140427.doc -57- 201000482 -1H NMR 光譜（400 MHz’ 以 ppm 計之 δ, DMSO-d6): 6.36 (dd, J=3.9及 2.9 Hz, 1H); 6.96 (dd, J=3.9及 1.0 Hz, 1H); 7.16 (td, J=9.5及 2.4 Hz, 1H); 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.50 (寬（1，1/=9.5 1^，1只）；7.69((1(1，1/=7.6及1_0 1^，111);7_72(111 部分掩蔽，1H); 7_99 (dd, J=7.6及 1.0 Hz，1H); 8.45 (dd, J=2.9及 1.0 Hz, 1H); 13.30 (寬 m，1H)。 -質譜（LC/MS 方法 B):滯留時間 Tr(min)=1.83 ; [M+H] + : m/z=304 ； [M-H]': m/z 302 ° 階段5:在20 ml圓底燒瓶中’使60 mg根據前述階段獲 得之5-(6_氟-1H-苯并咪唑-2-基）吡咯并[i，2_a]吲哚-9-酮及 42 mg羥胺鹽酸鹽於5 m卜比啶中之混合物回流6小時。將反 應介質在真空下蒸發至乾燥且以25 mi乙酸乙酯將用25 ml 碳酸氫鈉飽和溶液溶解之殘餘物萃取3次。將經合併之有 機相以25 ml氣化鈉飽和溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在 真空下蒸發至乾燥。獲得97 mg呈淺黃色油形式之5_(6_氟-1H-笨并咪唑-2-基）吡咯并[i,2-a]吲哚-9-酮肟，其特徵如 下： -1H NMR 光譜（400 MHz，以 pprn 計之 δ, DMSO-d6): 6.34 (dd, J=3.4及 2·9 Hz, 1H); 6.78 (dd，·7=3·4及 1.0 Hz, 1H); 7.14(td，*/=10.5&3.0Hz，lH);7.37(t,J=7-7Hz，lH);7.48 (寬 m, 1H); 7.68 (寬 m, 1H); 7.82 (d, «7=7.7 Hz, 2H); 8.10 (寬 d，《7=2.9 Hz，1H); 12.14 (s, 1H); 13.2 (寬 m，1H)(關於主 要的E或Z異構體）。 * 質譜（LC/MS 方法 A):滯留時間 Tr(min)=3.65 ; [M+H] + : 】40427.doc •58- 201000482 m/z=319 ; [M-H]-: m/z 317。 階段6 :在100 ml圓底燒瓶中，右 在&境溫度下攪拌於2 ml 乙酸、2 ml乙醇及2 ml水之混合糾由α Λ σ物中的90 mg根據前述階段 獲得之5-(6-氟-1H-苯并咪唑_2-基）。比叹並「 ^ 土 J叱11各开[l，2-a]吲哚-9-酮

肟。添加19 mg鋅粉且維持攪拌半小時。經過濟反 應介質，且以80 ml甲醇洗滌，且將濾液在真空下蒸發至 乾燥。經矽膠（15-40 μπι)層析殘餘物，溶離係以甲醇與二 氣曱烷之混合物（5/95 V/V)進行。獲得42 mg呈米色固體形 式之5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基）_9H-吡咯并[i,2-a]吲哚_9_ 基胺乙酸酯，其特徵如下： _ 1H NMR 光譜（400 MHz，以 ppm 計之 δ, DMSO-d6): 1.89 (3,31€);4.93(3，111);6.08至6.20(111,211);7.12(寬1，>/=9.5 Hz，1H); 7_24至 7.80 (極寬 m，2H); 7.29 (t, J=7.8 Hz，1H); 7.53 (寬 s，1H); 7.64 (寬 d, «7=7.8 Hz，1H); 7_71 (寬 d，J=7.8 Hz, 1H); 13.08 (寬 m, 1H)。 -質譜（LC/MS 方法 A):滯留時間 Tr(min)= 2.51 ; [M+H] + : m/z=305 ; [M+H-NH3] + : m/z 288 (基峰）；[M-H]·: m/z 303 ° 階段7 :在1 00 ml圓底燒瓶中攪拌42 mg根據前述階段獲 得之5-(6-氟-1H-苯并味β坐_2_基）-9H-°比11各并[1，2-a] °引π朵-9-基胺乙酸酯、19 mg 1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸（其可根 據WO 2003/000688獲得）、39 mg四氟硼酸鄰（（乙氧基羰基） 氰基亞甲基胺基）-Ν,Ν,Ν',Ν，-四甲#(T〇TU)及16 μΐ二異丙 基乙基胺於3 ml Ν-甲基吡咯啶酮中之混合物。1小時之 140427.doc -59- 201000482 後，將反應介質蒸發至乾燥，用3〇 ml碳酸氫鈉飽和溶液 浴解殘餘物且以30 ml乙酸乙酯將水相萃取4次。將經合併 之有機相以30 mi氯化鈉飽和溶液洗滌3次，經硫酸鎂乾 燥’且在真空下蒸發至乾燥。將殘餘物經以二氣曱烷中之 甲醇（2%至5% v/v)梯度進行溶離之矽膠（15_4〇 μ〇1)層析， 且隨後經以純乙酸乙酯進行溶離之第二矽膠〇 5_4〇 pm)管 柱層析。獲彳于12 mg呈棕色固體形式之;[η-°比洛并[2,3 -b]。比 啶-4-曱酸[5-(6-氟-1H-苯并咪唑_2_基）_9H-吡咯并[1,2-a]叫丨 °朵-9-基]醯胺，其特徵如下： -lHNMR光譜：（400 MHz’以ppm計之δ，DMSO-d6):6.22至 6.28 (m，2H); 6.40 (d, J=7.8 Hz, 1H); 6.89 (dd, «7=3.4及2.0 Hz, 1H); 7.13 (寬m，1H); 7.33 〇7·6 Hz，1H); 7.38 (寬m，1H); 7.44 (d，J=4.9 Hz，1H); 7_52至7.83 (m，5H); 8_28 (d, «7=4.9 Hz, 1H); 9.30 (d，J=7.8 Hz, 1H); 11.85 (寬m, m); 13.14 (s, 1H)。 -負 §晋（LC/MS 方法 A):滞留時間 Tr(min)=3.53 ; [M + H] + : m/z 449 ； [2M+H] + : m/z 897 ； [M+2H+CH3CN]2+： m/z 245.5 (基峰）。 實例2 :合成1H-咄咯并[2,3-bp比啶-4-曱酸（5-喹啉_3_基_ 9H-。比η各并[1，2 - a] °引。朵-9 -基）醯胺

140427.doc •60· 201000482 階段1 :在100 ml圓底燒瓶中、在氬氣下、在123。〇下將 36i mg 5-碘吡咯并^…叫丨嗓冬酉”其可根據了河^ Chem. 2_，47(6)，1448 製備）、214 mg 3_ 喹啉_ 酸、6〇3 叫 碳酸鉋及143 mg肆（三苯膦）鈀（〇)於2〇如二甲基甲醯胺中 之混合物加熱。3小時後，將反應介質在真空下蒸發至乾 燥且將殘餘物溶解於乙酸乙醋中且過濾。將濾液以水洗 滌，以碳酸氫鈉飽和溶液洗滌兩次且隨後以氣化鈉飽和溶 液洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在真空下蒸發至乾燥。將殘餘 物經矽膠（15-40 μιη)層析，溶離係以正庚烷中之乙酸乙酯 (20%至30% V/V)梯度進行。獲得231 mg呈固體形式之5_喹 啉-3-基吡咯并[l，2-a]吲哚-9-酮，其特徵如下： -1H NMR 光言普：（400 MHz，以 ppm 計之 δ，CDci3): 6 〇8 (dd，/=3.8及 2·6 Hz, 1H); 6.33 (dd，J=2.6及 0.9 Hz，1H); 6.80 (dd, J=3.8^0.9 Hz, 1H); 7.27 (t, 7=7.7 Hz, 1H); 7.41 ((1(1，</=7.7及1.3出，111);7.65至7.72(111,2出；7.85(111,出）； 7.92 (£d, J=8.3 Hz, 1H); 8.24 (^d, J=8.3 Hz, 1H); 8.32 (d, J=2.2 Hz, 1H); 9.07 (d, /=2.2 Hz, 1H) 〇 階段2 :在100 ml圓底燒瓶中，在氬氣下使23i mg根據 前述階段獲得之5-喧琳-3-基吡咯并[丨，2_十引哚冬酮及164 mg羥胺鹽酸鹽於20 mi吡啶中之混合物回流。加熱15小時 後，將反應介質在真空下蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於碳 酸氫鈉飽和溶液中且以乙酸乙酯萃取兩次。將經合併之有 機相以碳酸氫鈉飽和溶液洗滌且隨後以氯化鈉飽和溶液洗 滌，經硫酸鎂乾，且在真空下蒸發至乾燥。將殘餘物經 140427.doc -61 - 201000482 石夕膠（15-40 μηι)層析，溶離係以二氯甲烧中之甲醇（2%至 3% Wv)梯度進行。獲得277 mg呈淺黃色固體形式之喧 啉-3-基吡咯并n，2_aHK^_9_酮肟鹽酸鹽，其特徵如·土 -1H NMR光譜：（4〇0 MHz，以ppm計之δ, d峨㈢叶 6.20 (dd，片.5 及 2.9 Hz，1H); 6 24 ⑽，片 9 及丄」 1H); 6.72 (dd, J=3.5A1.1 Hz, 1H); 7.34 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.47 (dd，>7.7及 Η Hz, 1H); 7 72 (m, 1H); 7 78 (〇7 7 及 1.3 Hz，1H); 7.88 (m，1H); 8·10 (寬 d，25 片 9 Hz，m); 8.15 (寬 d，/=7.9 Hz，1H); 8.62 (d，J=2.2 Hz，1H); 9.06 (d， •7=2.2 Hz，1H); 12.18 (寬m，ih)(關於主要的£或2異構體）。 階段3 :在100 ml圓底燒瓶中，在環境溫度下攪拌η? mg根據前述階段獲得之5·喹啉_3_基吡咯并吲哚_9_ 酮肟鹽酸鹽於5 ml乙酸、5 ml乙醇及5 mi水中之混合物。 添加58 mg鋅粉且將所得混合物保持攪拌ι·5小時。再添加 58 mg鋅粉且將所得混合物保持攪拌3·5小時。經㈠^^丨過 濾反應介質’以1 00 ml曱醇進行洗滌。將濾液在真空下蒸 發至乾無且經矽膠（1 5-40 μηι)層析，溶離係以二氯曱烷中 之甲醇（2°/。至7% ν/ν)梯度進行。獲得丨丨6 mg呈棕色固體形 式之5-喹啉-3-基-9H-吡咯并[i，2-a]吲哚_9-基胺乙酸酯，其 特徵如下： -1H NMR 光 5晋.（300 MHz，以 ppm 計之 δ, DMS〇-d6): 1.89 (s, 3H); 4.96 (s, 1H); 5.98 (寬 d，《7=3.1 Hz，1H); 6.05 (t，·7=3·1 Hz, 1H); 6.14 (dt, J=3.1 及 1_2 Hz，1H); 7.28 (t， J=7·5Hz，lH);7.35(dd，>/=7·5及l2Hz，lH);7.65至7.74 140427.doc -62- 201000482 (m，2H); 7·86 (m, 1H); 8.09 (寬 d, J=8.〇 Hz, 1H); 8.14 (寬 d J=S.O Hz, 1H); 8.53 (d, J=2.3 Hz, 1H); 9.00 (d, J=2.3 Hz 1H)。 ， 階段4 :在100 ml圓底燒瓶中、在氬氣下、在環境溫度 下將116 m g根據前述階段獲得之5 _喹啉_ 3 _基_ 9 H -吡咯^ [l，2-a]吲哚-9-基胺乙酸酯、63 mg 1Η_吡咯并[2,3b]吡啶_ 4-甲酸（其可根據 WO 2003/〇〇〇688 獲得）、82 mg ν·(3_ 二甲 基胺基丙基）-Ν’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)&58 1 羥基苯并三唑（HOBt)於7.5 ml二甲基甲醯胺中之混合物攪 拌18小時。將反應介f在真空下蒸發至乾燥，向殘餘物中 添加50 ml水，且將懸浮液攪拌！小時。過濾固體且以水、 隨後以碳酸氫鈉飽和溶液且再次以水洗滌。將所得產物旋 轉過濾乾燥隔夜且隨後將固體溶解於甲醇及二氯甲烷之混 合物00/90 v/v)中，且在真空下蒸發溶劑至乾燥。將㈣ 物經矽膠（15-40 μιη)層析，溶離係以甲醇與二氯甲烷之混 合物（3/97 ν/ν)進行。獲得53 mg呈米色固體形式之比咯 并[2,3仲比啶_4-甲酸（5-喹淋-3-基-9H-吼咯并[^小弓卜朵_ 9-基）醯胺，其特徵如下： 1H NMR^5^ . (3〇〇 MHz » appmtf^6, DMS0-d6): 6.09 (£d, 7=3.2 Hz, 1H); 6.13 (t, J=3.2 Hz, 1H); 6.24 (dm, J=3.2 Hz, 1H); 6.44 (£d, J=8.3 Hz, 1H); 6.90 (Xd, y=3.3 HZ，1H); 7.32 (t，J=7·7 Hz，1H); 7.41 至 7.47 (m，2H); 7 6〇 ^7.67 (m, 2H)； 7.73 (m, 1H); 7.88 (m, 1H); 8.10^8.18 (m, 2H); 8.29 (d, j=5.〇 Hz, 1H); 8.57 (tm, lH)； 9.04 (tm? 140427.doc -63· 201000482 1H); 9.33 (d，J=8.3 Hz，1H); ll_89 (寬 m, iH)。 -質谱（LC/MS 方法 C) ·滯留時間 Tr(min)=2 36 ; [M+H] + : m/z=442 ; [M-H]·: m/z 440。 實例3 .合成1Η-η比咯并[2,3_b]吡啶_4_甲酸[5_(3H_咪唑 并[4,5-十比咬-2-基）-9H-吼咯并n利。朵_9_基]醯胺

階段1 .在500 ml圓底燒瓶中，在環境溫度下將73 〇 mg 根據只例1階^又2獲得之9-側氧基_9H-n比洛并[i，2-a]叫丨α朵_5_ 曱酸、373 mg 3,4-二胺基吡啶、721 mg N_(3_二甲基胺基 丙基）-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)&5〇8 mg丨_羥基苯 并二唑（HOBt)於60 ml二甲基甲醯胺中之混合物攪拌19小 時。將反應介質在真空下蒸發至乾燥且將固體殘餘物溶解 於50 ml水中。濾出沈澱物且將固體依次以8〇 mi水洗滌3 次，以80 ml碳酸氫鈉飽和溶液洗滌3次且再次以8〇 μ水洗 滌3次。將固體溶解於甲醇中且將溶劑在真空下蒸發至乾 燥。將殘餘物經矽膠（15_4〇 μιη)層析，溶離係以二氣甲^ 中之甲醇（5%至ι〇〇/0 ν/ν)梯度及隨後二氯甲烷與5 ν氨性甲 醇之混合物（90/10 ν/ν)進行。獲得22〇 mg呈固體形式之 側氧基-9H_吡咯并[丨，2^]吲哚-5-甲酸（4-胺基吡啶_3_基）醯 胺，其特徵如下： ^ -1H NMR 光错：（4〇〇 MHz 以 ppm 計之 §，DMs〇 d6) 140427.doc -64· 201000482 6.02 (寬 s，2H); 6.35 (dd，/=3.7 及 2.7 Hz，1H); 6.66 (d， J=5.6 Hz，1H); 6.92 (dd，/=3.7及 1.1 Hz，1H); 7.33 (t, J=7.7 Hz,lH);7.58(dd，J=2.7Al.lHz，lH);7.68(dd，/=7.7& 1.3 Hz, 1H); 7.95 (d, «7=5.6 Hz, 1H); 8.00 (dd，/=7.7及 1-3

Hz, 1H); 8.15 (s, 1H); 10.00 (寬 s, 1H)。 階段2 :在20 ml微波反應器中，將256 mg根據前述階段 獲得之9-側氧基-9H-吡咯并[1,2-a]吲哚-5 -甲酸（4-胺基吡 啶-3-基）醯胺於20 ml冰乙酸中之混合物在20(TC下加熱30 分鐘。經clarcel過濾反應介質，以冰乙酸進行洗滌。將濾 液在真空下蒸發至乾燥且用甲苯溶解殘餘物兩次且每次在 真空下再蒸發至乾燥。將固體自異丙醚濕磨，過濾且在真 空下在40。(：下乾燥隔夜。獲得iU mg呈固體形式之5-(3H-13米唾并[4,5-c]吡啶-2-基）吡咯并[l,2-a]吲哚-9-酮，其特徵 如下： -出 NMR 光譜：（400 MHz，以 ppm 計之 δ, DMSO-d6): 6.38 (dd，《7=3.9及 2·6 Hz, 1H); 6.98 (dd，《7=3.9及 1.1 Hz, 1H); 7.43 (t，/=7.6 Hz, 1H); 7.72 (dd，J=7.6及 1.4 Hz, 1H); 7·76 (寬 d, /=5.6 Hz, 1H); 8.11 (寬 d, J=7.6 Hz, 1H); 8.38 (d, >5.6 Hz，1H); 8.50 (寬 m, 1H); 9·11 (寬 s, 1H); 13.8 (極 寬 m, 1H)。 階段3 :在25 0 ml圓底燒瓶中’在氬氣下將444 mg根據 前述階段獲得之5-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基）吡洛并 [l，2-a]吲哚-9_酮及323 mg羥胺鹽酸鹽於60瓜卜比咬中之混 合物回流3小時。將反應介質在真空下蒸發至乾燥，將殘 140427.doc •65· 201000482 餘物 >谷解於石厌酸氮納飽和溶液中， ’且慮出沈殿物且以水洗

7.5 9 ( d d，·/= 7.7 及 1.4 Η z 1H); 7.86 (d, /=5.5 L Hz, 1H); Hz，1H); 8.29 (dd, 7=7.7^1.4 Hz, 1H); 8.69 (d, y=l.2 Hz, 1H); 9.23 (dd, •/=2.9及1_3 Hz，1 H)(關於主要的E或z異構體）。 階段4 :在100 mi圓底燒瓶中，在環境溫度下攪拌2〇〇 mg根據前述階段獲得之5_(3H_咪唑并[4,5_c]吡啶_2_基^比 咯并[l，2-a]吲哚-9-酮肟於5 ml冰乙酸、5 ml乙醇及5 ml水 中之混合物。添加43 mg鋅粉且在環境溫度下維持攪拌2小 時。經clarcel過濾反應介質，以甲醇進行洗滌。將濾液在 真空下蒸發至乾燥且將殘餘物經；ε夕膠（1 5_4〇 μηι)層析，溶 離係以二氣曱烷及5 Ν氨性甲醇之混合物（95/5 ν/ν)進行。 獲得51 mg呈固體形式之5_(3Η_咪唑并[4,5_c]吡啶_2_基）_ 9H-°比咯并[l，2-a]吲哚-9-基胺，其特徵如下： -1H NMR 光譜：（4〇〇 MHz，以 ppm 計之 δ，DMSO-d6): 4.94 (s，1H); 6.14至 6.20 (m, 2H); 7.31 (t, J=7.6 Hz，lH); 7 54 (寬 s，1H); 7.64 (d, J=5.6 Hz，1H); 7.70 (d，《7=7.6 Hz，1H); 7.74 (d，J=7_6 Hz，1H); 8.36 (d,J=5.6 Hz, 1H); 9.01 (s，1H)。 140427.doc -66- 201000482 -質譜（LC/MS 方法 A):滯留時間 Tr(min)=0.32 ; [Μ+Η] + : m/z=288 ； [M+H-NH3] + : m/z=271 ； [M-H]': m/z 286 〇 階段5 :在1 00 ml圓底燒瓶中，在環境溫度下、在氬氣 下將51 mg根據前述階段獲得之5_(3H_咪唑并[4,5_c]吡啶· 2_基）-9H-。比咯并[l，2-a]吲哚-9-基胺、28 mg 1H-吡咯并 [2,3-b]。比啶-4-甲酸（其可根據w〇 2003/000688獲得）、37 mg N-(3 -二甲基胺基丙基）_N’_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDCI)及26 mg 1_羥基苯并三唑（H〇Bt)於5爪匕曱基甲酸 胺中之混合物攪拌4小時。將反應介質在真空下蒸發至乾 燥。將殘餘物自20 ml水濕磨且隨後過濾。以碳酸氫納餘 和溶液洗滌固體且溶解於二氯甲烷與曱醇之混合物中，且 在真空下蒸發溶液至乾燥。將殘餘物經矽膠（15·4〇 μ叫層 析，溶離係以二氣曱烷與曱醇之混合物（98/2 ν/ν)進行。獲 得47 mg呈固體形式之m_吡咯并[2,3_b]吡啶_4_甲酸 (3H-咪唑并[4,5-c]n比啶_2_基）-9H-"比咯并[l，2-a]吲哚_9_基] 醯胺，其特徵如下： _ 1H NMR 光譜：（400 MHz，以 ppm 計之 δ, DMS〇-d6): 6 22至 6.28 (m，2H); 6.40 (d，J=8.2 Hz, 1H); 6.89 (dd，J=3.4 及 2.0 Hz，1H); 7.33 (t，《7=7.7 Hz，1H); 7.44 (d, >5」Hz, 1H); 7.61 (dd, J=3.4及 2 5 Hz, 1H); 7.64 (d, J=6.2 Hz，1H); 7.67 (寬 d，J=7.7 Hz，1H); 7.84 (d，《7=7.7 Hz, 1H); 7.85 (寬 m, 1H); 8.28 (d, J=5.l Hz, 1H); 8.33 (d, J=6.2 Hz, 1H); 9.01 (s，1H); 9.29 (d，*7=8.2 Hz, 1H); 11.84 (寬 m，】H); 13.47 (寬 m，1 H) 0 140427.doc -67· 201000482 -質譜（LC/MS 方法 A):滯留時間 Tr(min)=2.39 ; [M+H] + : m/z=432 , [M-H]'： m/z 430 ° 實例4 :合成6-氣-1H-吼咯并[2,3-b]吡啶-4_曱酸[5-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基）-9H-«比咯并[l，2-a]吲哚-9-基]醯胺

階段1 :在100 ml三頸燒瓶中’在_5°C下、在氬氣下、在 5分鐘期間内將1 · 5 5 g 3 -氯過氧基苯曱酸於5 ml乙酸乙酯中 之溶液添加至881 mg 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸曱酯 (其可根據WO 2003/000688獲得）於1〇 ml乙酸乙酯中之混合 物中。在-5°C下攪拌1小時後，使混合物恢復至環境溫 度。濾出棕色固體，以3 ml乙酸乙酯洗滌3次且乾燥。獲 得844 mg呈棕色固體形式之7_氧基_1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_ 4-曱酸甲酯，其特徵如下： -1H NMR光譜：（400 MHz，以 ppm計之 δ, DMSO-d6): 3.93 (s, 3H); 6.93 (d, 7=2.9 Hz, 1H); 7.63 (d, J=2.9 Hz, 1H); 7.64 (d, «/=6.8 Hz，1H); 8.23 (d，J=6.8 Hz, 1H); 12.79 (寬m，1H)。 _ 貝 5晋（LC/MS 方法 A) ·滯留時間 Tr(min)=i .97 ; [m+h] + . m/z=193 ; [M-H].: m/z 191。 階段2:在1〇〇 ml三頸燒瓶中，在保持溫度低於25^的 同時，將2.17 ml甲烷磺醯氯逐滴添加至冬钧g根據前述階 140427.doc •68- 201000482 段獲仟之7-氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-曱酸甲酯於30 ml 二甲基甲醯胺中之懸浮液中。隨後將反應介質在8〇t>c下加 熱1小時。冷卻後，再添加2.17 ml甲烷磺醯氯，同時保持 溫度低於35°c。再次在8(rc下將反應介質加熱i小時。冷 卻後，添加50 ml水，同時保持溫度低於3〇t。將極黏稠 反應；I負q部至5 C且渡出沈殿物。以1 5 ml水將米色固體 洗滌5次且乾燥。獲得3·53 g呈米色固體形式之6_氣_1^1•吡 咯并[2，3-b]吡啶-4-曱酸曱酯，其特徵如下： -1H NMR 光譜：（400 MHz，以 ppm 計之 δ，DMS〇_d6): 3.96 (s，3H); 6.88 (dd，J=3.4及 2.0 Hz，1H); 7.57 (s, 1H); 7.75 (dd，/=3.4及 2.5 Hz，1H); 12.27 (寬 m，ih)。 階段3.在100 ml圓底燒瓶中，在環境溫度下將75 μ之 1 Μ氫氧化鐘水溶液添加至527 mg根據前述階段獲得之6_ 氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-曱酸曱酯於15 ml甲醇中之懸 浮液中。在環境溫度下攪拌2.5小時後，逐滴添加75 ml i N鹽酸。攪拌半小時後，濾出固體，以25 ml水洗滌且乾 燥。獲得475 mg呈米色固體形式之卜氯^士吡咯并[23b] 吡啶-4-曱酸，其特徵如下： -1H NMR 光譜·（400 MHz ’ 以 ppni 計之 δ, DMSO-d6): 6·87 (dd，J=3.4及 2.0 Hz，1H); 7.53 (s，1H); 7 70 (dd, J==3 4 及 2.5 Hz, 1H); 12.19 (寬 m, 1H); 13.66 (極寬!n, ih)。 ~ 貝谱（LC/MS 方法 A) 滞留時間 Tr(min)= 2.35 ; [M+HJ + . m/z=197 ; [Μ-ΗΓ: m/z 195。 階段4 :在100 ml圓底燒瓶中，在環境溫度下、在氬氣 140427.doc •69· 201000482 下將69叫根據實例3階段4獲得之WH-咪唾并[4,5化 咬-2-基）-9Η·料并Π，2,卜朵_9_基胺、Μ邮根據前 段獲得之6备料并[2,3♦唆_4_甲酸、51 mg叫、 二甲基胺基丙基）-Ν’-乙某姑儿_ α 厌化—亞胺鹽酸鹽（EDCI)及36 mg 1-經基苯并三唾__於5 ml:f基甲酿胺中之混合 物攪拌3小時。將反應介質在真空下蒸發至乾燥且將殘餘 物經石夕膠(15,㈣層析’溶離係以二氯f烧…醇 (4%至6% v/v)梯度進行。將有價值的溶離份合併且在真空 下蒸發至乾燥’將殘餘物自碳酸氫鈉溶液濕磨且過濾，且 以水洗滌固體。將沈澱物溶解於甲醇令且在真空下蒸發溶 劑至乾燥。獲得U mg呈固體形式之心氯^仏吡咯并[2,3吨] 比疋4-甲酸[5-(3Η- »米唑并[4,5-c]吡唆_2-基）-9H- «比咯并 [l，2-a]叫丨。朵_9_基]醯胺，其特徵如下： -1H NMR光譜：（3〇〇 MHz ’ 以 ppm計之 δ，DMSO-d6): 6.21 至 6.28 (m, 2H); 6.36 (%ά, /=8.3 Hz, 1H); 6.91 (d, J=3.7 Hz, 1H); 7.31 (t，《/=7.8 Hz, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.56至 7.68 (m，3H); 7.90 (%d, J=7.8 Hz, 1H); 8.04 (%m, 1H); 8.26 (d, 7=6.0 Hz, 1H); 8.96 (s，ih); 9.43 (d, J=8.3 Hz，1H); 12.08 (寬m, 1H)。 質譜（LC/MS 方法 D):滯留時間 Tr(min)=0.59 ; [M+H] + : m/z=466 ; [M-Η] : m/z 464。 實例5 .醫藥組合物 製備下式相應之旋劑： 實例1之產物 0.2 g 旋劑之賦形劑之最終重量 i g 140427.doc • 70 201000482 (賦形劑詳情：乳糖、滑石、澱粉、硬脂酸鎂）。 本發明亦包含以本發明之任何式（I)產物製備之所有醫藥 組合物。 生物學測試用於在生物學上表徵本發明之產物： 藉由孔雀綠方法（malachite green method)定量ATP藉由 Hsp82之ATP酶活性之水解期間所釋放的無機碟酸鹽。在 該試劑存在下，形成無機磷酸鹽-鉬酸鹽-孔雀綠複合物， 該複合物吸收波長為620 nm。在由50 mM Hepes-NaOH ( (pH 7.5)、1 mM DTT、5 mM MgCl2及 50 mM KC1組成之緩 衝液中，在1 μΜ Hsp82及25〇 μΜ受質（ATP)之存在下，將 待評估之產物以30 μΐ之反應體積於37°C下培育60分鐘。同 時，在相同缓衝液中配製介於1 μΜ與40 μΜ之間之範圍的 無機填酸鹽。接著藉由添加60 μΐ biomol green試劑（Tebu)來 揭示ATP酶活性。在環境溫度下培育20分鐘後，使用微定量 盤式讀取器量測620 nm下各個孔之吸光率。隨後根據標準曲 線計算各樣品之無機磷酸鹽濃度。 將Hsp82之ATP酶活性表示為在60分鐘内所產生之無機 磷酸鹽的濃度。將所測試之各種產物之效應表示為ATP酶 活性之抑制百分比。 藉由應用包含丙酮酸鹽激酶（PK)及乳酸鹽脫氫酶（LDH) 之酶偶合系統，利用由於Hsp82之ATP酶活性而形成ADP來 開發另一種評估該酶之酶活性的方法。在此動力學類型之 光譜測定法中，PK催化自磷酸烯醇丙酮酸鹽（PEP)及 ADP(由Hsp82產生）形成ATP及丙酮酸鹽。所形成之丙酮酸 140427.doc -71 - 201000482 鹽為LDH之受質，其隨後在NADH之存在下轉化為乳酸 鹽。在此情況下，經由在340 nm波長下吸光率的降低所量 測之NADH濃度之降低與Hsp82所產生之ADP濃度成正比。 將所測試之產物培育於1 00 μΐ反應體積之由1 00 mM Hepes-NaOH(pH 7.5)、5 mM MgCl2、1 mM DTT、150 mM KCM、0.3 mM NADH、2_5 mM PEP 及 250 μΜ ATP組成之緩 衝液中。將此混合物在37°C下預培育30分鐘，隨後添加 3.77單位之LDH及3·77單位之PK。藉由添加不同濃度之待 評估之產物及1 μΜ濃度之Hsp82來起始反應。隨後在37°C 下在微定量盤式讀取器中以340 nm之波長連續量測Hsp82 之酶活性。藉由量測所記錄之曲線原點處切線之斜率來獲 得反應之初始速率。以每分鐘所形成ADP之μΜ數來表示 酶活性。根據以下編號，將所測試之各種產物之效應表示 為抑制ΑΤΡ酶活性之能力： A: IC50 < 1 μΜ Β: 1 μΜ < IC50 < 1 0 μΜ C: 10 μΜ < IC50 < 100 μΜ 結果之表 實例 結構 Hsp82 ATP酶 IC50 μΜ 實例 結構 Hsp82 ΑΤΡ酶 IC50 μΜ 1 。 A 2 Β 3 ανρ Η 1 \ A 4 ο：κ> C! e 140427.doc ·72·

Claims (1)

1. 201000482 七、申請專利範圍 1. 一種式（I)產物：

   (I) 其中： f Het表示二氫或四氫類型之單環或雙環芳族或部分不 飽和雜環，其具有5至11個環成員，含有1至4個選自N、 Ο或S之雜原子，視情況經一或多個如下文所述可相同或 不同之基團R1或R'l取代， R係選自由 X-(A-B)n-CONH2、X-(A-B)n-0-CONH2、X-(A-B)n-NH-CONH2、X-(CH2)m-雜環烧基、X-(CH2)m-芳 基及X-(CH2)m-雜芳基組成之群，其中X表示-O-C(O)、 -NH-C(O)、NH-CS、-NH-C0-CH2-0-、-NH-C0-CH2-S- ch2-co-nh-、-nh-co-(ch2)2-so2-、-nh-co-ch2-n(ch3)- CO- ; A與B可相同或不同且獨立地表示單鍵、ch2、CH-烧基或CH-芳烧基，n=l或2且m=0或1 ; R1及/或R’l可相同或不同且在由如下基團組成之群 中：Η、鹵素、eh、硝基、氰基、烷基、羥基、酼基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、烷硫基、呈游 離形式或經燒基i旨化之緩基、羧醯胺、C〇_nh(烧基）、 CON(烷基h、NH-CO-烷基、磺醯胺、NH_s〇2_烷基、 s(〇)2-nH烷基及8(〇2)·Ν(烷基h，所有該等烷基、烷氧 140427.doc 201000482 基及烷硫基本身皆視情況經一或多個選自_素、羥基、 烷氧基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基之可相同或不同 的基團取代； 該等式（I)產物呈所有可能的互變異構及同分異構形 式：外消旋性、對映異構性及非對映異構性，以及呈該 等式（I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成 之加成鹽形式，以及該等通式（I)產物之前藥。 2.如請求項1之式（I)產物，其中： Het係選自由如下基團組成之群：

   R1及/或R'l可相同或不同且在由如下基團組成之群 中：Η、鹵素、CF3、石肖基、氰基、烧基、經基、疏基、 胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、烷硫基（甲硫 基）、呈游離形式或經烷基酯化之羧基、羧醯胺、CO-NH(烷基）及CON(烷基）2、NH-CO-烷基、磺醯胺、NH-S02-烷基、s(o)2-nh烷基及S(02)-N(烷基）2，所有該等烷 基、烷氧基及烷硫基本身皆視情況經一或多個選自鹵 素、羥基、烷氧基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基之可 140427.doc 201000482 相同或不同的基團取代； 該等式（I)產物之該取代基R係選自其他請求項中任 項之定義， 該等式（I)產物呈所有可能的互變異構及同分 /、攝形 式‘外消旋性、對映異構性及非對映異構性，以及呈1 等式（I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼形 之加成鹽形式，以及該等通式（I)產物之前藥。 3·如其他請求項中任-項之式⑴產物，其中Het表: y項1或2中所定義之雜環，其視情況經—或多個 請求項中# _ —項所定義之可相同或不同的基團R 或Rnl取代， 如請 其他 或R’l

   且11係選自由如下基團組成之群：

   140427.doc 201000482 該等式（i)產物呈所有可能的互變異構及同分異構形 式：外消旋性、對映異構性及非對映異構性，以及呈該 等式⑴產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成 之加成鹽形式，以及該等通式（I)產物之前藥。 4.如其他請求項中任一項之式（I)產物，其中： Het係選自由如下基團組成之群：

   R係選自由如下基團組成之群：

   R1在由 Η、F、Cl、Br、CF3、N〇2、CN、CH3、OH、 0CH3、0CF3、C02Me、C0NH2、C0NHMe、C0NH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(0)Me、S02NH2 及 S02N(Me)2組成之群中； R’l在由H、CONH2、CONHMe及OMe組成之群中； R"1在由 F、α、OH、OMe、CN、0-(CH2)3-0Me及〇-(CH2)3-N(Me)2組成之群中； 該等式（I)產物呈所有可能的互變異構及同分異構形 式：外消旋性、對映異構性及非對映異構性，以及呈該 140427.doc 201000482 等式（i)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成 之加成鹽形式，以及該等通式（I)產物之前藥。 5.如其他請求項中任一項之式（I)產物，其中： Het係選自由如下基團組成之群：

   R係選自由如下基團組成之群

   R1 在由 Η、F、Ο、Br、CF3、N〇2、CN、CH3、OH、OCH3、 0CF3、C02Me、C0NH2、C0NHMe、C0NH-(CH2)r0Me、C0NH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(0)Me、S02NH2 及 S02N(Me)2 組成之群 中； R’l在由Η、CONH2、CONHMe及OMe組成之群中； Rnl在由 F、α、OH、OMe、CN、0-(CH2)3-0Me及〇-(CH2)3-N(Me)2組成之群中； 該等式（I)產物呈所有可能的同分異構形式：外消旋 性、對映異構性及非對映異構性；以及與無機酸及有機 140427.doc 201000482 酸或與無機鹼及有機驗形成之加成鹽。 6.如其他請求項中任一項之式（I)產物，其中： Het係選自由如下基團組成之群：

   其中： R1 表示 Η、F、a、Br、CF3、N02、CN、CH3、OH、OCH3、 OCF3、C02Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、 CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(0)Me、S02NH2或 S02N(Me)2 ; R'l表示H、CONH2、CONHMe或OMe ; R’’l 表示 F、Cl、OH、OMe、CN、0-(CH2)3-OMe或 O-(CH2)3-N(Me)2 ； 且R係選自由如下基團組成之群：

   以及其前藥，該等式（I)產物呈所有可能的同分異構形 式：互變異構性、外消旋性、對映異構性及非對映異構 性，以及該等式（I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及 140427.doc 201000482 有機鹼形成之加成鹽。 7.如其他請求項中任—項 巧之式（I)產物，其名稱如下： 1H比洛并[2,3-b]吨4_甲酸[5_(6_氟_出·苯并味。坐_^ 基）-9H々各并Π，2外引嗓_9_基]醯胺； 1Η比嘻并[2,3-b]。比咬_4_甲酸（5_嗜淋_3_基口各并 [1，2-&]°引°朵-9-.基）自盘胺； ΙΗ-吼口各并[2,3-b] 比啶_4_曱酸[5 (3Η味唑并[4,5_小比 唆-2-基）-9Η-。比。各并[i，2坤弓卜朵冬基]醯胺；

   6-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_ζμ曱酸[5_(3h_咪唑并 c]吡啶-2-基）-9H-吡咯并 以及該等式（I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有 機驗形成之加成鹽。 8_ —種製備如前述請求項之式⑴產物之方法，其特徵為以 下流程（1): 根據遠方法，可根據如下一般流程（1 )，由通式（II)之 衍生物使用通式（III)之衍生物（方法A)或使用通式（IV)之 衍生物（方法B)製備該等通式（I)產物：

   方法B 140427.doc 201000482 Z = OTf、I、Br、B(OH)2 或 B(OR)2* 或 C(0)-0Me、C(0)-0H或 C(0)-H 或 OH或 0-CH2-Ph *B(OR)2能夠形成環 流程（1) 其中該等取代基Het及R具有如前述請求項之式（I)產物所 指示之定義且z具有以上流程（1)中所指示之定義。 9. 一種作為新穎工業產物之式（II)、式（III)及式（IV)之合成 中間物：

   Z = OTf、I、Br、B(〇H)2或 B(OR)2* 或 C(0)-0Me、C(0)-0H或 C(0)-H 或 OH或 0-CH2-Ph *B(OR)2能夠形成環 在式（II)、式（III)及式（IV)之化合物中，該等取代基 140427.doc 201000482 Het及R具有如其他請求項中任一項之式⑴產物所指示之 疋義，但其中除了在該式（11)化合物中2表示碘原子外，Z 具有以上所指示之定義。 10.如請求項1至7之式⑴產物以及其前藥，其係作為藥物， 該等式(I)產物呈所有可能的同分異構形式：外消旋性、 對映異構性及非對映異構性，以及該等式⑴產物與無機 酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之醫藥學上可接受 之加成鹽。 11_如請求項6之式⑴產物以及其前藥，其係作為藥物該 等式（I)產物呈所有可能的同分異構形式：外消旋性、對 映異構性及非對映異構性，以及該等式⑴產物與無機酸 及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之醫藥學上可接受之 加成鹽。 12. 如請求項7之式⑴產物以及其前藥，其係作為藥物，該 等式⑴產物呈所有可能的同分異構形式：夕卜消旋性、對 映異構性及非對映異構性，以及該等式⑴產物與無機酸 及有機I或與無機驗及有機鹼形成之醫藥學上可接受之 加成鹽。 13. —種醫藥組合物’其含有作為活性成份之至少—種如請 求項10至12中所定義之藥物。 14. 如前述請求項之醫藥組合物’其另外含有用於抗癌化學 療法之其他藥物之活性成份。 月J述明求項中任一項之醫藥組合物，其特徵在於其係 用作藥物’尤其用於癌症化學療法。 140427.doc 201000482 16. —種如前述請求項中任一項之式⑴產物或該等式（i)產物 之醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用以製備用於抑制 伴隨蛋白’特定言之Hsp90之活性的藥物。 17. —種如前述請求項中任一項之式⑴產物或該等式⑴產物之 %藥學上可接受之鹽的用途，其係用以製備用於預防或治 療特徵在於H s p 9 〇型伴隨蛋白之活性失調之疾病的藥物。 18. —種如前述請求項中任一項之式⑴產物或該等式⑴產物 之醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用以製備用於預防 或治療屬於以下群中之疾病的藥物：神經退化性疾病， 諸如予廷頓氏病（Huntington's disease)、帕金森氏病 CPaFkins〇nis disease)、局灶性大腦局部缺血、阿茲海默 氏病（Alzheimer’s disease)、多發性硬化症及肌肉萎縮性 側索硬化；癔疾；布魯吉氏絲蟲病（Brugia filariasis); 班克勞夫氏絲蟲病（Bancr〇ft，s fUariasis);弓蟲病；抗治 療性黴菌病；B型肝炎；〇：型肝炎；疱疹病毒；登革熱 (或，、、、▼/’,(_感），脊髓延鏠肌肉萎縮症；腎小球膜細胞增 殖病症；血栓症；視網膜病；牛皮癬；肌肉退化；腫瘤 學疾病及癌症。 19. ^如别述請求項中任一項之式⑴產物或該等式⑴產物 之醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用以製備用於治療 癌症之藥物。 20. 如前述請求項之式⑴產物的用途其中該待治療之疾病 為實體或液體腫瘤之癌症。 月J述。月求項之式⑴產物的用途，其中該待治療之疾病 140427.doc 201000482 為抗細胞毒性劑之癌症。 22. -種=前述請求項中任一項之式⑴產物或該等式⑴產物 之醫樂學上可接受之鹽的用途，其係用以製備用於治療 癌症之藥物’其中該等癌症為肺癌、乳癌及卵巢癌、神 膠母’、、田胞瘤、慢性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血 病刖列腺癌、胰腺癌及結腸癌、轉移性黑素瘤、甲狀 腺腫瘤及腎癌。 23. -種^前述請求項中任一項之式⑴產物或該等式⑴產物 之醫樂學上可接受之鹽的用途，其係用以製備用於癌症 化學療法之藥物。 24· 一 ^前述請求項中任一項之式⑴產物或該等式⑴產物 之醫樂學上可接受之鹽的用途’其係用以製備用於癌症 化子療法之藥物，該等藥物係單獨使用或組合使用。 25. ，^述睛求項中任—項之式⑴產物或該等式⑴產物 之醫樂學上可接受之鹽的用途，其係用以製備意欲單獨 使用或與化學療法或放射線療法組合使用或者與其他治 療劑組合使用之藥物。 ° 26. 如别逑％求項之式⑴產物的用途，其中該等治療劑可為 常用之抗腫瘤劑。 27. 如前述請求項中任—項之式⑴產物，其係作為HSP90抑 制劑’该等式⑴產物呈所有可能的互變異構及/或同分異 構：式.外消旋性、對映異構性及非對映異構性，以及 4等式（I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼形 成之4某予上可接受之加成鹽，以及其前藥。 140427.doc 201000482 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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