KR20110028626A - Ｈｓｐ９０의 억제제인 피롤로인돌의 신규한 유도체, 그를 함유하는 조성물, 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의약으로서 모든 이성질체 형태의 하기 화학식 I의 신규 생성물 및 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00074

상기 식에서,
Het는 1개 내지 4개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 함유하며, 동일하거나 상이한 R1 또는 R'1로 임의로 치환된, 방향족 또는 부분 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 나타내고,
R은 X-(A-B)n-CONH2, X-(A-B)n-O-CONH2, X-(A-B)n-NH-CONH2, X-(CH2)m-헤테로시클로알킬, X-(CH2)m-아릴 및 X-(CH2)m-헤테로아릴이고, 여기서 X는 -O-C(O), -NH-C(O), NH-CS, -NH-CO-CH2-O-, -NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-, -NH-CO-(CH2)2-SO2- 및 -NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-이고, A 및 B는 동일하거나 상이하며, 각각 단일 결합, CH2, CH-알킬 및 CH-아르알킬이고, n은 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이고;
R1 및/또는 R'1은 H, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, 및 유리 형태이거나 알킬로 에스테르화된 카르복실, 카르복스아미드, CO-NH(알킬), CON(알킬)2, NH-CO-알킬, 술폰아미드, NH-SO2-알킬, S(O)2-NH알킬 및 S(O2)-N(알킬)2 기이고, 상기 모든 알킬, 알콕시 및 알킬티오 기는 그 자체가 임의로 치환된다.

Description

ＨＳＰ９０의 억제제인 피롤로인돌의 신규한 유도체, 그를 함유하는 조성물, 및 그의 용도{NOVEL DERIVATIVES OF PYRROLOINDOLE INHIBITORS OF HSP90, COMPOSITIONS CONTAINING SAME, AND USE THEREOF}
본 발명은 피롤로[1,2-a]인돌의 헤테로시클릭 유도체인 신규한 화학적 화합물, 그를 함유하는 조성물, 및 의약으로서 그의 용도에 관한 것이다.
보다 특히, 첫번째 측면에 따라, 본 발명은 항암 활성, 특히 Hsp90 샤페론 단백질-억제 활성, 보다 특히 Hsp90 샤페론 단백질의 ATPase-유형 촉매 활성의 억제를 나타내는 피롤로[1,2-a]인돌의 신규한 헤테로시클릭 유도체에 관한 것이다.
샤페론 단백질:
"열 충격 단백질(Heat Shock Protein)" (HSP) 부류의 분자 샤페론은 분자량에 따라 분류되며 (Hsp27, Hsp70, Hsp90 등), 정확한 단백질 폴딩을 담당하는 세포 단백질의 합성과 분해 사이의 평형에 있어서 핵심적인 요소이다. 이들은 세포 스트레스에 대한 반응에서 중대한 역할을 수행한다. HSP, 특히 Hsp90은 세포 증식 또는 아폽토시스에 관여하는 각종 클라이언트 단백질과의 결합을 통해 세포의 여러가지 매우 중요한 기능의 조절에도 관여한다 (문헌 [Jolly C. and Morimoto R.I., J. N. Cancer Inst. (2000), 92, 1564-72], [Smith D.F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513], [Smith D.F., Molecular Chaperones in the Cell, 165-178, Oxford University Press 2001]).
암 치료에서의 Hsp90 샤페론 및 Hsp90 억제제:
세포의 단백질 함량의 1 내지 2％를 나타내는 Hsp90 샤페론이 최근 항암 요법에서 특히 유망한 표적임이 입증되었다 (개관을 위해서, 문헌 [Moloney A. and Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1), 3-24]; [Chiosis et al., Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888] 참조). 이러한 관심은 특히 Hsp90과 Hsp90의 주요 클라이언트 단백질의 세포질 상호작용과 관련이 있고, 상기 단백질은 하나한 디.(Hanahan D.) 및 바인베르크 알.에이.(Weinberg R.A.) (문헌 [Cell (2002), 100, 57-70])가 정의한 바와 같이 하기 6가지 종양 진행 메카니즘에 관여한다:
- 성장 인자의 부재하에 증식하는 능력: EGFR-R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3 등,
- 아폽토시스를 피하는 능력: 돌연변이 형태의 p53, Akt, 서바이빈 등,
- 증식을 중지시키는 신호에 대한 무감응성: Cdk4, Plk, Wee1 등,
- 혈관신생을 활성화시키는 능력: VEGF-R, FAK, HIF-1, Akt 등,
- 복제 제한 없이 증식하는 능력: hTert 등,
- 새로운 조직에 침윤하고 전이하는 능력: c-Met.
Hsp90의 다른 클라이언트 단백질 중에서, 스테로이드 호르몬 수용체, 예컨대 에스트로겐 수용체 또는 안드로겐 수용체에도 항암 요법과 관련하여 상당한 관심이 있다.
알파 형태의 Hsp90이 또한 MMP-2 메탈로프로테아제와의 상호작용을 통해 세포외 역할을 가지며, 그 자체가 종양 침윤에 관여한다는 것이 최근 밝혀졌다 (문헌 [Eustace B.K. et al., Nature Cell Biology (2004), 6, 507-514]).
Hsp90은 고도로 하전된 영역에 의해 분리된 2개의 N- 및 C-말단 도메인으로 이루어져 있다. 뉴클레오티드 및 공동-샤페론의 결합에 의해 기능하게 되는 이러한 2개의 도메인 사이에서의 동적 상호작용이 샤페론의 형태 및 그의 활성화 상태를 결정한다. 클라이언트 단백질의 회합은 주로 공동-샤페론 Hsp70/Hsp40, Hop60 등의 특성, 및 Hsp90의 N-말단 도메인에 결합된 ADP 또는 ATP 뉴클레오티드의 특성에 따라 좌우된다. 따라서, ATP에서 ADP로의 가수분해 및 ADP/ATP 교환 인자가 모든 샤페론 "기구(machinery)"를 제어하고, 이는 ATP에서 ADP로의 가수분해 (Hsp90의 ATPase 활성)를 방지하여 클라이언트 단백질을 세포질 내에 방출한 후에 클라이언트 단백질이 프로테아솜에 의해 분해되도록 하는데 충분한 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Neckers L and Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288]; [Neckers L, Current Medicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739; [Piper P.W., Current Opin. Invest. New Drugs (2001), 2, 1606-1610]).
암 이외의 병리상태에서 Hsp90 및 그의 억제제의 역할:
다양한 인간 병리상태는 핵심 단백질의 부정확한 폴딩으로 인한 것이고, 이는 특히 특정 단백질의 응집에 따른 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 헌팅턴병, 또는 프리온-관련 질환을 일으킨다 (문헌 [Tytell M. and Hooper P.L., Emerging Ther. Targets (2001), 5, 267-287]). 이러한 병리상태에서는, 스트레스 경로 (예를 들어, Hsp70)를 활성화시키기 위한 목적으로 Hsp90을 억제하는 접근법이 유익할 수 있다 (문헌 [Nature Reviews Neuroscience 6:11, 2005]). 일부 예는 다음과 같다:
i) 헌팅턴병: 이 신경변성 질환은 헌팅틴 단백질을 코딩하는 유전자의 엑손 1에서의 CAG 트리플렛 연장으로 인한 것이다. 겔다나마이신은 Hsp70 및 Hsp40 샤페론을 과발현시켜서 상기 단백질의 응집을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Human Molecular Genetics 10: 1307, 2001]).
ii) 파킨슨병: 이 질환은 도파민작용성 뉴런의 진행성 소실로 인한 것이며, 알파-시누클레인 단백질의 응집을 특징으로 한다. 겔다나마이신은 도파민작용성 뉴런에 대한 알파-시누클레인의 독성으로부터 초파리를 보호할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
iii) 국소 뇌 허혈: 래트 동물 모델에서 겔다나마이신은 Hsp90 억제제에 의한 열 충격 단백질 코딩 유전자의 전사 자극 효과를 통해 뇌 허혈로부터 뇌를 보호하는 것으로 밝혀졌다.
iv) 알츠하이머병 및 다발성 경화증: 이들 질환은 부분적으로 뇌에서 염증전 사이토킨 및 유도가능한 형태의 NOS (산화질소 신타제)의 발현으로 인한 것이고, 이러한 유해한 발현은 스트레스에 대한 반응에 의해 저해된다. 특히, Hsp90 억제제는 스트레스에 대해 이러한 반응을 나타낼 수 있고, 시험관내에서 겔다나마이신 및 17-AAG가 뇌의 신경교 세포에서 항염증 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [J. Neuroscience Res. 67: 461, 2002]).
v) 근위축성 측삭 경화증: 이 신경변성 질환은 운동 뉴런의 진행성 소실로 인한 것이다. 열 충격 단백질 유도인자인 아리모클로몰은 동물 모델에서 상기 질환의 진행을 지연시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Nature Medicine 10: 402, 2004]). Hsp90 억제제 역시 열 충격 단백질의 유도인자이기 때문에 (문헌 [Mol. Cell Biol. 19: 8033, 1999], [Mol. Cell Biol. 18: 4949, 1998]), 이러한 유형의 억제제에 의해서도 상기 병리상태에서 유익한 효과를 거둘 수 있을 것이다.
더욱이, Hsp90 단백질의 억제제는 Hsp90 및 특정 클라이언트 단백질에 직접 작용함으로써 상기 언급한 바와 같은 암 이외의 다양한 질환, 예컨대 기생충, 바이러스 또는 진균 질환, 또는 신경변성 질환에 잠재적으로 유용할 수 있다. 일부 예는 다음과 같다:
vi) 말라리아: 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum)의 Hsp90 단백질은 인간 Hsp90 단백질과 59％ 동일성 및 69％ 유사성을 나타내고, 겔다나마이신은 시험관내에서 기생충의 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Malaria Journal 2: 30, 2003], [J. Biol. Chem. 278: 18336, 2003], [J. Biol. Chem. 279: 46692, 2004]).
vii) 브루기아(Brugia) 사상충증 및 반크로프트(Bancroft) 사상충증: 이들 림프성 사상충 기생충은 인간 단백질의 억제제에 의해 잠재적으로 억제될 수 있는 Hsp90 단백질을 보유한다. 사실, 또다른 유사한 기생충인 파항사상충(Brugia pahangi)이 겔다나마이신에 의한 억제에 감수성인 것으로 밝혀졌다. 파항사상충 서열 및 인간 서열은 80％ 동일성 및 87％ 유사성을 갖는다 (문헌 [Int. J. for Parasitology 35: 627, 2005]).
viii) 톡소플라스마증: 톡소플라스마증을 유발하는 기생충인 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii)는 Hsp90 샤페론 단백질을 가지며, 이에 대한 유도는 만성 감염의 활성 톡소플라스마증으로의 이행에 상응하는 빠른 분열소체-느린 분열소체 전환 동안에 나타났다. 더욱이, 겔다나마이신은 시험관내에서 이러한 빠른 분열소체-느린 분열소체 전환을 차단한다 (문헌 [J. Mol. Biol. 350: 723, 2005]).
ix) 치료-내성 진균증: Hsp90 단백질은 새로운 돌연변이를 발생시켜 약물 내성의 발생을 가능하게 할 수 있다. 결과적으로, Hsp90 억제제는 단독으로 또는 또다른 항-진균 치료와 조합하여 특정 내성 균주의 치료에 유용한 것으로 판명되었다 (문헌 [Science 309: 2185, 2005]). 더욱이, 뉴 텍 파마(Neu Tec Pharma)에 의해 개발된 항-Hsp90 항체는 생체내에서 플루코나졸에 감수성 및 내성인 씨. 알비칸스(C. albicans), 씨. 크루세이(C. krusei), 씨. 트로피칼리스(C. tropicalis), 씨. 글라브라타(C. glabrata), 씨. 루시타니애(C. lusitaniae) 및 씨. 파라프실로시스(C. parapsilosis)에 대항하는 활성이 있는 것으로 입증되었다 (문헌 [Current Molecular Medicine 5: 403, 2005]).
x) B형 간염: Hsp90은 바이러스 복제 주기 동안 B형 간염 바이러스의 역전사효소와 상호작용하는 숙주 단백질 중 하나이다. 겔다나마이신은 바이러스 DNA의 복제 및 바이러스 RNA의 캡슐화를 억제하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 1060, 1996]).
xi) C형 간염: 인간 Hsp90 단백질은 바이러스 프로테아제에 의한 NS2 및 NS3 단백질 사이의 절단을 이루는 단계에 참여한다. 겔다나마이신 및 라디시콜은 시험관내에서 이러한 NS2/3 절단을 억제할 수 있다 (문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 13931, 2001]).
xii) 헤르페스 바이러스: 겔다나마이신은 양호한 치료 지수로 시험관내에서 HSV-1 바이러스의 복제에 대한 억제 활성을 갖는 것으로 입증되었다 (문헌 [Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48: 867, 2004]). 상기 문헌의 저자는 또한 겔다나마이신이 다른 바이러스 HSV-2, VSV, Cox B3, HIV-1 및 SARS 코로나바이러스에 대해서도 활성임을 발견하였다 (데이타는 나타내지 않음).
xiii) 뎅기열 (또는 열대 플루): 인간 Hsp90 단백질은 바이러스에 대한 수용체로서 작용하는 Hsp70 또한 함유하는 복합체를 형성하여 바이러스 진입 단계에 참여하고, 항-Hsp90 항체는 시험관내에서 바이러스의 감염 능력을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [J. of Virology 79: 4557, 2005]).
xiv) 척수 및 연수 근위축증 (SBMA): 안드로겐 수용체 유전자에서 CAG 트리플렛의 연장을 특징으로 하는 유전성 신경변성 질환이다. 겔다나마이신 유도체인 17-AAG는 상기 질환의 실험 모델로 사용되는 트랜스제닉 동물에 대해 생체내 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Nature Medicine 11: 1088, 2005]).
Hsp90 억제제:
제일 먼저 알려진 Hsp90 억제제는 암사마이신 부류의 화합물, 특히 겔다나마이신 (1) 및 헤르비마이신 A이다. X-선 연구를 통해, 겔다나마이신은 Hsp90의 N-말단 도메인의 ATP 부위와 결합하여 샤페론의 ATPase 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Prodromou C. et al., Cell (1997), 90, 65-75]).
현재, NIH 및 코산 바이오사이언시즈(Kosan BioSciences)는 N-말단 ATP 인식 부위에 결합하여 Hsp90의 ATPase 활성을 차단하는, 겔다나마이신 (1)으로부터 유래된 Hsp90 억제제인 17-AAG (2)의 임상 개발을 수행하고 있다. 17-AAG (1)에 대한 제I상 임상 실험의 결과에 기초하여 이제 제II상 실험이 착수되었지만, 이것 역시 메톡시 잔기 대신 디메틸 아미노 쇄를 갖는 보다 가용성인 유도체, 예컨대 유사체 3 (코산 바이오사이언시즈의 17-DMAG), 및 17-AAG의 최적화된 제제 (콘포르마 쎄라퓨틱스(Conforma Therapeutics)의 CNF1010)에 대한 연구이다:
Figure pct00001
또한, 인피니티 파마슈티칼즈(Infinity Pharmaceuticals)사가 비교적 최근에 17-AAG의 환원형 유사체 (WO 2005/063714 / US 2006/019941)에 대한 제I상 임상 연구에 들어갔다. 신규한 겔다나마이신 유도체 또는 안사마이신 유도체가 최근 기재된 바 있다 (WO2006/016773 / US6855705 / US 2005/026894/ WO2006/050477 / US2006/205705 / WO2007/001049 / WO2007/064926 / WO2007/074347 / WO2007/098229 / WO2007/128827 / WO2007/128829).
라디시콜 (4) 또한 천연 기원의 Hsp90 억제제이다 (문헌 [Roe S.M. et al., J. Med Chem. (1999), 42, 260-66]). 그러나, 라디시콜 (4)이 단연 Hsp90의 최상의 시험관내 억제제이더라도, 황-함유 친핵체에 대한 그의 대사 불안정성은 생체내 사용을 어렵게 한다. 훨씬 더 안정적인 옥심 유도체, 예컨대 KF 55823 (5) 또는 KF 25706이 교와 하꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)사에 의해 개발되었다 (문헌 [Soga et al., Cancer Research (1999), 59, 2931-2938]).
Figure pct00002
라디시콜과 관련된 천연 구조물, 예컨대 콘포르마 쎄라퓨틱스사에 의한 제아랄레논 (6) (WO 2003/041643) 또는 하기 화합물 7 내지 9 또한 최근 기재된 바 있다:
Figure pct00003
특허 출원 US 2006/089495는 Hsp90 억제제로서 암사마이신 유도체와 같은 퀴논 고리 및 라디시콜 유사체와 같은 레조르시놀 고리를 포함하는 혼합 화합물을 기재한다.
천연 Hsp90 억제제인 노보비오신 (10)은 단백질의 C-말단 도메인에 위치하는 상이한 ATP 부위에 결합한다 (문헌 [Itoh H. et al., Biochem J. (1999), 343, 697-703]). 최근, 노보비오신의 단순화된 유사체가 노보비오신 그 자체보다 더 강력한 Hsp90 억제제로 확인된 바 있다 (문헌 [J. Amer. Chem. Soc. (2005), 127(37), 12778-12779]).
Figure pct00004
　　　
특허 출원 WO 2006/050501 및 US 2007/270452는 Hsp90 억제제로서 노보비오신 유사체를 청구한다.
특허 출원 WO 2007/117466은 Hsp90 억제제로서 셀라스트롤 및 게두닌의 유도체를 청구한다.
피팔라마이신 또는 ICI101이라고도 불리는 뎁시펩티드 역시 Hsp90의 ATP 부위의 비-경쟁적 억제제로서 기재된 바 있다 (문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295]).
세르페르딘, KHSSGCAFL 노나펩티드는 서바이빈의 K79-K90 서열 (KHSSGCAFLSVK)의 일부를 모방하고, 시험관내에서 IAP 부류의 단백질과 Hsp90의 상호작용을 차단한다 (WO 2006/014744).
오토페를린 유형의 서열 (YSLPGYMVKKLLGA)을 포함하는 작은 펩티드가 최근 Hsp90 억제제로 기재된 바 있다 (WO 2005/072766).
퓨린, 예컨대 화합물 PU3 (11) (문헌 [Chiosis et al., Chem. Biol. (2001), 8, 289-299]) 및 PU24FCl (12) (문헌 [Chiosis et al., Curr. Canc. Drug Targets (2003), 3, 371-376], WO 2002/036075) 또한 Hsp90 억제제로 기재된 바 있다:
Figure pct00005
최근, 콘포르마 쎄라퓨틱스사가 슬로안 케터링 메모리얼 인스티튜트 포 캔서 리써치(Sloan Kettering Memorial Institute for Cancer Research)와 협력하여 퓨린 유도체 CNF2024 (13)을 임상적으로 도입하였다 (WO 2006/084030).
　　
Figure pct00006
특허 출원 FR 2880540 (아벤티스(Aventis))은 Hsp90-억제 퓨린의 또다른 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2004/072080 (셀룰라 게노믹스(Cellular Genomics))은 hsp90 활성의 조정제로서 8-헤테로아릴-6-페닐이미다조[1,2-a]피라진의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2004/028434 (콘포르마 쎄라퓨틱스)는 Hsp90 억제제로서 아미노퓨린, 아미노피롤로피리미딘, 아미노피라졸로피리미딘 및 아미노트리아졸로피리미딘을 청구한다.
특허 출원 WO 2004/050087 (리보타겟(Ribotarget)/베르날리스(Vernalis))은 열 충격 단백질, 예컨대 Hsp90 샤페론의 억제와 관련된 병리상태를 치료하는데 사용될 수 있는 피라졸의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2004/056782 (베르날리스)는 열 충격 단백질, 예컨대 Hsp90 샤페론의 억제와 관련된 병리상태를 치료하는데 사용될 수 있는 피라졸의 신규한 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2004/07051 (베르날리스)은 열 충격 단백질, 예컨대 Hsp90 샤페론의 억제와 관련된 병리상태를 치료하는데 사용될 수 있는 아릴이속사졸 유도체를 청구한다.
특허 출원 WO 2004/096212 (베르날리스)는 열 충격 단백질, 예컨대 Hsp90 샤페론의 억제와 관련된 병리상태를 치료하는데 사용될 수 있는 제3 부류의 피라졸을 청구한다.
특허 출원 WO 2005/00300 (베르날리스)은 보다 일반적으로 열 충격 단백질, 예컨대 Hsp90 샤페론의 억제와 관련된 병리상태를 치료하는데 사용될 수 있는, 아릴 라디칼로 치환된 5원 헤테로사이클을 청구한다.
특허 출원 JP 2005/225787 (니뽄 가야꾸(Nippon Kayaku))은 Hsp90 억제제로서 또다른 부류의 피라졸을 청구한다.
특허 출원 WO 2005/00778 (교와 하꼬 고교)은 종양 치료에 사용될 수 있는 Hsp90 억제제로서 벤조페논 유도체의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2005/06322 (교와 하꼬 고교)는 Hsp90 억제제로서 레조르시놀 유도체의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2005/051808 (교와 하꼬 고교)은 Hsp90 억제제로서 레조르시닐벤조산 유도체의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2005/021552, WO 2005/0034950, WO 2006/08503, WO 2006/079789 및 WO 2006/090094 (베르날리스)는 열 충격 단백질, 예컨대 Hsp90 샤페론의 억제와 관련된 병리상태를 치료하는데 사용될 수 있는 피리미도티오펜 또는 피리도티오펜의 부류를 청구한다.
출원 WO 2006/018082 (머크(Merck))는 Hsp90 억제제로서 또다른 부류의 피라졸을 청구한다.
출원 WO 2006/010595 (노파르티스(Novartis))는 Hsp90 억제제로서 인다졸의 부류를 청구한다.
출원 WO 2006/010594 (노파르티스)는 Hsp90 억제제로서 디히드로벤즈이미다졸론의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006/055760 (신타 파르마(Synta Pharma))은 Hsp90 억제제로서 디아릴트리아졸의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006/087077 (머크)은 Hsp90 억제제로서 (s-트리아졸-3-일)페놀의 부류를 청구한다.
특허 출원 FR 2882361 (아벤티스)은 Hsp90 억제제로서 3-아릴-1,2-벤즈이속사졸의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006/091963 (세레넥스(Serenex))은 Hsp90 억제제로서 테트라히드로인돌론 및 테트라히드로인다졸론의 부류를 청구한다.
특허 출원 DE 10200509440 (머크)은 Hsp90 억제제로서 티에노피리딘의 부류를 청구한다.
특허 출원 W0 2006/095783 (니뽄 가야꾸)은 Hsp90 억제제로서 트리아졸의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006/101052 (니뽄 가야꾸)는 Hsp90 억제제로서 아세틸렌 유도체의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006/105372 (콘포르마 쎄라퓨틱스)는 Hsp90 억제제로서 알키닐 피롤로[2,3-d]피리미딘의 부류를 청구한다.
특허 출원 FR 2884252 (아벤티스)는 Hsp90 억제제로서 이소인돌의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006/1009075 (아스텍스 쎄라퓨틱스(Astex Therapeutics))는 Hsp90 억제제로서 벤즈아미드의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006/109085 (아스텍스 쎄라퓨틱스)는 Hsp90 억제제로서 히드록시벤즈아미드의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006/113498 (치론(Chiron))은 Hsp90 억제제로서 2-아미노퀴나졸린-5-온의 부류를 청구한다.
특허 출원 JP 200606755 (니뽄 가야꾸)는 Hsp90 억제제로서 피라졸의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006/117669 (화이자(Pfizer))는 Hsp90 억제제로서 히드록시아릴카르복스아미드의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006/122631 및 DE 102006008890 (머크 게엠베하(Merck GmbH))은 Hsp90 억제제로서 아미노-2-페닐-4-퀴나졸린의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006/123061 (아벤티스)은 Hsp90 억제제로서 아자벤즈이미다졸릴플루오렌 또는 벤즈이미다졸릴플루오렌 유도체의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006/123065 (아스텍스 쎄라퓨틱스)는 Hsp90 억제제로서 아진아민 (아미노-2-피리미딘 또는 트리아진)의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006/125531 (머크 게엠베하)은 Hsp90 억제제로서 티에노[2,3-b]피리딘의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2006/125813 및 WO 2006/125815 (알타나 파르마(Altana Pharma))는 Hsp90 억제제로서 테트라히드로피리도티오펜의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2007/017069 (머크 게엠베하)는 Hsp90 억제제로서 아데닌 유도체의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2007/021877 및 WO 2007/01966 (신타 파르마)은 각각 Hsp90 억제제로서 아릴피라졸의 부류 및 아릴이미다졸의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2007/022042 (노파르티스)는 Hsp90 억제제로서 피리미딜아미노벤즈아미드의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2007/034185 (베르날리스)는 Hsp90 억제제로서 헤테로아릴퓨린의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2007/041362 (노파르티스)는 Hsp90 억제제로서 2-아미노-7,8-디히드로-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2007/104944 (베르날리스)는 Hsp90 억제제로서 피롤로[2,3-b]피리딘의 부류를 청구한다.
특허 출원 US 2007/105862는 Hsp90 억제제로서 아졸 유도체의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2007/129062 (아스텍스 쎄라퓨틱스)는 Hsp90 억제제로서 디아졸 (아릴 피라졸)의 부류를 청구한다.
특허 출원 US 2007/129334 (콘포르마 쎄라퓨틱스)는 Hsp90 억제제로서 경구 활성 아릴티오퓨린의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2007/155809 (신타 파르마)는 Hsp90 억제제로서 페닐트리아졸의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2007/092496 (콘포르마 쎄라퓨틱스)은 Hsp90 억제제로서 7,9-디히드로퓨린-8-온의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2007/207984 (세레넥스)는 Hsp90 억제제로서 시클로헥실아미노벤젠 유도체의 부류를 청구한다.
특허 출원 DE 10206023336 및 DE 10206023337 (머크 게엠베하)은 각각 Hsp90 억제제로서 1,5-디페닐피라졸의 부류 및 1,5-디페닐트리아졸의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2007/134298 (미리아드 제네틱스(Myriad Genetics))은 Hsp90 억제제로서 퓨린아민의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2007/138994 (추가이(Chugai))는 Hsp90 억제제로서 2-아미노피리미딘의 부류 또는 2-아미노트리아진의 부류를 청구한다.
특허 출원 WO 2007/139951, WO 2007/139952, WO 2007/139960, WO 2007/139967, WO 2007/139968, WO 2007/139955 및 WO 2007/140002 (신타 파르마)는 Hsp90 억제제 및 비-호지킨 림프종 치료제로서 트리아졸의 부류를 청구한다.
본 발명은 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 하기 화학식 I의 생성물, 및 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염, 및 화학식 I의 생성물의 전구약물인 피롤로[1,2-a]인돌 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00007
상기 식에서,
Het는 5개 내지 11개의 고리원을 갖고, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며, 하기 기재된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼 R1 또는 R'1로 임의로 치환된, 디히드로 또는 테트라히드로 유형의, 모노시클릭 또는 비시클릭, 방향족 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 나타내고,
R은 X-(A-B)n-CONH2, X-(A-B)n-O-CONH2, X-(A-B)n-NH-CONH2, X-(CH2)m-헤테로시클로알킬, X-(CH2)m-아릴 및 X-(CH2)m-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X는 -O-C(O), -NH-C(O), NH-CS, -NH-CO-CH2-O-, -NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-, -NH-CO-(CH2)2-SO2-, -NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-를 나타내고, 동일하거나 상이할 수 있는 A 및 B는 독립적으로 단일 결합, CH2, CH-알킬 또는 CH-아르알킬을 나타내고, n은 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이고;
동일하거나 상이할 수 있는 R1 및/또는 R'1은 H, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 페닐알콕시, 알킬티오, 유리 형태이거나 알킬 라디칼로 에스테르화된 카르복실, 카르복스아미드, CO-NH(알킬), CON(알킬)2, NH-CO-알킬, 술폰아미드, NH-SO2-알킬, S(O)2-NH알킬 및 S(O2)-N(알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 모든 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼은 그 자체가 할로겐, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
화학식 I의 생성물 및 하기에서 사용된 용어는 다음의 의미를 갖는다:
- 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
- 용어 "알킬 라디칼"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, tert-헥실 및 또한 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실 라디칼, 및 또한 이들의 선형 또는 분지형 위치 이성질체로부터 선택된, 최대 12개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼을 나타낸다. 더욱 특히, 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 선형 또는 분지형일 수 있는 펜틸, 및 선형 또는 분지형일 수 있는 헥실의 라디칼을 언급할 수 있다.
- 용어 "알콕시 라디칼"은 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 선형, 2급 또는 3급 부톡시, 펜톡시, 헥속시 또는 헵톡시, 및 또한 이들의 선형 또는 분지형 위치 이성질체의 라디칼로부터 선택된, 최대 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼을 나타낸다.
- 용어 "알킬티오" 또는 "알킬-S-"는 최대 12개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼을 나타내고, 특히 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 및 헵틸티오 라디칼을 나타낸다. 황 원자를 함유하는 라디칼에서, 황 원자는 SO 또는 S(O)2 라디칼로 산화될 수 있다.
- 용어 "카르복스아미드"는 CONH2를 나타낸다.
- 용어 "술폰아미드"는 SO2NH2를 나타낸다.
- 용어 "아실 또는 r-CO- 라디칼"은 라디칼 r이 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 아릴 라디칼 (이들 라디칼은 상기 나타낸 값을 가지며, 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 나타내는, 최대 12개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼을 나타내고, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 벤조일 라디칼, 또는 발레릴, 헥사노일, 아크릴로일, 크로토노일 또는 카르바모일 라디칼을 언급할 수 있다.
- 용어 "시클로알킬 라디칼"은 3개 내지 10개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭, 카르보시클릭 라디칼을 나타내고, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼을 나타낸다.
- 용어 "시클로알킬알킬 라디칼"은 시클로알킬 및 알킬이 상기 나타낸 값으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고, 따라서 이 라디칼은 예를 들면 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헵틸메틸 라디칼을 나타낸다.
- 용어 "아실옥시 라디칼"은 아실이 상기 나타낸 의미를 갖는 아실-O- 라디칼을 의미하는 것으로 의도되고, 예를 들어 아세톡시 또는 프로피오닐옥시 라디칼을 언급할 수 있다.
- 용어 "아실아미노 라디칼"은 아실이 상기 나타낸 의미를 갖는 아실-N- 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다.
- 용어 "아릴 라디칼"은 모노시클릭이거나 축합 고리로 이루어진 카르보시클릭 불포화 라디칼을 나타낸다. 이러한 아릴 라디칼의 예로 페닐 또는 나프틸 라디칼을 언급할 수 있다.
- 용어 "아릴알킬"은 임의로 치환된 상기 언급된 알킬 라디칼 및 또한 임의로 치환된 상기 언급된 아릴 라디칼의 조합으로부터 생성된 라디칼을 의미하고, 예를 들어 벤질, 페닐에틸, 2-페네틸, 트리페닐메틸 또는 나프탈렌메틸 라디칼을 언급할 수 있다.
- 용어 "헤테로시클릭 라디칼"은 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자로 개재된 4개 내지 10개의 고리원으로 이루어진 포화 (헤테로시클로알킬) 또는 부분 또는 완전 불포화 (헤테로아릴) 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다.
헤테로시클로알킬 라디칼로서 특히 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 티오옥솔란, 티오옥산, 옥시라닐, 옥솔라닐, 디옥솔라닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리딘-2,4-디온, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸릴, 헥사히드로피란, 테트라히드로티에닐, 크로마닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 퍼히드로피라닐, 피린돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 또는 티오아졸리디닐 라디칼을 언급할 수 있고, 상기 모든 라디칼은 임의로 치환된다.
헤테로시클로알킬 라디칼 중에서 특히 임의로 치환된 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 임의로 치환된 피페리딜, 임의로 치환된 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피란 또는 티아졸리디닐 라디칼을 언급할 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬알킬 라디칼"은 헤테로시클로알킬 및 알킬 잔기가 상기 의미를 갖는 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다.
5개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 라디칼 중에서 푸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴 라디칼을 언급할 수 있다.
6개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 라디칼 중에서 특히 피리딜 라디칼, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 피리미딜 라디칼, 피리다지닐 라디칼 및 피라지닐 라디칼을 언급할 수 있다.
황, 질소 및 산소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 축합 헤테로아릴 라디칼로서, 예를 들어 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조피롤릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조피리미디닐, 이미다조피라지닐, 퓨리닐, 피롤로피리미디닐, 피롤로피리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 티오나프틸, 크로메닐, 인돌리지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 나프티리디닐을 언급할 수 있다.
용어 "알킬아미노 라디칼"은 알킬 라디칼이 상기 언급된 알킬 라디칼로부터 선택된 라디칼을 의미한다. 최대 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이 바람직하고, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 또는 선형 또는 분지형 부틸아미노 라디칼을 언급할 수 있다.
용어 "디알킬아미노 라디칼"은 동일하거나 상이할 수 있는 알킬 라디칼이 상기 언급된 알킬 라디칼로부터 선택된 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 상기와 같이, 최대 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이 바람직하고, 예를 들어 선형 또는 분지형일 수 있는, 디메틸아미노 라디칼, 디에틸아미노 라디칼 또는 메틸에틸아미노 라디칼을 언급할 수 있다.
용어 "환자"는 인간 뿐만 아니라, 다른 포유동물을 나타낸다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 대사 메카니즘 (예컨대, 가수분해)에 의해 화학식 I의 생성물로 전환될 수 있는 생성물을 나타낸다. 예를 들어 히드록실기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르는 생체내 가수분해에 의해 그의 모 분자로 전환될 수 있다. 대안적으로, 카르복실기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르는 생체내 가수분해에 의해 그의 모 분자로 전환될 수 있다.
예를 들어, 히드록실기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르, 예컨대 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-베타-히드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일 타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 캄포술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트를 언급할 수 있다.
히드록실기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 특히 유용한 에스테르는 문헌 [Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507]에 기재된 것과 같은 산 잔기로부터 제조될 수 있다. 이들 에스테르는 특히 치환된 (아미노메틸) 벤조에이트, 디알킬아미노메틸벤조에이트 (2개의 알킬기가 함께 연결될 수도 있고, 산소 원자 또는 임의로 치환된 질소 원자, 즉 알킬화된 질소 원자로 개재될 수도 있음) 또는 (모르폴리노메틸) 벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(모르폴리노메틸) 벤조에이트 및 (4-알킬피페라진-1-일) 벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(4-알킬피페라진-1-일) 벤조에이트를 포함한다.
화학식 I의 생성물의 카르복실 라디칼(들)은 염화되거나 에스테르화될 수 있다.
넓은 의미에서, 입체이성질체화는 예컨대 특히 치환기가 수직 또는 수평 위치에 있을 수 있는 일치환된 시클로헥산, 및 에탄 유도체의 여러가지 가능한 회전 배열에서와 같이 동일한 화학식을 갖지만 공간상 상이하게 배열되는 다양한 기를 갖는 화합물의 이성질체화로 정의될 수 있음을 알 수 있다. 그러나, 이중 결합 또는 고리에 부착된 치환기의 상이한 공간 배열로 인한 또다른 유형의 입체이성질체화가 존재하고, 이는 종종 기하이성질체화 또는 시스-트랜스 이성질체화라고 지칭된다. 용어 "입체이성질체"는 본 출원에서 그의 가장 넓은 의미로 사용되고, 따라서 상기 나타낸 화합물 모두와 관련이 있다.
따라서, 본 발명은 특히 Het가 특히 1개 이상의 질소 원자를 함유하며, 동일하거나 상이할 수 있는 상기 정의된 1개 이상의 라디칼 R1 또는 R'1로 임의로 치환된, 상기 정의된 헤테로사이클을 나타내고, R이 상기 또는 이후에 나타낸 정의 중 어느 하나를 갖는, 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 상기 정의된 화학식 I의 생성물, 및 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염, 및 화학식 I의 생성물의 전구약물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히
Het가
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
동일하거나 상이할 수 있는 R1 및/또는 R'1이 H, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알킬티오 (메틸티오), 유리 형태이거나 알킬 라디칼로 에스테르화된 카르복실, 카르복스아미드, CO-NH(알킬), CON(알킬)2, NH-CO-알킬, 술폰아미드, NH-SO2-알킬, S(O)2-NH(알킬) 및 S(O)2-N(알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 모든 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼이 그 자체가 할로겐, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고,
상기 화학식 I의 생성물의 치환기 R이 상기 또는 이후 정의된 값으로부터 선택되는 것인,
모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 상기 정의된 화학식 I의 생성물, 및 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염, 및 화학식 I의 생성물의 전구약물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 Het가 동일하거나 상이할 수 있는 상기 정의된 1개 이상의 라디칼 R1 또는 R'1로 임의로 치환된, 상기 정의된 헤테로사이클을 나타내고, R이 특히 상기 또는 이후 정의된 X-(CH2)m-헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 X가 특히 -NH-CO-를 나타내고, m이 특히 0을 나타내는 것인, 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 상기 정의된 화학식 I의 생성물, 및 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염, 및 화학식 I의 생성물의 전구약물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 Het가 동일하거나 상이할 수 있는 상기 정의된 1개 이상의 라디칼 R1 또는 R'1로 임의로 치환된, 상기 정의된 헤테로사이클을 나타내고, R이
Figure pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 상기 정의된 화학식 I의 생성물, 및 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염, 및 화학식 I의 생성물의 전구약물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히
Het가
Figure pct00010
로 이루어진 군에서 선택되고,
R이
Figure pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1이 H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2 및 SO2N(Me)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R'1이 H, CONH2, CONHMe 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R"1이 F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe 및 O-(CH2)3-N(Me)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 상기 및 이후 정의된 화학식 I의 생성물, 및 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염, 및 화학식 I의 생성물의 전구약물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히
Het가
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R이
Figure pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1이 H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2 및 SO2N(Me)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R'1이 H, CONH2, CONHMe 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R"1이 F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe 및 O-(CH2)3-N(Me)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 상기 및 이후 정의된 화학식 I의 생성물, 및 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명의 대상은 특히
Het가
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1이 H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2 또는 SO2N(Me)2를 나타내고;
R'1이 H, CONH2, CONHMe 또는 OMe를 나타내고;
R"1이 F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe 또는 O-(CH2)3-N(Me)2를 나타내고;
R이
Figure pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
모든 가능한 이성질체 형태: 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 상기 정의된 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염, 및 그의 전구약물에 관한 것이다.
본 발명의 대상은 보다 특히
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [5-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]아미드,
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (5-퀴놀린-3-일-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)아미드,
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]아미드,
- 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]아미드
의 명칭으로 제공되는 상기 정의된 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 당업자에게 공지된 방법 및 특히 이후 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 대상은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물의 합성 방법, 특히 하기 반응식에 기재된 일반적인 합성 방법이다.
화학식 I의 화합물의 일반적인 합성 방법:
화학식 I의 생성물은 하기 반응식 1에 따라 화학식 II의 유도체로부터 화학식 III의 유도체 (방법 A)를 사용하거나 또는 화학식 IV의 유도체 (방법 B)를 사용하여 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00016
따라서, 본 발명의 대상은 특히 화학식 I의 생성물이 화학식 II의 유도체로부터 화학식 III의 유도체 (방법 A)를 사용하거나 또는 화학식 IV의 유도체 (방법 B)를 사용하여 제조될 수 있으며, 치환기 Het 및 R이 화학식 I의 생성물에 대해 상기 나타낸 의미를 갖고, z가 반응식 1에서 상기 나타낸 의미를 갖는 것인, 상기 반응식 1을 특징으로 하는 상기 정의된 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
본 발명의 대상은 또한 하기 반응식 2 내지 12에 따라, 화학식 I의 생성물, 및 화학식 I의 생성물을 수득하기 위한 중간체를 제조하는 방법이다.
화학식 II의 화합물의 제조
따라서, 본 발명의 대상은 또한 Z가 브롬, 트리플레이트 라디칼, 보론산 또는 보로네이트 (임의로 시클릭임), 카르복실 라디칼, 메틸 카르복실레이트 라디칼, 히드록실 라디칼 또는 벤질옥시 라디칼을 나타내는 화학식 II의 생성물을 합성하는 방법이다.
Z가 요오드 원자를 나타내는 화학식 II의 생성물을 문헌 [J. Med. Chem. 2004, 47(6), 1448]에 따라 수득할 수 있다.
Z가 브롬 원자를 나타내는 화학식 II의 생성물은 문헌 [J. Med. Chem. 2004, 47(6), 1448]에 기재된 상기 방법에서 요오드 원자를 브롬 원자로 교체하여 수득할 수 있다.
Z가 벤질옥시 라디칼을 나타내는 화학식 II의 생성물은 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따라, 특히 문헌 [J. Org. Chem. 1967, 32(2), 486]에 기재된 방법을 적용하여 수득할 수 있다.
Z가 히드록실 라디칼을 나타내는 화학식 II의 생성물은 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따라 z가 벤질옥시 라디칼을 나타내는 화학식 II의 생성물의 탈벤질화에 의해 수득할 수 있다.
Z가 트리플루오로메탄술포닐옥시 라디칼 (본 발명의 나머지 부분에서는 "트리플레이트"로도 지칭됨)을 나타내는 화학식 II의 생성물은 하기 반응식 2에 따라 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에, 트리플루오로메틸술폰화제, 예컨대 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)의 작용에 의해 수득할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00017
Z가 메틸 카르복실레이트 라디칼을 나타내는 화학식 II의 생성물은 하기 반응식 3에 따라
- 포스핀-유형 리간드, 예컨대 1,3-디페닐포스피노프로판의 존재하에, 팔라듐 복합체, 예컨대 팔라듐 아세테이트에 의해 촉매되는, 메탄올 중에서의 카르보닐화 반응에 의해, 또는
- 문헌 [Helv. Chim. Acta 1983, 66(7), 2135]에 기재된 2(1-피롤릴)이소프탈산 디메틸 에스테르를 사용하여 디클로로메탄 중에서 BBr3과의 고리화 반응에 의해 수득할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00018
Z가 카르복실 라디칼을 나타내는 화학식 II의 생성물은 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따라 z가 메틸 카르복실레이트 라디칼을 나타내는 화학식 II의 화합물의 가수분해에 의해 수득할 수 있다.
Z가 포르밀 라디칼을 나타내는 화학식 II의 생성물은 z가 메틸 카르복실레이트 라디칼을 나타내는 화학식 II의 생성물로부터 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따른 공정을 수행함으로써 수득할 수 있다.
z가 클로로카르보닐 라디칼을 나타내는 화학식 II의 생성물은 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따라 z가 카르복실 라디칼을 나타내는 화학식 II의 화합물의 염소화에 의해 수득할 수 있다 .
Z가 보론산 또는 보론산 에스테르 (임의로 시클릭임)를 나타내는 화학식 II의 생성물은 유리하게는 하기 반응식 4에 따라, 저온에서 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 5-브로모피롤로[1,2-a]인돌-9-온에 대해 또는 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 5-요오도피롤로[1,2-a]인돌-9-온 또는 5-트리플루오로메틸술포닐옥시피롤로[1,2-a]인돌-9-온으로부터, 리튬 염기의 작용에 이어서, 보레이트, 예컨대 트리메틸 보레이트, 트리-n-부틸 보레이트, 트리이소프로필 보레이트 또는 피나콜릴 디보로네이트의 작용에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00019
화학식 III의 화합물의 제조
따라서, 본 발명의 대상은 또한 R1 및/또는 R'1이 상기 기재된 바와 같고, Het가
Figure pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 III의 생성물을 합성하는 방법이다.
보다 특히, Het가 이미다졸-2-일, 트리아졸-3-일, 벤즈이미다졸-2-일 또는 아자벤즈이미다졸-2-일 유형의 헤테로사이클을 나타내지 않고, 상기 기재된 1개 이상의 라디칼 R1로 임의로 치환된 경우, 본 발명에 따라 화학식 III의 화합물을 스즈끼(Suzuki) 반응 조건하에, 촉매로서 팔라듐(0) 유도체의 존재하에,
- z가 요오드 원자, 브롬 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시 라디칼을 나타내는 화학식 II의 화합물을 산 또는 에스테르일 수 있는 헤테로시클릭 보론산 유도체와 커플링시키거나, 또는
- z가 보론산 또는 보론산 에스테르 (임의로 시클릭임), 예컨대 메틸, n-부틸, 이소프로필 또는 피나콜 에스테르를 나타내는 화학식 II의 화합물을 브로모 또는 요오도 헤테로사이클과 커플링시켜,
하기 반응식 5에 따른 공정을 수행함으로써 제조하는 것이 특히 유리하다.
<반응식 5>
Figure pct00021
보다 특히, 헤테로사이클 Het가 그의 2-위치를 통해 피롤로[1,2-a]인돌-9-온의 5-위치에 연결된, 벤즈이미다졸 또는 아자벤즈이미다졸 유형이거나, 또는 대안적으로 벤즈옥사졸 또는 아자벤즈옥사졸, 벤조티아졸 또는 아자벤조티아졸 유형인 경우, 피롤로[1,2-a]인돌-9-온의 5-위치에서 오르토-페닐렌디아민 또는 디아미노피리딘 또는 오르토-아미노페놀, 오르토-아미노티오페놀 또는 아미노히드록시피리딘 또는 아미노메르캅토피리딘 (오르토-이치환됨)의 유도체와 산, 산 클로라이드, 메틸 에스테르, 또는 알데히드의 커플링에 의해 하기 반응식 6에 따른 공정을 수행함으로써 상기 헤테로사이클을 형성하는 것이 특히 유리하다.
<반응식 6>
Figure pct00022
피롤로[1,2-a]인돌-9-온의 5-카르복실산 유도체를 사용하는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT), O-((에톡시카르보닐)시아노메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TOTU) 또는 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU)의 존재하에, 당업자에게 공지된 커플링제, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI)를 사용하여 상기 산을 활성화시키는 것이 특히 유리하다.
피롤로[1,2-a]인돌-9-온 5-카르복실산 메틸 에스테르 유도체를 사용하는 경우, 본 발명의 내용상, 할로겐화된 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디클로로에탄 중에서 트리메틸알루미늄의 존재하에 공정을 수행하는 것이 유리하다.
피롤로[1,2-a]인돌-9-온의 5-카르복스알데히드 유도체를 사용하는 경우, 본 발명의 내용상,
- 문헌 [Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4481-84]에 따라 실리카의 존재하에 마이크로파 가열에 의해; 또는
- 문헌 [Tetrahedron 1995, 51, 5813-18]에 따라 디클로로디시아노벤조퀴논 (DDQ)의 존재하에; 또는
- E.P. 511187에 따라 티오닐 클로라이드 및 피리딘의 혼합물의 존재하에; 또는
- 문헌 [Eur. J. Med. Chem. 2006, 31, 635-42]에 따라 염화제2철의 존재하에 공정을 수행하는 것이 유리하다.
본 발명의 내용상, 아세트산, 또는 트리플루오로아세트산과 트리플루오로아세트산 무수물의 혼합물과 같이 중간체 아미드의 혼합물을 고리화하기 위한 다양한 조건이 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 내용상, 산성 매질 중에서 마이크로파 반응기에서의 가열에 의해 이러한 유형의 열에 의한 고리화를 수행하는 것이 특히 유리하다.
보다 특히, 상기 헤테로사이클이 그의 2-위치를 통해 피롤로[1,2-a]인돌-9-온의 5-위치에 연결된, 이미다졸, 옥사졸 또는 티아졸 유형인 경우, 피롤로[1,2-a]인돌-9-온의 5-위치에서 산, 산 클로라이드, 에스테르 또는 알데히드를 사용하여 하기 반응식 7에 따른 공정을 수행함으로써 상기 헤테로사이클을 형성하는 것이 특히 유리하다.
<반응식 7>
Figure pct00023
본 발명의 내용상,
1. 상기 헤테로사이클이 이미다졸 또는 이미다졸린인 경우:
- 문헌 [Tetrahedron, 47(38), 1991, 8177-94]에 따라 2-아지도에틸아민을 사용하고,
- 문헌 [Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75]에 따라 에틸렌디아민을 사용하고,
- 문헌 [J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27]에 따라 글리옥살 및 수성 암모니아를 사용하고;
2. 상기 헤테로사이클이 옥사졸 또는 옥사졸린인 경우:
- 문헌 [J. Org. Chem., 61(7), 1996, 2487-96]에 따라 2-아지도에탄올을 사용하고,
- 문헌 [J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86] 또는 [Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4]에 따라 2-아미노에탄올을 사용하고,
- 문헌 [Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78]에 따라 2-아미노아세트알데히드 디에틸아세탈을 사용하고;
3. 상기 헤테로사이클이 티아졸 또는 티아졸린인 경우:
- 문헌 [Helv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95]에 따라 2-클로로에틸아민 및 라웨슨(Lawesson) 시약을 사용하고,
- 문헌 [J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811-4], 또는 [Tetrahedron Lett., 41(18), 2000, 3381-4]에 따라 2-아미노에탄티올을 사용하여, 공정을 수행하는 것이 특히 유리하다.
더욱 일반적으로, 본 발명의 내용상, 당업자에게 공지된 임의의 한 합성 방법, 예컨대 문헌 [Comprehensive Organic Chemistry, by D. H.R. Barton et al., (Pergamon Press)] 또는 [Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic Press)] 또는 [Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences)]에 기재된 방법에 의해, 피롤로[1,2-a]인돌-9-온의 5-위치에서 트리플레이트, 브롬화 또는 요오드화 유도체, 보론산 또는 에스테르, 카르복실산, 카르복실산의 에스테르의 산 클로라이드, 또는 알데히드를 사용하여, 화학식 III의 생성물의 헤테로사이클을 형성하는 것이 유리하다.
화학식 IV의 화합물의 제조
본 발명의 대상은 또한 Z가 카르복실 에스테르기, 특히 메틸 에스테르, 벤질옥시 라디칼, 요오드 원자, 브롬 원자, 트리플레이트 라디칼, 보론산 또는 보론산 에스테르, 카르복실산, 카르복스알데히드 또는 히드록실 라디칼을 나타내는 화학식 IV의 생성물을 합성하는 방법이다.
Z가 카르복실 에스테르, 벤질옥시 라디칼, 요오드 원자, 브롬 원자, 트리플레이트 라디칼, 보론산 또는 보론산 에스테르, 카르복실산, 카르복스알데히드 또는 히드록실 라디칼을 나타내는 화학식 IV의 생성물은 유리하게는, 본 발명의 내용상, 당업자에게 공지된 일반적인 방법, 특히 문헌 [Comprehensive Organic Chemistry, by D. Barton et al., (Pergamon Press)], [Advanced Organic Chemistry, by J. March (Wiley Interscience)] 또는 [Compendium of Organic Synthetic Methods (Wiley Interscience)]에 기재된 방법에 따라, Z가 카르복실 에스테르, 벤질옥시 라디칼, 요오드 원자 또는 브롬 원자를 나타내는 화학식 II의 생성물을을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 하기 반응식 8에 기재된 방법을 이용하는 것이 특히 유리하다.
<반응식 8>
Figure pct00024
화학식 I의 화합물의 제조
화합물 (III)을 사용하는 방법 A:
본 발명의 대상은 또한 당업자에게 공지된 일반적인 방법, 특히 문헌 [Comprehensive Organic Chemistry, by D. Barton et al., (Pergamon Press)], [Advanced Organic Chemistry, by J. March (Wiley Interscience)] 또는 [Compendium of Organic Synthetic Methods (Wiley Interscience)]에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있는, 화학식 III의 화합물로부터 화학식 I의 생성물을 합성하는 방법이다. 하기 반응식 9의 방법을 이용하는 것이 특히 유리하다.
<반응식 9>
Figure pct00025
화합물 (IV)을 사용하는 방법 B:
본 발명의 대상은 또한 당업자에게 공지된 일반적인 방법, 특히 문헌 [Comprehensive Organic Chemistry, by D. Barton et al., (Pergamon Press)], [Advanced Organic Chemistry, by J. March (Wiley Interscience)] 또는 [Compendium of Organic Synthetic Methods (Wiley Interscience)]에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있는, 화학식 IV의 화합물로부터 화학식 I의 생성물을 합성하는 방법이다.
Het가 이미다졸-2-일, 트리아졸-3-일, 벤즈이미다졸-2-일 또는 아자벤즈이미다졸-2-일 유형의 헤테로사이클을 나타내지 않고, 상기 기재된 1개 이상의 R1 라디칼로 임의로 치환된 경우, 본 발명에 따라 스즈끼 반응 조건하에, 촉매로서 팔라듐(0) 유도체의 존재하에,
- z가 요오드 원자, 브롬 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시 라디칼을 나타내는 화학식 IV의 화합물을 산 또는 에스테르일 수 있는 헤테로시클릭 보론산 유도체와 커플링시키거나, 또는
- z가 보론산 또는 보론산 에스테르 (임의로 시클릭임), 예컨대 메틸, n-부틸, 이소프로필 또는 피나콜 에스테르를 나타내는 화학식 IV의 화합물을 브로모 또는 요오도 헤테로사이클과 커플링시켜,
하기 반응식 10에 따른 공정을 수행함으로써 화학식 I의 화합물을 제조하는 것이 특히 유리하다.
<반응식 10>
Figure pct00026
　　　
보다 특히, 헤테로사이클 Het가 그의 2-위치를 통해 피롤로-[1,2-a]인돌의 5-위치에 연결된, 벤즈이미다졸 또는 아자벤즈이미다졸 유형, 또는 대안적으로 벤즈옥사졸 또는 아자벤즈옥사졸 유형, 또는 벤조티아졸 또는 아자벤조티아졸 유형인 경우, 피롤로[1,2-a]인돌의 5-위치에서 오르토-페닐렌디아민 또는 디아미노피리딘 또는 오르토-아미노페놀, 오르토-아미노티오페놀 또는 아미노히드록시피리딘 또는 아미노메르캅토피리딘 (오르토-이치환됨)의 유도체와 산, 산 클로라이드, 메틸 에스테르, 또는 카르복스알데히드의 커플링에 의해 하기 반응식 11에 따른 공정을 수행함으로써 상기 헤테로사이클을 형성하는 것이 특히 유리하다.
<반응식 11>
Figure pct00027
　　　
피롤로[1,2-a]인돌의 5-카르복실산 유도체를 사용하는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT), O-((에톡시카르보닐)시아노메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TOTU) 또는 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU)의 존재하에, 당업자에게 공지된 커플링제, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI)를 사용하여 상기 산을 활성화시키는 것이 특히 유리하다.
피롤로[1,2-a]인돌 5-카르복실산 메틸 에스테르 유도체를 사용하는 경우, 본 발명의 내용상, 트리메틸알루미늄의 존재하에, 할로겐화된 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디클로로에탄 중에서 공정을 수행하는 것이 유리하다.
피롤로[1,2-a]인돌의 5-카르복스알데히드 유도체를 사용하는 경우, 본 발명의 내용상,
- 문헌 [Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4481-84]에 따라 실리카의 존재하에 마이크로파 가열에 의해; 또는
- 문헌 [Tetrahedron 1995, 51, 5813-18]에 따라 디클로로디시아노벤조퀴논 (DDQ)의 존재하에; 또는
- E.P. 511187에 따라 티오닐 클로라이드 및 피리딘의 혼합물의 존재하에; 또는
- 문헌 [Eur. J. Med. Chem. 2006, 31, 635-42]에 따라 염화제2철의 존재하에 공정을 수행하는 것이 유리하다.
본 발명의 내용상, 아세트산, 또는 트리플루오로아세트산과 트리플루오로아세트산 무수물의 혼합물과 같이 중간체 아미드의 혼합물을 고리화하기 위한 다양한 조건이 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 내용상, 산성 매질 중에서 마이크로파 반응기에서의 가열에 의해 이러한 유형의 열에 의한 고리화를 수행하는 것이 특히 유리하다.
보다 특히, 상기 헤테로사이클이 그의 2-위치를 통해 피롤로[1,2-a]인돌의 5-위치에 연결된, 이미다졸, 옥사졸 또는 티아졸 유형인 경우, 피롤로[1,2-a]인돌의 5-위치에서 산, 에스테르 또는 알데히드를 사용하여 하기 반응식 12에 따른 공정을 수행함으로써 상기 헤테로사이클을 형성하는 것이 특히 유리하다.
<반응식 12>
Figure pct00028
본 발명의 내용상,
4. 상기 헤테로사이클이 이미다졸 또는 이미다졸린인 경우:
- 문헌 [Tetrahedron, 47(38), 1991, 8177-94]에 따라 2-아지도에틸아민을 사용하고,
- 문헌 [Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75]에 따라 에틸렌디아민을 사용하고,
- 문헌 [J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27]에 따라 글리옥살 및 수성 암모니아를 사용하고;
5. 상기 헤테로사이클이 옥사졸 또는 옥사졸린인 경우:
- 문헌 [J. Org. Chem., 61(7), 1996, 2487-96]에 따라 2-아지도에탄올을 사용하고,
- 문헌 [J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86] 또는 [Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4]에 따라 2-아미노에탄올을 사용하고,
- 문헌 [Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78]에 따라 2-아미노아세트알데히드 디에틸아세탈을 사용하고;
6. 상기 헤테로사이클이 티아졸 또는 티아졸린인 경우:
- 문헌 [Helv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95]에 따라 2-클로로에틸아민 및 라웨슨 시약을 사용하고,
- 문헌 [J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811-4], 또는 [Tetrahedron Lett., 41(18), 2000, 3381-4]에 따라 2-아미노에탄티올을 사용하여, 공정을 수행하는 것이 특히 유리하다.
더욱 일반적으로, 본 발명의 내용상, 당업자에게 공지된 임의의 한 합성 방법, 예컨대 문헌 [Comprehensive Organic Chemistry, by D. H.R. Barton et al., (Pergamon Press)] 또는 [Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic Press)] 또는 [Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences)]에 기재된 방법에 의해, 피롤로[1,2-a]인돌의 5-위치에서 트리플레이트, 브롬화 또는 요오드화 유도체, 보론산 또는 보론산 에스테르, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 또는 알데히드를 사용하여, 화학식 IV의 생성물의 헤테로사이클을 형성하는 것이 유리하다.
따라서, 본 발명의 대상은 신규한 산업용 생성물로서 하기 화학식 II, III 및 IV의 합성 중간체이다.
<화학식 II>
Figure pct00029
<화학식 III>
Figure pct00030
<화학식 IV>
Figure pct00031
Figure pct00032
상기 정의된 화학식 II, III 및 IV의 화합물에서,
치환기 Het 및 R은 화학식 I의 생성물에 대해 상기 나타낸 의미를 갖고,
z는 상기 나타낸 의미를 갖되, 단, 화학식 II의 화합물에서 z가 요오드 원자인 화합물을 제외한다.
본 발명의 대상인 생성물은 유리한 약리 특성을 갖는다. 특히, 이들은 샤페론 단백질의 활성, 특히 그들의 ATPase 활성을 억제하는 특성을 보유하는 것으로 관찰되었다.
이러한 샤페론 단백질 중에서 특히 인간 샤페론 HSP90을 언급할 수 있다.
따라서, 상기 정의된 화학식 I에 상응하는 생성물은 Hsp90 샤페론에 대해 상당한 억제 활성을 갖는다.
하기 실험 섹션에 제공된 시험은 이러한 샤페론 단백질과 관련한 본 발명의 생성물의 억제 활성을 예시한다.
따라서, 이러한 특성은 본 발명의 화학식 I의 생성물이 악성 종양의 치료에서 의약으로서 사용될 수 있음을 의미한다.
또한, 화학식 I의 생성물은 수의학 분야에서도 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 대상은 의약로서의 상기 정의된 화학식 I의 생성물의 용도이다.
본 발명의 대상은 특히 의약으로서의
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [5-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]아미드,
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (5-퀴놀린-3-일-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)아미드,
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]아미드,
- 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]아미드
의 명칭으로 제공되는 상기 정의된 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염의 용도이다.
본 발명의 대상은 특히 의약으로서의
Het가
Figure pct00033
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1이 H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2 또는 SO2N(Me)2를 나타내고;
R'1이 H, CONH2, CONHMe 또는 OMe를 나타내고;
R"1이 F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe 또는 O-(CH2)3-N(Me)2를 나타내고;
R이
Figure pct00034
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
모든 가능한 이성질체 형태: 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 상기 정의된 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염, 및 그의 전구약물이다.
상기 생성물은 비경구, 경구, 설하 또는 국소 투여될 수 있다.
본 발명의 대상은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I의 의약을 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물이다.
이들 조성물은 주사가능한 용액제 또는 현탁액제, 정제, 코팅된 정제, 캡슐제, 시럽제, 좌제, 크림제, 연고제 및 로션제의 형태로 제공될 수 있다. 이들 제약 형태는 통상의 방법으로 제조된다. 활성 성분은 이들 조성물에서 통상적으로 사용되는 부형제, 예컨대 수성 또는 비수성 담체, 활석, 아라비아 검, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 동물성 또는 식물성 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유화제, 또는 보존제 중에 혼입될 수 있다.
치료할 개체 및 해당 상태에 따라 달라질 수 있는 통상의 투여량은 예를 들어 인간에게 경구로 1일 10 mg 내지 1 g일 수 있다.
따라서, 본 발명은 샤페론 단백질, 특히 Hsp90의 활성을 억제하는 의약의 제조에서의, 상기 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 샤페론 단백질이 Hsp90인 경우에서 상기 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 Hsp90 유형의 샤페론 단백질의 활성 교란을 특징으로 하는 질환, 특히 포유동물에서의 이러한 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 신경변성 질환, 예컨대 헌팅턴병, 파킨슨병, 국소 뇌 허혈, 알츠하이머병, 다발성 경화증 및 근위축성 측삭 경화증, 말라리아, 브루기아 사상충증, 반크로프트 사상충증, 톡소플라스마증, 치료-내성 진균증, B형 간염, C형 간염, 헤르페스 바이러스, 뎅기열 (또는 열대 플루), 척수 및 연수 근위축증, 혈관간세포 증식 장애, 혈전증, 망막증, 건선, 근육 퇴행증, 종양 질환, 및 암의 군에 속하는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 종양 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
이러한 암 중에서, 본 발명은 가장 특히 충실성 종양의 치료 및 세포독성제에 대해 내성인 암의 치료에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 폐암, 유방암 및 난소암, 교아세포종, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, 전립선암, 췌장암 및 결장암, 전이성 흑색종, 갑상선 종양, 및 신장 암종인 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 청구항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
따라서, Hsp90 억제제의 주요한 잠재적 징후 중에서 하기하는 것들을 비-제한적인 예로서 언급할 수 있다:
- EGF-R 또는 HER2를 과발현하는 "비소세포" 폐암, 유방암, 난소암 및 교아세포종;
- Bcr-Abl을 과발현하는 만성 골수성 백혈병;
- Flt-3을 과발현하는 급성 림프모세포성 백혈병;
- Akt를 과발현하는 유방암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 결장암 또는 난소암;
- B-Raf 단백질의 돌연변이 형태를 과발현하는 전이성 흑색종 및 갑상선 종양;
- 안드로겐 의존성 및 안드로겐-독립성 전립선암;
- 에스트로겐-의존성 및 에스트로겐-독립성 유방암;
- HIF-1a 또는 돌연변이된 c-met 단백질을 과발현하는 신장 암종.
훨씬 더욱 특히, 본 발명은 유방암, 결장암 및 폐암의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암 화학요법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
암 화학요법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 의약으로서, 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 단독으로, 또는 화학요법 또는 방사선요법과 조합하여 사용될 수 있거나, 또는 다르게는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 활성 성분 이외에도 암 화학요법을 위한 다른 의약을 함유하는 상기 정의된 제약 조성물에 관한 것이다.
이러한 치료제는 통상적으로 사용되는 항종양제일 수 있다.
공지된 단백질 키나제 억제제의 예로서, 특히 부티로락톤, 플라보피리돌, 2-(2-히드록시에틸아미노)-6-벤질아미노-9-메틸퓨린, 올로뮤신, 글리벡(Glivec) 및 이레사(Iressa)를 언급할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 또한 유리하게는 항-증식제와 조합하여 사용될 수 있으며, 이러한 항-증식제의 예로서 아로마타제 억제제, 항-에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 미세소관에 활성인 작용제, 알킬화제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, COX-2 억제제, MMP 억제제, mTOR 억제제, 항-신생물성 항-대사물질, 백금 화합물, 프로테아솜 억제제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 억제제, 특히 HDAC6 억제제, 단백질 키나제의 활성을 감소시키는 화합물, 및 항-혈관신생 화합물, 고나도렐린 효능제, 항-안드로겐을 언급할 수 있으나, 상기 목록으로 제한되지 않는다.
따라서, 본 발명은 Hsp90 샤페론 억제제로서의 모든 가능한 이성질체 형태: 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염, 및 그의 전구약물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 Hsp90 억제제로서의 상기 정의된 화학식 I의 생성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 공지된 방법, 특히 문헌에 기재된 방법, 예를 들어 문헌 [R.C. Larock in: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989]에 기재된 방법을 적용 또는 적합화하여 제조될 수 있다.
하기 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복실 기가 최종 생성물에서 원하는 것이지만 화학식 I의 생성물을 합성하는 반응에 참여하는 것을 원치 않는 경우에는 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상의 보호기는 일반적인 표준 실무, 예컨대 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991]에 기재된 방법에 따라 사용될 수 있다.
하기 실험 섹션은 출발 생성물의 비-제한적인 실시예를 제공한다. 다른 출발 생성물은 시판되는 것일 수도 있고, 또는 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 제조할 수도 있다.
<실시예>
본 발명을 예시하는 실시예: 제조법이 기재된 실시예는 본 발명을 예시하지만 제한하지는 않는다.
기재된 모든 실시예는 양성자 NMR 분광법 및 질량 분광법으로 특징규명되었고, 이들 실시예의 대부분은 또한 적외선 분광법에 의해서도 특징규명되었다.
상이한 조건이 구체적으로 기재되지 않은 경우, 하기 여러 실시예 기재에서 보고된 LC/MS 질량 스펙트럼은 하기 액체 크로마토그래피 조건하에 수행되었다:
방법 A:
스펙트럼은 워터스(Waters) ZQ 기계에서 수득하였다.
이온화: 양성 및/또는 음성 방식 전기분무 (ES+/-)
크로마토그래피 조건:
- 칼럼: 엑스브릿지(XBridge) C18 2.5 ㎛ 3 x 50 mm
- 용매: A: H2O (0.1％ 포름산)
B: CH3CN (0.1％ 포름산)
- 칼럼 온도: 70℃
- 유속: 0.9 ml/분
- 구배 (7 분): 5.3 분내에 5 -> 100％의 B; 5.5 분: 100％의 B; 6.3 분: 5％의 B
방법 B:
스펙트럼은 워터스 콰트로 프리미어(WATERS QUATTRO PREMIER) 기계에서 수득하였다.
이온화: 양성 및/또는 음성 방식 전기분무 (ES+/-)
크로마토그래피 조건:
- 칼럼: 액콰이어티(ACQUITY) BEH C18 1.7 ㎛ 2.1 x 50 mm
- 용매: A: H2O (0.1％ 포름산)
B: CH3CN (0.1％ 포름산)
- 칼럼 온도: 70℃
- 유속: 0.7 ml/분
- 구배: (3.7 분): 3 분내에 5 -> 100％의 B; 3.6 분: 5％의 B
방법 C:
스펙트럼은 워터스 콰트로 프리미어 기계에서 수득하였다.
이온화: 양성 및/또는 음성 방식 전기분무 (ES+/-)
크로마토그래피 조건:
- 칼럼: 액콰이어티 BEH C18 1.7 ㎛ - 2.1 x 50 mm
- 용매: A: H2O (0.1％ 포름산)
B: CH3CN (0.1％ 포름산)
- 칼럼 온도: 70℃
- 유속: 0.7 ml/분
- 구배 (6 분): 5 분내에 5 -> 100％의 B; 5.5 분: 5％의 B
방법 D
스펙트럼은 워터스 UPLC-SQD 기계에서 수득하였다.
이온화: 양성 및/또는 음성 방식 전기분무 (ES+/-)
크로마토그래피 조건:
- 칼럼: 액콰이어티 BEH C18 1.7 ㎛ - 2.1 x 50 mm
- 용매: A: H2O (0.1％ 포름산)
B: CH3CN (0.1％ 포름산)
- 칼럼 온도: 50℃
- 유속: 1 ml/분
- 구배 (2 분): 0.8 분내에 5 -> 50％의 B; 1.2 분: 100％의 B; 1.85 분: 100％의 B; 1.95: 5％의 B
실시예 1: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [5-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]아미드의 합성
Figure pct00035
단계 1:
방법 1: 6 mL의 메탄올 및 15 mL의 디메틸포름아미드 중 1.00 g의 5-요오도피롤로[1,2-a]인돌-9-온 (문헌 [J.Med.Chem. 2004, 47(6), 1448]에 따라 제조할 수 있음), 152 mg의 팔라듐 아세테이트, 280 mg의 1,3-디페닐포스피노프로판 및 0.47 mL의 트리에틸아민의 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 2 bar의 일산화탄소 압력하에 오토클레이브에서 유지시켰다. 아르곤으로 플러싱한 후, 반응 매질을 여과하고, 불용물을 메탄올로 세척한 다음, 여과물을 증발에 의해 건조시켰다. 오렌지빛-갈색 잔류물을 디클로로메탄으로 용리시키는 실리카 겔 (40-65 ㎛) 상에서 크로마토그래피하였다. 800 mg의 9-옥소-9H-피롤로[1,2-a]인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르를 하기 특징을 갖는 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00036
방법 2: 50 ml 둥근-바닥 플라스크에서, 디클로로메탄 중 삼브롬화붕소의 1M 용액 3 mL를 주위 온도에서 4 mL의 디클로로메탄에 용해된 260 mg의 2-피롤-1-일이소프탈산 디메틸 에스테르 (문헌 [Helvetica Chim. Acta 1983, 66(7), 2135]에 따라 제조할 수 있음)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 5 mL의 물을 첨가하였다. 침강에 의해 분리한 후, 수성상을 15 mL의 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 합한 유기상을 20 mL의 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 시클로헥산 (50/50 v/v)의 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 (15-40 ㎛) 상에서 크로마토그래피하였다. 122 mg의 9-옥소-9H-피롤로[1,2-a]인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르가 황색 고체의 형태로 수득되었으며, 이는 방법 1에서 수득한 생성물과 동일한 특징을 가졌다.
단계 2: 250 ml 둥근-바닥 플라스크에서, 25 mL의 물 및 100 mL의 메탄올 중 이전 단계에 따라 수득된 800 mg의 9-옥소-9H-피롤로[1,2-a]인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 및 740 mg의 수산화리튬 일수화물의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 진공하에 증발에 의해 건조시키고, 고체를 35 mL의 물에 녹이고, 5M 염산에 의해 pH 3으로 만들었다. 침전물이 나타났고, 매질을 디클로로메탄 및 메탄올 (95/5 v/v)의 혼합물 35 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 15 mL의 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발에 의해 건조시켰다. 630 mg의 9-옥소-9H-피롤로[1,2-a]인돌-5-카르복실산을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00037
단계 3: 250 ml 둥근-바닥 플라스크에서 아르곤하에, 55 mL의 테트라히드로푸란 중 이전 단계에 따라 수득된 620 mg의 9-옥소-9H-피롤로[1,2-a]인돌-5-카르복실산, 1.50 g의 o-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 및 0.44 mL의 디이소프로필에틸아민의 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 367 mg의 4-플루오로-o-페닐렌디아민을 첨가하고, 3 일 동안 계속 교반하였다. 반응 매질을 진공하에 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 (90/10 v/v)의 혼합물 15 mL에 녹였다. 유기상을 10 mL의 중탄산나트륨의 포화 용액, 이어서 5 mL의 증류수 (3회)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공하에 증발에 의해 건조시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (40-63 ㎛) 상에서 건조 스팟으로서 로딩하고, 디클로로메탄 및 메탄올 (95/5 v/v)의 혼합물로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 379 mg의 9-옥소-9H-피롤로[1,2-a]인돌-5-카르복실산 (2-아미노-4-플루오로페닐)아미드를 하기 특징을 갖는 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00038
단계 4: 250 ml 둥근-바닥 플라스크에서, 40 mL의 빙초산 중 이전 단계에 따라 수득된 375 mg의 9-옥소-9H-피롤로[1,2-a]인돌-5-카르복실산 (2-아미노-4-플루오로페닐)아미드의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 진공하에 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0 -> 30 부피％)의 구배로 용리시키는 실리카 겔 (15-40 ㎛) 상에서 크로마토그래피하였다. 119 mg의 5-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤로[1,2-a]인돌-9-온을 하기 특징을 갖는 황색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00039
단계 5: 20 ml 둥근-바닥 플라스크에서, 5 mL의 피리딘 중 이전 단계에 따라 수득된 60 mg의 5-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤로[1,2-a]인돌-9-온 및 42 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드의 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 진공하에 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 25 mL의 중탄산나트륨의 포화 용액에 녹이고, 25 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 25 mL의 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발에 의해 건조시켰다. 97 mg의 5-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤로[1,2-a]인돌-9-온 옥심을 하기 특징을 갖는 황색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00040
단계 6: 100 ml 둥근-바닥 플라스크에서, 2 mL의 아세트산, 2 mL의 에탄올 및 2 mL의 물의 혼합물 중 이전 단계에 따라 수득된 90 mg의 5-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤로[1,2-a]인돌-9-온 옥심을 주위 온도에서 교반하였다. 19 mg의 분말상 아연을 첨가하고, ½ 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 매질을 클라셀을 통해 여과하고, 80 mL의 메탄올로 세척하고, 여과물을 진공하에 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 및 디클로로메탄 (5/95 v/v)의 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 (15-40 ㎛) 상에서 크로마토그래피하였다. 42 mg의 5-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일아민 아세테이트를 하기 특징을 갖는 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00041
단계 7: 3 mL의 N-메틸피롤리돈 중 이전 단계에 따라 수득된 42 mg의 5-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일아민 아세테이트, 19 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (WO 2003/000688에 따라 수득할 수 있음), 39 mg의 o-((에톡시카르보닐)시아노메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TOTU) 및 16 ㎕의 디이소프로필에틸아민이 혼합물을 100 ml 둥근-바닥 플라스크에서 교반하였다. 1 시간 후, 반응 매질을 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 30 mL의 중탄산나트륨의 포화 용액에 녹이고, 수성상을 30 mL의 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 30 mL의 염화나트륨의 포화 용액으로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올 (2％ -> 5％ v/v)의 구배로 용리시키는 실리카 겔 (15-40 ㎛) 상에서, 이어서 순수한 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔의 제2 칼럼 (15-40 ㎛) 상에서 크로마토그래피하였다. 12 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [5-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]아미드를 하기 특징을 갖는 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 2: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (5-퀴놀린-3-일-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)아미드의 합성
Figure pct00043
단계 1: 100 ml 둥근-바닥 플라스크에서 아르곤하에, 20 mL의 디메틸포름아미드 중 361 mg의 5-요오도피롤로[1,2-a]인돌-9-온 (문헌 [J. Med. Chem. 2004, 47(6), 1448]에 따라 제조될 수 있음), 214 mg의 3-퀴놀린보론산, 603 mg의 탄산세슘 및 143 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)의 혼합물을 123℃에서 가열하였다. 3 시간 후, 반응 매질을 진공하에 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 물, 중탄산나트륨의 포화 용액 (2회), 이어서 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 n-헵탄 중 에틸 아세테이트 (20％ -> 30％ v/v)의 구배로 용리시키는 실리카 겔 (15-40 ㎛) 상에서 크로마토그래피하였다. 231 mg의 5-퀴놀린-3-일피롤로[1,2-a]인돌-9-온을 하기 특징을 갖는 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00044
단계 2: 100 ml 둥근-바닥 플라스크에서, 20 mL의 피리딘 중 이전 단계에 따라 수득된 231 mg의 5-퀴놀린-3-일피롤로[1,2-a]인돌-9-온 및 164 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드의 혼합물을 아르곤하에 환류시켰다. 1.5 시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 진공하에 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨의 포화 용액에 녹이고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 중탄산나트륨의 포화 용액, 이어서 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올 (2％ -> 3％ v/v)의 구배로 용리시키는 실리카 겔 (15-40 ㎛) 상에서 크로마토그래피하였다. 277 mg의 5-퀴놀린-3-일피롤로[1,2-a]인돌-9-온 옥심 히드로클로라이드를 하기 특징을 갖는 황색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00045
단계 3: 100 ml 둥근-바닥 플라스크에서, 5 mL의 아세트산, 5 mL의 에탄올 및 5 mL의 물 중 이전 단계에 따라 수득된 277 mg의 5-퀴놀린-3-일피롤로[1,2-a]인돌-9-온 옥심 히드로클로라이드의 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 58 mg의 분말상 아연을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 채 두었다. 추가의 58 mg의 분말상 아연을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3.5 시간 동안 교반한 채 두었다. 반응 매질을 클라셀을 통해 여과하고, 100 mL의 메탄올로 세척하였다. 여과물을 진공하에 증발에 의해 건조시키고, 디클로로메탄 중 메탄올 (2％ -> 7％ v/v)의 구배로 용리시키는 실리카 겔 (15-40 ㎛) 상에서 크로마토그래피하였다. 116 mg의 5-퀴놀린-3-일-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일아민 아세테이트를 하기 특징을 갖는 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00046
단계 4: 100 ml 둥근-바닥 플라스크에서 아르곤하에, 7.5 mL의 디메틸포름아미드 중 이전 단계에 따라 수득된 116 mg의 5-퀴놀린-3-일-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일아민 아세테이트, 63 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (WO 2003/000688에 따라 수득될 수 있음), 82 mg의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 및 58 mg의 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt)의 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 진공하에 증발에 의해 건조시키고, 50 mL의 물을 잔류물에 첨가하고, 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 물, 이어서 중탄산나트륨의 포화 용액, 다시 물로 세척하였다. 수득된 생성물을 밤새 회전 여과에 의해 건조시킨 다음, 고체를 메탄올 및 디클로로메탄 (10/90 v/v)의 혼합물에 녹이고, 용매를 진공하에 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 및 디클로로메탄 (3/97 v/v)의 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 (15-40 ㎛) 상에서 크로마토그래피하였다. 53 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (5-퀴놀린-3-일-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)아미드를 하기 특징을 갖는 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 3: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]아미드의 합성
Figure pct00048
단계 1: 500 ml 둥근-바닥 플라스크에서, 60 mL의 디메틸포름아미드 중 실시예 1의 단계 2에 따라 수득된 730 mg의 9-옥소-9H-피롤로[1,2-a]인돌-5-카르복실산, 373 mg의 3,4-디아미노피리딘, 721 mg의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 및 508 mg의 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt)의 혼합물을 19 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 진공하에 증발에 의해 건조시키고, 고체 잔류물을 50 mL의 물에 녹였다. 침전물을 여과하고, 고체를 80 mL의 물 (3회), 80 mL의 중탄산나트륨의 포화 용액 (3회), 다시 80 mL의 물 (3회)로 연속해서 세척하였다. 고체를 메탄올에 용해시키고, 용매를 진공하에 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올 (5％ -> 10％ v/v)의 구배에 이어서, 디클로로메탄 및 5N 암모니아성 메탄올 (90/10 v/v)의 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 (15-40 ㎛) 상에서 크로마토그래피하였다. 220 mg의 9-옥소-9H-피롤로[1,2-a]인돌-5-카르복실산 (4-아미노피리딘-3-일)아미드를 하기 특징을 갖는 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00049
단계 2: 20 ml 마이크로파 반응기에서, 20 mL의 빙초산 중 이전 단계에 따라 수득된 256 mg의 9-옥소-9H-피롤로[1,2-a]인돌-5-카르복실산 (4-아미노피리딘-3-일)아미드의 혼합물을 200℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 매질을 클라셀을 통해 여과하고, 빙초산으로 세척하였다. 여과물을 진공하에 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 톨루엔에 2회 녹이고, 매번 진공하에 증발에 의해 재건조시켰다. 고체를 이소프로필 에테르로부터 연화처리하고, 여과하고, 진공하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 111 mg의 5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)피롤로[1,2-a]인돌-9-온을 하기 특징을 갖는 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00050
단계 3: 250 ml 둥근-바닥 플라스크에서 아르곤하에, 60 mL의 피리딘 중 이전 단계에 따라 수득된 444 mg의 5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)피롤로[1,2-a]인돌-9-온 및 323 mg의 히드록실아민 히드로클로라이드의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 진공하에 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 중탄산나트륨의 포화 용액에 녹이고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 메탄올에 용해시키고, 용매를 진공하에 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔에 녹인 다음, 진공하에 증발에 의해 재건조시켰다. 380 mg의 5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)피롤로[1,2-a]인돌-9-온 옥심을 하기 특징을 갖는 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00051
단계 4: 100 ml 둥근-바닥 플라스크에서, 5 mL의 빙초산, 5 mL의 에탄올 및 5 mL의 물 중 이전 단계에 따라 수득된 200 mg의 5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)피롤로[1,2-a]인돌-9-온 옥심의 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 43 mg의 분말상 아연을 첨가하고, 주위 온도에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 매질을 클라셀을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 진공하에 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 5N 암모니아성 메탄올 (95/5 v/v)의 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 (15-40 ㎛) 상에서 크로마토그래피하였다. 51 mg의 5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일아민을 하기 특징을 갖는 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00052
단계 5: 100 ml 둥근-바닥 플라스크에서, 5 mL의 디메틸포름아미드 중 이전 단계에 따라 수득된 51 mg의 5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일아민, 28 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (WO 2003/000688에 따라 수득될 수 있음), 37 mg의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 및 26 mg의 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt)의 혼합물을 4 시간 동안 아르곤하에 주위 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 진공하에 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 20 mL의 물로부터 연화처리한 다음, 여과하였다. 고체를 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물에 녹이고, 용액을 진공하에 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 (98/2 v/v)의 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 (15-40 ㎛) 상에서 크로마토그래피하였다. 47 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]아미드를 하기 특징을 갖는 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 4: 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]아미드의 합성
Figure pct00054
단계 1: 100 ml 3-목 플라스크에서, 5 mL의 에틸 아세테이트 중 1.55 g의 3-클로로퍼옥시벤조산의 용액을 첨가하고, 5 분 간격으로 아르곤하에 -5℃에서 10 mL의 에틸 아세테이트 중 881 mg의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 메틸 에스테르 (WO 2003/000688에 따라 수득될 수 있음)의 혼합물에 첨가하였다. 1 시간 동안 -5℃에서 교반한 후, 혼합물을 주위 온도로 되돌렸다. 갈색 고체를 여과하고, 3 mL의 에틸 아세테이트로 3회 세척하고, 건조시켰다. 844 mg의 7-옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 하기 특징을 갖는 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00055
단계 2: 100 ml 3-목 플라스크에서, 온도를 25℃ 아래로 유지하면서 2.17 mL의 메탄술포닐 클로라이드를 30 mL의 디메틸포름아미드 중 이전 단계에 따라 수득된 4.49 g의 7-옥시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르의 현탁액에 적가하였다. 이어서, 반응 매질을 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 온도를 35℃ 아래로 유지하면서 추가의 2.17 mL의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 매질을 다시 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 온도를 30℃ 아래로 유지하면서 50 mL의 물을 첨가하였다. 매우 점성인 반응 매질을 5℃로 냉각시키고, 침전물을 여과하였다. 베이지색 고체를 15 mL의 물로 5회 세척하고, 건조시켰다. 3.53 g의 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 하기 특징을 갖는 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00056
단계 3: 100 ml 둥근-바닥 플라스크에서, 수산화리튬의 1M 수용액 7.5 mL를 주위 온도에서 15 mL의 메탄올 중 이전 단계에 따라 수득된 527 mg의 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르의 현탁액에 첨가하였다. 2.5 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 7.5 mL의 1N 염산을 적가하였다. ½ 시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 25 mL의 물로 세척하고, 건조시켰다. 475 mg의 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00057
단계 4: 100 ml 둥근-바닥 플라스크에서, 5 mL의 디메틸포름아미드 중 실시예 3의 단계 4에 따라 수득된 69 mg의 5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일아민, 이전 단계에 따라 수득된 48 mg의 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산, 51 mg의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 및 36 mg의 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt)의 혼합물을 3 시간 동안 아르곤하에 주위 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 진공하에 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올 (4％ -> 6％ v/v)의 구배로 용리시키는 실리카 겔 (15-40 ㎛) 상에서 크로마토그래피하였다. 유용한 분획들을 합하고, 진공하에 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 중탄산나트륨의 용액으로부터 연화처리하고, 여과하고, 고체를 물로 세척하였다. 침전물을 메탄올에 용해시키고, 용매를 진공하에 증발에 의해 건조시켰다. 11 mg의 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]아미드를 하기 특징을 갖는 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 5: 제약 조성물
하기 조성에 상응하는 정제를 제조하였다:
0.2 g의 실시예 1의 생성물
최종 중량 1 g의 정제용 부형제
(구체적인 부형제: 락토스, 활석, 전분, 스테아르산마그네슘).
본 발명은 또한 본 발명에 따른 임의의 화학식 I의 생성물로 제조된 모든 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 생성물을 생물학적으로 특징규명하기 위한 생물학적 시험:
Hsp82의 ATPase 활성에 의한 ATP의 가수분해 동안에 방출되는 무기 포스페이트를 말라카이트 그린(malachite green) 방법으로 정량화하였다. 상기 시약의 존재하에, 무기 포스페이트-몰리브데이트-말라카이트 그린 복합체가 형성되었고, 620 nm의 파장에서 흡수가 일어났다.
평가할 생성물을 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCl2 및 50 mM KCl로 이루어진 완충제 중 1 μM의 Hsp82 및 250 μM의 기질 (ATP)의 존재하에 30 ㎕의 반응 부피로 하여 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이와 동시에, 1 내지 40 μM 범위의 무기 포스페이트를 동일한 완충제 중에서 제조하였다. 이어서, 바이오몰 그린(biomol green) 시약 (테부(Tebu)) 60 ㎕를 첨가하여 ATPase 활성을 나타내었다. 주위 온도에서 20분 동안 인큐베이션한 후, 620 nm에서 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 여러 웰의 흡광도를 측정하였다. 이어서, 각 샘플 중의 무기 포스페이트 농도를 표준 곡선으로부터 계산하였다.
Hsp82의 ATPase 활성을 60분 동안 생성된 무기 포스페이트의 농도로서 표현하였다. 시험한 여러 생성물의 효과를 ATPase 활성의 억제율(％)로서 표현하였다.
Hsp82의 ATPase 활성으로 인한 ADP의 형성을 이용하여, 피루베이트 키나제 (PK) 및 락테이트 데히드로게나제 (LDH)를 포함하는 효소 커플링 시스템을 적용하여 상기 효소의 효소 활성을 평가하는 또다른 방법을 개발하였다. 이러한 역학 유형의 분광광도법에서, PK는 포스포에놀 피루베이트 (PEP)로부터 ATP 및 피루베이트의 형성을 촉매하고, ADP는 Hsp82에 의해 생성되었다. 이어서, 형성된 피루베이트, 즉, LDH의 기질은 NADH의 존재하에 락테이트로 전환되었다. 이 경우, 340 nm 파장에서의 흡광도 감소로 측정되는 NADH 농도의 감소는 Hsp82에 의해 생성된 ADP의 농도에 비례하였다.
시험 생성물을, 100 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 150 mM KCl, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP 및 250 μM ATP로 이루어진 완충액 100 ㎕의 반응 부피에서 인큐베이션하였다. 상기 혼합물을 37℃에서 30분 동안 예비 인큐베이션한 후, LDH 3.77 유닛 및 PK 3.77 유닛을 첨가하였다. 평가할 생성물을 다양한 농도로 첨가하고 Hsp82를 1 μM 농도로 첨가하여 반응을 개시하였다. 이어서, 340 nm 파장에서 37℃하에 마이크로플레이트 판독기에서 Hsp82의 효소 활성을 연속적으로 측정하였다. 반응의 초기 속도는 기록된 곡선의 원점에 대한 탄젠트의 기울기를 측정하여 구하였다. 효소 활성은 1분 당 형성된 ADP의 μM로 나타내었다. 시험한 여러 생성물의 효과를 하기 부호에 따라 ATPase 활성을 억제하는 능력으로서 표현하였다.
A: IC50 < 1 μM
B: 1 μM < IC50 < 10 μM
C: 10 μM < IC50 < 100 μM
결과의 표
Figure pct00059

Claims (27)

  1. 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 하기 화학식 I의 생성물, 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염, 및 화학식 I의 생성물의 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure pct00060

    상기 식에서,
    Het는 5개 내지 11개의 고리원을 갖고, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며, 하기 기재된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼 R1 또는 R'1로 임의로 치환된, 디히드로 또는 테트라히드로 유형의, 모노시클릭 또는 비시클릭, 방향족 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 나타내고,
    R은 X-(A-B)n-CONH2, X-(A-B)n-O-CONH2, X-(A-B)n-NH-CONH2, X-(CH2)m-헤테로시클로알킬, X-(CH2)m-아릴 및 X-(CH2)m-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X는 -O-C(O), -NH-C(O), NH-CS, -NH-CO-CH2-O-, -NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-, -NH-CO-(CH2)2-SO2-, -NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-를 나타내고, 동일하거나 상이할 수 있는 A 및 B는 독립적으로 단일 결합, CH2, CH-알킬 또는 CH-아르알킬을 나타내고, n은 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이고;
    동일하거나 상이할 수 있는 R1 및/또는 R'1은 H, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, 유리 형태이거나 알킬 라디칼로 에스테르화된 카르복실, 카르복스아미드, CO-NH(알킬), CON(알킬)2, NH-CO-알킬, 술폰아미드, NH-SO2-알킬, S(O)2-NH알킬 및 S(O2)-N(알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 모든 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼은 그 자체가 할로겐, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Het가
    Figure pct00061
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    동일하거나 상이할 수 있는 R1 및/또는 R'1이 H, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록실, 메르캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알킬티오 (메틸티오), 유리 형태이거나 알킬 라디칼로 에스테르화된 카르복실, 카르복스아미드, CO-NH(알킬) 및 CON(알킬)2, NH-CO-알킬, 술폰아미드, NH-SO2-알킬, S(O)2-NH알킬 및 S(O2)-N(알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 모든 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼이 그 자체가 할로겐, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
    상기 화학식 I의 생성물의 치환기 R은 제1항에서 정의된 값으로부터 선택되는 것인,
    모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 화학식 I의 생성물, 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염, 및 화학식 I의 생성물의 전구약물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Het가 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼 R1 또는 R'1 또는 R"1로 임의로 치환된, 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클을 나타내고,
    R이
    Figure pct00062
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
    모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 화학식 I의 생성물, 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염, 및 화학식 I의 생성물의 전구약물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Het가
    Figure pct00063
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R이
    Figure pct00064
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1이 H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2 및 SO2N(Me)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R'1이 H, CONH2, CONHMe 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R"1이 F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe 및 O-(CH2)3-N(Me)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
    모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 화학식 I의 생성물, 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염, 및 화학식 I의 생성물 전구약물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Het가
    Figure pct00065
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R이
    Figure pct00066
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1이 H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2 및 SO2N(Me)2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R'1이 H, CONH2, CONHMe 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R"1이 F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe 및 O-(CH2)3-N(Me)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
    모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 화학식 I의 생성물, 및 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Het가
    Figure pct00067
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1이 H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2 또는 SO2N(Me)2를 나타내고;
    R'1이 H, CONH2, CONHMe 또는 OMe를 나타내고;
    R"1이 F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe 또는 O-(CH2)3-N(Me)2를 나타내고;
    R이
    Figure pct00068
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
    모든 가능한 이성질체 형태: 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염, 및 그의 전구약물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [5-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]아미드,
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (5-퀴놀린-3-일-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)아미드,
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]아미드,
    - 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]아미드
    의 명칭으로 제공되는 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  8. 하기 반응식 1에 따라 화학식 II의 유도체로부터 화학식 III의 유도체를 사용하거나 (방법 A) 또는 화학식 IV의 유도체를 사용하여 (방법 B) 화학식 I의 생성물을 제조할 수 있는, 하기 반응식 1을 특징으로 하는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물의 제조 방법.
    <반응식 1>
    Figure pct00069

    상기 식에서,
    치환기 Het 및 R은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물에 대해 나타낸 의미를 갖고,
    z는 반응식 1에서 상기 나타낸 의미를 갖는다.
  9. 신규한 산업용 생성물로서 하기 화학식 II, III 및 IV의 합성 중간체.
    <화학식 II>
    Figure pct00070

    <화학식 III>
    Figure pct00071

    <화학식 IV>
    Figure pct00072

    Figure pct00073

    상기 화학식 II, III 및 IV의 화합물에서,
    치환기 Het 및 R은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물에 대해 나타낸 의미를 갖고,
    z는 상기 나타낸 의미를 갖되, 단, 화학식 II의 화합물에서 z가 요오드 원자인 화합물을 제외한다.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의, 모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염, 및 그의 전구약물.
  11. 제6항에 있어서, 의약으로서의, 모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염, 및 그의 전구약물.
  12. 제7항에 있어서, 의약으로서의, 모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염, 및 그의 전구약물.
  13. 활성 성분으로서 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 의약을 함유하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 항암 화학요법을 위한 다른 의약의 활성 성분을 추가로 함유하는 제약 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 특히 암 화학요법을 위한 의약으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  16. 샤페론 단백질, 및 특히 Hsp90의 활성을 억제하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  17. Hsp90 유형의 샤페론 단백질의 활성을 교란시키는 것을 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  18. 신경변성 질환, 예컨대 헌팅턴병, 파킨슨병, 국소 뇌 허혈, 알츠하이머병, 다발성 경화증 및 근위축성 측삭 경화증, 말라리아, 브루기아(Brugia) 사상충증, 반크로프트(Bancroft) 사상충증, 톡소플라스마증, 치료-내성 진균증, B형 간염, C형 간염, 헤르페스 바이러스, 뎅기열 (또는 열대 플루), 척수 및 연수 근위축증, 혈관간세포 증식 장애, 혈전증, 망막증, 건선, 근육 퇴행증, 종양 질환 및 암의 군에 속하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  19. 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 치료되는 질환이 충실성 또는 유동성 종양의 암인 화학식 I의 생성물의 용도.
  21. 제19항에 있어서, 치료되는 질환이 세포독성제에 대해 내성인 암인 화학식 I의 생성물의 용도.
  22. 폐암, 유방암 및 난소암, 교아세포종, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, 전립선암, 췌장암 및 결장암, 전이성 흑색종, 갑상선 종양 및 신장 암종인 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  23. 암 화학요법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  24. 암 화학요법에서 단독으로 또는 조합하여 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  25. 단독으로, 또는 화학요법 또는 방사선요법과 조합하여, 또는 다르게는 다른 치료제와 조합하여 사용되는 것으로 의도된 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  26. 제25항에 있어서, 상기 치료제가 통상적으로 사용되는 항종양제일 수 있는 것인 화학식 I의 생성물의 용도.
  27. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Hsp90 억제제로서의 모든 가능한 호변이성질체 및/또는 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 화학식 I의 생성물, 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염, 및 그의 전구약물.
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