CN103476775A

CN103476775A - Flinderole类似物及其合成方法

Info

Publication number: CN103476775A
Application number: CN2011800697848A
Authority: CN
Inventors: D·H·德塞; R·D·伊兰德; A·兰詹
Original assignee: Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Current assignee: Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Priority date: 2011-02-10
Filing date: 2011-12-28
Publication date: 2013-12-25
Also published as: EP2673276A1; WO2012107934A1

Abstract

本发明公开了式I的Flinderole化合物/类似物及其制备方法，包括在含存在选自Cu(OTf)₂或BF₃·OEt₂的路易斯酸和非极性溶剂的存在条件下在室温中进行叔醇(1a′)和磺酸基化二烯(1b′)的立体和区域选择性[3+2]环加成反应。本发明的以及由本文所述方法制备的本发明的Flinderole化合物/类似物由通式I所表示，(通式I应被插入在此)其中R1-R4如本说明书中所述。

Description

Flinderole类似物及其合成方法

本发明的技术领域

本发明提供通式I化合物及其类似物。具体而言，本发明进一步公开用于制备通式I的Flinderole化合物/类似物的高度立体和区域选择性的[3+2]环加成方法。

本发明进一步提供作为抗疟疾化合物的有用的通式I化合物。

本发明的背景和现有技术

疟疾是蚊子携带的由疟原虫属(Plasmodium)真核原生生物导致的人和其他动物的感染性疾病。四种寄生虫对人的疟疾负责，恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)，间日疟原虫(P.vivax)，卵形疟原虫(P.ovale)，三日疟原虫(P.malariae)。在2009年，全世界范围内估计有2.25亿例疟疾。90％与疟疾有关的死亡发生于撒哈拉以南非洲地区，死亡的大部分是年轻儿童。恶性疟原虫——最严重形式的疟疾——对与该疾病有关的绝大部分的死亡负责。疟疾通常与贫困有关，并实际上是贫困的原因以及经济发展的主要障碍。

随着持续的进化危险以及疟原虫特别是恶性疟原虫多药耐药性菌株的增多，对开发出例如氯喹、青蒿素等药物替代物的需求不断增长。沿着这些路线的研究正在进行，从包括植物、微生物和合成的多种来源来鉴别新的化合物。

为了针对抗药性的威胁，需要具有新作用机理的结构上和功能上的新的抗疟疾化合物。存在研究作为抗疟剂的Flinderole化合物以及它们的合成方法的文章和研究论文。含氮杂环已经被用作药物化合物长达几个世纪，并成为很多常规药物例如吗啡(止痛药)、卡托普利(治疗高血压)和长春新碱(癌症化疗)的基础。Flinderoles的化学结构是基于含氮吲哚环体系；然而，由于两个吲哚环的连接，这些化合物具有文献中未被报道的新颖结构。Flinderoles与borreverine化合物有关，例如isoborreverine。

可参考文章标题为“Flinderoles A-C：Antimalarial Bis-indole Alkaloidsfrom Flindersia Species”，由Liza S.Fernandez等在Org.Lett.，2009，11(2)，第329-332页发表的文献，其公开了天然抗疟剂产物——IC₅₀值为0.15-1.42μM的选择性抗疟疾活性的新颖吲哚生物碱Flinderole A-C。Flinderole A从澳大利亚植物Flindersia acuminata中分离以及FlinderoleB和C是从巴布亚新几内亚植物F.amboinensis中分离。文章进一步陈述Flinderole A-C相比于与它们有关的borreverine类化合物异构体包含未有先例的重排骨架。

可参考题为"The Total Synthesis of the Antimalarial Natural Products，Flinderoles"的博士研究论文，其讨论了发现于最近分离的天然产物Flinderole中的新颖双吲哚生物碱环系统的全合成方法。该论文建议了两种将片段偶联在一起的方案(图1)：两个端基烯烃之间置换反应或膦和羰基基团之间各自片段的维提希反应。

图1.用于偶联片段A和B的建议路线

现有技术公开的Flinderole要么是从鉴于环境、生物多样性问题等存在限制的天然来源中分离，要么是通过冗长、不经济的方法合成。

为了弥补疟疾治疗中的空白，以及根据从天然产物萃取物中分离的Flinderole提供了用于抗疟疾药物探索的新颖分子骨架这一信息，发明人提出进一步研究这些用作针对强力耐药性恶性疟原虫的药剂的新颖化合物。此外，随着感染流行程度的增加，发明人也意识到开发出一种对于这些有效化合物的合成方法的需求，从而使该方法满足对于这些有效化合物的市场需求，同时获得具有增强生物活性的化合物。

本发明的目的

本发明的主要目的是提供作为有效抗疟剂的通式I的Flinderole化合物/类似物，限制条件是排除已知的Flinderole A、B和C。

本发明的另一个目的是提供用于制备作为抗疟剂、特别是有效治疗恶性疟原虫的通式I的Flinderole及其类似物的可行的、节约成本的方法。

本发明的另一个目的是提供用于制备式I的Flinderole化合物/类似物的高度立体及区域选择性的[3+2]环加成方法。

本发明还有另一个目的是提供合成式I化合物的方法，从而使该方法用于生产商业量级的具有增强生物活性水平的所述化合物。

发明概述

在一个方面，本发明提供作为有效抗疟剂的式I的Flinderole化合物/类似物，限制条件是排除已知的Flinderole A、B和C。

其中，R₁至R₅如本文下面所述。

如下的式I的Flinderole化合物为本领域已知化合物并且代表FlinderoleA、B和C，其中

(i)R₁是-CH₂CH₂NHMe，R₂是-CH＝CMe₂，R₃是-H，R₅是......CH₃，

R₆是-CH₂CH₂NHMe和R₇是-H；

并且当(ii)R₁是--CH₂CH₂NMe₂，R₂是-CH＝CMe₂，R₃是-H，R₅是-CH₃，

R₆是-CH₂CH₂NMe₂和R₇是-H。

因此，本发明提供通式化合物

其中，R₁独立地选自-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂，-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me。

R₂独立地选自-CH＝CH₂、-CH＝CHMe、-CH＝CMe₂、-CH＝CHEt、-CH＝CEt₂、-CH＝CH(Pr)、-CH＝C(Pr)₂、-CH＝CH(i-Pr)、-CH＝C(i-Pr)₂、-CH＝CHPh、-CH＝C(Ph)₂、-Ph、-PhCl、-PhCH₃、-PhOMe、-CH₂Ph、-CH₂PhCH₃、-CH₂PhOMe、-CH(Me)₂、-CH₂CH₃、-C(Me)₃、-C₆H₆、-CH₂CH＝CH₂、-CHMeEt、-CH₂C(Me)₃、-CH₂CH＝CH₂、-CCPh。

R₃独立地选自-H、CH₃、-Ph、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me。

R₄独立地选自-H、CH₃、-Ph、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me。

R₅独立地选自-CH₃、-CH＝CH₂、-CH＝CHMe、-CH＝CMe₂、-CH＝CHEt、-CH＝CEt₂、-CH＝CH(Pr)、-CH＝C(Pr)₂、-CH＝CH(i-Pr)、-CH＝C(i-Pr)₂、-CH＝CHPh、-CH＝C(Ph)₂、-CH＝CH(吲哚)。

限制条件是当R₄如下所示时，

R₆选自-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、-OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me；

R₇代表-H、-CH₃、-COCH₃、-SO₂Ph、-(BOC)、-(Ph-F)、-(Bn)、-(C₅H₁₀F)、-(CO₂Et)、-(MOM)；

限制条件是当

R₈代表-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-CoCO₂H、-COCONH₂、-COCONHM_e、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me；

R₉代表-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂B l-、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHM_e、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me；

R₁₀代表-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、-OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me；

R₁₁代表-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me；

R₁₂代表-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me。

限制条件是当R₄如下所示时，

R₆代表-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHM_e、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me；

R7＝-H、-CH₃、-COCH₃、-SO₂Ph、-(BOC)、-(Ph-F)、-(Bn)、-(C₅H₁₀F)、-(CO₂Et)、-(MOM)。

限制条件是当

R₈代表-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH2OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me；

R₉代表-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me；

R₁₀代表-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、-OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me；

R₁₁代表-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、-CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、-OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me；

R₁₂代表-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、-OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me；

限制条件是排除以下化合物：

当R₁是-CH₂CH₂NHMe、R₂是-CH＝CMe₂、R₃是-H、R₅是......CH₃时，

R₆是-CH₂CH₂NHMe和R₇是-H；以及

当R₁是-CH₂CH₂NMe₂、R₂是-CH＝CMe₂、R₃是-H、R₅是-CH₃，

R₆是-CH₂CH₂NMe₂和R₇是-H。

在本发明的一种实施方式中，所述化合物作为抗疟剂是有用的。

在本发明还有另一种实施方式中，用于制备Flinderole A-C和权利要求1所要求保护的通式I化合物的方法包含以下步骤：

a.将吲哚醛(1c′)与Ph₃P＝CHCO₂Et反应，随后将所得酯与MeMgBr反应获得叔醇(1d′)；

b.将步骤(a)中所得叔醇(1d′)甲磺酸基化，随后消除以获得磺酸基化二烯(1b′)；

c.使用NaOH的甲醇溶液对步骤(b)所得产物(1b′)脱磺酸基化从而得脱磺酸基化的二烯(1e′)；

d.将步骤(a)中所得醇(1d′)用钠汞齐进行脱磺酸基化以获得醇(1a′)；并且

e.将步骤(d)所得醇(1a′)任选地与步骤(b)所得磺酸基化二烯(1b′)或步骤(c)所得脱磺酸基化二烯(1e′)在存在路易斯酸及非极性溶剂条件下在25_-32温度范围内反应，来获得磺酸基化或脱磺酸基化的通式I化合物；

f.使用NaOH的甲醇溶液将步骤(e)所得通式I磺酸基化化合物脱磺酸基化，来获得脱磺酸基化的通式I化合物和Flinderole A-C。

在本发明还有另一种实施方式中，步骤(e)中使用的路易斯酸选自Cu(OTf)₂或者BF₃·OEt₂。

在本发明还有另一种实施方式中，制备通式I化合物的方法任选地包含二聚化醇(1a′)，并且所述方法包含以下步骤：

a.加入醇(1a′)及路易斯酸在25-32℃温度范围内搅拌50至70分钟范围内的时间，随后加入水以获得反应混合物；

b.用非极性溶剂萃取步骤(a)所得反应混合物，用盐水洗、干燥、随后蒸去溶剂；

_c.使用EtOAc-己烷(1：39)在硅胶柱上纯化残余物以获得式I化合物。

在本发明还有另一种实施方式中，步骤(a)中所用路易斯酸选自Cu(OTf)₂或者BF₃·OEt₂。

在本发明还有另一个方面，用于治疗疟疾的药物组合物包含通式I化合物和任选的药学上可接受赋形剂。

附图说明

图1表示叔醇(1a′)和烯烃(1b′)之间的环加成反应以获得式I化合物。

图2表示Flinderole A-C结构以及所提出的生物合成路线。

图3表示制备式I化合物的流程图。

图4表示制备中间体化合物的方法步骤。

图5表示化合物11至17以及制备化合物9a、9b、10a和10b的方法步骤。

图6表示用于制备化合物17-28以及Flinderole B和C的方法步骤。

图1′表示[3+2]环加成的立体化学模式。

发明详细说明

本发明提供式I的Flinderole化合物/类似物。

本发明还涉及存在路易斯酸以及非极性溶剂条件下在室温下(25-32℃)叔醇(1a′)和二烯(1b′)(烯烃)之间的高度立体和区域选择性的[3+2]环加成反应(图1)。

在一个方面，用于通过本发明制备式I的Flinderole化合物/类似物的方法包括Flinderole A、B和C。

Flinderole A、B和C包括相比于它们相关的berreverine类化合物异构体而言未有先例的重排骨架(图2)。

对Flinderole二聚结构的对称逆合成分析显示了单体色胺二烯可作为用于合成Flinderole的可能前体。

对上面图1所示生物合成路线的研究得出二烯可能经历二聚化，获得Flinderole骨架。

二烯(1e′)通过已知吲哚醛(1c′)制备(图3)。用Ph₃P＝CHCO₂Et处理吲哚醛(1c′)，随后将所得酯与MeMgBr反应产生叔醇(1a′)。醇(1a′)的甲磺酸基化以及随后的消除反应产生二烯(1b′)，其使用NaOH的甲醇溶液经过脱磺酸基化产生需要的二烯(1e′)。二烯(1e′)被发现在使用不同反应条件下与不同路易斯酸聚合导致难以处理的混合物。由此合理地断定在4中质子化的实际位点是在吲哚核的C3位置以产生偶联烯胺，其能经历阳离子聚合。

在该连接处，可推论如果二烯(1e′)在原位以足够低的浓度产生，它可能通过形式上的分子间[3+2]环加成经历二聚化产生flinderole骨架。因此，可用的醇(1d′)被脱磺酸基化以获得图3所示醇(1a′)。

本发明公开了存在下面表1和图4所示不同路易斯酸情况下通过醇(8)二聚化制备flinderole9a和9b。

筛选不同的路易斯酸用于所述的醇8二聚化并且结果总结于表1。

表1：醇(8)二聚化反应的发明和优化

醇(8)与TMSOTf的反应产生了复杂的产物混合物，以及二聚体(9a，b)以很差产率以1：1非对应异构体混合物形式而获得(表1，条目1)。类似的，Yb(OTf)₃和Sc(OTf)₃以低产率给出期望的加成产物(9a，b)(表1，条目2和3)。BF₃·OEt₂被发现对于以更清洁的方式产生产物(9a，b)来实现这种转化是有用的催化剂，虽然其产率以及非对映异构选择性中等(表1，条目4)。尽管Tf₂O并不给出任何期望的产物，三氟乙酸确实以相当的产率产生需要的产物(9a，b)(表1，条目6和7)。更令人感兴趣的是，Cu(OTf)₂以提高的产率和非对映异构选择性产生骨架9a和9b(表1，条目5)。二聚体9a和9b可以仔细地通过柱色谱分离，并且它们的结构可通过光谱分析(¹H、¹³C、IR、HRMS)以及光谱数据的比较而确定。通过ROESY确定它们的相对立体化学。

上面讨论的二聚化反应的范围被进一步扩展至在存在Cu(OTf)₂条件下醇(1a′)原位产生的中间体和含有磺酰基团的二烯(1b′)之间的反应，从而以很好的产率以及非对映异构选择性获得flinderole(图1)。

本发明提供叔醇(1a′)和磺酸基化二烯(1b′)之间在存在选自Cu(OTf)₂或BF₃·Et₂的路易斯酸条件下的高度立体和区域选择性[3+2]环加成反应以合成式I的flinderole化合物及其类似物，包括：

2.将吲哚醛(1a′)与Ph₃P＝CHCO₂Et反应，随后将所得酯与MeMgBr反应以获得叔醇(1d′)；

3.甲磺酸基化醇(1d′)，随后消除以产生磺酸基化二烯(1b′)；

4.使用NaOH的甲醇溶液对(1b′)脱磺酸基化以获得二烯(1e′)；

5.对醇(1d′)脱磺酸基化以获得醇(1a′)；并且

6.将醇(1a′)与磺酸基化二烯(1b′)在存在路易斯酸Cu(OTf)₂以及非极性溶剂条件下在室温中反应以获得期望的式I化合物。

用于制备不同flinderole的方法被描述于图5和图6中。

图5描述了二聚化反应。叔醇8和二烯7混合在一起并用Cu(OTf)₂处理，二聚物10a，b以需要的产率以及非对映异构选择性(≥19：1)而获得。当BF₃·OEt₂被用作催化剂，非对映异构比例下降至2：1。当叔醇具有乙基而不是甲基取代基时，发现反应以相同的效率进行(参见加成产物11)。类似的，在吲哚C3上具有乙氧基甲基取代基并不影响产率或选择性(参见加成产物12和13)。

根据图6，化合物20的伯羟基基团通过使用乙酸酐进行酰基化从而产生乙酸酯21。使用二氯甲基甲基醚和氯化锡对乙酸酯21甲酰基化从而产生乙酸酯22。乙酸酯水解以及所得醇与TBSC1反应之后，吲哚衍生物22中的乙酰基保护基团被转变为TBS-保护基团从而得到TBS-醚23。用Ph₃P＝CHCO₂Et对醛23进行维提希(Wittig)烯烃化以91％产率产生不饱和酯，其用甲基碘化镁处理给出叔醇24。通过甲磺酸基化并随后消除实现对醇24羟基基团脱水以产生需要的烯烃19。醇24的苯磺酰基团用钠汞齐脱保护给出另一个偶联配体，醇18(图6)。叔醇18和二烯19的等摩尔混合物用催化量三氟甲基磺酸铜(II)处理，产生具有非对映异构选择性的62％产率的加成产物25a。出人意料地，当叔醇18和二烯19的混合物用过量BF₃·OEt₂处理，不但产生预期的二聚化产物而且脱保护两个TBDMS基团而直接产生二醇26a，b。发现主要化合物是其中甲基和异亚丁基彼此顺式的异构体26a。使用IBX氧化二醇26a，b混合物，随后对所得二醛27a，b还原胺化，以91％产率产生胺28a，b的混合物。28a，b的吲哚氮原子脱保护随后用制备性TLC纯化给出flinderole B(2)和flinderole C(3)，其逐一用乙腈中0.005M TFA乙腈溶液处理得到flinderoleB和C的TFA盐。这样得到的合成flinderole B和C的TFA盐具有与文献中报道的相同的物理性质(IR、质谱、¹H、¹³C)。

式9a和9b化合物通过二聚化醇(8)而得到。根据该方法，向醇8的无水CH₂Cl₂溶液中加入催化量Cu(OTf)₂并且在室温下磁力搅拌1小时。反应的进展通过TLC监测直到起始醇被完全消耗掉。加入水到反应混合物中，用CH₂Cl₂萃取，用盐水洗以及Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂，随后在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：39)作为洗脱剂纯化残余物来给出异构体9a。此外，用EtOAc-己烷(1：39)洗脱柱得到作为白色晶状固体的异构体9b。

在还有另一种实施方式中，式9a和9b化合物通过如图6所示的使用钠汞齐对式10a和10b化合物脱磺酸基化而得到。

式I的flinderole化合物/类似物可用于药物工业、农业中；优选在药物工业中用于治疗疟疾，特别是针对恶性疟原虫。

本发明通过递送有效量式I化合物和一种或多种合适的药物载体/赋形剂，向对象提供治疗或预防疟疾的方法。剂型包括固体剂型例如片剂、粉末、胶囊，液体剂型以及胃肠外剂型。剂型也可以制成缓释、控释、改性释放以及速释的剂型。活性组分和赋形剂可根据本领域已知方法配制成组合物和剂型。

总之，开发出在叔醇(1a′)和磺酸化的烯烃(1b′)之间的高度立体和区域选择性形式的[3+2]环加成反应，以用于合成吡咯[1，2-a]吲哚，即式I的flinderole化合物/类似物。该方法的潜力已在异构体flinderole B和C的首次全合成中被充分展示，其在最长的线性顺序中包括11步以及给出17.2％的总收率。该策略非常通用，并且适合于合成这一类天然产物以及它们的类似物。

实施例

以下实施例是用于说明，因此不能被解读为限制本发明的范围。

除非另有提及，所有反应均在氮气气氛下用无水溶剂在无水条件下进行。所有化学品均是商业上购买，并没有进一步纯化而使用。无水THF和二乙基醚从钠-二苯甲酮中蒸馏，并且二氯甲烷是从氢化钙中蒸馏。除非另有说明，产率是指色谱纯的物质。

反应由在0.25mm的Merck硅胶板上(60F-254)使用紫外光作为显像剂以及p-茴香醛或茚三酮染色并采用加热来显影而进行的薄层色谱(TLC)监测。Merck硅胶(微粒尺寸100-200和230-400目)用于快速柱层析。

除非另有所述，试剂均以市售的最高质量购买，没有进一步纯化而使用。NMR光谱用Bruker Avance200(¹H：200MHz、¹³C：50MHz)、BrukerAvance400(¹H：400MHz、¹³C：100MHz)或Bruker Avance500(¹H：500MHz、¹³C：125MHz)记录。使用QTOF-Micromass-UK获得质谱数据。

使用以下的缩写解释多重性：s＝单重峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、dd＝双重双重峰、ddd＝双重双重双重峰、dt＝双重三重峰、m＝多重峰、br＝宽峰。

实施例1

合成化合物9a和9b

向醇8(50mg、0.23mmol)的无水CH₂Cl₂(6ml)溶液中加入催化量Cu(OTf)₂(15mg、0.04mmol)并在室温下磁力搅拌1小时。反应进展用TLC监测直到起始醇被完全消耗掉。向反应混合物中加入水(5ml)，用CH₂Cl₂(3×5ml)萃取，用盐水(5ml)洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上使用EtOAc-己烷(1：39)作为洗脱剂纯化残余物得到白色晶状固体的异构体9a(28mg、31％)；Rf＝0.5(EtOAc-己烷1：19)；

IR(纯样品)：v_max/cm^-13362、3053、2926、1697、1454、1377、789、457；¹H NMR(CDCl₃、400MHz)：δ7.91(br s、1H)、7.60-6.95(m、8H)、6.80(d、J＝16.6Hz、1H)、6.23(d、J＝16.3Hz、1H)、5.27(d、J＝9.3Hz、1H)、4.24(q、J＝17.3Hz、1H)、2.69-2.60(m、1H)、2.41-2.30(m、4H)、2.20(s、3H)、1.82(d、J＝16Hz、6H)、1.72(s、3H)；¹³C NMR(CDCl₃、100MHz)：δ142.0、136.2、133.7、133.1、132.0、131.2、131.1、129.9、124.9、123.1、120.2、119.5、118.9、118.5、118.4、118.3、111.9、110.4、109.7、101.8、62.7、52.0、35.2、25.7、22.9、18.2、8.7、7.9；HRMS：C₂₈H₃₁N₂[M+H⁺]的m/z计算值：395.2487；实测值：395.2496。

用EtOAc-己烷(1：39)进一步洗脱柱子给出白色晶状固体，异构体9b(14mg、15％)；Rf＝0.45(EtOAc-己烷1：19)。

IR(纯样品)：v_max/cm^-13479、3410(-NH)、3049、2925、1615、1455、1376、1172、973、599；¹H NMR(CDCl₃、400MHz)：δ7.81(br s、1H)、7.60-7.00(m、8H)、6.22(d、J＝16.3Hz)、6.08(d、J＝16.1Hz、1H)、5.28(d、J＝9.3Hz、1H)、4.17(q、J＝17.3Hz、1H)、2.80-2.75(m、1H)、2.35-2.25(m、1H)、2.20(s、3H)、2.17(s、3H)、1.94(s、3H)、1.8(s、6H)；¹³C NMR(CDCl₃、100MHz)：δ142.6、136.1、133.7、133.1、131.4、131.0、129.4、124.9、122.9、120.2、119.4、118.8、118.5、118.4、117.1、111.5、110.3、109.9、101.7、63.5、51.9、34.7、25.9、25.7、18.2、8.6、7.8；HRMS：C₂₈H₃₀N₂Na[M+Na⁺]的m/z计算值：395.2487；实测值：395.2493。

实施例2

合成化合物10a和10b：

向醇8(100mg、0.46mmol)和二烯7(156mg、0.46mmol)的无水CH₂Cl₂(6ml)溶液中加入催化量Cu(OTf)₂(32.5mg、0.09mmol)并在室温下磁力搅拌0.5小时。反应进展用TLC监测直到起始醇被完全消耗掉。向反应混合物中加入水(5ml)，用CH₂Cl2(3×5ml)萃取，用盐水(5ml)洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上使用EtOAc-己烷(1：99)作为洗脱剂纯化残余物得到白色晶状固体的异构体10a(176mg、71％)；Rf＝0.5(EtOAc-己烷1：49)；

IR(纯样品)：v_max/cm^-12925、1615、1454、1366、1170、967、787、603；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)：δ8.18(d、J＝8.1Hz、1H)、7.60-6.90(m、12H)、6.38(d、J＝15.8Hz、1H)、5.98(d、J＝16Hz、1H)、5.32(d、J＝9.3Hz、1H)、4.38(q、J＝17.3Hz、1H)、2.90-2.80(m、1H)、2.28-2.39(m、1H)、2.23(s、3H)、2.15(s、3H)、2.02(s、3H)、1.83(d、J＝4.9Hz、6H)；¹³C NMR(CDCl₃、50MHz)：δ142.7、139.3、138.3、136.0、133.8、133.6、133.3、133.2、131.5、131.4、128.8、126.4、124.9、124.6、123.5、120.3、119.0、118.6、118.5、117.9、114.8、110.0、101.8、63.6、51.2、34.8、25.7、25.5、18.2、10.1、7.8；HRMS：C₃₄H₃₄N₂O₂S Na[M+Na⁺]的m/z计算值：557.2239；实测值：557.2235。

用EtOA_c-己烷(1：99)进一步洗脱柱子给出了白色晶状固体异构体10b(60mg、24％)；Rf＝0.45(EtOAc-己烷1：49)。

IR(纯样品)：v_max/cm^-12923、1614、1452、1372、1171、972、761、471。¹H NMR(CDCl₃、200MHz)：δ8.18(d、J＝7.3Hz、1H)、7.75-6.90(m、13H)、6.18(d、J＝16.4Hz、1H)、5.32(dt、J＝9.3、1.4、2.6Hz、1H)、4.27(q、J＝16.9Hz、1H)、2.84-2.67(m、1H)、2.50-2.30(m、1H)、2.21(s、6H)、1.90-1.70(m、9H)；¹³C NMR(CDCl₃、50MHz)：δ142.1、140.6、138.2、136.3、133.6、133.5、133.4、133.2、131.8、131.1、128.9、126.5、125.1、125.0、123.7、120.2、120.0、119.2、119.0、118.5、115.0、109.7、101.8、62.7、52.0、35.1、25.7、22.6、18.2、10.4、7.81；HRMS：C₃₄H₃₄N₂O₂S Na[M+Na⁺]m/z计算值：557.2239；实测值：557.2237。

实施例3：合成化合物5：

向磁力搅拌的吲哚5a(30g、110.7mmol)的CH₂Cl₂(130ml)溶液中加入二氯甲基甲基醚(34.4ml、387.5mmol)，随后在-78℃滴加SnCl₄(45.4ml、387.5mmol)，混合物被允许在1小时时间内缓慢回至-10℃。1.0NHCl(20ml)被加入到反应混合物中并用CH₂Cl₂萃取。有机层用盐水洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在1，2-二氯乙烷中重结晶粗产品从而得出白色晶状固体醛5(27g、82％)；Rf＝0.4(EtOAc-己烷1：9)；IR(纯样品)v_max/cm^-12924、2855、2725、1676(C＝0)、1462、1365、1173、955、722、601；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)：δ10.60(s、1H)、8.22(dt、J＝8.3Hz、1H)、7.75-7.60(m、2H)、7.60-7.20(m、6H)、2.51(s、3H)；¹³C NMR(CDCl₃、50MHz)：δ185.2、137.5、137.0、134.1、133.0、132.5、130.6、129.2、129.2、126.7、124.8、121.7、115.8、10.5；HRMS：C₁₆H₁₃NO₃S[M+H⁺]m/z计算值：300.0694；实测值：300.0686。

实施例4：合成化合物5′：

向醛5(12g、40.13mmol)的无水CH₂Cl₂(200ml)溶液中加入干燥的Ph₃P＝CHCO₂Et(20.9g、60.2mmol)并在室温下磁力搅拌6小时。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1.5：8.5)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色晶状固体的酯5′(14g、95％)；Rf＝0.45(EtOAc-己烷3：7)；

IR(纯样品)：v_max/cm^-12984、1712(0-C＝0)、1623、1445、1371、1170、982、760、598；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)：δ8.25(m、2H)、8.21(m、1H)、7.75-7.60(m、2H)、7.55-7.20(m、6H)、6.12(d、J＝16.2Hz、1H)、4.33(q、J＝7.14、2H)、2.31(s、3H)、1.39(t、J＝7.1Hz、3H)；¹³CNMR(CDCl₃、50MHz)：δ166.40、137.8、137.1、134.5、133.8、131.8、131.5、129.0、126.7、126.5、124.2、123.5、122.6、119.9、115.4、60.8、14.4、10.9；HRMS：C₂₀H₁₉NO₄SNa[M+Na⁺]m/z计算值：392.0935；实测值：392.0933。

实施例5：合成化合物6：

向冷的(0℃)、磁力搅拌的酯5′(10.0g、27.1mmol)溶液中加入甲基碘化镁[由镁屑(2.6g、108.4mmol)、甲基碘(10.1ml、162.6mmol)少量晶状碘在无水醚(50ml)中制备]并在室温下搅拌2小时。反应混合物用NH₄Cl水溶液(50ml)淬灭并进行后处理。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：4)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色固体状的叔醇6(7.8g、81％)；Rf＝0.4(EtOAc-己烷2：3)；IR(纯样品)：v_max/cm^-12853、1583、1455、1170、963、725、595；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)：δ8.20(dt，J＝7.20、1H)、7.75-7.60(m、2H)、7.50-7.15(m、6H)、7.00-6.85(m、1H)、5.94(d、J＝16.2Hz、1H)、2.18(br s.1H)、2.18(s、3H)、1.50(s、6H)；¹³C NMR(CDCl₃、50MHz)：δ144.4、138.4、136.3、133.9、133.5、131.9、128.9、126.7、125.0、123.7、119.1、118.2、117.1、115.1、71.2、29.7、10.2；HRMS：C₂₀H₂₁NO₃S Na[M+Na⁺]m/z计算值：378.1142；实测值：378.1139。

实施例6：合成化合物7：

0℃下，在5分钟的时间内向N₂气氛下的醇6(3.6g、10.14mmol)的无水THF(50ml)和Et₃N(8.45ml、60.84mmol)溶液中缓慢加入MsCl(2.35ml、30.42mmol)。使溶液升温至室温大约1.5小时并回流30分钟。形成的沉淀物用乙酸乙酯滤出形成棕色粘性固体。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：9)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色固体状的二烯7(2.8g、82％)；Rf＝0.5(EtOAc-己烷1：9)；IR(纯样品)：v_max/cm^-12919、1447、1363、1171、968、755、603；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)：δ8.30-7.20(m、9H)、7.04(d、J＝16.3Hz、1H)、6.43(d、J＝16.3Hz、1H)、5.14(d、J＝4.9Hz、2H)、2.25(s、3H)、2.08(s、3H)；¹³C NMR(CDCl₃、50MHz)：δ142.3、137.4、133.5、128.9、126.7、125.0、123.8、119.4、119.1、118.1、115.2、18.5、10.6；HRMS：C₂₀H₂₀NO₂S[M+H⁺]m/z计算值：338.1214；实测值：338.1208。

实施例7：合成化合物4：

向保护的二烯7(2.5g、7.4mmol)的MeOH(30ml)溶液中加入NaOH(3g、74.2mmol)的H₂O(10ml)溶液，并加热反应混合物至70℃，3h。在减压条件下去除过量的MeOH。残余物用醚(3×20ml)洗。合并有机萃取物、用盐水(20ml)洗并用无水Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：3)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出黄色固体二烯4(1.1g、75％)；

Rf＝0.35(EtOAc-己烷1：1)；IR(纯样品)：v_max/cm^-13414、1644、1449、1215、1022、756.5、666.9；¹H NMR(CDCl₃、500MHz)：δ9.24(br s，1H)、7.48(d、J＝7.9Hz、1H)、7.30(d、J＝7.9Hz、1H)、7.13(ddd、J＝1.2Hz、7.3Hz、8.2Hz、1H)、7.01(ddd、J＝0.9Hz、7.0Hz、7.9Hz、1H)、6.78(d、J＝16.2Hz、1H)、6.71(d、J＝16.2Hz、1H)、5.11(d、J＝19.8Hz、2H)、2.33(_s、3H)、2.01(s、3H)；¹³C NMR(CDCl₃、120MHz)：δ143.5、137.8、133.6、130.3、130.2、123.7、120.0、119.5、117.2、112.4、111.4、18.6、8.7；HRMS：C₁₄H₁₅N[M+H⁺]m/z计算值：198.1204；实测值：198.0914。

实施例8：合成化合物8：

向醇6(6g、16.9mmol)的无水甲醇(50ml)溶液中加入Na₂HPO₄(9.6g、67.6mmol)和Na-Hg(15.5g、67.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时直到全部的汞齐被转化为液态汞。加入水(20ml)和醚(40ml)，并且倾出上清液。残余物用醚(3×20ml)洗。合并有机萃取物、用盐水(20ml)洗并用无水Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：3)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出黄色固体醇8(3.3g、91％)；

Rf＝0.35(EtOAc-己烷1：1)；IR(纯样品)：v_max/cm^-13362(OH)、3056(NH)、2864.1583、1377、1086、786；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)：δ7.98(br s、1H)、7.60-7.00(m、4H)、6.74(d、J＝16.3Hz、1H)、6.08(d、J＝16.2Hz、1H)、2.33(s、3H)、1.64(br s、1H)、1.46(s、6H)；¹³C NMR(CDCl₃、50M Hz)：δ136.27、134.78、131.38、129.61、122.83、119.37、118.88、115.73、111.49、110.38、71.23、30.04、8.65；HRMS：C₁₄H₁₆N[M-OH^-]m/z计算值：198.1283；实测值：198.1281。

实施例9：合成化合物9a：

向10a(50mg、0.09mmol)的无水甲醇(6ml)溶液中加入Na₂HPO₄(56mg、0.36mmol)以及Na-Hg(82mg、0.36mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时直到全部的汞齐变成液态汞。加入水(5ml)和醚(10ml)，并且将上清液倾出，用醚(3×5ml)萃取、用盐水(5ml)洗并用无水Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：39)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色固体状化合物9a(35mg、94％)；Rf＝0.5(EtOAc-己烷1：19)；其数据(IR、¹H NMR、¹³C NMR和HRMS)与从叔醇8二聚化所得的早前的化合物9a相同。

实施例10：合成化合物9b：

向10b(50mg、0.09mmol)的无水甲醇(6ml)溶液中加入Na₂HPO₄(56mg、0.36mmol)和Na-Hg(82mg、0.36mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时直到全部的汞齐被转化为液态汞。向反应混合物中加入水(5ml)、用醚(3×5ml)萃取、用盐水(5ml)洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：39)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色固体状化合物9b(35mg、94％)；Rf＝0.45(EtOAc-己烷1：19)；其数据(IR、¹H NMR、¹³C NMR和HRMS)与从叔醇8二聚化所得的早前的化合物9b相同。

实施例11：合成化合物8′：

向冷的(0℃)、磁力搅拌的酯5′(1g、2.71mmol)溶液中加入甲基碘化镁[由镁屑(395mg、16.3mmol)、乙基溴(1.4ml、19.0mmol)和少量晶状碘在无水醚(15ml)中制备]并在室温下搅拌2小时。反应混合物用NH₄Cl水溶液(10ml)淬灭并后处理。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：4)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色固体状的叔醇8′(800mg、80％)；Rf＝0.4(EtOAc-己烷1：4)；IR(纯样品)：v_max/cm^-11879、1724、1584、1449、1372、1271、1174、1091、1023、980.4、758.9、592.0；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)：δ8.19(dd＝1.5、7.1Hz、1H)、7.74-7.68(m、2H)、7.49-7.19(m、6H)、6.99(d、J＝16.9Hz、1H)、5.85(d、J＝16.3Hz、1H)、2.21(s、3H)、1.72(q、J＝7.6、15.3Hz、4H)、0.99(t、J＝7.5Hz、6H)；¹³C NMR(CDCl₃、50MHz)：δ142.1、138.4、136.1、134.3、133.4、131.8、128.8、126.5、124.8、123.6、119.0、118.8、117.9、115.0、75.9、33.0、10.3、7.9；HRMS-ESI：C₂₂H₂₅NO₃S Na[M+Na⁺]m/z计算值：422.1555；实测值：422.1107。

实施例12：合成化合物8″：

向醇8′(230mg、0.59mmol)的无水甲醇(5ml)溶液中加入Na₂HPO₄(339mg、2.38mmol)和Na-Hg(548mg、2.36mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时直到全部的汞齐转化为液态汞。加入水(5ml)和醚(10ml)并移出上清液，残余物用醚(3×5ml)洗。合并有机层、用盐水(5ml)洗并用无水Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：4)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出黄色固体状的醇8″(148mg、91％)；

Rf＝0.5(EtOAc-己烷1：4)；IR(纯样品)：v_max/cm^-12929、1654、1523、1457、1246、872.6、788.2；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)：δ9.18(br s、1H)、7.46(d、J＝7.7Hz、1H)、7.28(d、J＝7.7Hz、1H)、7.14-6.96(m、2H)、6.69(d、J＝16.2Hz、1H)、6.07(d、J＝16.3Hz、1H)、2.3(s、3H)、1.61(q、J＝7.2、15.2Hz、4H)、0.89(t、J＝7.6Hz、6H)；¹³C NMR(CDCl₃、50MHz)：δ137.8、135.5、133.8、130.7、123.5、120.1、119.7、117.9、111.7、110.6、76.54、34.6、9.0、8.7；HRMS-ESI：C₁₆H₂₁NO[M+H⁺]m/z计算值：244.1701；实测值：244.1709。

实施例13：合成化合物10d

向磁力搅拌的甲基碘化镁溶液[由镁屑(2.8g、112.8mmol)、甲基碘(9.37ml、150.4mmol)和少量晶状碘在无水醚(50ml)中制备]中缓慢加入酯10c(11g、37.6mmol)的无水醚(40ml)混合物。反应混合物在室温下搅拌2小时。然后用NH₄Cl水溶液(40ml)淬灭并用乙酸乙酯萃取(3×15ml)。用盐水(5ml)洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(2：8)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色固体状的醇10d(9.2g、88％)。

Rf＝0.3(EtOAc-己烷1：3)；IR(纯样品)：v_max/cm^-13436(OH)、2975、1584、1215、1129、668；¹H NMR(200MHz、CDCl₃)：δ6.60(s、2H)、6.51(d、J＝16.1Hz、1H)、6.27(d、J＝16.1Hz、1H)、3.85(d、J＝5.3Hz、9H)、2.11(br s、1H)、1.43(s、6H)；¹³C NMR(50MHz、CDCl₃)：δ153.3、137.5、137.1、132.7、126.3、103.3、70.9、60.9、56.0、29.9；HRMS-ESI：C₁₉H₁₇NO₅SNa[M+Na⁺]m/z计算值：275.1259；实测值：275.1266。

实施例14：合成化合物10e：

在0℃下5分钟期间内向N₂气氛下的醇10d(8.0g、31.7mmol)的无水THF(60ml)和Et₃N(26.3ml、190.6mmol)溶液缓慢加入MsCl(7.35ml、95.1mmol)。溶液被允许在室温下升温1.5小时然后回流30分钟。形成的沉淀物用乙酸乙酯滤出从而给出无色粘性液体。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：9)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出无色粘性液体状的二烯10e(6.3g、85％)。

Rf＝0.5(EtOAc-己烷1：4)；IR(纯样品)：v_max/cm^-12938、2838、1584、1507、1463、1419、1239、1130、1007、667；¹H NMR(200MHz、CDCl₃)：δ6.80(d、J＝16.1、1H)、6.66(s、2H)、6.46(d、J＝16.1Hz、1H)、5.1(d、J＝9.8Hz、2H)、3.87(d、J＝6.9Hz、9H)、1.97(s、3H)；¹³C NMR(50MHz、CDCl₃)：δ153.3、141.9、137.7、133.1、131.2、128.6、117.2、103.5、77.7、77.1、76.4、60.9、56.0、18.6；HRMS-ESI：C₁₄H₁₈O₃K[M+K⁺]m/z计算值：273.0893；实测值：273.0887。

实施例15：合成化合物10g：

向磁力搅拌的甲基碘化镁溶液[由镁屑(3.4g、138.1mmol)、甲基碘(11.5ml、184.4mmol)和少量晶状碘在无水醚(50ml)中制备]中缓慢加入醚10f(13g、46.1mmol)的无水醚(50ml)混合物。反应混合物在室温下搅拌2小时。然后用NH₄Cl水溶液(50ml)淬灭、用乙酸乙酯萃取(3×15ml)、用盐水洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：4)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出粘性液体状的醇10g(10.5g、90％)。

Rf＝0.3(EtOAc-己烷1：3)；IR(纯样品)：v_max/cm^-13402(OH)、2927、2856、1607、1509、1216、1174、1024、756、697、668；¹H NMR(200MHz、CDCl₃)：δ7.50-7.25(m、7H)、7.92(d、J＝8.8Hz、2H)、6.53(d、J＝16.1Hz、1H)、6.2(d、J＝16.1Hz、1H)、5.06(s、2H)、1.63(s、1H)、1.41(s、6H)；¹³C NMR(50MHz、CDCl₃)：δ158.2、136.9、135.5、129.8、128.6、127.9、127.6、127.5、127.4、125.7、114.9、71.03、69.95、29.87、18.60；HRMS-ESI：C₁₈H₂₀O₂K[M+K⁺]m/z计算值：307.1463；实测值：307.0933。

实施例16：合成化合物10h：

在-78℃下在5分钟期间内向N₂气氛下的醇10g(4.0g、14.9mmol)的无水THF(40ml)和Et₃N(2.4ml、89.6mmol)的溶液中缓慢加入MsCl(3.5ml、44.7mmol)。使溶液在1.5小时内升温至室温，然后回流30分钟。形成的沉淀物用乙酸乙酯滤出，产生粘性液体。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：19)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出粘性液体状的醇10h(3.1g、83％)。

Rf＝0.3(EtOAc-己烷1：19)；IR(纯样品)：v_max/cm^-12975、2400、1601、1509、1239、1216、1025、963、668、541；¹H NMR(200MHz、CDCl₃)：δ7.50-7.15(m，7H)、7.92(t ofd J＝8.8and2.9Hz、2H)、6.76(d、J＝16.1Hz、1H)、6.46(d、J＝16.1Hz、1H)、6.46(d、J＝16.1Hz、1H)、5.10-4.98(m、4H)、1.95(s、3H)；¹³C NMR(50MHz、CDCl₃)：δ158.4、142.2、137.0、130.5、129.9、128.6、128.2、128.0、127.7、127.5、116.4、115.0、70.0、18.7；HRMS-ESI：C₁₈H₁₈O K[M+K⁺]m/z计算值：289.1358；实测值：289.0661。

实施例17：合成化合物10i

将2-甲酰基-3-甲基-1-苯磺酰基吲哚5(5.0g、16.7mmol加入到粉末状氢氧化钾(4.7g、83.6mmol)的乙醇(150ml)溶液中，且混合物在回流条件下搅拌45分钟然后在减压条件下浓缩。加入水(50ml)，然后反应混合物用CH₂Cl₂(3×50ml)萃取、用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：19)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出黄色固体状的醛10i(3.1g、90％)。

Rf＝0.35(EtOAc-己烷1：9).IR(纯样品)：v_max/cm^-12926、2850、2735、1680(C＝0)、1462、1365、1174、960、724、601；¹H NMR(200MHz、CDCl₃)：δ10.18(s、1H)、9.22(s、1H)、7.80(d、J＝8.2Hz、1H)、7.47-7.33(m、2H)、7.24-7.12(m、1H)、5.02(s、2H)、3.66(q、J＝7.0Hz、2H)、1.28(t、J＝7.0Hz、3H)；¹³C NMR(50MHz、CDCl₃)：δ181.9、137.2、132.9、127.5.127.1、124.2、121.7、121.1、112.4、66.2、62.9、15.3；HRMS-ESI：C₁₂H₁₃NO₂[M+H⁺]m/z计算值：204.0946；实测值：204.0733。

实施例18：合成化合物10j：

向磁力搅拌的吲哚10i(1.4g、6.86mmol)的THF(15ml)溶液中加入KOH粉末(1.9g、34.3mmol)，随后在0℃下滴加PhSO₂Cl(2.6ml、20.6mmo1)、并在室温下磁力搅拌6小时。然后加入水(20ml)到反应混合物中、用EtOAc(3×20ml)萃取、用盐水(20ml)洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：9)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色晶状固体状的化合物10j(2.1g、91％)；

Rf＝0.3(EtOAc-己烷1：9)；IR(纯样品)：v_max/cm^-12974、2926、1677、1543、1372、1175、1088、751、724、685；¹H NMR(200MHz、CDCl₃)：δ10.61(s、1H)、8.21(t of d、J＝8.5和0.8Hz、1H)、7.97(t of d、J＝8.0和1.0Hz、1H)、7.75-7.67(m、2H)、7.58-7.47(m、2H)、7.45-7.25(m、3H)、4.94(s、2H)、1.50(q、J＝7.0Hz、2H)、1.20(t、J＝7.0Hz、3H)；¹³C NMR(50MHz、CDCl₃)：δ153.3、137.5、137.1、132.7、126.3、103.3、70.9、60.9、56.0、29.9；HRMS-ESI：C₁₈H₁₇NO₄S[M+H⁺]m/z计算值：344.0957；实测值：344.0955。

实施例19：合成化合物10k：

向醛10j(11g、32.1mmol)的无水CH₂Cl₂(200ml)溶液中加入干燥Ph₃P＝CHCO₂Et(16.8g、48.2mmol)并在室温下磁力搅拌6小时。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(2：8)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色晶状固体状的酯10k(12.5g、94％)；

Rf＝0.35(EtOAc-己烷3：7)；IR(纯样品)：v_max/cm^-13019、1708(OC＝0)、1630、1448、1374、1215、758、669；¹H NMR(200MHz、CDCl₃)：δ8.30-8.15(m、2H)、7.80-7.60(m、3H)、7.55-7.20(m、5H)、6.30(d、J＝15.9Hz、1H)、4.55(s、2H)4.33(q、J＝7.1Hz、2H)、3.51(q、J＝7.1Hz、2H)、1.39(t、J＝7.1Hz、3H)、1.20(t、J＝7.1Hz、3H)；¹³C NMR(50MHz、CD₃CN)：δ175.4、175.1、162.6、147.8、130.2、129.7、116.5、95.7、81.8、81.1、69.9、69.4、67.3、67.2、67.1、66.7、66.6、60.3、52.8、52.7、40.7、40.1、28.5、27.7、26.8、24.5、23.4；HRMS-ESI：C₂₂H₂₃NO₅SNa[M+Na⁺]计算值：436.1195；实测值：436.1194。

实施例20：合成化合物101：

向冷的(0℃)、磁力搅拌的酯10k(10.0g、24.2mmo1)溶液中加入甲基碘化镁[由镁屑(2.6g、72.6mmo1)、甲基碘(10.1ml、96.8mmol)和少量晶状碘在无水醚(75ml)中制备]并在室温下搅拌2小时。然后用NH₄Cl水溶液(50ml)淬灭反应混合物并进行后处理。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(2：8)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出蜡状固体状的叔醇10l(8.0g、83％)；

Rf＝0.3(EtOAc-己烷2：3)；IR(纯样品)：v_max/cm^-12853、1583、1455、1170、963、725、595；¹H NMR(200MHz、CDCl₃)：δ8.20(dd、J＝7.3、1.5Hz、1H)、7.74(d、J＝7.3Hz、2H)、7.65-7.15(m、6H)、7.02(d、J＝16.0、1H)、4.48(s、2H)、3.48(q、J＝7.0Hz、2H)、1.48(s、6H)、1.18(t、J＝7.0Hz、3H)；¹³C NMR(CDCl₃、50MHz)：δ146.2、138.4、137.3、136.1、133.8、130.4、129.0、126.7、125.0、123.9、119.7、1189.4、116.0、114.6、71.1、65.6、29.7、15.2；HRMS-ESI：C₂₂H₂₅NO₄SNa[M+Na⁺]计算值：422.1402；实测值：422.1393。

实施例21：合成化合物10m：

在0℃下在4分钟的时间内向N₂气氛下的醇101(6.0g、15.0mmol)在无水THF(40ml)和Et₃N(12.5ml、90.0mmol)的溶液中缓慢加入MsCl(3.5ml、45.0mmol)。使溶液1.5小时内升温至室温，然后回流30分钟。形成的沉淀物使用乙酸乙酯滤出从而给出棕色粘性液体。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：19)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色固体状的二烯10m(5.0g、87％)；

Rf＝0.40(EtOAc-己烷1：9)；IR(纯样品)：v_max/cm^-13019、1646、1449、1363、1216、1088、586；¹H NMR(200MHz、CDCl₃)：δ8.21(d、J＝8.2Hz、1H)、7.80-7.53(m、3H)、7.50-7.16(m、5H)、7.05(d、J＝16.1Hz、1H)、6.61(d、J＝16.1Hz、1H)、5.17(d、J＝5.6Hz、2H)、4.51(s、2H)、3.50(q、J＝7.0、2H)、2.07(s、3H)、1.13(t、J＝7.1Hz、3H)；¹³C NMR(CDCl₃、50MHz)：δ142.1、139.0、138.3、138.1、136.3、133.8、130.7、129.0、126.8、125.1、124.0、119.7、119.1、118.7、118.2、114.8、65.7、63.5、18.5、15.3；HRMS-ESI：C₂₂H₂₃NO₃SNa[M+Na⁺]计算值：404.1296；实测值：404.1296。

实施例22：合成化合物11：

向醇8″(40mg、0.16mmol)和二烯7(55mg、0.16mmol)的无水CH₂Cl₂(5ml)溶液中加入催化量Cu(OTf)₂(11mg、0.03mmol)并在室温下磁力搅拌0.5小时。反应的进展用TLC监测直到起始醇被完全消耗掉。向反应混合物中加入水(10ml)、用CH₂Cl₂(3×5ml)萃取、用盐水(5ml)洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：49)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色晶状固体异构体11(76mg、82％)；

Rf＝0.4(EtOAc-己烷1：49)；IR(纯样品)：v_max/cm^-12970、1641、1454、1371、1215、1022、668；¹H NMR(500MHz、CDCl₃)：δ8.21(d、J＝8.4Hz、1H)、7.59(t、J＝4.4Hz、1H)、7.46(t、J＝4.1Hz、1H)、7.39-7.18(m、5H)、7.11-7.06(m、2H)、7.02(t、J＝7.9Hz、2H)、6.35(d、J＝16.1Hz、1H)、5.99(d、J＝16.1Hz、1H)、5.26(d、J＝9.5Hz、1H)、4.40(q、J＝8.8Hz、1H)、2.83(dd、J＝12.6和7.7Hz、1H)、2.40-2.26(m、2H)、2.24(s、3H)、2.21-2.09(m、6H)、2.02(s、3H)、1.07(t、J＝7.5Hz、3H)、1.06(t、J＝7.5Hz、3H)；¹³C NMR(125MHz、CDCl₃)：δ144.9、142.9、139.4、138.3、136.1、133.8、133.3、131.6、131.4、128.9、126.5、124.9、123.6、122.7、120.3、119.0、118.6、118.5、117.9、114.9、109.9、101.9、63.7、51.7、34.4、29.2、25.5、23.7、13.7、12.9、10.2、7.9；HRMS-ESI：C₁₉H₁₇NO₅S[M+H⁺]m/z计算值：563.2732；实测值：563.2736。

实施例23：合成化合物12：

向醇8(40mg、0.186mmol)和二烯10m(68mg、0.204mmol)的无水CH₂Cl₂(5ml)溶液中加入催化量Cu(OTf)₂(11mg、0.03mmol)并在室温下磁力搅拌0.5小时。反应的进展用TLC监测直到起始醇被完全消耗掉。向反应混合物中加入水(5ml)、用CH₂Cl₂(3×5ml)萃取、用盐水(5ml)洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：19)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色晶状固体异构体12(86mg、81％)。

Rf＝0.4(EtOAc-己烷1：19)；IR(纯样品)：v_max/cm^-12977、1450、1377、1174、1089、929、669；¹H NMR(200MHz、CDCl₃)：δ8.17(dd、J＝7.5、1.3Hz、1H)、7.60-7.48(m、2H)、7.45-7.16(m、6H)、7.14-7.00(m、4H)、6.37(d、J＝15.8Hz1H)、6.17(d、J＝15.9Hz、1H)、5.30(七重双重峰、J＝9.5和1.3Hz、1H)、4.38(d、J＝2.1Hz、2H)、4.45-4.25(m、1H)、3.45-3.20(m、2H)、2.80(dd、J＝12.5和7.5Hz、1H)、3.45-3.20(m、2H)、2.80(dd、J＝12.5和7.5Hz、1H)、2.33(dd、J＝12.6和9.6Hz，)、2.03(s、3H)、1.82(s、6H)、1.12(t、J＝7.0Hz、3H)；¹³C NMR(50MHz、CDCl₃)：δ142.0、140.7、138.4、136.7、135.9、129.7、116.5、133.9、133.7、133.6、131.55、130.2、129.0、126.5、125.0、124.6、123.7、120.3119.5、118.6、118.2、117.5、114.5、110.0、102.0、65.6、63.6、63.3、51.2、34.8、25.7、25.4、18.2、15.2、7.8；HRMS-ESI：C₃₆H₃₈N₂O₃S[M+H⁺]计算值：579.2681；实测值：579.2695。

实施例24：合成化合物13：

向醇8″(50mg、0.205mmo1)和二烯10m(69mg、0.205mmol)的无水CH₂Cl₂(5ml)溶液中加入催化量Cu(OTf)₂(15mg、0.04mmol)并在室温下磁力搅拌0.5小时。反应的进展用TLC监测直到起始醇被完全消耗掉。向反应混合物中加入水(5ml)、用CH₂Cl₂(3×5ml)萃取、用盐水(5ml)洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：19)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色晶状固体状的异构体13(106mg、85％)。

Rf＝0.4(EtOAc-己烷1：19)；IR(纯样品)：v_max/cm^-12975、1449、1046、929、669；¹H NMR(200MHz、CDCl₃)：δ8.17(dd.J＝7.5、1.3Hz、1H)、7.60-7.49(m、2H)、7.45-7.16(m、6H)、7.14-7.00(m、4H)、6.37(d、J＝15.8Hz、1H)、6.18(d、J＝15.7Hz、1H)、5.26(d、J＝9.6Hz、1H)、4.38(d、J＝2.9，2H)、4.45-4.25(m、1H)、3.60-3.17(m、2H)、2.79(dd、J＝12.5和7.5Hz、1H)、2.45-2.09(m、9H)、2.04(s、3H)、1.12(t、J＝7.0Hz)、2.80(dd、J＝12.5、7.5Hz、1H)、2.33(dd、J＝12.6、9.6Hz)、2.03(s、3H)、1.82(s、6H)、1.12(t、J＝7.0Hz、3H)；¹³C NMR(50MHz、CDCl₃)：δ144.9、142.7、140.7、138.4、136.8、135.9、133.8、133.5、131.5、130.2、129.0、126.5、125.0、123.7、122.6、120.4、119.5、118.6、118.2、117.6、114.5、110.0、102.12、65.6、63.3、51.7、34.4、29.125.3、23.7、15.2、13.7、12.9、7.9；HRMS(ESI)C₃₈H₄₂N₂O₃S[M+H⁺]m/z计算值：607.2994；实测值：607.2994。

实施例25：合成化合物14：

向醇8(40mg、0.19mmol)和二烯10e(43mg、0.19mmol)的无水CH₂Cl₂(5ml)溶液中加入催化量Cu(OTf)₂(11mg、0.03mmol)并在室温下磁力搅拌0.5小时。反应的进展用TLC监测直到起始醇被完全消耗掉。向反应混合物中加入水(5ml)、用CH₂Cl₂(3×5ml)萃取、用盐水(5ml)洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtoAc-己烷(1：4)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出无色油状的异构体14混合物(64mg、75％)；Rf＝0.4(EtOAc-己烷1：4)；IR(纯样品)：v_max/cm^-12924、1585、1420、1129、1044、929、669；¹H NMR(200MHz、CDCl₃)：δ7.60-7.42(m、1H)、7.35-7.20(m、1H)、7.17-6.92(m、2H)、6.63(s、0.72H)、6.54(s、0.28H)、6.50(5，1.16H)、6.45((d、J＝16.1Hz、0.46H)、6.31(d、J＝16.1Hz、0.63H)、5.90(d、J＝16.1H_z、0.63H)、5.27(d、J＝9.4Hz、1H)、4.00-4.35(m、1H)、3.85(s、3H)、3.82(d、J＝3.2Hz，6H)、2.85-2.50(m、1H)、2.45-2.23(m、1H)、2.20(dd、J＝1.0Hz、3H)、1.90(s、2H)、1.80(s、6H)、1.58(s、1H)；¹³C NMR(50MHz、CDCl₃)：δ153.4、153.3、142.7、142.1、137.9、137.7、134.2、133.6、133.5、133.2、133.0、132.8、132.3、132.2、131.4、131.2、129.1、127.6、124.9、124.8、120.2、118.4、118.3、110.0、109.9、103.5、103.5、101.7、101.5、63.5、62.6、60.9、56.1、52.1、51.9、35.2、34.7、26.2、25.7、23.0、18.2、7.8；HRMS-ESI：C₂₈H₃₃NO₃[M+H⁺]计算值432.2539；实测值：432.2529。

实施例26：合成化合物15

向醇8″(57mg、0.23mmol)和二烯10e(55mg、0.23mmol)的无7水CH₂Cl₂(5ml)溶液中加入催化量Cu(OTf)₂(15mg、0.04mmol)并在室温下磁力搅拌0.5小时。反应的进展用TLC监测直到起始醇被完全消耗掉。向反应混合物中加入水(5ml)、用CH₂Cl₂(3×5ml)萃取、用盐水(5ml)洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：9)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出无色油状异构体混合物15(81mg、75％)；Rf＝0.35(EtOAc-己烷1：9)；IR(纯样品)：v_max/cm^-12965、2934、2875、1582、1454、1340、1242、1127、1009、813、665；¹H NMR(200MHz、CDCl₃)：δ7.60-7.42(m、1H)、7.35-7.20(m、1H)、7.17-6.92(m、2H)、6.63(s、0.2H)、6.54(s、0.28H)、6.50(s、1.06H)、6.45(d、J＝16.1Hz、0.46H)、6.33(d、J＝16.1Hz、0.63H)、5.90(d、J＝16.1Hz、0.63H)、5.23(d、J＝9.7Hz、1H)、4.35-4.00(m、1H)、3.85(s、3H)、3.82(d、J＝3.5Hz、6H)、2.75(d、J＝12.5、7.8Hz、0.6H)、2.60(d、J＝12.5、7.8Hz、0.40H)、2.50-2.00(m、8H).1.90(s、1.8H)、1.65(dd、J＝18.8Hz、1.8H)、1.15-0.98(m、6H)；¹³C NMR(50MHz、CDCl₃)：δ153.4、153.3、144.4、144.2、142.8、142.1、137.8、137.7、134.2、133.6、133.5、132.8、132.3、132.2、131.4、131.1、129.1、127.5、123.0、122.9、120.2、118.4、118.3、110.1、109.9、103.5、103.4、101.8、101.6、63.5、62.6、60.9、56.1、56.1、52.6、52.3、34.8、34.2、29.1、26.3、23.6、22.9、13.6、12.9、7.9；HRMS-ESI：C₃₀H₃₇NO₃[M+H⁺]计算值：460.2852；实测值：460.2842。

实施例27：合成化合物16

向醇8(50mg、0.23mmol)和二烯10h(58mg0.23mmol)的无水CH₂Cl₂(5ml)溶液中加入催化量Cu(OTf)₂(15mg、0.04mmol)并在室温下磁力搅拌0.5小时。反应的进展用TLC监测直到起始醇被完全消耗掉。向反应混合物中加入水(5ml)、用CH₂Cl₂(3×5ml)萃取、用盐水(5ml)洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：49)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色晶状固体状异构体混合物16(60mg、74％)；

Rf＝0.3(EtOAc-己烷1：49).IR(纯样品)：v_max/cm^-12972、2928、1880、1606、1509、1454、1174、1013、697、667；¹H NMR(200MHz、CDCl₃)：δ7.55-7.45(m、1H)、7.44-7.15(m、8H)、7.10-6.80(m、4H)、6.59(d、J＝16.1Hz、0.36H)、6.39(d、J＝16.1Hz、0.36H)、6.24(d、J＝16.1Hz、0.64H)、5.91(d、J＝16.1Hz、0.64H)、5.26(d、J＝9.5Hz、1H)、5.04(d、J＝7.2Hz、2H)、4.15(七重峰、J＝7.6Hz、1H)、2.73(dd、J＝12.6和7.8Hz、0.64H)、2.60(dd J＝12.6、7.8Hz、0.36H)、2.40-2.1(m、4H)、1.87(s、2H)、1.79(s、6H)、1.65(s、1H)；¹³C NMR(50MHz、CDCl₃)：δ158.5、158.3、142.7、142.1、136.9、133.6、133.6、133.1、132.8、132.7、131.5、131.3、131.2、129.7、129.5、128.6、128.0、127.7、127.4、127.1、125.1、125.0、120.1、118.4、118.3、118.2、115.0、114.9、110.0、101.5、70.0、63.5、62.7、52.0、51.9、35.2、34.7、26.1、25.7、23.1、18.2、7.8；HRMS-ESI：C₃₂H₃₃NONa[M+Na⁺]m/z计算值：470.2460；实测值：470.2463。

实施例28：合成化合物17

向醇8"(40mg、0.164mmol)和二烯10h(41mg、0.164mmol)的无水CH₂Cl₂(5ml)溶液中加入催化量Cu(OTf)₂(11mg、0.03mmol)并在室温下磁力搅拌0.5小时。反应的进展用TLC监测直到起始醇被完全消耗掉。向反应混合物中加入水(5ml)、用CH₂Cl₂(3×5ml)萃取、用盐水(5ml)洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：49)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色晶状固体状异构体混合物17(66mg、86％)。

Rf＝0.4(EtOAc-己烷1：49)；IR(纯样品)：v_max/cm^-13020、1648、1444、1049、668、967、787、603；¹H NMR(200MHz、CDCl₃)：δ7.55-7.45(m、1H)、7.44-7.15(m、8H)、7.10-6.80(m、4H)、6.61(d、J＝16.1Hz、0.36H)、6.40(d、J＝16.1Hz、0.36H)、6.25(d、J＝16.1Hz、0.64H)、5.91(d、J＝16.1Hz、0.64H)、5.22(d、J＝9.5Hz、IH)、5.04(d、J＝7.2Hz、2H)、4.20(七重峰、J＝7.6Hz、1H)、2.72(dd、J＝12.6、7.8Hz、0.64H)、2.58(dd、J＝12.6、7.8Hz、0.36H)、2.40-2.00(m、8H)、1.88(s、2H)、1.66(s、1H)、1.15-0.95(m、6H)；¹³C NMR(50MHz、CDCl₃)：δ158.5、158.3、144.3、144.1、142.8、136.9、133.6、133.5、132.7、131.5、131.3、131.2、129.7、129.5、128.6、128.0、127.7、127.4、127.0、123.1、120.1、118.4、118.3、118.2、115.0、114.9、110.0、109.9、101.6、101.5、70.0、63.5、62.7、52.4、52.3、34.8、34.2、29.1、26.2、23.5、23.0、13.6、12.9、7.9；HRMS-ESI：C₃₄H₃₇NO[M-H^-]m/z计算值：474.2875；实测值：474.2701。

实施例29：合成化合物21：

向磁力搅拌的N-保护的色醇(tryptophol)20(25g、83.05mmol)的CH₂Cl₂(200ml)溶液中加入吡啶(36.45ml、415.3mmol)、Ac₂O(39.2ml、415.3mmol)和DMAP(2g、16.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌6小时，并用CH₂Cl₂萃取、用盐水、稀HCl洗并用Na₂SO₄干燥。在减压条件下蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：4)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色晶状固体状化合物21(16g、91％)。

Rf＝0.4(E_tOA_c-己烷1：4)；IR(纯样品)：v_max/cm^-12958、1736、1448、1176(O-C＝O)、787，571；¹H NMR(200MHz、CDCl₃)：δ8.02-7.84(m、3H)、7.57-7.06(m、7H)、4.32(t、J＝6.95、2H)、3.0(t、J＝6.95、2H)、2.03(s、3H)；¹³C NMR(50MHz、CDCl₃)：δ170.9、138.1、135.1、133.7、130.7、129.2、126.6、124.8、123.4、123.2、119.3、118.9、113.6、63.1、24.4、20.9；HRMS-ESI：C₁₈H₁₇NO₄S[M+Na⁺]计算值：366.0776；实测值：366.0759。

化合物30：合成化合物22

向冷的(-78℃)、磁力搅拌的吲哚21(30g，87.5mmol)无水CH₂Cl₂(200ml)溶液中加入MeOCHCl₂(38.8ml、437.3mmol)和SnCl₄(51.2ml、437.3mmol)。使反应混合物在1小时时间内缓慢升至-10℃并被倒入HCl(1M500ml)中。然后用CH₂Cl₂萃取、用盐水洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在1，2-二氯乙烷中重结晶粗产品，从而给出白色固体状的醛22(26g、80％)。

Rf＝0.4(EtOAc-己烷2：8)；IR(纯样品)：v_max/cm^-12923、2853、1738(O-C＝O)、1675(C＝O)、1543、1448、1175、904、724；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)：δ10.6(s、1H)、8.2(d、J＝8.5Hz、1H)、7.75-7.25(m、8H)、4.26(t、J＝6.7Hz、2H)、3.30(t、J＝6.7Hz、2H)、1.83(s、3H)；¹³C NMR(CDCl₃、50MHz)：δ184.5、170.5、137.2、136.5、134.0、133.2、132.0、130.0、129.1、128.9、126.3、124.7、121.5、115.6、60.3、24.2、20.5；HRMS：C₁₉H₁₇NO₅SNa[M+Na⁺]m/z计算值：394.0725；实测值：394.0725。

实施例31：合成化合物23：

向乙酸酯22(15g、40.4mmol)的THF(600ml)溶液中加入LiOH(4.6g，202.2mmol)水(150ml)溶液并在室温下磁力搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取、用盐水洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂产生可无需进一步纯化用于下一步反应中的粗品醇22′。向冷的(0℃)粗品醇22′(12g，36.5mmol)的CH₂Cl₂(200ml)溶液中在0℃下加入咪唑(3.7g、54.7mmol)、TBSCl(7.1g、47.4mmol)并在室温下磁力搅拌6小时。然后用CH₂Cl₂萃取、用盐水洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：19)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色晶状固体状化合物23(16g，81％，两步内)；

Rf＝0.4(EtOAc-己烷1：19)；IR(纯样品)：v_max/cm^-12928，1674(C＝O)，1448，1368，1174，1089，753，595；¹H NMR(CD₃CN，200MHz)：δ10.46(s，1H)，8.1(dt，J＝8.5和0.8Hz，1H)，7.75-7.20(m.8H)，3.75(t，J＝6.2Hz，2H)，3.08(t、J＝6.2Hz，2H)，0.86(s，9H)，-0.24(s，6H)；¹³C NMR(CD3CN)：δ183.8，136.7，136.1，134.1，133.6，128.9，128.7，126.2，124.2，122.3，116.8，114.9，62.3，27.6，24.7，-4.6，-6.7。

化合物32：合成化合物23′

向搅拌的醛23(15g、33.9mmol)无水CH₂Cl₂(150ml)溶液中加入稳定化的两碳维提希盐(17.7g、50.8mmol)[由Ph₃P(50g、190.0mmol)、溴代乙酸乙酯(21.1ml，190.0mmol)和甲苯(300ml)制备]。反应混合物在室温下磁力搅拌6小时。在减压条件下蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：19)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色晶状固体酯23′(16g，91％)；

Rf＝0.5(EtOAc-己烷1：9)；IR(纯样品)：v_max/cm^-12929，2856，1711(O-C＝O)，1630，1174，751，577；¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ8.37-7.29(m，10H)，6.52(d，J＝16Hz，1H)，4.39(q、J＝14.3，7.2Hz，2H)，3.91(t、J＝6.2Hz，2H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，1.45(t、J＝7.2Hz，3H)，0.85(s，9H)，-0.1(s，6H)；¹³C NMR(CDCl₃，50MHz)：δ166.3，137.8，137.0，133.8，133.7，132.9，130.8，128.9，126.6，126.2，124.5，123.9，122.5，120.1，115.2，62.6，60.6，28.5，25.8，18.1，14.2，-5.6；HRMS：C₂₇H₃₅NO₅SSi Na[M+Na⁺]m/z计算值：536.1903；实测值：536.1909。

实施例33：合成化合物24

向磁力搅拌的甲基碘化镁溶液[由镁屑(6.4g，29.2mmol)、甲基碘(18.2ml，292.4mmol)和少量晶状碘在无水醚(50ml)中制备]中缓慢加入在无水醚(50ml)中的酯23′(15g，269.1mmol)的混合物。反应混合物在室温下搅拌2小时。然后用NH₄Cl水溶液(50ml)淬灭、用乙酸乙酯(3×15ml)萃取、用盐水洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(3：7)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色固体状醇24(13g，89％)；

Rf＝0.35(EtOAc-己烷1：3)；IR(纯样品)：v_max/cm^-13547(OH)，2927，1449，1356，1109，751，577；¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ8.35(dt，J＝8.3Hz，1.1Hz，1H)，7.84(dt，J＝7.1，1.5Hz，2H)，7.64-7.28(m，6H)，7.06(d，J＝16.2Hz，1H)，6.28(d，J＝16.2Hz，1H)，3.91(t，J＝6.7Hz，2H)，3.01(t，J＝6.8Hz，2H)，1.63(s，6H)，0.9(s，9H)，-0.05(s，6H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)：δ144.1，138.3，136.1，135.0，133.4，131.1，128.7，126.5，124.7，123.5，119.4，116.5，114.8，71.0，62.7，29.6，28.4，25.8，18.1，5.5；HRMS：C₂₇H₃₇NO₄SSiNa[M+Na⁺]m/z计算值：522.2110；实测值：522.2100。

实施例34：合成化合物18

向化合物24(5g、10mmol)无水甲醇(50ml)混合物中加入Na₂HPO₄(5.7g，40.2mmol)和Na-Hg(9.2g，40.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，直到全部汞齐转化为液态汞。向反应混合物中加入水(20ml)、用醚(3×15ml)萃取、用盐水(20ml)洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(3：7)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出黄色固体状醇18(3.5g，97％)；

Rf＝0.3(EtOAc-己烷3：7)；IR(纯样品)：v_max/cm^-13455(OH)，3361(NH)，3058，2929，1462，1255，1092，793；¹H NMR(CD₃CN，400MHz)：δ9.11(brs，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(d.J＝8Hz，1H)，6.97(t、J＝7Hz，1H)，6.86(t，J＝7.3Hz，1H)，6.56(d、j＝16.3Hz，1H)，6.12(d＝16.3Hz，1H)，3.66(t，J＝7Hz，2H)，2.84(t，J＝7Hz，2H)，2.80(br s，1H)，1.23(s，6H)，0.71(s，9H)，-0.18(s，6H)；¹³C NMR(CD₃CN，50MHz)：δ136.4，136.1，132.8，128.5，121.8，118.5，118.2，116.9，114.5，111.0，110.1，69.7，63.1，29.0，27.2，25.0，17.6，6.4；HRMS：C₂₁H₃₃NO₂SiK[M+K⁺]m/z计算值：398.1918；实测值：398.1931。

实施例35：合成化合物19

向冷的(-78℃)、磁力搅拌的醇24(5g、10mmol)和干燥Et₃N(8.3ml、60.24mmol)的无水THF(50ml)溶液中加入MsCl(2ml、26mmol)。反应混合物被允许在1.5小时内缓慢升温至室温并回流30分钟。形成的沉淀物用乙酸乙酯滤出。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：19)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色晶状固体二烯19(4.7g、81％)；

Rf＝0.5(EtOAc-己烷1：19)；IR(纯样品)：v_max/cm^-13068、2954、2857、1603、1449、1376、1173、1091、748、579；¹H NMR(CDCl₃、200MHz)：δ8.23(dt、J＝8.2、1.01Hz、1H)、7.71-7.16(m、8H)、6.98(d、J＝16.2Hz、1H)、6.62(d、J＝16.3Hz、1H)、5.14(d、J＝5.9Hz、2H)、3.8(t、J＝6.8Hz、2H)、2.93(t、J＝6.9Hz、2H)、2.07(s、3H)、0.78(s、9H)、-0.17(s、6H)；¹³C NMR(CDCl₃、50MHz)：δ142.1、138.3、137.0、136.4、135.7、133.4、131.3、128.8、126.6、124.8、123.6、119.6、119.4、118.9、118.3、115.1、62.7、28.6、25.8、18.5、18.2、-5.5；HRMS：C₂₇H₃₅N0₃SSi[M+H⁺]m/z计算值：482.2185；实测值：482.2178。

实施例36：合成化合物25a和25b

向醇18(200mg、0.55mmol)和二烯19(268mg、0.55mmol)的无水CH₂Cl₂(12ml)溶液中加入Cu(OTf)₂(40mg、0.11mmol)。所得紫红色溶液在室温下搅拌0.5小时。NaHCO₃水溶液(10ml)被加入到反应混合物中、用CH₂Cl₂萃取、用盐水洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：49)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色晶状固体的二聚物25a、b(290mg、62％)；

Rf＝0.35(EtOAc-己烷1：49)；IR(纯样品)：v_max/cm^-12928、1471、1453、1377、1253、1173、1090、835、741、578；¹H NMR(CDCl₃、200M Hz)：δ8.15(d、J＝7.7Hz、1H)、7.63-7.58(m、1H)、7.44-7.18(m、7H)、7.11-6.93(m、4H)、5.32(d，J＝9.3Hz、2H)、4.38(dd、9.1、17.2Hz、1H)、3.81-3.64(m、4H)、2.97-2.78(m、5H)、2.30(dt、J＝3.15、9.5和12.5Hz、1H)、2.00(s、3H)、1.82-1.80(m、6H)、1.59(s、2H)、0.86(s、9H)、0.74(s、9H)、0.00(s、6H)、-0.25(s、6H)；¹³C NMR(CDCl₃、50MHz)：δ143.7、138.6、138.3、136.0、134.4、133.8、133.3、131.5、130.9、128.9、126.4、124.8、124.7、123.4、120.3、119.4、119.2、118.8、118.7、118.3、114.7、110.2、103.0、64.1、63.7、62.7、51.2、34.9、28.5、27.7、26.0、25.8、25.5、18.4、18.1、-5.2、-5.6；HRMS：C₄₈H₆₆N₂O₄Ssi₂Na[M+Na⁺]m/z计算值：823.4360；实测值：823.4359。

实施例37：合成化合物26a和26b

向醇18(100mg、0.27mmol)和二烯19(134mg、0.27mmol)的无水CH₂Cl₂(10ml)溶液中加入BF₃·OEt₂(150mg、1.05mmol)。所得紫红色溶液在室温下搅拌0.5小时。NaHCO₃水溶液(10ml)被加入到反应混合物中、用CH₂Cl₂萃取、用盐水洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(2：3)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出黄色晶状固体的二醇26a、b(130mg、78％)；小部分二醇26a、b(20mg)通过制备性TLC纯化用于数据采集。

Rf＝0.35(EtOAc-己烷1：1)；IR(纯样品)：v_max/cm^-13401(OH)、2929、1613、1454、1367、1172、1043、751、586；26b(主要异构体)的¹H NMR(CDCl₃、500MHz)：δ8.15(d，J＝8.2Hz、1H)、7.65-7.03(m、12H)、6.21(d、J＝16.2Hz、1H)、6.13(d，J＝15.9Hz、1H)、5.29(d、J＝9.8Hz、1H)、4.39(q、J＝17.1Hz、1H)、3.81(t、J＝6.1Hz、2H)、3.71-3.63(m、2H)、3.00-2.91(m、2H)、2.85-2.83(m、1H)、2.80(t，j＝6.7Hz、2H)、2.39-2.29(m、1H)、2.05(s、3H)、1.82(d、J＝4Hz、6H)；¹³C NMR(CDCl₃、125MHz)：δ144.3、138.8、137.9、136.2、134.8、134.1、133.5、133.3、131.8、130.7、128.9、126.3、125.1、124.4、123.8、120.5、119.1、119.0、118.8、118.1、115.1、110.2、103.0、64.0、63.1、62.0、50.8、34.9、28.2、27.2、25.7、25.4、18.1；HRMS：C₃₆H₃₈N₂O₄SNa[M+H⁺]m/z计算值：595.2631；实测值：595.2621。

实施例38：合成化合物27a和27b

向26a，b(90mg、0.15mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入IBX(254mg、0.90mmol)并回流1小时。向反应混合物中加入NaHCO₃水溶液并用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。有机萃取物用盐水洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用EtOAc-己烷(1：4)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出蜡状固体二醛27a，b(75mg、84％)；

Rf＝0.6(EtOAc-己烷1：4)；IR(纯样品)：v_max/cm^-12928、2851、1726(C＝0)、1452、1382、1175、785、685，591；¹H NMR(CD₃CN、500MHz)：δ9.6(s、2H)、8.1(d、J＝8.5Hz、1H)、7.56-6.98(m、12H)、6.07(d，J＝16.2Hz、1H)、5.99(d、J＝16.2Hz、1H)、5.26(d、J＝9.5Hz、1H)、4.40(q、J＝17.4Hz、1H)、3.78(d，J＝4.2Hz、2H)、3.68(d、J＝2.1Hz、2H)、2.87(dd，J＝12.5、7.6Hz、1H)、2.36(dd、J＝12.8、10.1Hz、IH)、2.01(s、3H)、1.77(d、J＝6.1Hz、6H)；¹³C NMR(CD₃CN、100MHz)：δ200.9、200.1、146.7、141.0、138.8、137.1、137.0、135.9、135.5、134.5、133.1、132.0、130.7、127.7、127.6、126.8、125.4、125.1、122.1、120.8、120.5.119.7、116.0、115.5、111.9、98.1.65.8、51.7、41.0、39.6、36.14、26.13、25.9、18.7；HRMS：C₃₆H₃₄N₂O₄SNa[M+Na⁺]m/z计算值：591.2318；实测值：591.2304。

实施例39：合成化合物28a和28b

向NHMe₂(0.30ml、2.0M溶液、0.60mmol)和NaCNBH₃(18.5mg、0.30mmol)的MeOH(2ml)和乙酸(0.01ml)混合物中加入二醛27a，b(45mg、0.075mmol)的MeOH(2ml)溶液并且在室温下搅拌12小时。反应用饱和NaHCo₃溶液淬灭并用乙酸乙酯(2×5ml)萃取、用盐水洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用MeOH-CH₂Cl₂(1：9)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出白色晶状固体化合物28a，b(45mg、91％)。

Rf＝0.4(MeOH-CH₂Cl₂1：9)。IR(纯样品)：v_max/cm^-12935、1642、1455、1383、1088、751、589；¹H NMR(CD₃OD、400MHz)：δ8.11(d，J＝8Hz、1H)、7.64-6.87(m、12H)、6.15(d、J＝16.1Hz、1H)、6.05(d、J＝16.1Hz、1H)、5.35(d、J＝9.8Hz、1H)、4.54(m、1H)、3.36-3.32(m、2H)、2.96-2.45(m、8H)、2.34(s、6H)、2.25(s、6H)、2.05(s、3H)、1.86(d、J＝9.5Hz、6H)；¹³C NMR(CD₃OD、100MHz)：δ144.8、139.7、139.1、137.7、135.3、135.1、134.9、134.4、133.2、132.1、130.2、127.5、126.3、126.1、125.2、121.7、121.4、120.3、120.0、119.6、119.5、116.2、111.5、104.8、65.4、61.6、60.0、51.6、45.3、45.2、36.3、26.1、26.0、23.5、22.2、18.6；HRMS：C₄₀H₄₈N₄O₂S[M+H⁺]m/z计算值：649.3576；实测值：649.3591。

实施例40：合成Flinderole B(2，主要的)和Flinderole C(3，次要的)

将化合物28a，b(180mg，0.36mmol)在无水MeOH(20ml)、Na₂HPO₄(200mg、1.6mmol)和Na-Hg(368mg、1.6mmol)的混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水(20ml)、用醚(3×15ml)萃取、用盐水洗并用Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂并在硅胶柱上用MeOH-CH₂Cl₂(1：19)作为洗脱剂纯化残余物，从而给出无色蜡状固体flinderole C(3，主要异构体)(20mg、15％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)：δ11.01(s、1H)、7.45(dd J＝9.8和6.4Hz、2H)、7.24(dd、J＝8.8和9.4Hz、2H)、7.06(dd，j＝7.6和7.3Hz、1H)、6.94(m、3H)、6.61(d，J＝16.2Hz、1H)、6.56(d，J＝16.2Hz、1H)、5.26(br，d J＝9.8、1H)、4.33(ddd J＝9.5、7.9和7.9Hz、1H)、2.84-2.68(m.5H)、2.37-2.28(m、4H)、2.21(s.6H)、2.15(s、6H)、1.83(s、3H)、1.74(s、3H)、1.73(S、3H)；¹³C NMR(DMSO-d₆125MHz)：δ142.7、136.6、132.8、132.5、132.1、131.9、131.0、128.2、125.7、122.3、119.9、118.7、118.6、118.4、118.4、117.9、113.2、110.9、110.0、103.7、63.0、60.7、51.2、45.2、45.1、40.3、34.9、25.7、23.3、21.8、21.7、18.2；HRMS：C₃₄H₄₄N₄[M+H⁺]m/z计算值：509.3644；实测值：509.3656。

将Flinderole C(10mg)用0.5M的TFA的乙腈溶液处理从而获得Flinderole C的TFA盐；

IR(纯样品)：v_max/cm^-13434、2990、2254、2128、1660、1026、825，762；¹H NMR(DMSO-d₆、500MHz)：δ11.23(s、1H)、10.22(brs、2H、TFA质子)、7.60(d J＝7.8Hz、1H)、7.58-7.56(m、1H)、7.36-7.29(m、1H)、7.26(d、J＝7.8Hz、1H)、7.11(dd、J＝7.8和7.8Hz、1H)、7.02-6.99(m、3H)、6.86(d，J＝16.2Hz、1H)、6.66(d，J＝16.2Hz、1H)、5.28(br，d J＝9.6Hz、1H)、4.40(ddd、J＝9.6、9.0和7.8Hz、1H)、3.29-2.19(m、5H)、3.11-3.05(m、1H)、2.96(m、2H)、2.87(s、6H)、2.86(s、6H)、2.73(dd，J＝12.6、7.8Hz、1H)、2.33(dd，J＝12.6、9.0Hz、1H)、1.86(s、3H)、1.80(s、3H)、1.74(s、3H)；¹³C NMR(DMSO-d₆125MHz)：δ142.9、136.3、133.3、133.1、132.2、131.8、130.6、127.3、124.3、122.4、120.1、118.7、118.4、118.3、118.1、117.5、110.7、109.7、108.9、99.6、62.7、56.8、56.6、50.6、42.1、41.9、41.8、41.6、34.5、25.2、22.2、18.8、18.4、17.8。

用MeOH-CH₂Cl₂(1：9)进一步洗脱柱子给出了白色蜡状固体状的Flinderole B(2，主要异构体)(89mg、62％)。

¹H NMR(DMSO-d₆、500MHz)：δ10.9(s、1H)、7.48(dd，J＝8.5and7.0Hz、1H)、7.39(dd，J＝7.8and5.2Hz、2H)、7.25(d，J＝8.1Hz、1H)、7.07-6.97(m、3H)、6.93-6.90(m、1H)、6.47(d，J＝16.0Hz、1H)、5.87(d，J＝16.0Hz、1H)、5.30(br，d J＝9.6Hz、1H)、4.16(dd，J＝8.8and8.4Hz、1H)、2.79-2.73(m、3H)、2.61-2.45(m、4H)、2.42-2.36(m、1H)、2.32-2.37(m、1H)、2.23(s、6H)、2.20-2.09(m、2H)、2.03(s、6H)、1.95(s、3H)、1.79(s、6H)；¹³C NMR(DMSO-d₆125MHz)：δ142.9、136.6、132.7、132.6、131.8、131.4、131.1、128.1、125.2、122.2、120.2、118.7、118.5、118.5、118.4、116.4、112.7、110.9、110.3、103.8、63.8、60.7、60.4、51.0、45.1、44.9、34.5、25.7、25.5、21.6、21.5、18.2；HRMS：C₃₄H₄₄N₄[M+H⁺]m/z计算值：509.3644；实测值：509.3656。

将Flinderole B(30mg)用0.5M的TFA的乙腈溶液处理从而获得Flinderole B的TFA盐；

IR(纯样品)：v_max/cm^-13229(NH)、2931、1613、1455、1345、1040、745、661、592；¹H NMR(DMSO-d₆、500MHz)：δ11.19(s、1H)、10.37(s、1H、TFA质子)、10.26(s、1H、TFA质子)、7.60(d，J＝7.8Hz、1H)、7.54(d，J＝7.8Hz、1H)、7.44(d，J＝7.8Hz、1H)、7.25(d，J＝7.8Hz、1H)、7.09(dd、J＝7.8and7.8Hz、1H)、7.05(dd，J＝7.8and7.8Hz、1H)、7.03(dd、J＝7.8和7.8Hz、1H)、6.97(dd、7.8和7.8Hz、1H)、6.54(d，J＝16.2Hz、1H)、6.34(d，J＝16.2Hz、1H)、5.32(br.d J＝9.0Hz、1H)、4.28(ddd，J＝9.0、8.4和8.0Hz、1H)、3.29-3.22(m、1H)、3.13-3.04(m、3H)、3.01-2.88(m、6H)、2.86(s、6H)、2.75(s、6H)、2.32(dd、J＝12.6和8.4Hz、1H)、1.96(s.3H)、1.83(s、3H)、1.80(s、3H)；¹³C NMR(DMSO-d₆125MHz)：δ143.5、136.3、133.2、132.2、132.0、131.9、130.9、127.4、124.5、122.3、120.3、118.7、118.5、118.2、118.2、116.0、110.7、110.1、108.5、99.8、63.4、56.9、56.6、50.5、42.1、42.0、.7、41.5、34.3、25.2、24.7、18.6、18.5、17.8。

合成的Flinderole(B)和天然Flinderole(B)光谱表征的比较表

合成Flinderole(C)和天然Flinderole(C)光谱表征的比较表

Claims

1.通式I化合物

其中，R₁独立地选自-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、-CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、-OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me；

R₂独立地选自-CH＝CH₂、-CH＝CHMe、-CH＝CMe₂、-CH＝CHEt、-CH＝CEt₂、-CH＝CH(Pr)、-CH＝C(Pr)₂、-CH＝CH(i-Pr)、-CH＝C(i-Pr)₂、-CH＝CHPh、-CH＝C(Ph)₂、-Ph、-PhCl、-PhCH₃、-PhOMe、-CH₂Ph、-CH₂PhCH₃、-CH₂PhOMe、-CH(Me)₂、-CH₂CH₃、-C(Me)₃、-C₆H₆、-CH₂CH＝CH₂、-CHMeEt、-CH₂C(Me)₃、-CH₂CH＝CH₂、-CCPh；

R₃独立地选自-H、CH₃、-Ph、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、-OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me；

R₄独立地选自-H、-CH₃、-Ph、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me；

R₅独立地选自-CH₃、-CH＝CH₂、-CH＝CHMe、-CH＝CMe₂、-CH＝CHEt、-CH＝CEt₂、-CH＝CH(Pr)、-CH＝C(Pr)₂、-CH＝CH(i-Pr)、-CH＝C(i-Pr)₂、-CH＝CHPh、-CH＝C(Ph)₂、-CH＝CH(吲哚)；

限制条件是当R₄如下所示时，

R₆选自-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、-OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me，

R₇表示-H、-CH₃、-COCH₃、-SO₂Ph、-(BOC)、-(Ph-F)、-(Bn)、-(C₅H₁₀F)、-(CO₂Et)、-(MOM)；

限制条件是当

R₈表示-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、-OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me，

R₉表示-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、-CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me，

R₁₀表示-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、-CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H.-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂.-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me，

R_儿表示-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、-OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me，

R₁₂表示-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、-OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me；

限制条件是当R₄如下所示时，

R₆表示-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、-OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me，

R₇＝-H、-CH₃、-COCH₃、-SO₂Ph、-(BOC)、-(Ph-F)、-(Bn)、-(C₅H₁₀F)、-(CO₂Et)、-(MOM)；

限制条件是当

R₈表示-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、-CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、-OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me，

R₉表示-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、-CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHM_e、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、-OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO2CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me，

R₁₀表示-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、-CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₃CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHMe、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、-OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me，

R₁₁表示-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、-CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂Me、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO₂H、-COCONH₂、-COCONHM_e、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO₂H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、-OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me，

R₁₂表示-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-Br、-Cl、-F、-I、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OBn、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHMe、-CH₂CH₂NMe₂、-CH₂NH₂、-CH₂NHMe、-CH₂NMe₂、-(4-氟苯基)、-CO₂H、-Ph、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CMe₂、-CH＝CEt₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-COCH₃、-OH、-CHO、-CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CONHMe、-CH₂CONMe₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONHMe、-CH₂CH₂CONMe₂、-CN、-CH₂CN、-CH₂CO₂H、-CH₂CO₂M_e、-CH₂CO₂Et、-(2-硝基乙烯基)、-CH₂＝CHCO₂H、-CH＝CHCO₂Me、-CH＝CHCO₂Et、-CH₂＝CHCN、-COCO2H、-COCONH₂、-COCONHM_e、-COCONMe₂、-CH₂CH₂CO2H、-CONHNH₂、-CH₂CONHNH₂、-COCONMe₂、-SH、-SC₂H₅、-SCH＝CH₂、-CH₂CH₂CH₂CO₂H、-OCOCH₃、-OCOCH₂CH₃、OCOCH₂CH₂CH₃、-CH₂CO₂CH₃、-CH₂CO₂CH₂CH₃、-COCH₂Ph、-COCH₂Ph、-COCOCl、-OCO(CH₂)₆Me；

限制条件是排除以下化合物：

当R₁是-CH₂CH₂NHMe、R₂是-CH＝CMe₂、R₃是-H、R₅是......CH₃，