CN101287733A - 新异吲哚衍生物，含有它们的组合物，它们的制备与其药物用途，特别作为Hsp90伴侣蛋白活性抑制剂的药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新式(I)产品：式中A1、A2、A3和A4代表CRa或N；n代表1或2；R1代表O、S或NRb；R2代表H、卤素、CF3、硝基、氰基、甲基、乙基、羟基、巯基、氨基、甲氧基、硫甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、羧基和甲酰胺基；Ra特别地代表H、卤素、CF3、羟基、巯基、硝基、氨基、NH－OH、NH－CO－H、NH－CO－OH、NH－CO－NH2、羧基、氰基、甲酰胺基、Y－(CH2)p－烷基、Y(CH2)p－环烷基、Y－(CH2)p－杂环烷基、Y－(CH2)p－芳基或Y－(CH2)p－杂芳基，其中Y＝O、S、NH、O－C(O)、C(O)－NH、NH－C(O)、NH－S(O)或NH－S(O)2，以及p＝1、2或3；Rb代表H、(CH2)m－环烷基、(CH2)m－杂环烷基、(CH2)m－芳基或(CH2)m－杂芳基，其中m＝0、1、2；这些产品呈任何异构体与盐形式，作为药物。
Description
本发明涉及新的化学化合物，它们是吲哚衍生物，以及含有它们的组合物，它们作为药物的用途。
更具体地，本发明涉及它们的药物用途，特别作为Hsp90伴侣蛋白活性抑制剂的药物用途。
本发明的这样一些衍生物特别地可以是下述衍生物：1-(苯并咪唑-2-基)-2，3，4，6-四氢-2H-吡啶[2，1-a]异吲哚或1-(氮杂苯并咪唑-2-基)-2，3，4，6-四氢-2H-吡啶[2，1-a]异吲哚或1-(苯并咪唑-2-基)-2，5-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚或1-(氮杂苯并咪唑-2-基)-2，5-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚。
更特别地，根据第一个方面，本发明涉及新的苯并异噁唑衍生物。
本发明的化合物特别地具有抗癌活性，尤其Hsp90伴侣蛋白抑制活性，更特别地通过抑制Hsp90伴侣蛋白的ATPasique类催化活性。
伴侣蛋白
《热激蛋白》(HSPs)族的分子伴侣根据其分子量进行分类(Hsp27、Hsp70、Hsp90等)，它们是在这种合成与细胞蛋白降解之间平衡的关键元素，而细胞蛋白决定了蛋白的合理折叠。它们对细胞应激反应起到极其重要的作用。在通过它们与在细胞增殖或凋亡中涉及的各个用户蛋白缔合调节该细胞各个主要功能中也牵涉这些HSPs，特别是Hsp90(JoIIy C.和Morimoto R.I.，《J.N.Cancer Inst.》，(2000)，92，1564-72；Smith D.F.等人，《Pharmacological Rev.》，(1998)，50，493-513；Smith D.F.，《Molecular Chaperons in the Cell》，165-178，OxfordUniversity Press 2001)。
人的各种病理是关键蛋白不合理折叠的结果，特别因某些蛋白聚集而导致神经变性疾病，如在阿耳茨海默氏病和舞蹈病或与传染性蛋白微粒相关的疾病中(Tytell M.和Hooper P.L.，《Emerging Ther.Targets》，(2001)，5，3788-3796)。在这些病理中，目的在于中断或干扰这些伴侣机能的方法可能是有益的。
Hsp90伴侣
Hsp90伴侣是该细胞蛋白含量的1-2％，近来已证明这种伴侣在抗癌治疗中是特别有希望的靶(参见：Moloney Ar和Workman P.，《ExpertOpin.Biol.Ther.》，(2002)，2(1)，3-24；Choisis等人，《Drug DiscoveryToday》，(2004)，9，881-888)。这种好处特别与Hsp90同Hsp90的主要客户蛋白(即在肿瘤发展六种机制中涉及的蛋白)的细胞质相互作用相关，例如Hanahan D.和Weinberg R.A.定义的机制(《Cell》，(2002)，100，57-70)，即：
-没有生长因子时的增殖能力：EGFR-R/HER2、Src、Akt、Raf、MEK、Bcr-Abl、Flt-3等，
-避免凋亡的能力：p53、Akt、survivine突变形式等，
-对停止增殖信号的不敏感性：Cdk4、Plk、Weel等，
-具有激活血管生成的能力：VEGF-R、FAK、HIF-1、Akt等，
-具有增殖而不无复制限制的能力：hTert等，
-具有规避新组织与转移的能力：c-Met。
在Hsp90的其它客户蛋白中，类固醇激素受体，例如雌激素受体或雄激素受体，在抗癌治疗中也都具有重要的意义。
近来已证明，Hsp90的α形式通过与MMP-2金属蛋白酶的相互作用也具有细胞外的作用，它本身在肿瘤入侵中涉及(Eustace B.K.等人，《Nature Cell Biology》，(2004)，6，507-514)。
Hsp90是由两个被强电荷区域分开的N-和C-末端域构成的。通过核苷酸和共-伴侣固定协调的这两个域之间的动力学相互作用，决定了该伴侣构象及其激活状态。客户蛋白缔合主要取决于Hsp70/Hsp40，Hop60共-伴侣等的性质、与Hsp90N-末端域连接的ADP或ATP核苷酸的性质。因此ATP水解成ADP与ADP/ATP交换因子控制整个伴侣《机制》，还证明了，足以防止ATP水解成ADP-Hsp90的ATPasique活性-以便将客户蛋白释放在细胞质中，它们这时会在蛋白酶体中降解(Neckers L和Neckers K，《Expert Opin.Emerging Drugs》，(2002)，7，277-288；Neckers L，《Current Médicinal Chemistry》，(2003)，10，733-739；Piper P.W.，《Current Opin.Invest.New Drugs》，(2001)，2，1606-1610)。
Hsp90抑制剂
Hsp90的第一种已知抑制剂是amsamycines类的化合物，具体地格尔德霉素(1)和Herbimycine A。X射线研究表明格尔德霉素与Hsp90N-末端域的ATP位点连接，其中它抑制该伴侣的ATPasique活性(Prodromou C.等人，《Cell》，(1997)，90，65-75)。
实际上，NIH和Kosan BioSciences确保了17AAG(2)的临床发展，它是由格尔德霉素(1)衍生的Hsp90抑制剂，该格尔德霉素(1)阻断Hsp 90的ATPasique活性，同时与ATP的N-末端识别位点连接。17AAG(1)的I期临床试验结果导致今天开始II期试验，但还是把这些研究工作投向更易溶的衍生物，例如类似物3(Kosan BioSciences的17DMAG)，二甲基胺链的运载子，代替甲氧基残基，还投向17AAG的优化配方(Conforma Therapeutics的CNF1010)：
根赤壳菌素(4)也是一种天然来源的Hsp90抑制剂(Roe S.M.等人，《J.Med Chem.》，(1999)，42，260-66)。然而，如果它远不是好的Hsp90活体外抑制剂，它对亲核试剂的代谢不稳定性使其难以在活体内使用。Kyowa Hakko Kogyo公司研制了稳定性很好的肟衍生物，例如KF 55823(5)或KF 25706(Soga等人，《癌研究》(Cancer Research)，(1999)，59，2931-2938)。
最近还描述了属于根赤壳菌素的天然来源的结构，如ConformaTherapeutics公司的zéaralénone(6)(WO 03041643)或化合物(7-9)。
天然来源的Hsp90抑制剂，新生霉素(10)与位于蛋白C-末端域的不同ATP位点连接(Itoh H.等人，《Biochem J.》，(1999)，343，697-703)。
最近将酯肽(depsipeptide)，名称Pipalamycin或ICI101描述是Hsp90ATP位点的非竞争抑制剂(《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，(2004)，370，1288-1295)。
还把嘌呤类，如PU3(11)化合物(Chiosis等人，《Chem.Biol.》，(2001)，8，289-299)和PU24FC1(12)(Chiosis等人，《Curr.Cane.Drug Targets》，(2003)，3，371-376)描述是Hsp90的抑制剂。
专利申请WO2004/072080(Cellular Genomics)要求保护8-杂芳基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪类作为hsp90活性调制剂。
专利申请WO2004/050087(Ribotarget/Vernalis)要求保护一类吡唑，它们用于治疗与《热激蛋白》(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。
专利申请WO2004/056782(Vernalis)要求保护新一类吡唑，它们用于治疗与《热激蛋白》(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。
专利申请WO2004/07051(Vernalis)要求保护芳基异噁唑衍生物，它们用于治疗与《热激蛋白》(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。
专利申请WO2004/096212(Vernalis)要求保护第三类吡唑，它们用于治疗与《热激蛋白》(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。
专利申请WO2005/00300(Vernalis)更一般地要求保护用芳基取代的5个链节杂环，它们用于治疗与《热激蛋白》(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。
最后，专利申请WO2005/00778(Kyowa Hakko Kogyo)要求保护作为HsP90抑制剂的一类苯甲酮衍生物，它们用于治疗肿瘤。
本发明的目的因此是式(I)产品：
式中：
A1、A2、A3和A4，相同或不同，代表CRa或N；
n代表整数1或2；
R1代表氧或硫原子或NRb基；
R2独自选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、甲基、乙基、羟基、巯基、氨基、甲氧基、硫甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、羧基和甲酰胺基；
Ra选自H、卤素、CF3、羟基、巯基、硝基、氨基、OR3、SR3、NR3R4、NH-OH、NH-CO-H、NH-CO-OH、NH-CO-NH2、羧基、氰基、甲酰胺基、Y-(CH2)p-烷基、Y-(CH2)p-环烷基、Y-(CH2)p-杂环烷基、Y-(CH2)p-芳基或Y-(CH2)p-杂芳基，其中Y＝O、S、NH、OC(O)、C(O)-NH、NH-C(O)、NH-S(O)或NH-S(O)2，其中p＝1、2或3，并且式中该芳基含有6-10个链节，该环烷基含有3-10个链节，杂芳基或杂环烷基含有4-10个链节，其中1-3个杂原子选自O、N或S；所有这些基任选地被取代，
R3和R4独自选自氢原子或烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；所有上述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基任选地被取代；
Rb选自H、(CH2)m-环烷基、(CH2)m-杂环烷基、(CH2)m-芳基或(CH2)m-杂芳基，其中m＝0、1、2，所有这些基任选地被取代，
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
在这些式(I)产品中与在下文中，指出的术语具有下述的意义：
-术语卤素表示氟、氯、溴或碘原子，优选地氯或溴原子。
-术语烷基表示含有至多12个碳原子的直链或支链基，它选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、仲-戊基、叔-戊基、新-戊基、己基、异己基、仲-己基、叔-己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基，以及它们的直链或支链位置异构体。更具体地列举含有至多6个碳原子的烷基，特别地是甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基。
-术语烯基表示含有至多12个碳原子，优选地4个碳原子的直链或支链基，它例如选自下述值：乙烯基、丙烯基或烯丙基、1-丙烯基、n-丁烯基、i-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、n-戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基和癸烯基以及它们的直链或支链位置异构体。在这些烯基值中，更具体地列举烯丙基或丁烯基值。
-术语炔基表示含有至多12个碳原子，优选地4个碳原子的直链或支链基，它例如选自下述值：乙炔基、丙炔基、丁炔基、n-丁炔基、i-丁炔基、3-甲基丁-2-炔基、戊炔基或己炔基以及它们的直链或支链位置异构体。在这些炔基值中，更具体地列举丙炔基。
-术语烷氧基，它例如可以表示OR3，表示含有至多12个碳原子，优选地6个碳原子的直链或支链基，例如选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、仲或叔直链丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基以及它们的直链或支链位置异构体。
-术语烷硫基或烷基-S-，它例如可以表示SR3，表示含有至多12个碳原子的直链或支链基，具体地代表甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。在含有硫原子的基中，硫原子可以氧化成基SO或S(O)2。
-术语酰基或R-CO-表示含有至多12个碳原子的直链或支链基，其中基r代表氢原子、烷基、环烷基、环烯基、环烷基、杂环烷基或芳基，这些基具有前面指出的值，并且如所指出的那样任选地被取代：例如可以列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，或戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丁烯酰基或氨基甲酰基。
-术语环烷基表示含有3-10个链节的单环或双环碳环，特别表示环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
-术语环烷基烷基表示一种基，其中环烷基和烷基选自前面指出的值：这个基因此例如表示环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。
-酰氧基应该理解是酰基-O-基，式中酰基具有前面指出的意义：例如列举乙酰氧基或丙酰氧基。
-酰基氨基应该理解是酰基-N-基，式中酰基具有前面指出的意义。
-术语芳基表示单环不饱和基或由碳环稠合环构成的基。作为这样一种芳基实例，可以列举苯基或萘基，更具体地列举苯基。
-芳基烷基应该理解是由前面列举的任选取代烷基与也是前面列举的任选取代芳基化合得到的基：例如列举苄基、苯基乙基、2-苯乙基、三苯基甲基或萘甲基。
-术语杂环基表示由至多6个链节构成的饱和(杂环烷基)或不饱和(杂芳基)碳环基，这些链节被一个或多个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子间隔开。
作为杂环烷基，特别可以列举二茂烷基(dioxolane)、二噁烷基、二噻茂烷基(dithiolane)、硫代茂烷基、硫代噁烷基、氧杂环丙烷基、氧杂环戊烷基、二氧杂环戊烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基或四氢呋喃基、四氢噻吩基、色满基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚、哌啶基、全氢吡喃基、吡任哚烷基(pyrindolinyle)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或硫代吡咯啶基(thioazolidinyle)，所有这些基任选地被取代。
-在这些杂环烷基中，特别可以列举任选取代的哌嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基或硫代吡咯啶基。
-杂环烷基烷基应该理解是一种基，其中杂环烷基和烷基残基都具有上述的意义。
-具有5个链节的杂芳基中，可以列举呋喃基，例如2-呋喃基、噻吩基，例如2-噻吩基和3-噻吩基、吡咯基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、噻三唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、3-或4-异噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基。
具有6个链节的杂芳基中，特别可以列举吡啶基，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、嘧啶基、嘧啶烷基、哒嗪基、吡嗪基和四唑基。
-作为含有至少一个选自硫、氮和氧的杂原子的稠合杂芳基，例如可以列举苯并噻吩基，例如3-苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、硫代萘基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基和萘啶基。
在稠合杂芳基中，更具体地可以列举苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基或喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、中氮茚基(indolizinyle)、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶烷基、吡咯基、喹唑啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基团，如杂芳基作指出的，这些基任选地被取代。
-术语环胺，它可以例如表示NR3R4，表示含有3-8个链节的环烷基，其中碳原子被氮原子取代，环烷基具有前面指出的意义，并且还可以含有一个或多个选自O、S、SO2、N或NR3的其它杂原子，其中R3如前面所定义，作为这样一些环胺实例，例如可以列举吡咯烷基、哌啶烷基、吗啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、吡任哚烷基或四氢喹啉基。
术语病人表示人类，但也表示其他哺乳动物。
术语“前药”表示一种产品，它可以在活体内通过代谢机制(例如水解)转化成式(I)产物。例如，含有羟基基团的式(I)产品酯通过活体内水解可以转化成其母分子。或含有羧基基团的式(I)产品酯通过活体内水解可以转化成其母分子。
作为含有羟基基团的式(I)产品酯的实例可以列举例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、乙醇磺酸酯、二-p-甲苯酰基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。
特别有用的含有羟基基团的式(I)产物酯可以使用例如Bundgaard等人，《J.Med.Chem.》，1989，32，第2503-2507页描述的酸残基制备得到：这些酯特别地包括取代(氨基甲基)-苯甲酸酯、二烷基氨基-甲基苯甲酸酯，其中两个烷基基团可连接在一起或可被氧原子或任选取代氮原子(即含烷基的氮原子)间隔开，或(吗啉基-甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(吗啉基-甲基)-苯甲酸酯，和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
可以使用本技术领域的技术人员已知的各种基团使式(I)产品的一个或多个羧基成盐或成酯，其中作为非限制性实例可以列举下述化合物。
-在成盐化合物中，无机碱，例如像钠、钾、锂、钙、镁或铵等效物，或有机碱，例如像甲胺、丙胺、三乙胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、皮考啉、二环己胺、吗啉、苯甲胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺，
-在酯化化合物中，生成烷氧基羰基，例如像甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基-羰基或苯甲氧基羰基的烷基，这些烷基可以被例如选自下述的基取代：卤素原子、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、氨基或芳基，例如像在氯甲基、羟基丙基、甲氧基-甲基、丙酰氧基甲基、甲硫基甲基、二甲基-氨基乙基、苄基或苯乙基基团中。
酯化羧基应该理解是例如这些基，像烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁基或叔-丁氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基或环己氧基羰基。
还可以列举与易分开酯残基生成的基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基；酰氧基烷基，例如戊酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、乙酰氧基甲基或乙酰氧基乙基；烷氧基羰氧基烷基，例如甲氧基羰氧基甲基或乙基、异丙氧基羰氧基甲基或乙基。
这样一些酯基名单例如在欧洲专利EP 0 034 536中可以见到。
酰胺化羧基应该理解例如是-CONR3R4类的基，式中R3和R4具有前面指出的意义。
烷基氨基应该理解是这些基，其中烷基选自前面列举的烷基。优选具有至多4个碳原子的烷基，例如可以列举直链或支链的甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基。
二烷基氨基应该理解是这些基，其中这些烷基，相同或不同，选自前面列举的烷基。正如前面所指出的，优选具有至多4个碳原子的烷基，例如可以列举二甲基氨基、二乙基氨基、直链或支链甲基乙基氨基。
NR3R4基还可以代表杂环，它可以含有或不含有附加杂原子。可以列举吡咯基、咪唑基、吲哚基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。优选哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
成盐羧基应该理解是例如与钠、钾、锂、钙、镁或铵等效物生成的盐。还可以列举与例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺的这些有机碱生成的盐。优选钠盐。
当式(I)产品含有用酸可成盐的氨基时，应清楚地理解这些酸盐也是本发明的一部分。可以列举例如用盐酸或甲烷磺酸得到的盐。
式(I)产品与无机酸或有机酸的加成盐例如可以是与下述酸生成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸；烷基单磺酸，例如像甲烷磺酸、乙烷磺酸、丙烷磺酸；烷基二磺酸，例如像甲烷二磺酸、α，β-乙烷二磺酸；芳基单磺酸，例如苯磺酸和芳基二磺酸。
可以提醒该立体异构体在广义上可以定义为具有相同展开式的化合物异构体，但这些不同基团在空间中排列不同的异构体，例如特别地在单取代的环己烷中，它的取代基可以处在轴向或赤道面位置，还可以定义为乙烷衍生物的可能不同旋转构象。但是，由于或者在双键上，或者在环上，固定取代基的不同空间排列而具有其它类型的立体异构体，人们往往把这种立体异构体称之几何异构体或顺-反式异构体。本申请在最广义上使用术语立体异构体，因此涉及所有前面指出的化合物。
在如前面与下面定义的式(I)产品中，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳烷基可以任选地被一个或多个相同或不同的基取代，所述基选自卤素原子；羟基；含有至多6个链节的环烷基；含有至多7碳原子的酰基；氰基；硝基；游离、成盐或酯化羧基；四唑基；-NH2、-NH(alk)、-N(alk)(alk)；SO2-NH-CO-NH-烷基；SO2-NH-CO-NH-苯基；-C(O)-NH2；-C(O)-NH(alk)；-C(O)-N(alk)(alk)、-NH-C(O)-(alk)、-N(alk)-C(O)-(alk)；噻吩基；苯基、烷基、烷硫基、烷氧基和苯氧基、它们本身任选地被一个或多个选自卤素原子和羟基、烷氧基、烷基、-NH2、-NH(alk)和-N(alk)(alk)的基取代。
更特别地，在如前面和后面定义的式(I)产品中，烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以任选地被一个或多个相同或不同的基取代，所述基选自卤素原子；羟基；游离、成盐或酯化羧基；-NH2、-NH(alk)、-N(alk)(alk)；苯基、烷基和烷氧基，它们本身任选地被一个或多个选自卤素原子和羟基、烷氧基、烷基、-NH2、-NH(alk)和-N(alk)(alk)的基取代。
还更特别地，在如前面和后面定义的式(I)产品中，烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基可以任选地被一个或多个相同或不同的基取代，所述的基选自卤素原子、羟基和烷氧基。
特别地，本发明涉及如前面定义的式(I)产品，式中：
相同或不同的A1、A2、A3和A4是这样的，即相同或不同的A1和A4代表CRa，而A2和A3代表N或CRa，
这些取代基n、Ra、R1和R2具有前面指出的意义；所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
特别地，本发明涉及如前面定义的式(I)产品，式中：
相同或不同的A1、A2、A3和A4是这样的，即相同或不同的A1和A4代表CRa，而A2和A3代表N或CRa，其中Ra代表H或OH，
这些取代基n、R1和R2具有前面指出的意义；
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
特别地，本发明涉及如前面定义的式(I)产品，式中：
A1、A2、A3和A4是这样的，即A1和A4代表CH，而相同或不同的A2和A3代表N，CH或COH，
这些取代基n、R1和R2具有前面指出的意义；
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
特别地，本发明涉及如前面定义的式(I)产品，式中：
R1代表氧原子或NRb基，其中Rb代表H或(CH2)m-杂芳基，其中m＝0、1、2，
这些取代基A1、A2、A3、A4、n和R2具有前面指出的意义；
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
Rb代表(CH2)m-杂芳基时，本发明特别涉及Rb的值，式中m代表1，而杂芳基代表吡啶基，它任选地被氨基NR3R4取代，式中R3和R4如前面所定义，其它取代基A1、A2、A3、A4、n和R2具有前面指出的意义；
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
特别地，本发明涉及如前面定义的式(I)产品，式中n代表2，
这些取代基A1、A2、A3、A4、R1和R2具有前面指出的意义；
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
特别地，本发明涉及如前面定义的式(I)产品，式中：
A1、A2和A4代表CH，而A3代表N、CH或COH，
n代表整数2；
R1代表氧原子；
R2代表H，
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
非常特别地，本发明涉及如前面定义的式(I)产品，其名称如下：
-1-{3-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-吡啶[2，1-a]异吲哚-6-酮，
-1-{1-H-6-羟基-苯并咪唑-2-基}-3，4-二氢-2H-吡啶[2，1-a]异吲哚-6-酮，
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的另一个目的是本发明的式(I)产品制备方法。
文献中描述不多的2，3，4，6-四氢-2H-吡啶并[2，1-a]异吲哚环的合成
人们知道这个环的在1位的几种取代衍生物，如下面列出的衍生物：
Gourves J.P.等人(Eur.J.Org.Chem.1999，3489)描述了通过Horner-Wadworth-Emmons反应作为关键步骤实施分子内环化的合成方法：
专利JP 49102699描述了以相当类似的方式，但利用光化学辐照N-(4-苯基-或4-叔丁硫基-丁基)酞酰亚胺诱发的环化步骤制备1-苯硫基-和1-叔丁硫基-6-氧代-2，3，4，6-四氢吡啶[2，1-a]异吲哚：
Deok-Chan等人(《Tetrahedron Lett.》，1996，37，2577-80)描述了通过用碘化钐诱发N-(4-碘-丁硫基-丁基)酞酰亚胺还原环化合成6-氧代-2，3，4，6-四氢吡啶[2，1-a]异吲哚环：
Earl R.A.和Volhardt P.C.(《杂环》，1982，19，265-71)描述了通过反-烯亚氨基Diels-Alder反应合成6-氧代-2，3，4，6-四氢吡啶[2，1-a]异吲哚环：
Mazzochi等人(《Tetrahedron Lett.》，1983，24，143-46)描述了通过Paterno-Buchi分子内反应合成6-氧代-2，3，4，6～四氢吡啶[2，1-a]异吲哚环：
最后，Malacria M.等人(《Organic Lett.》，2003，5，5095-97)描述了通过串联式配置自由基环化反应合成6-氧代-2，3，4，6-四氢吡啶[2，1-a]异吲哚环：
2，3，4，6-四氢-2H-吡啶[2，1-a]异吲哚骨架有时在更复杂的四环结构也见到，例如专利IT671447描述的份菁衍生物，专利SU 178001描述的半紫菜嗪衍生物，或合成纺织纤维生产中用作共聚物的染料，例如专利DE 2128326、BE662237、US3221041或NL 6504566描述的染料。
文献中描述不多的2，5-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚环的合成
这个环在1位的几种取代衍生物，如人们知道下面列出的衍生物：
Petter R.C.等人(《有机化学杂志》，1990，55，3088-3097)描述了通过Horner-Wadworth-Emmons反应利用分子内环化作为关键步骤的合成：
Muchovski等人(《Tetrahedron Lett.》，1980，21，4585-88)描述了用phtalimie使环丙酸酯的三苯基膦鎓开环的合成：
Deok-Chan等人(《Tetrahedron Lett.》，1996，37，2577-80)描述了通过用碘化钐诱发N-(4-碘-丁硫基-丁基)酞酰亚胺还原环化的合成：
Yoon等人(《J.Amer.Chem.Soc.》，1995，117，2698-2710)描述了用丙烯酸酯使偶氮甲碱内鎓盐(un ylure d’azométhine)环化，接着在酸性介质中二烯聚合物脱水的合成：
Sato等人(《Liebigs Ann.Chem.》，1985，1099-1108)描述了利用N-(4-苯基-或4-叔丁硫基-丁基)酞酰亚胺的光化学辐照诱发环化步骤的合成：
此外，2，5-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚骨架在许多四环化合物中见到。
合成的一般方法
已开发在一般流程图1中描述的第一个原始一般方法，它是由上述工作得到启示的，并且在本发明的范围内显得特别有利，特别用于合成6-氧代-2，3，4，6-四氢吡啶[2，1-a]异吲哚类衍生物：
流程图1
根据本技术领域的技术人员已知的一般方法，特别是下面描述的方法，可以将如式(I)中定义的＝O基转化成＝R1基：
-《综合有机化学》(Comprehensive Orgainc Chemistry)，部分D，Barton等人(Pergamon Press)；
-《高级有机化学》(Advanced Orgainc Chemistry)，J.Marsh(WileyInterscience)。
通过生成苯并咪唑类环，由6-氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶[2，1-a]异吲哚-1-甲酸甲酯或6-氧代-2，5-二氢-3H-吡咯并[2，1-a]异吲哚-1-甲酸甲酯开发出第二种一般合成方法。已发现在本发明的范围内，按照流程图2分两个相继步骤进行是特别有利的：
流程图2
本发明的目的产品具有有意义的药理学性质：观察到它们特别具有伴侣蛋白ATPasique活性的抑制性质。在这些蛋白中，特别可以列举HSP90。
因此，本发明的目的是在药学上可接受的式(I)产品作为药物的用途。
更特别地，本发明的目的是下述名称的产品作为药物的用途：
-1-{3-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-吡啶[2，1-a]异吲哚-6-酮，
-1-{1-H-6-羟基-苯并咪唑-2-基}-3，4-二氢-2H-吡啶[2，1-a]异吲哚-6-酮，
以及它们的前药，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无机或有机酸或与无机或有机碱的加成盐。
这些产品可以通过胃肠道外、口、经舌、直肠或局部途径给药。
本发明的另一个目的是这些药物组合物，其特征在于它们含有作为活性组分的至少一种式(I)药物。
本发明的目的是如前面定义的这些药物组合物，其特征在于它们用作药物，特别地用作癌症化疗的药物。
因此本发明的目的是如前面定义的这些药物组合物，它们还含有其它抗癌化疗药物的活性组分。
这些组合物可以是注射液或悬液剂型、片剂、糖衣片剂、胶囊、糖浆、栓剂、膏剂、软膏和洗剂剂型。这些药物剂型都可以根据通常的方法进行制备。该活性组分可以加到在这些组合物中通常使用的赋形剂中，例如含水或非水赋形剂，滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、动物或植物源脂肪、石蜡衍生物、乙二醇、各种软化、分散或乳化剂、防腐剂。
根据治疗病人与有关疾病而可改变的常用剂量例如可以是人的每天口服10mg-500mg。
符合如前面定义的式(I)产品因此具有重要Hsp90伴侣的抑制活性。
本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备药物中的用途，这些药物用于预防或治疗以HSP90蛋白活性失常为特征的疾病。
因此，本发明的目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于抑制HSP90蛋白活性的药物中的用途。
因此，本发明的目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐的用途，其中待预防或治疗疾病是哺乳动物的疾病。
下面实验部分给出的试验说明本发明产品对这样一些蛋白的抑制活性。
本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受盐在制备用于治疗癌的药物中的用途。
本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受盐的用途，其中待治疗疾病是固体或液体肿瘤癌。
本发明式(I)产品的性质因此使其特别可用作治疗恶性肿瘤的药物。
在这些癌中，本发明非常特别地关心治疗固体肿瘤和关心治疗抗细胞毒素剂的癌。
本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受盐的用途，其中待治疗疾病是抗细胞毒素剂的癌。
本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗选自如下的癌：肺、乳和卵巢癌、成胶质细胞瘤、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、前列腺、胰腺和结肠癌、转移性黑色素瘤、甲状腺肿瘤和肾癌。
因此，在Hsp90抑制剂的主要可能适应症中，非限制性地可以列举：
-“非小细胞”肺癌、乳腺癌、卵巢癌和成胶质细胞瘤，它们过表达EGF-R或HER2；
-慢性髓性白血病，它们过表达Bcr-Abl；
-急性淋巴细胞白血病，它们过表达Flt-3；
-乳腺、前列腺、肺、胰腺、结肠或卵巢癌，它们过表达Akt；
-转移性黑色素瘤和甲状腺肿瘤，它们过表达B-Raf蛋白的突变形式；
-雄激素依赖型和雄激素非依赖型前列腺癌；
-雌激素依赖型和雌激素非依赖型乳腺癌；
-肾癌，它们过表达HIF-Ia或突变蛋白c-met等。
本发明还涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于化疗癌的药物中的用途。
作为用于化疗癌的本发明药物，本发明的式(I)产品可以单独使用或与化疗或放疗并用，或者交替地与其它治疗剂并用。
因此，本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于单独采用或并用化疗癌的药物中的用途。
因此，本发明特别涉及如前面定义的这些药物组合物，它们还含有其它抗癌化疗药物的活性组分。
这样一些治疗剂可以是通常使用的抗肿瘤剂。
于是，本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备药物中的用途，这些药物打算单独使用或与化疗或放疗并用，或者交替地与其它治疗剂并用。
于是，本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐的用途，其中这些治疗剂可以是通常使用的抗肿瘤剂。
作为蛋白激酶的已知抑制剂实例，特别可以列举丁内酯、flavopiridol、2-(2-羟基乙基氨基)-6-苄基氨基-9-甲基嘌呤、olomucine、格列卫以及lressa。
本发明的式(I)产品与抗增殖剂并用因此可是很有利的：作为这样一些抗增殖剂实例，但不限于这个名单，可以列举芳香酶抑制剂、抗雌激素、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法呢转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢药、铂化合物、能降低蛋白激酶活性的化合物和抗-血管生长化合物、促性腺激素释放激素激动剂、抗-雄激素、bengamides、双膦酸酯和司徒曼布。
因此，作为实例可以列举抗-微管剂，例如紫杉烷、温卡-生物碱、烷基化剂，例如环磷酰胺、DNA-插入剂，例如顺-铂、拓扑异构酶的交互剂，例如喜树碱与衍生物、蒽环类药物，例如阿霉素、抗代谢药物，例如5-氟脲嘧啶与衍生物和类似物。
本发明因此涉及式(I)产品作为蛋白激酶抑制剂，所述式(I)产品呈任何可能的异构体形式外消旋、对映异构体和非对映异构体，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐或与在药学上可接受的无机碱和有机碱的加成盐以及它们的前药。
本发明特别涉及如前面定义的式(I)产品作为HSP90抑制剂，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐或与在药学上可接受的无机碱和有机碱的加成盐以及它们的前药。
通过利用已知方法或调整已知方法，特别地在文献中描述的方法，例如像R.C.Larock在《Comprehensive Organic Transformations》，VCHpublishers，1989中描述的方法，可以制备本发明的式(I)产品。
在下面描述的反应中，可能需要保护反应官能团，例如像羟基、氨基、亚氨基、硫代-或羧基，希望它们在最后产品中时，但不希望它们参与式(1)产品合成反应时。按照通常标准实践，例如像T.W.Greene和P.G.M.Wuts《在有机化学中保护基团》“Protective Groups in OrganicChemistry”John Wiley and Sons，1991中所描述的，可以使用通常的保护基团。
下面制备实施例说明本发明而不限制其保护范围。
说明本发明的实施例
实施例1：1-{3-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-吡啶[2，1-a]异吲哚-6-酮
在250ml圆底烧瓶中，加入4g吡啶-3，4-二胺和9.5g 5-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)戊酸，然后加入45g多磷酸(PPA)。该固体混合物用油浴在210℃进行加热。反应时，记下短暂生成的2-{4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)丁基}异吲哚-1，3-二酮。加热16小时后，该反应是完全的。冷却后该反应混合物溶于水中。采用乙酸乙酯提取除去这些杂质。含水相用2N氢氧化钠溶液进行中和(pH7)。在相继用乙酸乙酯和甲醇混合物(9/1，以体积计)提取6次后回收该产品。采用硅胶柱闪式色谱纯化后，使用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱，得到1.46g 1-{3-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-吡啶[2，1-a]异吲哚-6-酮，呈白色固体状，其特征如下：
-1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.08(m，2H)；2.88(t，J＝6.0Hz，2H)；3.81(t，J＝6.0Hz，2H)，7.54(m，2H)；7.60(d，J＝5.5Hz，1H)；7.78(m，1H)；7.95(宽m，1H)；8.34(d，J＝5.5Hz，1H)；8.97(s，1H)；12.95(非常展宽的m，1H)。
-质谱(E/l)：m/z＝302(M+)。
实施例2：1-{1-H-6-羟基-苯并咪唑-2-基}-3，4-二氢-2H-吡啶[2，1-a]异吲哚-6-酮
步骤1：在25ml三颈瓶中，将942mg 3，4-二氢-2H-吡啶[2，1-a]异吲哚-6-酮-1-甲酸甲酯(它是根据《Eur.J.Org.Chem.》，1999，3489得到的)溶于10ml二噁烷中，添加168mg氢氧化锂一水合物。在室温下搅拌6小时后，蒸去二噁烷，再用20mL水溶解，然后添加1M盐酸水溶液调到pH＝2。生成的沉淀进行脱水，用水洗涤，然后在真空干燥箱中在50℃进行干燥。于是得到820mg 3，4-二氢-2H-吡啶[2，1-a]异吲哚-6-酮-1-甲酸，呈白色粉末状，原样用于后续步骤。
步骤2：在25ml三颈瓶中，将442.5mg 3，4-二氢-2H-吡啶[2，1-a]异吲哚-6-酮-1-甲酸溶于20mL二氯甲烷中，然后添加400mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(EDCl)和270mg 1-羟基苯并三唑，在室温下搅拌1小时。减压浓缩溶剂后，相继添加10mL四氢呋喃和276mg 4-甲氧基苯-1，2-二胺，在70℃加热5小时。蒸去该反应介质，于是得到680mg两种位置异构体(régioisomère)酰胺混合物，它原样用于后续步骤。
步骤3：在100ml三颈瓶中，将118mg前面得到的位置异构体混合物溶于5mL三氟乙酸和0.5mL三氟乙酸酐中，在85℃加热2.5小时。减压浓缩后，该残留物采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化，使用异丙醚和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱。于是得到97mg 1-{1-H-6-甲氧基-苯并咪唑-2-基}-3，4-二氢-2H-吡啶[2，1-a]异吲哚-6-酮，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下：
-质谱(E/l)：m/z＝331(M+)
步骤4：在25ml三颈瓶中，61mg 1-{1-H-6-甲氧基-苯并咪唑-2-基}-3，4-二氢-2H-吡啶[2，1-a]异吲哚-6-酮在2ml乙酸和3ml 48％氢溴酸水溶液中的溶液在室温下搅拌20小时。将该反应介质喷射到100mL水中，并且在25mL二氯甲烷的存在下用饱和碳酸氢钠溶液进行中和。含水相用二氯甲烷反提取2次，每次20mL。合并有机相用硫酸镁干燥，并减压浓缩。得到粗制产物采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化，使用二氯甲烷和甲醇混合物(先95/5，然后90/10，以体积计)洗脱，于是得到49mg 1-{1-H-6-羟基-苯并咪唑-2-基}-3，4-二氢-2H-吡啶[2，1-a]异吲哚-6-酮，呈白色拷蛋白状，其特征如下：
-质谱(E/l)：m/z＝317(M+)。
-1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.04(m，2H)；2.83(t，J＝6.0Hz，2H)；3.80(t，J＝6.0Hz，2H)，6.74(宽d，J＝8.5Hz，1H)；6.90(宽m，1H)；7.42(宽m，1H)；7.53(m，2H)；7.75(m，1H)；8.02(宽m，1H)；9.22(展宽m，1H)；12.4(非常展宽的m，1H)。
实施例3：药物组合物
制备符合下述配方的片剂：
实施例1产物 0.2g
达到1g片剂的赋形剂
(具体赋形剂：乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸镁)。
能够在生物学上表征本发明的生物学试验
采用孔雀绿法定量分析通过Hsp82的ATPasique活性在ATP水解过程中释放的无机磷酸盐。在这种反应剂存在下，生成无机磷酸盐-钼酸盐-孔雀绿配合物，它的吸收波长是620nm。
这些待评价产物在30μl反应体积中，在1μM Hsp82和250μM培养基(ATP)存在下，在由50mM Hepes-NaOH(pH7.5)、1mM DTT、5mM MgCl2和50mM KCl组成的缓冲液中在37℃孵化60分钟。同时，在这同一缓冲液中有1-40μM的无机磷酸盐。然后添加60μl biomolgreen反应剂(Tebu)揭示ATPasique活性。在室温下孵化20分钟后，使用酶标仪在620nm测量了不同孔的吸收率。这时使用校正曲线计算出每个样品的无机磷酸盐浓度。Hsp82的ATPasique活性是以在60分钟内产生的无机磷酸盐浓度表示的。不同试验产品的效果是以ATPasique活性的抑制百分数表示的。
通过应用一种牵涉丙酮酸盐激酶(PK)和乳酸酯脱氢酶(LDH)的酶偶联系统，将因Hsp82的ATPasique活性而生成的ADP用于研制另一种评价这种酶的酶活性的方法。在动力学类的这种分光光度法中，PK催化由磷酸烯醇式丙酮酸羧盐(PEP)生成ATP和丙酮酸盐，由HSP82产生ADP。然后在NADH存在下，生成的丙酮酸盐，即LDH的基质，转化成乳酸酯。在这种情况下，通过在波长340nm的吸收率降低所测量的NADH浓度降低是与HSP82产生的ADP浓度成比例的。
这些试验产品在100μl缓冲液的反应体积中进行孵化，该缓冲液是由100mM Hepes-NaOH(pH7.5)、5mM MgCl2、1mM DTT、150mMKCl、0.3mM NADH、2.5mM PEP和250μM ATP组成的。这种混合物在添加3.77单位LDH和3.77单位PK之前在37℃下预孵化30分钟。添加不同浓度的待评价产品与浓度1μM的Hsp82可引发这种反应。这时使用酶标仪，在37℃在波长340nm下连续测量Hsp82的酶活性。通过测量在记录曲线起点的正切斜率得到该反应起始速度。酶活性是以每分钟生成ADP的μM表示的。不同试验产品的效果是根据下述系数以ATPasique活性的抑制百分数表示的：
-A：IC50＜1μM
-B：1μM＜IC50＜10μM
-C：10μM＜IC50＜100μM
结果表
Claims (24)
1)式(I)产品：
式中：A1、A2、A3和A4，相同或不同，代表CRa或N；
n代表整数1或2；
R1代表氧或硫原子或NRb基；
R2独自选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、甲基、乙基、羟基、巯基、氨基、甲氧基、硫甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、羧基和甲酰胺基；
Ra选自H、卤素、CF3、羟基、巯基、硝基、氨基、OR3、SR3、NR3R4、NH-OH、NH-CO-H、NH-CO-OH、NH-CO-NH2、羧基、氰基、甲酰胺基、Y-(CH2)p-烷基、Y-(CH2)p-环烷基、Y-(CH2)p-杂环烷基、Y-(CH2)p-芳基或Y-(CH2)p-杂芳基，其中Y＝O、S、NH、O-C(O)、C(O)-NH、NH-C(O)、NH-S(O)或NH-S(O)2，其中p＝1、2或3，并且式中芳基含有6-10个链节，环烷基含有3-10个链节，而杂芳基或杂环烷基含有4-10个链节，其中1-3个杂原子选自O、N或S；所有这些基任选地被取代，
R3和R4独自选自氢原子或烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；所有上述这些烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基任选地被取代；
Rb选自H、(CH2)m-环烷基、(CH2)m-杂环烷基、(CH2)m-芳基或(CH2)m-杂芳基，其中m＝0、1、2，所有这些基任选地被取代，
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
2)根据其它权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品，式中：
相同或不同的A1、A2、A3和A4是这样的，即相同或不同的A1和A4代表CRa，而A2和A3代表N或CRa，
这些取代基n、Ra、R1和R2具有其它权利要求中任一项权利要求所指出的意义，
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
3)根据其它权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品，式中：
相同或不同的A1、A2、A3和A4是这样的，即相同或不同的A1和A4代表CRa，而A2和A3代表N或CRa，其中Ra代表H或OH，
这些取代基n，R1和R2具有其它权利要求中任一项权利要求所指出的意义，
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
4)根据其它权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品，式中：
A1、A2、A3和A4是这样的，即A1和A4代表CH，而相同或不同的A2和A3代表N、CH或COH，
这些取代基n、R1和R2具有其它权利要求中任一项权利要求所指出的意义，
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
5)根据其它权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品，式中：
R1代表氧原子或NRb基，式中Rb代表H或(CH2)m-杂芳基，其中m＝0、1、2；
这些取代基A1、A2、A3、A4、n和R2具有其它权利要求中任一项权利要求所指出的意义；
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
6)根据其它权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品，式中：
n代表2，
这些取代基A1、A2、A3、A4、R1和R2具有其它权利要求中任一项权利要求所指出的意义，
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
7)根据权利要求1所述的式(I)产品，式中：
A1、A2和A4代表CH，而A3代表N、CH或COH，
n代表整数2；
R1代表氧原子；
R2代表H，
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
8)根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品，其名称如下：
-1-{3-H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[2，1-a]异吲哚-6-酮
-1-{1-H-6-羟基-苯并咪唑-2-基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[2，1-a]异吲哚-6-酮
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
9)根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的式(I)产品以及它们的前药，其作为药物，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐或与在药学上可接受的无机碱和有机碱的加成盐。
10)根据权利要求8所述的式(I)产品以及它们的前药，其作为药物，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，所述式(I)产品与在药学上可接受的无机或有机酸或与在药学上可接受的无机或有机碱的加成盐。
11)药物组合物，它们含有至少一种权利要求9-10中任一项权利要求所述的药物作为活性组分。
12)根据上述权利要求中任一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于它们用作药物，特别地用作癌症化疗药物。
13)根据上述权利要求中任一项权利要求所述的药物组合物，它们还含有抗癌化疗的其它药物的活性组分。
14)根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在在制备药物中的用途，这些药物用于预防或治疗以HSP90蛋白活性失常为特征的疾病。
15)根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于抑制HSP90蛋白活性的药物中的用途。
16)根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品在待预防或治疗疾病是哺乳动物的疾病中的用途。
17)根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于治疗癌的药物中的用途。
18)根据上述权利要求所述的式(I)产品在待治疗疾病是固体或液体肿瘤癌中的用途。
19)根据上述权利要求所述的式(I)产品在待治疗疾病是抗细胞毒素剂的癌中的用途。
20)根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗选自如下的癌：肺、乳和卵巢癌、成胶质细胞瘤、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、前列腺、胰腺和结肠癌、转移性黑色素瘤、甲状腺肿瘤和肾癌。
21)根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于单独使用或联合用于癌的化疗。
22)根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备药物中的用途，这些药物打算单独使用或与化疗或放疗联合使用，或者交替地与其它治疗剂联合使用。
23)根据上述权利要求所述的式(I)产品在这些治疗剂可以是通常使用的抗肿瘤剂中的用途。
24)根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的式(I)产品，其作为HSP90的抑制剂，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，所述式(I)产品与在药学上可接受的无机或有机酸或与无机或有机碱的加成盐以及它们的前药。
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