BRPI0609734A2 - derivados de isoindóis, composições que os contêm, sua preparação e respectivos usos farmacêuticos, notadamente como inibidores de atividades da proteìna chaperona hsp90 - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE ISOINDóIS, COMPOSIçõES QUE OS CONTêM, SUA PREPARAçãO E RESPECTIVOS USOS FARMACêUTICOS, NOTADAMENTE COMO INIBIDORES DE ATIVIDADES DA PROTEìNA CHAPERONA HSP9O. A presente invenção refere-se aos novos produtos de fórmula (1): A1, A2, A3 e A4, idênticos ou diferentes, representam CRa ou N; n representa o inteiro 1 ou 2; R1 representa O, S, ou NRb; R2 representa H, halogênio, CF3, nitro, dano, metila, etila, hidróxi, mercapto, amino, metóxi, tiometóxi, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carbóxi e carboxamido; Ra representa notadamente H, halogênio, CF3, hidróxi, mercapto, nitro, amino, NH-OH, NH-CO-H, NH-CO-OH, NH-CO-NH2, carbóxi, ciano, carboxamido, Y-(CH2) p-alquila, Y-(CH2)p-cicloalquila, Y-(CH2)p-heterocicloalquila, Y-(CH2)p-arila ou Y-(CH2)p-heteroarila, com Y = O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, NH-C(O), NH-S(O) ou NH-S(O)2, com p = 1, 2, ou 3, Rb representa H, (CH2)m-cicloalquita, (CH2)m-heterocicloalquila, (CH2)m-arila ou (CH2)m-heteroarila, com m = 0,1, 2, esses produtos de fórmula (1) estando sob todas as formas isómeras e os sais, a título de medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE ISOINDÓIS, COMPOSIÇÕES QUE OS CONTÊM, SUA PREPARAÇÃOE RESPECTIVOS USOS FARMACÊUTICOS, NOTADAMENTE COMO INIBIDORES DE ATIVIDADES DA PROTEÍNA CHAPERONA HSP90".

A presente invenção refere-se aos novos compostos químicosque são derivados de isoindóis, assim como composições que os contêm, ea respectiva utilização como medicamentos.

A presente invenção refere-se mais particularmente às respecti-vas utilizações farmacêuticas e notadamente o respectivo uso como inibido-res das atividades da proteína chaperona Hsp90.

Esses derivados, segundo a presente invenção, podem ser no-tadamente derivados de 1-(benzimidazol-2-il)-2,3,4,6-tetra-hidro-2H-pirido[2,1-a]isoindol ou de 1-(azabenzimidazol-2-il)-2,3,4,6-tetra-hidro-2H-pirido[2,1-a]isoindol ou de 1-(benzimidazol-2-il)-2,5-di-hidro-3H-pirrolo[2,1-a]isoindol oude 1 -(azabenzimidazol-2-il)-2,5-di-hidro-3H-pirrolo[2,1 -a]isoindol.

Mais particularmente, a invenção se refere, segundo um primeiroaspecto, de novos derivados de benzisoxazol.

Os compostos, de acordo com a presente invenção, apresentamnotadamente uma atividade anticancerígena, e em particular uma atividadeinibidora da proteína chaperona Hsp90, e mais particularmente via a inibiçãocataiítica de tipo ATPásica da proteína chaperona Hsp90.

Proteínas Chaperonas

As chaperonas moleculares da família "Heat Schock Proteins"(Hsps), classificadas em função de sua massa molecular (Hsp27, Hsp70,Hsp90...), são elementos chaves do equilíbrio entre a síntese e a degrada-ção das proteínas celulares, responsáveis pela dobra correta das proteínas.Elas exercem um papel vital em resposta ao estresse celular. As Hsps e, emparticular, Hsp90, são também implicadas na regulagem de diversas funçõesmaiores da célula, por meio da associação com diversas proteínas clientesimplicadas na proliferação celular ou a apoptose (Jolly C. e Morimoto R.I.,J.N. Câncer Inst. (2000), 92, 1564-72; Smith D.F. et al., PharmacologicalRev. (1998), 50, 493-513; Smith D.F., Molecular Chaperones in the Cell,165-178, Oxford University Press 2001).

Diversas patologias humanas são a conseqüência de uma dobraincorreta de proteínas chaves, levando notadamente a doenças neurodege-nerativas em conseqüência de agregação de certas proteínas como no Malde Alzheimer e de Huntington ou as doenças ligadas aos prions (Tytell M.Hooper P.L., Emering Ther. Targets (2001), 5, 3788-3796. Nessas patologi-as, abordagens visando a romper ou a perturbar o funcionamento das cha-peronas poderiam ser benéficas.

Chaperona Hsp90

A chaperona Hsp90, que representa 1 a 2% do conteúdo protéi-co da célula foi recentemente colocada em evidência com um alvo particu-larmente promissor em terapia anticancerígena (cf. para revista: Moloney A.e Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1), 3-24: Escolhidos et al.

Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888). Esse interesse se refere às inte-rações citoplásmicas de HsP90 com as principais proteínas clientes deHsp90, proteínas que são implicadas nos seis mecanismos de progressãodos tumores, tais como definidos por Hanahan D. e Weinberg R.A.(Cell(2002), 100, 57-70) a saber:

- uma capacidade de proliferar na ausência de fatores de cres-cimento: EGFR-R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3...

- uma capacidade para escapar à apoptose: forma mutada dep53, Akt, survivina...

- uma insensibilidade aos sinais de parada de proliferação:Cdk4, Plk, Wee1...

- uma capacidade para ativar a angiogênese: VEGF-R, FAK,HIF-1, Akt...

- uma capacidade para proliferar sem limite replicativo: hTert...

- uma capacidade para invadir novos tecidos e para criar metás-tase: c-Met

Dentre as outras proteínas clientes de Hsp90, receptores aoshormônios esteroidianos, tais como o receptor ao estrogenio ou o receptorao androgenio, apresentam também um interesse importante no âmbito dasterapias anticancerígenas.

Foi mostrado recentemente que a forma alfa de Hsp90 tinhatambém um papel extracelular através de sua interação com a metaloprote-ase MMP-2, ela mesma implicada na invasão tumoral (Eustace B.K. et al,NatureCell Biology (2004), 6, 507-514.

Hsp90 é constituída de dois domínios N- e C-terminais separa-dos por uma região fortemente carregada. A interação dinâmica entre essesdois domínios, coordenada pela fixação de nucleotídeos e de co-chaperonas, determina a conformação da chaperona e seu estado de ativa-ção. A associação das proteínas clientes depende principalmente da nature-za das co-chaperonas Hsp70 / Hsp40, Hsp60 etc... e da natureza do nucleo-tídeo ADP ou ATP ligada ao domínio N-terminal de Hsp90. Assim, a hidrolisedo ATP em ADP e o fator de troca ADP / ATP controlam o conjunto da "ma-quinaria" chaperona, e foi mostrado que basta prevenir a hidrolise do ATPem ADP - atividade ATPásico de Hsp90 - para liberar no citoplasma das pro-teínas-clientes que serão então degradadas ao proteasoma (Neckers L eNeckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288; Neckers L,Current Medicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739; Piper P.W., Current Opin.Invest. New Drugs (2001), 2, 1606-1610).

Inibidores de Hsp90

Os primeiros inibidores conhecidos de Hsp90 são compostos dafamília das amsamicinas, em particular a Geldanamicina (1) e de Herbimici-na A. Estudos de raio X mostraram que a Geldanamicina se liga ao localATP do domínio N-terminal de Hsp90 onde ela inibe a atividade ATPasica dachaperona (Prodromou C. e al, Cell (1997), 90, 65-75).

Atualmente, o NIH e Kosan BioSciences asseguram o desenvol-vimento clínico do 17AAG (2), que é um inibidor de Hsp90 derivado da gel-danamicina (1), que bloqueia a atividade ATPasica de Hsp90, ligando-se aolocal de reconhecimento de N-terminal do ATP. Os resultados dos testesclínicos de fase I do 17AAG (1) levam, hoje em dia, a se iniciar testes de fa-se II, mas orientam também as pesquisas para derivados mais solúveis, talcomo o análogo 3 (17DMAG de Kosan BioSciences), portador de uma ca-deia dimetilamina no lugar do resíduo metóxi, e para formulações otimizadasdo 17AAG (CNF1010 de Conforma Therapeutics):

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O radicicol (4) é também um inibidor de Hsp90 de origem natural(Roe S.M. et al, J. Med Chem. (1999), 42, 260-66). Todavia, se este é delonge o melhor inibidor in vitro de Hsp90, sua instabilidade metabólica diantedos nucleofilos sulfurados o torna dificilmente utilizável in vivo. Derivados deoximas bem mais estáveis, tais como o KF 55823 (5) ou o KF 25706, foramdesenvolvidos pela sociedade Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al, Câncer Re-search (1999), 59, 2931-2938).

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Estruturas de origem natural aparentadas ao radicicol tambémforam descritas há pouco tempo, como a zearalenona (6) pela sociedadeConforma Therapeutics (WO 03041643) ou os compostos (7-9).

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Um inibidor de Hsp90 de origem natural, a novobiocina (10) seliga a um local ATP diferente situado no domínio C-terminal da proteína (ItohH. et al, Biochem J. (1999), 343, 697-703.Um depsipeptídeo, denominado Pipalamicin ou ICI101 acaba deser recentemente descrito como inibidor não competitivo do local ATP doHsp90 (j. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295).

Purinas, como os compostos PU3 (11) (Chiosis et al, Chem. Biol.(2001), 8, 289-299) e PU24FCI (12) (Escolhidos et al, Curr. Canc. Drug Tar-gets (2003), 3, 371-376) foram também descritas como inibidores de Hsp90:

O pedido de patente WO2004/072080 (Cellular Genomics) rei-vindica uma família de 8-heteroaril-6-fenil-imidazol[1,2-a]pirazinas como mo-duladores da atividade de hsp90.

O pedido de patente WO2004/050087 (Ribotarget/Vernalis) rei-vindica uma família de pirazois úteis para tratar patologias ligadas à inibiçãodas "Heat Shock Proteins", tais como a chaperona Hsp90.

O pedido de patente WO2004/056782 (Vernalis) reivindica umanova família de pirazois úteis para tratar patologias ligadas à inibição dos"Heat Shock Proteins", tais como a chaperona Hsp90.

O pedido de patente WO2004/07051 (Vernalis) reivindica deri-vados de arilisoxazóis úteis para tratar patologias ligadas à inibição das "He-at Shock Proteins", tais como a chaperona Hsp90.

O pedido de patente WO2004/096212 (Vernalis) reivindica umaterceira família de pirazois úteis para tratar patologias ligadas à inibição das"Heat Shock Proteins", tais como a chaperona Hsp90.O pedido de patente WO2005/00300 (Vernalis) reivindica demaneira mais geral heterociclos com 5 cadeias, substituídos por radicais ari-las, úteis para tratar patologias ligadas à inibição das "Heat Shock Proteins",tais como a chaperona Hsp90.

Enfim, o pedido de patente WO2005/00778 (Kyowa Hakko Kog-yo) reivindica uma família de derivados de benzofenona como inibidores deHsP90, úteis para o tratamento dos tumores.

A presente invenção tem assim por objeto os produtos de fórmula (I)

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na qual:

A1, A2, A3 e A4, idênticos ou diferentes, representam CRa ou N;n representa o número inteiro 1 ou 2;

R1 representa um átomo de oxigênio ou de enxofre ou um radi-cal NRb;

R2 independentemente selecionado no grupo constituído por H,halogênio, CF3, nitro, ciano, metila, etila, hidróxi, mercapto, amino, metóxi,tiometóxi, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carbóxi e carboxamido;

Ra é selecionado no grupo constituído por H, halogênio, CF3,hidróxi, mercapto, nitro, amino, OR3, SR3, NR3R4, NH-OH, NH-CO-H, NH-CO-OH, NH-CO-NH2, carbóxi, ciano, carboxamido, Y-(CH2)p-alquila, Y-(CH2)p-cicloalquila, Y-(CH2)p-heterocicloalquila, Y-(CH2)p-arila ou Y-(CH2)p-heteroarila, com Y = O, S, NH, O-C(O), C(0)-NH, NH-C(O), NH-S(O)ou NH-S(0)2, com p = 1, 2, ou 3, e no qual o radical arila contém de 6 a 10cadeias, o radical cicloalquila contém de 3 a 10 cadeias e o radical heteroari-la ou heterocicloalquila, contém de 4 a 10 cadeias das quais 1 a 3 heteroá-tomos escolhidos dentre O, N, ou S; todos esses radicais sendo eventual-mente substituídos;R3 e R4 são independentemente escolhidos dentre o átomo dehidrogênio ou os radicais alquilas, alquenilas, alquinilas, arilas ou heteroarila,aralquila ou heteroaralquilas; todos os radicais alquilas, alquenilas, alquini-las, arilas, heteroarilas, aralquilas ou heteroaralquilas acima são eventual-mente substituídos;

Rb é selecionado no grupo constituído por H, (CH2)m-cicloalquila, (CH2)m-heterocicloalquila, (CH2)m-arila ou (CH2)m-heteroarila,com m = 0, 1, 2, todos esses radicais sendo eventualmente substituídos,

esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiomeras e diastereo isomeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).

Nos produtos de fórmula (I) e no que se segue, os termos indi-cados têm as significações a seguir:

- o termo halogênio designa os átomos de flúor, de cloro, debromo ou de iodo e, de preferência, de cloro ou de bromo;

- o radical alquilaa designa um radical, linear ou ramificado, con-tendo no máximo 12 átomos de carbono escolhido dentre os radicais metila,etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, iso-pentila, sec-pentila, terc-pentila, neo-pentila, hexila, iso-hexila, sec-hexila,terc-hexila e também heptila,octila, nonila, decila, undecila e dodecila, assimcomo seus isomeros de posição lineares ou ramificados. Citam-se mais par-ticularmente os radicais alquila, tendo no máximo 6 átomos de carbono enotadamente os radicais metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila,terbutila, pentila, linear ou ramificados, hexila, lineares ou ramificados,

- o termo radical alquenila designa um radical , linear ou ramifi-cado, contendo no máximo 12 átomos de carbono e preferencialmente 4 á-tomos de carbono escolhido, por exemplo, dentre os seguintes valores: ete-nila ou vinila, propenila ou alila, 1-propenila, n-butenila, i-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, hexenila, heptenila.octenila, ciclo-hexilbutenila e deceni-la, assim como seus isomeros de posição lineares ou ramificados. Dentre osvalores alquenila, citam-se mais particularmente os valores alila ou butenila;- o termo radical alquinila designa um radical linear ou ramifica-do, contendo no máximo 12 átomos de carbono e preferencialmente 4 áto-mos de carbono escolhido, por exemplo, dentre os seguintes valores: etinila,propinila, ou propargila, butinila, n-butinila, i-butinila, 3-metil but-2-inila, pen-tinila ou hexinila, assim como seus isômeros de posição lineares ou ramifi-cados. Dentre os valores alquinila, citam-se mais particularmente o valorpropargila;

- o termo radical alcóxi, que pode representar, por exemplo OR3,designa um radical, linear ou ramificado, contendo no máximo 12 átomos decarbono e preferencialmente 6 átomos de carbono, escolhido, por exemplo,dentre os radicais metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi linear, secundárioou terciário, pentóxi, hexóxi e heptóxi, assim como seus isômeros de posiçãolineares ou ramificados;

- o termo alquiltio ou alquil-S-, que pode representar, por exem-pio SR3, designa um radical , linear ou ramificado, contendo no máximo 12

átomos de carbono e representa notadamente os radicais metiltio, etiltio,isopropiltio e heptiltio. Nos radicais que comportam um átomo de enxofre, oátomo de enxofre pode ser oxidado em radical SO ou S(0)2.

- o termo radical acila ou R-CO- designa um radical , linear ouramificado, contendo no máximo 12 átomos de carbono, no qual o radical r

representa um átomo de hidrogênio, um radical alquilaa, cicloalquila, cicloal-quenila, cicloalquila, heterocicloalquila ou arila, esses radicais tendo os valo-res indicados acima e sendo eventualmente substituídos como indicado: ci-tam-se, por exemplo, os radicais formila, acetila, propionila, butirila ou ben-zoíla, ou ainda valerila, hexanoíla, acriloíla, crotonoíla ou carbamoíla;

- o termo radical cicloalquila designa um radical carbocíclico mo-nocíclico ou bicíclico, contendo de 3 a 10 cadeias e designa notadamente osradicais ciclopropila, ciclobutila, ciclo pentila e ciclo-hexila;

- o termo radical cicloalquilalquila designa um radical no qualcicloalquila e alquila são escolhidas dentre os valores indicados acima: esseradical designa assim, por exemplo, os radicais ciclopropilmetila, ciclopentil-metila, ciclo -hexilmetila e ciclo -heptilmetila;- por radical acilóxi, entendem-se os radicais acil-O-, nos quaisacila tem o significado indicado acima: citam-se, por exemplo, os radicaisacetóxi ou propionilóxi;

- por radical acilamino, entendem-se os radicais acil-N-, nosquais acila tem o significado indicado acima;

- o termo radical arila designa os radicais insaturados, monocí-clicos ou constituídos de ciclos condensados, carbocíclicos. Como exemplosdesse radical arila, podem-se citar os radicais fenila ou naftila: citam-se maisparticularmente o radical fenila;

- por aril alquila, são entendidos os radicais resultantes da com-binação dos radicais alquila citados anteriormente eventualmente substituí-dos e os radicais arilas também citados acima, eventualmente substituídos:citam-se, por exemplo, os radicais benzila, feniletila, 2-feniletila, trifenilmetilaou naftilenometila.;

- o termo radical heterocíclico designa um radical carbocíclicosaturado (heterocicloalquila) ou insaturado (heteroarila) constituído no má-ximo de 6 cadeias interrompidas por um ou vários heteroátomos, idênticosou diferentes, escolhidos dentre os átomos de oxigênio, de nitrogênio ou deenxofre.

Como radicais heterocicloalquilas, podem-se citar notadamenteos radicais dioxolano, dioxano, ditiolano, tiooxolano, tiooxano, oxiranila, oxo-lanila, dioxolanila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pira-zolidinila, morfolinila ou ainda tetra -hidrofurila, tetra-hidrotienila, cromanila,di-hidrobenzofuranila, indolinila, piperidinila, per-hidropiranila, pirindolinila,tetra-hidroquinoleinila, tetra-hidroisoquinoleinila ou tiazolidinila, todos essesradicais sendo eventualmente substituídos.

Dentre os radicais heterocicloalquilas, podem-se citar notada-mente os radicais piperazinila eventualmente substituído, piperidinila even-tualmente substituído, pirrolidinila eventualmente substituído, imidazolidinila,pirazolidinila, morfolinila ou tioazolidinila;

- por radical heterocicloalquilalquila, são entendidos os radicaisnos quais os resíduos heterocicloalquilalquila, são entendidos os radicaisnos quais os resíduos heterocicloalquila e alquila têm os significados prece-dentes;

- dentre os radicais heteroarilas com 5 cadeias, podem-se citaros radicais furila, tal como 2-furila, tienila, tal como 2-tienila e 3-tienila, pirroli-Ia, diazolila, tiazolila, tiadiazolila, tiatriazolila, isotiazolila, oxazolila oxadiazoli-la, 3- ou 4-isoxazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila.

Dentre os radicais heteroarilas com 6 cadeias, podem-se citar osradicais piridila, tal como 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila, pirimidila, pirimidini-la, piridazinila, pirazinila e tetrazolila;

- como radicais heteroarilas condensados, contendo pelo menosum heteroátomo escolhido dentre o enxofre, o nitrogênio e o oxigênio, po-dem-se citar, por exemplo, benzotienila, tal como 3-benzotienila, benzofurila,benzofuranila, benzopirrolila, benzimidazolila, benzoxazolila, tionaftila, indoli-la, purinila, quinoleinila, isso quinoleinila e naftiridinila.

Dentre os radicais heteroarilas condensados, podem-se citarmais particularmente os radicais benzotienila, benzofuranila, indolila ou qui-noleinila, benzimidazolila, benzotiazolila, furila, imidazolila, indolizinila, isoxa-zolila, isoquinolinila, isotiazolila, oxadiazolila, pirazinila, piridazinila, pirazolila,piridila, pirimidinila, pirrolila, quinazolinila, 1,3,4-tiadiazolila, tiazolila, tienila egrupos triazolila, esses radicais sendo eventualmente substituídos, conformeindicado para os radicais heteroarilas;

- o termo amina cíclica, que pode representar, por exemplo,NR3R4, designa um radical cicloalquila, contendo de 3 a 8 cadeias, no qualum átomo de carbono é substituído por um átomo de nitrogênio, o radicalcicloalquila tendo a significação indicada acima e podendo conter tambémum ou vários outros heteroátomos escolhido dentre O, S, S02, N ou NR3com R3, tal como definido acima, como exemplos dessas aminas cíclicas,podem-se citar, por exemplo, os radicais pirrolidinila, piperidinila, morfolinila,piperazinila, indolinila ou tetra-hidro quinoleinila.

O termo paciente designa seres humanos, mas também os ou-tros mamíferos.

O termo "pró-fármaco" designa um produto que pode ser trans-formado in vivo por mecanismos metabólicos (tal como a hidrólise) em umproduto de fórmula (I). Por exemplo, um éster de um produto de fórmula (I)contendo um grupo hidroxila pode ser convertido por hidrólise in vivo em suamolécula mãe. Ou ainda um éster de um produto de fórmula (I), contendoum grupo carbóxi pode ser convertido por hidrólise in vivo em sua molécula mãe.

Podem-se citar a título de exemplo ésteres de produtos de fór-mula (I), contendo um grupo hidroxila, tais como os acetatos, citratos, lacta-tos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, suc-cinatos, fumaratos, maleatos, naftoatos de metileno-bis-b-hidróxi, gentisatos,isetionatos, tartaratos de di-p-toluoíla, metanos-sulfonatos, etanossulfonatos,benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, sulfamatos de ciclo-hexila e qui-natos.

Ésteres de produtos de fórmula (I) particularmente úteis, conten-do um grupo hidroxila podem ser preparados a partir de resíduos de ácidos,tais como aqueles descritos por Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32,página 2503-2507: esses ésteres incluem notadamente benzoatos de (aminometil) substituídos, benzoatos de dialquilaminometila, nos quais os dois gru-pamentos alquila podem ser ligados juntos ou podem ser interrompidos porum átomo de oxigênio ou por um átomo de nitrogênio eventualmente substi-tuído seja um átomo de nitrogênio alquilado ou ainda benzoatos de morfoli-no-metil), por exemplo, benzoatos de 3- ou 4-(morfolino metil)-, e benzoatosde (4-alquil piperazin -1 -Ma), por exemplo benzoatos de 3- ou 4-(4-alquil pipe-razin -1-ila).

O(s) radical(is) carbóxi dos produtos de fórmula (I) pode(m) sersalificado(s) ou esterificado(s) pelos grupamentos diversos conhecidos dotécnico, dentre os quais se podem citar, a título de exemplos não limitativos,os seguintes compostos:

- dentre os compostos de salificação, bases minerais tais como,por exemplo, um equivalente de sódio, de potássio, de lítio, de cálcio, demagnésio ou de amônio ou bases orgânicas, tais como, por exemplo, a meti-lamina, a propilamina, a trimetilamina, a dietilamina, a trietilamina, a N,N-dimetiletanolamina, o tris (hidroximetil) aminometano, a etanolamina, a piri-dina, a picolina, a diciclo -hexilamina, a morfolina, a benzilamina, a procaína,a lisina, a arginina, a histidina, a N-metilglucamina;

- dentre os compostos de esterificação, os radicais alquila, paraformar grupos alcóxi carbonila, tal como, por exemplo, metoxicarbonila, eto-xicarbonila, terc-butóxi-carbonila, ou benziloxicarbonila, esses radicais alqui-las podem ser substituídos por radicais escolhidos, por exemplo, dentre osátomos de halogênio, os radicais hidroxila, alcóxi, acila, acilóxi, alquiltio, a-mino ou arila como, por exemplo, nos grupamentos clorometila, hidroxipropi-Ia, metóxi-metila, propioniloximetila, metiltiometila, dimetil-amino etila, benzi-la ou fenetila.

Por carbóxi esterificado, são entendidos, por exemplo, os radi-cais, tais como os radicais alquiloxicarbonila, por exemplo, metoxicarbonila,etoxicarbonila, propoxicarbonila, butil ou terc-butiloxicarbonila, ciclo butiioxi-carbonila, ciclo pentiloxicarbonila ou ciclo-hexiloxicarbonila.

Podem também ser citados radicais formados com os resíduosde ésteres facilmente cliváveis, tais como os radicais metoximetila, etoximeti-la; os radicais aciloxialquila, tais como pivaloiloximetila, pivaloiloximetila, pi-valoiloxietila, acetoximetila ou acetoxietila; os radicais alquiloxi carbonilóxialquila, tais como os radicais metoxi carbonilóxi metila ou etila, os radicaisisopropiloxicarboniloximetila ou etila.

Uma lista desses radicais ésteres pode ser encontrada, por e-xemplo, na patente européia EP 0 034 536.

Por carbóxi amidificado, são entendidos, por exemplos os radi-cais do tipo -CONR3R4, no qual R3 e R4 têm as significações indicadas a-cima.

Por radical alquilaamino, são entendidos os radicais nos quais oradical alquila é escolhido dentre os radicais alquila citados acima. Preferem-se os radicais alquila tendo no máximo 4 átomos de carbono e podem-secitar, por exemplo, os radicais metilamino, etilamino, propilamino ou butila-mino, linear ou ramificado.

Por radicais dialquilamino, são entendidos os radicais, nos quaisos radicais alquila idênticos ou diferentes são escolhidos dentre os radicaisalquila citados acima. Conforme anteriormente, preferem-se os radicais al-quila tendo no máximo 4 átomos de carbono e podem-se citar, por exemplo,os radicais dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, linear ou ramificado.

Os radicais NR3R4 podem também representar um heterocicloque pode ou não comportar um heteroátomo suplementar. Podem-se citar osradicais pirrolila, imidazolila, indolila, piperidinila, morfolinila e piperazinila.São preferidos os radicais piperidinila, morfolinila ou piperazinila.

Por carbóxi salificado, são entendidos os sais formados, por e-xemplo, com um equivalente de sódio, de potássio, de lítio, de cálcio, demagnésio ou de amônio.

Podem-se também citar os sais formados com as bases orgâni-cas, tais como a metilamina, a propilamina, a trimetilamina, a dietilamina, atrietilamina. Prefere-se o sal de sódio.

Quando os produtos de fórmula (I) comportam um radical aminosalificável por um ácido, naturalmente que esses sais de ácidos fazem tam-bém parte da invenção. Podem-se citar os sais fornecidos com os ácidosclorídrico ou metano-sulfônico, por exemplo.

Os sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos dos pro-dutos de fórmula (I) podem ser, por exemplo, os sais formados com os áci-dos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiônico,acético, trifluoro acético, fórmico, benzóico, maléico, fumárico, succínico,tártrico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, os ácidos alcoilmo-como, por exemplo, o ácido metanodissulfônico, o ácido alfa, beta-etanodis-sulfônico, os ácidos aril monossulfônicos, tais como o ácido benzenossulfô-nico e os ácidos arildissulfônicos.

Pode-se lembrar que a estereoisomeria pode ser definida emseu sentido amplo como a isomeria de compostos que têm as mesmas fór-mulas desenvolvidas, mas cujos diferentes grupos são dispostos diferente-mente no espaço, tais como notadamente em ciclo-hexanos monossubstituí-dos, cujo substituinte pode estar em posição axial ou equatorial, e as diferen-tes conformações rotacionais possíveis dos derivados do etano. Todavia,existe um outro tipo de estereoisomeria, devido às disposições espaciaisdiferentes de substituintes fixados, seja sobre duplas ligações, seja sobreciclos, que se denomina freqüentemente isomeria geométrica ou isomeriacis-trans. O termo estereoisômero é utilizado no presente pedido em seusentido mais amplo e se refere, portanto, ao conjunto dos compostos indica-dos acima.

Nos produtos de fórmula (I), tais como definidos acima e abaixo,os radicais alquilas, alquenilas, alquinilas, cicloalquila, heterocicloalquila,arilas, heteroarilas, aralquilas, ou heteroaralquilas podem ser eventualmentesubstituídos por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, escolhidosdentre os átomos de halogênio; os radicais hidroxila; cicloalquila contendono máximo 6 cadeias; acila contendo no máximo 7 átomos de carbono; cia-no; nitro; carbóxi livre, salificado ou esterificado; tetrazolila; -NH2, -NH(alq), -N(alq)(alq); S02-NH-CO-NH-alquila; S02-NH-CO-NH-fenila; -C(0)-NH2; -C(0)-NH(alq); -C(0)-N(alq)(alq), -NH-C(0)-(alq), -N(alq)-C(0)-(alq); tienila;fenila, alquila, alquiltio, alcóxi e fenóxi eles próprios eventualmente substituí-dos por um ou vários radicais escolhidos dentre os átomos de halogênio e osradicais hidroxila, alcóxi, alquila, -NH2, -NH(alq) e -N(alq)(alq).

Mais particularmente, nos produtos de fórmula (I), tais como de-finidos acima e abaixo, os radicais alquilas, alquenilas, alquinilas, cicloalqui-la, heterocicloalquila, arilas, heteroarilas, aralquilas ou heteroaralquilas po-dem ser eventualmente substituídos por um ou vários radicais, idênticos oudiferentes, escolhidos dentre os átomos de halogênio; os radicais hidroxila;carbóxi livre, salificado ou esterificado; -NH2, -NH(alq), -N(alq)(alq); fenila,alquila e alcóxi eles próprios eventualmente substituídos por um ou váriosradicais escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais hidroxila,alcóxi, alquila, -NH2, -NH(alq) e -N(alq)(alq).

Ainda mais particularmente, nos produtos de fórmula (I), taiscomo definidos acima e abaixo, os radicais alquilas, alquenilas, alquinilas,cicloalquila, heterocicloalquila, arilas, heteroarilas, aralquilas, ou heteroaral-quilas podem ser eventualmente substituídos por um ou vários radicais, i-dênticos ou diferentes, escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radi-cais hidroxila e alcóxi.

A presente invenção se refere assim notadamente aos produtosde fórmula (I), tais como definidos acima, na qual A1, A2, A3 e A4, idênticosou diferentes, são tais que A1 e A4, idênticos ou diferentes, representamCRa e A2 e A3 representam N ou Cra, os substituintes n; Ra, R1 e R2 tendosignificados indicados acima; esses produtos de fórmula (I) estando sob to-das as formas isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisôme-ras, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos oucom as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).

A presente invenção se refere assim notadamente aos produtosde fórmula (I), tais como definidos acima, na qual:

A1, A2, A3 e A4, idênticos ou diferentes, são tais que A1 e A4,idênticos ou diferentes, representam CRa e A2 e A3 representam N ou CRa,com Ra representando H ou OH,

os substituintes n; R1 e R2 tendo os significados indicados acima;

esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).

A presente invenção se refere assim notadamente aos produtosde fórmula (I), tais como definidos acima, na qual:

A1, A2, A3 e A4 são tais que A1 e A4 representam VH e A2 eA3, idênticos ou diferentes, representam N, CH ou COH;

os substituintes n; R1 e R2 tendo os significados indicados acima;

esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).

A presente invenção se refere assim notadamente aos produtosde fórmula (I), tais como definidos acima na qual:

R1 representa um átomo de oxigênio ou um radical NRb com Rbrepresentando H ou (CH2)m-heteroarila, com m = 0, 1, 2;

os substituintes A1, A2, A3, A4, n e R2 tendo os significados in-dicados acima;

esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racemicas, enantiomeras e diasteroisomeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).

Quando Rb representa (CH2)m-heteroarila, a presente invençãose refere notadamente aos valores de Rb na qual m representa 1 e heteroa-rila representa um radical piridila eventualmente substituído por um radicalamino NR3R4 com R3 e R4 tais como definidos acima, os outros substituin-tes A1, A2, A3, A4, n e R2; tendo os significados indicados acima;esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racemicas, enantiomeras e diasteroisomeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).

A presente invenção se refere assim notadamente aos produtosde fórmula (I), tais como definidos acima na qual n representa 2,os substituintes A1, A2, A3, A4; R1 e R2 tendo os significadosindicados acima;

esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racemicas, enantiomeras e diasteroisomeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).

A presente invenção se refere particularmente aos produtos defórmula (I), tais como definidos na qual:

A1, A2 e A4 representam CH e A3 representam N, CH ou COH;n representa o número inteiro 2;

R1 representa um átomo de oxigênio;R2 representa H,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racemicas, enantiomeras e diasteroisomeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).

A presente invenção se refere particularmente aos produtos defórmula (I), tais como definidos acima, cujos nomes são os seguintes:

1 -{3-H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,1 -a]isoindol-6-ona;

1{1-H-6-hidróxi-benzimidazol-2-il}-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,1-a]isoindol-6-ona,

esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racemicas, enantiomeras e diasteroisomeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).

A presente invenção tem também por objeto processos de pre-paro dos produtos de fórmula (I), segundo a presente invenção.

A síntese do núcleo 2,3,4,6-tetra-hidro 2H-piridor2,1-a1 isoindol épouco descrita na literatura.

Alguns derivados substituídos em posição 1 desse núcleo, comoaqueles apresentados abaixo são conhecidos:

<formula>formula see original document page 18</formula>

com R = H, CN, C02Et, P03Et2, Ph, Ph( substituído), N(Me)Ph, SPh, Salq.

Gourves J.P. et al (Eur. J. Org. Chem. 1999, 3489) descrevemuma síntese que utiliza uma ciclização intramolecular por reação de Horner-Wadworth-Emmons como etapa chave:<formula>formula see original document page 19</formula>

A patente JP 49102699 descreve a preparação do 1-feniltio- edo 1-tercbutiltio-6-oxo-2,3,4(6-tetra-hidropirido[2,1-a]isoindol, de maneirabastante similar, mas colocando em jogo uma etapa de ciclização induzidapor irradiação fotoquímica das N-(4-fenil- ou 4-terc-butiltio-butil)ftalimidas:

<formula>formula see original document page 19</formula>

Deok-Chan et al (Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2577-80) descre-vem a síntese do núcleo 6-oxo-2,3,4,6-tetra-hidropirido[2,1-a]isoindol porciclização redutora da N-(4-iodo-butiltio-butil)ftalimida induzida pelo iodeto desamário:

<formula>formula see original document page 19</formula>

Earl R.A. e Volhardt P.C. (Heterocycles, 1982, 19, 265-71) des-crevem a síntese do núcleo 6-oxo-2,3,4,6-tetra-hidropirido[2,1-a]isoindol poruma reação de retroeno imino Diels-Alder:

<formula>formula see original document page 19</formula>

Mazzochi et al (Tetrahedron Lett. 1983, 24, 143-46) descrevem asíntese do núcleo 6-oxo-2,3,4,6-tetra-hidropirido[2,1-a]isoindol por uma rea-ção intramolecular de Paterno-Buchi:<formula>formula see original document page 20</formula>

Enfim, Malacria M. et al (Organic Lett. 2003, 5, 5095-97) descre-vem a síntese do núcleo 6-oxo-2,3,4,6-tetra-hidropirido[2,1-a]isoindol poruma reação de ciclização radicalar tandem:

<formula>formula see original document page 20</formula>

A estrutura 2,3,4,6-tetra-hidro-2H-pirido[2,1-a]isoindol é também,às vezes, encontrada em estruturas tetracíclicas mais complexas, tais comoos derivados da merocianina descritos, na patente IT671447, os derivadosde hemiporfirazina, descritos na patente SU 178001, ou os corantes utiliza-dos como copolímeros na elaboração de fibras têxteis sintéticas, tais comoaqueles descritos nas patentes DE 2128326, BE662237, US3221041 ou NL 6504566.

A síntese do núcleo 2,5-di-hidro-3H-pirrolor2,1-al isoindol é pouco descrita na literatura.

Alguns derivados substituídos em posição 1 desse núcleo, comoaqueles apresentados abaixo são conhecidos

<formula>formula see original document page 20</formula>

Com R = H, CN, C02Et, C02Me, Ph, StBu.

Petter R.C. et al (J.Org. Chem. 1990, 55, 3088-3097) descrevemuma síntese que utiliza uma ciclização intarmolecular por reação de Horner-Wadworth-Emmons como etapa chave:<formula>formula see original document page 21</formula>

Muchovski et al (Tetrahedron Lett. 1980, 21, 4585-88) descre-vem uma síntese por abertura de um sal de trifenilfosfonio de um éster ciclopropanóico por um a ftalimia:

<formula>formula see original document page 21</formula>

Deok-Chan et al (Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2577-80) descre-vem uma síntese por ciclização redutora da N-(4-iodo-butiltio-butil)ftalimidainduzida pelo iodeto de samário:

<formula>formula see original document page 21</formula>

Yoon et al (J. Amer. Chem. Soe. 1995, 117, 2698-2710) descre-vem uma síntese por cicladição de um ileto de azometina com um acrilatoseguida da desidratação do adduit em meio ácido:

<formula>formula see original document page 21</formula>

Sato et al (Liebigs Ann. Chem. 1985, 1099-1108) descrevemuma síntese colocando em jogo uma etapa de ciclização induzida por irradi-ação fotoquímica das N-(4-fenil- ou 4-terc butiltio-butil)ftalimidas:

<formula>formula see original document page 21</formula>Além disso, a estrutura 2,5-di-hidro-3H-pirrolo[2,1-a]isoindol éencontrado em numerosos compostos tetracíclicos.

Métodos Gerais de Síntese

Um primeiro método geral original, descrito no esquema geral 1,inspirando-se em trabalhos acima, foi desenvolvido e se mostrou particular-mente vantajosa no âmbito da presente invenção, em particular para a sínte-se de derivados de tipo 6-oxo-2,3,4,6-tetra-hidropirido[2,1 -b]isoindol:

Esquema 1

<formula>formula see original document page 22</formula>

A transformação do radical = O em radicais = R1, tais como de-finidos na fórmula geral (I) pode ser feita, segundo os métodos gerais co-nhecidos do técnico, em particular aquelas descritas em:

- Comprehensive Organic Chemistry, por D. Barton et al. (Pergamon Press);

- Advanced Organic Chemistry, por J. Marsh (Wiley Interscience).

Um segundo método geral de síntese foi desenvolvido a partir doéster metílico do ácido 6-oxo-2,3,4,6-tetra-hidro-1H-pirido[2,1-a]isoindol-1-carboxílico ou do éster metílico do ácido 6-oxo-2,5-di-hidro-3H-pirrolo[2,1-a]isoindol -1-carboxílico, por formação do núcleo de tipo benzimidazol. Foi a-chado particularmente vantajoso, no âmbito da presente invenção, operarem duas etapas sucessivas, segundo o esquema 2.

Esquema 2<formula>formula see original document page 23</formula>

Os produtos, objetos da presente invenção, são dotados de pro-priedades farmacológicas interessantes: constatou-se que possuíam nota-damente propriedades inibidoras da atividade ATPasica de proteíns chape-ronas. Dentre essas proteínas, cita-se notadamente Hsp90.

A invenção tem, portanto, por objeto a aplicação, a título de me-dicamentos, dos produtos de fórmula geral (I) farmaceuticamente aceitáveis.

A invenção tem mais particularmente por objeto a aplicação atítulo de medicamentos produtos cujos nomes são os seguintes:

-1 -{3-H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,1 -a]iso-indol-6-ona;

- 1{1-H-6-hidróxi-benzimidazol-2-il}-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,1-a]i-soindol-6-ona,

assim como seus pró-fármacos, esses produtos de fórmula (I)

estando sob todas as formas isomeras possíveis racêmicas, enantiomeras ediasteroisômeras, assim como os sais de adição com os ácidos minerais eorgânicos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitá-veis desses produtos de fórmula (I).

Os produtos podem ser administrados por via parenteral, bucal,perlingual, retal ou tópica.

A invenção tem também por objeto as composições farmacêuti-cas, caracterizadas pelo fato de conterem, a título de princípio ativo, pelomenos um dos medicamentos de fórmula geral (I).

A invenção tem assim por objeto as composições farmacêuticas,tais como definidas acima, caracterizadas pelo fato de serem utilizadas co-mo medicamentos, em particular para a quimioterapia de cânceres.

A invenção tem assim por objeto as composições farmacêuticas,tais como definidas acima, contendo, além disso, princípios ativos de outrosmedicamentos de quimioterapia contra o câncer.

Essas composições podem ser apresentadas sob a forma desoluções ou de suspensões injetáveis, de comprimidos, de comprimidos re-vestidos, de cápsulas, de xaropes, de supositorios, de cremes, de pomadase de loções. Essas formas farmacêuticas são preparadas segundo os méto-dos usuais. O princípio ativo pode ser incorporado a excipientes habitual-mente empregados nessas composições, tais como os veículos aquosos ounão, o talco, a goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, amanteiga de cacau, os corpos graxos de origem animal ou vegetal, os deri-vados parafínicos, os glicóis, os diversos agentes umedecedores, dispersantes ou emulsionantes, os conservantes.

A dose usual, variável segundo o indivíduo tratado e a afecçãoem causa, pode ser, por exemplo, de 10mg a 500mg por dia no homem, porvia oral.

Os produtos correspondentes à fórmula geral (I), tais como defi-nidos acima apresentam assim uma atividade inibidora da chaperona Hsp90importante.

A presente invenção tem assim também por objeto a utilizaçãode produtos de fórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceutica-mente aceitáveis desses produtos de fórmula (I) para a preparação de ummedicamento destinado a prevenir ou tratar uma doença caracterizada pelofato de apresentar desregulagem na atividade da proteína Hsp90.

A presente invenção tem assim por objeto a utilização de produ-tos de fórmula (I), tais como definidos acima ou de sais farmaceuticamenteaceitáveis desses produtos de fórmula (I) para a preparação de medicamen-tos destinados a inibir a atividade da proteína Hsp90.

A presente invenção tem assim por objeto a utilização de produ-tos de fórmula (I), tais como definidos acima ou de sais farmaceuticamenteaceitáveis desses produtos de fórmula (I) na qual a doença a prevenir outratar está em um mamífero.

Testes feitos na parte experimental a seguir ilustram a atividadeinibidora de produtos da presente invenção face a essas proteínas.

A presente invenção tem assim também por objeto a utilizaçãode produtos de fórmula (I), tais como definidos acima ou de sais farmaceuti-camente aceitáveis desses produtos de fórmula (I) para a preparação de ummedicamento destinado a tratar cânceres.

A presente invenção tem assim também por objeto a utilizaçãode produtos de fórmula (I), tais como definidos acima ou de seus sais farma-ceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (I), na qual a doença atratar é um câncer de tumores sólidos ou líquidos.

As propriedades dos produtos de fórmula geral (I) da presenteinvenção os tornam, portanto, utilizáveis como medicamentos notadamentepara o tratamento de tumores malignos.

Dentre esses cânceres, a presente invenção se interessa parti-cularmente pelo tratamento dos tumores sólidos e pelo tratamento de cânce-res resistentes aos agentes citotóxicos.

A presente invenção tem assim também por objeto a utilizaçãode produtos de fórmula (I), tais como definidos acima ou de sais farmaceuti-camente aceitáveis desses produtos de fórmula (I), na qual a doença a trataré um câncer resistente aos agentes citotóxicos.

A presente invenção tem assim também por objeto a utilizaçãode produtos de fórmula (I), tal como definida, tais como definidos acima oude seus sais farmaceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (I)para a preparação de um medicamento destinado a tratar cânceres dentreos quais os cânceres do pulmão, do seio e do ovário, os glioblastomas, asleucemias mielóides crônicas, as leucemias linfoblásticas agudas, os cânce-res da próstata, do pâncreas e do cólon, os melanomas metastáticos, os tu-mores da tieróide e os carcinomas renais.

Também dentre as principais indicações potenciais de inibidoresde Hsp90, podem-se citar, a título não limitativo:

- os cânceres do pulmão "com células não pequenas", os cânce-res do seio, os cânceres do ovário e os glioblastomas que superexpressamEGF-R ou HER2;

- as leucemias mielóides crônicas que superexpressam Bcr-Abl;

- as leucemias linfoblásticas agudas que superexpressam Flt-3;

- os cânceres do seio, da próstata, do pulmão, do pâncreas, docólon ou do ovário que superexpressam Akt;

- os melanomas metastáticos e os tumores da tieróide que su-perexpressam a forma mutada da proteínas B-Raf;

- os cânceres da próstata andrógeno-dependentes e andrógeno-independentes;

- os cânceres do seio estrogênio-dependentes e estrogênio-independentes;

- os carcinomas renais que superexpressam HIF-1a ou a proteí-na c-met mutada...

A presente invenção se refere também à utilização de produtosde fórmula (I), tal como definida acima ou de sais farmaceuticamente aceitá-veis desses produtos de fórmula (I) para a preparação de um medicamentodestinado à quimioterapia de cânceres.

A título de medicamentos, segundo a presente invenção , desti-nados à quimioterapia de cânceres, os produtos de fórmula (I), segundo apresente invenção, podem ser utilizados sozinhos ou em associação comquimioterapia ou radioterapia ou alternadamente em associação com outrosagentes terapêuticos.

A presente invenção tem assim também por objeto a utilizaçãode produtos de fórmula (I), tais como definidos acima ou de sais farmaceuti-camente aceitáveis desses produtos de fórmula (I) para a preparação demedicamentos destinados à quimioterapia de cânceres utilizados sozinhosou em associação.

A presente invenção se refere assim notadamente às composi-ções farmacêuticas, tais como definidas acima, contendo, além disso, princí-pios ativos de outros medicamentos de quimioterapia contra o câncer.

Esses agentes terapêuticos podem ser agentes antitumorais uti-lizados comumente.

A presente invenção tem assim também por objeto a utilizaçãode produtos de fórmula (I), tais como definidos acima ou de sais farmaceuti-camente aceitáveis desses produtos de fórmula (I) para a preparação demedicamentos destinados a serem utilizados sozinhos ou em associaçãocom quimioterapia ou radioterapaia ou alternadamente em associação comoutros agentes terapêuticos.

A presente invenção tem assim também por objeto a utilizaçãode produtos de fórmula (I), tais como definidos acima ou de sais farmaceuti-camente aceitáveis desses produtos de fórmula (I), na qual os agentes tera-pêuticos podem ser agentes antitumorais utilizados comumente.

Como exemplos de inibidores conhecidos de proteínas quinases,podem-se citar notadamente a butirolactona, o flavopiriol, a 2-(2-hidroxietilamino)-6-benzilamino-9-metilpurina, o olomucina, o Giivec, assimcomo a Iressa.

Os produtos de fórmula (I), segundo a presente invenção, po-dem assim também ser vantajosamente utilizados em combinação com a-gentes antiproliferativos: a título de exemplos desses agentes antiproliferati-vos , mas, sem todavia, se limitar a essa lista, podem-se citar os inibidoresde aromatase, os antiestrogênios, os inibidores de topoisomerase I, os inibi-dores de topisomerase íl, os agentes ativos sobre os microtúbulos, os agen-tes de alquilação, os inibidores de COX-2, os inibidores de MMP, os inibido-res de mTOR, os antimetabólitos antineoplástico, os compostos da platina,os compostos que fazem decrescer a atividade das proteínas quinases etambém os compostos antiangiogênicos , os agonistas da gonadorelina, osanti-andrógenos, as bengamidas, os bifofonatos e o trastuzumab.

Podem-se citar assim, a título de exemplos, agentes de alquila-ção, tais como ciclofosfamida, agentes DNA- intercalando como o cis-platinum, agentes interáticos sobre topoisomerase, como a camptotecina ederivados, as antraciclinas como a adramicina, antimetabólitos, como o 5-fluorouracila e derivados e análogos.

A presente invenção se refere, portanto, aos produtos de fórmula(I) como inibidores de proteínas quinases, esses produtos de fórmula (I) es-tando sob todas as formas isomeras possíveis racemicas, enantiomeras ediasteroisômeras, assim como os sais de adição com os ácidos minerais eorgânicos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitá-veis desses produtos de fórmula (I), assim como seus pró-fármacos.

A presente invenção se refere particularmente aos produtos defórmula (I), tais como definidos acima como inibidores de Hsp90, esses pro-dutos de fórmula (I) estando sob todas as formas isomeras possíveis race-micas, enantiomeras e diasteroisômeras, assim como os sais de adição comos ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas far-maceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (I), assim como seuspró-fármacos.

Os produtos de fórmula (I), segundo a presente invenção, po-dem ser preparados pela aplicação ou pela adaptação de métodos conheci-dos e notadamente métodos descritos na literatura como, por exemplo, a-queles descritos por R.C. Larock em Comprehensive Organic Transformati-ons, VCH publishers , 1989.

Nas reações descritas a seguir, pode ser necessário protegergrupos funcionais reagentes, tais como, por exemplo, grupamentos hidróxi,amino, imino, tio ou carbóxi, quando estes são desejados no produto final,mas quando sua participação não é desejada nas reações de síntese dosprodutos de fórmula (I). Podem ser utilizados grupos protetores convencio-nais em acordo com as práticas usuais padrão como aqueles descritos, porexemplo por T.W. Greene and P.G.M. Wuts em "Protective Groups in Orga-nic Chemistry"John Wiley and Sons, 1991.

Os exemplos cuja preparação é apresentada a seguir ilustram apresente invenção, sem, todavia, limitá-la.

Exemplos que Ilustram a Invenção

Exemplo 1: 1 -{3-H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,1 -a]iso-indol-6-ona

Em um balão de 250ml, são introduzidos 4g de piridina-3,4-diamina e 9,5g de ácido 5-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il) pentanoico,depois 45g de ácido polifosfórico (PPA). A mistura sólida é aquecida a 210°Cno banho de óleo.

Quando da reação, anota-se a formação transitória de 2-{4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)butil}isoindol-1,3-diona. Após 16 horas de aqueci-mento, a reação é total. Após resfriamento, a mistura é retomada na água.As impurezas são eliminadas por extração ao acetato de etila. A fase aquosaé neutralizada (pH 7) na soda 2N. O produto é recuperado após 6 extraçõessucessivas por uma mistura de acetato de etila e de metanol (9/1 em volu-mes). Após purificação por cromatografia instantânea sobre sílica, purifican-do-se com uma mistura de diclorometano e de metanol (95/5 em volumes),sob 1,46 g de 1-{3-H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,1-a]i-soindol-6-ona, sob a forma de um sólido branco, cujas características são asseguintes:

- espectro de RMN 1H (400 MHz DMSO-d6): 2,08 (m, 2H) ; 2,88(t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 3,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,54 (m, 2H) ; 7,60 (d, J = 5,5Hz, 1H) ; 7,78 (m, 1H); 7,95 (m large, 1H) ; 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,97 (s,1H) ; 12,95 (m muito aferido, 1H).

- espectro de massa (E/l): m/z = 302 (M+).

Exemplo 2: 1 -{1 -H-6-hidróxi-benzimidazol-2-il}-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,1 -a]isoindol-6-ona

Etapa 1: em um gargalo triplo de 25ml, são dissolvidos 942mgde éster metílico do ácido 3,4-di-hidro-2H-pirido[2,1-a]isoindol-6-ona-1-carboxílico, que pode ser obtido segundo Eur. J. Org. Chem. 1999, 3489, em10ml de dioxano e são acrescentados 168mg de hidróxido lítio mono-hidrato.

Após 6 horas de agitação à temperatura ambiente, evapora-se o dioxano eretoma-se com 20ml de água, depois se leva ao pH = 2 por adição de umasolução aquosa 1M de ácido clorídrico. O precipitado formado é secado, la-vado com água, depois secado na estufa sob vácuo a 50°C. São obtidosassim 820mg de ácido 3,4-di-hidro-2H-pirido[2,1-a]isoindol-6-ona-1-carboxíli-co, sob a forma de um pó branco utilizado tal qual na etapa seguinte.

Etapa 2: em um gargalo triplo de 25ml, são dissolvidos 442,5mgde ácido 3,4-di-hidro-2H-pirido[2,1-a]isoindol-6-ona-1-carboxílico, em 20mlde diclorometano, depois são acrescentados 400mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDCI) e 270mg de 1-hidroxi benzo-triazol e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentraçãodo solvente sob pressão reduzida, são acrescentados sucessivamente 10mlde tetra-hidro furano e 276mg de 4-metoxibenzeno-1,2-diamina e leva-se a70°C durante 5 horas. Evapora-se o meio reacional e são obtidos assim680mg da mistura dos dois amidos regioisômeros, utilizado tal qual na etapaseguinte.

Etapa 3: em um gargalo triplo de 100ml, são dissolvidos 118mgda mistura de regioisômeros obtido anteriormente em 5ml de ácido trifluoroacético e 0,5ml de anidrido trifluoro acético e aquece-se a 85°C durante 2horas e 30 minutos. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo épurificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel, purificando-se comuma mistura de oxido de diisopropila e de metanol (95/5 em volumes). Sãoobtidos assim 97mg de 1-{1-H-6-hidróxi-benzimidazol-2-il}-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,1-a]isoindol-6-ona sob a forma de um pó bege, cujas característicassão as seguintes:

- espectro de massa (E/l): m/z = 331 (M+)

Etapa 4: em um gargalo triplo de 25ml, agita-se durante 20 horas à temperatura ambiente uma solução de 61 mg de 1 -{1 -H-6-metóxi-benzimi-dazol-2-il}-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,1-a]isoindol-6-ona em 2ml de ácido acéti-co e 3ml de uma solução aquosa a 48% de ácido bromídrico. O meio reacio-nal é jogado em 100ml de água e neutralizado com uma solução saturada dehidrogenocarbonato de sódio em presença de 25ml de diclorometano. A faseaquosa é reextraída 2 vezes com 20ml de diclorometano. As fases orgânicasanexadas são secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pres-são reduzida. O produto bruto é obtido por cromatografia sobre sílica-gel,purificando-se com misturas de diclorometano e de metanol (95/5, depois90/10 em volumes), são obtidos assim 49mg de 1-{1-H-6-hidróxi-benzimidazol-2-il}-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,1-a]isoindol-6-ona sob a forma deum merengue branco, cujas características são as seguintes:

- espectro de massa (E/l): m/z = 317 (M+)- Espectro de RMN 1H (400 MHz DMSO-d6): 2,04 (m, 2H); 2,83(t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 3,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 6,74 (d large, J = 8,5 Hz, 1H) ;6,90 (m large, 1H) ; 7,42 (m large, 1H) ; 7,53 (m, 2H); 7,75 (m, 1H); 8,02 (mlarge, 1H); 9,22 (m muito aferido, 1H); 12,4 (m muito aferido, 1H).

Exemplo 3: Composição farmacêutica

Foram preparados comprimidos correspondentes à seguinte fórmula:

Produto do exemplo 1 ........................ ......... 0,2g

Excipiente para um comprimido pronto em....... 1g

(detalhe do excipiente: lactose, talco, amido, estearato de magnésio).

Testes biológicos permitindo caracterizar biloqicamente os produtos da invenção

O fosfato inorgânico liberado durante a hidrólise da ATP pelaatividade ATPasica de Hsp82 é quantificada pelo método do green Malaqui-ta. Em presença desse reagente, há formação do complexo fosfato inorgâni-co-molibdato - verde de malaquita que absorve em um comprimento de onda de 620 nm.

Os produtos a serem avaliados são incubados em um volumereacional de 30ml, em presença de 1 um Hsp82 e de 250 uM de substrato(ATP) em um tampão composto de 50 mM Hepes-NaOH (pH 7,5), 1 mMDTT, 5 mMmgCI2 e 50 mM KCI a 37°C

Durante 60 minutos. Paralelamente, uma faixa de fosfato inorgâ-nico compreendida entre 1 a 40 uM é constituída no mesmo tampão. A ativi-dade ATPasica é em seguida revelada pela adição de 60 ul do reagente bi-omol green (Tebu). Após 20 minutos de incubação à temperatura ambiente,a absorbância dos diferentes poços é medida com o auxílio de uma leitorade microplaca a 620 nm. A concentração em fosfato inorgânico de cada a-mostra é, então, calculada a partir da curva de aferição. A atividade ATPasi-ca de Hsp82 é expressa em concentração de fosfato inorgânico produzidoem 60 minutos. O efeito dos diversos produtos testados é expresso em per-centagem de inibição da atividade ATPasica.A formação de ADP devido à atividade ATPasica de Hsp82 foiutilizada para desenvolver um outro método de avaliação da atividade enzi-matica dessa enzima por aplicação de um sistema de acoplamento enzimá-tico fazendo intervir o piruvato quinas e (PK) e o lactato desidrogenase (L-DH). Nesse método espectrofotométrico de tipo cinética, a PK catalisa aformação de ATP e de piruvato a partir de fosfoenol-piruvato (PEP) e daADP produzida por Hsp82. O piruvato formado, substrato da LDH, é em se-guida transformado em lactato em presença de NADH. Nesse caso, a dimi-nuição da concentração em NADH, medida pela diminuição da absorbânciano comprimento de onda de 340 nm é proporcional à concentração em ADPproduzida [pr Hsp82.

Os produtos testados são incubados em um volume reacional de100 ul de tampão composto de 100 mM Hepes-NaOH (pH 7,5), 5 mMmgCI2,1mM DTT, 150 mM KCI, 0,3 mM NADH, 2,5 mM PEP e 250 uM ATP. Essamistura é pré-incubada a 37°C, durante 30 minutos antes da adição de 3,77unidades de LDH e 3,77 unidades de PK. A reação é iniciada por adição doproduto a avaliar, em concentrações variáveis, e de Hsp82, à concentraçãode 1 um. A medida da atividade enzimatica de Hsp82 é então realizada, emcontínuo, em uma leitora de microplaca, a 37°C, no comprimento de onda de340 nm. A velocidade inicial da reação é obtida pela medida da inclinação datangente à origem da curva registrada. A atividade enzimatica é expressaem uM de ADP formado por minuto. O efeito dos diversos produtos testadosé expresso em percentagem de inibição da atividade ATPasica, segundo acodificação abaixo:

- A: IC50 < 1 uM-B: 1 uM<IC50<10uM-C: 10uM< IC50< 100 uMTabela dos Resultados

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Claims (24)

1. Produtos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 34</formula>na qual:A1, A2, A3 e A4, idênticos ou diferentes, representam CRa ou N;n representa o número inteiro 1 ou 2;R1 representa um átomo de oxigênio ou de enxofre ou um radi-cal NRb;R2 independentemente selecionado no grupo constituído por H,halogênio, CF3, nitro, ciano, metila, etila, hidróxi, mercapto, amino, metóxi,tiometóxi, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carbóxi e carboxamido;Ra é selecionado no grupo constituído por H, halogênio, CF3,hidróxi, mercapto, nitro, amino, OR3, SR3, NR3R4, NH-OH, NH-CO-H, NH-CO-OH, NH-CO-NH2, carbóxi, ciano, carboxamido, Y-(CH2)p-alquila, Y-(CH2)p-cicloalquila, Y-(CH2)p-heterocicloalquila, Y-(CH2)p-arila ou Y-(CH2)p-heteroarila, com Y = 0,S, NH, O-C(O), C(0)-NH, NH-C(O), NH-S(O)ou NH-S(0)2, com p = 1, 2, ou 3, e no qual o radical arila contém de 6 a 10cadeias, o radical cicloalquila contém de 3 a 10 cadeias e o radical heteroari-la ou heterocicloalquila, contém de 4 a 10 cadeias das quais 1 a 3 heteroá-tomos escolhidos dentre O, N, ou S; todos esses radicais sendo eventualmente substituídos;R3 e R4 são independentemente escolhidos dentre o átomo dehidrogênio ou os radicais alquilas, alquenilas, alquinilas, arilas ou heteroarila,aralquila ou heteroaralquilas; todos os radicais alquilas, alquenilas, alquini-las, arilas, heteroarilas, aralquilas ou heteroaralquilas acima são eventualmente substituídos;Rb é selecionado no grupo constituído por H, (CH2)m-cicloalquila, (CH2)m-heterocicloalquila, (CH2)m-arila ou (CH2)m-heteroarila,com m= 0, 1, 2, todos esses radicais sendo eventualmente substituídos,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas iso-meras possíveis racemicas, enantiomeras e diastereo isomeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).

2. Produtos de fórmula (I), tal como definida em qualquer umadas outras reivindicações na qual:A1, A2, A3 e A4, idênticos ou diferentes, são tais que A1 e A4,idênticos ou diferentes, representam CRa e A2 e A3 representam CRa e A2e A3 representam N ou CRa,os substituintes n, Ra, R1 e R2 tendo os significados indicadosem qualquer uma das outras reivindicações,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas iso-meras possíveis racemicas, enantiomeras e diastereo isomeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).

3. Produtos de fórmula (I), tal como definida em qualquer umadas outras reivindicações, na qual:A1, A2, A3 e A4, idênticos ou diferentes, são tais que A1 e A4,idênticos ou diferentes, representam CRa e A2 e A3 representam N ou CRa,com Ra representando H ou OH,os substituintes n, R1 e R2 tendo os significados indicados emqualquer uma das outras reivindicações,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racemicas, enantiomeras e diastereo isomeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).

4. Produtos de fórmula (I), tal como definida em qualquer umadas outras reivindicações na qual:A1, A2, A3 e A4 são tais que A1 e A4 representam CH e A2 eA3, idênticos ou diferentes, representam N ou CH ou COH,os substituintes n, R1 e R2 tendo os significados indicados emqualquer uma das outras reivindicações,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racemicas, enantiomeras e diastereo isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).

5. Produtos de fórmula (I), tal como definida em qualquer umadas outras reivindicações, na qual R1 representa um átomo de oxigênio ouum radical NRb com Rb representando H ou (CH2)m-heteroarila, com m= 0,-1,2;os substituintes A1, A2, A3, A4, n e R2 tendo os significados in-dicados em qualquer uma das outras reivindicações;esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racemicas, enantiomeras e diasteroisomeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).

6. Produtos de fórmula (I), tal como definida em qualquer umadas outras reivindicações, na qualn representa 2, os substituintes A1, A2, A3, A4, R1 e R2 tendoos significados indicados qualquer uma das outras reivindicações,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racemicas, enantiomeras e diasteroisomeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).

7. Produtos de fórmula (I), tal como definida na reivindicação 1,na qual A1, A2 e A4 representam CH e A3 representam N, CH, ou COH, nrepresenta o número inteiro 2; R1 representa um átomo de oxigênio, R2 re-presenta H,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racemicas, enantiomeras e diasteroisomeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).

8. Produtos de fórmula (I), tal como definida em qualquer umadas reivindicações precedentes, cujos nomes são os seguintes:-1 -{3-H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,1 -a]i-soindo!-6-ona- 1 -{1 -H-6-hidróxi-benzimidazol-2-il}-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,1 -a]isoindol-6-onaesses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos ou com as bases mi-nerais e orgânicas desses produtos de fórmula (I).

9. Medicamentos contendo os produtos de fórmula (I), como de-finida nas reivindicações 1 a 7, assim como seus pró-fármacos, esses produ-tos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possíveis racêmi-cas, enantiômeras e diasteroisômeras, assim como os sais de adição comos ácidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas far-maceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (I).

10. Medicamentos contendo os produtos de fórmula (I), comodefinida na reivindicação 8, assim como seus pró-fármacos, esses produtosde fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possíveis racêmicas,enantiômeras e diasteroisômeras, assim como os sais de adição com os á-cidos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceu-ticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (I).

11. Composições farmacêuticas, contendo a título de princípioativo, pelo menos um dos medicamentos como definidos nas reivindicações 9e 10.

12. Composições farmacêuticas, de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, caracterizadas pelo fato de serem utilizadascomo medicamentos, em particular para a quimioterapia de cânceres.

13. Composições farmacêuticas, tais como definidas nas reivin-dicações precedentes, contendo, adicionalmente, princípios ativos de outrosmedicamentos de quimioterapia contra o câncer.

14. Uso de produtos de fórmula (I), tal como definida em qual-quer uma das reivindicações precedentes ou de sais farmaceuticamente a-ceitáveis desses produtos de fórmula (I) para a preparação de um medica-mento destinado a prevenir ou a tratar uma doença caracterizada pelo fatode apresentar desregulagem da atividade da proteína Hsp90.

15. Uso de produtos de fórmula (I), tais como definidos em qual-quer uma das reivindicações precedentes ou de sais farmaceuticamente a-ceitáveis desses produtos de fórmula (I) para a preparação de medicamen-tos destinados a inibir a atividade da proteína Hsp90.

16. Uso de produtos de fórmula (I), de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, na qual a doença a prevenir ou tratar estáem um mamífero.

17. Uso de produtos de fórmula (I), como definida em qualqueruma das reivindicações precedentes ou de sais farmaceuticamente aceitá-veis desses produtos de fórmula (I) para a preparação de um medicamentodestinado a tratar cânceres.

18. Uso de produtos de fórmula (I), de acordo com a reivindica-ção precedente, na qual a doença a tratar é um câncer de tumores sólidosou líquidos.

19. Uso de produtos de fórmula (I), de acordo com a reivindica-ção precedente, na qual a doença a tratar é um câncer resistente aos agen-tes citotóxicos.

20. Uso de produtos de fórmula (I), como definida em qualqueruma das reivindicações precedentes ou de sais farmaceuticamente aceitá-veis desses produtos de fórmula (I) para a preparação de um medicamentodestinado a tratar cânceres dentre os quais os cânceres do pulmão, do seioe do ovário, os glioblastomas, as leucemias mielóides crônics, as leucemiaslinfoblásticas agudas, os cânceres da próstata, do pâncreas e do cólon, osmelanomas metastáticos, os tumores da tireoíde e os carcinomas renais.

21. Uso de produtos de fórmula (I), como definida em qualqueruma das reivindicações precedentes, ou de sais farmaceuticamente aceitá-veis desses produtos de fórmula (I) para a preparação de medicamentosdestinados à quimioterapia de cânceres utilizados sozinhos ou em associação.

22. Uso de produtos de fórmula (I), como definida em qualqueruma das reivindicações precedentes, ou de sais farmaceuticamente aceitá-veis desses produtos de fórmula (I) para a preparação de medicamentosdestinados a serem utilizados sozinhos ou em associação com quimioterapiaou alternativamente em associação com outros agentes terapêuticos.

23. Uso de fórmula (I), de acordo com a reivindicação preceden-te, na qual os agentes terapêuticos podem ser agentes antitumorais utiliza-dos comumente.

24. Produtos de fórmula (I), como definidos em qualquer umadas reivindicações 1 a 10, como inibidores de Hsp90, esses produtos defórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possíveis racêmicas, e-nantiômeras e diasteroisômeras, assim como os sais de adição com os áci-dos minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceuti-camente aceitáveis desses produtos de fórmula (I), assim como seus pró-fármacos.