TW201038553A - Novel indazole derivatives which inhibit HSP90, compositions containing them and use thereof - Google Patents

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Jean-Christophe Carry
Patrick Mailliet
Herve Minoux
Fabienne Pilorge
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Description

201038553 六、發明說明： 【發明所屬之技術領威】 本發明係關於新穎化學化合物’其係為⑷。坐之雜環族衍 生物’含有彼等之組合物，及其作為藥劑之用途。 更特定言之，根據第〆方面’本發明係關於叫卜垒之新穎 雜環族衍生物，其表現出抗癌活性’且特別是HsP90查伯 嗣（chaperone)蛋白質抑制活性’而更特別疋經由Hsp90查伯 酮蛋白質之ATPase型催化活性之抑制。 【先前技術】 查伯酮蛋白質： ，，熱震蛋白質”（HSP)族群之分子查伯酮，其係根據分子 量分類（Hsp27、Hsp70、Hsp90等）’為在負責正確蛋白質折 疊之細胞蛋白質合成與降解間之平衡上之關鍵元素。其在 回應細胞壓力上係扮演樞紐角色。HSP，且特別是Hsp90， 亦經由其與涉及細胞增生或細胞凋零之各種有關係蛋白質 之締合，而涉及調節細胞之各種極重要功能（Jolly C.與 Morimoto R.I., J. N. Cancer Inst. (2000)，92，1564-72 ; Smith D.F.等人， Pharmacological Rev. (1998)，50, 493-513 ; Smith D.F·,細胞中之分子 查伯酮，165-178,牛津大學出版社2001)。 於癌症治療上之Hsp90查伯酮與Hsp90抑制劑： 代表細胞之1至2%蛋白質含量之Hsp90查伯酮，最近已 被証實為抗癌療法上之特別有希望標的（關於回顧，可參 閱：Moloney A.與 Workman P.，Expert Opin. Biol. Ther. (2002)，2(1)，3-24 ;Chiosis等人，現代藥物發現（2004), 9, 881-888)。此重要性係 146221 201038553 特別關於Hsp90與Hsp90之主要有關係蛋白質之細胞質交互 作用，該蛋白質係涉及腫瘤進展之六種機制，如由Hanahan D.與 Weinberg R.A. (Cell (2002), 100, 57-70)所定義者，意即： -於生長因子不存在下增生之能力：EGFR-R/HER2、Src、 Akt、Raf、MEK、Bcr-Abl、Flt-3 等， -迴避細胞凋零之能力：P53、Akt、存活素等之突變形式， -對停止增生之訊息之不敏感性：Cdk4、Plk、Weel等， -使血管生成活化之能力：VEGF-R、FAK、HIF-1、Akt等， Ο -增生而無複製極限之能力：hTert等， -侵入新組織與轉移之能力：c_Met。 在Hsp90之其他有關係蛋白質中，類固醇激素受體，譬 如雌敎素受體或雄激素受體，在抗癌療法之環境中亦具有 相當可觀重要性。 农延已註實Hsp90之α形式亦經由其與MMP-2金屬蛋白酶 之交互作用，而具有胞外角色，該蛋白酶本身係涉及腫瘤 〇 侵入（Eustace Β.Κ.等人，Nature Cell Biology (2004)，6, 507-514)。
HsP9〇係由兩個N-與C-末端功能部位所組成，被一個高 度帶電區域分隔。於此兩個功能部位間之動態交互作用， 藉由核荅酸之結合與共查伯酮之結合所協調，係決定查伯 嗣及其活化狀態之構形。有關係蛋白質之締合作用主要係 依共查伯酮Hsp70/Hsp40、Hop60等之性質而定，及依結合至 HsP90之N-末端功能部位之ADP或ATP核站酸性質而定。因 & ’ ATP水解成ADp與ADP/ATP交換因子係控制所有查伯酮 "機制"，且已証實其係足以防止ATP水解成ADP - Hsp90之 146221 201038553 ATPase活性-以釋出有關係蛋白質於細胞質中，該有關係 蛋白質將接著被蛋白質降解體所降解（Neckers L與Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002)，7, 277-288 ; Neckers L,現代醫藥 化學，（2003)，10, 733-739 ; Piper P.W” Current Opin. Invest. New Drugs (2001),2,1606-1610)。
Hsp90及其抑制劑在癌症以外之病理學疾病中之角色： 各種人類病理學疾病係為關鍵蛋白質不正確折疊之結果 ，特別造成某些蛋白質聚集後之神經變性疾病，譬如在阿 耳滋海默氏病與亨丁頓氏病或朊病毒相關之疾病中（Tytell Μ.與 Hooper RL.，Emerging Ther. Targets (2001)，5, 267-287)。在此等 病理學疾病中，針對抑制Hsp%以達成活化壓力途徑（例如 Hsp70)目的之處理方式可能是有利的（Nature Reviews Neuroscience 6 : 11, 2005)。一些實例係於下文指出： i) 亨丁頓氏病：此神經變性疾病係由於CAG三聯體在 使亨丁素蛋白質編碼之基因之表現序列1中延伸所 致。已註實吉丹那黴素（geldanamycin)會抑制此蛋白質 之聚集，此係由於Ηφ70與Hsp40查伯酮之過度表現 所致（人類分子遺傳學10 : 1307, 2001)。 ϋ)巴金生氏病：此疾病係由於多巴胺能神經元之漸進 損失所致，且其特徵為α-合成核素蛋白質之聚集。 已証實吉丹那黴素能夠保護蜂蠅屬抵抗α-合成核素 對於多巴胺能神經元之毒性。 iii)局部大腦絕血：在大白鼠動物模式中，已証實吉丹 那黴素會保護腦部以抵抗大腦絕血，此係由於使熱 146221 201038553 震蛋白質編碼之基因之轉錄被Hsp90抑制劑刺激之作 用所致。 、 iv) 阿耳滋海默氏疾病與多發性硬化：此等疾病係部份 由於預發炎細胞活素及NOS (氧化氮合成酶）之可誘 發形式在腦部中之表現所致，且此有害表現係藉由 對壓力之回應而被壓抑。特定言之，Hsp90抑制劑係 能夠貯藏此對於壓力之回應，且於活體外已証實吉 丹那黴素與17-AAG係在腦部神經膠質細胞中顯示消 炎活性（J. Neuroscience Res. 67 : 461, 2002)。 v) 肌萎縮性侧索硬化：此神經變性疾病係由於運動神 經元之漸進損失所致。已証實阿利莫可莫（arimoclomol) ，一種熱震蛋白質之誘發物，會延遲此疾病在動物 模式中之進展（Nature Medicine 10 : 402, 2004)。設若 Hsp90 抑制劑亦為熱震蛋白質之誘發物（Mol. Cell Biol. 19 : 8033, 1999 ; Mol. Cell Biol. 18 : 4949, 1998)，則可能情況 是有利作用亦可能在關於此類型抑制劑之病理學疾 病中獲得。 再者，Hsp90蛋白質之抑制劑可潛在地可用於上文所提 及癌症以外之各種疾病上，譬如寄生物、病毒或真菌疾病 或神經變性疾病，由於直接作用於Hsp90與專一有關係蛋 白質上。一些實例係示於下文： vi) 瘧疾：惡性癔原蟲（Plasmodium falciparum)之Ηφ90蛋白 質顯示與人類Hsp90蛋白質之59%同一性與69%相似 性，且已証實吉丹那黴素會抑制寄生物於活體外之 146221 201038553 生長（瘧疾期刊 2 : 30, 2003 ; J. Biol. Chem. 278 : 18336, 2003 ; J. Biol. Chem. 279 : 46692, 2004)。 vii) 布魯吉亞氏絲蟲病與磐克洛夫德氏絲蟲病：此等淋 巴絲蟲寄生物具有Hsp90蛋白質，其可潛在地以人類 蛋白質之抑制劑抑制。事實上，對另一種類似寄生 物彭亨絲蟲（Brngia pahangi)已証實後者對於以吉丹那 黴素抑制係為敏感的。彭亨絲蟲與人類順序係為 80% 相同且 87% 類似（Int. J. for Parasitology 35 : 627, 2005)。 viii) 毒漿體病：鼠弓形體，負責毒漿體病之寄生物，具 有Hsp90查伯酮蛋白質，因其已証實在快速體-徐缓 體轉化期間誘發，相應於慢性感染之變遷至活性毒 漿體病。再者，吉丹那黴素會在活體外阻斷此快速 體-徐緩體轉化（J. Mol. Biol. 350 : 723, 2005)。 ix) 治療抵抗性黴菌病：Hsp90蛋白質可能強化抗藥性之 發展，其方式是允許新突變型發展。結果，Hsp90抑 制劑，單獨或併用另一種抗真菌劑治療，可証實可 用於治療某些抗藥性菌種（Science 309 : 2185, 2005)。再 者，由Neu Tec Pharma所發展之抗-Hsp90抗體，註實於 活體内抵抗對氟康β坐（fluconazole)具敏感性與抗藥性 之白假絲酵母、克魯斯假絲酵母、熱帶假絲酵母、 光滑假絲酵母、葡萄牙假絲酵母及近平滑假絲酵母 之活性（現代分子醫藥5 : 403, 2005)。 X) B型肝炎：Hsp90為宿主蛋白質之一，其會在病毒複 製循環期間，與B型肝炎病毒之反轉錄酶交互作用。 146221 201038553 已証實吉丹那黴素會抑制病毒DNA之複製，與病毒 RNA 之包覆（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 : 1060, 1996)。 xi) C型肝炎：人類Hsp90蛋白質會參與包括NS2與NS3蛋 白質之間藉由病毒蛋白酶分裂之步驟。吉丹那黴素 與根生黴素係能夠於活體外抑制此NS2/3分裂（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 : 13931，2001)。 xii) 疱疹病毒：吉丹那黴素已証實於活體外對於HSV-1病 毒複製之抑制活性，具有良好治療指數（抗微生物 〇 劑與化學療法48 : 867, 2004)。作者亦已發現吉丹那 黴素對於其他病毒HSV-2、VSV、Cox B3、HIV-1及 SARS冠狀病毒之活性（數據未示出）。 xiii) 登革熱（或熱帶流行性感冒）：已証實人類Hsp90蛋白 質會參與病毒進入步驟，其方式是形成亦含有Hsp70 之複合物，其係充作病毒之受體；抗-Hsp90抗體會 降低病毒於活體外之感染能力（J. of Virology 79 : 4557, ❹ 2005)。 xiv) 椎骨與延髓肌肉萎縮（SBMA): —種遺傳神經變性疾 病，其特徵為CAG三聯體在雄激素受體基因中之延 •長。已証實17-AAG，一種吉丹那黴素衍生物，對於 作為此疾病之實驗模式使用之轉基因動物，顯示活 體内活性（Nature Medicine 11 : 1088, 2005)。
Hsp90抑制劑： 最初已知之Hsp90抑制劑為阿姆沙黴素（amsamycin)族群之 化合物，特別是吉丹那徽素⑴與赫比徽素（herbimycin) A。X- 146221 201038553 射線研究已顯示吉丹那黴素會結合至Hsp90之N-末端功能 部位之ATP位置，其會於此處抑制查伯酮之ATPase活性 (Prodromou C.等人，Cell (1997)，90, 65-75)。 目前，NIH與Kosan BioSciences正進行17-AAG⑵之臨床發 展，其係為衍生自吉丹那黴素（1)之Hsp90抑制劑，其會阻 斷Hsp90之ATPase活性，其方式是結合至N-末端ATP辨識位 置。關於17-AAG⑴之第I期臨床試驗結果，目前已引導至 第II期試驗被起動，但亦已導引研究朝向較具可溶性之衍 生物，譬如類似物3 (得自Kosan BioSciences之17DMAG)，其 帶有二曱胺基鏈替代曱氧基殘基，及朝向17AAG之最佳化 配方（得自Conforma治療劑之CNF1010):
17-AAG 之還原類似物（WO 2005/063714/US 2006/019941)自相 對較最近起亦已由Infinity醫藥公司進行第I期臨床研究。新 穎吉丹那黴素衍生物或安沙黴素（ansamycin)衍生物最近已被 描述（W02006/016773 / US6855705 / US 2005/026894 / W02006/050477 / US2006/205705 / W02007/001049 / W02007/064926 / W02007/074347 / W02007/098229 / WO2007/128827 / WO2007/128829)。 根生黴素⑷亦為天然來源之Hsp90抑制劑（Roe S.M.等人，】· Med Chem. (1999)，42, 260-66)。但是，雖然後者顯然是 Hsp90 之 最良好活體外抑制劑，但其關於含硫親核劑之代謝不安定 146221 -10- 201038553 性，使其難以使用於活體内。遠較安定之肟衍生物，譬如 KF 55823 (5)或 KF 25706，已被 Kyowa Hakko Kogyo 公司發展（Soga 等人，癌症研究（Cancer Research) (1999)，59, 2931-2938)。
KF 55823 (5) 相關於根生黴素之天然來源之結構，亦已於最近由 Conforma治療劑公司描述，譬如玉米烯酮⑹（WO 2003/041643) 或化合物（7-9)。
專利申請案US 2006/089495係描述包含醌環（譬如阿姆沙 黴素（ansamycin)衍生物）與間苯二酚環（譬如根生黴素類似 〇 物）之混合化合物，作為Hsp90抑制劑。 天然來源之Hsp90抑制劑，新生黴素（10)，會結合至位於 蛋白質C-末端功能部位中之不同ATP位置（lt〇h H.等人， Biochem J· (1999)，343, 697-7〇3)。經簡化之新生黴素類似物最近 已被確認為比新生黴素本身更強而有力之Hsp90抑制劑（J. Amer. Chem. Soc. (2005), 127(37), 12778-12779) ° 146221.doc •11- 201038553
h2n 丫 ο 專利申請案W02006/050501與US2007/270452係請求新生黴 素類似物作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO2007/117466係請求南蛇藤素與吉都寧 (gedunine)之衍生物作為Hsp90抑制劑。 一種縮肽，稱為皮巴黴素（pipalamycin)或ICI101，亦已被 描述為Hsp90之ATP位置之非競爭性抑制劑（J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004)，310, 1288-1295)。 謝普定（Sherperdine)，一種KHSSGCAFL九肽，會模擬存活 素之K79-K90順序（KHSSGCAFLSVK)之一部份，且會阻斷IAP 族群之蛋白質與Hsp90於活體外之交互作用（WO 2006/014744)。 小肽，包含歐陀非林(otoferlin)型之順序(YSLPGYMVKKLLGA) ，最近已被描述為Hsp90抑制劑（WO 2005/072766)。 嘌呤類，譬如化合物 PU3 (11) (Chiosis 等人，Chem. Biol. (2001)， 8, 289-299)與 PU24FC1 (12) (Chiosis 等人，Cum Cane. Drug Targets (2003)，3, 371-376) ; WO 2002/036075)亦已被描述為 Hsp90 抑制劑：
一種嗓岭衍生物，CNF2024 (13)，最近已於臨床上由Conforma 146221.doc -12- 201038553 治療劑公司引進，與Sloan Kettering Memorial癌症研究學會合 作（WO 2006/084030)。
專利申請案FR 2880540 (Aventis)係請求抑制Hsp90嘌呤之另 一族群。 專利申請案 WO 2004/072080 (Cellular Genomics)係請求 8-雜芳 基-6-苯基-咪唑并[1,2-a]吡畊之族群作為Hsp90活性之調制劑。 專利申請案WO 2004/028434 (Conforma治療劑）係請求胺基 嘌呤、胺基吡咯并嘧啶、胺基吡唑并嘧啶及胺基三唑并嘧 α定作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2004/050087 (Ribotarget/Vemalis)係請求吡唑之 族群，其可用於治療與抑制熱震蛋白質譬如Hsp90查伯酮 有關聯之病理學疾病。 專利申請案WO 2004/056782 (Vernalis)係請求吡唑之新穎族 群，其可用於治療與抑制熱震蛋白質譬如Hsp90查伯酮有 關聯之病理學疾病。 專利申請案WO 2004/072051 (Vemalis)係請求芳基異呤唑衍 生物，其可用於治療與抑制熱震蛋白質譬如Hsp90查伯酮 有關聯之病理學疾病。 專利申請案WO 2004/096212 (Vernalis)係請求吡唑之第三族 群，其可用於治療與抑制熱震蛋白質譬如Hsp90查伯酮有 關聯之病理學疾病。 146221 -13- 201038553 專利申請案WO 2005/000300 (Vemalis)係更一般性地請求5-員 雜環，被芳基取代，其可用於治療與抑制熱震蛋白質譬如 Hsp90查伯酮有關聯之病理學疾病。 專利申請案JP 2005/225787 (Nippon Kayaku)係請求吡唑之另 一族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案 W02005/000778 (Kyowa Hakko Kogyo)係請求二苯 甲酮衍生物之族群作為Hsp90抑制劑，其可用於治療腫瘤。 專利申請案W02005/063222 (Kyowa Hakko Kogyo)係請求間苯 二酚衍生物之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02005/051808 (Kyowa Hakko Kogyo)係請求間苯 二紛苯曱酸衍生物之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案 W02005/021552、W02005/034950、W02006/008503 、W02006/079789 及 W02006/090094 (Vemalis)係請求嘧啶并噻吩 或叶1: °定并隹吩之族群，其可用於治療與抑制熱震蛋白質譬 如Hsp90查伯酮有關聯之病理學疾病。 申請案W02006/018082 (Merck)係請求吡唑之另一族群作為 Hsp90抑制劑。 申請案W02006/010595 (Novartis)係請求4丨坐之族群作為 Hsp90抑制劑。 申請案W02006/010594 (Novartis)係請求二氫苯并咪唑酮之 族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02006/055760 (Synta Pharma)係請求二芳基三唑 之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02006/087077 (Merck)係請求（s-三唑-3-基）酚類 146221 •14· 201038553 之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案FR2882361 (Aventis)係請求3-芳基-1,2-苯并異呤 唾之族群作為Hsp90抑制劑。 . 專利申請案W02006/091963 (Serenex)係請求四氫K丨嗓酮與四 氫Μ丨唾酮之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案DE10200509440 (Merck)係請求嘍吩并吡啶之族 群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W〇2〇06/095783 (Nippon Kayaku)係請求三唑之族 〇 群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02006/101052 (Nippon Kayaku)係請求乙炔衍生 物之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02006/105372 (Conforma治療劑）係請求炔基吡 咯并[2,3-d]嘧啶之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案FR2884252 (Aventis)係請求異吲哚之族群作為 Hsp90抑制劑。 q 專利申請案W02006/109075 (Astex治療劑）係請求苯曱醯胺 之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02006/109085 (Astex治療劑）係請求羥基苯甲 * 醯胺之族群作為Hsp90抑制劑。 - 專利申請案W02006/113498 (Chiron)係請求2-胺基喹唑啉-5- 酮之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案JP200606755 (Nippon Kayaku)係請求吡唑之族群 作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02006A17669 (Pfizer)係請求羥芳基羧醯胺之 146221 -15 - 201038553 族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案 WO2006/122631 與 DE102006008890 (Merck GmbH)係 請求胺基-2-苯基-4-喳唑啉之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02006/123061 (Aventis)係請求氮苯并咪唑基第 或苯并咪唑基苐衍生物之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02006/123065 (Astex治療劑）係請求畊胺類（胺 基-2-嘧啶類或三畊類）之族群作為HSp90抑制劑。 專利申請案WO2006/125531 (Merck GmbH)係請求嘧吩并[2,3b] 吡啶之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案 WO2006/125813 與 WO2006/125815 (Altana Pharma)係 請求四氫吡啶并嘧吩類之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02007/017069 (Merck GmbH)係請求腺嗓呤衍生 物之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案 W02007/021877 與 W02007/01966 (Synta Pharma)係 個別請求芳基吡唑與芳基咪唑之族群作為Hsp9〇抑制劑。 專利申請案W02007/022042 (Novartis)係請求嘧啶基胺基苯 甲醯胺之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02007/034185 (Vemalis)係請求雜芳基嘌呤之 族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02007/041362 (Novartis)係請求2-胺基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02007/104944 (Vemalis)係請求吡咯并[2,3b]吡啶 之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案US2007/105862係請求氮唑衍生物之族群作為 146221 -16- 201038553
Hsp90抑制劑。 專利申請案W02007/129062 (Astex治療劑）係請求二氮嗤（芳 基吡唑）之族群作為Hsp90抑制劑。 . 專利申請案US2007/129334 (Conforma治療劑）係請求芳基硫 基嘌呤之族群作為Hsp90抑制劑，其係為口服活性。 專利申請案W〇2〇〇7/1558〇9 (Synta Pharma)係請求苯基三唑之 族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO2007/092496 (Conforma治療劑）係請求7 9-二 〇 — 氫嘌呤-8-酮之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案W02007/207984 (Serenex)係請求環己胺基苯衍生 物之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案 DE10206023336 與 DE10206023337 (Merck GmbH)係 個別請求1,5-二苯基吡唑與1,5-二苯基三唑之族群作為Hsp90 抑制劑。 專利申請案W02007/134298 (Myriad Genetics)係請求票呤胺類 q 之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO2007/138994 (Chugai)係請求2-胺基嘧啶類或 2-胺基三畊類之族群作為Hsp90抑制劑。 * 專利申請案 WO2007/139951、WO2007/139952、W02007/139960 . 、WO2007/139967、WO2007/139968、WO2007/139955 及 W02007/ 140002 (Synta Pharma)係請求三峻之族群作為Hsp90抑制劑及用 於治療非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤之藥劑。 專利申請案WO 2008/003396 (Merck GmbH)係請求用於治療 藉由Hsp90所引致疾病之吲唑類之族群。 146221.doc -17- 201038553 專利申請案WO 2008/021213係請求巨環化合物、間苯二酚 内酯肟類型之族群，作為激酶與Hsp90之抑制劑。 專利申請案WO 2008/020045 (Nycomed)係請求四氫苯并噻吩 之族群作為抗增生與前細胞凋零劑，其係抑制Hsp90。 專利申請案WO 2008/020024 (Nycomed)係請求四氫吡啶并噻 吩類之族群作為抗癌劑，其係抑制Hsp90。 專利申請案WO 2008/024961 (Serenex)係請求二氫吡畊、四 氫p比咬、咬酿1及二氫莕_之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008/024974 (Serenex)係請求吡啶類與吡畊 類之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008/024981 (Serenex)係請求嘌呤基啕唑類 之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008/024977 (Serenex)係請求異喳啉類、喳 唑啉類及呔畊類之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008/024978 (Serenex)係請求苯類、吡啶類 及嗒畊類之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008/024980 (Serenex)係請求吡咯、嘍吩、 吱喃、妹。坐、崎哇及遠°坐類之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008/035629 (Daiichi Sankyo)係請求吡唑并嘧 π定衍生物作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008/044034 (Astex)係請求羥基苯甲醯胺衍 生物作為Hsp90抑制劑。 專利申請案FR 2907453 (Sanofi-Aventis)係請求苐之雜環族衍 生物之族群作為Hsp90抑制劑。 146221.doc -18- 201038553 專利申請案WO 2008/049105 (Wyeth)係請求含有胺磺醯基殘 基之雜環作為抗癌劑，其係抑制Hsp90。 專利申請案 WO 2008/051416、WO 2008/057246、WO 2008/ 103353、WO 2008/112199 及 WO 2008/021364 (Synta Pharma)係請求 三唑類之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008/053319 (Pfizer)係請求間苯二酚之醯胺 衍生物作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008/056120 (Chroma治療劑）係請求腺嘌呤 之胺基酸衍生物作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008/059368 (Pfizer)係請求2-胺基吡啶衍生 物作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008/073424 (Infinity)係請求新穎安沙黴素 (ansamycin)類似物作為口服活性Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008/086857與DE 102007002715係請求三唾 酮之族群作為Hsp90調制劑。 專利申請案WO 2008/093075 (Astra-Zeneca)係請求四氫嗓唆衍 生物作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008/097640 (Synta Pharma)係請求經取代之 苯基三唑衍生物作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008/096218 (Pfizer)係請求2-胺基-5,7-二氯_ 6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶類之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008/105526 (Chugai)係請求新穎巨環化合物 ，其係抑制Hsp90。 專利申請案WO 2008/115262 (Curis)係請求苯并二氧伍園稀 146221 -19- 201038553 基嘌呤衍生物作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008A15719 (Curis)係請求咪唑并[4,5-c]吡啶 類之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008/118391 (Synta Pharma)係請求苯基嘧啶 酮之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008/130879 (Serenex)係請求四氫吲〇坐類之 族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008/14272〇與GB 244%93 (Dac)係請求2-胺 基-7,8-二氩-6H-喹唑啉-5-酮肟類之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2008/150302 (Nexgenix醫藥）係請求新穎巨環 化合物，其係為根生黴素類似物，且其會抑制Hsp90。 專利申請案 WO 2008/155001 與 DE 102007028251 (Merck GmbH) 係請求吲唑醯胺之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2009/004146 (Sanofi-Aventis)係請求新賴赫比 黴素（herbimycin) A衍生物作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2009/007399 (Crystax醫藥）係請求1H-咪。坐_4_ 缓醯胺類之族群作為Hsp90抑制劑。 專利申請案WO 2009/010139與DE 102007032379係請求峻嗤 啉醯胺類之族群作為Hsp90調制劑。 【發明内容】 本發明係關於4 °坐衍生物，其係為式（I)產物：
146221 -20· 201038553 其中： R4 表示 Η、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br 或 I ;
Het表示二氫或四氫類型之單環狀或雙環狀、芳族或部份 不飽和雜環，具有5至11個環員，含有1至4個選自N、〇 或S之雜原子，視情況被一或多個基團R1或们取代，其可 為相同或不同，如下文所述， R係選自以下所構成之組群
其中R1及/或ΙΠ，其可為相同或不同，係選自以下所構成 之組群：Η、_素、cf?3、硝基、氰基、烷基、羥基、巯 基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、苯基烷氧基、貌 硫基，羧基，呈自由態形式或以烷基酯化，羧醯胺、c〇_ NH(烷基）、CON(烷基h、NH-CO-烷基、磺醯胺、NH-S02-院 基、S(0)2_NH烷基及s(〇2)-N(烷基h，所有烷基、烷氧基及 烧硫基本身係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或 不同，選自i素、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基及二烷胺 基；
Wl、W2及W3係獨立表示CH或N ; X表示氧或硫原子，或NR2、C(O)、S(O)或S(0)2基團； V表示氫原子或鹵原子或-0-R2基團或-NH-R2基團，其中： R2表示氫原子或Cl_C6烷基，或c3_Cyt烷基或C3_Ci〇雜環 烧基’其係為單環狀或雙環狀；此等烷基、環烷基及雜環 146221 -21 - 201038553 烷基係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同’ 選自以下基團： --0-P03H2 ； -0-P03Na2 ； -0-S03H2 ； -0-S03Na2 ； -〇-CH2-P03H2 ; -0-CH2-P03Na2 ; -O-CO-丙胺酸；-O-CO-甘胺酸； -o-co-絲胺酸；-o-co-離胺酸；-o-co-精胺酸；-o-co一 甘胺酸-離胺酸；-O-CO-丙胺酸-離胺酸； -_素；羥基；巯基；胺基；羧醯胺（CONH2);羧基； -雜環烷基；環烷基；雜芳基；以烷基酯化之羧基； -CO-NH(烧基）；-0-C0-烷基；-NH-CO-烧基；烷基；烷 氧基；烷硫基；烷胺基；二烷胺基；在所有後述基 團中，烷基 '烷氧基及烷硫基本身係視情況被一或 多個基團取代’其可為相同或不同，選自羥基、巯 基、胺基、烷胺基、二烷胺基、C02烷基、NHC02烷 基及雜環烧基；在所有此等基團中，環烷基、雜環 烷基及雜芳基本身係視情況被一或多個基團取代， 其可為相同或不同，選自羥基、烷基、烷氧基、 CH2〇H、胺基、烷胺基 '二烷胺基、c〇2烷基或 NHCOs烷基； 該式⑴產物筏3 ____
體藥物。 鹼類之加成鹽， 一能之互變異構與異構形式：外消旋 異構物，且亦為式(I)產物與無機及有 機驗類之加成鹽’以及式①產物之前 生物，其係為式（I)產物： 本發明係關於吲唑衍 146221 -22- 201038553
其中： R4 表示 Η、CH3、CH2CH3、CF3、Cl 或 Br ;
Het表示二氫或四氫類型之單環狀或雙環狀、芳族或部份 不飽和雜環，具有5至11個環員，含有1至4個選自N、〇 或S之雜原子，視情況被一或多個基團R1或R'l取代，其可 為相同或不同，如下文所述， R係選自以下所構成之組群
(A') (B) (C) (D) (E) 其中R1及/或R’l，其可為相同或不同，係選自以下所構成 之組群：Η、鹵素、CF3、硝基、氰基、烷基、羥基、巯 基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、苯基烷氧基、炫 〇 硫基，羧基，呈自由態形式或以烧基酯化，叛醯胺、c〇-ΝΗ(烷基）、CON(烷基h、NH-CO-烷基、磺醯胺、NH-S02-烧 基、S(0)2_NH烷基及S(02)-N(烧基h，所有烷基、烷氧基及 烧硫基本身係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或 不同’選自i素、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基及二烷胺 基；
Wl、W2及W3係獨立表示CH或N ; X表示氧或硫原子，或NR2、C(O)、S(O)或S(0)2基團； V表示氫原子或鹵原子或-0-R2基團或-NH-R2基團，其中： 146221 -23· 201038553 R2表示氫原子或Ci_C6烷基，或^心環烷基或C3_Cig雜環 烧基’其係為單環狀或雙環狀；此等烷基、環烷基及雜環 烧基係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同， 選自以下基團： --0-P03H2 ； -0-P03Na2 ； -0-S03H2 ； -0-S03Na2 ； -0-CH2-Ρ〇3Ή2 ; -〇-(：ϋ2-Ρ03Ν&2 ; -O-CO-丙胺酸；-O-CO-甘胺酸； -O-CO-絲胺酸；-〇_c〇-離胺酸；_〇_c〇_精胺酸；_〇_c〇_ 甘胺酸-離胺酸；-0-C0-丙胺酸-離胺酸； -_素；羥基；疏基；胺基；羧醯胺（conh2);羧基； -雜環烷基；環烷基；雜芳基；以烷基酯化之羧基； -CO-NH(烷基）；-0-C0-烷基；-NH-CO-烷基；烷基；烷 氧基，炫·硫基；烧胺基；二烧胺基；在所有後述基 團中’烷基、烷氧基及烷硫基本身係視情況被一或 多個基團取代’其可為相同或不同，選自羥基、疏 基、胺基、烷胺基、二烷胺基、co2烷基、nhco2烧 基及雜環烧基；在所有此等基團中，環烧基、雜環 烧基及雜方基本身係視情況被一或多個基團取代， 其可為相同或不同，選自羥基、烷基、烷氧基、 (¾ OH'胺基、烷胺基、二烷胺基、c〇2烷基或 NHC02烷基； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消旋 、對掌異構及非對映異構物’且亦為式（I)產物與無機及有 機酸類或與無機及有機驗類之加成鹽，以及式①產物之前 體藥物。 146221 -24- 201038553 在如上文或下文所定義之式①產物中，無差別地係為 R4表示Η、CH3、ch2CH3、CF3、F、α、价或〗或似表 不 Η、CH3、CH/H3、CF3、Cl 或 Br 之情況。 因此，本發明係特別關於如上文或下文所定義之式⑴產 物，其中：
R4 表示 Η、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br 或 I ;
其中R'3與R3係致使一個表示氫原子，而另一個係選自ri 與R'l之意義； R1及/或ΪΠ，其可為相同或不同，係選自以下所構成之組 群：Η、鹵素、CF3、頌基、氰基、烧基、經基、疏基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、苯基烷氧基、烷硫基 ，羧基，呈自由態形式或以炫基酯化，羧醯胺、CO-NH(烧 基）、CON(烷基）2、NH-CO-烷基、磺醯胺、NH-S02-烷基、 S(0)2-NH烷基及S(02)-N(烷基)2，所有烷基、烷氧基及烷硫 基本身係視情況被一或多個基團取代’其可為相同或不同 ，選自函素、經基、炫氧基、胺基、炫胺基及二燒胺基； 146221 -25- 201038553 該式(1)產物之取代基R㈣之意義係選自上文或後文所定 義之意義， 該式：產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消旋 對掌異構或非對映異構物，且亦為式①產物與無機及有 機酉义類或與無機及有機驗類之加成鹽，以及式①產物之前 體藥物。 因此，本發明係特別關於如上文或下文所定義之式（I)產 物，其中：
其中R’3與R3係致使一個表示氫原子，而另一個係選自基 團-NH2、-CN、-CH2 -OH、-CF3、-OH、-O-CH2 -苯基、-〇-CH3 及-CO-NH2 ; R1及/或R'l係選自以下所構成之組群：Η、鹵素、CF3、硝 基、氰基、烷基、羥基、酼基、胺基、烷胺基、二烷胺基 、烷氧基、烷硫基，羧基，呈自由態形式或以烧基醋化’ 146221 -26- 201038553 羧醯胺、CO-ΝΗ(烷基）、c〇N(烷基&、NH_c〇_烷基、磺醯胺 、NH-S〇2-烷基、SCOVNH(烷基）及S(0)2-N(烷基)2，或烷基、 烷氧基及烷硫基本身係視情況被一或多個基團取代，其可 為相同或不同，選自_素、輕基、&氧基、胺基、烧胺基 及二烷胺基； 該式（I)產物之取代基尺與斛之意義係選自上文或後文所定 義之意義， 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消旋 且亦為式(；1)產物與無機及有 加成鹽，以及式（I)產物之前 、對掌異構及非對映異構物，且亦為式（1)產 機酸類或與無機及有機鹼類之加成鹽，以及 體藥物。 因此，本發明係特別關於如上文或下文所定義 因此， 物，其中： 之式（I)產 R4 表示 Η、CH3、CH2CH3、Cf3、F、α、βΓ 或 Σ F、Cl、Br 或 I ; Het係選自以下所構成之組群：
而另一個係選自基 -0-CH2-苯基、_0_CH 其中R’3與R3係致使一個表示氫原子 -CF3、_〇H、
團-NH2、-CN、-CH2-OH、-CF3、_〇H 及-CO-NH2 ; R係選自以下所構成之組群： 146221 -27- 201038553
其中R1及/或R’l ’其可為相同或不同，係選自以下所構成 之組群：Η、鹵素、CF3、石肖基、氣基、烧基、經基、魏 基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、-〇-CH2-苯基、烷 硫基，羧基，呈自由態形式或以烷基酯化；羧醯胺、CO-NH(炫《基）、CON(烧基）2、NH-CO-燒基 '續醯胺、NH-S02-烧 基、SCOVNH烷基及S(02)-N(炫基）2，所有烷基、烷氧基及 烷硫基本身係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或 不同’選自鹵素、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基及二烷胺 基； W1與W2係獨立表示CH或N， X表示氧或硫原子，或NR2、c(0)、災0)或災0)2基團； V表示氫原子或鹵原子或_〇_R2基團或NH-R2基團，其中： R2表示氫原子或Ci_C6烷基，或環烷基或C3_c⑺雜環 烷基，其係為單環狀或雙環狀；此等烷基、環烷基及雜環 烷基係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同， 選自以下基團： • _素·’羥基；巯基；胺基；羧醯胺（c〇NH2);羧基； 雜環烷基；環烷基；雜芳基；以烷基酯化之羧基； CO-NH(烷基）；_0_C0_烷基；_NH_c〇_烷基；烷基；烷氧 基；烷硫基；烷胺基、二烷胺基；在所有後述基團 中，烷基、烷氧基及烷硫基本身係視情況被一或多 146221 -28- 201038553
個基團取代，其可為相同或不同，選自羥基、巯基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、co2烷基、nhco2烷基及 雜環烷基；在所有此等基團中，環烷基、雜環烷基 及雜芳基本身係視情況被一或多個基團取代，其可 為相同或不同’選自羥基、烷基、烷氧基、CH2OH、 胺基、烷胺基、二烷胺基、co2烷基或nhco2烷基； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消旋 、對莩異構及非對映異構物’且亦為式（I)產物與無機及有 機酸類或與無機及有機鹼類之加成鹽，以及式①產物之前 體藥物。 在式（I)產物中及在隨後内文中，所指示之術語具有下述 意義： -鹵素，一詞表示氟、氯、溴或磁原子，且較佳為氟、 氯或漠。 -”烷基”一詞表示線性或分枝狀基團，含有至多12個碳 原子，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第二-丁基、第三-丁基、戊基、異戊基、第二_戊基、第三_ 戊基、新戊基、己基、異己基、第二-己基、第三己基， 且亦為庚基、辛基、壬基、癸基、十一基及十二基，以及 其線性或分枝狀位置異構物。可更特別指出具有至多6個 碳原子之烷基，且特別是下列基團：甲基、乙基、丙基、 異丙基、正-丁基、里丁美、笛-丁宜 』丞弟二丁基、可為線性或分枝 狀之戊基及可為線性或分枝狀之己基。 烷氧基”一詞表示線性或分枝狀基團，含有至多12個 146221 -29- 201038553 破原子」且較佳為6個碳原子，€自例如下列基團：甲氧 基、乙氧基、丙氧基、#丙氧基，線性、第二或第三丁氧 基、戊氧基'己氧基或庚氧基，以及其線性或分枝狀位置 異構物。 1 •院硫基，，或，，烷基-S-”術語表示線性或分枝狀基團，含 有至多12個碳原子，且特別是表示甲硫基、乙硫基、異丙 硫基及庚硫基。在含有硫原子之基團巾，硫原子可被氧化 成so或s(o)2基團。 _ ”羧醢胺”一詞表示CONH2。 -"磺醢胺”一詞表示S02NH2。 醯基或r-CO-基團”術語，表示線性或分枝狀基團，含 有至多12個碳原子’其中基團r表示氫原子或烧基、環院 基：環烯基、雜環燒基或芳基，&等基團具有上文所指示 之思義，且係視情況如所指示經取代：指出例如甲酿基、 乙醯基、丙醯基、丁醯基或苯甲醯基，或者戊酿基 己醯 基、丙烯醯基、巴豆醯基或胺甲醯基。 _壞烷基"一詞表示單環狀或雙環狀碳環族基團，含有 3至10個環員’且特別是表示環丙基、環丁基、環戍基及 環己基。 -%烷基烷基” 一詞表示一種基團，其中環烷基與烷基 係選自上文所指不之意義：此基團因此表示例如環丙基曱 基、環戊基曱基、環己基甲基及環庚基曱基。 -醯氧基’’ 一詞係意指醯基—〇_基團，其中醯基具有上文 所指不之意義：指出例如乙醯氧基或丙醯氧基。 146221 •30- 201038553 -醯基胺基，，-詞傳、意指醯基_N_基團，其中酿基且有上 文所指示之意義。 ~ 其係為平環狀或 可指出苯基或莕 _芳基” 一詞表示碳環族不飽和基團 由縮合環所組成。作為此種芳基之實例 基0 •方燒基”-詞係意指由於上文所指出而視情況經取代 烧基與亦於上文指出而視情況經取代芳基之組合所形成之
基團：指出例如爷基、苯基乙基、2_苯乙基、i苯甲基或 萘甲基。 -"雜環基”一詞表示飽和（雜環烷基）或部份或完全不飽 和（雜方基）碳環族基團，由4至1〇個環員所組成，被一或 多個雜原子插入，其可為相同或不同’選自氧、氮或硫原 子。 作為雜環烷基，可特別指出氮丙啶基、一氮四園基、環 乳丙烷基、高六氫吡啶基、高六氫吡畊基、嗝啶基、7_氧 © 雙裱开[2.2.1]庚烷基、二氧伍圜基、二氧陸圜基、二硫伍 園基、硫基氧伍圜基、硫基氧陸圜基、環氧乙烷基、氧伍 圜基、一氧伍圜基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、四氫吡咯 基四氫咪唑基、四氫咪唑_2,4_二酮、四氫吡唑基、嗎福 林基或者四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫嘧吩基、咣基、 一氫苯并呋喃基、二氯吲哚基、全氫喊喃基、吡二氫吲哚 基四氫峻11林基、四氫異<»奎淋基或P塞嗤咬基，所有此等基 團係視情況如上文或下文所指出經取代。 在雜環烧基中’可特別指出7_氧雙環并[2·21]庚烷基，視 146221 -31 - 201038553 情況經取代之六氫㈣基’ N_甲基六氫七井基或六氯峨。定 基’其係n驗取代m絲狀四氫切基 '四 鼠嗓嗤f '四氫❹基、嗎福4基、六氫喊喃n坐咬基。 雜化泣基院基”-詞係意指其中雜環院基與烧基殘基具 有上文意義之基團。 、 在具有5個環員之雜芳基中，可指出她”比嘻基、 四唾基、，塞唾基、異碟嗤基、二唾基”塞二唾基”塞三。坐 基、吟唾基”号二峻基、異十圭基、味唾基”比 吩基及三唑基。 暴 在具有6個環員之雜芳基中’可特別指出吡啶基，嬖如 〜比咬基H定基及4㈣基，心基十井基及喷基。 作為縮合雜芳基’含有至少一個選自硫、氮及氧之：原 ，可指出例如苯并嘧吩基、苯并呋喃基、笨并吡咯基、 t开嗤唾基、苯并㈣基"米蝴咬基…票呤基”比„各 定基”比略并❹基、笨并^基、苯并㈣唾基、 7/' ”塞坐基、硫奈基、咬烯基、十井基L林基、„奎 :吲哚基、4唑基、嘌呤基' 喹啉基、異喳啉基及 烷基一判係意指其中烷基係選自上文所指出烷基之 ^ ^佳為具有至多4個碳原子之烧基，且可指出例如 胺-基— ' 乙胺基、丙胺基或線性或分枝狀丁胺基。 ”二烷胺基，，一詞係意指一些基圏，其中烧基可為相同或 夕同係選自上文所指出之烧基。如上述，較佳為具有至 夕4個化原子之烧基，且可指出例如二甲胺基、二乙胺基 146221 -32- 201038553 或甲基乙胺基’其可為線性或分枝狀。 ”病患"一詞表示人類，但亦表示其他哺乳動物。 則體藥物》—詞表示—種產物，其可於活體内藉由代謝 機制（譬如水解作用）被轉化成式（1)產物。例如，含有羥美 之式（I)產物之酯可於活體内藉由水解作用 子。或者，含錢基之式(D產物之㈣二= 作用被轉化成其母分子。 〇 I例言之，可指出含有經基之式（I)產物之醋類，鐾如醋 酸酷、棒樣酸醋、乳酸_、酒石酸自旨、丙二酸醋、草酸醋曰 、柳酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、順丁烯二 齩自曰、亞曱基-雙-床羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙磺酸 酯、二-對-甲苯甲醯基酒石酸酯、曱烷磺酸酯、乙烷磺酸 酯、苯磺酸酯、對-甲苯磺酸酯、樟腦磺酸酯、環己基胺 基石黃酸酯及金雞鈉酸酯。 特別有用之含有羥基式①產物之酯類，可製自酸殘基， 〇 譬如由 Bundgaard 等人，J. Med. Chem” 1989, 32,第 2503-2507 頁所 述者.此等酯類特別包括經取代之（胺基甲基）苯曱酸酯、 一烷胺基-曱基苯甲酸酯，其中兩個烷基可被連結在一起， 或可被氧原子或被視情況經取代之氮原子（意即經烷基化 之氮原子）插入，或者（嗎福啉基曱基）苯甲酸酯，例如3_或 4~(嗎福淋基曱基）苯曱酸酯，及（4_烷基六氫吡畊小基）苯甲 酉久S旨，例如3-或4-(4-烷基六氫吡畊_ι_基）苯甲酸酯。 式（I)產物之羧基可以熟諳此藝者已知之各種基團被鹽化 或酉旨化’其中可指出下列化合物作為非限制性實例： 146221 -33- 201038553 ,-在鹽化之化合物中，為無機鹼，例如鈉、鉀、鋰、鈣、 鎂或鉍之相當物，或有機鹼，例如甲胺、丙胺、三甲胺、 乙胺—乙胺' N，N_二甲基_乙醇胺、參（經甲基）胺基甲 =、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環己基胺'嗎福啉'节 胺 '普魯卡因、離胺酸、精胺酸、組胺酸或N-甲基葡萄糖 胺； /在酯化之化合物中，烷基可形成以下基團，例如甲氧 幾基、乙氧職、第三_丁氧m基或，此等烧基 :被選自例如i原子與經基、烧氧基、醯基、酿氧基、二 硫基、胺基或芳基之基團取代，例如選自氣基甲基、羥丙 基、甲氧基曱基、丙醯氧基甲基、甲硫基甲基、2甲胺基 乙基、苄基或笨乙基。 ’’酯化之羧基，'一詞係意指例如以下基團，譬如烷氧羰基 ，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁基或第三 基氧羰基'環T基氧基幾基、環戊氧基幾基或環己基氧基 幾基。 亦可指出以易於分裂酯殘基所形成之基團，譬如甲氧基 甲基或乙氧基甲基；醯氧基烷基，譬如三甲基乙醯基氧基 甲基、三甲基乙醯基氧基乙基、乙醯氧基甲基或乙醯氧： 乙基，烷氧羰基氧基烷基，譬如甲氧羰基氧基甲基或甲氧 幾基氧基乙基、異丙㈣基氧基甲基或異丙氧幾基氧基乙 基。 此種酯基團之清單可參閱例如歐洲專利Ep 0 034 536。 ”醯胺酸化之羧基"一詞係意指_C0NH2類型之基團，其氫 146221 -34- 201038553 原:子係視情況被-或兩個院基取代，以形成烧胺基或二烧 胺基’其本身係視情況如上文或下文所指示經取代，此等 基團亦可和彼等所連接之氮原子，形成如上文定義之環狀 鹽化之羧基” 一詞係意指例如以鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或 銨=相當物形成之鹽。亦可指出以有機驗形成之鹽，譬如 曱:、丙胺、二曱胺、二乙胺或三乙胺。納鹽為較佳。 弋（）產物包3可被酸鹽化之胺基時，十分明瞭的是， 此等酸鹽亦為本發明之—部份。可指出例如以鹽酸或甲烷 石黃酸所提供之鹽。
式（I)產物與無機或有機酸類之加成鹽，可為例如以鹽酸 、虱溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、@酸、醋酸、三 氟醋酸、m苯甲酸、順τ烯二酸、反丁浠二酸、號: 酸、酒錢、檸檬酸、草酸、乙駿酸、天門冬胺酸、抗壞 血酸，烧基單韻，例如τ糾酸、乙糾酸、丙烧錯酸 ，烧酸基：料類，譬如甲烧二械U乙烧二續酸， 芳基單續酸類，譬如苯續酸，及芳基二續酸類，所形成之 鹽。 可回憶的是，立體異構現象可以其寬廣意義被定義為具 有相同結構式，但其各種基團係以不同方式排列於空間中 之化合物異構現象’ #如特別是在單取代環己燒類中，其 中取代基可在軸向或赤道位置上，及乙烷衍生物之各種可 能旋轉構形。但是，另—種類型之立體異構現象係存在， 此係由於連接取代基之不同空間排列所致，在雙鍵上或在 146221 -35- 201038553 環上，其經常被稱為幾何異構現象或順式-反式異構現象。 "立體異構物” 一詞係以其最寬廣意義被使用於本申請案 中，因此係關於所有上文所示之化合物。 特定言之，本發明因此關於如上文所定義之式（I)產物， 其中： R4 表示 Η、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br 或 I ;
Het係選自以下所構成之組群：
其中 R1及/或R’l係選自以下所構成之組群：Η、鹵素、CF3、硝 基、氰基、烷基、羥基、酼基、胺基、烷胺基、二烷胺基 、烷氧基、烷硫基（曱硫基），羧基，呈自由態形式或以烷 基酯化，羧醯胺、CO-NH(烷基）、CON(烷基）2、NH-CO-烷基、 磺醯胺、NH-S02-烷基、S(0)2-NH(烷基）及s(o)2-n(烷基）2，所 有烷基、烷氧基及烷硫基本身係視情況被一或多個基團取 代，其可為相同或不同，選自鹵素、羥基、烷氧基、胺基 146221 -36- 201038553 、烧胺基及二烧胺基； 該式（I)產物之取代基R係選自上文或後文所定義之意義， 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消旋 、對掌異構及非對映異構物，且亦為式（I)產物與無機及有 機酸類或與無機及有機鹼類之加成鹽，以及通式（I)產物之 前體藥物。
特定言之，R係選自以下所構成之組群：
其中Wl，W2, V及R2係如上文或後文所定義。 本發明因此係特別關於如上文或後文所定義之式（I)產物 ，其中：
R4 表示 Η、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br 或 I ; Het係選自以下所構成之組群：
R係選自以下所構成之組群： 尸2
N NH2 (B') R1係選自以下所構成之組群：Η、F、Cl、Br、CF3、N02、 CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、C02Me、CONH2、CONHMe、 CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(0)Me、S02NH2 146221 -37- 201038553 及 S02N(Me)2 ; R'l係選自以下所構成之組群：Η、CONH2、CONHMe及OMe ; R”1係選自以下所構成之組群：ρ、C1、〇H、〇Me、CN、 0-(CH2 )3 -OMe 及 〇-(CH2 )3 -N(Me)2 ; W1與W2 ’其可為相同或不同’係表示CH或n ; V表示氫原子或-NH-R2基團，其中： R2表示氫原子或Ct-C：6烷基，（：3-(：8環烷基或C4-C8雜環烷基， 所有此等烷基、環烷基及雜環烷基係視情況被一或多個基 團取代’其可為相同或不同，選自以下基團： -鹵素；羥基；胺基；羧醯胺；羧基； -7_氧雙環并[2.2.1]庚-2-基；一氮四圜基；環氧丙烷基； 四氫呋喃基；四氫哌喃基；六氫吡畊基；烷基六氫 祉呼基；四氫吡咯基；嗎福啉基；高六氫吡啶基； 咼/、風p比p井基’ p昆咬基；六氫4 α定基及峨D定基，所 有此等環狀基團本身係視情況被一或多個選自輕基 與烧基之基團取代； -以烷基酯化之羧基，CO-NH(烷基）、0-C0-烷基、NH-CO-烧基、烧基、烷氧基' 曱硫基、烷胺基、二烷胺 基’所有後述烷基與烷氧基本身係視情況被羥基、 巯基、胺基、烷胺基、二烷胺基、一氮四圜基、環 氧丙烧基、四虱P比洛并、四氫咬D南基、六氮比咬基、 四氫哌喃基、六氫吡畊基、嗎福啉基、高六氫吡啶 基、高六氫吡畊基或嗝啶基取代； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消 146221 -38- 201038553 方疋、對4異構及非對映異構物，且亦為式①產物與無機及 有機酸類或與無機及有機鹼類之加成鹽’以及通式①產物 之前體藥物。 本發明係特別關於如上文所定義之式①產物，其中尺係 選自以下所構成之組群：
其中Wl, W2, V及X具有上文所示之任一種意義。 可和出的疋，R，其可表示如上文定義之（A，），可特別 表示（A)。
其中Wl、W2及R2具有上文所示之任一種意義。 特定言之，W1與W2可為致使W1表示CH，而W2表示CH 或N。 特定s之’在根據本發明之式（I)產物中，（A)可表示下 列結構：
146221 -39- 201038553
NH2 其中R2表示四氫哌喃基或環己基、乙基或2,2-二曱基乙基， 被 Y 取代’以致 Y 表示 〇H、〇-P〇3H2、0-P03Na2、〇-S03H2、 0-S03Na2、0-CH2-P03H2、〇-CH2-P03Na2、0-C0-CH2-C02tBu、 OCO-CH2-NH2、O-CO-甘胺酸、〇_c〇-CH2-N(Me)2、〇-CO-CH2-NHMe ' O-CO-丙胺酸、〇_c〇_ 絲胺酸、〇_c〇-離胺酸、O-CO-精胺酸、0-C0-甘胺酸-離胺酸或〇_c〇_丙胺酸_離胺酸， 該式（I)產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構物’以及與無機及有機酸類或與無機及有機 鹼類之加成鹽。 在如上文或後文所定義之_〇_C〇j胺酸、_〇_c〇_CH2 _N(Me)2、 _aca_aVNHMe、-O-CO-丙胺酸、-0-CO-絲胺酸、-0-CO-離 胺酸、-O-CO-精胺酸、_〇_CO_甘胺酸_離胺酸及_〇_c〇_丙胺酸_ 離胺酸基團中，術語甘胺酸、_丙胺酸、_絲胺酸、-離胺酸 及‘ fe酸係表示如在熟諳此藝者之習用手冊中所已知及 所述之胺基酸殘基。 本發明之主題係特別是如上文所定義之式（I)產物，其中： R4 表示 Η、CH3、CF3、C1 或 Br ;
Het係選自以下所構成之組群：
146221 -40- 201038553 其中 R1 表示 Η、F、Cl、Br、CF3、N02、CN、CH3、OH、 OCH3、OCF3、C02Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、 CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(0)Me、S02NH2 或 S02N(Me)2 ; R表示
其中W2表示CH或N， Ο V表示氫原子或-NH-R2基團，其中： R2表示CVC4烷基、C3-C6環烷基或C5-C7雜環烷基，所有此 等烷基、環烷基及雜環烷基係視情況被一或多個基團取 代，其可為相同或不同，選自以下基團： - 齒素；羥基；胺基；羧醯胺（CONH2);羧基； - 雜環烷基，譬如四氫呋喃基；六氫吡啶基；7-氧雙環 并[2.2.1]庚-2-基；四氫哌喃基；六氳吡畊基；烷基六 鼠p比11井基，嗎福11林基，面六氮p比π定基，南六氮p比11井 基；喵啶基；吡啶基；-0-C0-烷基；烷基；烷氧基； 烷胺基；二烷胺基；在所有此等基團中，烷基本身 係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不 同，選自羥基、胺基、烷胺基及二烷胺基；六氫吡 啶基本身係視情況被一或多個基團取代，其可為相 同或不同，選自羥基、烷基、烷氧基、CH2OH、胺 基、烧胺基及二烧胺基； 以及其前體藥物，該式（I)產物係呈所有可能之異構形式： 146221 -41 - 201038553 互變異構、外消旋、對掌 (I)產物與無機及有機酸類 異構及非對映異構物，以及該式 或與無機及有機鹼類之加成鹽。 在上文式（I)產物中 基Het與R具有上文任 ’ R4亦表示Η ' CH3、CF3或C1 ;取代 一種定義。 在如上文所定義之式®產物中，當R2表示C4-C8雜環烷 基時R2可例如表不六氫吨n定基、嗎福4 &、7·氧雙環并 [2.2.1]庚2基、四氫唉喃基、四氣喊喃基、六氮峨啡基或说 咬基’全部均視情況如上文或後文所指出經取代。 本發明之主題係更特別是如上文所定義之式⑴產物，其 具有下列名稱： -2-(反式-4-羥基環己基胺基）_4_(3_曱基_4喹啉各基啕唑小 基）苯曱醯胺； • 4-(3-曱基-4-喹啉-3-基吲唑小基）苯曱醯胺； -2-(3-經丙基胺基）-4-(3-甲基啉各基啕唑-1-基）苯曱醯 胺； -2-[2-(4-羥基-1-曱基六氫吡啶冰基）乙胺基]_4 (3_曱基·4_ρ奎 啉-3-基糾唑-1-基）苯曱醢胺； -2-(2-羥基-2-甲基丙胺基）-4-(3-甲基4-喹啉-3-基吲唑-μ基） 苯曱醯胺； -4-(3-甲基-4-喹啉-3-基钊唑-1-基）-2-(2,2,6,6-四甲基六氫峨唆_ 4,基胺基）苯甲醯胺； -4-(3-曱基-4-喹啉-3-基十坐-1-基)-2-(四氫成喃-4-基胺基）笨 甲醯胺； -2-(2-氟基乙胺基）-4-(3-曱基-4-ρ奎琳-3-基μ卜坐-1-基）笨甲醉 146221 -42- 201038553 胺； -3-(2-經基-2-甲基丙胺基）-5-(3-甲基-4-喳啉各基巧唑小基） 峨α定-2-叛酿胺； . -5-(3-曱基-4-4淋-3-基⑸唾-1-基）-3-(四氫哌喃斗基胺基）吡 。定-2-羧醯胺； -胺基醋酸之反式-4-[2-胺甲醯基-5-(3-甲基_4-Ρ奎啦_3_基Ρ弓丨 唑-1-基）苯基-胺基]環己基酯； _ 4-[4-(6-氟基-1Η-苯并》米°坐-2-基)-3-曱基吲嗤小基]_2_(反式冬 羥基-環己胺基）苯曱醯胺； -4-[4-(6-氟基-1Η-苯并σ米唾-2-基）-3-甲基叫丨υ坐基]_2_(2_輕基_ 2-曱基-丙胺基）苯甲醯胺； -4-(3-甲基-4-ρ奎ρ林-3-基0坐-1-基）-2-[外向-(7-氧雙環.并[22 1] 庚-2-基）胺基]苯曱醯胺； -4-(3-甲基-4-4 4木-3-基p引。坐-1-基）-2-(1，2,2,6,6-五甲基六氫峨 啶-4-基胺基）苯甲醯胺； Q - 3-(反式-4-經基環己基胺基）-5-(3-甲基-4-峻琳-3-基Θ卜坐-1- 基）吡啶-2-羧醯胺； -5-[3-曱基-4-喹啉-3-基峋唑-1-基]-3-(l，2,2,6,6-五甲基六氫吡 • 啶-1-基胺基）吡啶-2-羧醯胺； - 5-[3-曱基-4-喹啉-3-基峭唑-1-基]-3-[2-峨啶-2-基乙胺基]叶匕 啶-2-羧醯胺； -4-(3-曱基-4-p奎p林-3-基Μ丨°坐-1-基）-2-{[外向-1-(7-氧雙環并 [2.2.1]庚-2-基）曱基]胺基}苯甲醯胺； -4-(3-曱基-4-喹啉-3-基呻唑-1-基）-2-{[内向-l-(7_氧雙環并 146221 -43- 201038553 [2.2.1]庚-2-基）甲基]胺基}苯曱醯胺； -2-(反式-4-輕基ϊ哀己基胺基）-4-(4-tf奎p林-3-基-3-三i曱基叫丨 唑-1-基）苯甲醯胺； -4-[4-(6-氟基-1H-苯并η米唾_2_基）_3-三氟曱基吲唾基]_2_(反 式-4-經基環己基胺基）苯曱醯胺； -3-(反式-4-羥基環己基胺基）_5_(4_喳啉各基_3_三氟曱基ρ弓丨 唑-1-基）吡啶-2-羧醯胺； -2-(反式-4-羥基環己基胺基）_4_(4_喳啉各基吲唑小基）苯曱 醯胺； -4-(4-ρ奎淋-3-基Μ丨唾-1-基）苯甲醯胺； -5-(3-氣基-4-喳啉-3-基吲唑基）各(反式羥基環己基-胺 基）吡啶-2-羧醯胺； _ 5-(3-';臭基-4-喹啉-3-基啕唑小基）_3_(2_羥基么甲基丙基-胺 基风啶-2-羧醯胺； 1 以及該式（I)產物與無機及有機酸類或與無機及有機 加成鹽。 驗類之 根據本發明之式（I)產物可根據熟諳此藝者 且特別是根據後文所述之方法製成：因此， 主題亦為合成根據本發明式①產物之方法， 圖式中所述之一般合成方法。 :因此， 之方法， 已知之方法， 本發明之一項 且特別是後文 關於合成通式（I)化合物之—般方法：
(III)化合物， 或基團R之先質， 以形成通式（IV)產物： 、叫4-羥基-以形成通式 146221 -44- 201038553 Z = OTf, I, Br, B(OH)2 4 B(OR)2 ^C(0)-0Me, C(0)-OH 4' C(〇hH)
R4 R4 = H, CH3i CF3i CH2-CH3i F, Cl, Br,
Z = OTU Br, B(OH>2 或叩％* 或 C(0)-0Me, C(0)-0H 或 C(O)-H) 或 OH 或0-CH2-Ph *B(OR)2係能夠形成環 R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3( F, Cl( Br, I
Z = C(0)~OMe 4' C(0)-0H 或 OH 或 0-CH2-Ph
(i) R4
R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I
AAZ = C(0)-0Me^C(0)-0H 或 OH 或 0-CH2-Ph 或 OTf R4 = H_ CH3, CF3, CH2-CH3. F, Cl. Br. I 圖式⑴
因此，本發明之主題係特別為上文關於合成如上文與後 文所定義式（I)產物之圖式⑴中所述之方法。 本發明之主題亦為如上文所定義之式（III)、（IV)、（V)及 (VI)合成中間物作為新穎工業產物，其中取代基Het，R，R2, R4, W1及W2均具有上文關於如上文所定義式（I)產物所指示 之意義，且Z具有上文圖式⑴中所指示之意義。 本發明之主題亦為如上文與後文所定義之式（Ila)起始產 物作為新穎工業產物： -45- 146221 201038553 η
R4 (lla)
R4 = CF3> CH2-CH3, F, Cl, Br, I 其中 R4 表示 CF3 ' CH2-CH3、F、Cl、Br 或 I。 本發明之主題亦為如上文或後文所定義之式（II)起始產 物或合成中間物作為新穎工業產物：
(II) 其中： -Z 表示 OTf ’ 且 R4 表示 Η、CF3、CH2-CH3、F、Cl、Br 或 I ; -z 表示 I，且 R4 表示 CH3、CF3、CH2 -CH3、F 或 Cl ; -z 表示 Br，且 R4 表示 CH3、CF3、CH2-CH3 或 F ; -z表示B品吶可（在b(OR)2中），且R4表示Ch3、cf'3、 CH3、F、Cl、Br 或 I ; -z表示 C02Me ’ 且 R4表示 CH3、CF3、CH2-CH3、F或Cl; -z 表不 C02H，且 R4 表示 CH3、CF3、CH2-CH3、F、Cl 或 Br ; -z 表示 CHO ’ 且R4表示 CH3、CF3 ' CH2-CH3、F、Cl 或 Br; -z表示〇H(式（IIa)產物）’且财表示CF3、cH2_CH3、F、α
Br 或 I ; -z 表示 〇CH2苯基，且R4表示 CF3、Ch2-CH3、F、Cl 或ΒΓ。 更特定言之，本發明之主題亦為關於如上文或後文所定 義式（I)產物之合成中間物（III)作為新穎工業產物’其中馭 146221 -46- 201038553 表示CF3、F、Cl、Br或I，且Het具有上文或後文所示之任 一種意義。 更特定言之，本發明之主題亦為如上文與後文圖式⑴ 中所定義之式（IV)、（V)及（VI)合成中間物作為新穎工>業產 物： 、
或 B(OH)2 或 B(〇Alk)2 R4 = H, CH3, CF3i CH2-CH3i F, Cl, Br, I 其中取代基Het，z，R，R2, R4, W1及W2具有上文關於如上文所 〇 定義式（1)產物所示之意義，且ζ具有上文圖式⑴中所指示 之意義。 本發明主題之此種合成中間物可在圖式⑴之過程中， 或者在適當情況下，於後文所述一或多個合成圖式⑺ 至（45)之過程中獲得。 因此，本發明之主題亦為關於式（1)產物之合成t間物 (IV)作為新穎工業產物： 146221 -47- 201038553 H, Br, F, NHR2
R4 (IV) 其中：z = C(0)-〇Me 或 C(0)-0H 或 OH 或 0-CH2-Ph 或 OTf 或 B(OH)2 或 B(OAIk)2
R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I 如上文或後文所定義，其中Z，R4, R2, W1及W2具有上文或 後文所示之任一種意義。 因此’本發明之主題亦為關於式①產物之合成中間物 (V)作為新穎工業產物：
\^rR /N R4
R4 = H, CH3, CF3. CH2-CH3i F, Cl, Br,! 如上文或後文所定義，其中Z，R4及R具有上文或後文所示 之任一種意義。 因此， (VI)作為新穎
R4 本發明之主題亦為關於式（I)產物之合成中間物 f賴工業產物： (VI)
，其中Het，R2, R4, W1及W2具有上文或 146221 -48- 201038553 後文所示之任一種意義。 在產物(I)上基團R4=C1之引進可藉由在圖式⑴之過程中 根據驾用方法（氣氣、N_氯基琥珀醯亞胺、等）， 自其中R4=H之相應化合物①、⑻、_、(m)、㈣、⑺ 或（VI)開始之氯化作用而進行。 在產物（I)上R4=Br之引進可藉由在圖式⑴之過程中根 據習用方法（ >臭、N-漠基琥柏酿亞胺、Ν·、三漠化峨旋 等），自其中R4=H之相應化合物(I)、（n)、（na)、（Ιπ)、㈣、 (V)或（VI)開始之溴化作用而進行。 於產物（I)上基團R4=F之引進可藉由在圖式⑴之過程中， 根據習用方法（SeleCtfluor®等），自其中R4=H之相應化合物 (I)、（II)、（Ila)、（III)、（IV)、（V)或（VI)開始之氟化作用而進 行。 在產物（I)上基團R4=I之引進可藉由在圖式⑴之過程中， 根據習用方法（在鹼性媒質中之碘、沐碘基琥珀醯亞胺 〇 等）’自其中R4=H 之相應化合物（I)、（II)、（Ila)、（ΙΙΙ)、αν)、 (V)或（VI)開始之碘化作用而進行。 通式（Ila)化合物之製備 因此，本發明之主題亦為關於合成式（IIa)產物之方法， 其中 R4 表示 CF3、CH2 CH3、F、Cl、Br 或 I 基團。 通式（Ila)產物’其中R4表示CH3，可根據j Med Chem 2〇〇〇, 43(14)，2664 或專利 WO 2004/039796 獲得。 通式（Ila)產物’其中R4表示Η、CH3、CF3或CH2 CH3，可 根據下文一般圖式⑵，在兩個階段中獲得： 146221 -49- 201038553
(lla，)
R4 = Η· CH3, CF3, CH2CH3 圖式(2)
(Ha) 7、竹圳两上文圖式⑵中關於合成 式(na)中間物以製備如上文定義之式嶋所述之方法。 第-個階段’其係為演化階段，較佳係以演化鋼，在有 機溶劑中，譬如乙$，於⑸心存在下進行。第二階段， 其係為脫漠化氫階段，—驗，域佳為碳⑽，於演化 鋰存在下，在有機溶劑譬如二甲基甲醯胺中進行。 通式產物’其中R4表示H，亦可根據專利w〇簾 039796獲得。 可根據 Synthesis, 2002，12, 可根據下文 通式（Ila·)產物’其中R4表示η 1669獲得。 通式（Ila1)產物，其中R4表 圖式（3)，在一個階段中獲得
(Ha") 示 cf3 與 ch2ch3
:此’本發明之主題係特別為上文圖式⑶中關於合 工：)中間物以製備如上文定義之式①產物所述之方法。 衣化作用較佳係以肼水合物，在有機溶劑譬如乙醇中 行。 146221 -50- 201038553 其中R4表示CF3之通式（Ila”）產物可根據J.Fluorine Chem. 2006, 127, 1564獲得。 其中R4表示CH2CH3之通式（Ha")產物可根據J.Org.Chem. 1999,64 (19), 6984獲得。 其中R4表示C1之通式（Ila)產物可藉由其中R4表示Η之通 式（Ila)化合物，利用熟諳此藝者所已知之氯化試劑，譬如 在鹼性含水媒質中之次氣酸鈉（類似Bioorg.Med.Chem. 2007, 15(6)，2441)、在醋酸媒質中之氯氣（類似J.Med.Chem. 2003, 46 (26)，5663)或較佳為在有機溶劑譬如二甲基曱醯胺中之N-氯 基琥珀醯亞胺（類似專利WO 1997/12884)之氯化作用而獲得。 其中R4表示Br之通式（Ila)產物可藉由其中R4表示Η之通 式（Ila)化合物，使用熟諳此藝者所已知之溴化試劑，譬如 在鹼性含水媒質中之次溴酸鈉（類似專利w〇 2006/50006)、 在醋酸媒質中之溴（類似專利WO 2007/126841)、在有機溶劑 譬如甲醇中之p比鍵三漠化物（類似美國專利2005/277638)或 較佳為在有機溶劑譬如二甲基甲醯胺中之N-溴基琥珀醯亞 胺（類似 Bioorg.Med.Chem. 2008,16 (11)，5962)之溴化作用而獲得。 其中R4表示F之通式（Ila)產物可藉由其中R4表示Η之通 式（Ila)化合物，使用熟諳此藝者所已知之氟化試劑’例如 Selectfluor®，在作為與醋酸之混合物之有機溶劑譬如乙腈 (類似專利WO 2009/147188)中之氟化作用而獲得。 其中R4表示I之通式（Ila)產物可藉由其中R4表示Η之通 式（Ila)化合物，使用熟諳此藝者所已知之碘化試劑’譬如 在鹼性含水媒質中之碘（類似專利W0 2008/154241或Synlett 146221 • 51 - 201038553 (20), 3216 (2008))或在有機溶劑譬如二甲基甲醯胺中之N-碘基 琥珀醯亞胺之碘化作用而獲得。 通式（II)化合物之製備 因此，本發明之主題亦為關於合成式（II)產物之方法’ 其中Z表示三氟曱烷磺酸鹽基團、二羥基硼烷或二羥基硼 烷酯，其係視情況為環狀，排除其中z表示三氟曱烷磺酸 鹽基團，且R4表示CH3之式（II)產物（在專利WO 2005/028445 中所述）及其中Z表示品吶可二羥基硼烷酯’且R4表示Η之 式（II)產物（在 J.Med.Chem. 2008, 51 (18)，5522 與專利 WO 2007/ 129161中所述）。 通式（II)產物，其中Z表示苄氧基，且R4表示H、CH3、 CF3、CH2CH3、F、Cl、Br或I，可藉由以溴化苄，自其相 應之化合物（Ila)開始之烷基化作用而獲得，藉由類似根據 Bioorg. Med. Chem. 2005, 13 (13)，4279 之羥基咔唑，或當 R4 表示 Η與(:仏時，根據專利WO 2008/107455。 通式（II)產物，其中Ζ表示芊氧基，且R4表示C1，亦可藉 由通式（II)化合物，其中Ζ表示芊氧基，且R4表示Η，利用 熟諳此藝者所已知之氣化試劑，譬如在鹼性含水媒質中之 次氣酸鈉（類似 Bioorg.Med.Chem. 2007，15 (6)，2441)、在醋酸媒 質中之氣氣（類似J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663)或較佳為在有 機溶劑譬如二甲基甲醯胺中之N-氣基琥珀醯亞胺（類似專 利WO 1997/12884)之氯化作用而獲得。 通式（II)產物，其中Z表示芊氧基，且R4表示Br，可藉 由通式（II)化合物，其中Z表示苄氧基，且R4表示Η，利用 146221 -52- 201038553 熟諸此藝者所已知之漠化試劑，譬如在驗性含水媒質中之 次溴酸納（類似專利WO 2006/50006)、在醋酸媒質中之漠（類 似專利WO 2007/126841) '在有機溶劑譬如甲醇中之三溪化 • 键(類似美國專利2005卿8)或較佳為在有機溶劑譬如 二甲基甲醯胺中之㈣基琥賴亞胺（類似m㈣編偏. 2008,16 (11)，5962)之溴化作用而獲得。 通式(Π)產物’其中Z表示苄氧基，且R4表示F，亦可藉 0 由通式⑻化合物，其中Z表示苄氧基，且R4表示H，利用 熟諳此藝者所已知之氟化試劑，例如Selectflu〇产，在作為與 醋酸之混合物之有機溶劑譬如乙腈（類似專利w〇 2〇〇9/ 147188)争之氟化作用獲得。 通式（II)產物，其中z表示苄氧基，且R4表示[，係於文 獻上已知（登入號= 885962-49-2)，且亦可藉由通式（11)化合物 ，其中Z表示苄氧基，且R4表示H，利用熟諳此藝者所已 知之碘化s式劑，譬如在鹼性含水媒質中之碘（類似專利w〇 〇 2008/154241或S_ett (20)，娜（2008))或在有機溶劑譬如二曱基 甲醯胺中之N-碘基琥珀醯亞胺之碘化作用而獲得。 通式（II)產物，其中z表示三氟甲烷磺醯基氧基（在本發 明之其餘部份中亦被稱為"三氟甲烷磺酸鹽”），且R4表示 Η、CH3、CF3、CH2CH3、F、Cl、Br 或 I，可根據下文圖式 ⑷，藉由三氟甲基磺酸化劑，譬如N_苯基雙（三氟曱烷磺 薩亞胺）’在有機溶劑中，譬如二氯甲烷或四氫呋喃，於 有機鹼譬如三乙胺存在下之作用而獲得： 146221 -53- 201038553
(II) Z = 0S(0)2-cf3 (OTf) R4 = H- CH3- CF3i CH2CH3, F, Cl, Br, I 圖式(4) .........人固八㈨中關於合成 式W中間物以製備如上文^義之式①產物所述之方法。 藉由增加三氟甲基賴化試劑之量，亦可獲得根據圖式 (4a)之二（三氟甲烷磺酸鹽）化合物。然後，此等二（三氟甲 烧續酸鹽）可接著直接被轉化成根式㈣之化合
PhN(Tf)2 Et3N/CH2CI2 j \ N、S’L〇 十 R4 = H.CH3,CF3，CH2CH3,F,CI,Br,l 圖式(4a) 因此’本發明之主題係特別為如上文圖式⑽中所述 方法。 六τ厶衣 …， ” 一肌τ :/：元碩醯基氧基 表示CH3，亦可根據專利W0 2005/028445獲得 通式（Π)產物’其中Z表示三氟甲料醯基氧基，且f 表：α ’可藉由通式(π)化合物，其中z表示三氟甲炫磺纟 基氧基，且R4表示Η ’利用熟諳㈣者所已知之氣化試濟 ’例如Ν-氯-琥㈣亞胺，在有機溶劑譬如二甲基 (類似專利W0 1997/12884)中之氯化作用而獲得。 146221 54- 201038553 通式（ϊϊ)產物，其中z表示三氟甲烷磺醯基氧基，且R4 表示Br ’可藉由通式⑼化合物，其中z表示三氟甲烷磺醯 基氧基’且R4表示H，利用熟諳此藝者所已知之溴化試劑 . ’譬如在有機溶劑譬如甲醇中之三溴化吡錠（類似美國專 利2005/277638)或較佳為在有機溶劑譬如二曱基曱醯胺中之 N-/臭基琥拍醯亞胺（類似 Bi〇org Med.Chem. 2008，16 (11)，5962)之 溴化作用而獲得。 〇 通式（11)產物，其中Z表示三氟甲烷磺醯基氧基，且R4 表示F，亦可藉由通式（II)化合物，其中2表示三氟曱烷磺 醯基氧基，且R4表示Η，利用熟諳此藝者所已知之氟化試 劑，例如Selectfluor® ’在作為與醋酸之混合物之有機溶劑譬 如乙腈（類似專利w〇2〇〇9/147188)中之氟化作用而獲得。 通式（II)產物，其中Z表示三氟甲烷磺醯基氧基，且R4 表示I，亦可藉由通式⑻化合物，其中2表示三氟甲烧磺 醯基氧基，且R4表示H，利用熟諳此藝者所已知之碘化試 Ο 劑，譬如在鹼性含水媒質中之碘（類似專利WO 2008/154241 或Synlett (20)，3216 (2008))或在有機溶劑譬如二甲基甲醯胺中 之N-碘基琥珀醯亞胺之碘化作用而獲得。 通式（Π)產物，其中z表示甲基羧酸酯基團
’且R4表示η α或βγ，可根據下文圖式（5)， .&物譬如醋酸把所催化之甲醇 二苯基膦基丙烷存在下之羰基 146221 -55- 201038553
NH EtgN/DMF/MeOH (Ph2P-CH2)2-CH2 CO Pd(OAc)2
R4 = H, CH3l CF3i CH2CH3, F, Cl, Br 圖式(5) 通式（II)產物，其中Z表示甲基羧酸酯基團，且R4表示H ，亦可根據專利WO 2005/028445製成。 通式（II)產物，其中Z表示甲基羧酸酯基團，且R4表示I ’ 係於文獻上已知（登入號=885521-54-0)。 通式（II)產物，其中z表示曱基羧酸酯基團，且R4表示C1 ，亦可藉由通式（II)化合物，其中Z表示曱基羧酸酯基團’ 且R4表示Η，利用熟諳此藝者所已知之氯化試劑，譬如在 驗性含水媒質中之次氣酸鈉（類似Bioorg.Med.Chem. 2007, 15⑹， 2441)、在醋酸媒質中之氣氣（類似J.Med.Chem. 2003, 46 (26)， 5663)或較佳為在有機溶劑譬如二曱基甲醯胺中之N-氯-琥 珀醯亞胺（類似專利WO 1997/12884)之氯化作用而獲得。 通式（II)產物，其中Z表示甲基羧酸酯基團，且R4表示 Br，可藉由通式（II)化合物，其中Z表示曱基羧酸酯基團， 且R4表示Η，利用熟諳此藝者所已知之溴化試劑，譬如在 鹼性含水媒質中之次溴酸鈉（類似專利WO 2006/50006)、在 醋酸媒質中之溴（類似專利WO 2007/126841)、在有機溶劑譬 如曱醇中之三溴化ρ比鍵（類似美國專利2005/277638)或較佳 為在有機溶劑譬如二曱基甲醯胺中之Ν-溴-琥珀醯亞胺（類 似 Bioorg.Med.Chem. 2008,16 (11), 5962)之漠化作用而獲得。 146221 -56- 201038553 通式(π)產物，其中2表示甲基旨基團，且似表示f ’亦可藉由通式（II)化合物，其中2表示甲基缓酸醋基團， 且R4表示η ’利用熟諳此藝者所已知之氟化試劑，例如 electiluor ’在作為與醋酸之混合物之有機溶劑譬如乙赌 (類似專利w〇2〇〇9/147188)中之氟化作用而獲得。 通式（II)產物’其中z表示甲基羧酸酷基團，且R4表示【
’亦可藉由通式(II)化合物’纟中2表示曱基羧酸酯基團， 且R4表示Η，利用熟諳此藝者所已知之碘化試劑，譬如在 驗性含水媒質中之蛾（類似專利w〇 2_5魏或办雜⑼)， 3216 (2008))或在有機溶劑譬如二甲基甲醯胺中之N蛾基玻 珀醯亞胺之碘化作用而獲得。 通式（Π)產物，其中Z表示羧基，且R4表示H，亦可根據 專利 WO 2005/028445 製成。 通式（Π)產物，其中Z表示羧基，且R4表示工，係於文獻 上已知（登入號=885520-80-9)。 一般而言，通式（II)產物’其中2表示羧基，且財表示 ch3、cf3、CH2CH3、F、α、玢或工，可自其中z表示甲^ 羧酸酯基團之類似物，藉由以氫氧化鈉水溶液，在有機媒 質中，且有利地在甲醇中之皂化作用而獲得。 通式（II)產物，其中Z表示羧基，且R4表示α，亦可藉由 通式（II)化合物，其中Ζ表示羧基，且R4表示Η，利用熟諳 此藝者所已知之氯化試劑’譬如在驗性含水媒質中之次氯 酸鈉（類似Bioorg.Med.Chem. 2007, 15⑹，2441)、在醋酸媒質中 之氯氣（類似J.Med.Chem. 2003, 46 (26)，5663)或較佳為在有機容 146221 -57- 201038553 劑譬如二甲基甲醯胺中之Ν·氣基琥站醯亞胺(類似專利w〇 1997/12884)之氯化作用而獲得。 通式（Π)產物，其中乙表示羧基，且R4表示Br ,可藉由 通式（II)化合物，其中Ζ表示羧基，且R4表示Η，利用熟諳 此藝者所已知之溴化試劑，譬如在鹼性含水媒質中之次溴 酸鈉（類似專利W〇 2〇〇6/5〇〇〇6)、在醋酸媒質中之溴（類似專 利WO 2007/126841)、在有機溶劑譬如曱醇中之三溴化吡錠 (類似美國專利2005/277638)或較佳為在有機溶劑譬如二甲 基甲醯胺中之N-溴基琥珀醯亞胺（類似Bi〇〇rg Med Ch· 2議 16 (11)，5962)之溴化作用而獲得。 通式（Π)產物’其中2表示羧基，且R4表示ρ，亦可藉由 通式（II)化合物’其中Z表示羧基，且R4表示Η，利用熟諸 此藝者所已知之氟化試劑，例如Seiectfiuor®，在作為與醋酸 之混合物之有機溶劑譬如乙腈（類似專利w〇 2〇〇9/147188)中 之氟化作用而獲得。 通式（II)產物’其中Z表示羧基，且R4表示I，亦可藉由 通式（II)化合物，其中Z表示羧基，且R4表示η，利用熟諳 此藝者所已知之碘化試劑，譬如在驗性含水媒質中之峨 (類似專利 WO 2008/154241 或 Synlett (20)，3216 (2〇08))或在有機溶 劑譬如二曱基甲醯胺中之N-碘基琥珀醯亞胺之碘化作用而 獲得。 通式（II)產物，其中Z表示甲醯基，且R4表示Η，可根據 專利 WO 20〇7/〇51〇62 製成。 通式（II)產物，其中Ζ表示甲醯基，且R4表示I，係於文 146221 -58- 201038553 獻上已知（登入號=944904-44-3)。 一般而言，通式（II)產物，其中Z表示曱醯基，且似表 示CH3、CF3、CH2 CH3 ' F ' Cl、Br或I，可藉由進行類似根 據化學學會期刊（1957)，2210-5之咔唑或根據下文圖式⑹之 方法而獲得：
圖式⑹ 使用熟諳此藝者所已知之還原劑與氧化劑。 通式（π)產物’其中z表示曱醯基，且R4表示C1，亦可藉 由通式（II)化合物，其中z表示甲醯基，且R4表示Η，利用 熟諳此藝者所已知之氣化試劑，譬如在鹼性含水媒質中之 次氯酸鈉（類似Bioorg.Med.Chem. 2007, 15⑹，2441)、在醋酸媒 夤中之氯氣（類似J.Med.Chem. 2003, 46 (26)，5663)或較佳為在有 機溶劑譬如二甲基甲醯胺中之N—氯基琥珀醯亞胺（類似專 利WO 1997/12884)之氣化作用而獲得。 通式（II)產物，其中Z表示甲醯基，且R4表示Br，可藉 由通式（II)化合物，其中Ζ表示甲醯基，且R4表示Η，利用 熟諳此藝者所已知之溴化試劑，譬如在鹼性含水媒質中之 次溴酸鈉（類似專利WO 2006/50006)、在醋酸媒質中之溴（類 似專利WO 2007/126841)、在有機溶劑譬如甲醇中之三溴化 吡錠（類似美國專利2005/277638)或較佳為在有機溶劑譬如 二甲基甲醯胺中之N_漠基琥醯亞胺（類似 146221 -59- 201038553 2〇〇8，16(11)，5962)之演化作用而獲得。 通式（II)產物’其中z表示甲醯基，且R4表示F，亦可藉 由通式（II)化合物，中7主-田#甘 ^ ^ _ 曰 /、TZ表不甲酿基’且R4表示Η，利用 熟》a此藝者所已知之氟化試劑，例如⑽产，在作為與 醋酸之混合物之有機溶劑譬如乙腈（類似專利w〇 2〇〇9/ 147188)中之氟化作用而獲得。 通式（II)產物，其中z表示甲醯基，且R4表示工，亦可藉 由通式（II)化合物’其中z表示甲醯&，且R4表示Η，利用 熟諳此藝者所已知之碘化試劑，譬如在鹼性含水媒質中之 碘（類似專利 WO 2008/154241 或 Synlett (20), 3216 (2008))或在有機 ’合劑譬如二曱基甲醯胺中之N-碘基琥珀醯亞胺之碘化作用 而獲得。 通式（Π)產物’其中z表示溴原子，且R4表示η，可藉由 進行根據J. Med. Chem. (2008)，51 (18)，5522之方法而獲得。 通式（Π)產物’其中z表示溴原子，且R4表示I，係於文 獻上已知（登入號=885521-72-2)。 通式（II)產物，其中Z表示碘原子，且R4表示Η，可藉由 進行根據 Bioorg.Med.Chem.Lett. (2007)，17 (11), 3177 之方法而獲得。 通式（II)產物，其中Ζ表示碘原子，且R4表示I，係於文 獻上已知（登入號=885518-66-1)。 通式（II)產物，其中Ζ表示二羥基硼烷或二羥基硼烷酯， 其係視情況為環狀，且R4表示Η、CH3、CF3、CH2CH3、F、 Cl、Br或I，可根據圖式（7) ’有利地藉由N-丁基鋰，接著 為硼酸酯，譬如硼酸二甲酯、硼酸二-正-丁酯、硼酸二異 146221 -60- 201038553 内酗或硼魷品吶可酯或二硼烷酸酯，在其相應之丰溴基_ 1Η-<唑上，於低溫下，在有機溶劑譬如四氫呋喃中，或 者，自其相應之4-碘基-lH-β唑衍生物開始，或更有利地 自其相應之4-三氟甲基伽基氧基衍生物開始，於把⑼觸 媒存在下之作用而製成。
Br, Ι,ΟΤ^^^ B<Oalk)3/THF H(alk)-^°\R^^ /j (11) Z = B-(〇H)2, B(0alk)2 其中 NH Oalk = OMe, OnBu, OiPr. R4^N 或 tB_贴 H(alk)-° i^/NH . v
Ο R4 = H, CH„ CF^CHjCH,, F, Cl. Br, I 丨 ' 圖式⑺ L式(II)產物’其中2；表不品吶可基二羥基硼烷基團，且 R4表示Η基團’亦可根據τ划⑶咖(2⑽)，幻（18)，節製成。 通式⑼產物，其中Z表示二羥基硼烷或二羥基硼烷醋， 其係視情況為環狀’且R4表示α，亦可藉由通式⑼化合 物i其中ζ表示二經基爛院或二經基石朋烧醋，其係視情況 為環狀，且R4表示Η，利用熟諳此藝者所已知之氣化試劑 且車又L為在有機溶劑譬如二甲基甲酿胺中之队氣基號轴 酿亞胺（類似專利w〇 1997/12884)之氣化作用而獲得。 通式(K)產物，其中z表示二羥基硼烷或二羥基硼烷酯， ’、係視清况為絃狀’且R4表示扮，可藉由通式⑼化合物， 7中Z表不一羥基硼烷或二羥基硼烷酯，其係視情況為環 狀’且R4表示Η ’利用熟諳此藝者所已知之溴化試劑，譬 士在有機^劑譬如甲醇中之三漠化峨錠（類似美國專利 7638)或車乂佳為在有機溶劑譬如二甲基甲醯胺中之ν·漠基 號拍酿亞胺（類似Bi〇〇rg _ 况⑽，ι6 (11)，5962)之溴化作 146221 -61 · 201038553 用而獲得。 jut式Γ)產物’其tZ表示二經基鬆或二窥基棚燒醋， 其係視情況為環壯，s ^+ p ^ ，錢且R4表不F，亦可藉由通式（Π)化合物 /、甲基㈣或：録職_，其係視情 %狀’且R4表示H，利用熟諳此#者所已知之氟化試劍， 」electfluor ’在作為與醋酸之混合物之有機溶劑譬如乙 腈（類似專利W0 2〇〇9/147188)中之氟化作用而獲得。 通式（Π)產物，其中z表示：經基㈣或二㈣職醋， 其係視情況為環狀，且R4表示！，亦可藉由通式⑼化合物 其中z表不—㉟基石㈣或二録蝴以旨，其係、視情況為 環狀’⑽表示H，利用熟諳此藝者所已知之碘化試劑， 譬如在驗性含水媒質中之峨（類似專利w〇 2〇〇8/ι細或 Syniett (20)，3216 (2008))或在有機溶劑譬如二甲基甲醯胺中之 N-蛾基玻珀醯亞胺之蛾化作用而獲得。 通式（III)化合物之製備 因此，本發明之主題亦為關於合成式（111)產物之方法， 其中R1及/或R'l係如上文定義，R4表示H、CH3、CF3、CH2CH3 、：^、Cl、，或I ’且=係在以下所構成之組 1 丫rv Vrv 〜^
N
HO Η Η 146221 -62- 201038553 三唑1基、苯并 且係視情況被一 其係特別有利地 更特定言之，當Het不表示咪唑么基、 咪唑-2-基或氮笨并咪唑_2_基類型之雜環， 或多個如上文所定義之R1基團取代時， 根據本發明製備通式(III)化合物 松田使其相應之4-溴 " 土尽乂 4_三鼠i甲 基％醯基氧基吲唑，與可為酸或 尺0日之雜％族二羥基 爛燒衍生物偶合，
G 或經由使其相應之吲唑斗二羥基硼烷或其酯，譬如 甲基、正-丁基、異丙基或品吶可酯，與溴基或碘基 雜壤偶合， 在Suzuki反應條件下，於作為觸媒之鈀⑼衍生物存在下， 此方法係根據圖式⑻進行：
(*1) 2= I, Br, OTf (til) R4 = H, CH3, CF3i CH2CH3i F, Br, Cl, I (||)Z = B-(OH)2l B(Oalk)2
圖式⑻ 亦可自根據圖式（4a)所製成之二（三氟曱烷磺酸鹽）化合物 開始，直接獲得根據圖式（8a)之化合物（III):
Z=OTf (III) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Br, Cl, I 圖式（8a) 更特定言之，當雜環Het係為經由其2-位置連結至吲唑之 146221 -63- 201038553 位置4之苯并咪唑或氮苯并咪唑類型-或者類型苯并噚唑或 氮苯并哼唑或苯并嘧唑或氮苯并嘧唑時，係特別有利以形 成該雜環，其方式是在以保護基，譬如第三-丁氧羰基 (Boc)基團或第三-丁基二曱基矽烷基（TBDMS)基團或2-(三曱 基矽烷基）乙氧基甲基（SEM)基團，經N-保護之其相應喇唑 之位置4上，使經鄰位-二取代之鄰-苯二胺或二胺基吡啶-或者，鄰-胺基酚、鄰-胺基硫酚或胺基羥基吡啶或胺基酼 基吡啶之衍生物，-與酸、氯化醯、甲基或乙基酯或醛偶 合，接著為在酸性媒質中之環化作用，其係允許被其相應 啕唑之氮原子所帶有之Boc、TBDMS或SEM保護基之分裂， 此方法係根據圖式⑼進行：
1) 偶合 2) 環化作用 Α= ΝΗ, Ο, S
Z= COOH, COCI, COOMe, COOEt, CHO V1 =N,CR1
PG = TBDMS 或 Boc 或 SEM R1如上文定義
R4 = H, CH3, CF3i CH2CH3i F( Cl, Br, I 圖式⑼ 就本發明而論，可有利地保護在位置4上帶有酸、S旨或 醛基團之吲唑衍生物之氮，使用第三-丁氧羰基（Boc)基團-藉由Boc20、BocCl或BocON之作用，在有機溶劑譬如二氯 曱烷或四氫呋喃中，於有機或無機鹼存在下-或使用第三-丁基二甲基矽烷基（TBDMS)基團-藉由第三-丁基二曱基矽 烷氣化物（TBDMSC1)之作用，在有機溶劑譬如二氣曱烷或 146221 -64- 201038553 四氫呋喃中，於有機或無機鹼存在下_或使用2_(三甲基矽 烷基）乙氧基甲基（SEM)基團-藉由2-(三甲基矽烷基）乙氧基 虱化甲烷（SEMC1)之作用，在有機溶劑譬如二氯甲烷或四 氫吱喃中’於有機或無機驗存在下。 當使用⑼唑-4-羧酸之N-保護衍生物時，係特別有利地使 用熟諳此藝者已知之偶合劑，譬如H3_二曱胺基丙基）_3_乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)，於丨_羥基苯并三唑（h〇bt)4 四氟硼酸0-((乙氧羰基）氰基亞甲基胺基）_n,n,n,，n，_四甲基錁 (TOTU)存在下，使此酸活化。 當使用啕唑-4-羧酸甲基或乙基酯之N_保護衍生物時，就 本發明而冑’可有利地於三甲基銘存在下，在_化有機溶 劑譬如二氯甲烷或二氯乙烷中進行此方法。 當使用峭唑-4-羧醛之N-保護衍生物時，就本發明而論， 可有利地進行以下方法： -藉由微波加熱，於矽膠存在下，根據Tetrahedr〇nLett 1998, 39,4481-84 ； -或於二氯二氰基苯醌(DDQ)存在下，根據Tetrahedr〇n Η%， 51,5813-18 ； -或於二氣化亞硫醯與吡啶之混合物存在下，根據Ep 511187 ； -或於氯化鐵存在下，根據 Eur. J. Med. Chem. 2006, 31，635-42。 就本發明而論，可使用中間物醯胺類混合物之各種環化 條件，譬如醋酸，或三氟醋酸與三氟醋酸酐之混合物。就 本發明而論，亦特別有利地在酸性媒質中，藉由於微波反 146221 -65- 201038553 應器中加熱，進行此類型之熱環化作用。 更特定言之，當該雜環係為經由其2-位置連結至吲唑之 位置4之咪唑、崎唑或嘍唑類型時，係特別有利地使用酸、 氣化醯、酯或醛，在經N-保護之吲唑衍生物之位置4上形 成該雜環，此方法係根據圖式（10)進行：
A= NH, 0, S B = AH或反應性基團，其係為A之先質 2 = COOH, COCI, COOMe, COOEt, CHO PG = TBDMS 或 Boc 或 SEM R4 = H, CH3, CF3i CH2CH3, F, Cl, Br, I 1) 偶合 2) 環化作用
3)氧化作用
圖式（ίο) 就本發明而論，可有利地保護在位置4上帶有酸、酯或 搭基團之吲α坐衍生物之氮，使用第三-丁氧幾基（Boc)基團-藉由Boc20、BocCl或BocON之作用，在有機溶劑譬如二氣 甲烷或四氫呋喃中，於有機或無機鹼存在下-或使用第三-丁基二曱基矽烷基（TBDMS)基團-藉由第三-丁基二曱基矽 烷氯化物（TBDMSC1)之作用，在有機溶劑譬如二氯曱烷或 四氫呋喃中，於有機或無機鹼存在下-或使用2-(三曱基矽 烷基）乙氧基曱基（SEM)基團-藉由2-(三甲基矽烷基）乙氧基 氯化甲烷（SEMC1)之作用，在有機溶劑譬如二氣甲烷或四 氫呋喃中，於有機或無機鹼存在下。 就本發明而論，係特別有利地進行以下方法： 1.當該雜環為°米β坐或二氫c米唾時： -使用 2-疊氮基乙胺，根據 Tetrahedron, 47(38)，1991, 146221 -66- 201038553 8177-94， -乙二胺，根據 Bioorg· Med· Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75， -乙二搭與氨水，根據 J. Med. Chem.，46(25)，2003, 5416-27 ； 2, 當該雜環為哼唑或哼唑啉時： - 使用2-疊氮基乙醇，根據J. Org. Chem.，61(7)，1996, 2487-96 ， -2-胺基乙醇，根據 J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 或 Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7)，881-4， -2-胺基乙越二乙基縮越，根據Heterocycles, 39⑵， 1994, 767-78 ; 3. 當該雜環為嘧唑或嘧唑啉時： - 使用2-氯乙基胺與Lawesson氏試劑，根據Helv. Chim. Acta，88⑵,2005, 187-95， -2-胺基乙烷硫醇，根據 J. Org. Chem. 69(3)，2004, 81 ΙΑ 或 Tetrahedron Lett., 41(18)， 2000, 3381-4 。 其中R4表示Cl之通式（III)產物亦可藉由其中R4表示H之 相應通式（III)化合物，利用熟諳此藝者所已知之氣化試劑， 譬如在驗性含水媒質中之次氣酸鈉（類似Bioorg.Med.Chem. 2007，15 (6), 2441)、在醋酸媒質中之氯氣（類似J.Med.Chem. 2003, 46 (26)，5663)或較佳為在有機溶劑譬如二曱基甲醯胺中 之N-氣基琥珀醯亞胺（類似專利W0 1997/12884)之氯化作用 而獲得。 146221 -67- 201038553 其中R4表示Br之通式（III)產物亦可藉由其中R4表示Η之 相應通式（III)化合物，利用熟諳此藝者所已知之溴化試劑， 譬如在鹼性含水媒質中之次溴酸鈉（類似專利WO 2006/50006) 、在醋酸媒質中之溴（類似專利WO 2007/126841)、在有機溶 劑譬如甲醇中之三溴化吡錠（類似美國專利2005/277638)或 較佳為在有機溶劑譬如二甲基甲醯胺中之Ν-溴基琥ίό醯亞 胺（類似 Bioorg.Med.Chem. 2008,16 (11)，5962)之漠化作用而獲得。 其中R4表示F之通式（III)產物亦可藉由其中R4表示Η之 相應通式（ΠΙ)化合物’利用熟諳此藝者所已知之氟化試劑’ 例如Selectfluor®，在作為與醋酸之混合物之有機溶劑譬如乙 腈（類似專利W0 2009/147188)中之氟化作用而獲得。 其中R4表示I之通式（III)產物亦可藉由其中R4表示Η之相 應通式（III)化合物，利用熟諳此藝者所已知之碘化試劑’ 譬如在鹼性含水媒質中之碘（類似專利WO 2008/154241或 Synlett (20), 3216 (2008))或在有機溶劑譬如二曱基曱醯胺中之 N-碘基琥珀醢亞胺之碘化作用而獲得。 更一般而言，就本發明而論’可有利地形成通式（ΠΙ)產 物之雜環，使用三氟曱烷磺酸鹽、經漠化或蛾化之衍生物 、二羥基硼烷或酯、羧酸、氯化醯、羧酸_或搭’在吲嗤 之位置4上，藉由熟諳此藝者已知之任一種合成方法’譬 如在综合有機化學，由D. H.R. Barton等人所著（Pergamon出版 社），或雜環化學上之進展（大學出版社）’或雜環族化合 物（Wiley Intersciences)中所述者。 通式（IV)化合物之製備 146221 -68- 201038553 因此，本發明之主題亦為合成式（IV)產物之方法，其中 Z表示羧酸酯’特別是曱基或乙基自旨，或爷氧基，且R4表 示 Η、CH3、CF3、CH2CH3、F、Cl、Br 或 I。 通式（IV)產物’其中z表示羧酸酯或苄氧基，就本發明 而論，可有利地經由使通式（π)產物反應而製成，其中z表 示竣酸酯或爷氧基，且R4表示H、CH3、CF3、CH2 CH3、F、 Cl、Br 或 I， 1)藉由進行根據圖式（11)或（11a)之方法： Ο -在已以強鹼例如氫化鈉預處理通式（π)啕唑衍生物之後 ，利用2-溴基-4-氟基苯曱腈或4-溴基-5-氰基-2-氟基吡啶或3->臭基-2-氰基-5-氟基吡啶之芳族親核性取代反應，在溶劑譬 如二曱基曱醯胺（DMF)、二甲亞颯（DMS〇)或N_曱基四氫吡 咯酮（NMP)中， -接著，以胺& -NH2之Buchwald-Hartwig胺化作用，其中R2 係如上文定義’於鹼譬如第三_丁醇鉀或碳酸铯，與由醋 〇 酸鈀及由配位體譬如u'-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵或 4,5-雙（二苯基膦基）_9,9-二甲基二苯并哌喃所形成之鈀⑼衍 生物存在下’在溶劑中’例如曱苯或二氧陸圜。
圏式(11) 般而s ’由於溴氫解作用所形成之化合物亦可在此 146221 •69- 201038553
Buchwald-Hartwig步驟期間獲得，對於此化合物亦可根據圖 式（11a)，直接得自化合物（II)，其中Z = COOAlk或OBn。 1)鹼(NaH ...>
(II) 2= COOalk, OBn R4 = H, CH3l CF3, CH2CH3, F, Cl. Br. I 圖式（11a) 2)或藉由進行根據圖式（12)或（12a)之方法： -利用在4-溴基-2-氟基苯曱腈或2-溴基-5-氰基-4-氟基吡啶 或5-溴基-2-氰基-3-氟基吡啶與通式（II)吲唑間之Buchwald-Hartwig 反應 ，於 驗譬如 礙酸铯 ，與把 ⑼衍生 物譬如 由醋酸 鈀及由4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基二苯并哌喃所形成之 ”鈀-黃磷（Xanthphos)”存在下，在溶劑譬如二氧陸圜中， -接著為與胺R2-NH2之芳族親核性取代反應，其中R2係 如上文定義，於驗譬如複酸钾存在下，在溶劑譬如DMSO 中 〇
(I!) Z= COOalk, OBn (IV) Z* COOalK, OBn R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I (IV) Z= COOalk, OBn 圖式（12) 化合物（IV)，其中Z表示三氟曱烷磺醯基氧基或COOAlk 基團，且R4表示CH3、CF3或CH2CH3，亦可根據圖式（12a)直 接製自化合物（Ila”）： - 經由與其相應之肼，其可根據熟諳此藝者已知關於 146221 -70- 201038553 形成腙類之所述方法製成，且較佳在經羥基化之溶 劑譬如乙醇中反應； -然後為在酸性介質中，較佳以微波照射之環化作 用，以獲得其相應之化合物（lib'); -接著為藉由類似圖式⑵之溴化作用及以鹼之處理， 以獲得產物（IV)，其中Z表示OH ;
- 然後為胺R2-NH2之引進，利用Buchwald-Hartwig偶合反 應（類似圖式（11))或利用芳族親核性取代（類似圖式 (12))，以獲得經胺化之產物（IV)，其中Z表示OH ; -接著為藉由類似圖式⑷之三氟甲烷磺酸化作用，以 獲得產物（IV)，其中Z表示OTf ;
-最後為如圖式⑶中之羰基化作用，以獲得產物（IV)， 其中Z表示COOAlk基團。
圖式（12a) 通式（IV)產物，其中Z表示羧酸或羥基，且R4表示Η、 CH3、CF3、CH2CH3、F、Cl、Br或I，可根據熟諳此藝者已 知之習用方法，個別地藉由其相應酯類之鹼性水解，或藉 146221 -71 - 201038553 由其相應芊氧基衍生物之氫解作用而制成 通式州產物，其中Z表示三氟甲貌碍酸基氧基，且R4 表示Η ' 〇i3 ' CT3、CH2C：H3、F ' Q、扮幻，可如前文圖 式⑷中所述，藉由Ν·苯基雙（三，在⑽ 溶劑中，譬如二氯甲烧，於有機驗存在下，譬如三乙胺， 對於其中Z表示減，且財表示H、CH3、％、ch2ch3、 f、α、Br或i之通式（IV)產物之作用而獲得。 其中R4表示α之通式（IV)產物亦可藉由其中R4表示H之 相應通式(W)化合&，利用熟H此藝者所已知之氣化試劑， 譬如在鹼性含水媒質中之次氣酸鈉（類似Bioorg Med Chem 2007, 15⑹，2441)、在醋酸媒質中之氯氣（類似J編.chem. 2003, 46 (26)，5663)或較佳為在有機溶劑譬如二甲基甲醯胺中 之N-氣基琥珀醯亞胺（類似專利w〇 1997/12884)之氣化作用 而獲得。 其中R4表示Br之通式（IV)產物亦可藉由其中R4表示 相應通式（IV)化合物，利用熟諳此藝者所已知之溴化試劑， 譬如在鹼性含水媒質中之次溴酸鈉（類似專利w〇 2〇〇6/5〇〇〇6) 、在醋酸媒質中之溴（類似專利w〇 2〇〇7/126841)、在有機溶 劑s如曱醇中之二〉臭化11比錠（類似美國專利2005/277638)或 較佳為在有機溶劑譬如二曱基曱醯胺中之N_溴基琥珀醢亞 胺（類似 Bioorg.Med.Chem. 2008,16 (11)，5962)之溴化作用而獲得。 其中R4表示F之通式（IV)產物亦可藉由其中R4表示η之 相應通式（IV)化合物，利用熟諳此藝者所已知之氟化試劑， 例如Selectfluor® ’在作為與醋酸之混合物之有機溶劑譬如乙 146221 -72- 201038553 腈（類似專利WO 2009/147188)中之氟化作用而獲得。 其中R4表不I之通式（iv)產物亦可藉由其中財表示η之 相應通式(IV)化合⑯，利用熟諳此藝者$已知之碘化試劑， %•如在鹼性含水媒質中之碘（類似專利W〇 2〇〇8/1$^1或 (20)，3216 (2008))或在有機溶劑譬如二甲基甲醯胺中之 N-破基號抬酿亞胺之礎化作用而獲得。 通式（IV)產物’其中Z表示c〇〇Me，且R4表示Η、CH3、 Ο ❹ CF3或CH2CH3 ’亦可自其相應之化合物(IV)開始，其中^表 示OTf，藉由於觸媒譬如鈀存在下之羰基化作用，藉由類 似圖式⑶之反應而獲得。 通式（V)化合物之製備 因此，本發明之主題亦為關於合成式（v)產物之方法， 其中Z表示羧I ’羧酸酯，特別是甲基或乙基酯，羥基或 爷氧基，且 R4 表示 Η、CH3、CF3、CH2CH3、F、α、B_。 通式（V)化合物，其中R為類型A，可藉由通式㈣化合 物之氰基之水解作用而製成1本發明而論，此水解作用 可有利地根據圖式（13)，藉由過氧化氫水溶液之作用而進 行：
(IV) z= COOalk, COOH, 〇H, OBn
(V)類型 A Z= C00alkt C00Ht OH, OBn R4 * H, CH3. CF3i CH2CH3i F.CI, Βγ, I H2〇2水溶液 圓式（13) 通式（V)化合物’其中R為類型b，且基團，就本 146221 -73- 201038553 發明而論，可古, 有利地根據圓式（M)，利用笔—> 反應，接著為分+ & „ j用方無親核性取代 刀子内％化作用，蕻ά此 劑譬如正-丁醇中， 、 ^ 7 〇物，於極性溶 ’對於被鹵原子（極佳為齑馬7 代=式(IV)腈之作用而製成： ’”、亂原子)鄰位取 R4
(V)類型B X = NiH 2= OH, OBn W = H,CH3,CF3.cHjCH3，F,CI, Br.l (V)類型B X s NH 2= COOafk, COOH, OTf, B(〇R)2 (IV) Z* OH, OBn 圖式（14) 通式（V)化合物 中R2如上文定義， ’其中R為類型B，且X為NR2基團，其 可根據圖式（15)製成： &本發明而論’係有利地藉由被基團R2單取代之肼， 在極性〉谷劑譬如正_丁醇中，斜於址禹店7 ^ Ύ 對於被_原子（極佳為氟 原子）鄰位取代之通式（IV)腈之作用，
-或藉由類型Β之通式（V)產物之Ν_烷基化作用，其中X ==ΝΗ。此烷基化作用可根據熟諳此藝者已知之方法 進行，特別疋經由以驗譬如氫化納處理，接著為鹵 化衍生物R2-Hal之作用。 s依此方式進行此方法時，係一般性地獲得N1N2_烧基 化區域異構物之混合物，此等區域異構物可使用熟諳此藝 者已知之習用方法分離。 146221 •74- 201038553
(IV) Z= OH, OBn
R2-NH-NH2/nBuOH
W厂w2 NH, 鹼(NaH...) R2-Hal
w「w2 NH2 (V)類型B (V)類型B X-NR2 2-COOa\k, OH, OBn X*NH Z- COOalk, OBn
R4= H, CH3l CF3, CH2CH3i F,Cl, Br, I 圖式（15)
通式（V)化合物，其中R為類型B，且X為氧原子，就本 發明而論，可有利地藉由N-保護之羥胺，譬如N-第三-丁氧 羰基羥胺，於強鹼譬如第三-丁醇鉀存在下，對於被鹵原 子（極佳為氟原子）鄰位取代之通式（IV)腈之作用，在溶劑 譬如DMF中，藉由進行根據圖式（16)之方法製成：
(IV) Z= OH, OBn (V)類变B X = 0 2= OH, OBn (V)類型B x = o Z= OTf, B(0R)2, COOalk, COOH
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F.CI, Br, I 圖式（16) 通式（V)化合物，其中R為類型B，且X為硫原子，就本 發明而論，可有利地藉由硫化納，在溶劑譬如DMSO中， 對於被鹵原子（極佳為氟原子）鄰位取代之通式（IV)腈之作 用，接著為氨水於次氯酸鈉存在下之作用，藉由進行根據 圖式（17)之方法，特別是在 Bioorg. Med. Chem Lett. (2007), 17(6), 4568中所述之條件下製成： 146221 -75- 201038553
1) Na2S/DMSO 2) NH3/NaOCl
W「W2 NH2
(IV) Z= OH, OBn 《V)類型B
χ = έ Z= OH, OBn (V)類型B X 35 s
Z= OTf, B(OR)3l COOalk, COOH
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I 圖式（17) 通式（V)化合物，其中R為類型C，就本發明而論，可有 利地藉由羥胺鹽酸鹽對於被画原子（極佳為氟原子）鄰位取 代之通式（IV)腈之作用，藉由進行根據圖式（18)之方法， 特別是在 Zeitschrift fiir Chemie (1984), 24(7), 254 中所述之條件下 製成：
(IV) Z= OH, OBn
(V)類型C 2* OH, OBn
R4 = H, CH3. CF3, CH2CH3, F,CI. Βγ, I 圖式（18) 通式（V)化合物，其中R為類型D，其中W3為氮.原子， 就本發明而論，可有利地藉由氨水對於被鹵原子（極佳為 氟原子）鄰位取代之通式（IV)腈之作用，接著為原曱酸三乙 酯與醋酸銨之混合物之作用，藉由進行根據圖式（19)之方 法，特別是在J. Het. Chem. (2006)，43(4), 913中所述之條件下製 成： 146221 •76- 201038553 z
.m) 各- Wi~W2 (IV) Z= OH, OBn 1) NH3 2) (EtO)3CH/NH4OAc z
W=W2 NH
W=W2 NH2
(V)類型D (V)類型D
W3*N 2= OH, OBn W3 = N
Z= OTf, B(OR)2l COOalk, COOH R4 = H, CH3l CF3i CH2CH3, F, Cl, Br, f 圖式（19)
通式（V)化合物，其中R為類型E，就本發明而論，可有 利地藉由三甲基矽烷基乙炔，於鹼譬如三乙胺或正-丁基 胺存在下，於碘化亞銅與肆（三苯膦）鈀存在下，對於被溴 原子鄰位取代之通式（IV)化合物之作用而製成，以獲得乙 炔性中間物，然後將其連續地以乙醇中之乙醇鈉，接著以 過氧化氫在鹼性媒質中之溶液處理，及最後於對-曱苯磺 酸存在下加熱，藉由進行根據一般圖式（20)之方法，特別 是在 Chem. Pharm. Bull. (1986)，34, 2760 中所述之條件下。
(V)類型E Z= COOalk, COOH, OH, OTf, B(OR)2 圖式(20) 通式（V)化合物，其中R為類型D，其中％、W2及W3 = CH，就本發明而論，可有利地藉由三氯化磷，接著為乙 醯胺，在接近180°C之溫度下，於鹼譬如碳酸鉀存在下， 146221 -77- 201038553 對於類型E之通式（V)產物之作用，藉由進行根據圖式（21) 之方法，特別是在 Bioorg. Med. Chem. (2006)，14(20), 6832 中所述 之條件下製成。
(V)類型D (V)類型D W1 = W2 = W3 = CH w, = W2 = W3 = CH Z= OBn Z= COOalk, COOH, OH. O丁f, B(OR)2
(V)類型Ε Ζ= OBn 1) P0CI3 2) Αο-ΝΗ2/Κ2〇03 2
R4 * H, CH3, CF3i CH2CH3i F.CI, Βγ, I 圖式（21) 其中R4表示Cl之通式（V)產物亦可藉由其中R4表示H之 相應通式（V)化合物，利用熟諳此藝者所已知之氯化試劑， 譬如在驗性含水媒質中之次氯酸鈉（類似Bioorg.Med.Chem. 2007，15 (6), 2441)、在醋酸媒質中之氣氣（類似J.Med.Chem. 2003, 46 (26)，5663)或較佳為在有機溶劑譬如二曱基曱醯胺中 之N-氣基琥珀醯亞胺（類似專利WO 1997/12884)之氯化作用 而獲得。 其中R4表示Br之通式（V)產物亦可藉由其中R4表示Η之 相應通式（V)化合物，利用熟諳此藝者所已知之漠化試劑， 譬如在鹼性含水媒質中之次溴酸鈉（類似專利WO 2006/50006) 、在醋酸媒質中之溴（類似專利WO 2007/126841)、在有機溶 劑譬如甲醇中之三溴化吡錠（類似美國專利2005/277638)或 較佳為在有機溶劑譬如二曱基曱醯胺中之Ν-溴基琥珀醯亞 胺（類似 Bioorg.Med.Chem. 2008,16 (11), 5962)之溴化作用而獲得。 其中R4表示F之通式（V)產物亦可藉由其中R4表示Η之相 應通式（V)化合物，利用熟諳此藝者所已知之氟化試劑， 146221 -78- 201038553 例如Selectfluor ，在作為與醋酸之混合物之有機溶劑孽如乙 腈（類似專利WO 2009/147188)中之氟化作用而獲得。 其中R4表示I之通式（V)產物亦可藉由其中R4表示H之相 應通式（V)化合物’利用熟諳此藝者所已知之碘化試劑， . 言如在驗性含水媒質中之琪（類似專利W〇 2008/154241或
Synlett (20)，3216 (2008))或在有機溶劑譬如二甲基甲醯胺中之 N-埃基號珀醯亞胺之碳化作用而獲得。 通式（VI)化合物之製備 ❸ 因此，本發明之主題亦為關於合成式（VI)產物之方法。 A)自通式（IV)產物開始 更特定言之’當Het不表示咪唑_2_基、三唑_3_基、苯并 咪唑-2-基或氮苯并咪唑_2_基類型之雜環，且係視情況被— 或多個如上文定義之R1基團取代時，根據本發明，係特 別有利地經由使以下偶合以製備通式（VI)化合物： -通式（IV)產物，其中z表示三氟甲基績醯基氧基，與雜環 ◎ 族一羥基硼烧衍生物，其可為酸或酯，譬如曱基、正_丁 基、異丙基或品吶可酯，在Suzuki反應條件下，於作為觸 媒之Ιε» (0)衍生物存在下， -或通式（IV)產物，其中2表示二羥基硼烷衍生物，其可為 酸或酯，譬如甲基、正_丁基、異丙基或品吶可酯，其本 身係經由於作為觸媒之鈀⑼存在下，與經溴化或碘化之 雜裱族何生物偶合而製成，其方式是進行根據圖式（22)之 方法： 146221 -79- 201038553
Μ, ΒΓ. h, (IV) Ζ= OTf
Het-Br(l) ζ〆^
J yH, ΒΓ, F
I, Β「. F. NHR2 〒(0R)2 Ηθ( ΗβΓ^ Η, Br, F. NHR2 ,Br, F, NHR2 'Pd(O)" (IV) Ζ~ B(OAIk)2 0alk ~ 0Μθ· 0nBu· 0iPr ^
(VI) R4 = Η, CH3l CF3, CH3CH3, F.CI. Βγ, I
, ,H, Br, f >-Q-^ R4.
B(Oalk)3 或 IB(OAJk)2】3/THF t Br，F, NHR2 (IV) Z* OTf 圖式（22) 更特定言之，當Het係為經由其2-位置連結至啕唑之位置 4之苯并15米σ坐或氮苯并味α坐類型-或者，苯并p号唾或氮苯并 11号唑、苯并嘧唑或氮苯并嘧唑類型之雜環時，係特別有利 地形成該雜環，其方式是藉由進行根據圖式（23)之方法， 使經鄰位-二取代之鄰-苯二胺或二胺基吡啶-或者，鄰-胺 基酚、鄰-胺基硫酚或胺基羥基吡啶或胺基巯基吡啶之衍 生物-，與通式（IV)衍生物偶合，其中Z表示酸或酯，特別 是甲基或乙基酯：
(IV) Z* COOH.COOMe, COOEt V1 = Ν, CH.CR1 R1如上文定義 1)偶合 II I 2)環化作用 -
υ偶合
Br, F, NHR2 R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, l 圖式（23) 當使用通式（IV)產物時，其中z為酸，係特別有利地使 用熟諳此藝者已知之偶合劑，譬如1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)，於1-羥基苯并-三唑（HOBT)或 四氟硼酸0-((乙氧羰基）氰基亞曱基胺基）-N，N,N’，N’-四曱基錁 (TOTU)存在下，使此酸活化。 -80- 146221 201038553 當使用通式（IV)產物時，其中Z為甲基或乙基酯，就本 發明而論，係有利地於三曱基鋁存在下，在i化有機溶劑 譬如二氣曱烷或二氯乙烷中進行此方法。 就本發明而論，可使用中間物醯胺類混合物之各種環化 條件，譬如醋酸，或三氟醋酸與三氟醋酸酐之混合物。就 本發明而論，亦特別有利地在酸性媒質中，藉由於微波反 應器中加熱，進行此類型之熱環化作用。 更特定言之，當該雜環係為經由其2-位置連結至啕唑之 位置4之類型咪唑、哼唑或嘧唑時，係特別有利地使用酸 或酯，藉由進行根據圖式（24)之方法，以形成該雜環：
圖式（24)
就本發明而論，係特別有利地進行以下方法： ❹ 1.當該雜環為°米。坐或二氫°米α坐時： -使用 2-疊氮基乙胺，根據 Tetrahedron, 47(38), 1991，8177-94， -乙二胺’根據 Bioorg. Med. Chem Lett. 12(3)，2002, 471-75 ’ -乙二醛與氨水，根據 J. Med. Chem·, 46(25), 2003, 5416-27 ; 2.當該雜環為11号α坐或11号11坐淋時： - 使用2-疊氮基乙醇，根據J. Org. Chem., 61(7)，1996, 2487-96 ， -2-胺基乙醇，根據 J. Med· Chem. 47(8), 2004, 1969-86 或 146221 -81 - 201038553
Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7)，881-4， -2-胺基乙越二乙基縮搭，根據Heterocycles, 39(2)，1994， 767-78 ； 3.當該雜環為嘧唑或嘧唑啉時： - 使用2-氯乙基胺與Lawesson氏試劑，根據Helv. Chim. Acta，88(2)，2005, 187-95， -孓胺基乙烷硫醇，根據 J. 〇rg. Chem. 69(3)，2004, 811-4 或 Tetrahedron Lett., 41(18)，2000, 3381-4。 更一般而言，就本發明而論，係有利地形成通式（VI)產 物之雜環’使用三氟甲烧續酸鹽、綾酸或羧酸酯，藉由熟 諳此藝者已知之任一種合成方法，譬如在綜合有機化學， 由D. H. R. Barton等人所著（Pergamon出版社），或雜環化學上 之進展（大學出版社）’或雜J衣族化合物（Wiley Intersciences)中 所述者。 其中R4表示C1之通式（VI)產物亦可藉由其中R4表示η之 相應通式（VI)化合物’利用熟諳此藝者所已知之氣化試劑， 譬如在驗性含水媒貝中之-欠氣S曼納（類似Bi〇〇rg.Med.Chem. 2007，15 (6)，2441) '在醋酸媒質中之氯氣（類似J Med Chem 2003, 46 (26)，5663)或較佳為在有機溶劑嬖如二甲基曱醯胺中 之N-氣基玻拍醯亞胺（類似專利W〇 1997/12884)之氣化作用 而獲得。 其中R4表示Br之通式（VI)產物亦可藉由其中R4表示η之 相應通式（VI)化合物’利用熟諳此藝者所已知之溴化試劑， 譬如在驗性含水媒質中之次漠酸鈉（類似專利W0 2006/50006) 146221 -82- 201038553 、在醋酸媒質中之漠（類似專利wo 2007/12684i)、在有機溶 劑譬如甲醇中之三溴化咕錠(類似美國專利施軸8)或 李交佳為在有機溶劑譬如二甲基甲醯胺中之队漠基號賴亞 胺（類似 Bioorg.Med.Chem. 2008,16 (11)，5962)之以匕作用而獲得。 其中R4表示F之通式（VI)產物亦可藉由其中R4表示η之 相應通式（VI)化合物，利用熟諳此藝者所已知之氟化試劑， 例如遍一，在作為與醋酸之混合物之有機溶劑譬：乙 腈（類似專利WO2009/147188)中之氟化作用而獲得。 其中R4表示I之通式（VI)產物亦可藉由其中R4表示η之 相應通式（VI)化合物，利用熟諳此藝者所已知之碘化試劑， 譬如在鹼性含水媒質中之碘（類似專利w〇或 Synlett (20)，3216 (2008))或在有機溶劑譬如二曱基曱醯胺中之 N-碘基琥珀醢亞胺之埃化作用而獲得。 B)自通式（ΙΠ)產物開始 更特定言之，當Het不表示咪唑_2_基、三唑_3基、苯并 〇 咪唑_2·基或氮笨并咪唑_2-基類型之雜環，且係視情況被一 或多個如上文定義之R1基團取代時，根據本發明，係特 別有利地自通式（III)產物開始，製備通式（VI)化合物： 1)藉由進行根據圖式（25)之方法： -在已以強鹼（例如氫化鈉）預處理通式⑽峭唑衍生物之 後，利用2-溴基-4-氟基苯曱腈或4_溴基_5_氰基_2_氟基吡啶 或3-溴基-2-氰基-5-氟基吡啶之芳族親核性取代反應，在溶 劑譬如二曱基曱醯胺（DMF)、二曱亞颯（DMSO)或N-曱基四 氫p比各酮（NMP)中， 146221 -83- 201038553 -視情況接著為以胺R2_NH2之Buchwald_Hartwig胺化作用， 其中R2係如上文定義’於鹼譬如第三_丁醇鉀，及鈀⑼衍 生物譬如由醋酸鈀與U，_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵所形 成之”纪-dppf”存在下，在溶劑嬖如曱茉中。
1)鹼（NaH.,.) β I 十 I
圖式（25) 一般而言，由於溴氫解作用所形成之化合物亦在此 Buckhwald-Hartwig步驟期間獲得，對於此化合物亦可直接自 根據圖式（25a)之化合物（πΐ)開始而獲得。 1)鹼（NaH..,>
R4» H, CH3i CF3iCH2CH3iF,CI, Br, I 圖式（25a) 2)或藉由進行根據圖式（26)之方法 -利用在4-溴基-2-氟基苯甲腈或2-溴基-5-氰基、4_氣基ρ比咬 或5-溴基-2-氰基-3-氟基吡啶與通式（πΐ)吲唑間之Buchwald Hartwig反應，於鹼譬如碳酸鉋，及鈀（0)衍生物譬如由醋酸 把與4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二曱基二苯并哌喃所形成之,， 把-黃填（xanthphos)"存在下，在溶劑譬如二氧陸園中， 146221 *84- 201038553 -視情況接著為與胺R2_NH2之芳族親核性取代反應，其 中R2係如上文定義，於鹼譬如碳酸鉀存在下，在溶劑譬 如DMSO中。
R4*H.CH3,CF3.CH2CH3.F,CI.Br,l 圖式(26) 3)或藉由進行根據圖式（26a)之方法 -利用與胺R2-NH2之芳族親核性單取代反應，其中幻係 如上文定義，於鹼譬如碳酸鉀存在下，在溶劑譬如dms〇 中；_基P比°定上，有利地為二氟峨咬，且較佳為以熱 方式或以微波照射， -接著，在已以強鹼例如氫化鈉預處理通式（ιπ)峭唑衍生 物之後，第二個南素t芳族親核性取代反應、，在溶劑中， %•如一甲基曱醯胺（DMF)、二曱亞颯_s⑺或甲基四氫 吡咯酮（NMP)。
圖式(26a) 、，當Het表示口米唾_2_基、三嗤冬基、苯并口米〇坐_2基或氮苯 弁咪唑-2-基類型之雜環，且係視情況被一或多個如上文定 義之R1基團取代時，根據本發明，亦有利地藉由進行根 146221 -85- 201038553 據先前圖式（25)、（26)及（26a)中所述方法之程序，自通式 (III)產物開始製備通式（VI)化合物。但是，於此等情況中， 在Buchwald-Hartwig及/或芳族親核性取代反應之前，根據任 一種前文所述或熟諳此藝者所已知之方法，以保護基譬如 Boc、TBDMS或SEM基團保護雜環Het之NH型氮，係為適當 。該保護基係在Buchwald-Hartwig及/或芳族親核性取代反應 期間自發性地分裂’或在此等反應之後，使用熟諳此藝者 已知之任一種方法分裂。 通式（I)化合物之製備 因此’本發明之一項主題亦為合成式（1)產物之方法。 A)自通式（III)產物開始 根據本發明’係特別有利地利用在通式（ΠΙ)吲唑之雜環 族衍生物與芳族衍生物R__Br ' rj或R_〇Tf間之Buchwald Hartwig反應，其中R係如上述，自通式（m)產物開始製備 通式（I)化合物。此方法係接著根據圖式（27)，於鹼譬如碳 酸鉋，及鈀⑼衍生物譬如由醋酸鈀與4,5_雙（二苯基膦基） 9,9-二曱基二笨并哌喃所形成之，，鈀_黃磷（xamhph〇s)"存在下， 在溶劑譬如二氧陸圜中進行：
圖式(27) 亦能夠直接地藉由在經函化曱腈化合物上之芳族親核性 取代，將化合物(I)單離’該甲腈化合物本身係根據圖式 146221 -86- 201038553 (27a)，藉由熟諳此藝者所述或已知之
R4 r^\ F, C1, Br* l\^v^NHR2 / 衣成·
ο
Het—V 1) 鹼（NaH., 2) 水解作用
，一 R R4 = H-CH3*CF3lCH2CH3t F.CI(Br,l 圖式(27a) B)自通式（V)產物開始
更特定言之，當Het不表示咪唑_2·基、三唑_3基、苯并 咪唾-2-基或氮料㈣_2_基㈣之雜環，且係視情況被一 或多個如上文定義之R1基團取代時，根據本發明，係特 別有利地經由使以下偶合以製備通式①化合物： -通式（V)產物’其中Z表示三㈣基續醯基氧基，與雜環 族二羥基硼烷衍生物，其可為酸或酯，譬如曱基 '正- ># 基、異丙基或品吶可酯，在Suzuki反應條件下，於作為觸 媒之把⑼衍生物存在下， -或通式（V)產物，其中Z表示二羥基硼烷基團，其可為酸 或酯，譬如曱基、正_丁基、異丙基或品吶可酯，本身係 經由與經溴化或碘化之雜環族衍生物偶合而製成，其方式 是進行根據圖式（28)之方法：
Het-Br(l) "Pd(0>"
f>(〇R)2 Het "Pd(0)M
/N—R (I)
(V) Z=〇Tf R4 = H. CH3, CF3i CH2CH3, F,CI, Br, i 圖式(28) 更特定言之’當雜環Het係為經由其2-位置連結至w唾之 位置4之笨并咪唑或氮苯并咪唑類型-或者，笨并喝唑或氮 146221 -87- 201038553 苯并吟唾或笨并噻唑或氮苯并嘧唑類型 有r 美型之雜環時，係特別
鄰-胺基酚'鄰-胺基硫酚或胺基羥基吡啶或胺基巯基吡啶 法 之衍生物-，與通式（v)衍生物偶合，其中z表示酸或酯， 特別是曱基或乙基酯：
A*NH,0, S V1 =N, CH, CR1 R1如上文走義 1>偶合 2)環化作用
(I) R4 = H( CH3, CF3i CH2CH3i F.CI, Βγ( I 圖式(29) 當使用通式（V)產物時，其中Z為酸，係特別有利地使用 熟諳此藝者已知之偶合劑，譬如H3_二甲胺基丙基）_3_乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)，於羥基苯并_三唑（H0BT)或四 氟硼酸0-((乙氧羰基）氰基亞甲基胺基）_N，N,N,,N，_四甲基錁 (TOTU)存在下，使此酸活化。 當使用通式（V)產物時，其中Z為甲基或乙基酯，就本發 明而論，係有利地於三甲基鋁存在下，在_化有機溶劑譬 如二氣甲烷或二氯乙烷中進行此方法。 就本發明而論’可使用中間物醯胺類混合物之各種環化 條件’譬如醋酸’或三氟醋酸與三氟醋酸酐之混合物。就 本發明而論’亦特別有利地在酸性媒質中，藉由於微波反 應器中加熱，進行此類型之熱環化作用。 更特定言之’當雜環Het係為經由其2-位置連結至^丨峻之 146221 -88- 201038553 位置4之咪唑、π号唑或τ»塞唑類型時，係特別有利地使用酸 或酯，藉由進行根據圖式（30)之方法，以形成該雜環：
1) 偶合 2) 環化作用 3)氡化作用
(V) A=NH, 0, S Z = COOH, COOMe, COOEt B = AH或反應性基團，其係為A之先質 ⑴
R4 = H, CH3, CFa, CH2CH3, F.CI, Br, I 圖式（30) 就本發明而論，係特別有利地進行以下方法：
C 1.當該雜環為咪唑或二氫咪唑時： -使用 2-疊氮基乙胺，根據 Tetrahedron, 47(38)，1991，8177-94 ， -乙二胺，根據 Bioorg. Med. Chem Lett. 12(3)，2002, 471-75， -乙二醛與氨水，根據 J. Med. Chem.，46(25)，2003, 5416-27 ; 2. 當該雜環為p号。坐或号吐p林時： - 使用2-疊氮基乙醇，根據J. Org. Chem.，61(7)，1996, 2487-96 ， -2-胺基乙醇，根據 J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 或 Khim. Geterosikl. Soed. 1984⑺，881-4， -2-胺基乙酸·二乙基縮搭，根據Heterocycles，39(2)，1994, 767-78 ； 3. 當該雜環為嘧唑或嘧唑啉時： - 使用2-氣乙基胺與Lawesson氏試劑，根據Helv. Chim. Acta，88(2)，2005, 187-95， -2-胺基乙院硫醇，根據 J. Org. Chem. 69(3)，2004, 811-4 146221 -89- 201038553 或 Tetrahedron Lett., 41(18)，2000, 3381-4。 更一般而言，就本發明而論’係有利地形成通式①產物 之雜環，使用三氟甲烷磺酸鹽、羧酸或羧酸酯，藉由熟諳 此藝者已知之任一種合成方法，譬如在綜合有機化學，由 D.H.R. Barton等人所著（Pergam〇n出版社），或雜環化學上之進 展(大學出版社），或雜環族化合物(職y Im⑽i咖呦中所述 者。 C)自通式（VI)產物開始 通式①化合物’其中R為類型A ’可藉由通式⑽化合 物之鼠基之水解作用而製成。就本發明而冑，此水解作用 :有利地根據圖式⑼，經由過氧化氫水溶液，在驗媒質 中’於，so與^醇之混合物中之作用而進行
(VI)
Het Η2〇2水溶液/ DMS0 ^ = H,CH3,CF,CH2CH3,F.C,Br,. (|)_ 圖式(31) 發化=’其中R為類型B，且X為NH基團，就本 反應“I著為分:::::式(32)’利用芳 代之通式二ΓΓ原子(極佳為氣原子)鄰位取 肖之作用而製成： 146221 -90- 201038553
圖式(32) 通式（I)化合物，其中R為類型B，且χ為NR2基團，其中 R2如上文定義，就本發明而論，可根據圖式（33)，有利地 藉由被R2基團單取代之|井，在極性溶劑譬如正-丁醇中，
對於被画原子（極佳為氟原子）鄰位取代之通式（VI)腈之作 用而製成。
通式（1)化合物，其中R為類型B，且X為氧原子，就本 發明而論，可有利地藉由队保護之羥胺，譬如n_第三-丁氧 幾基經胺，於㈣譬如第三· 了醇鉀存在下，對於被齒原 子（極佳4敗原子）鄰位取代之通式⑽腈之作用，在溶劑 =如DMF人’藉自進行根據圖式(3句之方法而製成： R4 r4 Wrw· [/ΛΆ， (VI) R4-H( CH3( CF3, CH2CH3i F.Cl.Br.l 圖式（34) ，且X為硫原子，就本 在〉谷劑譬如DMSO中， 通式（I)化合物，其中R為類型B 發明而論’可有利地藉由硫化納， 146221 •91 - 201038553 對於被i原子（極佳為氟原子）鄰位取代之通式（VI)腈之作 用’接著為氨水於次氯酸鈉存在下之作用，藉由進行根據 圖式（35)之方法’特別是在 Bioorg. Med. Chem Lett. (2007), 17⑹, 4568中所述之條件下製成：
Het-^V U —/(Br) 1)Na2S/DMSO VA 2)NH3/NaOCI Het L ----- R4’ N WrW2
(VI) - H, CHj, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, I (I)類型 B
X = S 圖式（35) 通式（I)化合物，其中R為類型c ’就本發明而論，可有 利地藉由羥胺鹽酸鹽對於被鹵原子（極佳為氟原子）鄰位取 代之通式（VI)腈之作用，藉由進行根據圖式（36)之方法， 特別是在Zeitschrift fiir Chemie (1984)，24⑺，254中所述之條件下 製成： ”
H2N-〇H, HCI
Het
R4 = Ht CH3, CF3i CH2CH3, F.Ct. Br, I d)類型 C 圖式(36) 通式（I)化合物，其中R為類型D，其中评3為氮原子，就 本發明而論，可有利地藉由氨水對於被_原子（極佳為^ 原子）鄰位取代之通式（VI)腈之作用，接著為原 =軋 與醋酸銨之混合物之作用，藉由進行根據圖式（37)之方法， 特別是在J. Het. Chem. (2006)，汜⑷，913中所述之條件下製成/.， 146221 -92· 201038553
圖式(37)
通式（I)化合物，其中R為類型E，就本發明而論，可有 利地藉由三曱基矽烷基乙炔，於鹼譬如三乙胺或正-丁基 胺存在下，於碘化亞銅與肆（三苯膦）鈀存在下，對於被溴 原子鄰位取代之通式（VI)化合物之作用而製成，以獲得乙 炔性中間物，然後將其連續地以乙醇中之乙醇鈉，接著以 過氧化氫在鹼性媒質中之溶液處理，及最後於對_甲苯磺 酸存在下加熱，藉由進行根據一般圖式（38)之方法，特別 是在 Chem. Pharm，Bull. (1986)，34, 2760 中所述之條件下。 eiiuu f
R4»H,CH3l CFj.CHjCHj, F.CI, Βγ,Ι (丨)¾¾ E 圓式(38) ❹ D)自通式（I)產物開始 通式（I)化合物，其中R為類型B，且χ為NR2基團，其中 R2如上文定義，及其中Het不表示咪唑_2基、三唑各基、 苯并咪唑-2-基或氮苯并咪唑_2_基類型之雜環，可根據圖式 (39)，藉由類型B之通式①產物之N_烷基化作用而製成， 其中X = NH。此烷基化作用可根據熟諳此藝者已知之方法 進行，特別是經由以鹼譬如氫化鈉處理，接著為齒化衍生 物R2-Hal之作用。藉由依此方式進行此方法，係一般性地 146221 -93- 201038553 獲得N1-與N2-烷基化區域異構物之混合物，此等區域異構 物可使用f諳此藝者已知之習用方法分離。
驗(NaH. R2-Hai (丨〉類型B X = NH
Het-^V
(丨）類型B X = NR2 R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F.CI, Br, I 圖式(39) 通式（I)化合物，其中R為類型A，且其中Y表示〇p〇3H2、 〇-P〇3Na2 ^ 0-S03H2 > 〇.s〇3Na2 . 〇-CH2-P〇3H2 > 〇-CH2-P03Na2 、aco-烧基，包括特別是 〇_co_CH2_c〇2tBu、〇 c〇 CH2 NHMe ◦ CO CH2 N(Me)2 ’及天然或非天，然系列之胺基酸之醋衍 生物與二肽或三肽之酯衍生物，以及更特別是〇-C〇_甘胺 酉文、O-CO-丙fee酸、O-CO-絲胺酸、0_C0_離胺酸、〇_c〇_精胺 酸、0-C0-甘胺酸-離胺酸及0_co_丙胺酸_離胺酸，可藉由進 仃根據圖式（40)之方法，自通式（1)化合物開始而製成，其 中R為類型A ’其中γ表示〇H。
(I)類型A Y = ?-P〇3H(Na>2· 0-SO3H(Na)2. 〇-CH2-P〇3H(Na)2, O-CO-烷基, 包括 0-C0-CH2-C02tBu, 0-C0-CHrNHMe. 0-CCM；H2-N(Me>2及二肽或三肽之胺基酸之酯類 R4*H,CH3.CF3lCH2CK3lF.〇|. Br. | 圖式（40) 通式（I)化合物’其中R為類型，且其中γ表示〇_p〇3H2、 〇-P03Na2 ^ 0-S03H2 . 〇.S〇3Na2 ^ 0-CH2-P03H2 > 0-CH2-P03Na2 、O-CO-烧基，包括特別是 0_C0_CH2 c〇2tBu、〇 c〇 Ch2 NHMe l^622l 94· 201038553 、0-CO-CH2-N(Me)2 ’及天然或非天然系列之胺基酸之酯衍 生物與二肽或三肽之醋衍生物，以及更特別是0-C0-甘胺 酸、o-co-丙胺酸、0_CCM|、胺酸、〇_c〇離胺酸、〇_c〇精胺 酸、0-C0-甘胺酸-離胺酸及〇_c〇_丙胺酸_離胺酸，且n表示 2或3 ’可藉由進行根據圖式（41)之方法，自通式①化合物
⑴類型 Y= 0-P03H(Na>2l 0>S03H(Na>2, 0-CH2-P03H(Na>2, 0-C0.烷基， 包括 0~CO*CH2-C〇2tBu, O^CO-CHg-NHMe, O-C0-CH2-N(Me)2及二肽或三肽之胺基酸之酯類
R4 = H, CH3( CFj, CH2CH3, F,CI, Βγ, I 圖式(41)
更特定言之，當γ表示磷酸根基團，呈酸或鹽化形式時 ，此方法係一般性地藉由二-0-苄基磷酸或二-〇-苯基磷酸 氣化物對於類型八或3，之通式①衍生物之作用而進行，其 中Y為0H，在溶劑譬如吡啶中，接著為氫解作用，於鈀 觸媒（鈀/炭或氫氧化鈀）存在下。當雜環族Het係為經由其 2-位置連結至吲唑之位置4之類型苯并咪唑或氮苯并咪唑 或米坐時，就本發明而論’可有利地保護雜環之NH，呈 N-Boc、N-TBDMS 或 N-SEM 之形式。 更特定言之，當γ表示硫酸根基團，呈酸或鹽化形式時 ，此方法係一般性地藉由硫酐_或三氧化硫或發煙硫酸_ 硫酸與硫酐之混合物-對於類型A或b，之通式①衍生物之 作用而進行，其中γ為〇H，在溶劑譬如吡啶中。當雜環 146221 -95- 201038553
Het係為經由其2-位置連結至巧唑之位置4之類型苯并咪唑 或氮苯并咪唑或咪唑時，就本發明而論’可有利地保護雜 環之丽’呈N_Boc、N_TBDMS或N_SEM之形式。 更特定言之，當γ表示膦酸基氧基甲氧基時，此方法係 一般性地藉由強鹼譬如氫化鈉，接著為磷酸二-第三-丁酯 或麟酸氯基甲6旨料類型AM之通式①衍生物之作用而曰 進行，其中Y為OH，在溶劑譬如DMF中，接著為水解作用 ，於酸性媒質譬如鹽酸之4N溶液中。#雜環此係為經由 其2-位置連結至4唑之位置4之類型苯并咪唑或氮苯并咪 唑或咪唾類型時，f尤本發明而論，可有利地保護雜環之 NH，呈 N-Boc、N-TBDMS 或 N-SEM 之形式。 更特定言之，當Y表示羧酸酯基團時，此方法係一般性 地藉由羧酸之作用，在使酸官能基活化之作用劑譬如^(3-土胺基丙基）3乙基兔化—亞胺鹽酸鹽（edq)，與驗譬 如4-二甲胺基峨咬_Αρ)，或四氟爛酸〇·((乙氧数基像基_ 亞曱基胺基）-N，N，N，，N，-四曱基錁（τ〇τυ)存在下，在溶劑譬如 二氯甲烷中進行。當該酯為胺基酸_衍生、二肽-衍生或三 肽-衍生之醋時，就本發明而論’係有利地使用胺基酸或 二肽-衍生或三肽-衍生之酸，其胺基及/或羥基殘基係經保 護，例如呈NH-Boc、NH-Fmoc或〇_Su形式。 通式（I)化合物，其中R為類型D，其中Wi、^及w3 = CH ’就本發明而論，可有利地藉由三氯化鱗，接著為乙酿胺 ，在接近之溫度下，於鹼譬如碳酸鉀存在τ，對於類 型E之通式①產物之作用，藉由進行根據圖式⑽之方法， 146221 -96- 201038553 特別是在 Bioorg. Med. Chem. (2006), 14(20), 6832 中所述之條件下 製成。當雜環Het係為經由其2-位置連結至吲唑之位置4之 類型苯并咪唑或氮笨并咪唑或咪唑時，就本發明而論，可 有利地保護雜環之NH，呈N-Boc、N-TBDMS或N-SEM之形 式。
(丨）類型E (丨）類型D
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, I W1 = W2 = W3 = CH 圖式(42) 其中R4表示Cl之通式（I)產物亦可藉由其中R4表示H之相 應通式（I)化合物，利用熟諳此藝者所已知之氯化試劑，譬 如在驗性含水媒質中之次氯酸鈉（類似Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6)，2441)、在醋酸媒質中之氯氣（類似J.Med.Chem. 2003, 46 (26)，5663)或較佳為在有機溶劑譬如二曱基曱醯胺中之N-氯 基破珀醯亞胺（類似專利W0 1997/12884)之氯化作用而獲得。 其中R4表示Br之通式⑴產物亦可藉由其中R4表示Η之相 應通式（I)化合物，利用熟諳此藝者所已知之溴化試劑，譬 如在鹼性含水媒質中之次溴酸鈉（類似專利WO 2006/50006)、 在醋酸媒質中之溴（類似專利WO 2007/126841)、在有機溶劑 譬如曱醇中之三溴化吡錠（類似美國專利2005/277638)或較 佳為在有機溶劑譬如二甲基甲醯胺中之Ν-溴基琥珀醯亞胺 (類似 Bioorg.Med.Chem. 2008,16 (11)，5962)之溴化作用而獲得。 其中R4表示F之通式（I)產物亦可藉由其中R4表示Η之相 應通式（I)化合物，利用熟諳此藝者所已知之氟化試劑’例 146221 •97· 201038553 如Selectfluor®，在作為與醋酸之混合物之有機溶劑譬如乙腈 (類似專利W0 2009八47188)中之氟化作用而獲得。 其中R4表示I之通式（I)產物亦可藉由其中R4表示Η之相 應通式（I)化合物，利用熟諳此藝者所已知之碘化試劑，譬 如在鹼性含水媒質中之碘（類似專利W0 2008八54241或Synlett (20), 3216 (2008))或在有機溶劑譬如二甲基甲醯胺中之N-峨基 琥珀醯亞胺之碘化作用而獲得。 更特定言之，通式（IA)化合物，其中R表示以下基團：
可有利地自4,6-二氣菸鹼醯胺開始，藉由進行根據圖式（43) 或圖式（44)之方法而製成
CI
r2-nh2 Cl EtOH Cf NH0
NaH / DMF NH。 R4 = H, CH3, CF3i CH2CH3j F.Ct, Br, i 圖式（43)
R2 R4 I NH
Het.
NH (IN) R2.
Cl
N、^^〇 NH, r2-nh2 Ci EtOH Cl
?2 R4 NH
NH (N)
N、/k^0 NaH/DMF NH2 Z = COOH, COOMe, COOEt R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, I
N R4
B2. NH
NH, (V)
Het'
N
R2. NH
NH。 圖式（44) R4 (丨 A) 146221 -98- 201038553 更特定言之，通式（i)化合物，其中Het表示以下基團：
可有利地自通式（III)化合物開始，藉由進行根據圖式（45)之 方法，施行下列接續反應而製成：
-與4_溴基-2-氟苯甲酸之第三-丁酯，於驗譬如碳酸鉋， 及他⑼衍生物譬如由醋酸纪與4,5-雙（二苯基膦基)_9,9_ 二甲基二苯并哌喃所形成之鈀-黃磷（xanthph〇s)”存在 下’在溶劑譬如二氧陸圜中之Buchwald_Hartwig反應， •然後為與胺R2-NH2之芳族親核性取代反應，其中把 係如上文定義，於驗譬如碳酸卸存在下，在溶劑譬 如DMSO中， '接著為酯之水解作用，以獲得酸’其方式是與鹽酸， 在溶劑譬如二氧陸圜中，於接近l〇〇°C之溫度下反應， -及最後’形成胺甲醯基，其方式是使以六氟磷酸（1H_ 笨并三唑-1-基氧基）[參（二曱胺基)]鱗(BOP)與羥基苯并 二°坐（HOBT)預先活化之酸，與氣化銨，於驗譬如二 異丙基乙胺存在下，在溶劑譬如N，N-二曱基曱醯胺中 偶合。
146221.doc -99- 201038553
上述反應可根據後文實例贺 ^ Λ W I備中所述之條件，且亦根據 熟諳此藝者已知之一般方、、表、任> 又万去進行，特別是在：综合有機化 學’由D.H.R. Barton等人所其 汀者（Pergamon出版社）；高等有機化 學’由J. Μ—所著(Wil物咖⑽)中所述者。 本發明之主題係因此特別是上文在圖式4 45中所述之 方法’其因此可用於合成如上文定義之式①產物。 本發明主題之產物具有右 有有利之樂理學性質：已發現其特 別具有對於查伯酮蛋白皙、、壬 ^ , Μ性，且㈣是對於其ATPase活 性之抑制性質。 係特別指出人類查伯酮Hsp9〇。 之通式（I)之產物’係具有對於 活性。 在此等查伯酮蛋白質中， 因此，相應於如上文定義 HsP90查伯酮之相當可觀抑制 關於此 在後文實驗段落中所予 種查伯酮蛋白質之抑制活 之試驗係說明本發明產物 性。 之通式（I)產物可作為惡性 因此，此等性質係意謂本發明 腫瘤治療上之藥劑使用。 式（I)產物亦可用於獸醫領域。 因此，本發明之一 為藥劑之用途。 項主題係為如上文定義之式(I)產物作 本發明之主題係特別是如 上文定義之式（I)產物 作為藥 146221.doc -100. 201038553
其中： CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br 或 I ; l或四氫類型之單環狀或雙環狀、芳族或部份 R4 表示 Η、c：H3、
Het表示二氫或四 不飽和雜環，具有5至11個環員，含有1至4個選自N、〇 〇 或S之雜原子，視情況被一或多個基團R1或R，1取代，其可 為相同或不同，如下文所述， R係選自以下所構成之組群
其中R1及/或R’l，其可為相同或不同，係選自以下所構成 之組群：Η、鹵素、CF3、硝基、氰基、烷基、羥基、酼 Q 基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、苯基烷氧基、烷 硫基’羧基’呈自由態形式或以烷基酯化，羧醯胺、c〇_ NH(烷基）、CON(烷基）2、NH-CO-烷基、磺醯胺、NH-S02-烧 ’基、S(O)2 -NH烧基及S(02 )-N(烧基）2，所有烧基、燒氧基及 烧硫基本身係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或 不同，選自_素、經基、烧氧基、胺基、烧胺基及二烧胺 基；
Wl、W2及W3係獨立表示CH或N ; X表示氧或硫原子，或NR2、C(O)、S(O)或S(0)2基團； 146221 • 101 · 201038553 v表不氫原子或_原子或_〇_r2基團或_nh_r2基團，其中： R2表不氫原子或C1-C6烷基，或CVC：8環烷基或c3-c1()雜環 烧基’其係為單環狀或雙環狀；A等烧基、環烧基及雜環 烧基係視情況被-或多個基團取代，其可為相同或不同， 選自以下基團： -〇-P03H2 ； -0-P〇3Na2 ； .〇.s〇3h2 ； -0-S03Na2 ； -0-CH2-Ρ〇3ϋ2 …〇ΚΉ2-Ρ〇3Να2 ; -O-CO-丙胺酸；-O-CO-甘胺酸； _aca絲胺酸；-0-CO-離胺酸；-0-C0-精胺酸；-〇_co_ 甘胺酸-離胺酸；-ο-co-丙胺酸-離胺酸； -南素；羥基；巯基；胺基；羧醯胺（c〇NH2);羧基； _雜環烷基；環烷基；雜芳基；以烷基酯化之羧基；_ C〇-NH(烷基）；-0-CO-烷基；-NH-CO-烷基；烷基；烷氧 基；烷硫基；烷胺基；二烷胺基；在所有後述基團 中’燒基、烷氧基及烷硫基本身係視情況被一或多 個基團取代，其可為相同或不同，選自羥基、巯基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、CO2烷基、NHC02烷基及 雜環燒基，在所有此等基團中，環烧基、雜環烧基 及雜芳基本身係視情況被一或多個基團取代，其可 為相同或不同，選自羥基、烷基、烷氧基、ch2〇h、 胺基、烷胺基、二烷胺基、CO2烷基或NHC02烷基； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消旋 、對掌異構及非對映異構物，且亦為式（1)產物與無機及有 機酸類或與無機及有機鹼類之藥學上可接受之加成鹽，以 及式（I)產物之前體藥物。 146221 •102- 201038553
本發明之主題係特别θ1L “ 特別疋如上文定義之式(I)產物作為藥劑 之用途，該式⑴產物具有下列名稱： _ _ 2-(反式领基環己基胺基)邻·甲基_4_料_3_ 基）苯曱醯胺； + 4 (3甲基4-4琳-3-基+坐_ μ基）苯甲酿胺； _ 2_㈣丙基胺基)邻-甲基-4+林-3-基+坐4_基）笨甲酿
2-[2-(4令基小甲基六氫峨咬_4基）乙胺基]姊甲基冰峻 淋-3-基吲唑-1-基）苯曱醯胺； -2-(2-羥基_2_甲基丙胺基Μ_(3曱基冰喹啉各基吲唑小基） 苯甲醯胺； 土 -4-(3-曱基-4-喹琳-3·基吲唾+基)_2_(2,2,6,6_四曱基六氫吡咬_ 4-基胺基）苯甲酿胺； _ 4-(3-曱基-4-喹啉_3_基啕唑小基）_2_(四氫哌喃冰基胺基）笨 甲醯胺； -2-(2-氟基乙胺基）_4-(3-甲基_4_喳啉_3_基啕唑基）苯曱醯 胺； -3-(2-羥基-2-甲基丙胺基）-5-(3-曱基-4-喹啉-3-基吲唑小基） 吡啶-2-羧醯胺； -5-(3-曱基-4-峻啉-3-基⑼唑-1—基）各(四氫哌喃冰基胺基风 啶-2-羧醯胺； -胺基醋酸之反式-4-[2-胺甲醯基-5-(3-甲基-4-峻啦-3-基'^丨 唑-1-基）苯基-胺基]環己基酯； -4-[4-(6-氟基-1Η-苯并13米嗤-2-基)-3-甲基Η卜坐-1-基]_2-(反式-4- 146221 -103- 201038553 羥基-環己胺基）苯甲醯胺； -4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）_3_曱基吲唾小基]_2·(2_羥基_ 2-甲基-丙胺基）苯甲醯胺； 4-(3-曱基-4+林-3-基吲唾_；1_基m外向_(7_氧雙環并[2 21] 庚-2-基）胺基]苯曱醯胺； _ 4-(3-曱基-4-喳啉-3-基吲唑小基）_2_(1，2,2,6,6_五甲基六氫吡 啶-4-基胺基）苯曱醯胺； -3-(反式-4-羥基環己基胺基）_5_(3_甲基_4_喹啉_3_基啕唑小 基）吡啶-2-羧醯胺； -5-[3-甲基-4-喳啉-3-基 < 唑+基2 五曱基六氫吡 咬-1-基胺基Mb α定-2-叛酿胺； -5-[3-甲基-4-喹啉-3-基啕唑_ι_基]_3_[2·吡啶-2-基乙胺基]峨 啶-2-羧醯胺； -4-(3-甲基-4-喹啉-3-基啕唑—1_基）_2_{[外向_ι_(7_氧雙環并 [2.2.1] 庚-2-基）甲基]胺基}苯甲醯胺； -4-(3-甲基-4-喹啉-3-基吲唑_ι_基）_2_{[内向-1-(7-氧雙環并 [2.2.1] 庚-2-基）曱基]胺基}苯曱酸胺； -2-(反式-4-羥基環己基胺基）_4_(4-喹啉_3-基-3-三氟曱基吲 唑-1-基）苯甲醯胺； -4-[4-(6-氟基-1Η-苯并咪唑-2-基）各三氟甲基糾唑-1-基]-2-(反 式-4-經基環己基胺基）苯甲醯胺； -3-(反式-4-羥基環己基胺基）_5_(4_喹啉-3-基-3-三氟甲基峭 π坐-1-基）ρ比咳-2-缓醯胺； -2-(反式-4-羥基環己基胺基μ-(4-喹啉-3-基峭唑-1-基）苯甲 146221 -104· 201038553 -4-(4-峻淋-3-基令坐_1_基）苯曱醢胺； -5-(3-氯基-4-喹啉各基吲唑小基）各(反式_4_羥基環己基-胺 基）吡啶-2-羧醯胺； -5-(3-溴基斗喳啉-3·基吲唑小基>3_(2_羥基_2_甲基丙基_胺 基）吡啶-2-羧醯胺；
❹ 以及邊式（I)產物與無機及有機酸類或與無機及有機鹼類之 藥學上可接受之加成鹽。 產物可以非經腸方式、經口方式、經舌方式、直腸方式 或局部方式投藥。 本發明之一項主題亦為醫藥組合物，其特徵在於其含有 至少一種通式（I)之藥劑作為活性成份。 此等組合物可以可注射溶液或懸浮液、片劑、塗層片 劑、膠囊、糖漿、栓劑、乳膏、軟膏及洗劑之形式提供。 ，等醫藥形式係根據常用方法製成。活性成份可被捧入通 吊被使用於此等組合物中之賦形劑内，譬如水性或非水性 載劑、滑叾、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可豆 月曰動物或植物來源之脂肪物質、石蠟衍生物、二醇類， 各種潤濕劑、分散劑或乳化劑或防腐劑。 鮮常用劑量’其可根據被治療個體及討論中之症狀而改 楚/、在人類中可為例如每天10毫克至500毫克，以姆 方式。 因本發明係關於如上文定義之式(1)產物或該式①產 物之藥學上可接受鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於 146223 -105- 201038553 抑制查伯酮蛋白質，且特別是Hsp90之活性。 口此’本發㈣特㈣於如上文定義之式（I)產物或該式 (I)產物之藥學上可接受鹽之用途，其中查伯酮蛋白質為 Hsp90 。 ” 因：’本發明係關於如上文定義之式①產物或該式⑴產 物之樂學上可接受鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於 預防或治療其特徵為Hsp9〇類型t查伯嗣蛋白質活性失調 之疾病’且特別是在哺乳動物中之此種疾病。、 D〇 興本發明係關於如上文定義之式（1)產物或該式①產物之藥 千上可接文鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於預防或 治療歸屬於下列組群之疾病：神經變性疾病，譬如亨丁頓 氏病、巴金生氏病 '局灶大腦絕血、阿耳滋海默氏病、多 :性硬化及肌萎縮性側索硬化，癔疾、布魯吉亞氏絲蟲 : '克洛夫德氏絲蟲病、毒漿體病、治療抵抗性黴菌 j I肝X、C型肝炎、隸病毒' 登革熱（或熱帶流行 、I )脊骨遇與延髓肌肉萎、缩、腎小球環間膜細胞增生 病症、血栓形成、視網膜病、牛皮癣、肌肉退化、腫瘤學 上之疾病及癌症。 因^，本發明係關於如上文定義之式①產物或該式①產 、二樂學上可接受鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於 〜療腫瘤學上之疾病。 本發明係特別關於如 文疋義之式（I)產物或該式（I)產物 二予了妾文鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治 療癌症。 146221 -106- 201038553 在此等癌症中’本發明最特別係集中在固態腫瘤之治療 上’及在對細胞毒劑具抗藥性之癌症之治療上。 因此，本發明係特別關於如前述技術方案之任一項中所 定義之式（I)產物或該式（I)產物之藥學上可接受鹽於藥劑製 備上之用途，該藥劑係用於治療癌症，其中特別是肺癌、 乳癌與卵巢癌、神經膠質母細胞瘤、慢性髓樣白血病、急 性淋巴胚細胞白血病、前列腺癌、胰癌與結腸癌、轉移性 黑色素瘤、曱狀腺腫瘤及腎癌。 因此，在Hsp90抑制劑之主要潛在適應徵中，可指出下 列作為非限制性實例： 非小細胞，，肺癌、乳癌、印巢癌及神經膠質母細胞瘤 其係過度表現EGF-R或HER2 ; -轉移性黑色素瘤與甲狀腺腫瘤 質之突變形式； -乳房、前列腺、肺臟、胰、結 現 Akt ; 其係過度表現B-Raf蛋白 結腸或卵巢癌，其係過度表 •k性髓樣白血病，其係過度表現BcrAbi; -急性淋巴胚細胞白血病，其係過度表現^^3; -雄激素依賴@與雄激素無關之前列腺癌； -雌激素依賴性與雌激素無關之乳癌；
-腎癌，其係、過度表現HIF_la或突變c_Met蛋白； 146221 • 107 - 201038553 學療法。 作為供❹m切躲之„本 發明之式①產物可單獨使用w風敗㈣根據本 或者併用其崎# 編爾法或放射療法， 因此，本發明係特別關於如上文定義之醫藥組合物，皇 性成份以外’含有其他供抗癌化學療法用之率劑: 此種治療劑可為常用抗腫瘤劑。 、 作為已知蛋白質激酶抑制劑之實例，可特別指出丁内酿 久黃鲁定醇、2倾乙基胺基㈣胺基冬甲基嗓吟、歐 姆新（〇1〇mUCine)、葛利維克（G㈣及愛瑞沙(Iressa)。 ，因此，根據本發明之式①產物亦可有利地與抗增生劑合 併使用：作為此種抗增生劑之實例，但並非受限於此清單 ’可指出芳香酶抑制劑、抗雌性激素劑、拓撲異構酶t抑 制劑、拓樸異構酶Π抑制劑、對於微管為活性之藥劑、俨 基化劑、組織蛋白脫乙《抑制劑、法呢基轉移酶抑制J :COX-2抑制劑、腑抑制劑、阶⑽抑制劑、抗資瘤抗代 謝物 '鉑化合物，蛋白質降解體抑制劑，譬如博替左米 (B〇rtezomib)，組織蛋白脫乙醯酶（hdac)之抑制劑，=二 SAHA，且特別是HDAC6之抑制劑，會導致蛋白質激酶活 性降低之化合物以及抗灰管生成化合物、促性腺激素釋放 因子催動劑、抗雄性激素劑、印度大麻醯胺、雙膦酸鹽及 搓史圖諸馬伯（trastuzmnab)。 舉例s之，因此可指出抗-微管劑，譬如類紅豆杉物質、 X波希酮（epothilone)或長春花-植物驗，烧基化劑，譬如琿 146221 -108· 201038553 磷醯胺，：DNA-插入劑，链‘ Ι|Ι5 4 , s如順式-麵與草酸鉑，拓樸里構 酶-交互作用劑，譬如喜樹驗 八 J _兴何生物，蔥環素，譬如亞 德里亞黴素，抗代謝物，孽如 3 5_齓尿嘧啶與衍生物及類似 物。 因此，本發明係關於式（1)產物作為卿9〇查伯嗣抑制劑， 該式①產物係呈所有可能之異構形式：互變異構、外消旋 、對掌異構及非對映異構， 、 及该式（1)產物與無機及有機 Ο Ο 6^類或與無機及有機驗類之筚學卜可社/ , 采予上可接受之加成鹽，及其 前體藥物。 本發明係特別關於如上文定義之式①產 制劑。 根據本發明之式（I)產物可蕤 卿」精由應用或修改已知方法，且 特別是文獻中所述之方法而制占 裝成’例如由R.C. Larock在： 綜合有機轉變，VCH出版社，1989中所述者。 在後文所述之反應中，可能 义7員保濩反應性官能基，例 如經基、胺基、亞胺基、硫基或 A璦基，當後者為最後產物 中所需要時，但當不想要其參與用於合成式①產物之反應 中時。習用保護基可根據常用標準實務使用，譬如由頂 (W與P.G.M. W⑽在，，有機化學中之保護基,,，獅物& Sons，1991中所述者。 【實施方式】 後文實驗段落係給予起始產物之非限制性實例：其他起 始產物可以市購方式得到或可Μ 于』次」根據熟諳此藝者所已知之常 用方法製成。 146221 •109- 201038553 說明本發明之實例：下文製備之實例係說明本發明，但 非限制之。 所描述之全部實例係以質子NMR光譜學及/或質量光— 並 學作特徵鑒定，大部份此等實例亦以紅外線光譜學作特徵 鑒定。 ’ 除非特別描述不同條件，否則在下文不同實例之說明中 所報告之LC/MS質譜係於下列液相層析法條件下進行： 方法A: 管柱：ACQUITY BEH q 8 1.7 微米 2.1 X 50 毫米 溶劑：A : Η2Ο(0·1% 曱酸）B : CH3CN(0.1% 甲酸）
柱溫：70°C 流率：0.7毫升/分鐘 梯度液（11分鐘）：5%至1〇〇%Β，在9分鐘内；9.3分鐘：5%b 方法B : 管柱：XBridgeC182.5微米3x50毫米 溶劑：A : Η2Ο(0·1% 曱酸）B : CH3CN(0.1% 甲酸）
柱溫：70°C 流率：0.9毫升/分鐘 梯度液（7分鐘）：5%至100% B，在5.3分鐘内’ 5.5分鐘： iOO% B ; 6.3 分鐘：5% B 方法C : 管柱：ACQUITY BEH q 81.7 微米 2.1 X 50 毫米 溶劑：A : H2O(0.1% 曱酸）B : CH3CN(0.1% 甲酸）
柱溫：50°C 146221 -110- 201038553 流率：1.0毫升/分鐘 梯度液（2分鐘）：5%至50%B ’在〇_8分鐘内；1.2分鐘：湖％ B; 1.85 分鐘：1〇〇%Β; 1.95 分鐘：5%B。 實例1 : 2-(反式-4-羥基環己基胺基）_4_(3_甲基_4_喹啉_3_基蜊 唾-1-基）苯曱醯胺之合成
HO
麼瘦i :於50毫升三頸燒瓶中，在氬氣下’將1 326克N_ 笨基-雙（二氟甲烧續醯亞胺）’於環境溫度下，添加至5〇〇 耄克3-曱基-1H-吲唑-4-醇[其可根據j, Med. Chem. 2000, 43(14)， 2664製成]在24毫升二氯曱烷中之懸浮液内。於攪拌5分鐘 後’添加518微升三乙胺，然後為2毫升四氫呋喃，並將所 形成之混合物留置攪拌過夜。隔天，將反應媒質以二氣曱 Q 炫稀釋’且將有機相以蒸餾水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 及在真空下蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠（15-40微米）上層 析’以醋酸乙酯與環己烷之混合物（5〇:5〇 v/v)進行溶離。獲 得487毫克三氟曱烷磺酸3_曱基_m_吲唑斗基酯，呈固體形 式’其特徵為下列（相同於Merck之W0 2005/028445說明39第 39 頁）： ' 1H NMR 光譜（400MHz，<5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 2.60 (s, 3H) ； 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1H) ； 7.44 (t, J=7.9 Hz, 1H) ； 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H) ; 13.24 (寬廣 s，1H)。 146221 -Ill- 201038553 -質s普（LC/MS方法A):滯留時間Tr (分鐘）=4.18 ; [M+H]+ : m/z = 281 i [M-H]- · m/z = 279 ° 磨段2:於500毫升三頸燒瓶中，將9.3克根據前述階段所 獲得之二氟甲烷磺酸3-甲基-1H-蚓唑-4-基酯' 8.6克4淋-3-一經基删炫、10.55克碳酸鈉及3.84克肆（三苯膦）把⑼在18〇 毫升曱苯與180毫升乙醇以及2.7毫升蒸餾水中之混合物， 在90°C及氬氣下加熱一小時。使反應媒質於真空下蒸發至 乾涸，並使殘留物溶於250毫升醋酸乙酯中，且以ι〇〇毫升 蒸餾水，然後以飽和氣化鈉溶液洗滌。使有機相以硫酸鎂 脫水乾燥’及在真空下蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠（15_ 40微米）上層析，以甲醇與二氯甲烷之混合物（5:95 v/v)進行 /谷離。獲彳于含有所期望產物之混合物，使其藉石夕膠層析再 純化，以醋酸乙酯與環己烷之混合物（5〇:5〇 v/v)進行溶離。 獲得6.43克3-(3-甲基-1H-吲唑-4-基）喳啉，呈黃色固體形式， 其特徵為下列： -1 H NMR 光譜（400MHz，δ 以 ppm 表示，DMSad6) : 2 1〇 (s， 3H) , 7.11 (d，J=6.8 Hz, 1H) ; 7·45 (dd, J=8.4 與 7.0 Hz, 1H) ; 7.58 (d, J=8.3 Hz，1H) ; 7.68 (td，J=7.6 與 1.0 Hz, 1H) ; 7.82 (ddd，J=8.4 與 7.0 及 1.2 Hz’ 1H) ; 8.06 至 8.16 (m，2H) ; 8Λ8 (d，J=1.7 Hz，1H) ; 9.03 (山 J=2.2Hz，1H); 12.91(寬廣 S，1H)。 -貝3普（LC/MS方法B):滯留時間Tr (分鐘）=3·21 ; [m+h]+ : m/z = 260 ； [M-H]- ： m/z = 258 ° 潛段3 :於500毫升圓底燒瓶中，將695毫克在油中作成 60%分散液之氫化鈉，在氬氣及環境溫度下，以少量分次 146221 -112- 201038553 添加至3.0克根據前述階段所獲得之3_(3甲基-ih_吲唑斗基） 喹啉與2.55克2-溴基-4-氟基苯甲腈在1〇〇毫升無水二甲基甲 醯胺中之混合物内。於環境溫度下攪拌丨小時後，將反應 混合物以500毫升醋酸乙酯與3〇毫升蒸餾水稀釋。濾出懸 〉予液中之固體，並使濾液傾析。將有機相以1〇〇毫升飽和 氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至 乾涸。將與先前濾出之固體合併之殘留物自異丙基醚研製 〇 ，然後過濾。將固體以80毫升異丙基醚洗滌3次，接著於 真空下乾燥。獲得4.12克2-溴基_4，(3_甲基冰喹啉冬基吲唑小 基）苯甲腈，呈固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400MHz，5 以 ppm 表示，DMS〇 d6) : 2 15 3H) ; 7.38 (d，J=6_8 Hz，1H) ; 7.58 至 7.77 (m，2H) ; 7.86 (t，J=7.6 Hz, 1H); 8.00 至 8.21(m，5H); 8.28(saH); 8 54(s U1); 9 〇5(s,ih)。， -質譜（LC/MS方法C):滯留時間公（分鐘）= U8; [m+h]+: m/z = 439 〇 〇 潛段將15毫升曱苯中之286毫克根據前述階段所獲得 之2-溴基-4-(3-甲基-4-喹啉-3-基吲唑小基）苯甲腈、3〇〇毫克反 式-4-胺基環己醇、29毫克醋酸鈀、125毫克第三_丁醇鈉及 72宅克1，1 -雙（一本基膦基）二環戊二稀鐵’於氬氣下，個別 裝填至七個20毫升微波反應器中。在環境溫度下攪拌3〇秒 後’將反應媒質於115。(：下加熱25分鐘，並攪拌。在冷卻 後’將七種反應媒質合併’且使所形成之混合物於真空下 蒸發至乾涸。使殘留物在矽膠（15_4〇微米）上層析，以曱醇 與二氯甲烷之混合物（5:95 v/v)進行溶離。獲得兩種化合物： 146221 201038553 -800耄克4-(3-甲基-4-喳·»林-3-基喇唑-1-基）笨曱腈，呈固體形 式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（4〇〇MHz，δ 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 2.15 (s， 3H)，7.35 (d，J=7.1 Hz，1H) ; 7.56 至 7.76 (m，2H) ; 7.85 (t, J=7.6 Hz, 1H) ; 7.98 至 8.09 (m，5H) ; 8.13 (t，J=7.9 Hz，2H) ; 8.54 (s，；IH) ; 9.06 (d，J=2‘2 Hz，1H)。 -質错（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=1.09 ; [m+H]+ : m/z = 361 ； 與654毫克2-(反式-4-羥基環己基胺基Me·曱基冰喹啉各基 吲°坐-1-基）笨曱腈，呈固體形式，其特徵為下列： -1 H NMR 光譜（400MHz, 5 以 ppm 表示，DMS〇_d6) : i 23 至】5〇 (m, 4H) ； 1.86 (d, J=12.0 Hz, 2H) ； 1.97 (d, J=9.0 Hz, 2H) ； 2.14 (s, 3H) ; 3.39 至 3.57 (m，2H) ; 4.54 (d，J=4.2 Hz，1H) ; 5.86 (d，J=8.1 Hz, 1H) ； 7.09 (dd, J=8.4^ 1.8 Hz, 1H) ； 7.15 (d, J=2.〇 Hz, 1H) ； 7.32 (d, J=7.1 Hz，1H) ; 7.61 至 7_68 (m，2H) ; 7.71 (dd，與 7』Hz，1H); 7.85 _，J=8.4 與 6.9 及！·3 Hz，1H) ; 7.95 (d，J=8] Hz，m) ; 8 i〇 至 8.15 (m, 2H) ; 8.53 (d, J=2.2 Hz，1H) ; 9.06 (d, J=2.4 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間^(分鐘）=1〇5; [m+h]+: m/z = 474 ° 潛段5:於100毫升圓底燒瓶中，在環境溫度及氬氣下， 將12.4毫升乙醇，然後為2.〇3毫升1M氫氧化鈉及最後為 1.88毫升在30%下之過氧化氫水溶液，連續添加至48〇毫克 根據前述階段所獲得之2_(反式斗羥基環己基胺基）4·(3甲 基斗喹啉-3-基吲唑-1-基）苯甲腈在5·15毫升二甲亞颯中之混 146221 -114- 201038553 Ο
合物内。於環境溫度下攪拌0.75小時後，將反應混合物倒 入100毫升蒸顧水中。在以兩次200毫升醋酸乙酯萃取後， 其中水相係以氣化鈉飽和’將合併之有機相以1〇〇毫升蒸 德水洗蘇兩次，並以飽和氣化納溶液一次，以硫酸鎖脫水 乾燥，且於真空下蒸發至乾涸。將固體以1〇毫升乙醚與1〇 毫升一異丙基醚洗滌’接著在真空下乾燥。獲得437毫克2-(反式_4-羥基環己基胺基）-4-(3-曱基-4-喹啉各基W唑-1-基）苯 甲酸胺’呈米黃色固體形式，其特徵為下列： -1 H NMR 光譜（400ΜΗζ，5 以 ppm 表示，DMS0_d6) : 118 至 i 41 (m，4H) ’ I·74 至 1 88 (m，：2H) ; 1.99 至 2.08 (m，2H) ; 2.15 (s，3H); 3.34 至 3.44 (m，1H) ; 3·45 至 3.56 (m，m) ; 4 53 (d，J=4 2 Hz，m) ; 6別 (dd，J=8.3 與 2.0 Hz，1H) ; 6·98 (d，J=1.7 Hz，1H); 7.18 (寬廣 s，1H); 7.29 (d，J=6.8 Hz，1H) ; 7.62 (dd，J=8.4 與 7.2 Hz, 1H) ; 7.71 (t，J=7.7 Hz， 1H)，7,77 至 7.95 (m，4H) ; 8.13 (t，J=7.2 Hz, 2H) ; 8.49 (d，J=7.6 Hz， 1H) ; 8.54 (d, J=2.2 Hz，1H) ; 9.07 (d，J=2.2 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間巧（分鐘）= 〇86; [M+H]+: m/z = 492 ° 實例2 : 4-(3-曱基-4-喳啉-3-基吲唑小基）苯甲醯胺之合成
於1〇〇宅升圓底燒槪中’在環境溫度及氬氣下，將6毫 升乙醇，然後為3·〇5毫升说氫氧化納，及最後為284毫升 在30%下之過氧化氫水溶液，連續添加至已溶於7乃毫升 一甲亞砜中之550毫克根據實例i階段4所獲得之4_(3_甲基- 146221 -115- 201038553 4+林各基+ 坐小基）苯甲腈之混合物内。於環境溫度下擾 拌〇.5小時後’將反應媒質倒入觸毫升蒸餘水中。在以兩 次2〇0、毫升醋酸乙醋萃取後’其中水相係以氣化納飽和， 將合併之有機相以蒸餾水與鮮氯化納溶液絲，以硫酸 錤脫水乾燥，並於真空下蒸發至乾酒。將固體以二異丙基 喊洗務，然後在真空下乾燥。心导493毫克％甲基如奎 琳-3-基十坐小基）苯甲醯胺，呈米黃色固體形式，其特徵 為下列： H NMR 光譜（400MHW 以 ppm 表示，DMS〇_d6) : 2 16 & 3H) ； 7.32 (d, J=7.1 Hz, 1H) ； 7.41 ( ^ s, 1H) ； 7.64 (dd, J=8.6 ^ 7.1
Hz, 1H) ； 7.71 (t, J=7.1 Hz, 1H) ； 7.81 ^ 7.91 (m, 3H) ； 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1H) ; 8.04 至 8.17 (m，5H) ; 8.55 (d，J=2.2 Hz，1H) ; 9.07 (d, J=2.2 Hz， 1H)。 -質譜（LC/MS方法B):滯留時間Tr (分鐘）=3 65 ; [m+h]+ m/z = 379，[M-H]-+HCOOH : m/z = 423 〇 實例3 : 2-(3-羥丙基胺基）-4-(3-曱基-4-喳啉-3_基吲唑小基）苯 曱醯胺之合成
潛瘦7 :於250毫升圓底燒瓶中，將2.0克根據實例J階段 3所獲得之2-溴基-4-(3-甲基-4-4 ρ林-3-基吲唆-1-基）笨甲腈、 684毫克3-胺丙醇、4.45克碳酸铯、316毫克4,5-雙（二苯基膦 基）-9,9-二曱基二苯并咏喃及毫克醋酸|巴在150毫升二氧 146221 -116- 201038553 陸圜中之混合物’在氬氣及9(TC下加熱3小時。然後，使 反應媒處於真空下蒸發至乾酒，並使殘留物在石夕膠（15_4〇 微米）上層析’以曱醇與二氯曱烷之混合物（5:95 v/v)進行溶 離。獲得1.1克2-(3-經丙基胺基）-4-(3-甲基-4-喳啉各基⑼唑小 基）苯甲腈，呈米黃色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400MHz，（5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.79 (五 重峰，J=6.4 Hz，2H) ; 2.14 (s，3H) ; 3.31 至 3.39 (m，2H) ; 3.52 至 3.58 (m，；2H) ’ 4.65 (t，J=5.0 Hz，1H) ; 6.42 (t，J=5.3 Hz, 1H) ; 7.05 至 7.12 (m， 2H)，7.32 (dd，J=7.l 與 0.5 Hz，1H) ; 7.61 至 7.68 (m，2H) ; 7_68 至 7.73 (m，1H) , 7.85 (ddd，J=8.4 與 7.0 及 1.5 Hz, 1H) ; 8.00 (d，J=8.6 Hz, 1H) , 8.12 (t, J=8.1 Hz, 2H) ； 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS方法B):滯留時間Tr (分鐘）=4 26 ; [M+H]+ : m/z = 434 ； [M-H]- ： m/z = 432 ° 摩瘦2 .於50毫升圓底燒瓶中，在環境溫度及氬氣下， 〇 將14毫升乙醇’然後為2·31毫升1M氫氧化鈉，及最後為 2.15毫升在30%下之過氧化氫水溶液，連續添加至5〇〇毫克 根據前述階段所獲得之2-(3-羥丙基胺基曱基_4_喹啉各 基吲唑-1-基）苯甲腈在5.85毫升二甲亞砜中之混合物内。於 環i兄溫度下攪拌0.75小時後，將反應混合物以15〇毫升蒸餾 水稀釋。在以兩次150毫升醋酸乙酯萃取後，其中水相係 以氣化鈉飽和，將合併之有機相以1〇〇毫升蒸餾水，接著 以飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，以硫酸鎂脫水乾燥，並於真 空下瘵發至乾涸。將固體以二異丙基醚與乙醚洗滌，然後 146221 -117, 201038553 在真空下乾燥。獲得500毫克2_(3_羥丙基胺基)-4-(3-甲基-4-喳 啦-3-基吲唑小基）苯甲醯胺，呈米黃色固體形式，其特徵 為下列： -1 H NMR 光譜（400MHz，6 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.78 (五 重峰，J=6.5 Hz，2H) ; 2.14 (s，3H) ; 3.21 至 3.29 (m，2H) ; 3.50 至 3.58 (m，2H) ; 4.55 (t，J=5.0 Hz, 1H) ; 6.93 (dd，J=8.3 與 2.0 Hz，1H) ; 6.99 (d， J=2.0 Hz, 1H) ; 7.17 (寬廣 s, 1H) ; 7.29 (d, J=6.8 Hz，1H) ; 7·62 (dd, J=8.6 與 7.1 Hz, 1H) ; 7.71 (t，J=7.9 Hz，1H) ; 7.76 至 8.01 (m，4H) ; 8.13 (t, J=7.3 Hz, 2H) ； 8.47 (t, J=5.1 Hz, 1H) ； 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； 9.06 (d，J=2.2 Hz，1H)。 -質增（LC/MS方法C):滞留時間Tr (分鐘）=〇·83 ; [M+H]+ : m/z = 452 ° 實例4 : 2-[2-(4-羥基-1-曱基六氫吡啶_4_基）乙胺基]_4_(3_甲基_ 4-喹啉-3-基吲唑-1-基）苯曱醯胺之合成
縻段於KX)毫升三頸燒瓶中，將〇.8〇克根據實例1階段 3所獲得之2-溴基-4-(3-曱基-4-喳啉-3-基吲唑基）苯甲腈、 576毫克4-(2-胺基乙基）-1-曱基_4_六氫吡啶醇、178克碳酸铯 、126毫克4,5-雙（二苯基膦基）_9,9_二曱基二苯并哌喃及41毫 克醋酸把在60毫升二氧陸園中之混合物’在氬氣及贼下 加熱2.5小時。將反應媒質以醋酸乙醋稀釋，並經過darcei 過滤。錢液於真空下蒸發至乾酒，且使殘留物在石夕膠 146221 -118- 201038553 (15_4〇微米）上層析，以曱醇與二氣曱烷之梯度液（自10:90 至20:80 V/V)進行溶離。獲得817毫克2-[2-(4-羥基-1-甲基六氫 峨咬-4-基）乙胺基]_4 (3甲基_4喹啉_3基吲唑氺基）苯曱腈， 呈米黃色固體形式，將其使用於下一階段，無需進一步特 徵鑒定。 摩沒2:於100毫升圓底燒瓶中，在環境溫度及氬氣下， 將19.2毫升乙醇，然後為3.16毫升M氫氧化鈉，及最後為 〇 2.95毫升30%過氧化氫水溶液，連續添加至817毫克根據前 述h段所獲得之2_[2-(4-經基_ι_曱基六氫？比咬_4_基）乙胺基]_4_ (3-甲基-4-喳啉各基吲唑+基）苯曱腈在8 〇毫升二曱亞颯中 之混合物内。於環境溫度下攪拌0.75小時後，將反應混合 物以150毫升蒸餾水稀釋。在以兩次2〇〇毫升醋酸乙酯萃取 後其中水相係以氯化鈉飽和，將合併之有機相以150毫 升瘵餾水，接著以飽和氣化鈉溶液洗滌兩次，以硫酸鎂脫 水乾燥，並於真空下蒸發至乾涸。使殘留物在矽膠（15 4〇 〇 微米）上層析，以7N含氨甲醇與二氣甲烷之混合物（10:90 v/v)進行溶離。獲得444毫克2_[2_(4_羥基·丨_甲基六氫吡啶斗 基）乙胺基]-4-(3-甲基-4-喳啉-3-基啕唑+基）苯甲醯胺，呈白 色固體形式’其特徵為下列： -H NMR 光譜（400MHz, 5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.54 (t， J=5.1 Hz, 4H) ； 1.66 ^ 1.78 (m, 2H) ； 2.14 (s, 3H) ； 2.15 (s, 3H) ； 2.21 至 2.32 (m，2H) ; 2.33 至 2.44 (m，2H) ; 3.22 至 3·29 (m，2H) ; 4 2〇 (s， 1H) ; 6.92 (dd，J=8.6 與 2.0 Hz，1H广 6.99 (d，J=2.〇 Hz，m) ; 717 (寬 廣 s，1H) ’ 7.29 (d，J=6.6 Hz, 1H) ; 7.61 (dd，J=8.6 與 7.1 Hz，1H) ; 7.71 146221 -119- 201038553 (t，J=7.5 Hz, 1Η) ; 7.78 至 7.93 (m，3H) ; 7.97 (d，J=8.6 Hz，1H) ; 8·13 (t, J=7.2 Hz, 2H) ； 8.40 (t, J=5.0 Hz, 1H) ； 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1H) ； 9.〇6 (d, J=2.2 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=〇 65 ; [M+H]+ : m/z = 535 ； [M-H]- ： mJz = 533 ° 實例5 : 2-(2-羥基-2-甲基丙胺基甲基冬喹啉各基吲唑小 基）苯曱醯胺之合成
潛瘦广於100毫升圓底燒瓶中，將35〇毫克根據實例^皆 I又3所獲得之2-溴基-4-(3-甲基-4-4琳-3-基吲唾_1_基）苯曱腈、 142毫克1-胺基_2_曱基丙_2_醇、779毫克碳酸鉋、55毫克4,5_ 雙（二苯基膦基)-9,9-二曱基二苯并哌喃及18毫克醋酸鈀在28 毫升二氧陸圜中之混合物，在氬氣及9〇°c下加熱3 5小時。 將反應媒質以150毫升醋酸乙酯稀釋，並經過darcel過濾。 使濾液於真空下蒸發至乾涸，且使殘留物在矽膠（15_4〇微 米）上層析，以甲醇與二氯甲烷之混合物（5:95v/v)進行溶離 。獲得300毫克2-(2-羥基-2-甲基丙胺基）冰(3_甲基冰喹啉_3_基 啕唑-1-基）苯甲腈，呈固體形式，其特徵為下列： -4 NMR 光譜（400MHz，5 以 Ppm 表示，DMS〇_d6) : i 21 (s， 6H) , 2.14 (s, 3H) , 3.22 (d, J=5.6 Hz, 2H) ； 4.80 (s, 1H) ； 5.80 (t, J=5.4
Hz，1H); 7.09 (dd,J=8.3 與 2.0 Hz，lH); 7.24 (d，J=1.7Hz，1H); 7.32 (d， J=6_8 Hz, 1H) ; 7.57 至 7.76 (m，3H) ; 7.85 (ddd，J=8.4 與 7.0 及 1.5 Hz， 146221 -120- 201038553 1H) ； 8.01 (d, J=8.6 Hz, 1H) ； 8.12 (t, J=7.8 Hz, 2H) ； 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1H) ; 9.05 (d, J=2.4 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=j 〇7 ; [M+H]+ : m/z 448 t [1VI-H]- · in/z = 446 ° 縻瘦2 :於50毫升圓底燒瓶中，在環境溫度及氬氣下， 將7.7毫升乙醇，然後為1.26毫升1M氫氧化鈉，及最後為 1.17毫升30%過氧化氫水溶液，連續添加至281毫克根據前 ❹ 述階段所獲得之2-(2_羥基-2-甲基丙胺基）斗(3_甲基斗喹啉各 基⑼唑小基）苯甲腈在6.〇毫升二甲亞砜中之混合物内。於 %楗m·度下攪拌0.75小時後，將反應媒質以15〇毫升蒸餾水 稀釋。在以兩次200毫升醋酸乙酯萃取後，其中水相係以 氯化鈉飽和，將合併之有機相以15〇毫升蒸餾水，接著以 飽和氣化鈉溶液洗滌兩次，以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空 下蒸發至乾涸。將所殘留之固體自異丙基醚研製，過濾， 以乙醚洗滌，且在真空下乾燥。獲得285毫克2 (2_羥基_2甲 Ο 基丙胺基）4-(3-甲基-4-喹啉-3-基吲唑-1-基）苯曱醯胺，呈米 黃色固體形式，其特徵為下列： -NMR 光譜（400MHz，5 以 ppm 表示，DMS〇_d6) : ! 21 (s， 6H) , 2.14 (s, 3H) ； 3.10 (d, J=5.1 Hz, 2H) ； 4.58 (s, 1H) ； 6.89 (dd, J=8,3 與 2.0 Hz, 1H) ; 6.99 (d, J=2.〇 Hz, 1H) ; 7.13 (寬廣 s, 1H) ; 7.29 (d, J=7.1 Hz, 1H) ; 7.56 至 7.66 (m，1H) ; 7.71 (t，J=7.5 Hz, 1H) ; 7.75 至 7.92 (m, 3H) ； 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H) ； 8.13 (t, J=7.3 Hz, 2H) ； 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H) ; 8.64 (t，J=5.0 Hz, 1H) ; 9.06 (d，J=2.2 Hz, 1H)。 -質譜(LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=〇 9〇 ; [M+H]+ : 146221 • 121 - 201038553 m/z = 466，[M-H]- : πι/ζ = 464。 實例6 . 4-(3-曱基-4-喹啉-3-基吲唑4_基）冬(2,2,6,6四甲基六氫 叶匕唆-4-基胺基）苯曱醯胺之合成
潛瘦i:於100毫升圓底燒瓶中，將35〇毫克根據實例丄階 段3所獲得之2_漠基_4_(3_甲基斗喳啉各基啕唑小基）笨曱腈、 273毫克4-胺基-2,2,6,6-四曱基六氳吡啶' 7?9毫克碳酸鉋、 55毫克4,5_雙（二苯基膦基）_9,9_二曱基二苯并哌喃及18毫克 醋酸把在26毫升二氧陸園中之混合物，在氬氣及健下加 熱5小時。將反應媒質以15〇毫升醋酸乙酯稀釋，並經過 clarcel過濾。使濾液於真空下蒸發至乾涸，且使殘留物在 矽膠（15-40微米）上層析，以7N含氨曱醇與二氣甲烷之混合 物（5:95 V/V)進行溶離。獲得368毫克4·(3_甲基斗喹啉各基吲 唑-1-基）-2-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶_4_基胺基）苯甲腈，呈固體 形式’其特徵為下列： -H NMR 光譜（400MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.08 (s， 6H) ’ 1.15 至 1.21 (m，2H) ; 1.22 (s，6H) ; 1.91 (dd，J=12.1 與 3.1 Hz, 2H) ’ 2.13 (s，3H) ; 3.92 至 4.06 (m，1H) ; 5.84 (d，J=7.1 Hz, 1H)·; 7.12 (dd，J=8.4 與 1.8 Hz, 1H) ; 7.25 (d，J=1.7 Hz, 1H) ; 7.32 (d，J=6.6 Hz， 1H)，7.63 (dd，J=8.6 與 7.1 Hz，1H) ; 7.67 (d，J=8.3 Hz，1H) ; 7.71 (ddd， J=8.1 與 7.0 及 1.0 Hz, 1H) ; 7.85 (ddd，J=8.5 與 6.9 及 1.5 Hz，1H) ; 8.00 146221 -122- 201038553 (d, J=83 Hz, 1H) ； 8.12 (t, J=7.5 Hz, 2H) ； 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； 9.06 ‘質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr(分鐘）= 〇84; [m+h]+: m/z = 515 ° 潛瘦2:於50毫升圓底燒瓶中，在環境溫度及氬氣下， 將10毫升乙醇，然後為1J2毫升1M氣氧化納，及最後為 1.24毫升在30%下之過氧化氫水溶液，連續添加至毫克 〇 根據前述階段所獲得之4_(3_甲基斗喹啉冬基喇唑小基）2_ (2,2’6’6-四甲基六氫吡啶斗基胺基）苯甲腈在1〇毫升二甲亞颯 :之混合物内。於環境溫度下攪拌u小時後，將反應媒 質以100毫升蒸餾水稀釋。在以兩次200毫升醋酸乙酯萃取 後，其中水相係以氯化鈉飽和，將合併之有機相以毫 升瘵餾水，接著以飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，以硫酸鎂脫 水乾燥，並於真空下蒸發至乾涸。獲得320毫克4(3曱基斗 套林3基叫丨。丄-1-基）_2-(2,2,6,6-四甲基六氫p比咬_4_基胺基）苯曱 〇 酿胺，呈白色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400MHz，（5 以 ppm 表示，DMS0_d6) : i 〇3 (t， J=12.0 Hz’ 2H) ; 1.08 (s，6H) ; 1，23 (s, 6ίί) ; 1.98 (dd，J=12,2 與 2.9 Hz, 2H) ’ 2.14 (s，3H)，3.78 至 3.88 (m, 1H) ; 6.92 (dd, J=8.4 與 2.1 Hz, 1H) ; 7.11 (d，J=1.7 HzJH) ; 7.18 (寬廣 s，1H) ; 7.29 (d, J=6.6 Hz, 1H) ; 7.60 (dd，J=8.6 與 7.1 Hz，1H) ; 7.67 至 7.74 (m，1H) ; 7.79 至 7.92 (m, 3H) ； 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H) ； 8.13 (t, J=7.2 Hz, 2H) ； 8.41 (d, J=7.3
Hz’ 1H) ; 8.54 (d，J=2.2 Hz, 1H) ; 9.06 (d，J=2.4 Hz，1H)。 -質譜(LC/MS方法C) ··滯留時間Tr (分鐘）=0.72 ; [M+H]+ : 146221 201038553 實例7 . 4-(3-甲基-4·-p奎p林_3-基叫丨吐-1-基）-2-(四氫喊喃_4_基胺 基）苯甲醯胺之合成
摩段7:於50毫升三頸燒瓶中，將25〇毫克根據實例1階 段3所獲得之2-溴基斗(3-甲基-4-喳啉-3-基吲唑小基）苯甲猜、 115毫克4-胺基四氫哌喃、556毫克碳酸铯、40毫克4,5-雙（二 苯基膦基）-9,9-二甲基二苯并哌喃及13毫克醋酸鈀在2〇毫升 二氧陸園中之混合物，在氬氣及9(rc下加熱4小時。將反 應媒質以醋酸乙酯稀釋，並經過(：1肛(^1過濾。將濾液以蒸 餾水，然後以飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 及在真空下蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠（154〇微米）上層 析，以曱醇與二氣甲烷之混合物（2:98 v/v)進行溶離。獲得 185毫克4-(3-甲基-4-喹啉各基吲唑小基）！(四氫哌喃斗基胺 基)本甲腈’呈固體形式，將其使用於下一階段，無需進 一步特徵鑒定。
於環境溫度下攪拌0.5小時後， 卜二甲亞颯中之混合物内。 將反應媒質以1〇〇毫升蒸館 146221 -124- 201038553 水稀釋。在以醋酸乙酯萃取後，將合併之有機相以蒸餾水 ’然後以飽和氯化鈉溶液洗滌’以硫酸鎂脫水乾燥，並於 真空下蒸發至乾涸。使殘留物在矽膠（15_4〇微米）上層析， 以醋酸乙酯與庚烷之混合物（9〇:i〇 v/v)進行溶離。獲得15〇 毫克4-(3-曱基-4-4啉-3-基⑷唑小基）_2_(四氫哌喃_4_基胺基）苯 曱醯胺’呈白色固體形式，其特徵為下列： _1H NMR 光譜（400MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.36 至 1.52 (m，2H) ; 1.92 至 2.04 (m，2H) ; 2.14 (s，3H) ; 3.41 至 3.55 (m，2H); 3.61 至 3.77 (m，1H) ; 3·84 (dt，J=11.7 與 3.9 Hz，2H) ; 6.91 (dd，J=8.4 與 2.1 Hz，1H) ; 7.04 (d，J=2.0 Hz，1H); 7.22 (寬廣 s，1H) ; 7.29 (d, J=7.1 Hz，1H) ; 7.62 (dd，J=8.6 與 7.1 Hz，1H) ; 7.71 (t，J=7.9 Hz，1H) ; 7.78 至 8.01 (m, 4H)，8.06 至 8.18 (m，2H) ; 8.53 (d，J=2.2 Hz, 1H) ; 8.62 (d J=7.6 Hz, 1H) ； 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1H) ° -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=0.94 ; [M+H]+ : m/z = 478 o 實例8 . 2-(2-亂基乙胺基）-4-(3-曱基-4-^ p林-3-基峻-i-基）苯 曱醯胺之合成
潛段i :於50毫升三頸燒瓶中，將250毫克根據實例1階 段3所獲得之2-溴基-4-(3-甲基-4-喹啉-3-基⑷唑-1-基）苯曱腈、 113毫克2-氟基乙胺鹽酸鹽、556毫克碳酸鉋、40毫克4,5-雙 (一本基膦基）-9,9-二甲基二苯并u瓜。南、160微升三乙胺及13 146221 -125- 201038553 笔克醋酸鈀在20毫升二氧陸圜中之混合物，在氬氣及ι〇〇 C下加熱20小時。將反應媒質倒入1〇〇毫升蒸餾水中，並 以三次50毫升醋酸乙酯萃取。將合併之有機相以5〇毫升飽 和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發 至乾涸。使殘留物於矽膠（4〇_63微米）上層析，以乙醇與二 氣曱烷之混合物（1:99 v/v)進行溶離。獲得16〇毫克厶(2氟基 乙胺基）-4-(3-甲基-4-喹啉-3-基吲唑-μ基）苯甲腈，呈非晶質 固體形式，將其使用於下一階段，無需進一步特徵鑒定。 潛瘦2:於25毫升三頸燒瓶中，在環境溫度及氬氣下， 將4_0毫升乙醇，然後為〇.72毫升1M氫氧化鈉，及最後為 0.70毫升在30%下之過氧化氫水溶液，連續添加至16〇毫克 根據前述階段所獲得之2_(2·氟基乙胺基）_4_(3_曱基斗喹啉各 基吲。坐-1-基）笨曱腈在2.5毫升二曱亞颯中之混合物内。於 環境溫度下攪拌0.25小時後，將反應媒質以1〇〇毫升蒸餾水 稀釋。在以三次50毫升醋酸乙酯萃取後，將合併之有機相 以50毫升飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，並於 真空下蒸發至乾涸。使殘留物在矽膠（4〇_63微米）上層析， 以乙醇與二氣甲烧之混合物（4:96 v/v)進行溶離。獲得125毫 克2-(2-軋基乙胺基）-4-(3-甲基-4-p奎p林-3-基Θ卜坐-1-基）苯曱醯胺 ’呈非晶質米黃色固體形式，其特徵為下列： -4 NMR 光譜（400MHz，占以 ppm 表示，DMSO-d6) : 2.14 (s， 3H)，3.56 (dt，J=32.5 與 4.6 Hz, 2H) ; 4.67 (dt，J=47.7 與 4.6 Hz, 2H); 6.97 (d，J=7.1 Hz，1H) ; 7.05 (s，1H) ; 7.25 (寬廣 s，1H) ; 7.29 (d，J=6.8 Hz，1H) ; 7.61 (t，J=7.8 Hz，1H) ; 7.71 (t，J=7.5 Hz，1H) ; 7.76 至 7.89 (m, 146221 -126- 201038553 2H)，7.90 至 8.04 (m，2H) ; 8.13 (t，J=7.2 Hz, 2H) ; 8.53 (d，J=1.2 Hz, 1H) ; 8.70 (t，J=5.4 Hz, 1H) ; 9.06 (d，J=2.0 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=0.94 ; [m+H]+ : m/z = 440 ; [M-H]- : m/z = 438。 實例9 : 3-(2-羥基-2-曱基丙胺基）-5-(3-甲基-4-喹啉_3_基P引吐小 基）吡啶-2-羧醯胺之合成
潛段7 :將9毫升二曱亞颯中之600毫克2_氰基_3,5_二氟吡 咬、4乃毫克2-胺基-2-曱基丙-2-醇及1.18克碳酸鉀，於i氣 下’個別裝填至三個20毫升微波反應器中。於環境溫度下 授拌30秒後，將反應媒質在U5〇c下加熱1小時，並攪拌。 於冷卻後，合併三種反應物，將所形成之混合物以2〇〇毫 升醋酸乙酯稀釋，且將有機相以1〇〇毫升蒸餾水洗滌。以 Q 200毫升錯酸乙酯再萃取水相。將合併之有機相以兩次150 毫升蒸顧水’然後以飽和氯化鈉溶液洗務，以硫酸鎂脫水 乾燥，及在真空下蒸發至乾酒。使殘留物於矽膠（15 40微 米）上層析，以環己烷與醋酸乙酯之混合物（50:50 v/v)進行 溶離。獲得768毫克5-氟基-3-(2-羥基-2-曱基丙胺基)峨啶-2-甲 腈’呈固體形式，其特徵為下列： -]H NMR 光譜（400MHz，6 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.14 (s， 6H) ; 3.16 (d’ J=5.9 Hz, 2H) ; 4.67 (s，1H) ; 6.21 (寬廣 s，1H) ; 7.36 (dd，J=i2.〇 與 2.4 Hz，1Η) ; 7.86 (d，J=2.4 Hz，1H)。 146221 -127- 201038553 _質譜(LC/MS方法C):滯留時間Tr(分鐘）=0.58; [m+h]+: m/z = 210 ; [M-H]- : m/z = 208。 潛段2:於50毫升圓底燒瓶中，在氬氣下，將％毫克之 氫化鈉在油中之60%分散液，於環境溫度下，以少量分次 添加至250毫克根據實例"皆段2所獲得之3(3_甲基_則唆. 4L林在1〇毫升無水二甲基曱醯胺中之溶液内。在環境 溫度下授拌0.5小時後，添加222毫克根據前述階段所獲得 之5-氟基-3-(2-羥基_2_曱基丙胺基风啶_2_曱腈，並使反應媒 質於環境溫度下再保持0.25小時，然後在5〇t下加熱2小時 。於冷卻至環境溫度後，將反應媒質以2〇〇毫升醋酸乙酯 稀釋’且將有機相以兩次100毫升蒸館水，接著以飽和氣 化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾 涸。將固體殘留物自異丙基醚研製，過濾，以1〇毫升乙醚 ，然後以20毫升異丙基醚洗滌，並於真空下乾燥。獲得 360毫克3-(2-羥基-2-甲基丙胺基）_5_(3_曱基斗喹啉_3基吲唑 基）吡啶_2-曱腈，呈黃色固體形式，其特徵為下列： -H NMR 光譜（400MHz，5 以 ppm 表示，DMS〇 必）：】2i (s， 2.15 (s，3H) ; 3.25 至 3.29 (m，2H) ; 4.81 (S，1H) ; 6.30 (t, J=5.7 Hz，1H) ; 7.35 (d，J=7.1 Hz, 1H) ; 7.61 至 7.75 (m，2H) ; 7.78 (d，J=2.〇 Hz，1H) ; 7.85 (td，J=7.6 與 1.3 Hz，1H) ; 8.07 (d，J=8.3 Hz，1H) ; 8.13 (t, J=7.5 Hz, 2H) ； 8.36 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； 9.05 (d, J=2.2Hz，lH)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=1.〇1;阳+印+: m/z = 449 ; [M-H]- : m/z = 447 ° 146221 •128- 201038553 /i，3 .於50宅升圓底燒瓶中，在環境温度及氮氣下， 將1〇毫升乙醇’然後為u毫升1M氫氧化鈉，及最後為u 毫升在30%下之過氧化氫水溶液，連續添加至355毫克根據 前述階段所獲得之3伽基·2_甲基丙胺基)_5_(3_甲& 奎琳_ 3-基+坐小基Μ咬_2_曱猜在4.2毫升二甲亞職中之混合物内 。於環境溫度下鮮〇.75小時後，將反應媒質以⑼毫升菜 顧水稀釋’並以固體氯化納飽和。在以兩次毫升醋酸 Ο 乙醋萃取後，將合併之有機相以兩次1〇〇毫升蒸德水，接 著以飽和氯化鈉溶液洗蘇，以硫酸㈣水乾燥，並於直空 下蒸發至乾酒。將固體殘留物自1〇毫升異丙基鱗研製，過 減、，以1〇毫升乙喊洗務，且在真空下乾燥。獲得毫克3_ ㈣基么甲基丙胺基>5_(3_甲“+林各基+坐小基风❹ 羧醯胺，呈黃色固體形式，其特徵為下列： -4 _ 光譜（400ΜΗζ，δ 以 ppm 表示，〇Ms〇 d6) : 1 2i (s， 6H) ； 2.16 (s, 3H) ； 3.13 ^ 3.21 (m, 2H) ； 4.64 (s, 1H) ； 7.33 (d, J=6.8
Hz, 1H) ； 7.41 ( t ^ s, 1H) ； 7.51 (s, m) ; 7.65 (t, J=7.7 Hz, 1H) ； 7.71 (t, J=7.6 Hz, 1H) ； 7.85 (t, J=7.6 Hz, 1H) ; 8.00 (d, J=8.l Hz, 2H) ； 8.13 (d, J=7.6 Hz, 2H) ； 8.19 (s, 1H) ； 8.54 (s, 1H) ； 8.92 (t, J=5.4 Hz, 1H)； 9.06 (s，1H)。 -質譜(LC/MS方法B):滯留時間Tr (分鐘）=4〇2 ; [m+h]+ : m/z = 467。 實例l〇 : 5·(3·甲基_4+林_3_基心q基)_3(四氫4喃冰基胺 基）吡啶-2-羧醯胺之合成 146221 -129· 201038553
咐咬、483毫克4~胺基四氫喊。南鹽酸鹽、8G9毫克複酸卸及 微升三乙⑯’於氬氣下，連續裝填至2g毫升微波反應 器中在環埦/Jm·度下攪拌30秒後，將反應媒質於115°c下 加熱1小日寺’並攪拌。在冷卻後，將反應媒質以醋酸乙酯 稀釋’且將有機相以蒸館水，然後以飽和氯化鈉溶液洗務 ’以硫酸鎂脫水乾燥’及在真空下蒸發至乾酒。使殘留物 於矽膠（15-40彳政米）上層析，以庚烷與醋酸乙酯之混合物 (60:40 v/v)進行溶離。獲得16〇毫克5•氟基_3 (四氫哌喃·4基胺 基风啶-2-曱腈，呈固體形式，其特徵為下列： -H NMR 光譜（5〇〇 MHz, (5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.55 至 1.68 (m，2H) ; 1.78 (dd，J=12.5 與 2.2 Hz, 2H) ; 3.40 (td，J=11.7 與 1.5 Hz, 2H) ’ 3.56 至 3.69 (m, 1H) ; 3.87 (dd，J=11.5 與 2.7 Hz，2H) ; 6.48 (d， J-7.8 Hz，1H) ; 7.40 (dd，J=12.0 與 2.2 Hz, 1H) ; 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H)。 摩瘦2 :於50毫升三頸燒瓶中，在氬氣下，將43毫克之 氫化鈉在油中之60%分散液’於環境溫度下添加至185毫克 根據實例1階段2所獲得之3-(3-甲基-1H-啕唑-4-基:啉在10 毫升無水二曱基甲醯胺中之混合物内。在環境溫度及3〇=c 下擾拌0.5小時後’於此溫度下添加158毫克根據前述階段 所獲得之5-氟基-3-(四氫喊喃-4-基胺基）吡咬_2—曱腈，然後， 146221 -130- 201038553 將反應媒質在50°C下加敎讲戎 —C rte 、 卜加熱過伏。在反應媒質已冷卻至環境 溫度後，添加少量之乙薛盘糾於7 里< G私與酉日馱乙酯，且使整體混合物在 真空下蒸發至乾酒。獲得325毫克5_(3_甲基冰如林_3_基巧 嗤-1-基）-3-(四氫喊喃_4-基胺基 >比m月奢，呈固體形式， 將其以本身使用於下-階段，無需進—步純化及特徵蓉定。 潛瘦L於50毫升圓底燒瓶中，在環境溫度及氬氣下， 將8.5毫升乙醇，然後為L4毫升戰氧化鈉，及最後為η
毫升在30%下之過氧化氫水溶液，連續添加至您毫克根據 前述階段所獲得之5_(3_甲基斗喳啉_3_基喇唑小基）各(四氫哌 喃斗基胺基）吡啶_2_曱腈在35毫升二甲亞颯中之混合物内。 於環境溫度下攪拌0.75小時後，將反應媒質以蒸餾水稀釋。 以醋酸乙酯萃取所形成之混合物，並將有機相以蒸餾水， 然後以飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真 空下蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠（15_4〇微米）上層析，以 醋酸乙酯與庚烷之混合物（70:30 v/v)進行溶離。獲得217毫 克5-(3-曱基-4-喳啉-3-基吲唑-1-基）-3-(四氫哌喃_4_基胺基）峨 啶-2-羧醯胺，呈白色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400MHz，<5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.39 至 1.54 (m，2H) ; 1.99 (dd，J=13.4 與 2.4 Hz，2H) ; 2.16 (s，3H) ; 3.51 (dd，J=12.5 與 2.2 Hz, 2H) ; 3.72 至 3.82 (m，1H) ; 3.85 (dt, J=11.7 與 3.8 Hz，2H); 7.33 (d，J=7.1 Hz, 1H) ; 7.50 (寬廣 s，1H) ; 7.53 (d，J=2.2 Hz, 1H) ; 7.66 (dd，J=8.6 與 7·1 Hz, 1H) ; 7.71 (td，J=7.5 與 1.1 Hz，1H) ; 7.86 (ddd, J=8.5 與 6.9 及 1.5 Hz, 1H) ; 7.95 (d，J=8.6 Hz, 1H) ; 8.06 (寬廣 s， 1H) ; 8.09 至 8.16 (m，2H) ; 8.22 (d，J=2.0 Hz，1H) ; 8.53 (d，J=1.7 Hz， 146221 -131- 201038553 1H) ; 8.85 (d，J=8.1 Hz, 1H) ; 9.06 (d，J=2.2 Hz，1H)。 -質譜(LC/MS方法B):滯留時間Tr (分鐘）=4.16 ; [M+H]+ : m/z = 479 ; [M-H]-+HCOOH : m/z = 523。 實例11 :胺基醋酸反式-4-[2-胺曱醯基-5-(3-曱基-4-4啉-3-基 p弓丨唾-1-基）苯基胺基]環己基酯之合成
潛瘦/:於500毫升三頸燒瓶中，將175毫克根據實例 獲得之2-(反式-4-羥基環己基胺基）-4-(3-曱基-4-喹啉_3_基吲 。坐-1-基）苯曱醯胺' 125毫克第三-丁氧羰基胺基醋酸、87毫 克4_二甲胺基吡啶、124微升N，N-二異丙基乙胺及234毫克〇 [(乙氧羰基）氰基亞曱基胺基]-N，N，N，，N，-四甲基四氟硼酸錁 (TOTU)在20毫升二氯甲烷與2毫升無水二曱基曱醯胺中之 混合物，在氬氣及環境溫度下攪拌20小時。使反應媒質於 真空下蒸發至乾涸。將25毫升蒸餾水逐滴添加至殘留物中 ，並激烈攪拌，然後’以三次50毫升二氯曱烷萃取所形成 之混合物。將合併之有機相以三次25毫升蒸餾水與三次25 毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真 空下蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠（40-63微米）上層析，以 乙醇與二氯曱烷之梯度液（自1:99至2:98 v/v)進行溶離。獲 得190毫克第三-丁氧羰基胺基醋酸反式-4-[2-胺甲醯基_5_(3. 146221 -132- 201038553 甲基-4-喹啉-3-基吲唑小基）苯基胺基]環己基酯，呈非晶質 橘色固體形式，將其使用於下一階段，無需進—步特徵鑒 定。 # 麼瘦2:於25毫升三頸燒瓶中，在〇〇c及氬氣下，將25毫 升三氟醋酸逐滴添加至190毫克根據前述階段所獲得之第 二-丁氧羰基胺基醋酸反式_4-[2-胺甲醯基-5-(3-甲基冰喹啉_3_ 基啕唑-1-基）苯基胺基]環己基酯在5毫升二氯甲烷中之混合 ◎ 物内。於(TC下攪拌30分鐘後，將反應媒質留置，以回復 至環境溫度，並再攪拌1小時。使反應媒質在真空下蒸發 至乾酒’且將10毫升蒸餾水逐滴添加至殘留物中，並激烈 攪拌。以飽和碳酸氫鈉溶液使水相來到pH 7_8，且以兩次 25毫升醋酸乙酯萃取。將合併之有機相以兩次1〇毫升蒸餾 水與10毫升飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，並 於真空下蒸發至乾涸。將固體殘留物自5毫升異丙基醚研 製’過濾，以異丙基醚洗滌’及在真空下乾燥。獲得14〇 〇 毫克胺基醋酸反式-4-[2-胺甲醯基-5-(3-甲基-4-喹啉_3-基卜坐_ 1-基）苯基胺基]環-己基酯，呈米黃色固體形式，其特徵為 下列： -1H NMR 光譜（400MHz，δ 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1,30 至 1.48 ， （m，2H) ; 1.47 至 1.62 (m，2H) ; 1.73 (寬廣 s，2H) ; 1.93 (d, J=9.3 Hz, 2H) ; 2.07 (d，J=11.7 Hz, 2H) ; 2.14 (s，3H) ; 3,24 (寬廣 s，2H) ; 3.41 至 3.57 (m，1H) ; 4.75 (t，J=8.8 Hz，1H) ; 6.90 (d，J=8.3 Hz, 1H) ; 7.01 (寬廣 s，1H) ; 7.19 (寬廣 s，1H) ; 7.29 (d，J=6.8 Hz, 1H) ; 7.62 (t，J=7.7
Hz, 1H) ； 7.71 (t, J=7.3 Hz, 1H) ； 7.75 JL 8.02 (m, 4H) ； 8.13 (t, J=6.8 Hz, 146221 -133- 201038553 2H) ; 8.43 至 8.62 (m，2H) ; 9.06 (s，1H)。 -質谱（LC/MS方法C) ‘滯留時間Tr (分鐘）：=0.73 ; [m+h]+ : m/z = 549。 實例12 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）-3-甲基吲唑_ι_基]_2_ (反式-4-羥基環己基胺基）苯甲醯胺之合成
H0, /¾各7.於熱壓鋼中，在2巴一氧化碳壓力下，使ίο#克 根據實例1階段1所獲得之三氟甲烷磺酸3_甲基_1H、丨唑斗 基酯、1.129克醋酸鈀、2.074克1,3-雙（二苯基膦基）丙烷及 3‘51毫升三乙胺在34毫升甲醇與78毫升二f基甲醯胺中之 混合物，在5(TC下保持16小時》在以氬沖洗後，使反應媒 處於真空下蒸發至乾涸。使殘留物溶於2〇〇毫升二氯甲烧 中。將有機相以兩次1〇〇毫升蒸餾水洗滌，以硫酸鎂脫水 乾燥’及在真空下蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠（15_4〇微 米）上層析，以曱醇與二氯曱炫_之混合物（5:95 v/v)進行溶離 。使所得之產物於矽膠（15_4〇微米）上再層析，以醋酸乙酯 與％己烷之混合物（40:60 v/v)進行溶離。獲得3.33克3-曱基-1H-吲唑斗羧酸甲酯’呈固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400MHz，δ 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 2.59 (s， 3H) , 3.91 (s, 3H) ； 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1H) ； 7.61 (d, J=7.1 Hz, 1H) ； 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H) ; 13.02 (寬廣 s, 1H)。 146221 -134· 201038553 -質譜(LC/MS方法B):滯留時間Tr (分鐘）=2.99 ; [M+H]+ : m^=191 ; [M-H]- : m/z= 189。 摩瘦2 :於250毫升圓底燒瓶中，將1〇5克之氫化鈉在油 中之60%分散液’在氬氣及環境溫度下，以少量分次添加 至3.32克根據前述階段所獲得之3_甲基_1Η_ρ?丨唑_4_羧酸曱酯 與3.84克2-溴基-4-氟基苯曱腈在12〇毫升無水二曱基曱醯胺 中之混合物内。將反應媒質留置攪拌1.5小時，然後以500 〇 宅升醋酸乙酯稀釋，接著添加2〇毫升蒸餾水。在藉由沉降 析出分離後’將水相以5〇〇毫升醋酸乙酯再萃取。將合併 之有機相以蒸餾水，然後以飽和氣化鈉溶液洗滌兩次，以 硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾涸。濾出所獲得之 固體’並以四次100毫升異丙基醚洗滌，且於真空下乾燥。 獲得4.4克1-(3-溴基-4-氰基苯基）_3_甲基_出_吲唑_4羧酸曱酯， 呈固體形式，其特徵為下列： -iH NMR 光譜（4〇〇ΜΗζ，5 以 ppm 表示，DMS〇_d6) : 266 (s， Ο 3H) ; 3.95 (s’ 3H) ; 7.65 (t，J=7.8 Hz, 1H) ; 7.79 (d，J=7.1 Hz，1H) ; 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1H) ； 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1H) ； 8.21 (d, J=8.6 Hz, lH) ; 8.25 (s，m)。 -質譜(LC/MS方法c):滞留時間Tr (分鐘）=J 13 ; [m+h]+ : m/z = 370。 麿浼3:於250毫升圓底燒瓶中，將2〇克根據前述階段所 獲得之1-(3-溴基-4-氰基苯基）_3_甲基_1H，唑冰羧酸甲酯' 1.244克反式-4-胺基環己醇、5 28克碳酸铯、375亳克4 ^雙 (二苯基膦基）-9,9-二甲基二苯并哌喃及121毫克醋酸鈀在 146221 •135- 201038553 毫升二氧陸圜中之混合物，在氬氣及9〇c；c下加熱5小時。 將反應媒質以醋酸乙酯稀釋，並經過clarcel過濾。使濾液 於真空下瘵發至乾涸，且使殘留物在矽膠（15 4〇微米）上層 析，以曱醇與二氯甲烷之混合物（5:95 v/v)進行溶離。獲得 445毫克1-[4-氰基-3-(反式本羥基環己基胺基）苯基]各甲基_ 1H，唑-4-羧酸曱酯，呈樹脂形式，其特徵為下列： -1 H NMR 光谱（400MHz, 5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.16 至 1.49 (m, 4H) , 1.84 (d, J=13.7 Hz, 2H) ； 1.94 (d, J=12.2 Hz, 2H) ； 2.66 (s, 3H) ; 3.35 至 3.58 (m，2H) ; 3.95 (s，3H) ; 4.52 (d，J=4 6 Hz, m) ; 5 85 (d, J=8.1 Hz，1H) ; 7.01 (dd，J=8.3 與 2.0 Hz, 1H) ; 7.10 (d，J=1.7 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J=8.4 ^ 7.2 Hz, 1H) ； 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H) ； 7.74 (d, J=6.6 Hz，1H) ; 8.05 (d, J=8.6 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS方法B):滯留時間Tr (分鐘）=4 21 ; [M+H]+ : ib/z = 405，. m/z = 403。 产嘉各4.於50笔升圓底燒瓶中，將η毫升二氧陸圜、$毫 升曱醇及3毫升蒸餾水之混合物中之438毫克根據前述階段 所獲得之1-[4-氰基-3-(反式斗羥基環己基胺基）苯基]_3_曱基_ 1H、丨唑斗羧酸甲酯與3.3毫升⑽氫氧化鈉，在氬氣及環境 溫度下攪拌4小時。使反應媒質於真空下蒸發至乾涸，並 使殘留物溶於10毫升蒸餾水中，且以7毫升1N鹽酸酸化。 使/谷液以固體氣化納飽和’並以兩次50毫升醋酸乙醋萃取 。將合併之有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水 乾燥，及在真空下蒸發至乾涸。將固體濾出，以異丙基醚 洗務’並在真空下乾燥。獲得380毫克ι_[4_氰基_3_(反式_4· 146221 • 136- 201038553 經基年己基胺基）苯基]_3-曱基-iH-p引唾-4-竣酸，呈固體形式 ，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（4〇〇MHz，6 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.20 至 1.50 (m, 4H) ； 1.85 (d, J=11.2 Hz, 2H) ； 1.95 (d, J=11.5 Hz, 2H) ； 2.68 (s, 3H)，3.38 至 3·55 (m，2H) ; 4.53 (d，J=4.2 Hz，1H) ; 5.84 (d，J=8.3 Hz, 1H) ; 7.01 (dd，J=8.4 與 1.8 Hz，1H) ; 7.10 (d，J=1.5 Hz，1H) ; 7.57 (dd， J=8.4 與 7.2 Hz，1H) ; 7.63 (d，J=8.3 Hz，1H) ; 7.71 (d，J=6.8 Hz, 1H); 8.01 (d，J=8.3 Hz，1H) ; 13.26 (寬廣 s，1H)。 〇 -貝譜（LC/MS方法B):滯留時間Tr (分鐘）=3.59 ; [M+H]+ : m/z = 391 ; [M-H]- : m/z = 389。 /¾厶5 .於loo毫升圓底燒瓶中，將376毫克根據前述階 段所獲得之1-[4-氰基-3-(反式-4-經基環己基胺基）苯基]_3_曱 基·1Η-吲唑斗羧酸、128毫克4_氟_〇_苯二胺、3们毫克〇_((乙 氧％基）氰基亞甲基胺基）_ν，ν，ν’，ν'-四甲基四氟硼酸錄（τοτυ) 及185微升二異丙基乙胺在50毫升無水二甲基曱醯胺中之 〇 混合物，在環境溫度及氬大氣下攪拌過夜。使反應媒質於 真空下瘵發至乾涸，並以200毫升醋酸乙酯使殘留物溶解。 將有機相以兩次50毫升蒸餾水，且以飽和氣化鈉溶液洗滌 ，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾涸。使殘留物 於矽膠（15-40微米）上層析，以醋酸乙酯與環己烷之混合物 (80:20 ν/ν)進行溶離。獲得253毫克1-[4氰基各(反式_4羥基環 己基胺基）苯基]-3-甲基-1H-W唑斗羧酸α胺基斗氟苯基）醯胺 ，呈固體形式’其特徵為下列： •1H NMR 光譜（4〇〇ΜΗζ，6 以 ppm 表示，DMS〇 ⑽：i 21 至 j 48 146221 •137- 201038553 机你 U5 (d，J=12.7 Hz，2H) ; i % (山 j=i2 2 Hz，2h) ; 2 58 (s 3H) ; 337 至 3.58 ⑽ 2H) ; 4.54 (d，）=4.2 Hz，1H) ; 5.29 (寬廣 s, 2H) , 5.87 (d, J-8.3 Hz, 1H) , 6.41 (td, J=8.4# 2.9 Hz, 1H) ； 6.57 (dd 與 2.9 Hz，1H) ; 7.05 (dd，崎4 與】8 取 m) ; 7上沘】=1 5 出 m); 7·33 (dd，㈣·6 與 6.4 Hz，1H); 7 5〇 至 7 67 (m，3h) ; 7% 执 J=9.0 Hz, 1H) ； 9.73 (s, 1H)= -質譜(謂方法C):滯留時間。(分鐘) = 〇88;[，： m/z = 499 ; [M-H]- : m/z = 497。 麼瘦6 :將12毫升冰醋酸中之12〇毫克根據前述階段所獲 得之H4-氰基-3-(反式领基環己基胺基）苯基]_3甲基-胸^ 。坐-4-叛酸(2-胺基-4-氣苯基）醯胺，於氣氣下，個別裝填至兩 ㈣毫升微波反應器中。在環境溫度下挽拌3()秒後，將反 應媒質於115°C下加熱1小時，並㈣。在冷卻後，合併兩 種反應物，將反應媒質以40毫升甲醇稀釋，且添加5毫升 1M氫氧化納。於環境溫度下授拌3()分鐘後，使混合物在 真空下蒸發至乾涸，並使殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機 相以蒸餾水，然後以飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水 乾燥，及在真空下蒸發至乾酒。將殘留物自異丙基謎研製 ，過濾，以異丙基醚洗滌，且於真空下乾燥。獲得214毫 克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2_基）_3_曱基州唑小基]_2 (反式斗 經基環己基胺基>苯甲赌，呈固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400MHz, 5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.21 至 1.50 (m, 4H) ； 1.86 (d, J=13.9 Hz, 2H) ； 1.96 (d, J=H.〇 Hz, 2H) ； 2.47 (s, 3H) ; 3.37 至 3.58 (m，2H) ; 4.59 (d，J=4.4 Hz，1H) ; 5.94 讥 J=81 Hz， 146221 -138- 201038553 1H) ; 7.01 至 7,20 (m，3H) ; 7.34 至 7.83 (m，5H) ; 8.01 (d，J=8.3 HZ， 1H) ; 13.09 (寬廣 s，1H)。 -質譜(LC/MS方法B):滯留時間心（分鐘）= 367; m/z = 481 ； [M-H]- ： m/z = 479 〇 麿瘦7:於50毫升圓底燒瓶中，在環境溫度及氬氣下， 將7毫升乙醇，然後為〇 89毫升1M氫氧化鈉，及最後為 0.85毫升在30%下之過氧化氫水溶液，連續添加至212毫克 ^ 根據前述階段所獲得之4_[4_(6_氟基_讯_苯并咪唑_2_基）各甲 基吲唑-1-基]-2-(反式-4-羥基環己基胺基）苯曱腈在3 5毫升二 曱亞颯中之混合物内。於環境溫度下攪拌〇·75小時後，將 反應媒質以100毫升蒸德水稀釋。在水相以固體氯化鈉之 飽和後，將所形成之混合物以200毫升醋酸乙酯萃取兩次， 並將合併之有機相以1〇〇耄升蒸鶴水’然後以飽和氯化納 溶液洗膝兩次，以硫酸鎮脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾 洞。將殘留物自異丙基醚研製，過濾，且以10毫升異丙基 〇 鱗洗滌。獲得210毫克4-[4-(6-氟基-1Η-苯并咪唑-2-基）-3-曱基 4卜坐-1-基]-2-(反式-4-羥基環己基胺基）苯甲醯胺，呈琥珀色 固體形式，其特徵為下列： ' -1H NMR 光譜（400MHz，<5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.20 至 1.43 (m，4H) ; 1.78 至 1.89 (m，2H) ; 2.00 至 2_07 (m，2H) ; 2.49 (經遮蔽之 s，3H) ; 3.34 至 3.45 (m，1H) ; 3.45 至 3.57 (m，1H) ; 4.53 (d，J=3.9 Hz, 1H) ; 6.88 (d，J=8.3 Hz, 1H) ; 6.98 (s，1H) ; 7.02 至 7.30 (m，2H) ; 7.38 (寬廣 s，1H) ; 7.56 (d，J=7.3 Hz，1H) ; 7.57 至 7.61 (m，1H) ; 7.64 (t， J=7.8 Hz, 1H) ; 7.82 (d，J=8.3 Hz, 1H) ; 7.89 (寬廣 s，1H) ; 7.96 (d， 146221 -139- 201038553 J=8.3 Hz, 1H) ; 8.49 (d，J=7.3 Hz, 1H) ; 13.02 (寬廣 s, 1H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=0.67 ; [M+H]+ : m/z = 499 ； [M-H]- ： m/z = 497 ° 實例13 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2—基）-3-甲基吲唑-i-基]-2-(2- 羥基-2-曱基丙胺基）苯曱醯胺之合成
潛瘦i :於250毫升圓底燒瓶中，將2.0克根據實例12階段 2所獲得之1-(3-漠基-4-氰基苯基)-3-曱基-1H-'^丨唾-4-緩酸曱|旨、 963毫克1-胺基-2-曱基丙-2-醇、5.28克碳酸鉋、375毫克4,5-雙（二笨基膦基）-9,9-二甲基二苯并哌喃及121毫克醋酸鈀在 150毫升二氧陸圜中之混合物，在氬氣及9(rc下加熱3 5小 時。於冷卻後，將反應媒質以2〇〇毫升醋酸乙酯稀釋，並 經過clarcel過濾。使濾液在真空下蒸發至乾涸，並使殘留 物於矽膠（15-40微米）上層析，以醋酸乙酯與環己烷之混合 物（40:60 v/v)進行溶離。獲得14克1-[4-氰基-3-(2-羥基-2-曱基 丙胺基）苯基]-3-曱基-1H-吲唑-4-羧酸曱酯，呈固體形式，其 特徵為下列： -4 NMR 光譜（400MHz，（5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.20 (s, 6H) ； 2.65 (s, 3H) ； 3.20 (d, J=5.6 Hz, 2H) ； 3.95 (s, 3H) ； 4.79 (s, 1H)； 5.80 (t, J=5.6 Hz, 1H) ； 7.02 (dd, J=1.9 8.5 Hz, 1H) ； 7.19 (d, J=1.9 Hz, 1H) ； 7.58 (dd, J=7.3 ^ 8.6 Hz, 1H) ； 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H) ； 7.74 (dd, J=0.7 與 7.3 Hz，1H) ; 8.12 (dd, J=0.7 與 8.6 Hz, 1H)。 146221 -140- 201038553 -質譜（LC/MS方法C):滞留時間Tr (分鐘）=L02 ; [M+H]+ : m/z = 379； [M-H]-： m/z = 377 〇 /fe各2 ·於250毫升圓底燒瓶中’將ι·39克根據前述階段 所獲得之1-[4-氰基-3-(2-經基-2-甲基丙胺基）笨基]_3_曱基_1Η_ 4丨嗤-4-羧酸曱酯，其係已溶於具有1125毫升iM氫氧化鈉 之30毫升二氧陸園、18毫升甲醇及1〇2毫升蒸餾水之混合 物中，在環境溫度及氬氣下攪拌4小時。使反應媒質於真 ◎ 空下蒸發至乾涸，並使經50毫升蒸館水溶解之殘留物以2〇 宅升1Ν鹽酸酸化。以200毫升醋酸乙g旨萃取水相，且將有 機相以50毫升蒸餾水洗滌兩次’以硫酸鎂脫水乾燥，及在 真空下蒸發至乾涸。獲得1.3克1-[4-氰基-3-(2-羥基-2-甲基丙 胺基）苯基]-3-甲基-1H·吲唑-4-羧酸，呈固體形式，其特徵為 下列： -4 NMR 光譜（400MHz，δ 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.20 (s， 6H) ； 2.68 (s, 3H) ； 3.20 (d, J=5.5 Hz, 2H) ； 4.79 (s, 1H) ； 5.78 (t, J=5.5 〇 Hz，1H) ; 7.03 (dd，J=1.9 與 8.4 Hz, 1H) ; 7.19 (d，J=1.9 Hz，1H) ; 7.56 (dd，J=7.2 與 8.5 Hz，1H) ; 7.66 (d，J=8.4 Hz，1H) ; 7.71 (d，J=7.2 Hz， 1H) ; 8.07 (d，J=8.5 Hz，1H) ; 13.28 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=0.80 ; [M+H]+ : m/z = 365 ； [M-H]- ： m/z = 363 ° 潛浼3 :於250毫升圓底燒瓶中，將1.3克根據前述階段所 獲得之1-[4-氰基-3-(2-經基-2-曱基丙胺基）苯基]_3_甲基_ih-吲 啥-4-羧酸、472毫克4-氟-0-苯二胺、1.287克0-((乙氧羰基）氰 基亞曱基胺基）-Ν，Ν，Ν'，Ν·-四甲基四氟硼酸錁（TOTU)及685微 146221 201038553 升二異丙基乙胺在150毫升無水二甲基甲醯胺中之混合物， 在環境溫度及氬大氣下攪拌過夜。使反應媒質於真空下蒸 發至乾涸，並以2〇〇毫升醋酸乙酯使殘留物溶解。將有機 相以兩次50毫升蒸餾水，且以飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫 酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠 (15-40微米）上層析，以醋酸乙酯與環己烷之混合物（8〇:2〇 v/v)進行溶離。獲得133克丨―…氰基_3 (2_羥基_2_曱基丙胺基） 苯基]冬甲基-1H-吲唑-4-羧酸（2-胺基-4-氟苯基）醯胺，呈固體 形式’其特徵為下列： -4 NMR 光譜（400MHz，δ 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.21 (s， 6H) , 2.58 (s，3H) ; 3.21 (d，J=5.6 Hz, 2H) ; 4.80 (s，1H) ; 5.29 (寬廣 s， 2H) ; 5.79 (t，J=5.6 Hz，1H) ; 6.41 (td，J=2.8 與 8.5 Hz JH) ; 6.57 (dd, J=2.8 與 11.1 Hz, 1H) ; 7.06 (dd，J=1.8 與 8.4 Hz, 1H) ; 7.21 (d，J=1.8 Hz， 1H) ; 7.33 (dd，J=6.4 與 8.8 Hz，1H) ; 7.53 至 7.62 (m，2H) ; 7.66 (d， 】=8.4取111);8.03_,】=1.5與7.8他,1印；9.73(5，1印。 -彦s晋（LC/MS方法C).滞留時間Tr (分鐘）=0.90 ; [m+h]+ : m/z = 473 ； [M-H]-： m/z = 471 ° 潛瘦4 :將13毫升冰醋酸中之114毫克根據前述階段所獲 得之H4-氰基-3-(2-羥基-2-曱基丙胺基）苯基]_3_曱基_m_吲唑_ 4-羧酸（2-胺基-4-氟苯基）醯胺’於氬氣下，個別裝填至十個 20毫升微波反應器中。在環境溫度下攪拌3〇秒後，將反應 媒質於115°C下加熱45分鐘，並攪拌。在冷卻後，將十種 反應物合併’且於真空下蒸發至乾涸。使殘留物在石夕膠上 層析’以醋酸乙酯與環己烷之混合物（70:30 v/v)進行溶離。 146221 -142· 201038553 獲传966耄克4-[4-(6-氟基-1H-苯并味唾-2-基）-3-甲基4丨唾-1-基] 2-(2-羥基-2-甲基丙胺基）苯甲腈，呈固體形式，其特徵為下 列： -4 NMR 光譜（400MHz，<5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.21 (s 6H)，2.49 (s，3H) ; 3.22 (d，J=5.6 Hz, 2H) ; 4.80 (s，1H) ; 5.80 (t，J=5.6 Hz，1H) ; 7.08 (dd，J=1.9 與 8.5 Hz，1H) ; 7.10 至 7.16 (m，1H) ; 7.24 (d， J=1.9 Hz, 1H) ; 7.41 至 7.50 (m，1H) ; 7.58 (d，J=7.2 Hz，1H) ; 7.62 至 〇 7.70 (m，3H) ; 8.06 (d，J=8.4 Hz, 1H) ; 13.04 (寬廣 s，m)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=〇 86 ; [M+H]+ : m/z = 455 ; [M-H]- : m/z = 453。 麿段5:於100毫升圓底燒瓶中，在環境溫度及氬氣下， 將20毫升乙醇，然後為4 2毫升1M氫氧化鈉，及最後為* 〇 毫升在30%下之過氧化氫水溶液，連續添加至955毫克根據 前述1¾ ^又所獲#之4-[4-(6-氟基-1H-苯并f米。坐_2_基）-3-曱基吲 唑-1-基]-2-(2-羥基-2-甲基丙胺基）苯甲腈在2〇毫升二甲亞砜 〇 中之混合物内。於環境溫度下攪拌0.75小時後，將反應媒 質以100毫升蒸餾水稀釋。在水相以固體氯化鈉之飽和後， 將所形成之混合物以250毫升醋酸乙酯萃取兩次，並將合 併之有機相以100毫升蒸餾水，然後以5〇毫升飽和氣化鈉 . 洛液洗滌兩次，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾 涸。使殘留物於矽膠（15_40微米）上層析，以曱醇與二氯曱 烷之混合物（10:90 v/v)進行溶離。獲得834毫克4 [4 (6氟基_ 1H-苯并咪唑-2-基）-3-曱基吲唑小基]_2_(2羥基_2甲基丙胺基） 笨曱醯胺，呈白色固體形式’其特徵為下列： 146221 -143 - 201038553 -4 NMR 光譜（400MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.21 (s 6H) ； 2.50 (s, 3H) ； 3.10 (d, J=5.1 Hz, 2H) ； 4.57 (s, 1H) ； 6.88 (dd, J=2.0 與 8.5 Hz，1H) ; 6.98 (d，J=2.0 Hz, 1H) ; 7.08 至 7.17 (m，1H) ; 746 (寬廣 s，1H) ; 7.55 (d，J=7.2 Hz, 1H) ; 7.63 (dd, J=7.2 與 8.4 Hz, 1H); 7.64 (寬廣 s，1H) ; 7.72 至 7.99 (m，2H) ; 7.81 (d，J=8.5 Hz, 1H) ; 8.01 (d，J=8.4 Hz, 1H) ; 8.64 (t，J=5.1 Hz, 1H) ; 13.03 (寬廣 s，ih)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=0.71 ; [M+H]+ : m/z = 473; [M-H]-: m/z = 471。 實例14 : 4-(3-甲基-4-峻琳-3-基吲吐-1-基）-2-[外向_(7_氧雙環并 ❼ [2.2.1]庚-2-基）胺基]苯曱醯胺之合成
麿授i :外向-(7-氧雙環并[2.2.1]庚-2-基）胺甲基酸之芊酯係 藉由進行如由P. Spmx等人，W02008/0154043關於外向·(7-氧雙 壞并[2.2.1]庚-2-基）胺甲基酸之乙酯合成所述之方法，在最 後階段中所使用之Cmtius反應期間，以苄醇置換乙醇而製 U 成。因此獲得3.21克外向-(7-氧雙環并[2.21]庚_2_基）胺甲基 酸卞基酯，呈濃稠暗黃色油形式，其特徵為下列： -質譜（LC/MS方法B)··滯留時間^ (分鐘）=342; [M+H]+: m/z = 248。 潛段2 :將3.81克根據前述階段所獲得之外向_(7_氧雙環 并[2.2.1]庚-2-基）胺甲基酸苄基酯、〇 82克1〇%鈀/炭及4〇毫升 乙醇連、..貝裒填至熱壓錯中，然後，使反應媒質於2巴下在 146221 201038553 25°C下氫化16小時’並攪拌。接著，使混合物經過clarcd 過遽’且以乙醇洗滌固體。使濾液於減壓下濃縮至乾涸， 並使所得之殘留物在矽膠（15_4〇微米）上層析，以氣仿、甲 醇及28%氨水之混合物（55:6:1 v/v/v)進行溶離。因此獲得647 毫克2胃外向-7-氧雙環并[2.2.1]庚-2-基胺，呈黃色液體形式， 其特徵為下列： -質譜(LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=0.11 ; [M+H]+ : m/z = 114。
磨瘦3:於氬氣下’將10毫升二氧陸圜中之235毫克2_外 向7-氧雙環并[2.2.1]庚胺、72毫克4,5-雙（二苯基膦基）_9,9_二 甲基二苯并哌喃、23毫克醋酸鈀⑼及1〇2克碳酸鉋之溶液 ，連續添加至456毫克根據實例i階段3所獲得之2_溴基斗 (3-甲基斗喹啉-3-基吲唑-1-基）苯曱腈在25毫升二氧陸圜中之 /奋液内。接著，將反應媒質在9〇。〇及氬氣下加熱24小時， 亚攪拌。於冷卻後，將反應混合物以2〇〇毫升醋酸乙酯稀 釋，然後經過dared過濾◊使濾液在減壓下濃縮至乾涸。 使所獲得之粗製殘留物於矽膠（15_4〇微米）上層析，以乙醇 與二氯甲⑥之混合物(3:97 v/v)進行溶離。將純溶離份合併， 然後在減壓下濃縮至乾涸，且將殘留物自二異丙基醚研製 。因此獲得第-批次之88毫克白色粉末。將不純溶離份合 併’接著於減壓下濃縮至乾涸。使殘留物在㈣（15_4〇微 米)上藉層析再純化’以乙腈與二氣甲烷之混合物(㈣ 進行絲。將純溶歸合併，㈣在㈣下濃縮至乾 酒，並將殘留物自二異丙基喊研製。因此獲得第二批次之 146221 -145- 201038553 產物，呈白色粉末形式。將二次批料合併，而因此獲得 260毫克4-(3-曱基-4-喹啉各基吲唑小基）_2_[外向_(7•氧雙環并 [2.2.1]庚-2-基）胺基]苯甲腈，呈白色粉末形式，其特徵為下 列： -熔點（Kofler 工作台）=213-15。(：。 -質譜(LC/MS方法〇 :滯留時間Tr (分鐘）=i 13 ; [m+h]+ : m/z = 472。 摩瘦4 :於氬氣下，將28毫升二甲亞砜、u毫升in氫氧 化鈉水溶液，接著為仙毫升3〇%過氧化氫水溶液，連續添 加至260毫克根據前述階段所獲得之4_(3_曱基斗喳啉各基吲 唾-1-基）-2-[外向_(7_氧雙環并[2 21]庚_2基）胺基]苯甲腈在μ 毫升無水乙醇中之懸浮液内。然後，將反應混合物在25°C 下授掉15分鐘’接著，倒入2〇毫升水中。在以3次乃毫升 醋酸乙S旨萃取後，冑㈣萃液合#，以飽和鹽水溶液洗蘇 ，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，然後於減壓下濃縮至乾涸。 使殘留物在矽膠（15_4〇微米）上層析，以乙醇與二氣甲烷之 混合物（3:97 v/v)進行溶離。將純溶離份合併，接著在減壓 下濃縮至乾涸。因此獲得第一批次之乃毫克白色固體。將 不純溶離份合併，然後於減壓下濃縮至乾涸。使殘留物於 矽膠（15-40微米）上藉層析再純化，以乙醇與二氯甲烷之混 合物（3:97 v/v)進行溶離。將純溶離份合併，接著在減壓下 濃縮至乾涸。因此獲得第二批次之產物，呈白色粉末形式 。將兩次批料合併，自二異丙基醚研製，過濾，以二異丙 基驗洗務’並旋轉-過濾-乾燥。於減壓及4(TC下乾燥後， 146221 -146- 201038553 獲得223毫克4-(3-甲基-4-p奎ρ林-3-基α坐-1-基）-2-[外向_(7-氧雙 環并[2.2.1]庚-2-基）胺基]苯甲醢胺，呈白色粉末形式，其特 徵為下列： -熔點（Kofler 工作台）=170-2°C . -1H NMR 光譜（400MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.36 至 1.64 (m, 5H) ； 2.10 (dd, J=7.5 ^ 12.3 Hz, 1H) ； 2.15 (s, 3H) ； 3.68 (td, J=2.6 與 6.9 Hz, 1H) ; 4.40 (d，J=4.6 Hz，1H) ; 4.61 (t，J=4.4 Hz，1H) ; 6.91 至 6.97 (m，2H) ; 7.21 (寬廣 s，1H) ; 7.29 (d，J=7.1 Hz，1H) ; 7.63 (t，J=7.8 Hz, 1H) ; 7.71 (dd, J=7.1 與 8.1 Hz, 1H) ; 7.81 至7.88 (m, 2H) ; 7.90 (寬廣 s，1H) ; 7.95 (d，J=8_6 Hz，1H) ; 8.10 至 8.16 (m，2H) ; 8.47 (d， J=6.8 Hz, 1H) ; 8.53 (s，1H) ; 9.06 (d，J=2.2 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=0.99 ; [M+H]+ : m/z = 490。 實例15 : 4-(3-曱基-4-p奎琳-3-基p弓丨嗤-1-基）-2-(l，2,2,6,6-五甲基六 氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺之合成
麿瘦/ :於50毫升三頸燒瓶中，將250毫克根據實例1階 段3所獲得之2-、;臭基-4-(3-曱基-4-p奎p林-3-基弓卜坐-1-基）苯甲猜、 170毫克4-胺基-1，2,2,6,6-五甲基六氫p比咬、489毫克碳酸鉋、 35毫克4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基二苯并哌喃及liL毫克 醋酸鈀在16毫升二氧陸圜中之混合物，在氬氣及9(rc下加 146221 -147 - 201038553 熱2.5小時。將反應媒質倒入5〇毫升蒸餾水中，並以3次邓 毫升醋酸乙自旨萃取。將合併之有機相以3G毫升飽和氣化納 溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾涸。 使殘留物於石夕膠（15-40微米）上層析，以二氯甲烷與在甲醇 中之™氨之混合物（5:95 v/v)進行溶離。獲得23q毫克4 (3_甲 基-4+林各基十坐小基）邻，2,2,6,6_五甲基六氫峨咬斗基胺 基）苯甲腈，呈米黃色泡沫物形式，將其使用於下一階段， 無需進一步特徵鑒定。 磨瘦2:於100毫升單頸燒瓶中，在環境溫度及氬氣下， 將5笔升乙醇，然後為0.87毫升m氫氧化鈉，及最後為⑽ 毫升在30%下之過氧化氫水溶液，連續添加至23〇毫克根據 前述階段所獲得之4-(3-甲基斗喹啉各基4唑小基）—2_(1，2,2,6,6_ 五甲基-六氫吡啶-4-基胺基）苯甲腈在3毫升二甲亞颯中之混 合物内。於環境溫度下攪拌2小時後，將反應媒質以1〇〇毫 升蒸餾水稀釋。在以3次5〇毫升醋酸乙酯萃取後，將合併 之有機相以50毫升飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾 燥，並於真空下蒸發至乾涸。使殘留物在矽膠（15 4〇微米） 上層析，以二氣甲烷與在甲醇中之7M氨之混合物（5:95 v/v) 進行溶離。獲得47毫克4-(3-甲基_4_喹啉-3-基峋唑-1-基）-2-(1，2’2,6,6-五曱基六氫吡啶冰基胺基）苯甲醯胺，呈非晶質白 色固體形式’其特徵為下列： -4 NMR 光譜（4〇〇MHz，（5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.10 (s， 6H) ’ 1.13 (s，6H) ; 1.28 (t，J= 12.1 Hz, 2H) ; 1.98 (dd，J=2.7 與 12.2 Hz, 2H)，2.14 (s，3H) ; 2.20 (s, 3H) ; 3.64 至 3.79 (m，1H) ; 6.93 (dd，J=2.〇 146221 -148- 201038553 與 8.4 Hz，1H) ; 7.10 (d，J=2.〇 Hz，1H) ; 7.18 (寬廣 s，1H) ; 7.29 (d， J=7.1 Hz，1H) ; 7.60 (dd，J=7.1 與 8.6 Hz，1H) ; 7.66 至 7.75 (m, 1H); 7.80 至 7.88 (m，2H) ; 7.92 (寬廣 s，ih) ; 7.99 (d，J=8.3 Hz，1H) ; 8.13 (t, J=7.1 Hz, 2H) ； 8.40 (d, J=7.3 Hz, 1H) ； 8.54 (d, J=2.2 Hz, 1H) ； 9.06 (d，J=2.2 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=0.76 ; [M+H]+ : m/z = 547。 實例16 : 3-(反式_4-羥基環己基胺基）_5_(3_甲基斗喳啉_3_基吲 唑-1-基）吡啶-2-羧醯胺之合成
縻瘦將7.5毫升二甲亞颯中之5〇〇毫克2_氰基_35二氟 吡啶、493毫克反式_4_胺基環己醇及987毫克碳酸鉀裝填至 ◎ 毫升政波管式反應器中。然後，將混合物於uyc下微 波加熱1小時。使反應媒質流入1〇〇毫升水與1〇〇毫升醋酸 乙酯中。將水相以50毫升醋酸乙酯再萃取兩次。將合併之 ，有機相以水，接著以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥，及在減壓下濃縮。於矽膠（4〇_63微米）上急驟式層 析後，以醋酸乙酯與環己烷之混合物（5〇:5〇 v/v)進行溶離，
(反式-4-羥基環己基胺基）吡啶，呈白色粉末形式，其特徵 146221 -149- 201038553 -TLC，於矽膠上：Rf = 0.20 (50/50醋酸乙酯/環己烷）。 -1H NMR 光譜（400MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.20 至 1.47 (m，4H) ; 1.75 至 1.89 (m，4H) ; 3.32 至 3.45 (m, 2H) ; 4.54 (d，J=4.4 Hz, 1H) ; 6.23 (d，J=8.1 Hz, 1Η) ; 7.30 (dd，J=12.1 與 2.3 Hz，1H) ; 7.85 (d， J=2.4 Hz, 1H)。 潛授2 :於50毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，使15〇毫克 根據實例1階段2所獲得之3-(3-曱基-1H-吲唑-4-基）4啉溶於 10毫升二甲基甲醯胺中。然後添加35毫克在油中之60%氫 化鈉’並將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘，接著在邓它 下30分鐘。於50°C下添加150毫克根據前述階段所獲得之2_ 乱基-5-氟基-3-(反式-4-备基環己基胺基）ρ比咬，且將混合物 在80°C下加熱1.5小時。使反應媒質流入5〇毫升水與5〇毫升 醋酸乙醋中。將水相以25毫升醋酸乙酯再萃取兩次。將合 併之有機相以水，然後以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸 鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。因此獲得28〇毫克極主要 含有3-(反式-4-羥基環己—μ基胺基）_5_[3_曱基_4_ρ奎啉_3基吲唑_ 1-基 >比啶-2-曱腈之混合物，呈米黃色粉末形式，其係以本 身使用於下一階段。 縻段3 :使280毫克根據前述階段所獲得之3 (反式斗羥基 環己-1-基胺基）-5-[3-曱基-4-喳啉各基啕唑•基]吡啶冬甲腈溶 於3毫升二甲亞颯與7.5毫升乙醇中，然後連續添加1 16毫 升1Μ氫氧化鈉水溶液與1Ό6毫升3〇%過氧化氫水溶液。在 環境溫度下攪拌5分鐘後，使反應媒質流入1〇〇毫升水與 100毫升醋酸乙酯中。將水相以25毫升醋酸乙酯再萃取三 146221 •150- 201038553 次。將合併之有機相以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在 減壓下濃縮。於矽膠(40-63微米）上急驟式層析後，以二氣 甲烧與乙醇之混合物（95:5 ν/ν)進行溶離，獲得I%毫克3_(反 式-4-輕基環己基）胺基]-5-[3-曱基-4-p奎p林-3-基叫丨。坐小基]p比。定_ 2-羧醯胺，呈淡黃色粉末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400MHz，δ 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.20 至 1.45 (m, 4H) > 1.84 (d, J=10.8 Hz, 2H) I 2.03 (d, J=10.8 Hz, 2H) ； 2.16 (s 3H) ; 3.46 至 3,56 (m，2H) ; 4.55 (d，J=4.2 Hz, 1H) ; 7.33 (d，J=6.8 Hz， 1H) ; 7.46 (d，J=2.0 Hz，2H) ; 7.61 至 7.75 (m，2ii) ; 7.86 (ddd，J=1.5 與 6.9 及 8.5 Hz, 1H) ; 7.95 (d，J=8.6 Hz, 1H) ; 8.02 (寬廣 s，ih) ; 8.08 至 8.17 (m, 2H) ； 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； 8.72 (d, J=7.8 Hz，1H) ; 9.06 (d，J=2.4 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS方法B) ··滯留時間Tr (分鐘）=3.93;[^1+11]+: m/z = 493 ; [M-H]- + HCOOH : m/z = 537。 實例17 : 5-[3-曱基-4-喳淋-3-基吲唑4-基]-3-(1，2,2,6,6-五曱基六 氫吡啶-1-基胺基）吡啶-2-羧醯胺之合成
潛瘦7 :將10毫升二甲亞砜中之682毫克2-氰基-3,5-二氟吡 咬、995毫克4-胺基-l，2,2,6,6-五曱基六氮p比咬及1.346克奴酸 鉀裝填至20毫升微波管式反應器中。然後，將混合物於 115°C下微波加熱1小時。使反應媒質流入1〇〇毫升水與100 146221 • 151 · 201038553 毫升醋酸乙s旨中。將水相以5G毫升醋酸乙料萃取兩次。 將口併之有機相以水，接著以飽和氣化納水溶液洗務，以 瓜-文納脫水乾燥’及在減壓下濃縮。於石夕膠（15_如微米）上 急驟式層析後’以二氯甲烷、甲醇及·氨水之混合物 V/V/V)進行溶離，並收㈣—個溶離之產物，獲得 290宅克2-氰基題基邻，2,2,6,6_五甲基六氯峨咬冰基胺基） 吡啶，呈淡褐色粉末形式，其特徵為下列： H NMR 光 δ普（400MHz, δ 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.07 (s, 册）；1.08 (s，6H) ; L46 (t, J=12 ! Hz，2H);】％ ⑽，j=i2 5 與 3 5 Hz, 2H) ’ 2.18 (s，3H) ; 3.70 至 3.82 (m，1H) ; 6.27 (d，J=8.6 Hz，1H) ; 7.18 (dd，J=11.8 與 2.4 Hz, 1H) ; 7.89 (d，J=2.4 Hz，1H)。 麼瘦2:於50毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下’使i36毫克 根據實例1階段2所獲得之3-(3-曱基_1H-吲唑斗基）喹啉溶於 2.5毫升一甲基甲醯胺中。添加32毫克在油中之6〇%氫化鈉 與1毫升一甲基曱醯胺，並將混合物於環境溫度下攪拌π 分鐘。接著添加168毫克根據前述階段所獲得之2_氰基_5_氟 基-3-(1，2,2,6,6-五曱基六氫峨咬-1-基胺基）1?比11定，且將混合物 在50-55°C下加熱2小時。使反應媒質流入5〇毫升飽和氯化 鈉水溶液與50毫升醋酸乙酯中。將水相以25毫升醋酸乙西旨 再萃取兩次。將合併之有機相以5毫升水洗滌四次，以硫 酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。因此獲得335毫克極主 要含有5-[3-甲基-4-峻林-3-基Θ卜坐-1-基]_3_(1，2,2,6,6-五甲基六氫 p比淀小基胺基）说淀-2-甲腈之混合物，呈黃色粉末形式， 其係以本身使用於下一階段。 146221 -152- 201038553 /¾ A 3 .使307毫克根據前述階段所獲得之5_[3_曱基_4_喹 啉各基嘀唑+基]_3_(1，2,2,6,6_五甲基六氫吡啶小基胺基）吡啶— 2-甲腈溶於3毫升二甲亞碱與3毫升乙醇中，然後連續添加 0.89毫升1]V[氫氧化鈉水溶液與〇 87毫升3〇%過氧化氫水溶 液。在環境溫度下攪拌6小時後，使所形成之不溶性物質 經過燒結玻璃過濾··乾燥，然後，以5毫升水洗滌四次。於 矽膠（15-40微米）上急驟式層析後，以二氯甲烷與在甲醇中 之7M氨之混合物（95:5 v/v)進行溶離，獲得141毫克5-[3-甲基_ 4-4 -3-基吲唑-1-基]_3_(1，2,2,6,6_五甲基六氫吡啶_丨基胺基） 峨啶-2-羧醯胺’呈淡黃色粉末形式，其特徵為下列： -4 NMR 光譜（400MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.11 (s， 6H) ; 1.13 (s，6H) ; 1.30 (t，J=11.9 Hz，2H) ; 1.98 (dd，J=2.1 與 11.9 Hz， 2H) ; 2.15 (s，3H) ; 2.21 (s，3H) ; 3.75 至 3·88 (m，1H) ; 7.33 (d，J=7.1 Hz，1H) ; 7.47 (寬廣 s，1H) ; 7.56 (d，J=2.0 Hz，1H) ; 7.63 (dd，J=7.2 與 8.4 Hz, 1H) ; 7.68 至 7.74 (m，1H) ; 7.85 (ddd，J=1.3 與 7.0 及 8.5 Hz， 1H) ; 7.98 至 8·05 (m，2H) ; 8.13 (t，J=7.0 Hz，2H) ; 8.24 (d，J=2.0 Hz, 1H) ； 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； 8.60 (d, J=7.3 Hz, 1H) ； 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1H)。 -質譜(LC/MS方法B):滞留時間Tr (分鐘）=3.26 ; [M+H]+ : m/z = 548。 實例18 : 5-[3-曱基-4-喳啉-3-基吲唑-1-基]-3-[2-吡啶-2-基乙胺 基]吡啶-2-羧醯胺之合成 146221 -153- 201038553
曆瘦i :將12.5毫升二甲亞颯中之8似毫克2-氰基_3,5_二敦 吡啶、880毫克2-(2-胺基乙基）P比啶及1.658克碳酸鉀裝填至 20毫升微波管式反應器中。然後，將混合物於115。〇下微 波加熱1.5小時。使反應媒質流入1〇〇毫升水與1〇〇毫升醋酸 乙酯中。將水相以50毫升醋酸乙酯再萃取兩次。將合併之 有機相以水’接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥，及在減壓下濃縮。於矽膠（40-63微米）上急驟式層 析後’以醋酸乙酯與環己烷之混合物（40:60 v/v)進行溶離， 並收集第一個溶離之產物，獲得549毫克2-氰基-5-氟基_3_(2_ 口比11定-2-基乙胺基）峨D定，呈米黃色粉末形式，其特徵為下 列： -1 H NMR 光譜（400MHz，6 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 3.02 (t， J=7.1 Hz, 2H) ; 3.57 (q，J=6.8 Hz, 2H) ; 6.94 (寬廣 s，1H) ; 7.15 至 7.27 (m，2H) ; 7.33 (d，J=7.8 Hz，1H) ; 7.71 (td，J=7.6 與 1.8 Hz，1H) ; 7_86 (d， J=2.4Hz, 1H) ; 8.51 (d，J=4.9Hz，1H)。 麼授2 :於5〇毫升三頸燒瓶中’在氬大氣下。使143毫克 根據實例1階段2所獲得之3-(3-甲基-1H-吲唑-4-基）喳啉溶於 14毫升二曱基曱酸胺中。添加33毫克在油中之60%氫化納， 並將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘，然後在50°C下30分 鐘。接著於50°C下添加147毫克根據前述階段所獲得之2-氰 146221 • 154- 201038553 基-5-氟基-3-(2-吡啶-2-基乙胺基）吡啶，且將混合物在8〇〇c下 加熱1.5小時。使反應媒質流入％毫升水與毫升醋酸乙 酯中。將水相以25毫升醋酸乙酯再萃取兩次。將合併之有 機相以水，然後以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥，及在減壓下濃縮。獲得3〇〇毫克極主要含有甲 基-4-峻淋-3-基十坐小基]_3_[2七比啶_2_基）胺基乙基风啶_2_甲 腈之混合物，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下一 階段。 潛瘦5 .使300耄克根據前述階段所獲得之5_[3_甲基冬峻 啉-3-基啕唑-1-基]-3-[2-(吡啶-2-基）胺基乙基]吡啶_2_曱腈溶於 3.2耄升二曱亞颯與8.1毫升乙醇中，然後，連續添加125毫 升1M氫氧化鈉水溶液與1.15毫升30%過氧化氫水溶液。在 環境溫度下攪拌15分鐘後，使反應媒質流入1〇〇毫升水與 100毫升醋酸乙酯中。將水相以25毫升醋酸乙酯再萃取三 次。將合併之有機相以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在 減壓下濃縮。於石夕膠（40-63微米）上急驟式層析後，以二氯 甲烷與乙醇之混合物（96:4 v/v)進行溶離，獲得128毫克5-[3-甲基-4-喹啉-3-基吲唑-1-基]_3-[2-(吡啶_2_基）胺基乙基]吡啶_2_ 羧醯胺’呈灰白色粉末形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400MHz，<5 以 ppm 表示，DMS〇_d6) ·· 2 16 (s， 3H) ; 3.11 (t，J=6.4 Hz，2H) ·’ 3.68 (q，J=6.5 Hz, 2H) ; 7.09 至 7.28 (m， 1H) ; 7.35 (t，J=7.3 Hz，2H) ; 7.42 (寬廣 s，ih) ; 7.52 (寬廣 s，1H); 7.59 至 7.77 (m, 3H) ; 7.86 (t，J=7.3 Hz, 1H) ; 7.93 至 8.08 (m，2H) ; 8.13 (t，J=7,0 Hz’ 2H) ; 8.24 (寬廣 s，1H) ; 8·51 (d，J=4.2 Hz, 1H) ; 8.55 (寬 146221 •155- 201038553 廣 s，1H) ; 8.79 (寬廣 S，1H) ; 9.07 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS方法〇 :滯留時間Tr (分鐘）=0.76 ; [m+H]+ : m/z = 500。 實例19 : 4-(3-曱基-4-喹淋-3-基吲唑-1-基）-2-{[外向小(7-氧雙環 并[2.2.1]庚-2-基）曱基]胺基}笨甲醯胺之合成
摩瘦7 :於氬氣下，將2.84克氫化鐘叙與26毫升無水乙醚 連續裝填至250毫升三頸燒瓶中。接著逐滴添加2 3〇克根據 P. Spurr等人，W02008/0154043所獲得之7-氧雙環并[2.2.1]庚烷-2- 曱腈在84毫升無水乙醚中之溶液，並攪拌。使所形成之灰 色懸浮液在25°C及氬氣下擾拌16小時，然後於冰浴中冷卻 ’且以5毫升水、11毫升30%氫氧化鈉水溶液及13毫升水 連續處理。在攪拌30分鐘後’使反應混合物經過燒結玻璃 過濾’並將固體以乙喊洗蘇兩次。使濾液於減壓下濃縮至 乾涸’且使所得之殘留物在矽膠（15_4〇微米）上層析，以二 氣曱烷與曱醇之混合物（90/10 v/v)進行溶離。獲得ο %克（7-氧雙環并[2.2.1]庚-2-基）甲胺，呈黃色油形式，其特徵為下 列： -1H NMR 光譜（400MHz, <5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 0.86 (dd， J=5.1 與 11.7 Hz，0.5H) ; 1.03 至 1.11 (m，0.5H) ; 1.27 至 1.79 (m， 5.5H) ; 1.93 至 2.04 (m，0.5H) ; 2.23 (dd，J=6.l 與 12.2 Hz，0.5H) ; 2.35 (dd，J=8.8 與 12.2 Hz，0.5H) ; 2.45 至 2.50 (m，〇.5H) ; 2.63 (dd，J=7.1 與 146221 -156- 201038553 12.2 Hz，0.5H) ; 4.31至4.44 (m, 2H) 50/50非對映異構物之混合物。 潛瘦2 .於氬氣下’將1〇毫升二氧陸圜中之392毫克根據 前述階段所獲得之(7-氧雙環并[2.2.1]庚-2-基）甲胺、1〇9毫克 . 4,5-雙（二苯基膦基）_9,9_二甲基二苯并哌喃、％毫克醋酸鈀 .及U1克碳酸鉋之溶液，連續添加至0.68克根據實例1階段 3所獲得之2-溴基斗(3_甲基_4_喹啉各基啕唑小基）苯甲腈在 4〇毫升二氧陸圜中之溶液内。將反應媒質在90°C及氬氣下 加熱3小時，並攪拌。於冷卻後，將反應混合物以2〇〇毫升 醋酸乙s旨稀釋，然後經過clarcel過遽。使濾液在減塵下濃 縮至乾酒。使所得之殘留物於矽膠（15_4〇微米）上層析，以 一氯甲烷與曱醇之混合物（98:2 v/v)進行溶離，接著，於矽 膠（15-40微米）上再層析，以醋酸乙酿與環己烧之混合物 (30:70 v/v)進行溶離。獲得97毫克非對映異構物A，呈白色 漆形式，及獲得236毫克非對映異構物B，呈白色漆形式。 將混合物溶離份合併，且於矽膠（15_4〇微米）上再層析，以 〇 醋酸乙Sa與環己院之混合物（2G:8G v/v)進行溶離。因此獲得 44笔克非對映異構物A，呈白色固體形式及獲得156毫 克非對映異構物B，呈白色固體形式。總計，獲得141毫 克4-(3-甲基如奎啉各基吲嗤小基叫[外向_1(7氧雙環并 [2.2.1]庚-2-基）甲基]胺基丨苯甲腈（非對映異構物a)，呈白色 粉末形式’其特徵為下列： H NMR 光谱（400MHz，<5 以 ppm 表示，DMS〇_d6) : ) 26 至 i 35 (m, 1H) ； 1.41 1.73 (m, 5H) ； 2.14 (s, 3H) ； 2.15 ^ 2.21 (m, 1H)； 2.96 至 3.05 (m，1H)，3.11 至 3.20 (m，1H) ; 4.40 (d，J=4 9 Hz，1H) ; 4.53 146221 -157· 201038553 (t，J=4.9 Hz, 1H) ; 6.56 (t, J=5.0 Hz，1H) ; 7.06 至 7.11 (m，2H) ; 7.32 (d， J=7.1 Hz, 1H) ; 7.61 至 7.73 (m，3H) ; 7.85 (ddd，J=1.6 與 6.9 及 8.4 Hz, 1H) ; 7.98 (d，J=8_l Hz, 1H) ; 8Ό9 至 8.16 (m，2H) ; 8.53 (d，J=2.1 Hz， 1H) ； 9.05(d,J=2.1Hz, 1H)； 及獲得392毫克4-(3-甲基-4-峻琳-3-基吲嗤-1-基）-2-{[内向-1-(7-氧雙環并[2.2.1]庚-2-基）甲基]胺基}苯甲腈（非對映異構物b), 呈白色泡沫物形式，其特徵為下列： -]H NMR 光譜（400MHz, (5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.11 (dd, J=5.3 與 11.6 Hz，1H) ; 1.40 至 1.72 (m，3H) ; 1.82 至 1·91 (m，2H) ; 2.14 (s，3H)，2.40 至 2.48 (m，1H) ; 3.24 至 3·39 (m, 2H) ; 4.44 至 4.50 (m, 2H)，6.32 (t, J=5.0 Hz, 1H) ; 7.11 (dd，J=1.8 與 8.4 Hz，1H) ; 7.14 (d， J=1.8 Hz, 1H)，7.32 (d，J=7.1 Hz, 1H) ; 7.62 至 7.74 (m, 3H) ; 7.85 (ddd， J=1.3 與 6.9 及 8.4 Hz, 1H) ; 7.97 (d，J=8.6 Hz，1H) ; 8.10 至 8.16 (m, 2H) ; 8.53 (d，J=2.2 Hz, 1H) ; 9.05 (d，J=2.2 Hz，1H)。 潛段3 :將3.6毫升無水乙醇、0.53毫升3〇%過氧化氫水溶 液’接著為0.58窀升1N氫氧化鈉水溶液，連續添加至⑷ 宅克4-(3-甲基-4-喹啉-3-基巧唑小基）_2_[外向_μ(7·氧雙環并 [2.2.1]庚-2-基）胺基]苯曱腈在15毫升二曱亞砜中之懸浮液内 。將反應混合物於25°C下攪拌2小時，然後倒入1〇毫升水 中。在以3次13毫升醋酸乙酯萃取後，將有機萃液合併， 以1〇毫升飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，接著 於減壓下濃縮至乾涸。使殘留物在矽膠（15_4〇微米）上層析， 以二氯曱烷與甲醇之梯度液（1〇〇:〇 ,然後為99:1，接著為 98·2 ν/ν)進行溶離。將純溶離份合併，然後於減壓下濃縮 146221 • 158 - 201038553 至乾酒。將殘留物自乙醚研製’接著在減壓及40。〇下乾燥 。獲知94宅克4-(3-甲基-4-p奎p林-3-基吲唾-1-基）_2_{[外向_ι_(7_ 氧雙環并[2.2.1]庚-2-基）曱基]胺基}苯甲醯胺，呈白色粉末形 式，其特徵為下列： -H NMR 光 §晋（400MHz，6 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.24 至 1.32 (m，1H)，1.42 至 1.70 *(m，5H) ; 2.04 至 2.11 (m, 1H) ; 2.14 (s，3H); 2.87 至 2.95 (m，1H); 3.04 至 3.13 (m，1H) ; 4.33 (d，J=5.1 Hz，1H) ; 4.53 ❹（t’ J=4·9 Hz，1H) ; 6·93 (此，J=2.0 與 8.2 Hz，1H) ; 6.97 (d, J=2.0 Hz， 1H)，7.19 (寬廣 s，1H) ; 7.29 (d，J=7.0 Hz, 1H) ; 7.62 (dd, J=7.〇 與 8_6
Hz，1H) ; 7.71 (t，J=8.1 Hz，1H) ; 7·81 至 7.88 (m，2H) ; 7.91 (寬廣 s， 1H) ; 7·95 (d，J=8.2 Hz，1H) ; 8.10 至 8.16 (m，2H) ; 8.53 (d，J=2.1 Hz, 1H); 8.59 (t，J=5.0Hz，lil); 9.06 (d，J=2.1 Hz，lH)。 -質譜（LC/MS方法C):滞留時間Tr(分鐘）= 1.02; [M+H]+: m/z = 504 ° 實例20 : 4-(3-甲基斗喹啉_3_基啕唑小基）_2_丨[内向氧雙環 Q 并[2.2.1]庚-2-基）甲基]胺基}苯甲醯胺之合成
將10毫升無水乙醇、1>48毫升3〇%過氧化氫水溶液，接 著為1.61毫升1N氫氧化鈉水溶液，連續添加至392毫克根 據實例19卩自^又2所獲得之4-(3-甲基-4-p奎ρ林-3-基β。坐小基）_2_ {[内向-1-(7-氧雙環并[2.2·!^ _2_基）甲基]胺基}苯甲腈在4 2毫 升一甲亞楓中之懸浮液内。將反應混合物於25艺下授拌2 146221 -159- 201038553 小時，錢倒人3G毫升水中。在以3次37毫㈣酸乙醋萃 取後’將有機萃液合併，以25毫升飽和鹽水洗，以硫酸 镇脫水乾燥，過渡，接著於減壓下濃縮至乾酒。使殘留物 在矽膠（15-40微米）上層析 以一氣曱烧與曱醇之梯度液 (100.0，然後為98:2 v/v)進行溶離。將純溶離份合併，然後 於減壓下濃縮至乾涸。使殘留物溶於1〇毫升水中，接著以 3次12耄升醋酸乙酯萃取。將有機萃液合併，以ι〇毫升水 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮至乾 /固。將殘留物自一異丙基趟研製，接著於減壓及4〇。〇下乾 煉。獲得163毫克4-(3-甲基-4-4 4 -3-基吲唾-1-基）-2-{[内向小 (7-氧雙環并[2.2.1]庚-2-基）曱基]胺基丨苯甲醯胺，呈白色粉末 形式，其特徵為下列： -1 H NMR 光譜（400MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.10 (dd, J=5.1 與 11.7 Hz，1H) ; 1.43 至 1.64 (m，3H) ; 1.74 至 1.82 (m，1H); 1.84 至 1.95 (m, 1H) ; 2.15 (s，3H) ; 2.30 至 2.38 (m，1H) ; 3.10 至 3.39 (m，2H) ; 4.45 至 4.51 (m, 2H) ; 6.95 (dd，J=2.0 與 8.6 Hz，1Η) ; 7.00 (d, J=2.0 Hz，1H) ; 7.20 (寬廣 s，1H) ; 7.29 (d，J=7.2 Hz，1H) ; 7.62 (dd， J=7.2 與 8.5 Hz，1H) ; 7.71 (t，J=7.8 Hz，1H) ; 7.82 至 7.88 (m，2H) ; 7.91 (寬廣 s，1H) ; 7.96 (d，J=8.5 Hz，1H) ; 8.10 至 8.16 (m，2H) ; 8.52 至 8.56 (m, 2H) ; 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=1.00 ; [M+H]+ : m/z = 504 〇 實例21 : 2-(反式-4-羥基環己基胺基）-4-(4-喳啉-3-基-3-三氟甲 基吲唑-1-基）苯甲醯胺之合成 146221 -160- 201038553
潜段i :於氬氣下，在250毫升圓底燒瓶中，使4 65克2-(2,2,2-三氟乙醯基）環己烷_ι，3·二酮[其可根據j Flu〇rine chem 127(2006)，1564製成]與1.15毫升肼水合物在15〇毫升無水乙醇 中之混合物回流。2.5小時後’將反應媒質留置，以回復 至環境溫度，並在真空下蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠 0 (15-40微米）上層析，以甲醇與二氯甲烷之混合物（3:97 v/v， 然後為6:94 v/v)進行溶離。獲得3.43克3_三氟甲基4,5,6,7_四 虱⑼α坐_4_嗣，呈淡黃色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（4〇〇μΗζ，5 以 ppm 表示，DMSO_d6) : 2〇8 (五 重岭，J=6.4 Hz, 2H) ; 2.45 (m，2H) ; 2.90 (t，J=6.2 Hz，2H广 13.77 (寬 廣 s，1H)。 -質 (LC/MS 方法 〇 ··滯留時間 Tr (分鐘）=〇.49;[1^1+11]+·· m/z 205 ; [M-H]- : m/z 203。 O 摩段2·於250毫升圓底燒瓶中，使根據前述階段所獲得 之2.41克3-二氟甲基_1，5,6,7-四氫吲唑_4_酮、5.27克溴化銅及 1.02克溴化鋰在12〇毫升乙腈中之混合物回流。5小時後， 使反應媒質在真空下蒸發至乾涸。以1〇〇毫升飽和氣化鈉 浴液使殘留物溶解’並以3次1〇〇毫升醋酸乙酯萃取水相。 將合併之有機相以50毫升飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，以硫 酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾涸。使所殘留之褐色 油於矽膠（40-63微米）上層析，以醋酸乙酯與環己烷之混合 物（30:70 Wv)進行溶離。獲得2 36克5_漠基各三氟曱基_15 6,7_ 146221 201038553 四氫唑-4-酮，呈帶黃色固體形式，其特徵為下列： -NMR 光譜（400MHz, <5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 2.35 至 2.45 (m，1H) ; 2.55 至 2.66 (m，1H) ; 2.94 至 3.02 (m，2H) ; 4.85 (dd， J=3.4 與 5.1 Hz，1H) ; 14.11 (寬廣 s，m)。 -質s晋（LC/MS方法C):滯留時間τΓ (分鐘）=〇 68 ; [M+H]+ : m/z283 ; [M-H]- ·· m/z281。 潛段·? ••於250毫升圓底燒瓶中，將2.35克根據前述階段 所獲得之5-溴基-3-二氟曱基-i，5,6,7-四氫吲吐-4-酮、1.23克碳 酸鋰及721毫克溴化鋰在12〇毫升無水二曱基曱醯胺中之混 合物，在150°C及氬氣下加熱。丨小時後，使反應媒質回復 至環境溫度，並於真空下蒸發至乾涸。以1〇〇毫升醋酸乙 酉曰與100耄升蒸館水使黑色殘留物溶解。在藉由沉降析出 分離後，將水相以3次100毫升醋酸乙酯再萃取，水相係經 氯化納鹽析。將合併之有機相以1〇〇毫升飽和氯化鈉溶液 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾涸❶使油 狀黑色殘留物於碎膝（15-40微米）上層析，以醋酸乙醋與環 己烷之混合物（20:80 v/v)進行溶離。獲得413毫克4-羥基-3-三 氟甲基-1H-吲唑，呈帶黃色固體形式，其特徵為下列： -4 NMR 光譜（400MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 6.57 (d， J=7.6 Hz, 1H) ； 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1H) ； 7.25 (t, J=8.6 Hz, 1H) ； 10.32 (寬廣 s，1H) ; 13.62 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=〇·55 ; [M+H]+ : m/z 203 ; [M-H]- : m/z 201。 麼段4 :於100毫升圓底燒瓶中，在氬氣下，將17毫升二 146221 -162- 201038553 異丙基乙胺添加至987毫克根據前述階段所獲得之4-羥基-3- 二說甲基-1H-W唾與3·48克N_苯基雙（三氟甲烷磺醯亞胺）在 30毫升二氯曱烷中之混合物内，然後，將混合物於環境溫 度下攪拌。在攪拌7小時後，將另外3 48克N_苯基雙（三氟 甲烷％醯亞胺丨與以毫升二異丙基乙胺添加至反應媒質中， 並將所形成之混合物留置攪拌24小時。將反應媒質倒入飽 和氯化鈉溶液中，且將水相以二氯甲烷萃取兩次。使合併
之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾涸。使 殘留物於石夕膠（15_40微来）上層析，以二氯甲烷與正·庚烷之 混合物（10:90V/V)進行溶離。獲得158克三氟甲烷磺酸1三氟 甲烷石兴基-3-二氟甲基_1H-吲唑冬基酯，呈無色固體形式， 其特徵為下列： -4 NMR 光譜（400MHz，6 以 ppm 表示，DMs〇 d6) : 7 89 汍 J=8.5 Hz’ 1H) ; 8.10 (t，J=8.5 Hz，1H) ; 8.21 (d，J=8.5 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間^ (分鐘）=l2i ; m/z465。 潛瘦5 :於100毫升圓底裤你士 备—〆 π圆泜麂瓶中，在氩氣下，將510毫克 根據如述階段所獲得之：r盡甲、ρ成缺，—y ^ ^ 丁—虱T烷碩酸1-三氟曱烷磺醯基-3- 二鼠 f 基-°坐-4-基 g旨、/¾ A 2 * il , 签a日毫克3-喹啉二羥基硼烷、348 毫克碳酸鈉及190毫克肆f =婪賊、力爪、丄 先凡年本膦）把⑼在20.5毫升甲苯、
20.5毫升乙醇及320微升水夕、、日人此丄 A
Φ T不之此合物中之混合物内，於9〇〇C 下加熱過仪。隔天’使反庫據暂太古咖十吁々 又久愿媒質在真空下蒸發至乾涸。以 醋酸乙酯使殘留物溶解，並膝古拖 合肝座將有機相以水與飽和氣化鈉溶 液連續洗滌，然後以硫酸鎂脫k^ ^ 文鳑脫水乾燥。於真空下蒸乾後， 146221 -163- 201038553 使殘留物在石夕膠（15-40微米）上層析，以醋酸乙酯與正-庚燒 之混合物（35:65 v/v)進行溶離。獲得76.5毫克3_(3三氟甲基_ 1H-啕唑-4-基）喳啉，呈白色固體形式，其特徵為下列： -4 NMR 光譜（4〇〇MHz，（5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 7.30 付 J=6.8 Hz, 1H) ; 7.57 至 7.72 (m，2H) ; 7.78 至 7.87 (m，2H) ; 8.04 (d J=8.6 Hz，1Η) ; 8.11 (d，J=8.3 Hz，1H) ; 8_40 (s，1Η) ; 8.91 (s，1H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=〇 84 ; [M+H]+ : m/z314 ； [M-H]- ： m/z312 〇 摩犮6 .於20毫升圓底燒瓶中，在氬氣下，將％毫克在 油中作成60%分散液之氫化鈉，於環境溫度下，添加至μ? 毫克根據前述階段所獲得之3_(3_三氟曱基_出_吲唑斗基）喳 啉與96毫克2-溴基-4-氟基苯甲腈在4毫升無水二甲基曱醯 胺中之混合物内。然後，將反應媒質在5〇t及氬氣下加熱 1小時，接著倒入飽和氯化鈉溶液中。將水相以醋酸乙酯 萃取兩次。將合併之有機相以飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫 酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠 (15 40彳政米）上層析，以二氣甲烧進行溶離。獲得〖π毫克 溴基-4-(4-喹啉各基各三氟甲基吲唑+基）苯曱腈，呈米黃色 固體形式，其特徵為下列： -4 NMR光譜（4〇OMHz’ 5以ppm表示，謝犯斗）：7 54汍 J=6.8 Hz, 1H) ； 7.71 (t, J=8.2 Hz, 1H) ； 7.80 J. 7.89 (m, 2H) ； 8.07 (d, J=8.1 Hz, 1H) ； 8.10 ^ 8.19 (m, 3H) ； 8.25 (d, J=8.6 Hz, 1H) ； 8.39 (d^ J=2.2 Hz, 1H) ; 8.45 (s, 1H) ; 8.94 (s, 1H)。 -質譜（LC/MS方法B):滯留時間^(分鐘）= 511; [M+H]+: 146221 -164- 201038553 πι/ζ 493，[M-H]' +[HCOOH] : m/z 537。 曆瘦7.於25毫升圓底燒瓶中，在氬氣下，將12〇毫克根 據前述階段所獲得之2-溴基-4-(4-喳啉冬基各三氟曱基巧唑_ 1-基）苯曱腈、56毫克反式斗胺基環己醇、238毫克碳酸鉋、 Π毫克4,5,（二苯基膦基)_9’9_二甲基二苯并心南及5毫克醋 酸鈀在9毫升二氧陸圜中之混合物於95^下加熱^ 5小時後 ，使反應媒質在真空下蒸發至乾涸，並使殘留物於矽膠 〇 (15-40微米）上層析，以醋酸乙酯與正_庚烷之梯度液（2〇別， 然後為30:70，接著為40:60，然後為5〇:5〇 v/v)進行溶離。獲 得14毫克2-(反式-4-經基環己基胺基）_4_(4_啥| _3_基_3_三氟甲 基蚓唑-1-基）苯甲腈，呈白色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400MHz，（5 以 ppm 表示，DMS〇_d6):丨 25 至 1.51 (m，4H) ; 1.84 (d，J=13.9 Hz，2H) ; 1.96 (d，J=12.7 Hz，2H) ; 3.39 至 3.59 (m, 2H) ； 4.52 (d, J=4.4 Hz, 1H) ； 6.05 (d, J=7.8 Hz, 1H) ； 7.06 (dd, J=2.0 與 8.3 Hz，1H) ; 7.23 (d，J=2.0 Hz，1H) ; 7.49 (d，J=6.8 Hz, 1H); ❹ 7.67 至 7 82 (m，3H) ; 7.86 (ddd, J=1.5 與 6.9 及 8.5 Hz, 1H) ; 8.01 (d, J=8.6 Hz, 1H) ； 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1H) ； 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1H) ； 8.45 (d, J=1.7 Hz，1H) ; 8.95 (d，J=1.7 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=1.10 ; [M+H]+ : m/z 528 *» [M-H]- *. m/z 526 ° 摩段S :於5毫升圓底燒瓶中，在氬氣下，將5〇微升 氫氧化鈉然後50微升30%過氧化氫溶液，於環境溫度下， 連續添加至14毫克根據前述階段所獲得之2-(反式-4-羥基環 己基胺基）-4-(4-峻淋-3-基-3-三氟曱基啕唑-1-基）苯曱腈在〇.3 146221 -165- 201038553 毫升一甲亞砜與Ο.1毫升乙醇中之混合物内。於攪拌30分 里後/φ加水，接著，將所形成之混合物以醋酸乙酯萃取 兩次。將合併之有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂 脫k乾燥然後在真空下蒸發至乾涸。將所殘留之固體自 異丙基醚研製’過渡，及以乙鍵，接著以戍烧洗蘇，並於 真二下乾煉。獲得6 7毫克2_(反式_4_羥基環己基胺基）冬(4_ 奎林3基-3-二氟甲基μ丨唑_丨_基）苯曱醯胺，呈白色固體形式 ’其特徵如下： -H NMR 光譜（400MHz, δ 以 ppm 表示 ’ DMSO-d6) : 1.14 至 1.43 (m，4H) ’ 1.75 至 1.89 (m，J=1Z7 Hz, 2H) ; 1.95 至 110 (m，2H); 3.37 至 3.55 (m，2H) ; 4.51 (d, J=4.4 Hz，1H) ; 6.88 (dd，J=2.1 與 8.4 Hz, 1H) ·’ 7_05 (d，J=1.5 HZ，1H) ; 7.29(寬廣 s，1H) ; 7.47 (d，J=71 Hz， 1H)，7.71 (t’ J=8.3 Hz，1H) ; 7.78 (dd，J=7_l 與 8.8 Hz，1H) ; 7.82 至 7.90 (m，2H) ; 7.93 至 8.02 (m，J=8.6 Hz, 2H) ; 8.07 (d，J=8.6 Hz, 1H) ; 8.13 (d，J=8.8 Hz，1H) ; 8.45 (s，1H) ; 8.49 (d，J=7.6 Hz, 1H) ; 8.96 (s，1H)。 -貝谱（LC/MS方法C).滯留時間Tr (分鐘）=0.95 ; [m+H]+ : m/z 546 ; [M-H]- : m/z 544。 實例22 : 4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑_2-基）-3-三氟甲基⑼唑 基]-2-(反式-4-輕基ί衷己基胺基）苯曱酿胺之合成
潛瘦i :於5〇〇毫升圓底燒瓶中，在氬氣下，將61克2_ (2,2,2-三氟乙醯基）環己烷-1，3-二酮（其可根據j. Flu〇rine Chem 2007, 127, 1564製成）與6.2克2-溴基-4-肼基苯甲腈（其可根據 146221 -166- 201038553 wo 2007/皿156製成）在180毫升乙醇中之混合物於5〇航下 加熱。15分鐘後，使反應媒質回復至環境溫度，並在真空 下蒸發至乾涸。將所獲得之灰白色固體自異丙基醚研製， 過濾，及以戊烷洗滌兩次。於真空下乾燥後，獲得8 38克 2->臭基-4-{N’-[2,2,2-三氟-1-(2-羥基_6·酮基環己小烯基）亞乙基] 肼基}苯甲腈，呈略帶粉紅色固體形式，其特徵為下列： •NMR 光譜（400MHz，δ 以 ppm 表示，DMSad6):丨 ％ 至 ◎ 2.09 (m，2H) ; 2.38 至 2.47 (m，4H) ; 7_26 (dd，J=2.1 與 8.7 Hz，1H) ; 7.51 (d，J=2.1 Hz，1H) ; 7.76 (d，J=8.6 Hz，1H) ; 9.93 (s，1H) ; 11.95 (寬廣 s， 1H)。 -質5普（LC/MS方法C).滯留時間τΓ (分鐘）=0.89 ; [M+H]+ : m/z 402 > [M-H]- · m/z 400 ° 縻瘦2:於八個20毫升反應器中，將丨克根據前述階段所 獲得之2-溴基-4-{N’-[2,2,2-三氟-1-(2-羥基-6-酮基環己+烯基）亞 乙基]胼基}苯曱腈與1.7毫升醋酸在13毫升乙醇中之混合物 Q ，每次以微波在150°C下照射15分鐘。將合併之八種反應 物於真空下蒸發至乾涸。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以 水’然後以飽和氯化鈉溶液洗丨條。使有機相以硫酸鎂脫水 •乾燥，在真空下蒸發至乾涸。將固體殘留物自異丙基醚研 .製’過滤’及以戊烧洗務。於真空下乾燥後，獲得7.25克 2-溴基-4-(4-酮基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫p引唑-1-基）苯曱腈， 呈略帶粉紅色固體形式，其特徵為下列： -iH NMR 光譜（400MHz，占以 ppm 表示，DMSO-d6) : 2.11 (五 重峰，J=6.4 Hz, 2H) ; 2.51 至 2.56 (m，2H) ; 3.10 (t，J=6.1 Hz，2H) ; 7.91 146221 -167· 201038553 (dd，J=2.1 與 8.4 Hz, 1H) ; 8.17 至 8.23 (m，2H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=1.〇2;〇1+11]+: m/z 384 ; [M-H]- ·· m/z 382。 潛瘦3 :於500毫升圓底燒瓶中，在氬氣下，使7 25克根 據前述階段所獲得之2-溴基-4-(4-酮基-3-三氟甲基_4,5,6,7_四 鼠吲唑-1-基）笨甲腈、8.4克溴化銅及1.6克溴化链在3〇〇毫升 乙腈中之混合物升溫至回流，歷經15小時。於冷卻至環 境溫度後，使反應媒質在真空下蒸發至乾涸。將蒸餾水、 醋酸乙酯及clarcel添加至殘留物中，並過濾此混合物，以 醋酸乙酯洗滌固體。藉由沉降析出分離濾液，且將有機相 以水，並以飽和氣化鈉溶液（兩次）連續洗滌，以硫酸鎂脫 水乾燥，及在真空下蒸發至乾涸。獲得8 36克2溴基_4 (5_ /臭基4酮基-3-一氟甲基_4,5,6,7-四氫吲。坐小基）苯曱腈，呈褐 色固體形式，將其以本身使用於下—階段，無需特徵雲定。 潛瘦4 :於1升圓底燒瓶中 ’在氬氣下，將8.36克2-溴基- 4-(5-溴基-4-酮基-3-三氟f基·4,5,6,7_四氫吲唑小基）苯甲腈、 2.67克碳酸鋰及L57克漠化鋰在4〇〇毫升無水二甲基曱醯胺 中之混合物於峨下加Μ小時。在冷卻後，將反應媒質 小心倒入爪鹽酸溶液中，並以醋酸乙醋萃取兩次。將合 併之有機相以飽和氣化納溶液洗蘇兩次，以硫酸納脫水乾 蚝，及在真空下条發至乾涸。使殘留物於矽膠（15 4〇微米） 上層析，以醋酸乙酯與正-庚烷之梯度液[2〇:8〇 (15分鐘” 30:70 (1〇 分鐘）；40:60 (15 分鐘）ν/ν]進行溶 基-4-(4-羥基-3-三氟曱基吲唑小基）笨甲腈 離。獲得4.2克2-溴 ，呈米黃色固體形 146221 -168- 201038553 式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400MHz,占以 ppin 表示，DMSO-d6) : 6.79 (d， J=7.6 Hz, 1H) ； 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H) ； 7.48 (t, J=8.6 Hz, 1H) ； 8.05 (dd, J=2_2 與 8.6 Hz, 1H) ; 8.17 (d，J=8.6 Hz, 1H) ; 8.28 (d，J=2.2 Hz, 1H); 10.89 (寬廣 s，1H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=1.08 ; [M-H]-: m/z 380 〇 摩瘦5 :於500毫升圓底燒瓶中，使氬起泡進入2 〇克根據 前述階段所獲得之2-溴基-4-(4-羥基-3-三氟甲基啕唑-1-基）苯 曱腈在200毫升二氧陸圜中之混合物内。連續地添加丨2克 反式-4-胺基環己醇、6.8克碳酸鉋、36〇毫克4,5_雙（二苯基膦 基）-9,9-一甲基二苯并喊σ南及ip毫克醋酸纪。將混合物在％ C及乱氣下加熱24小時。於冷卻後，將反應媒質小心倒入 400毫升1N鹽酸溶液中。以醋酸乙酯萃取水相兩次，並將 合併之有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥 ，及在真空下蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠（15_4〇微米）上 層析，以醋酸乙S旨與正_庚烷之梯度液[50:50 (2〇分鐘）；6〇:4〇 (20分鐘）v/v]進行溶離。獲得34〇毫克2-(反式-4-羥基環己基 胺基）-4-(4-經基-3-三氟甲基η卜坐-1-基）苯甲腈，呈米黃色固 體形式，其特徵為下列： -1 H NMR 光譜（400MHz，δ 以 ppm 表示，DMSO-d6) ·· 1.22 至 1.33 (m，2H) ; 1.35 至 1.49 (m，2H) ; 1.80 至 1.88 (m，2H) ; 1.90 至 1.97 (m, 2H) ； 3.37 5. 3.57 (m, 2H) ； 4.52 (d, J=4.4 Hz, 1H) ； 5.98 (d, J=8.3 Hz, 1H) ； 6.75 (d, J=7.6 Hz, 1H) ； 7.00 (dd, J=2.2 ^ 8.3 Hz, 1H) ； 7.14 (d, 146221 -169- 201038553 J=2.2 Hz, 1H) ； 7.26 (d, J=8.6 Hz, 1H) ; 7.43 (t, J=7.5 Hz, 1H) ； 7.68 (d, J=8.6 Hz，1H) ; 10.76 (寬廣 s, 1H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=〇 % ; [M H]_ : m/z415。 縻瘦6:於30毫升圓底燒瓶中，將34〇毫克根據前述階段 所獲得之2-(反式-4-羥基環己基胺基>4_(4_羥基_3三氟甲基吲 唑-1-基）苯曱腈與584毫克N-苯基雙（三氟_甲烷磺醯亞胺）在5 宅升二氣甲烷與2毫升四氫呋喃及285微升二異丙基乙胺中 之混合物於環境溫度及氬氣下攪拌。7小時後，添加另外 500毫克N-苯基雙（三氟曱烷磺醯亞胺）與5〇〇微升二異丙基 乙胺，並在氬氣及環境溫度下持續攪拌24小時。將反應媒 質倒入飽和氯化鈉溶液中，且以二氯曱烷萃取水相兩次。 將合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾 /固。使殘留物於石夕膠（15-40微米）上層析，以醋酸乙醋與正— 庚烷之梯度液[30:70 (5分鐘）；50:50 (20分鐘）v/v]進行溶離。 獲付335宅克二氟甲烧續酸i-[4-氰基_3_(反式冰經基環己基 胺基）-苯基]-3-三氟甲基-1Η-吲唑-4-基酯，呈琥珀色固體形 式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400MHz，（5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.20 至 1.33 (m, 2H) ; 1.35 至 1.49 (m，2H) ; 1.82 (d，J=12.0 Hz, 2H) ; 1.93 (d, J=12 7 Hz，2H) ; 3.36 至 3.59 (m，2H) ; 4.51 (寬廣 s，ih) ; 6.03 (d，J=8.1 Hz， 1H) ’ 7.01 (dd，J=2.0 與 8.3 Hz, 1H)，7.23 (d，J=2.2 Hz, 1H) ; 7.62 (d J=7.8 Hz, 1H) . 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.80 (t, J=8.3 Hz, 1H) i 7 99 (d J=8.8 Hz, 1H)。 146221 -170- 201038553 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=U7 ; [M H]_ : m/z 547。 /¾ A 7 .在熱壓鋼中，使39〇亳克根據前述階段所獲得之 三氟曱烷磺酸1-[4-氱基_3_(反式_4_羥基環己基胺基）苯基]_3_ 三氟甲基-1H-吲唑-4-基酯、32毫克醋酸鈀、57毫克^―雙（二 苯基膦基）丙烷及Oj毫升三乙胺在2毫升甲醇與5毫升二曱 基甲醯胺中之混合物，於5〇。〇下，在2巴之」氧化碳壓力 ◎ 下保持16小時。在以氬沖洗後，使反應媒質溶於蒸餾水與 醋酸乙醋中。在藉由沉降析出分離後，以醋酸乙酯再萃取 水相。將合併之有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂 脫水乾燥’及在真空下蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠（15_ 40微米）上層析’以醋酸乙醋與正_庚烷之混合物（5〇:5〇 v/v) 進行溶離。獲得260毫克l-[4-氰基-3-(反式-4-羥基環己基胺 基）苯基]-3-三氟曱基4H-吲唑-4-羧酸曱酯，呈米黃色固體形 式，其特徵為下列： 〇 -1H NMR 光譜（400MHz，6 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.16 至 1.49 (m，4H) ; 1.78 至 1.86 (m，2H) ; 1.88 至 1.99 (m, 2H) ; 3.34 至 3.57 (m， 2H) ； 3.92 (s, 3H) ； 4.51 (d, J=4.4 Hz, 1H) ； 6.03 (d, J=8.3 Hz, 1H) ； 7.00 (dd, J=2.0 與 8‘3 Hz，1H) ; 7.20 (d, J=2.4 Hz, 1H) ; 7.67 至 7.80 (m, 2H) ; 7.86 (d，J=6.8 Hz，1H) ; 8.09 (d，J=8.8 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS方法B):滯留時間Tr (分鐘）=4.47 ; [M+H]+ : m/z 459 ; [M-H]- : m/z 457。 潛段S:於50毫升圓底燒瓶中，將260毫克根據前述階段 所獲得之1-[4-氰基-3-(反式-4-羥基環己基胺基）苯基]-3-三氟 146221 -171 - 201038553 甲基-1Η-<唑-4-羧酸f酯與2.3毫升1M氫氧化鈉在7毫升二 氧陸圜、1毫升f醇及2毫升蒸餾水中之混合物於環境溫 度下攪拌5小時。然後小心添加15毫升1N鹽酸溶液，並將 所形成之混合物以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機相以 飽和氯化納溶液洗滌，以硫酸鎮脫水乾燥，及在真空下蒸 發至乾酒。將殘留物自異丙基醚研製，且使整體於真空下 再一次蒸發至乾涵。獲得244毫克H4_氰基各(反式冰羥基 環己基胺基）苯基]-3-三氟甲基-1H 坐_4_缓g曼，呈米黃色固 體形式，其特徵為下列： -1 H NMR 光譜（4〇〇MHz，（5 以 ppm 表示，DMS〇_d6) : J 16 至 i 51 (m，4H) ’ 1.83 (d，J=15.4 Hz，2H) ; 1_93 (d, J=11.〇 Hz，2H) ; 3.36 至 3.55 (m, 2H) , 4.51 (d, J=4.4 Hz, 1H) ； 6.01 (d, J=8.1 Hz, 1H) ； 7.00 (dd, J=2.0 與 8·3 Hz，1H) ; 7.19 (d，J=2.2 Hz，1H) ; 7.72 (d，J=8‘3 Hz, 2H) ; 7.80 (d， J=7.3 Hz, 1H) ; 8.01 (d，J=9.0 Hz, 1H) ; 13.48 (s, 1H)。 -質譜（LC/MS方法〇 :滯留時間Tr (分鐘）=〇 88 ; [M+H]+ : m/z 445 ; [M-H]- : m/z 443。 潛沒9 :於50毫升圓底燒瓶中，在氬氣下，將2糾毫克根 據則述階段所獲得之1-[4-氰基各(反式-4-羥基環己基胺基）笨 基]-3-二氟曱基-1H-吲唑-4-羧酸、73毫克ι，2-二胺基_4·氟基苯 、198耄克四氟爛酸0-((乙氧幾基）氰基亞曱基胺基)_n,n，n，，nl 四曱基錁（TOTU)及105微升二異丙基乙胺在1〇毫升無水二 曱基曱醯胺中之混合物於環境溫度下攪拌4小時。將反應 媒質倒入飽和乱化鋼溶液中。添加少量蒸條水，並將所形 成之混合物以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機相以飽和 146221 -172- 201038553 氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至 乾酒。獲得360毫克1-[4-氰基-3-(反式-4-羥基環己基胺基）苯 基]-3-三氟甲基_iH-峭唑-4-羧酸（2-胺基-4-氟苯基）醯胺，呈褐 色固體形式’將其以本身使用於下一階段，無需進—步特 徵鑒定。 /1各扣.於20窀升反應器中’將303毫克根據前述階段 所獲得之1-[4-氰基-3-(反式-4-羥基環己基胺基）苯基]_3_三氟 ^ 曱基-1H-吲唑-4-羧酸（2-胺基-4-氟苯基）醯胺在15毫升醋酸中 之混合物於115°C下以微波照射60分鐘。使反應媒質在真 空下蒸發至乾涸，並以30毫升甲醇與3毫升1N氫氧化鈉使 殘留物溶解’且激烈攪拌。將所形成之產物倒入蒸餾水中 ，並以1N鹽酸溶液酸化至pH = 1。添加少量飽和氯化鈉溶 液’且將所形成之混合物以醋酸乙醋萃取兩次。將合併之 有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在 真空下蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠（15_4〇微米）上層析， 〇 以醋酸乙酯在正-庚烷中之梯度液[60:40 (10分鐘）；70:30 (10 分鐘），80:20 (1〇分鐘）]進行溶離。獲得88毫克主要含有4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基)冬三氟甲基啕唑基]_2_(反式_4-羥 基環己基-胺基）笨甲腈之米黃色固體，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（4〇〇MHz, δ 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.20 至 1.50 (m, 4H) ; 1.84 (d，J=9.3 Hz，2H) ; 1_95 (d，J=12.2 Hz，2H) ; 3.38 至 3.58 (m, 2H)； 4.52 (d, J=4.6 Hz, 1H) ； 6.06 (d, J=8.3 Hz, 1H) ； 7.05 (dd, J=2.1 與 8.4 Hz，1H) ; 7.11 (t，J=7.〇 Hz，1H) ; 7.22 (s，1H) ; 7.42 (寬廣 s， 1H) ; 7.62 (寬廣 s，1H) ; 7.68 至 7.76 (m，2H) ; 7.80 (t,J=7.0 Hz，1H); 146221 173- 201038553 8.06 (d，J=8.6 Hz，1H) ; 12.97 (寬廣 s，1Η)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=〇 94 ; [m+h]+ : m/z 535 ; [M-H]- : m/z 533。 潛授"：於10毫升圓底燒瓶中，在氬氣下，將3〇〇微升 1M氫氧化鈉，然後為300微升在3〇%下之過氧化氫溶液， 於環境溫度下，連續添加至85毫克根據前述階段所獲得之 4_[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）-3_三氟曱基吲唑小基]2•(反式_ 羥基環-己基胺基）苯曱腈在u毫升二甲亞砜與〇·6毫升乙 醇中之混合物内。在攪拌40分鐘後，添加飽和氯化鈉溶液 接著，將所形成之混合物以醋酸乙g旨萃取兩次。將合併 之有機相以飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，然 後在真空下蒸發至乾涸。將固體殘留物自異丙基醚研製， 過;慮’以異丙基謎’接著以戊烧洗滌，及在下，於真 空下乾燥。獲得77毫克4-[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基）_3_三 氟曱基吲唑-1-基]-2-(反式-4-羥基環己基胺基）苯甲醯胺，呈 米黃色固體形式，其特徵為下列： -1 H NMR 光譜（400MHz，d 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.16 至 !·41 (m，4H) ; 1.82 (d，J=12.2 Hz，2H) ; 2.02 (d，J=13.0 Hz，2H) ; 3.36 至 3.54 (m，2H) ; 4.51 (d，J=4.2 Hz，1H) ; 6.41 (寬廣 s，lfi) ; 6.88 (dd， J=2.1 與 8.4 Hz，1H) ; 7.04 (d，J=1.7 Hz，1H) ; 7.11 (寬廣 s，1H) ; 7.21 至 7·62 (寬廣 m，3H) ; 7.69 (d，J=7.1 Hz, 1H) ; 7.78 (dd，J=7.1 與 8.8 Hz， 1H) ； 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H) ； 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1H) ； 8.49 (d, J=7.6 Hz, 1H) ; 12.96 (寬廣 s, 1H)。 -質譜（LC/MS方法B):滯留時間Tr (分鐘）=3.42 ; [M+H]+ ·· 146221 •174· 201038553 m/z553 ; [M-H]- : m/z551。 曱 實例23 : 3-(反式-4-羥基環己基胺基）-5-(4-喹啉-3-基-3-三氟 基啕唑小基）吡啶-2-羧醯胺之合成
'"ΌΗ 於50毫升三頸燒瓶中，將15毫克在石油涞中作成60%分 散液之氫化鈉，於氬氣及50°C下，以單步驟添加至76毫克
根據實例21階段5所獲得之3-(3-三氟曱基-1H-吲唑-4-基 >奎| 在5宅升無水_一甲基曱酸胺中之混合物内。使混合物於5〇 C下保持20分鐘，然後’添加63毫克根據實例μ階段1所 獲得之2-氰基-5-氟基-3-(反式-4-羥基環己基胺基）吡啶在2毫 升無水二甲基甲醯胺中之溶液。將反應媒質在8(rc及氬氣 下加熱8小時，接著，使其回復至35°c。再一次添加15毫 克在石油;東中作成60%分散液之氫化鈉，並將所形成之混 合物於50°C下加熱1小時’然後在8CTC下過夜。隔天，使 反應媒質冷卻至環境溫度，添加數滴乙醇，且使所形成之 混合物於真空下蒸發至乾涸。以醋酸乙酯使殘留物溶解， 並將有機相以蒸餾水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空 下蒸發至乾酒。使殘留物於矽膠（15_4〇微米）上層析，以醋 酸乙酯與正-庚烷之混合物（3〇:7〇v/v)進行溶離。合併令人感 興趣之溶離份，並在真空下蒸發至乾涸，且使所獲得之固 體溶於甲醇舆二氯甲烷之混合物（1〇:9〇 v/v)中，及在真空下 蒸發至乾酒。獲得9毫克3_(反式冰羥基環己基胺基Μ"•喹 未土 3 —氟甲基4丨°坐-1-基）u比咬_2_缓醯胺，呈淡黃色固體 146221 -175- 201038553 形式，其特徵為下列： -1 H NMR 光譜（400MHz, δ 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.18 至 1.42 (m，4H) ; 1.78 至 1.86 (m，2H) ; 1.97 至 2.06 (m，2H) ; 3.44 至 3.54 (m，2H) ; 4.54 (d，J=4.4 Hz, 1H) ; 7.50 (d，J=6.8 Hz, 1H) ; 7.58 (寬廣 s, 1H) ； 7.63 (d, J=2.4 Hz, 1H) ； 7.71 (t, J=8.1 Hz, 1H) ； 7.80 (t, J=7.3 Hz, 1H) ； 7.86 (t, J=8.1 Hz, 1H) ； 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H) ； 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H) ; 8.11 至 8.16 (m, 3H) ; 8.45 (s，1H) ; 8.78 (d, J=7.8 Hz, 1H) ; 8.95 (s，1H)。 -貝δ普（LC/MS方法C).滯留時間Tr (分鐘）=1 ; [M+H]+ : m/z 547。 實例24 : 2-(反式-4_羥基環己基胺基）_4_(4~p查淋_3-基Θ卜坐-1-基） 苯甲醯胺之合成
摩瘦7 :在500毫升圓底燒瓶中，使2.5克〗，5,6,7-四氫吲唾_ ‘酮（其可根據Synthesis 2002, 12, 1669製成）' 8.2克溴化銅及 1.59克溴化鐘在400毫升乙腈中之混合物於氬氣下回流3小 時。使反應媒質冷卻，並蒸發至大約5〇毫升，添加2〇〇毫 升蒸餾水與200毫升醋酸乙酯。在藉由沉降析出分離後， 以200毫升醋酸乙酯再萃取水相，然後，將合併之有機相 以100毫升飽和氣化鈉溶液洗滌兩次’接著以1〇〇亳升蒸館 水一次。在以硫酸鎂脫水乾燥後，使所形成之產物於真空 下蒸發至乾涸。獲得3.5克5-溴基-1,5,6,7-四氫4丨唾_4_闹，呈 綠色固體形式，其特徵為下列： 146221 •176· 201038553 -1H NMR光譜（400MHz，占以ppm表示，DMSO_d6)互變異構 混合物：2.26 至 2.43 (m，1H) ; 2.51 至 2.59 (m，1H) ; 2.74 至 3.01 (m， 2H) ; 4·78 (m，1H) ; 7,89 (s，0.6H) ; 8.39 (寬廣 s，0.4H) ; 13.38 (寬廣 s, 0.6H) ; 13.49 (寬廣 s，0.4H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=〇.4〇 ; [M+H]+ : m/z 215 ； [M-H]- ： m/z 213 ° 潛瘦2:於500毫升圓底燒瓶中，將25克根據前述階段所 獲得之5-溴基-1，5,6,7-四氫吲唑-4-酮、1.72克碳酸鋰及1.0克 0 溴化鋰在125毫升無水二曱基甲醯胺中之混合物於氬氣及 150°C下加熱1小時。使反應媒質回復至環境溫度，然後在 真空下条發至乾涸。使黑色殘留物以1〇〇毫升醋酸乙酯與 100毫升飽和氯化鈉溶液’並小心地以60毫升1N鹽酸溶解。 在藉由沉降析出分離後，將水相以1〇〇毫升醋酸乙酯再萃 取3次。將合併之有機相以1〇〇毫升飽和氯化鈉溶液洗滌兩 次’以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾涸。使殘留 Q 物於石夕膠（15-40微米）上層析，以醋酸乙酯與環己烷之混合 物（30:70 v/v)進行溶離。獲得455毫克1H-W唑-4-醇，呈灰白 色固體形式’其特徵為下列·· ‘ -1 H NMR 光譜（4〇〇MHz，δ 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 6.38 (d， J=7.3 Hz, 1H) ； 6.91 (d, J=8.3 Hz, 1H) ； 7.10 (t, J=7.9 Hz, 1H) ； 8.02 (s, 1H) ; 9.99 (寬廣 s，m) ; 12.83 (寬廣 s，1H)。 -質譜(LC/MS方法B):滯留時間Tr (分鐘）=1.06 ; [m+H]+ : ra/z 135 ; [M-H]- : m/z 133 〇 麿瘦3 :於250毫升圓底燒瓶中，將645毫克根據前述階 346221 -177- 201038553 段所獲得之1H-W唾-4-醇、i.〇8克N_苯基雙（三氟甲烷磺醯亞 胺）及1.24毫升二異丙基乙胺在40毫升四氫吹响中之混合物 於氬氣及環境溫度下攪拌。3小時後，添加〇.9克N-苯基雙 (三氟甲烧續醯亞胺）與0.6毫升二異丙基乙胺，並持續擾拌 過夜。隔天使反應媒質在真空下蒸發至乾涸。使殘留物於 矽膠（15-40微米）上層析’以醋酸乙酯與環己烷之混合物 (20:80 v/v)進行溶離。獲得863毫克三氟甲烷磺酸1H_吲唑斗 基酯’呈白色固體形式，其特徵為下列： -4 NMR 光譜（400MHz，δ 以 ppm 表示，DMS0_d6) : 7 24 ⑷， J=7.6 Hz, 1H) ； 7.49 (t, J=7.9 Hz, 1H) ； 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H) ； 8.17 (s, 1H) ; 13.68 (寬廣 s, 1H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間τΓ (分鐘）=〇 9〇 ; [M+H]+ : m/z 267 ; [M-H]- : m/z 265。 磨段4 :於250毫升圓底燒瓶中，在氬氣下，將255毫克 根據前述階段所獲得之三氟曱烷磺酸1H_吲唑_4_基酯、249 毫克3-喹啉二羥基硼烷、305毫克碳酸鈉及166毫克肆（三苯 膦）鈀（0)在10毫升乙醇、10毫升甲苯及丨3毫升蒸餾水之混 合物中之預先以氩脫氣之混合物，於9yc下加熱125小時。 在冷卻至環境溫度後，使反應媒質於真空下蒸發至乾涸。 以50毫升飽和氯化鈉溶液使殘留物溶解，並以5〇毫升醋酸 乙酯萃取四次。將合併之有機相以50毫升飽和氣化鈉溶液 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾涸。使殘 留物於矽膠（15-40微米）上層析，以醋酸乙酯與正_庚烷之混 合物（30:70 v/v)進行溶離。獲得137毫克3_(1H吲唑木基）喹啉， 146221 •178- 201038553 呈白色固體形式，其特徵為下列： -4 NMR 光譜（400MHz, 5 以 ppm 表示，DMS〇_d6) : 7 46 付， J-6‘8 Hz，1H) ; 7.53 (t，J=7.6 Hz, 1H) ; 7.61 至 7.72 (m，2H) ; 7.82 (ddd， J=1.5 與 6.9 及 8.5 Hz，1H) ; 8.10 (d，Hz, 1H) ; 8.15 (d, J=8.1 Hz， 1H)，8.34 (s’ 1H) ; 8.74 (dd，J=〇‘5 與 2 〇 Hz，1H) ; 9 29 (d，J=2 4 Hz, 1H) ; 13.33 (寬廣 s，1H)。 •質譜(LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=〇.64 ; [M+H]+ : m/z 246 ; [M-H]- : m/z 244。 o 潛瘦5 .於100毫升圓底燒瓶中，將1〇 4毫克在石油凍中 作成60%分散液之氫化鈉，於環境溫度及氬氣下，添加至 58毫克根據前述階段所獲得之3_(1h_吲唑斗基）喹啉與47 3毫 克2-溴基-4-氟基苯甲腈在5毫升無水二甲基甲醯胺中之混 口物内，然後，將所形成之混合物於環境溫度下攪拌2 5 小時。使反應媒質在真空下蒸發至乾涸，並使殘留物於矽 膠（15-40微米）上層析，以醋酸乙酯與環己烷之混合物（3〇:7〇 O V/V)進行溶離。獲得24毫克2-溴基-4-(4-喳啉-3-基啕唑小基） 笨曱腈，呈灰白色固體形式，其特徵為下列： -H NMR 光譜（400MHz，<5 以 ppm 表示，DMS〇_d6) : 7 64 至 7.80 (m，3H)，7.85 (ddd，J=1.6 與 6.9 及 8.4 Hz, 1H) ; 8.03 至 8.22 (m， 5H) ’ 8.35 (d，J=2.0 Hz，1H) ; 8.70 至 8.83 (m, 2H) ; 9.29 (d, J=2.4 Hz， 1H)。 -質碏（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=1.14 ; [m+H]+ : m/z425。 亦獲得10毫克2-廣基-4-(4-p查p林-3-基η丨吐基）苯曱腈，呈 146221 •179· 201038553 灰白色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（4〇〇ΜΗζ，δ 以 ppm 表示，DMS〇 d6) : μ 至 7.59 (m, 2H) , 7.71 (ddd，J=1.3 與 6.8 及 8.2 Hz, 1H) ; 7.75 至 7.91 (m 2H) ; 8.10 至 8.20 (m，3H) ; 8.47 (dd，J=2.2 與 8.6 Hz, 1H) ; 8.78 (d， J=2.0 Hz, 1H) ； 8.80 (d, J=1.8 Hz, 1H) ； 9.34 (d, J=2.2 Hz, 1H) ； 9.62 (s, 1H)。 -質谱（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=114 ; [m+h]+ : m/z425; [M-H]-+HCOOH: m/z469。 潛授6 :於100毫升圓底燒瓶中，將223毫克根據前述階 段所獲得之2-溴基-4-(4-峻啉-3-基吲唑小基）苯曱腈、121毫克 反式-4-胺基環己醇、512宅克碳酸飽、34·毫克七5_雙（二苯基 膦基）-9,9-二曱基二苯并哌喃及12毫克醋酸鈀在18毫升二氧 陸園中之預先以氬脫氣之混合物’於95°c下，在氬氣下加 熱4小日才。使反應媒質在真空下蒸發至乾涸，並使殘留物 於矽膠（15-40微米）上層析，以醋酸乙酯與環己烷之混合物 (30.70 ’然後為50:50 ’接著為70:30 v/v)進行溶離。獲得61毫 克4-(4-喹啉-3-基吲唑-1-基）笨曱腈，呈白色固體形式，其特 徵為下列： -1 Η 醒尺光譜（400MHz，6 以 ppm 表示，DMS〇_d6) : 7 65 至 7.78 (m，3H) ; 7.85 (ddd，J=1.6 與 6.8 及 8.4 Hz, 1H) ; 8.03 至 8.20 (m, 7H) ; 8.73 (s，1H) ; 8.79 (d，J=2.2 Hz，1H) ; 9.30 (d, J=2.4 Hz，1H)。 -質譜（LC/MS方法B):滯留時間Tr (分鐘）=4.42 ; [M+H]+ : m/z 347。 亦獲得57毫克2-(反式-4-羥基環己基胺基）—.(“奎I _3_基p弓丨 146221 -180- 201038553 °坐-1-基）苯甲腈，呈帶黃色泡泳物形式，其特徵為下列： -4 NMR 光譜（400MHz，6 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.22 至 1.50 (m，4H) ; 1.86 (d，J=12.7 Hz，2H) ; 1.94 至 2.00 (m，2H) ; 3.38 至 3.58 (m, 2H) ； 4.55 (d, J=4.6 Hz, 1H) ； 5.90 (d, J=7.8 Hz, 1H) ； 7.13 (dd, J=2,0 與 8.3 Hz, 1H) ; 7.20 (d，J=2.2 Hz，1H) ; 7.63 (d，J=6.8 Hz，1H); 7.67 至 7.76 (m，3H) ; 7.85 (ddd，J=1.5 與 6_9 及 8.5 Hz，1H) ; 7.98 (d， J=8.6 Hz, 1H) ； 8.12 (d, J=8.0 Hz, 1H) ； 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H) ； 8.67 (s, 1H) ; 8.78 (d，J=2.2 Hz，1H) ; 9.30 (d, J=2.4 Hz，1H)。 o -質譜（LC/MS方法B):滯留時間Tr (分鐘）=4.31 ; [M+H]+ : m/z460 〇 摩瘦7 :於100毫升圓底燒瓶中，將236微升1M氫氧化鈉， 然後為230微升在30%下之過氧化氫溶液，於環境溫度下， 連續添加至57毫克根據前述階段所獲得之2-(反式-4-羥基環 己基-胺基）-4-(4-p奎p林-3-基巧°坐-1-基）苯甲腈在2.0毫升二曱亞 砜與5.0毫升乙醇中之混合物内。在攪拌30分鐘後，添加 0 40毫升蒸鶴水’接著，將混合物以40毫升醋酸乙酯萃取三 次’以氣化鈉鹽析。將合併之有機相以40毫升飽和氯化鈉 溶液洗蘇兩次，以硫酸鎮脫水乾燥，然後在真空下蒸發至 • 乾酒。將固體殘留物自10宅升異丙基鍵研製，過渡，以異 . 丙基醚，接著以戍烧洗條’及在40°C下，於真空下乾燥。 獲得41毫克2-(反式-4-經基環己基胺基）-4-(4-4:琳-3-基η丨唾_ι_ 基）苯曱醯胺，呈帶黃色固體形式，其特徵為下列： -iH NMR 光譜（400MHz, <5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.21 至 1.41 (m, 4H) ； 1.84 (d, J=11.7 Hz, 2H) ； 2.04 (d, J=12.7 Hz, 2H) ； 3.36 S. 146221 -181 - 201038553 3.55 (m，2H)，4.53 (d，J=4.4 Hz, 1H) ; 6.93 (dd，J=2.1 與 8.4 Hz, 1H); 7.03 (d，J=2.2 Hz, 1H) ; 7.20 (寬廣 s，m) ; 7 61 (d，J=6 8 Hz，m) ; 7 65 ^ 7.75 (m, 2H) ； 7.79 7.97 (m, 4H) ； 8.09 J. 8.19 (m, 2H) ； 8.49 (d, 1=7.6 Hz, 1H) ； 8.62 (s, 1H) ； 8.78 (d, J=2.4 Hz, 1H) ； 9.31 (d, J=2.4 Hz, 1H)。 -質譜(LC/MS方法C):滯留時間^(分鐘）= 〇83; [m+h]+: m/z478。 實例25 : 4-(4-喹啉-3-基吲唑小基）苯甲醯胺之合成
CONH, 於100毫升圓底燒瓶中，將335微升⑽氫氧化鈉，然後 為330微升在30%了之過氧化氫溶液，於環境溫度下，連續 添加至61毫克根據實例24階段6所獲得之本(4_喳啉各基吲 坐1基）苯甲月β在3.0毫升二甲亞砜與1〇毫升乙醇中之混合 物内。在攪拌30分鐘後’添加50毫升蒸餾纟與5〇毫升醋酸 乙醋。於藉由沉降析出分離後，將水相以5〇毫升醋酸乙醋 再萃取三次。將合併之有機相㈣毫升飽和氣化納溶液洗 滌’以硫酸鎂脫水乾燥，接著在真空下蒸發至乾涸。獲得 25毫克4-(4|林各基十坐小基）苯曱酿胺，1灰白色固體形 式，其特徵為下列： -H NMR 光譜（400MHz，5 以鹏表示，DMs〇 d6) : 7 44 (寬 廣 s’ 1H) ; 7.64 (d，J=6.6 Ηζ，1Η) ; 7·71 (t，J=7 8 Hz，2H) ; 7 % (ddd J=1.6 與 6.8 及 8.4 Hz，1H) ; 7.94 (d，J=8 8 电 2H) ; 8 〇4 饨㈣ 6 出 146221 -182- 201038553 1H) ’ 8‘07 至 8.21 (m，5H) ; 8.67 (s，1H) ; 8.79 (d，J=2.2 Hz, 1H) ; 9.31 (d，J=2.4Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS方法〇 :滯留時間Tr (分鐘）=〇 79 ; [M+H]+ : m/z365。 實例26 . 5-(3-氯基-4-喳啉各基峭唑小基）3 (反式_4羥基環己 基胺基风啶-2-羧醯胺之合成
HO
曆浼i:於ίο毫升圓底燒瓶中，將88毫克根據實例24階 #又3所獲得之二氟甲烷磺酸1H_吲唑_4_基酯與46毫克N_氯基 琥珀醯亞胺在3毫升二甲·基甲醯胺中之混合物，於15〇。〇下 ，在氬氣下加熱15分鐘。於冷卻至環境溢度後，使反應媒 豸在真空下蒸發至乾涸，並使殘留物於矽膠（15_4〇微米）上 層析’以醋酸乙醋與正-庚烷之混合物（2〇:8〇 v/v)進行溶離。 獲传67毫克二氟甲烧續酸3-氯基丨唾-4-基酯，呈白色 固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 7.28 (d. J=7.3 Hz’ 1H) ; 7.55 (t，J=8.3 Hz, 1H) ; 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H)。 _貝譜（LC/MS方法C).滞留時間Tr (分鐘）=i .〇8 ; [m+h]+ : m/z 301 [M-H]- · m/z 299 ° 階段2 : 才法A :於250毫升圓底燒瓶中，使氬起泡進入67毫克根據 146221 -183* 201038553 刖述p“又所獲得之二氟甲烷磺酸3_氯基_ih，唑斗基酯、 58毫克3、喳啉二羥基硼烷及71亳克碳酸鈉在25毫升乙醇、 ^毫升甲苯及〇.5毫升蒸館水之混合物中之混合物，歷經 15分鐘。然後添加39毫克肆（三苯膦）_，並將混合物在 价及氬氣下加熱4.5小時，接著添加1()毫克肆（三苯鱗你 ⑼與10毫克3+林二輕基爛院，然後持續加熱Μ小時。於 冷卻至環境溫度後’使反應媒質在真空下蒸發至乾酒。以 25毫升飽和氣仙溶液使殘留物溶解，並錢毫升醋酸乙 酯萃取四次。將合併之有機相以25毫升飽和氯化鈉溶液洗 I，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾；固。使殘留 物於矽膠（15-40微米）上層析，以醋酸乙醋與正-庚烷之混合 物（20:80 v/v)進行溶離。獲得18毫克3 (3氯基4h…唑*基硿 啉，呈米黃色固體形式，其特徵為下列： -H NMR 光譜（400MHz，<5 以 ppm 表示，DMS〇 d6) : 7 27 的, J-6.8 Hz, 1H)，7.57 (dd, J=7.1 與 8.6 Hz, 1H) ; 7.64 至 7.71 (m，2H); 7·83 _，J=1.6 與 6.8 及 8.4 Hz，1H) ; 8.09 (t，J=8.2 Hz，2H) ; 8.49 (d， 1H) ; 9.03 (d，J=2.2 Hz, 1H) ; 13.53 (1H)。 -貝瑨（LC/MS方法C):滯留時間τΓ (分鐘）=〇.87 ; [M+H]+ : m/z 280 ; [M-H]- : m/z 278。 才法β :於20毫升圓底燒瓶中，將16〇毫克根據實例24階段 4所獲得之3-(lH-W唑-4-基）喹啉與92亳克N-氣基琥珀醯亞胺 在5毫升無水二曱基曱醯胺中之混合物，於15〇。匸下，在氬 氣下加熱45分鐘。於冷卻至環境溫度後，使反應媒質在真 空下蒸發至乾涸’並使殘留物於矽膠（15_4〇微米）上層析， 146221 -184- 201038553 以醋酸乙酯與正-庚烷之混合物（20:80v/v)進行溶離。獲得62 毫克3-(3-氯基-1H-峭唑-4-基）喳啉，呈米黃色固體形式，其 特徵係與關於上文方法A所述者相同。 麿瘦3 .於1〇〇毫升圓底燒瓶中，在氬氣下，將18毫克在 石油凍中之60%下分散之氫化鈉添加至80毫克根據前述階 #又所獲得之3-(3-氯基-1H-M丨唾-4-基）p奎琳在5毫升無水二甲基 甲醯胺中之溶液内。將此混合物在5〇。〇下加熱1〇分鐘，然 後’於此溫度下添加74毫克根據實例16階段1所獲得之2_ 氰基-5-氟基-3-(反式-4-羥基環己基-胺基风啶，接著，使溫 度增加至80°C，並使此溫度保持4小時。於冷卻至環境溫 度後，使反應媒質在真空下蒸發至乾涸，且使殘留物於矽 膠（15-40微米）上層析，以醋酸乙酯與正庚烷之混合物 (30:70 ’然後為50:50 v/v)進行溶離。獲得50毫克5-(3·氯基-4- 4-林-3-基吲。坐-1-基）冬(反式-4-羥基環己基胺基风啶冬曱腈， 呈米黃色泡沫物形式，其特徵為下列： -4 NMR 光譜（400MHz，δ 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.31 (m， J=12.7 Hz, 2H) ； 1.46 (q, J=13.4 Hz, 2H) ； 1.86 (d, J=11.5 Hz, 2H) ； 1.94 (d, J=12.2 Hz, 2H) ； 3.43 (m, 1H) ； 3.58 (m, 1H) ； 4.55 (d, J=4.4 Hz, 1H) ； 6.36 (d, J=8.3 Hz, 1H) ； 7.49 (d, J=7.1 Hz, 1H) ； 7.66 (d, J=2.2 Hz, 1H) ; 7.71 (ddd, J=1.2 與 6.8 及 8_1 Hz, 1H) ; 7.78 (dd，J=7.1 與 8.8 Hz, 1H) ; 7.86 (ddd，J=1.6 與 6.8 及 8.4 Hz，1H) ; 8.05 (d，J=8.6 Hz，1H); 8.12 (t, J=7.8 Hz, 1H) ； 8.35 (d, J=2.2 Hz, 1H) ； 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1H)； 9.06 (d, J=2.2 Hz, 2H) <= -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=1.02 ; [M+H]+ : 146221 •185- 201038553 m/z 495 ; [M-H]- : m/z 493。 麼心：於則毫升圓底燒瓶中，將观微升1M氫氧化鈉， 然後為187微升在3G%下之過氧化氫溶液，於環境溫度下， 連續添加至50毫克根據前述階段所獲得之5_㈣基_4_心林_ 3-基+坐-1-基）-3-(反式-4_經基環已基胺基 >比d定_2_曱腈在1〇 毫升二甲亞砜與3.0毫升乙醇中之混合物内。在攪拌2〇分 鐘後’添加2G毫升㈣水。將水相錢毫升醋酸乙醋萃取 3次，以氣化鈉鹽析。將合併之有機相以3〇毫升飽和氣化 鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，然後在真空下蒸發至乾 /固。獲得45毫克5-(3-氯基-4-P查琳_3_基吲。坐小基）各(反式_4_經 基環己基胺基）吡啶-2-羧醯胺，呈淡黃色泡沫物形式，其 特徵為下列： -(H NMR 光譜（400MHz，（5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.13 (m, 4H) ； 1.83 (d, J=12.7 Hz, 2H) ； 2.03 (d, J=13.0 Hz, 2H) ； 3.50 (m, 2H)； 4.55 (d，J=4.2 Hz, 1H) ; 7.47 (d，J=6.8 Hz, 1H) ; 7.50 至 7.53 (m，2H); 7.73 (m，2H) ; 7.86 (ddd，J=1.7 與 7.0 及 8.4 Hz, 1H) ; 7.99 (d，J=8.6 Hz, 1H) ; 8.07 (寬廣 s，1H) ; 8.12 (t，J=7.6 Hz，2H) ; 8.16 (d, J=2.2 Hz, 1H) ； 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1H) ； 8.75 (d, J=8.1 Hz, 1H) ； 9.07 (d, J=2.2 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS方法C) ··滯留時間Tr (分鐘）=0.96 ; [M+H]+ : m/z513。 實例27 : 5-(3->臭基-4-p奎'# -3-基4丨σ坐_i_基）_3_(2—羧基-2-甲基丙 胺基）吡啶-2-羧醯胺之合成 146221 -186- 201038553
OH
/¾各i .於100毫升圓底燒瓶中，使氬起泡進入323毫克3 溴基-4-碘基-1H-吲唑、260毫克3_喹啉二羥基硼烷及318毫克 碳酸鈉在10毫升乙醇、10毫升甲苯及15毫升蒸餾水之混 合物中之混合物，歷經10分鐘。在氬氣下添加173毫克肆 (三-苯膦）把（0)，並將反應媒質於9yc下加熱4小時。在冷 卻至環境溫度後，使反應媒質於真空下蒸發至乾涸，且以 50毫升飽和氯化鈉溶液使殘留物溶解，並將水相以5〇毫升 醋酸乙酯萃取四次。將合併之有機相以5〇毫升飽和氣化鈉 溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下蒸發至乾涸。 使殘留物於矽膠（15-40微米）上層析，以醋酸乙酯與正-庚烧 之混合物（20:80 v/v)進行溶離。獲得175毫克3 (3溴基_1H吲 唑-4-基）喳啉，呈淡黃色固體形式，其特徵為下列： -1H NMR 光譜（400MHz，5 以 ppm 表示，DMS〇_d6) : 7 24 (机 J=0.7 與 7.1 Hz，1H) ; 7.57 (dd，J=7.〇 與 8.4 Hz，1H) ; 7.69 (m, 2H) ; 7.82 (ddd，J=1.6 與 6.8 及 8.4 Hz，1H) ; 8.10 (t，J=8.4 Hz, 2H) ; 8.47 (d，J=2.0 Hz，1H) ; 9.01 (d，J=2.2 Hz, 1H) ; 13.69 (s，1H)。 -貝譜（LC/MS方法C).滯留時間Tr (分鐘）=0.79 ; [m+h]+ : m/z 324 ; [M-H]- : m/z 322。 縻瘦2 :於20毫升圓底燒瓶中，將15毫克在石油凍中作 成60%分散液之氫化鈉’於氬氣及環境溫度下，添加至幻 毫克根據前述階段所獲得之3-(3-溴基-1H-，唑_4-基）P奎淋在3 146221 -187- 201038553 宅升無水二甲基曱醯胺中之混合物内。將反應媒質在50°C 下加熱’並於此5〇t之溫度下添加58毫克根據實例9階段1 所獲得之5-氟基-3-(2-羥基-2-曱基丙胺基风啶_2_曱腈在2毫 升無水二曱基甲醯胺中之溶液，然後，使反應媒質在氬氣 下升/m至80 c ’歷經4小時。於冷卻至環境溫度後，使反 應媒貝在真空下蒸發至乾涸，並使殘留物於矽膠（15 4〇微 米）上層析’以醋酸乙醋與正-庚烷之混合物（20:80，接著為 50:50 V/V)進行溶離。獲得27毫克5-(3-溴基-4-喳啉-3-基吲唑-1-基）-3-(2-羥基_2-曱基丙胺基）吡啶_2_甲腈，呈淡黃色固體形 式’其特徵為下列： • H NMR 光譜（4〇〇mHz, 5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.20 (s, 6H) ’ 3.25 (經遮蔽之 m，2H) ; 4 8〇 (s, m) ; 6 42 (t, J=6 〇 Hz，m); 7.45 (d, J=7.1 Hz, 1H) ； 7.73 (m, 2H) ； 7.85 (m, 2H) ； 8.11 (m, 3H) ； 8.32 (d, J-2,〇 Hz, 1H) ; 8.52 (d，J=1.5 Hz，1H) ; 9.04 (d，J=2.2 Hz, 1H)。 -負谱（LC/MS方法〇 :滯留時間Tr (分鐘）=! n ; [M+H]+ : 她 513 ; [M-H]-: m/Z511。 屑焱3 .於25 *升圓底燒瓶中，將100微升1M氳氧化鈉， 然後為100微升在30%下之過氧化氫溶液，於環境溫度下， 連續添加至27毫克根據前述階段所獲得之5-(3-溴基-4-喹啉-3-基吲唑-ΐ_基）_3_(2_羥基_2_曱基丙胺基）吡啶_2_甲腈在ι 〇毫升 二曱亞颯與3.0毫升乙醇中之混合物内。在攪拌15分鐘後， 添加20宅升蒸餾水。將水相以2〇毫升醋酸乙酯萃取四次， 以亂化鈉鹽析。將合併之有機相以25毫升飽和氣化鈉溶液 洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，接著於真空下蒸發至乾涸。獲 146221 -188- 201038553 得25毫克5-(3-漠基林-3-基吲嗤-1-基）-3-(2-經基-2-甲基丙 胺基）吡啶-2-羧醯胺，呈淡黃色固體形式，其特徵為下列： -4 NMR 光譜（400MHz，（5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 1.21 (s， 6H) ； 3.19(d, J=5.6Hz, 2H) ； 4.64 (s, 1H) ； 7.43 (d, J=6.8 Hz, 1H) ； 7.47 (寬廣 s，1H) ; 7.55 (d, J=2.4 Hz，1H) ; 7.72 (m，2H) ; 7.85 (ddd, J=1.7 與 7.0 及 8.4 Hz，1H) ; 8.05 (m，2H) ; 8.12 (t，J=7.8 Hz, 2H) ; 8.15 (d,
J=2.2 Hz, 1H) ； 8.53 (d, J=2.4 Hz, 1H) ； 8.96 (t, J=5.6 Hz, 1H) ； 9.05 (d, J=2.2 Hz, 1H)。 -質譜（LC/MS方法C):滯留時間Tr (分鐘）=1.〇6;[]^+11]+: m/z531 ; [M-H]- : m/z529。 實例28 :醫藥組合物： 0.2克 製成相應於下列配方之片劑： 實例9之產物......................... 用於片劑之賦形劑具有最後重量為……1克 (賦形劑之細節：乳糖、滑石、澱粉、硬脂酸鎂）。 實例29 .醫藥組合物： 製成相應於下列配方之片劑： 實例21之產物...................................0.2克 用於片劑之賦形劑具有最後重量為……1克 (賦开/劑之細節：乳糖、滑石、澱粉、硬脂酸鎮）。 本發明亦包括所有以根據本發明之任何式（I)產物按適當 方式所製成之醫藥組合物。 供生物學上特徵鑒定本發明產物之生物學試驗： D生物化學活性： ^6221 • 189- 201038553 化合物之生物化學活性可特別利用下文所述之”Hsp82/ ATPase”試驗評估： 在ATP被Hsp82之ATPase活性之水解作用期間所釋出之無 機磷酸鹽，係藉由孔雀綠方法定量，於此試劑存在下，係 發生無機磷酸鹽-钥酸鹽-孔雀綠複合物之形成，其會在620 毫微米之波長下吸收。 將欲被評估之產物在30微升反應體積中，於1 Hsp82 與 250 #受質（ATP)存在下，在由 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCl2及50 mM KC1所組成之缓衝劑中，於37°C 下培養60分鐘。以平行方式，範圍在1與40 /zM間之無機 填酸鹽係在此相同緩衝劑中構成。然後，藉由添加60微升 biomol綠色試劑（Tebu)，顯示出ATPase活性。在環境溫度下 培養20分鐘後，使用微板讀取器，於620毫微米下度量不 同井之吸光率。接著，自標準曲線計算各試樣之無機磷酸 鹽濃度。Hsp82之ATPase活性係以在60分鐘内產生之無機磷 酸鹽之濃度表示。所測試各種產物之作用係以ATPase活性 之百分比抑制表示。 由於Hsp82之ATPase活性所致之ADP形成，係被使用以發 展另一種評估此酵素之酵素活性之方法，其方式是應用涉 及丙酮酸激酶（PK)與乳酸脫氫酶（LDH)之酵素偶合系統。 在此動力學型分光光度測定方法中，PK會催化ATP與丙酮 酸鹽自丙酮酸磷酸烯醇酯（PEP)及藉由Hsp82所產生ADP之 形成。接著，使所形成之丙酮酸鹽，其係為LDH之受質， 於NADH存在下，被轉化成乳酸酯。於此情況中，降低 146221 -190- 201038553 NADH濃度，經過降低340毫微米波長下之吸光率度量而得 ，係與藉由Hsp82所產生之ADP濃度成正比。 將所測試之產物在100微升缓衝劑之反應體積中培養， 其係由 100 mM Hepes-NaOH (pH 7.5)，5 mM MgCl2, 1 mM DTT，150 mM KC1，0.3 mM NADH，2.5 mM PEP 及 250 _ ATP 所組成。在添 加3.77單位LDH與3.77單位PK之前，將此混合物在37°C下預 培養30分鐘。藉由添加欲被評估之產物，以不同濃度，及 1 濃度下之Hsp82，使反應起始。然後，在微板讀取器 中，於37°C下，在340毫微米波長下，連續度量Hsp82之酵 素活性。最初反應速率係藉由度量切線對所記錄曲線之原 點之斜率而獲得。酵素活性係以每分鐘形成ADP之//M表 示。所測試各種產物之作用係根據下文代碼，以關於 ATPase活性之50%抑制濃度（IC50)表示： A ： B ： C ： n.d. ❹ IC5〇< 1 μΜ 1 /zM <IC50< 10 μΜ 10 /zM<IC5〇<100 μΜ 並未測得 2)細胞活性： 化合物之細胞活性可特別利用下文所述之表現型”SKBr3/ HER2"細胞試驗評估： 過度表現Her2酪胺酸激酶受體之SKBr3哺乳動物腺癌細 胞，係來自ATCC (HTB-30)，並在經補充1〇% FBS與1% L-麩醯 胺之McCoy氏5A培養基中培養。 將細胞在每井125000個細胞之比例下，於1毫升完全培 146221 -191 - 201038553 養基中，接種在12-井板中。隔天，在不同濃度下添加產物 。於培養24小時後，使細胞胰蛋白酶化，以PBS洗滌，並 在4°C下，於黑暗中以1〇〇毫微克經偶合至PE (藻紅蛋白） (BD 340552)之抗-Her2抗體培養30分鐘。然後，由於Her2受 體表現在細胞表面上所致之螢光，係使用FACS Calibur流動 細胞計數器（Becton-Dickinson)讀取。作為所測試產物濃度函 數之Her2表現之百分比抑制係藉由非線性回歸技術（XLfit， 方程式205)吻合，以度量關於各產物之IC50。 產物之活性係按下述編碼： A ： IC5 〇 < 1 μΜ Β : 1 _<1(：5〇< 10 /Μ C ： 10 μΜ<ΙΟ50< 100 μΜ n.d.:並未測得 下文摘錄表係給予本發明代表性化合物之生物化學與細 胞活性。 結果之表
實 例 結構 Hsp82 ATPase IC50 μΜ SKBR3 HER2 IC50 μΜ 實 例 結構 Hsp82 ATPase IC50 βΜ SKBR3 HER2 IC50 βΜ 1 HO (Κ2^γ A A 2 Β C 3 A A 4 n.d. A 146221 -192- 201038553
5 r% ^oh 祕伙 A A 6 vCt (9S><k A A 7 祕t A A 8 n.d. A 9 ^ rs ^OH n.d. A 10 A A 11 °K 〇、 nh2 A A 12 H0, F Π3υ A A 13 卜0H n.d. A 14 T nh2 n.d. A 15 N i>YNHi 0 B A 16 (j^ 5 0 n.d. A 17 d>P$ 0 n.d. A IS 〇 0 A B 19 ^y~\ 07¾私 N h3c n.d. A 20 ®......\NH 0 N H3C n.d. A 21 V^^conh2 n.d. A 22 n.d. B 146221 -193- 201038553
23 \<n^CONH2 n.d. A 24 ν/^ΟΟΝΗ2 n.d. A 25 师A n.d. C 26 HO XrS^° n.d. A 27 OH n.d. A 146221 -194-

Claims (1)

  1. 201038553 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)產物：
    其中： R4 表示 Η、CH3、CH2CH3、CF3、F、C1、Br 或1 ; Het表不二氫或四氫類型之單環狀或雙環狀、芳族或部份 不飽和雜環，具有5至11個環員，含有1至4個選自N、〇 或S之雜原子，視情況被一或多個基團R1或R，1取代，其 可為相同或不同，如下文所述， R係選自以下所構成之組群
    (A·) (B) (C) (D) (E) 其中R1及/或R'l，其可為相同或不同，係選自以下所構 成之組群：Η、_素、〇73、硝基、氰基、烷基、羥基、 巯基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、苯基烷氧基、 烷硫基’羧基’呈自由態形式或以烷基酯化，羧醯胺、 CO-NH(烧基）、CON(烧基）2、NH-CO-烷基、磺醯胺、ΝΗ-SCV烷基、S(0)2-NH烷基及s(02)-N(烷基）2，所有烷基、烷 氧基及烧硫基本身係視情況被一或多個基團取代，其可 為相同或不同’選自自素、羥基、烧氧基、胺基、炫胺 基及二烷胺基； Wl、W2及W3係獨立表示CH或N ; 146221 201038553 X表不氧或硫原子，或NR2、c(0)、s(0)或S(0)2基團； V表不氫原子或_原子或-0-R2基團或-NH-R2基團，其中： R2表不氫原子或Ci_C6烷基’或（：3-08環烷基或C3-C1()雜環 烷基，其係為單環狀或雙環狀；此等烷基、環烷基及雜 環烷基係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不 同’選自以下基團： -0-P03H2 ； -〇-P〇3Na2 ； -0-S03H2 ； -0-S03Na2 ； -0-CH2-P〇3H2 ; -〇-CH2-P〇3Na2 ; -O-C◦-丙胺酸；-〇_c〇-甘胺酸； _〇-CO-絲胺酸；-o-co-離胺酸；-O-CO-精胺酸；-O-CO-甘胺酸-離胺酸；-〇-CO_丙胺酸-離胺酸； -_素；羥基；巯基；胺基；羧醯胺（C0Nh2);羧基； -雜環烷基；環烷基；雜芳基；以烷基酯化之羧基； -CO-NH(烷基）；乃_C0_烷基；_NH_c〇_烷基；烷基；烷 氧基；烷硫基；烷胺基；二烷胺基；在所有後述基 團中，烷基、烷氧基及烷硫基本身係視情況被一或 多個基團取代，其可為相同或不同，選自羥基、巯 基、胺基、烷胺基、二烷胺基、C〇2烷基、NHC〇2烷 基及雜環烷基；在所有此等基團中，環烷基、雜環 烷基及雜芳基本身係視情況被一或多個基團取代， 其可為相同或不同’選自羥基'烷基、烧氧基、 CH2〇H、胺基、烷胺基、二烷胺基、c〇2烷基或 nhco2烷基； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消 旋、對掌異構及非對映異構物，且亦為式（1)產物與無機 146221 201038553 及有機酸類或與無機及有機鹼類 偶峨题之加成鹽，以及式（I)產 物之前體藥物。 2.如凊求項1之式（I)產物，其中：
    R4 表示 Η、CH3、（1¾ CH3、CF1 Het係選自以下所構成之組群
    其中R3與R3係致使一個表示氫原子’而另一個係選自則 與之意義； R1及/或R1，其可為相同或不同，係選自以下所構成之 〇 組群：Η、鹵素、CF3、硝基、氰基、烷基、羥基、酼基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、苯基烷氧基、烷硫 基’羧基’呈自由態形式或以烷基酯化，羧醯胺、c〇_ ’ NH(烧基）、CON(烧基）2、NH-CO-烧基、續醯胺、nH-S02-；I^ 基、s(o)2_nh炫》基及S(〇2)-N(烧基h，所有燒基、烧氧基及 烧硫基本身係視情況被一或多個基團取代，其可為相同 或不同，選自鹵素、經基、烧氧基、胺基、烧胺基及二 燒胺基； 該式（I)產物之取代基R與R4之意義係選自請求項之任一 146221 201038553 項中所定義之意義， 兵構與異構形式：外消 且亦為式（I)產物與無機 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與 旋、對掌異構或非對映異構物，且 及有機酸類或與無機及有機鹼類之加成鹽，以及式①產 物之前體藥物。 3.如請求項1與2任一項中之式①產物，其中： R4 表示 Η、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br 或 J ; Het係選自以下所構成之組群：
    其中R'3與R3係致使一個表示氫原子，而另一個係選自基 團-NH2、-CN、-CH2-OH、-CF3、-OH、-〇-CH2-苯基、-〇-CH3 及-co-nh2 ; R係選自以下所構成之組群：
    其中R1及/或R’l，其可為相同或不同，係選自以下所構 成之組群：Η、鹵素、CF3、石肖基、氰基、烧基、經基、 疏基、胺基、烧胺基、二烧胺基、烧氧基、-0-CH2 -苯基、 烷硫基，羧基，呈自由態形式或以烷基酯化；羧醯胺、 CO-NH(烷基）、CON(烷基）2、NH-CO-烧基、磺醯胺、NH-SCV 146221 201038553 炫•基' s(〇)2_NH烷基及s(〇2)_n(烧基)2，所有烷基、烷氧基 及烧硫基本身係視情況被一或多個基團取代，其可為相 同或不同’選自_素、經基、烧氧基、胺基、烧胺基及 二烷胺基； W1與W2係獨立表示CH或N， X表示氧或硫原子，或NR2、C(O)、S(O)或S(0)2基團； 乂表示氫原子或鹵原子或-0-R2基團或NH-R2基團，其中： β R2表示氫原子或烷基，或C3-C8環烷基或C3-Cl{)雜環 燒基’其係為單環狀或雙環狀；此等烷基、環烷基及雜 環烷基係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不 同’選自以下基團： -_素；羥基；巯基；胺基；羧醯胺（C〇NH2);羧基； -雜環说基；環烧基；雜芳基；以烧基酯化之緩基； CO-NH(烧基）；-O-CO-炫基；-NH-CO-烧基；烷基；烷 氧基，烧硫基；烧胺基、二烧胺基；在所有後述基 〇 團中’烷基、烷氧基及烷硫基本身係視情況被一或 多個基團取代，其可為相同或不同，選自羥基、疏 基、胺基、烧胺基、二烧胺基、co2燒基、NHC〇2烧 I 基及雜環炫基；在所有此等基團中，環烧基、雜環 烷基及雜芳基本身係視情況被一或多個基團取代， 其可為相同或不同，選自羥基、炫基、烧氧基、 CH2〇H、胺基、烷胺基、二烷胺基、c〇2烷基或 nhco2烷基； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消 146221 201038553 旋、對掌異構及非對映異構物，且亦為切)產物與益機 及有機酸類或與無機及有機驗類之加成鹽，以及式㈣ 物之前體藥物。 4.如上述請求項中任一項之式①產物，其中： R4 表示 Η、CH3、CH2CH3、CF3、F、C1、玢或1; Het係選自以下所構成之組群：
    R係選自以下所構成之組群：
    R1係選自以下所構成之組群：Η、F、C1、Br、CF3、n〇2 、CN、CH3、OH、〇CH3、〇CF3、C02Me、CONH2、CONHMe ' CONH-(CH2)3-OMe ' C0NH-(CH2)3-N(Me)2 > NHC(0)Me >S02NH2 及 S02N(Me)2 ; R 1係選自以下所構成之組群：H、CONH2、CONHMe及OMe ; R”1係選自以下所構成之組群：F、C1、〇H、〇Me、CN、 〇-(CH2 )3 -OMe 及 0-(CH2 )3 -N(Me)2 ; W1與W2，其可為相同或不同，係表示CH或N ; V表示氫原子或-NH-R2基團，其中·· R2表示氫原子或q -C：6烷基，c3 -C8環烷基或C4 -C8雜環烷 基，所有此等烷基、環烷基及雜環烷基係視情況被一或 多個基團取代’其可為相同或不同，選自以下基團： 146221 201038553 -齒素；羥基；胺基；羧醯胺；羧基; -7_氧雙環并[2.2.1]庚-2-基；一氮四圜基；環氧丙烷 基；四氫呋喃基；四氫哌喃基；六氳吡畊基；烷基 六氫吡畊基；四氫吡咯基；嗎福啉基；高六氫吡啶 基’南六氫吡畊基；嗝啶基；六氫吡啶基及吡啶 基，所有此等環狀基團本身係視情況被一或多個選 自羥基與烷基之基團取代；
    -以烷基酯化之羧基，CO-ΝΗ(烷基）、0_C0_烷基、 CO-烷基、烷基、烷氧基、曱硫基、烷胺基、二烷 胺基，所有後找基㈣氧基本身龍情況被經基 、疏基、胺基、烧胺基、二烧胺基、—氮四園基、 環氧丙烷基、四氫吡咯并、四氫呋喃基、六氫吡啶 基、四氫哌喃基、六氫吡畊基、嗎福啉基、高六氫 吡啶基、高六氫吡畊基或喂啶基取代； 該式①產物係呈所有可能之互變異構與異構形式：外消 X對掌異構及非對映異構物，且亦為式㈣物與無機 及有機酸類或與無機及有機驗 啊鴂之加成鹽，以及通式（I) 產物之前體藥物。 5·如上述請求項中任—項之式（1)產物，其中： R4 表示 Η、CH3、cf3、α 或 Br; Het係選自以下所構成之組群：I Tw 1NH- R1 Η
    其中R1係選自Η、F、C1、Br、 CF3、N02 n Ch3 146221 201038553 0H、0CH3、0CF3、C02Me、C0NH2、C0NHMe、C0NH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(0)Me、S02NH2 或 S02N(Me)2 ; R表示
    NH2 其中W2表示CH或N， V表示氫原子或-NH-R2基團，其中： R2表示CVCt烷基、C3-C6環烷基或（：5-(：7雜環烷基，所有 此等烷基、環烷基及雜環烷基係視情況被一或多個基團 取代，其可為相同或不同，選自以下基團： -i素；羥基；胺基；羧醯胺（CONH2);羧基； -雜環烷基，譬如四氫呋喃基；六氫吡啶基；7-氧雙 環并[2.2.1]庚-2-基；四氫哌喃基；六氫吡畊基；烷基 六鼠说p井基，嗎福淋基，尚六鼠说α定基，南六里! 口比 畊基；喵啶基；吡啶基；-0-C0-烷基；烷基；烷氧 基；烧胺基；二烧胺基；在所有此等基團中，烧基 本身係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或 不同，選自羥基、胺基、烷胺基及二烷胺基；六氫 吡啶基本身係視情況被一或多個基團取代，其可為 相同或不同，選自羥基、烷基、烷氧基、CH2OH、 胺基、烧胺基及二炫》胺基； 以及其前體藥物，該式（I)產物係呈所有可能之異構形式： 146221 201038553 互變異構、外消旋、對掌異構及非對映異構物，以及該 式⑴產物與無機及有機酸類或與無機及有機鹼類之加成 鹽。 6.如上述請求項中任一項之式①產物，其具有下列名稱： _ 2—(反式-4-羥基環己基胺基）冰(3-甲基-4-喹啉-3-基4唾小 基）苯甲醯胺； -4-(3-甲基-4-P套琳_3_基吲β坐小基）苯曱醯胺； 〇 - 2-(3-羥丙基胺基）冰(3_甲基斗喹啉冬基⑷唑+基）苯甲醯 胺； -2-[2-(4-羥基-ΐ_曱基六氫吡啶斗基）乙胺基]冰(3_甲基斗喹 啉-3-基吲唑-1-基）苯甲醯胺； -2-(2-羥基-2-甲基丙胺基）_4_(3·甲基斗喹啉冬基吲唑+基） 笨曱醯胺； -4-(3-曱基-4-喳啉各基吲唑小基）_2_(2,2,6,6_四甲基六氫吡 咬-4-基胺基）苯甲醯胺； 〇 _ 4_(3_曱基-4_峻啉-3_基吲唑小基）-2-(四氫哌喃-4-基胺基） 笨甲醯胺； -2-(2-氟基乙胺基）-4-(3-甲基-4-喹啉_3_基吲唑小基）苯甲醯 ‘胺； • - 3-(2-羥基-2-曱基丙胺基）_5_(3_甲基斗喳啉_3基吲唑小基） 吡啶-2-羧醯胺； -5-(3-曱基-4-喳啉各基吲嗤小基>3_(四氫哌喃_4_基胺基） 吡啶-2-羧醯胺； -胺基醋酸之反式-4-[2-胺曱醯基各(3_甲基斗喳啉各基嘀 146221 201038553 唑-1-基）苯基-胺基]環己基酯； -4-[4-(6-氟基-1H-笨并咪唑-2-基)-3-曱基吲唑4•基]_2_(反式_ 4-羥基-環己胺基）苯甲醯胺； -4-[4-(6-氟基-1H-苯并11米0坐-2-基）-3-甲基p引唾小基]_2_(2_經 基-2-甲基-丙胺基）苯甲醯胺； -4-(3-甲基-4-^琳-3-基°坐-1-基）-2-[外向-(7-氧雙環并 [2.2.1] 庚-2-基)胺基]苯曱醯胺； -4-(3-甲基-4-+淋-3-基W唑-1-基）-2-(1，2,2,6,6-五曱基六氫p比 啶-4-基胺基）苯曱醯胺； -3-(反式-4-經基環己基胺基）-5-(3-曱基-4-峻琳-3-基4丨唾_ι_ 基）吡啶-2-羧醯胺； -5-[3-甲基-4-喹啉-3-基啕唑-1-基]-3-(l，2,2,6,6-五曱基六氫吡 啶-1-基胺基 >比啶-2-羧醯胺； • 5-[3-甲基-4-p查ρ林-3-基'^丨。坐-1-基]-3-[2-Pti：咬-2-基乙胺基]tr比 啶-2-羧醯胺； -4-(3-甲基-4-p奎淋-3-基Θ卜坐-1-基）-2-{[外向-1-(7-氧雙環并 [2.2.1] 庚-2-基）曱基]胺基}苯甲醯胺； -4-(3-曱基-4-ρ奎琳-3-基Μ卜坐-1-基）-2-{[内向小(7-氧雙環并 [2.2.1] 庚-2-基）曱基]胺基}苯曱酸胺； -2-(反式-4-經基環己基胺基)-4-(4-峻林-3-基-3-三氟甲基μ丨 唑-1-基）苯甲醯胺； -4-[4-(6-氟基-1Η-苯并咪唑_2_基）-3-三氟甲基吲唑小基]_2_ (反式-4-羥基環己基胺基）苯甲醯胺； -3-(反式-4-羥基環己基胺基）·5_(4—Ρ奎啉-3-基-3-三氟甲基 146221 •10- 201038553 嗤-1-基）p比**定-2-幾酿胺’ -2-(反式-4-羥基環己基胺基）_4-(4-喹啉-3-基啕唑-1-基）苯 曱醯胺； -4-(4-喹 休各基啕唑-1-基）苯甲醯胺； -5-(3-氯基-4-4 4 -3-基吲唑小基）_3_(反式斗羥基環己基-胺基）吡啶-2-羧醯胺；
    基）吡啶-2-缓醯胺； -1-基）-3-(2-經基-2-甲基丙基-胺
    及有機鹼類 之加成鹽。 之式（I)產物之方法，其特徵為後 一種製備如上述請求項 文圖式（I): 146221 201038553 Z * OTf, I. Br, B(OH)t 4 B(OR)2 戚 C(0)-0Me, C(Q)-〇H 或 C(O)-H)
    R4 = H, CH3, CF3i CH2-CH3, F, Cl, Br, I Z = OTf, I, B「, b(oh)2 或 b(or)2* 或 C(0>-0Me, C(0)-〇H 或 C(0)-H> 或 OH 或 0-CH2-Ph *B(OR)2係能夠形成環 R4 *= H, CH3l CF3( CH2-CH3, F, Cl, Br, l (II)
    Z * C(〇h〇Me 4 C(0)-0H 戚 OH 戚 0-CH2-Ph 或 OH 或 0-CH2-Ph 或 OTf R4 = H,CH3. CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br 圖式⑴ 其中取代基賊&哎似肩及^具有關於如上述請 中所定義式（I)產物所指示之意義，且z具有上文圖式⑴中 所指示之意義。 8^種如請求項1至6之式（1)產物以及其前體藥物作為荜 該式α)產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、： 以構及非對映異構物，以及該式（ι)產物與無機 /夂類或與無機及有機驗類之藥學上可接受之加成鹽。 9·:種如請求項6之式(1)產物以及其 式（I)產物係呈所有可纟t > s g ^ 5亥 了此之異構形式：外消旋、對掌異構 146221 •12- 201038553 及非對映異構物，以及該式①產物與無機及有機酸類或 與無機及有機驗類之藥學上可接受之加成鹽。 10. 一種醫藥組合物，其含有至少一種如請求項8或9之藥劑 作為活性成份。 11. 如上述請求項之醫藥組合物，其特徵在於其係作為藥劑 使用’特別是用於癌症化學療法。 12. —種如上述請求項中任一項之式①產物或該式（I)產物之 0 藥學上可接受鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治 療癌症。 13. 如上述請求項中任—項之式①產#，其係、作為Hsp9〇抑制 劑，該式（I)產物係呈所有可能之互變異構及/或異構形 式：外消旋、對掌異構及非對映異構物，以及該式①產 物與無機及有機酸類或與無機及有機鹼類之藥學上可接 受之加成鹽，且亦為其前體藥物。 14. 一種如請求項7之圖式⑴及後文中所定義之式（IV)、及 〇 (VI)合成中間物作為新穎工業產物： 146221 201038553
    其中：z = C(0)-0Me 或 C(0)-0H 或 OH 或 0-CH2-Ph 或 OTf 或巳(OH)2 或 B(OAIk)2 R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I 其中取代基Het，R, R2, R4, W1及W2具有關於如上文所定義 式（I)產物之請求項1至6中任一項所指示之意義，且z具 有上文圖式⑴中所指示之意義。 14- 146221 201038553 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    R
    (I)
    146221
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