CN1449398A - 2－吡啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮和7－吡啶基－2,3－二氢咪唑并[1,2－a]嘧啶－5(1H)酮衍生物 - Google Patents

2－吡啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮和7－吡啶基－2,3－二氢咪唑并[1,2－a]嘧啶－5(1H)酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，其中X表示氢原子、硫原子、氧原子或C1－2烷基和氢原子；Y表示键、亚乙烯基、亚乙炔基、1，2－环丙烯、氧原子、硫原子、磺酰基、亚磺酰基、羰基、任意取代的氮原子或任意取代的亚甲基；R1表示被C3－6环烷基、C1－4烷基、C1－4烷氧基、苄基或氢原子任意取代的2，3或4－吡啶基；当Y表示键、任意取代的亚甲基或羰基时，R2表示C1－6烷基、C3－6环烷基、C1－4烷硫基、C1－4烷氧基、C1－2全卤代烷基、C1－3卤代烷基、5，6，7，8－四氢萘环、萘环、苯硫基、苄基、苯环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、呋喃环或咪唑环；当Y表示亚乙烯基、亚乙炔基、氧原子、硫原子、磺酰基、亚磺酰基或任意取代的氮原子时，R2表示C1－6烷基、C3－6环烷基、C1－2全卤代烷基、C1－3卤代烷基、萘环、5，6，7，8－四氢萘环、苄基、苯环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、呋喃环或咪唑环。本发明也涉及含有所述衍生物或其盐作为活性成分的药物，该药物可以用于预防和/或治疗由异常GSK3β活性引起的神经变性疾病，如阿尔茨海默综合症。

Description

2-吡啶基-6，7，8，9-四氢嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮 和7-吡啶基-2，3-二氢咪唑并 [1，2-a]嘧啶-5(1H)酮衍生物
技术领域
本发明涉及用作预防和/或治疗由异常GSK3β活性引起的神经变性疾病的药物活性成分的化合物。
背景技术
GSK3β(糖原合酶激酶3β)为脯氨酸取向的丝氨酸，苏氨酸激酶在控制代谢、分化和生存方面起着重要的作用。其起初被认为是能够磷酸化并因此抑制糖原合酶的化学酶。人们后来认识到GSK3β与T型蛋白激酶1(TPK1)相同，即能够使抗原决定基中的T型蛋白磷酸化的化学酶，其中抗原决定基也被发现在阿尔茨海默综合症和几种tauopathies中过磷酸化。
有趣的是，GSK3β的蛋白质激酶B(AKT)磷酸化导致其激酶活性损失，人们已经假设这种抑制可以调节神经营养性因子的一些作用。再者，β-catenin(涉及到细胞生存的蛋白质)的GSK3β磷酸化可以通过与泛激素化有关的蛋白酶体途径导致降解。
由此可见，抑制GSK3β活性可以引起神经营养活性。的确存在着证据，作为GSK3β的非竞争性抑制因子，在有些情况下，通过引发生存因子如Bc1-2和抑制proapoptotic因子如P53和Bax的表达，锂提升了神经元生成水平并增强了神经存活。
最近的研究已经表明，β-淀粉状蛋白增强了GSK3β活性和T型蛋白磷酸化。另外，这种过磷酸化以及β-淀粉状蛋白的神经毒性作用可被氯化锂封阻，以及被GSK3β反义mRNA封阻。这些观察结果强烈地建议GSK3β可能是阿尔茨海默综合症的两个主要病理学过程之间的连接物：异常APP(淀粉状蛋白前体蛋白)处理和T型蛋白过磷酸化。
尽管T型蛋白过磷酸化导致了神经细胞细胞骨架的动摇，但异常GSK3β活性的病理结果似乎不仅仅是由于T型蛋白的病理磷酸化，这是因为正如上文所述，该激酶的过分活性可能通过调节apoptotic和antiapoptotic因子的表达而影响存活情况。另外，结果已经表明，由β-淀粉状蛋白引起的GSK3β活性增加会导致磷酸化，从而抑制丙酮酸盐脱氢酶、产生能量的关键性酶和乙酰胆碱合成。
所有这些实验结果表明GSK3β可以在治疗神经变性疾病以及与阿尔茨海默综合症有关的认知或注意力缺陷及其它急性和慢性神经变性疾病中发现应用。非限定性地，这些包括帕金森综合症、tauopathies(如frontotemporoparietal痴呆症、corticobasal噁化、Pick疾病、进行性核上麻痹症)及其它痴呆症，包括脉管痴呆症、急性中风及其它外伤、脑血管意外(如与年龄有关的黄斑变性)、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼。
另外，GSK3β可在治疗其它疾病中发现应用，如非胰岛素依赖糖尿病(如I I型糖尿病)和肥胖；狂躁抑郁症；精神分裂症；脱发症；癌症，如乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病及几种病毒引起的肿瘤。
发明公开
本发明的目的在于提供了一种化合物，该化合物可用作预防和/或治疗由异常GSK3β活性引起的疾病(特别是神经变性疾病)的药物的活性成分。更具体地，本发明的目的在于提供了用作预防和/或治疗如阿尔茨海默综合症的神经变性疾病的药物的活性成分的化合物。
因此，本发明发明人提供了对具有抑制GSK3β活性的化合物。他们发现由下述式(I)表示的化合物具有所需的活性，可用作预防和/或治疗上述疾病的药物的活性成分。
由此，本发明提供了由式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐、溶剂化物或水合物，
Figure A0181490000141
其中X表示氢原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氢原子；Y表示键、亚乙烯基、亚乙炔基、1，2-环丙烯、氧原子、硫原子、磺酰基、亚磺酰基、羰基、被C1-6烷基、苯基或苄基任意取代的氮原子，或被选自C1-6烷基、苯基、羟基或C1-4烷氧基的一个或两个基团任意取代的亚甲基；R1表示被C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苄基或氢原子任意取代的2，3或4-吡啶基；
当Y表示键、1，2-环丙烯、任意取代的亚甲基或羰基时，R2表示C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、5，6，7，8-四氢萘环、萘环、苯硫基、苄基、苯环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、呋喃环或咪唑环；苄基或环被选自C1-6烷基、亚甲二氧基、卤原子、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-5一烷氨基、C2-10二烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6、10芳基羰基氨基、C1-4烷磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基或苯基的1至4个取代基任意取代；
当Y表示亚乙烯基、亚乙炔基、氧原子、硫原子、磺酰基、亚磺酰基或任意取代的氮原子时，R2表示C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、萘环、5，6，7，8-四氢萘环、苄基、苯环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、呋喃环或咪唑环；苄基或环被选自C1-6烷基、亚甲二氧基、卤原子、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-5一烷氨基、C2-10二烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6，10芳基羰基氨基、C1-4烷磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基或苯基的1至4个取代基任意取代；m表示1或2；和n表示0至3。
本发明的另-方面提供了一种包含选自下列的物质作为活性成分的药物：式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其生理可接受盐、溶剂化物和水合物。作为药物的优选实施方案，上述药物用于预防和/或治疗由异常GSK3β活性引起的疾病，该药物用于预防和/或治疗神经变性疾病以及其它疾病，如非胰岛素依赖糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖；狂躁抑郁症；精神分裂症；脱发症；癌症，如乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病及几种病毒引起的肿瘤。
本发明的再一个实施方案提供了上述药物，其中疾病为神经变性疾病，如阿尔茨海默综合症、帕金森综合症、tauopathies(如frontotemporoparietal痴呆症、corticobasal噁化、Pick疾病、进行性核上麻痹症)及其它痴呆症，包括脉管痴呆症、急性中风及其它外伤、脑血管意外(如与年龄有关的黄斑变性)、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼，上述药物以包含上述物质作为活性成分与一种或多种药物添加剂的药物组合物形式存在。
本发明进一步提供了GSK3β活性抑制剂，该抑制剂包含选自下列物质作为活性成分：式(I)嘧啶酮衍生物及其盐、溶剂化物和水合物。
本发明进一步方面提供了预防和/或治疗由异常GSK3β活性引起的神经变性疾病的方法，该方法包括对患者给用预防和/或治疗剂量的选自式(I)嘧啶酮衍生物及其生理可接受盐、溶剂化物和水合物的物质的步骤。本发明还提供了将选自式(I)嘧啶酮衍生物及其生理可接受盐、溶剂化物和水合物的物质用于制造上述药物的用途。
如上文所使用，C1-6烷基表示含1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基等；
C3-6环烷基表示含3至6个碳原子的环烷基；
C1-4烷氧基表示含1至4个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；
C1-4烷硫基表示含1至4个碳原子的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等；
C1-4烷磺酰基表示含1至4个碳原子的烷磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基等；
卤原子表示氟、氯、溴和碘原子；
C1-2全卤代烷基表示所有的氢原子均被卤原子取代的烷基，如CF3或C2F5；
C1-3卤代烷基表示至少一个氢原子没有被卤原子取代的烷基；
C1-5一烷氨基表示被一个C1-5烷基取代的氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、戊氨基和异戊氨基；
C2-10二烷氨基表示被两个C1-5烷基取代的氨基，如二甲氨基、乙基甲氨基、二乙氨基、甲基丙氨基和二丙氨基；
C1-6烷基羰基氨基表示被C1-6酰基取代的氨基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基和己酰基；
C6、10酰基羰基氨基表示被苯甲酰基和萘甲酰基取代的氨基；
亚乙烯基、亚乙炔基和1，2-环丙烯基分别表示下列基团：和
离去基团表示容易被裂解和取代的基团，如甲苯磺酰基、甲磺酰基和溴化物等。
上述式(I)表示的化合物可以是盐。当存在酸基团时，盐的实例包括：碱金属盐和碱土金属盐，如锂、钠、钾、镁和钙；铵盐和胺，如甲胺、二甲胺、三甲胺、二环己胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N，N-二(羟乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺；或碱性氨基酸盐，如赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和精氨酸。酸性化合物的碱加成盐可通过本领域公知的标准方法制备。
当存在碱基团时，实例包括：与无机酸形成的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；与有机酸形成的盐，如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、羟基乙酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、烟酸和水杨酸；或与酸性氨基酸形成的盐，如天冬氨酸和谷氨酸。
碱性化合物的酸加成盐可通过本领域公知的标准方法制备，该方法包括但不局限于：将游离碱溶解在含适当酸的水合醇溶液中，通过蒸发溶液分离盐，或者在有机溶剂中将游离碱与酸反应，此时可直接分离盐，利用第二种有机溶剂沉淀，或者通过浓缩溶液得到。能够用于制备酸加成盐的酸优选地包括那些与游离碱结合生成可药用盐的酸，也就是说，在药物剂量下，其中阴离子对动物有机体相对无毒的盐，使得游离碱固有的有益性能不会被阴离子带来的副作用损害。尽管优选碱性化合物的可药用盐，但所有的酸加成盐均在本发明范围内。
除了由上述式(I)表示的嘧啶酮及其盐之外，其溶剂化物和水合物也在本发明范围之内。由上述式(I)表示的嘧啶酮衍生物可具有一个或多个不对称碳原子。至于这种非对称性碳原子的立体化学，它们可以是独立的(R)或(S)构型，嘧啶酮衍生物可以以立体异构体形式存在，如旋光异构体，或以非对映异构体形式存在。任何立体异构体、任何立体异构体混合物、消旋体等均在本发明范围内。
本发明优选化合物的实例如下文表1所示。但是，本发明的范围并不局限于这些化合物。
式(I)表示的本发明优选化合物也包括下述化合物：
(1)其中R1表示3-或4-吡啶基，更优选4-吡啶基，可被C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤原子取代；和/或
(2)其中X表示氢原子、氧原子或甲基及氢原子；和/或
(3)其中Y表示键、亚乙烯基、亚乙炔基、氧原子、硫原子、亚磺酰基、羰基、任意取代的亚甲基或被一个或两个苄基任意取代的氮原子；和/或
(4)R2表示C1-4烷基、C1-2烷硫基、C1-2烷氧基、三氟甲基、C5-6环烷基、萘环、5，6，7，8-四氢萘环、苯硫基、苄基、苯环、吡啶环、吲哚环、噻吩环；所述环可被1至4个取代基任意取代。
式(I)表示的本发明更优选化合物也包括下述化合物：
(1)其中R1表示未取代4-吡啶基；和/或
(2)R2 C1-4烷基、C1-2烷硫基、C1-2烷氧基、三氟甲基、C5-6环烷基、萘环、5，6，7，8-四氢萘环、苯环、吡啶环、吲哚环、噻吩环；所述环可被1至4个取代基任意取代；和/或
(3)其中X表示氢原子、氧原子或甲基及氢原子；和/或
(4)其中Y表示键、亚乙烯基、亚乙炔基、硫原子、氧原子、羰基、亚磺酰基、被C1-4烷基和/或羟基任意取代的亚甲基或被一个或两个苄基任意取代的氮原子；和/或
(5)n为0、1或2。
式(I)表示的本发明特别优选的化合物包括表1化合物：1：9-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；2：9-(3-苯基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；3：9-(2-苯基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；4：9-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；5：9-(2-苯氧基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；6：9-[3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7：9-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；8：9-[2-(4-氟苯氧基乙基)]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；9：9-[3-(2-氯苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；10：9-[3-(4-甲基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；11：9-[3-(4-氟甲基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；12：9-(4-苯基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；13：9-[3-(2-甲基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；14：9-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；15：9-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；16：9-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；17：9-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；18：9-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；19：9-(2-甲氧基苯基甲基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；20：9-[2-苯硫基乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；21：9-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；22：9-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；23：9-[2-(苯基磺酰基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；24：9-[3-(3，4-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；25：9-[3-苯基丙酰基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；26：9-[3-(4-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；27：9-[3-(2，5-二甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；28：9-[3-(2，4-二氯苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；29：9-[3-(3-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；30：9-[3-(4-氯苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；31：9-(3，3-二甲基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；32：9-(2-环己基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；33：9-[3-(吡啶-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；34：9-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；35：9-(3-甲基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；36：9-(3，3-二苯基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；37：9-[4-(4-甲氧基苯基)丁基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；38：9-[4-(4-硝基苯基)丁基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；39：9-[3-(2-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；40：9-(3-苯基丙-2-炔基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；41：9-(3-苯基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；42：9-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；43：9-(2-苯基-2-氧代-乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；44：9-(3-苄氧基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；45：9-(3-甲硫基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；46：9-[2-(1-萘基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；47：9-[2-(苯硫-2-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；48：9-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；49：9-[2-(苯硫-3-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；50：9-[2-(2-溴苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；51：9-(4-环己基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；52：9-[2-(3-溴苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；53：9-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；54：9-[2-(2，4，6-三甲基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；55：9-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；56：9-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；57：9-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；58：9-[2-(3-甲基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；59：9-(3-甲氧基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；60：9-(3-环己基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；61：9-[3-[二(苯基甲基)氨基]丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；62：9-(2-苯基-环丙基甲基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；63：9-(3-苯基丙-2-烯基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；64：9-(2-苯基-2-羟丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；6 5：9-[3-(4-氟苯基)-3-氧代-丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；66：9-(4，4，4-三氟丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；67：9-[3-苯基-3-氧代-丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；68：9-[3-苯基-3-羟丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；69：9-[3，3，3-三氟-2-羟丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；70：(R)-9-[2-苯基-2-羟乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；71：(S)-9-[2-苯基-2-羟乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；72：9-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；73：9-[1-甲基-2-氧代-2-苯基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；74：9-[1-甲基-2-羟基-2-苯基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；75：9-[2-(4-甲基苯基)-3-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；76：9-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；77：9-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；78：9-[2-(4-苯基苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；79：9-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；80：9-[2-(2-萘基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；81：9-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；82：9-[2-(3-甲氧基-4，5-亚甲基二氧苯基)-2-氧代-1-甲基乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；83：9-[2-(4-甲基苯基)-2-羟基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；84：9-[2-(1，1，4，4四甲基-1，2，3，4-四氢萘-6-基)-2-羟基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；85：9-[2-(苯氨基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；86：9-[2-(3-氯苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；87：9-[2-(3-氯苯基)-2-羟基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；88：9-[2-(3-氟苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；89：9-[2-(3-氟苯基)-2-羟基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
以及表2化合物：1：1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；2：1-[3-(苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；3：1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；4：1-[2-(苯基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；5：1-[3-(2-甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；6：1-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；7：1-(4-苯基丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；8：1-[3-(2-氯苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；9：1-[3-(2，5-二甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；10：1-[3-(4-甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；11：1-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；12：1-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；13：1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；14：1-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；15：1-[3-(2，4-二氯苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；16：1-[2-(苯硫基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；17：1-(3-苯基丙酰基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；18：1-[3-(4-氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；19：1-[3-(3，4-二氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；20：1-(2-环己基乙基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；21：1-(3，3-二甲基丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；22：1-(2-苯基-2-氧代-乙基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；23：(S)-1-(4，4，4-三氟-3-羟丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；24：1-(4，4，4-三氟-丁-2-烯-1-基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；25：1-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；26：(R)-1-(4，4，4-三氟-3-羟丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；27：1-[3-(2-氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；28：1-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；29：1-[2-(苯基磺酰基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；30：1-(4，4，4-三氟丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；31：1-[3-(吡啶-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；32：1-[2-(2-甲氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；33：1-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；34：1-[2-(萘-2-基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；35：1-[2-(3-甲氧基-4，5-亚甲基二氧基-苯基)-2-氧代-1-甲基-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；36：1-[2-(4-苯基-苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；37：1-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；38：1-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；39：1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；40：1-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮。
作为进一步的目的，本发明也涉及制备由上述式(I)表示的嘧啶-4-酮的方法。
例如，这些化合物可通过下述方法制备。制备方法
由上述式(I)表示的2-[1，2-a]嘧啶-4-酮化合物可根据流程1制备。
                      流程1
Figure A0181490000271
(在上述流程中，R1、R2、X、Y和n的定义与式(I)化合物已经描述的定义相同)。
其中R1如式(I)化合物定义的由式(I)表示的[1，2-a]嘧啶-4-酮可在N，N-二甲基甲酰胺或氯仿中，在普通空气气氛下于0至130℃的适当温度范围下，与碱(如氢化钠、碳酸钠或碳酸钾)反应，然后与式(II)化合物反应，其中R2、Y和n如式(I)化合物定义，L表示离去基团，得到上述式(I)化合物。
优选地，当X表示氢原子时，L表示溴或甲磺酰基，与氢化钠的反应在N，N-二甲基甲酰胺中，于70至130℃的适当温度范围下进行。
优选地，当X表示氧原子时，L表示氯，与氢化钠的反应在氯仿中，于0至70℃的适当温度范围下进行。
式(II)化合物可以市购或根据本领域技术人员公知的方法制备。
式(III)化合物可以通过流程2定义的方法制备。
                      流程2
Figure A0181490000281
(在上述流程中，R1定义与已经描述的定义相同。)
根据该方法，式(IV)3-酮酯可与式(V)化合物2反应。反应可以在普通空气气氛下，于25-100℃的适当温度范围下，在存在碱(如氢化钠、碳酸钠或碳酸钾)条件下，在如乙醇、丙醇或异丙醇的醇溶剂下进行。
式(IV)化合物可以市购或根据本领域技术人员公知的方法合成。
例如，其中R1表示被C1-4烷基、C1-4烷氧基或氢原子任意取代的吡啶基的式(IV)化合物可以通过被C1-4烷基、C1-4烷氧基或氢原子任意取代的烟酸与丙二酸一酯反应制备。反应可以利用本领域技术人员公知的方法进行，例如在20至70℃温度范围下，在如四氢呋喃的溶剂中，在存在偶合剂如1，1′-羰基二-1H-咪唑的条件下进行。
式(V)化合物可以通过Smith和Christensen描述的方法(J.Org.Chem.1955，20，829)合成。
另外，当Y表示氧原子、X表示氢原子和R2表示芳基或杂芳基时，上述式(I)化合物可通过流程3制备。
                         流程3
(在上述流程中，R1定义与已经描述的定义相同。)
根据该方法，式(III)化合物可以在普通空气气氛下，于70-130℃的适当温度范围下，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂下，与碱(如氢化钠或碳酸钾)反应，接着加入式(VI)化合物，其中Pg表示保护基团，优选四氢吡喃，L表示离去基团，优选溴化物。脱保护通过利用本领域技术人员公知的方法进行，例如，当保护基团为四氢吡喃时，脱保护反应可在20-70℃的适当温度范围下，在存在于溶剂如甲醇的氯化铵条件下进行，得到式(VII)化合物。如上文定义，式(I)化合物可利用本领域技术人员公知的方法，将式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应制得，例如，反应条件为在室温下，在如四氢呋喃溶剂下，以三苯基膦和二乙基偶氮二碳酸酯作为偶联剂。
式(VI)和(VIII)化合物可以市购或根据本领域技术人员公知的方法合成。
在上述反应中，官能团的保护和脱保护有时是必要的。适当的保护基团Pg可根据官能团的类型进行选择，可以应用文献中描述的方法。保护基团以及保护和脱保护方法的实例参见如Protective groupsin Organic Synthesis Greene et al.，2ndEd.(John Wiley&Sons，Inc.，New York)。
本发明化合物对GSK3β具有抑制活性。
因此，本发明化合物可以用作药物制备的活性成分，该药物能够预防和/或治疗异常GSK3β活性引起的疾病，特别是神经变性疾病，如阿尔茨海默综合症。此外，本发明化合物也可用作制备预防和/或治疗其它神经变性疾病的药物，包括帕金森综合症、tauopathies(如frontotemporoparietal痴呆症、corticobasal噁化、Pick疾病、进行性核上麻痹症)及其它痴呆症，包括脉管痴呆症、急性中风及其它外伤、脑血管意外(如与年龄有关的黄斑变性)、脑和脊髓创伤、周围神经病、视网膜病和青光眼；及其它疾病，例如非胰岛素依赖糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖；狂躁抑郁症；精神分裂症；脱发症；癌症，如乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病及几种病毒引起的肿瘤。
本发明进一步涉及治疗由异常GSK3β活性引起的神经变性疾病及上述疾病的方法，该方法包括对所需哺乳动物有机体给用有效量的式(I)化合物。
作为本发明药物的活性成分，可使用的物质选自由上述式(I)表示的化合物及其生理可接受盐、溶剂化物和水合物。物质本身可以以本发明药物形式给药，但是需要以药物组合物形式给药，该药物组合物包含作为活性成分的上述物质以及一种或多种药物添加剂。作为本发明药物的活性成分，可以组合使用上述两种或多种物质。上述药物组合物可以补充有用于治疗上述疾病的其它药物活性成分。药物组合物的类型没有特别的限定，组合物可以以任何口服或非肠道给药制剂给出。例如，药物组合物可以制成如适于口服给药的药物组合物形式，如颗粒剂、细颗粒剂、粉剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂、溶液等，也可以制成适于非肠道给药的药物组合物形式，如适于静内、肌内或皮下给药的注射剂，点滴剂，经皮给药制剂，转化粘液质制剂，经鼻给药滴液，吸入剂，栓剂等。注射剂或点滴剂可以以粉剂形式制得，如冻干制剂，使用前将其溶解在适当的水合介质中，如生理盐水。如图由聚合物涂层的缓释制剂可以直接进行大脑内给药。
用于制备药物组合物的药物添加剂类型、相对与活性成分的药物添加剂的含量比例可以由本领域技术人员适当选择。无机或有机物质或者固体或液体物质均可用作药物添加剂。一般地，掺入的药物添加剂为活性成分重量的1％至90％。
用于固体药物组合物制剂的赋形剂实例包括，如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。对于适于口服的液体组合物制剂，可以使用常规的惰性稀释剂，如水或植物油。除了惰性稀释剂之外，液体组合物可以包含助剂，如增湿剂、悬浮助剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。液体组合物也可装填在由吸收材料(如明胶)制得的胶囊中。用于非肠道给药的组合物制剂，如注射剂、栓剂的溶剂或悬浮介质的实例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用于栓剂的基础材料实例包括可可脂、乳化可可脂、月桂酸油脂、witepsol。
本发明药物的剂量和给药频率没有特别限定，主要取决于下述条件，如预防和/或治疗的目的、疾病类型、患者的体重或年龄、疾病的严重程度等。一般地，成年人的口服日剂量可以为0.01至1,000mg(活性成分重量)，该剂量可以日服一次或者分成几份分几次给药，或者几天给药一次。当药剂用作注射时，成年人的日剂量为0.001至100mg(活性成分重量)，优选连续或间歇给药。
化学实施例
通过一般性实施例，本发明将得到更详细的解释，但是本发明的范围并不仅限于这些实施例。实施例1(表1化合物No.7)9-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(Z)-丁-2-烯二酸盐(1：1)1.1. 2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
将8.98g(46.5mmol)3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯、8.0g(46.5mmol)2-氨基四氢嘧啶二盐酸盐(根据J.Org.Chem.1955，20，829制备)和19.3g(139.5mmol)碳酸钾的60ml乙醇的混合物在回流温度下加热18小时。蒸发冷却溶液，除去溶剂，利用水处理残留物，利用二氯甲烷萃取。干燥萃取液，蒸发得到8.0g(75％)白色粉末产物。Mp：219℃。1.2.  9-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(Z)-丁-2-烯二酸盐(1：1)
利用57ml(1.42mmol)氢化钠(6 0％矿物油悬浮液)处理0.25g(1.09mmol)2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的3ml无水二甲基甲酰胺悬浮液，所得混合物在70℃下加热30分钟。加入0.327g(1.42mmol)1-[2-(甲磺酰氧基)乙基]-2-甲氧基苯(根据J.Med.Chem.1983，26(1)，42制得)，在130℃下加热反应混合物1小时。利用水处理冷却的溶液，利用乙酸乙酯萃取。干燥有机相并蒸发，得到粗产物，通过硅胶色谱纯化，利用二氯甲烷/甲醇以100/0至95/5的比例洗脱。所得游离形式的0.338g醇产物溶解在热乙醇中，利用1当量(Z)-丁-2-烯二酸处理。过滤冷却的溶液，得到0.325g(62％)白色固体。Mp：157-160℃。实施例2(表1化合物No.4)9-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮2.1. 3-(1H-吲哚-3-基)丙醇(J.Med.Chem.(1995)，38(11)，1998)
在0℃下，向4.8g(126.8mmol)氢化锂铝的240ml二乙基醚的悬浮液中滴加溶解在430ml二乙基醚的10g(52.8mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙酸中，所得混合物在室温下搅拌1小时。
在0℃下，利用100ml二乙基醚稀释反应混合物，利用过量的饱和硫酸钠水溶液处理。再加入固体硫酸钠，过滤有机相，除去盐。蒸发溶剂至干，得到9g(98％)油状产物。2.2. 3-(1H-吲哚-3-基)丙基溴(Chem.Pharm.Bull.(1988)，36(8)，2853)
在室温下，向2g(11.41mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙醇的40ml二噁烷溶液中加入5.3g(12.55mmol)三溴三苯基正膦，搅拌所得溶液18小时。加入过量环己烷，过滤并除去所得沉淀。蒸发溶剂至干，得到2.7g(99％)油状粗产物，该产物可在无需进一步纯化条件下在下一步骤中使用。2.3. 9-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
利用68mg(1.44mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)处理0.30g(1.31mmol)2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的8ml无水二甲基甲酰胺的悬浮液，在70℃下加热所得混合物30分钟。加入0.407g(1.71mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙基溴，在130℃下加热反应混合物18小时。
利用水处理冷却的溶液，利用乙酸乙酯萃取。干燥有机相并蒸发，得到粗产物，通过硅胶色谱纯化，利用二氯甲烷/甲醇/氨以98/2/0.2至90/10/1的比例洗脱，得到0.3g(59％)纯产物。Mp：230-232℃。实施例3(表1化合物No.15)9-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(Z)-丁-2-烯二酸盐(1：1)3.1. 9-(2-羟乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
利用63mg(1.58mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)处理0.30g(1.31mmol)2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的6ml无水二甲基甲酰胺的悬浮液，在70℃下加热所得混合物30分钟。加入0.329g(1.58mmol)2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃，在130℃下加热反应混合物1小时。
利用水处理冷却的溶液，利用乙酸乙酯萃取。干燥有机相并蒸发，得到油状物，将其溶解在2ml甲醇中，利用0.127g氯化铵处理。所得混合物在回流温度下加热18小时。
蒸发冷却的溶液至干，利用水和固体碳酸钾处理残留物，利用二氯甲烷萃取。蒸发有机相，得到0.158g(49％)油状产物，该产物可在无需进一步纯化下使用。本发明涉及式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，其中X表示氢原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氢原子；Y表示键、亚乙烯基、亚乙炔基、1，2-环丙烯、氧原子、硫原子、磺酰基、亚磺酰基、羰基、任意取代的氮原子或任意取代的亚甲基；R1表示被C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苄基或氢原子任意取代的2，3或4-吡啶基；当Y表示键、任意取代的亚甲基或羰基时，R2表示C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、5，6，7，8-四氢萘环、萘环、苯硫基、苄基、苯环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、呋喃环或咪唑环；当Y表示亚乙烯基、亚乙炔基、氧原子、硫原子、磺酰基、亚磺酰基或任意取代的氮原子时，R2表示C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、萘环、5，6，7，8-四氢萘环、苄基、苯环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、呋喃环或咪唑环。本发明也涉及含有所述衍生物或其盐作为活性成分的药物，该药物可以用于预防和/或治疗由异常GSK3β活性引起的神经变性疾病，如阿尔茨海默综合症。3.2. 9-[2-(2-甲氧基苯氧基乙基)]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(Z)-丁-2-烯二酸盐(1：1)
在氩气气氛下，向0.146g(0.536mmol)9-(2-羟乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的4ml四氢呋喃溶液中加入0.197g(0.75mmol)三苯基膦、0.080g(0.643mmol)2-甲氧基苯酚和0.131g(0.75mmol)二乙基偶氮二碳酸酯。搅拌反应混合物1小时。蒸发溶剂并利用水和稀盐酸处理残留物，利用二乙基醚洗涤。利用固体碳酸钾中和水相，利用二氯甲烷萃取。蒸发有机相，得到粗产物，通过硅胶色谱纯化，利用二氯甲烷/甲醇/氨以95/5/0.5的比例洗脱，得到0.080g游离碱形式的产物。利用1当量(Z)-丁-2-烯二酸的乙醇溶液处理，得到0.060g(23％)产物。Mp：140-142℃。实施例4(表1化合物No.25)9-[3-苯基丙酰基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
利用26ml(1.14mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)处理0.2g(0.87mmol)2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的5ml氯仿悬浮液，所得混合物在室温下搅拌15分钟，然后冷却至0℃。加入0.148g(0.964mmol)3-苯基丙酰氯，反应混合物在室温下搅拌18小时。
利用饱和氯化铵水溶液洗涤反应混合物，干燥并蒸发。通过硅胶色谱纯化残留物，利用二氯甲烷/甲醇以100/0至95/5的比例洗脱，得到0.120mg(38％)白色固体。Mp：137-140℃。
本发明上述式(I)化合物的化学结构和物理数据列于表1和2。化合物根据实施例的方法制备。实施例5(表2化合物No.3)1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮5.1. 7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮
将含8g(41.4mmol)3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯和14g(164mmol)4，5-二氢-1H-咪唑-2-基胺的75ml乙醇混合物在回流温下加热18小时。
蒸发溶剂并通过硅胶色谱纯化粗产物，利用二氯甲烷/甲醇混合物以100/0至90/10的比例洗脱，得到6.3g游离碱形式的7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮。Mp：318-320℃。5.2. 3-(1H-吲哚-3-基)丙醇(J.Med.Chem.(1995)，38(11)，1998)
在0℃下，向4.8g(126.8mmol)氢化锂铝的240ml二乙基醚的悬浮液中滴加溶解在430ml二乙基醚的10g(52.8mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙酸中，所得混合物在室温下搅拌1小时。
在0℃下，利用100ml二乙基醚稀释反应混合物，利用过量的饱和硫酸钠水溶液处理。再加入固体硫酸钠，过滤有机相，除去盐。蒸发溶剂至干，得到9g(98％)油状产物。5.3. 3-(1H-吲哚-3-基)丙基溴(Chem.Pharm.Bull.(1988)，36(8)，2853)
在室温下，向2g(11.41mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙醇的40ml二噁烷溶液中加入5.3g(12.55mmol)三溴三苯基正膦，搅拌所得溶液18小时。加入过量环己烷，过滤并除去所得沉淀。蒸发溶剂至干，得到2.7g(99％)油状粗产物，该产物可在无需进一步纯化条件下在下一步骤中使用。5.4. 1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮
向0.19g(0.89mmol)7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮的10ml无水N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入0.135g(0.97mmol)碳酸钾，所得混合物在130℃下加热10分钟。加入0.232g(0.97mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙基溴，持续加热3小时。
利用水处理冷却的悬浮液，利用乙酸乙酯萃取，有机萃取液在硫酸钠上干燥。通过硅胶色谱纯化粗产物，利用二氯甲烷/甲醇/氨的混合物以90/10/1的比例洗脱，得到0.18g纯产物。Mp：218-220℃。实施例6(表2化合物No.16)1-[2-(苯硫基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮盐酸盐(1：1)
向0.2g(0.93mmol)7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮的5ml无水N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入48.5mg(1.21mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)，所得反应混合物在70℃下加热30分钟。加入0.32g(1.49mmol)2-溴乙基苯基硫，在130℃下持续加热1小时。
加入水，冷却混合物，利用乙酸乙酯萃取，利用水洗涤合并的萃取液并蒸发。通过硅胶色谱纯化粗产物，利用二氯甲烷/甲醇/二乙胺的混合物以98/2/0.2的比例分次洗脱，得到游离碱形式的纯化合物。通过向游离碱的异丙醇溶液中加入盐酸，将化合物转变成盐，得到0.11g黄色固体产物。Mp：199-202℃。实施例7(表2化合物No.14)1-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮盐酸盐(1：1)
向0.2g(0.93mmol)7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮的5ml无水N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入48.5mg(1.21mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)，所得反应混合物在70℃下加热30分钟。加入0.351g(1.49mmol)2-(4-氯苯氧基)乙基溴，反应混合物在130℃下持续加热18小时。
向冷却混合物中加入水，利用乙酸乙酯萃取所得溶液。利用水洗涤合并的萃取液并蒸发。通过硅胶色谱纯化粗产物，利用二氯甲烷/甲醇的混合物以100/0至96/4的比例分次洗脱，得到游离碱形式的纯化合物。通过向游离碱的乙醇溶液中加入盐酸，将化合物转变成盐，得到0.24g黄色固体产物。Mp：211-213℃。实施例8(表2化合物No.17)1-[(3-苯基)丙酰基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮
向0.2g(0.93mmol)7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮的5ml无水N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入48mg(1.20mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)，所得混合物在室温下搅拌15分钟，然后冷却至0℃。加入0.251g(1.49mmol)3-苯基丙酰氯，反应混合物在室温下搅拌18小时。
利用饱和氯化铵水溶液洗涤反应混合物，干燥并蒸发。通过硅胶色谱纯化残留物，利用二氯甲烷/甲醇的混合物以100/0至95/5的比例分次洗脱，得到0.2g白色固体纯产物。Mp：171-172℃。
在表中，R1为未取代的吡啶基，Ph表示苯基；在“X”栏中，当X表示两个氢原子时，仅标明“H”；在R2栏中，“一”表明与Y基团连接的键。表1
Figure A0181490000382
Figure A0181490000401
Figure A0181490000421
Figure A0181490000441
表2 测试实施例：本发明药物对GSK3β的抑制活性：使用两种不同的试验方法。
第一种方法：在室温下，在存在GSK3β条件下，于25mM Tris-HCL，pH7.5，0.6mM DTT，6mM MgCl2，0.6mMEGTA，0.05mg/ml BSA缓冲液中孵育7.5μM预磷酰化GS1肽和10μM ATP(含300,000 cpm33P-ATP)1小时(总反应体积：100微升)。
第二种方法：在室温下，在存在GSK3β条件下，于80mM Mes-NaOH，pH6.5，1mM乙酸镁，0.5mM EGTA，5mM 2-巯基乙醇，0.02％吐温20，10％丙三醇缓冲液中孵育4.1μM预磷酰化GS1肽和42μM ATP(含260,000cpm 33P-ATP)2小时。
抑制剂溶解在DMSO中(反应介质中的最终溶剂浓度为1％)。
利用100微升由25g多磷酸(85％P2O5)、126ml 85％H3PO4(加水至500ml，然后在使用前稀释至1∶100)制得的溶液使反应停止。将一等份反应混合物转移至Whatman P81阳离子交换滤液中，利用上述溶液浸泡。利用液体闪烁谱测定掺入的33P放射性。
磷酰化GS-1肽具有下列序列：
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH。
本发明化合物的GSK3β抑制剂活性可以以IC50表达表1化合物的IC50范围为2毫微摩尔至1微摩尔浓度。制剂实施例(1)片剂
通过常规方法混合下列成分，利用常规设备压片。
实施例1化合物     30mg
结晶纤维素     60mg
玉米淀粉     100mg
乳糖     200mg
硬脂酸镁     4mg
(2)软胶囊剂
通过常规方法混合下列成分，将其装入软胶囊中。
实施例1化合物     30mg
橄榄油     300mg
卵磷脂     20mg
(3)非肠道制剂
通过常规方法混合下列成分，制备含1ml安瓿的注射剂。
实施例1化合物     3mg
氯化钠     4mg
注射用蒸馏水     1ml
工业实用性
本发明化合物具有GSK3β抑制剂活性，可以用作预防和/或治疗由异常GSK3β活性引起的神经变性疾病的药物的活性成分。

Claims (12)

1.由式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐或溶剂化物或水合物：其中X表示氢原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氢原子；Y表示键、亚乙烯基、亚乙炔基、1，2-环丙烯、氧原子、硫原子、磺酰基、亚磺酰基、羰基、被C1-6烷基、苯基或苄基任意取代的氮原子，或被选自C1-6烷基、苯基、羟基或C1-4烷氧基的一个或两个基团任意取代的亚甲基；R1表示被C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苄基或氢原子任意取代的2，3或4-吡啶基；
当Y表示键、任意取代的亚甲基或羰基时，R2表示C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、5，6，7，8-四氢萘环、萘环、苯硫基、苄基、苯环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、呋喃环或咪唑环；苄基或环被选自C1-6烷基、亚甲二氧基、卤原子、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-5一烷氨基、C2-10二烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6、10芳基羰基氨基、C1-4烷磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基或苯基的1至4个取代基任意取代；
当Y表示亚乙烯基、亚乙炔基、氧原子、硫原子、磺酰基、亚磺酰基或任意取代的氮原子时，R2表示C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、萘环、5，6，7，8-四氢萘环、苄基、苯环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、呋喃环或咪唑环；苄基或环被选自C1-6烷基、亚甲二氧基、卤原子、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-5一烷氨基、C2-10二烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6，10芳基羰基氨基、C1-4烷磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基或苯基的1至4个取代基任意取代；m表示1或2；和n表示0至3。
2.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐或溶剂化物或水合物，其中R1表示未取代的4-吡啶基。
3.根据权利要求1或2的嘧啶酮衍生物或其盐或溶剂化物或水合物，其中R2表示C1-4烷基、C1-2烷硫基、C1-2烷氧基、三氟甲基、C5-6环烷基、萘环、5，6，7，8-四氢萘环、苯硫基、苄基、苯环、吡啶环、吲哚环、噻吩环；所述环可被1至4个取代基任意取代。
4.选自下列的嘧啶酮衍生物或其盐或溶剂化物或水合物：1：9-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；2：9-(3-苯基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；3：9-(2-苯基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；4：9-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；5：9-(2-苯氧基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；6：9-[3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7：9-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；8：9-[2-(4-氟苯氧基乙基)]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；9：9-[3-(2-氯苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；10：9-[3-(4-甲基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；11：9-[3-(4-氟甲基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；12：9-(4-苯基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；13：9-[3-(2-甲基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；14：9-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；15：9-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；16：9-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；17：9-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；18：9-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；19：9-(2-甲氧基苯基甲基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；20：9-[2-苯硫基乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；21：9-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；22：9-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；23：9-[2-(苯基磺酰基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；24：9-[3-(3，4-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；25：9-[3-苯基丙酰基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；26：9-[3-(4-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；27：9-[3-(2，5-二甲氧基苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；28：9-[3-(2，4-二氯苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；29：9-[3-(3-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；30：9-[3-(4-氯苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；31：9-(3，3-二甲基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；32：9-(2-环己基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；33：9-[3-(吡啶-3-基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；34：9-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；35：9-(3-甲基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；36：9-(3，3-二苯基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；37：9-[4-(4-甲氧基苯基)丁基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；38：9-[4-(4-硝基苯基)丁基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；39：9-[3-(2-氟苯基)丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；40：9-(3-苯基丙-2-炔基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；41：9-(3-苯基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；42：9-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；43：9-(2-苯基-2-氧代-乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；44：9-(3-苄氧基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；45：9-(3-甲硫基乙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；46：9-[2-(1-萘基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；47：9-[2-(苯硫-2-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；48：9-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；49：9-[2-(苯硫-3-基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；50：9-[2-(2-溴苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；51：9-(4-环己基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；52：9-[2-(3-溴苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；53：9-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；54：9-[2-(2，4，6-三甲基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；55：9-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；56：9-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；57：9-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；58：9-[2-(3-甲基苯基)乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；59：9-(3-甲氧基丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；60：9-(3-环己基丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；61：9-[3-[二(苯基甲基)氨基]丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；62：9-(2-苯基-环丙基甲基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；63：9-(3-苯基丙-2-烯基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；64：9-(2-苯基-2-羟丙基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；65：9-[3-(4-氟苯基)-3-氧代-丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；66：9-(4，4，4-三氟丁基)-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；67：9-[3-苯基-3-氧代-丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；68：9-[3-苯基-3-羟丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；69：9-[3，3，3-三氟-2-羟丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；70：(R)-9-[2-苯基-2-羟乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；71：(S)-9-[2-苯基-2-羟乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；72：9-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7 3：9-[1-甲基-2-氧代-2-苯基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；74：9-[1-甲基-2-羟基-2-苯基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；75：9-[2-(4-甲基苯基)-3-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；76：9-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；77：9-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；78：9-[2-(4-苯基苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；79：9-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；80：9-[2-(2-萘基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；81：9-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；82：9-[2-(3-甲氧基-4，5-亚甲基二氧苯基)-2-氧代-1-甲基乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；83：9-[2-(4-甲基苯基)-2-羟基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；84：9-[2-(1，1，4，4四甲基-1，2，3，4-四氢萘-6-基)-2-羟基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；85：9-[2-(苯氨基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；86：9-[2-(3-氯苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；87：9-[2-(3-氯苯基)-2-羟基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；88：9-[2-(3-氟苯基)-2-氧代-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；和8 9：9-[2-(3-氟苯基)-2-羟基-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
5.选自下列的嘧啶酮衍生物或其盐或溶剂化物或水合物：1：1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；2：1-[3-(苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；3：1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；4：1-[2-(苯基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；5：1-[3-(2-甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；6：1-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；7：1-(4-苯基丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；8：1-[3-(2-氯苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；9：1-[3-(2，5-二甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；10：1-[3-(4-甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；11：1-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；12：1-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；13：1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；14：1-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；15：1-[3-(2，4-二氯苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；16：1-[2-(苯硫基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；17：1-(3-苯基丙酰基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；18：1-[3-(4-氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；19：1-[3-(3，4-二氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；20：1-(2-环己基乙基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；21：1-(3，3-二甲基丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；22：1-(2-苯基-2-氧代-乙基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；23：(S)-1-(4，4，4-三氟-3-羟丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；24：1-(4，4，4-三氟-丁-2-烯-1-基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；25：1-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；26：(R)-1-(4，4，4-三氟-3-羟丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；27：1-[3-(2-氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；28：1-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；29：1-[2-(苯基磺酰基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；30：1-(4，4，4-三氟丁基)-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；31：1-[3-(吡啶-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；32：1-[2-(2-甲氧基)乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；33：1-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；34：1-[2-(萘-2-基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；35：1-[2-(3-甲氧基-4，5-亚甲基二氧基-苯基)-2-氧代-1-甲基-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；36：1-[2-(4-苯基-苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；37：1-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；38：1-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；39：1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮；和40：1-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮。
6.包含权利要求1所述嘧啶酮衍生物的物质作为活性成分的药物。
7.GSK3β抑制剂选自权利要求1所述的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐或溶剂化物或水合物。
8.权利要求1至5任一的嘧啶酮衍生物用于制备预防和/或治疗由异常GSK3β活性引起的疾病的药物的用途。
9.权利要求1至5任一的嘧啶酮衍生物用于制备预防和/或治疗神经变性疾病的药物的用途。
10.根据权利要求9的化合物的用途，其中所述神经变性疾病选自：阿尔茨海默综合症、帕金森综合症、tauopathies、血脉管痴呆症；急性中风、外伤；脑血管意外、脑创伤、脊髓创伤；周围神经病、视网膜病或青光眼。
11.权利要求1至5任一的化合物用于制备预防和/或治疗非胰岛素依赖糖尿病；肥胖；狂躁抑郁症；精神分裂症；脱发症或癌症的药物的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病或病毒引起的肿瘤。
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