JP2005350458A - 医薬化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記式(I)のピラゾール誘導体:
上記式中:‐Rは以下から選択される基である: ‐C1‐C10アルキル ‐非置換であるか、または互いに等しいかまたは異なる1〜4の置換基を有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル;‐Aは以下から選択される基である: ‐式‐(CH2)‐O‐(CH2)v‐R″のエーテル基:ここで ‐vは1または2である; ‐C(O)‐Z′‐CH(OH)‐Z′‐C(O)‐NH‐T′‐Bはハロゲン、水素、アルキル等で定義され;‐Dは、ヘテロアリールである。
【選択図】 なし
Description
‐Rは以下から選択される基である:
‐直線または分岐状C1‐C10アルキル(窒素原子に結合していない主鎖の末端は‐CH2‐W端末を有しており、Wは水素、ハロゲン、イソチオシアネート、CN、OH、OCH3、NH2、‐CH=CH2から選択される基である);
‐非置換であるか、またはハロゲン、C1‐C7アルキル、C1‐C7アルキルチオ、C1‐C7アルコキシ、C1‐C7ハロアルキル、C1‐C7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N‐アルキルアミノ、N,N‐ジアルキルアミノ、飽和または不飽和ヘテロサイクル、フェニルから選択される、互いに等しいかまたは異なる、1〜5の置換基を有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル;
‐Aは以下から選択される基である:
‐式‐(CH2)‐O‐(CH2)v‐R″のエーテル基:ここで
‐vは1または2の整数である;
‐R″は飽和または不飽和ヘテロサイクル、C3‐C15シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;
‐式‐C(O)‐Z′のケトン基、ここでZ′は下記の通りである;
‐式‐CH(OH)‐Z′のヒドロキシル官能基を有する置換基(Z′はC1‐C8アルキル、C3‐C15シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロサイクル、アリールまたはヘテロアリールである);
‐式‐C(O)‐NH‐T′のアミド置換基〔T′は以下から選択される基である:
‐C1‐C8アルキル;
‐C1‐C7ハロアルキル;
‐S、N、Oの中から選択される1つのヘテロ原子を場合により含み、非置換であるか、またはハロゲン、C1‐C7アルキル、C1‐C7ハロアルキル、C1‐C7ハロアルコキシ、C1‐C7アルキルチオ、C1‐C7アルコキシから選択される、1〜5の置換基(該置換基は互いに等しいかまたは異なる)を場合により有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル;
‐非置換であるかまたは1以上のC1‐C7アルキル鎖で置換されたC3‐C15シクロアルキル(該鎖は、C5‐C15シクロアルキルの場合1〜4、C4シクロアルキルの場合1〜3、C3シクロアルキルの場合1〜2である;該アルキル基は互いに等しいかまたは異なる);
‐下記式を有する基:
‐下記式を有する基:
‐基NR1R2〔R1およびR2は、等しいかまたは異なり、下記の意味を有する:
‐水素;
‐C1‐C7アルキル;
‐非置換であるか、またはハロゲン、C1‐C7アルキル、C1‐C7ハロアルキル、C1‐C7ハロアルコキシ、C1‐C7アルキルチオ、C1‐C7アルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる、1〜4の置換基を芳香環に場合により有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル(該置換基はC1‐C7脂肪族鎖であり、C1‐C3鎖が好ましくは用いられる);
またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換であるか、またはC1‐C7アルキル、フェニル、ベンジルから選択される、互いに等しいかまたは異なる、1〜4の置換基を場合により有した、5〜10炭素原子の飽和または不飽和ヘテロサイクルを形成している(該フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、C1‐C7アルキル、C1‐C7ハロアルキル、C1‐C7ハロアルコキシ、C1‐C7アルキルチオ、C1‐C7アルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる1以上の基で場合により置換されている)〕;
‐Bは、ハロゲン、水素、C1‐C4アルキル、C1‐C6ハロアルキル、C1‐C6ハロアルコキシ、C1‐C6アルキルチオ、C1‐C6アルコキシ、C1‐C6ヒドロキシアルキル、C1‐C6ヒドロキシアルコキシ、シアノメチル、C1‐C6アルキルスルホニル、C1‐C6アルキルスルフィニル、‐CH2‐NR6R7から選択される基である;ここで:
R6およびR7は、等しいかまたは異なり、各々が別々に下記を表わす:
‐水素;
‐C1‐C7アルキル;
‐S、N、Oから選択されるヘテロ原子を場合により含み、非置換であるか、またはハロゲン、C1‐C7アルキル、C1‐C7ハロアルキル、C1‐C7ハロアルコキシ、C1‐C7アルキルチオ、C1‐C7アルコキシから選択される1〜5の置換基(該置換基は互いに等しいかまたは異なる)を場合により有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル;
またはR6およびR7は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換であるか、またはC1‐C7アルキル、フェニル、ベンジルから選択される、互いに等しいかまたは異なる、1〜4の置換基を場合により有した、5〜10炭素原子の飽和または不飽和ヘテロサイクルを形成している(該フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、C1‐C7アルキル、C1‐C7ハロアルキル、C1‐C7ハロアルコキシ、C1‐C7アルキルチオ、C1‐C7アルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる、1〜5の基で場合により置換されている);
‐Dは、ハロゲン、C1‐C7アルキル、C1‐C7アルキルチオ、C1‐C7アルコキシ、C1‐C7ハロアルキル、C1‐C7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N‐アルキルアミノ、N,N‐ジアルキルアミノ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロサイクル、ヘテロアリールから選択される、環原子の数と一致した1〜5の置換基(該置換基は互いに等しいかまたは異なる)で場合により置換された、ヘテロアリールである。
‐用語“アルキル”は、直線状または可能であれば分岐状のC1‐C20飽和炭化水素鎖を意味する;
‐用語“アルケニル”は、直線または分岐状のC2‐C20一または多不飽和、好ましくは一不飽和炭化水素鎖を意味する;
‐用語“シクロアルキル”は、例えば3〜8炭素原子、特に4〜6炭素原子の脂肪族単環式環、および8〜19炭素原子の多環式構造を意味する;該環または環類は不飽和を含まない;
‐用語“飽和ヘテロサイクル”は、少くとも1つの炭素原子がS、O、Nから選択される1つのヘテロ原子で置換された、上記のようなシクロアルキルを意味する;該環は単環式であり、好ましくはヘテロ原子は2以下である;
‐用語“不飽和ヘテロサイクル”は、1以上の二重結合を有した上記のようなシクロアルキルを意味するが、但し該構造は芳香族型の結果ではなく、少くとも1つの炭素原子がS、O、Nから選択される1つのヘテロ原子で置換されている;
‐用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択される原子を個別に示す;
‐用語“ハロアルキル”は、1以上の水素原子が同数のハロゲン原子で置換された、上記定義によるアルキル;例えばトリフルオロメチル、1‐ブロモ‐n‐ブチル、ペンタクロロエチルを意味する;
‐用語“アリール”は、排他的に炭素原子および水素原子を含む、C6単環式芳香族基、または少くとも1つの環が芳香族であるC8‐C19多環式基を意味する;
‐用語“ヘテロアリール”は、単環式基がC5‐C6であり、少くとも1つの炭素原子がS、O、Nから選択される1つのヘテロ原子で置換されていること以外は、上記のようなアリールを意味する;好ましくは、ヘテロ原子は単環式基の場合に2以下である;
‐用語“アリールアルキル”は、上記のようにアリールへ結合された、好ましくはC1‐C7の、上記のようなアルキル、例えばベンジルを意味する;
‐用語“アリールアルケニル”は、上記のようにアリールへ結合された、上記のようなアルケニルを意味する;
‐“レセプターに親和性を有する化合物”とは、レセプターに対してインビボでアゴニストまたはアンタゴニスト、部分的アゴニストまたは部分的アンタゴニスト、反アゴニストまたは反アンタゴニスト、あるいは反部分的アゴニスト活性を有する化合物を意味する。このような用語の意味は当業者に周知である。
‐Rは以下から選択される基である:
‐直線または分岐状C1‐C5アルキル(窒素原子に結合していない主鎖の末端は‐CH2‐W端末を有しており、Wはハロゲン基である);
‐非置換であるか、またはハロゲン、C1‐C7アルキル、C1‐C7アルキルチオ、C1‐C7アルコキシ、C1‐C7ハロアルキル、C1‐C7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N‐アルキルアミノ、N,N‐ジアルキルアミノ、飽和または不飽和ヘテロサイクル、フェニルから選択される、互いに等しいかまたは異なる、1〜5の置換基を有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル;
‐Aは下記式のアミド置換基である:
‐C(O)‐NH‐T′(T′は式(I)について示された意味を有するが、式(IA)および式(IB)は除く);
‐Bは、C1‐C4アルキル、C1‐C6ハロアルキル、C1‐C6ハロアルコキシ、C1‐C6アルキルチオ、C1‐C6アルコキシ、C1‐C6ヒドロキシアルキル、C1‐C6ヒドロキシアルコキシ、シアノメチル、‐CH2‐NR6R7から選択される基である(R6およびR7は、等しいかまたは異なり、式(I)で前記された意味を有するが、水素は除く);
‐Dは、ハロゲン、C1‐C7アルキル、C1‐C7アルキルチオ、C1‐C7アルコキシ、C1‐C7ハロアルキル、C1‐C7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N‐アルキルアミノ、N,N‐ジアルキルアミノ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロサイクル、ヘテロアリールから選択される、5原子を有する環の場合で1〜4、6原子を有する環の場合で1〜5の置換基(該置換基は互いに等しいかまたは異なる)で場合により置換された、5〜6原子の環を有するヘテロアリールである。
‐Rは以下から選択される基である:
‐直線または分岐状C1‐C5アルキル(窒素原子に結合していない主鎖の末端は‐CH2‐W端末を有しており、Wはハロゲン基である);
‐非置換であるか、またはハロゲン、C1‐C3アルキル、C1‐C3アルキルチオ、C1‐C3アルコキシ、C1‐C3ハロアルキル、C1‐C3ハロアルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる、1〜5の置換基を有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル;
‐Aは下記式のアミド置換基である:
‐C(O)‐NH‐T′〔T′は下記の意味を有する:
‐C1‐C8アルキル;
‐C1‐C7ハロアルキル;
‐N、S、Oから選択される1つのヘテロ原子を場合により含み、非置換であるか、または互いに等しいかまたは異なる1〜5の置換基を有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル(該置換基はハロゲン、C1‐C3アルキル、C1‐C3ハロアルキル、C1‐C3ハロアルコキシ、C1‐C3アルキルチオ、C1‐C3アルコキシから選択される);
‐1つの基NR1R2(R1およびR2は式(I)における前記の意味を有する);
‐非置換であるか、または1以上のC1‐C7アルキル鎖で置換されたC3‐C15シクロアルキル(該鎖はC5‐C15シクロアルキルの場合で1〜4であり、C4シクロアルキルの場合で1〜3であり、C3シクロアルキルの場合で1〜2であり、該アルキル基は互いに等しいかまたは異なる)〕;
‐Bは、C1‐C3アルキル、C1‐C3ハロアルキル、C1‐C3ハロアルコキシ、C1‐C3アルキルチオ、C1‐C3アルコキシ、C1‐C3ヒドロキシアルキル、C1‐C3ヒドロキシアルコキシ、‐CH2‐NR6R7(R6およびR7は、等しいかまたは異なり、式(I)で前記された意味を有するが、水素は除く)から選択される基である;
‐Dは、チオフェン、ピリジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ピロールから選択されるヘテロアリールである(該ヘテロアリールは、ハロゲン、C1‐C3アルキル、C1‐C3アルキルチオ、C1‐C3アルコキシ、C1‐C3ハロアルキル、C1‐C3ハロアルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる、1、2、3または4の置換基で場合により置換されている;好ましくは、5原子を有するヘテロアリールが用いられ、更に好ましくはチオフェンおよびフランから選択される)。
N‐ピペリジニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ホモピペリジニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ピロリジニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボヒドラジド;
N‐ピペリジニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ホモピペリジニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ピロリジニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボヒドラジド;
N‐ピペリジニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ホモピペリジニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ピロリジニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボヒドラジド;
N‐ピペリジニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ホモピペリジニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ピロリジニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボヒドラジド;
N‐ピペリジニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ホモピペリジニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ピロリジニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボヒドラジド;
N‐ピペリジニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ホモピペリジニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ピロリジニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボヒドラジド。
i)下記一般式(II)の酸、またはアシルハライド、無水物、混合無水物、イミダゾリド、エステル‐アミド付加物、直線または分岐状で可能ならばC1‐C4のアルキルエステルから選択されるその反応誘導体の1つの合成:
‐式(III)の化合物から出発し、反応条件下で不活性な溶媒、例えばDMF中、室温または15〜30℃で、水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムおよびシュウ酸ジエチルとの反応(クライセン縮合)により、式(IV)のα‐ヒドロキシ‐γ‐ケトエステル(BおよびDは前記の通りである)を得る:
‐還流下アルコール溶媒または酢酸中で、式(IV)の化合物と式(V)(Rは前記の通りである)のヒドラジン(該化合物(V)は場合により塩酸塩の形である)との反応により、式(II)の酸のエチルエステル、式(VI)の化合物を得る:
‐場合により、一般式(II)の酸の反応誘導体の形成(該誘導体は前記の通りである);
ii)一般式(I)においてA=‐(CH2)‐O‐(CH2)v‐R″(R″は前記の通りである)のとき、対応化合物は、式(II)の酸、またはそのエステルの1つ、例えばエチルエステルから出発して製造され、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムのような有機金属水素化物、または水素化リチウムおよびアルミニウムを用いて、第一ステップで不活性溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中室温で操作することにより一級アルコールへ還元され、次いで得られた一級アルコールが、水素化アルカリ、例えば水素化ナトリウムの存在下で、式R″‐(CH2)Halのアルキルハライド(Hal=ハロゲン)と室温で反応させられ、A=‐(CH2)‐O‐(CH2)v‐R″の上記化合物を得る。
‐反応条件下で不活性な溶媒、好ましくはジクロロメタン中、初めに0℃、次いでエステル消失まで室温で、一般式(II)の酸のエステル、好ましくはエチルエステルを、アミンの塩酸塩(アミンは塩酸塩、好ましくはHN(OCH3)CH3・HClである)と共に、トリアルキルアルミニウム、好ましくはAl(CH3)3と反応させ;次いで0℃で反応混合物へZ′MgBr(Z′は前記の通りである)を加え、式(I)の化合物(R′=‐C(O)‐Z′)を得るまで室温で反応させる;
‐反応条件下で不活性な溶媒中で、式(II)の酸、またはその反応誘導体の1つを、式Z′−Me+の有機金属塩(Me+は好ましくはアルカリ金属カチオン、例えばリチウムである)と反応させて、式(I)の化合物(R′=‐C(O)‐Z′)を得る。
‐前記の2つの反応のうち1つを用いることにより式(I)の化合物(R′=‐C(O)‐Z′)を製造し;
‐室温で式(I)の化合物(R′=‐C(O)‐Z′)と水素化リチウムおよびアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムとの反応により、式(I)の最終生成物(A=‐CH(OH)‐Z′)を得る。
H2N‐T′ (VII)
上記式中T′は前記の意味を有する。
5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸
例1.1
5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸のエチルエステルの製造
ジメチルホルムアミド(10ml)中5‐クロロ‐2‐プロピオニルチオフェン(5.72mmol,1eq)の溶液に、60重量%鉱油中懸濁物として水素化ナトリウム(6.87mmol,1.2eq)を約10℃の温度で加える。それをこの温度で攪拌しながら更に10分間置く。最後にシュウ酸ジエチル(6.87mmol,1.2eq)を加える。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いでH2O/氷中に注ぎ、1N HClで酸性化する。水溶液を回収し、AcOEtで抽出する。有機相を水洗し、次いでNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発により除去する。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルで油エーテル/酢酸エチル8/2v/v)により精製する。ジケトエステルを出発物質との混合物として黄色油状物(1.37,収率28.18%)の形で単離する。ジケトエステルの分析特徴:Rf0.392(シリカゲルプレート上油エーテル/酢酸エチル8/2);m.p.25‐26℃;IR(ヌジョール)(λ=cm−1)1653(C=O);1731(C=O);1751(C=O);1H‐NMR(CDCl3)δ1.31(t,3H,J=7.0Hz);1.48(d,3H,J=7.2Hz);4.29(q,2H,J=7.0Hz);4.79(q,1H,J=7.2Hz);7.02(d,1H,J=4.2Hz);7.60(d,1H,J=4.2Hz);C11H11ClO4Sの分析計算値:C,48.09;H,4.04;Cl,12.90.実測値:C,48.23;H,4.13;Cl,12.98。
酢酸(2ml)中前反応で得られた化合物(3.64mmol,1eq)および2,4‐ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(4.00mmol,1.1eq)から形成される混合物を還流温度で1.5時間反応させた。次いで混合物を室温で冷却し、水に注ぎ、NaHCO3溶液を加えることでpHを中和した。次いで水相をエチルエーテルで抽出し、エーテル相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去することで濃縮する。粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(油エーテル/酢酸エチル8/2v/v)により精製し、最後に固化しやすい赤‐橙色油状物(0.83g,収率54.97%)の形でエステルを単離した。Rf0.537(シリカゲルプレート上油エーテル/酢酸エチル8/2);m.p.91‐92℃;IR(ヌジョール)(λ=cm−1)1710(C=O);1H‐NMR(CDCl3)δ1.42(t,3H,J=7.0Hz);2.42(s,3H);4.44(q,2H,J=7.0Hz);6.67(d,1H,J=4.0Hz);6.82(d,1H,J=4.0Hz);7.34‐7.36(m,2H);7.46‐7.47(m,1H);C17H13Cl3N2O2Sの分析計算値:C,49.12;H,3.15;Cl,25.58;N,6.74.実測値:C,49.54;H,3.18;Cl,25.76;N,6.88。
5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸のエチルエステルの製造
1.2a)4‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐3‐エチル‐2,4‐ジオキシ酪酸エチル
ジメチルホルムアミド(10ml)中5‐クロロ‐2‐ブチニルチオフェン(5.72mmol,1eq)の溶液に、60%鉱油中懸濁物として水素化ナトリウム(6.87mmol,1.2eq)を約10℃の温度で加えた。それをこの温度で攪拌しながら更に10分間置く。最後にシュウ酸ジエチル(6.87mmol,1.2eq)を加え、それを攪拌しながら室温で3時間反応させる。最後に、反応混合物をH2O/氷中に注ぎ、1N HClで酸性化する。次いで水溶液をAcOEtで抽出し、有機相を回収し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(油エーテル/酢酸エチル8/2)により精製して、出発物質と一緒に黄色油状ジケトエステルの混合物(0.26g,収率15.8%)を得る。ジケトエステルの分析特徴:Rf0.459(油エーテル/酢酸エチル8/2);m.p.28‐29℃;IR(ヌジョール)(λ=cm−1)1652(C=O);1730(C=O);1773(C=O);1H‐NMR(CDCl3)δ0.99(t,3H,J=7.6Hz);1.31(t,3H,J=7.0Hz);1.91‐2.16(m,2H);4.28(q,2H,J=7.2Hz);4.70(t,1H,J=6.8Hz);7.02(d,1H,J=4.2Hz);7.61(d,1H,J=4.2Hz);C12H14ClO4Sの分析計算値:C,50.03;H,4.55;Cl,12.24.実測値:C,49.91;H,4.54;Cl,12.28。
酢酸(2ml)中前ステップで単離された化合物(1.73mmol,1eq)および2,4‐ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(1.90mmol,1.1eq)から形成される混合物を還流温度で1.5時間反応させ、次いで室温で冷却した。反応混合物をH2Oに注ぎ、NaHCO3で中和し、次いでエチルエーテルで抽出した。エーテル相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を得、そこからフラッシュクロマトグラフィー(油エーテル/酢酸エチル8/2)により白‐橙色固体物(0.50g,収率67.23%)の形でエステルを単離する。Rf0.609(油エーテル/酢酸エチル8/2);m.p.91‐92℃;IR(ヌジョール)(λ=cm−1)1712(C=O);1H‐NMR(CDCl3)δ1.23(t,3H,J=7.6Hz);1.42(t,3H,J=7.0Hz);2.84(q,2H,J=7.4Hz);4.45(q,2H,J=7.4Hz);6.57(d,1H,J=3.6Hz);6.81(d,1H,J=3.8Hz);7.34‐7.36(m,2H);7.46‐7.47(m,1H);C18H15Cl3N2O2Sの分析計算値:C,50.37;H,3.53;Cl,24.68;N,6.50.実測値:C,50.31;H,3.52;Cl,24.75;N,6.52。
1‐(5‐クロロペンチル)‐5‐(5′‐クロロチオフェン‐2′‐イル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸のエチルエステルの製造
例1.1aで製造されたジケトエステルをクロロペンチルヒドラジンと反応させて、ピラゾール‐エステル化合物を形成するために、例1.2bで示されたものと同様の方法を用いた。フラッシュクロマトグラフィー(油エーテル/酢酸エチル8/2)による精製で、橙色油状物(収率15%)を得た。Rf0.23(油エーテル/酢酸エチル8/2);m.p.63‐64℃/2.7mmHg;IR(ヌジョール)(λ=cm−1)1716(COOEt);1H‐NMR(CDCl3)δ1.34‐1.44(m,5H);1.66‐1.88(m,4H);2.23(s,3H);3.48(t,2H,J=6.4Hz);4.15(t,2H,J=7.4Hz);4.42(q,2H,J=7.2Hz);6.85(d,1H,J=3.8Hz);7.00(d,1H,J=3.8Hz);C16H20Cl2N2O2Sの分析計算値:C,51.20;H,5.37;Cl,18.89;N,7.46;S,8.54.実測値:C,51.12;H,5.37;Cl,18.92;N,7.49;S,8.55。
5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸の製造
例1.1で得られたエステル(2mmol,1eq)のメタノール(9ml)溶液に、KOH(4mmol,2eq)のメタノール溶液(7ml)を加えた。それを還流下で攪拌しながら8時間置く。次いで反応混合物を水および氷に注ぎ、1N HClで酸性化する。生成した沈殿物を真空下で濾過する。次いで固体物をH2Oで洗浄し、ストーブで乾燥させ、分析上純粋な白色固体物として、予想された酸0.67g(収率86.45%)を得る。Rf0.472(クロロホルム/メタノール9/1);m.p.215‐216℃;IR(ヌジョール)(λ=cm−1)1686(C=O);1H‐NMR(CDCl3)δ2.44(s,3H);6.69(d,1H,J=3.6Hz);6.83(s,1H,J=3.6Hz);7.34‐7.40(m,3H,D2OでOH交換);7.44‐7.50(m,1H);C15H9Cl3N2O2Sの分析計算値:C,46.47;H,2.34;Cl,27.44;N,7.23.実測値:C,46.54;H,2.19;Cl,27.28;N,7.06。
1‐(5‐クロロペンチル)‐5‐(5′‐クロロチオフェン‐2′‐イル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸の製造
メタノール(10ml)中例1.2cで製造された三環式エステル(2.00mmol,1eq)の溶液に、メタノール(7ml)に溶解されたKOH(4mmol,2eq)を加えた。反応混合物を還流下で8時間攪拌した。次いでそれを水および氷に注ぎ、1N HClで酸性化した。溶液をエチルエーテルで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、次いで溶媒を減圧下で除去した。こうして予想された酸を橙色油状物(収率90%)として得た。Rf0.47(クロロホルム/メタノール9/1);b.p.94‐95℃/2.7mmHg;IR1693(C=O);1H‐NMR(CDCl3)δ1.37‐1.48(m,2H);1.64‐1.88(m,4H);2.26(s,3H);3.50(t,2H,J=6.6Hz);4.15(t,2H,J=7.2Hz);6.87(d,1H,J=4.0Hz);7.01(d,1H,J=4.0Hz);C14H16Cl2N2O2Sの分析計算値:C,48.42;H,4.64;Cl,20.42;N,8.07;S,9.23.実測値:C,48.31;H,4.63;Cl,20.45;N,8.09;S,8.25。
5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸の製造
例1.2で製造されたエステル(1.16mmol,1eq)のメタノール(5.5ml)溶液に、メタノール(4ml)中KOH溶液(2.23mmol,2eq)を加えた。反応混合物を還流下で攪拌しながら一夜維持した。最後にそれを水および氷に注ぎ、1N HClで酸性化する。沈殿物を真空下で濾過し、H2Oで洗浄し、ストーブで乾燥させ、分析上純粋な白色固体物の形で酸0.40g(収率85.84%)を得る。Rf0.428(クロロホルム/メタノール9/1);m.p.207‐208℃;IR(ヌジョール)(λ=cm−1)1692(C=O);3434(OH);1H‐NMR(CDCl3)δ1.25(t,3H,J=7.4Hz);2.85(q,2H,J=7.4Hz);4.81(br s,1H,D2OでOH交換);6.67(d,1H,J=4.0Hz);6.82(d,1H,J=4.0Hz);7.31‐7.40(m,2H);7.49(s,1H);C16H11Cl3N2O2Sの分析計算値:C,47.93;H,2.77;Cl,26.41;N,6.99.実測値:C,47.84;H,2.76;Cl,26.48;N,6.97。
5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸のエステル‐アミド付加物の製造
ジクロロメタン(1.3ml)中例2.1で得られた酸(0.64mmol,1eq)の懸濁液に、HOBt(1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール,0.77mmol,1.2eq)およびEDC(1‐(3‐ジアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミド塩酸塩,0.77mmol,1.2eq)を加えた。溶液を攪拌下室温で30分間維持し、次いで例3.1b〜3.1gで後記される化合物を製造するために、形成されたアミドを単離することなく、そのまま用いた。
N‐ピペリジニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミドの製造
例3.1aで製造されたエステル‐アミド付加物を含有した溶液を、ジクロロメタン(2ml)中1‐アミノピペリジン(1.28mmol,2eq)の溶液に、速やかに滴下することで加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を除去した後、得られた生成物を油エーテルで処理し、フラッシュクロマトグラフィー(油エーテル/酢酸エチル8/2)により精製して、白色固体物の形でカルボキサミド0.16g(収率55.17%)を得た。Rf0.25(油エーテル/酢酸エチル8/2);m.p.125‐126℃;IR(ヌジョール)(λ=cm−1)1662(C=O);3213(NH);1H‐NMR(CDCl3)δ1.38‐1.50(m,2H);1.69‐1.80(m,4H);2.45(s,3H);2.85(t,4H,J=5.6Hz);6.65(d,1H,J=4.0Hz);6.81(d,1H,J=4.0Hz);7.30‐7.36(m,2H,D2OでNH交換);7.49‐7.51(m,1H);7.61(s,1H);13C‐NMR(CDCl3)δ9.56(CH3);23.33(CH2);25.40(2×CH2);57.08(2×CH2);119.44(C);126.39(CH);127.79(C);127.97(CH);128.17(CH);130.22(C);130.32(CH);130.75(CH);130.84(C);133.73(C);135.62(C);136.54(C);144.28(C);159.70(CO);C20H19Cl3N4OSの分析計算値:C,51.13;H,4.08;Cl,22.64;N,11.93.実測値:C,51.24;H,4.09;Cl,22.58;N,11.90。
N‐ホモピペリジニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミドの製造
例3.1aで製造されたエステル‐アミド付加物を含有した溶液を、ジクロロメタン(2ml)中1‐アミノホモピペリジン(1.28mmol,2eq)の溶液に、速やかに滴下することで加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を除去した後、得られた生成物を油エーテルで処理し、フラッシュクロマトグラフィー(油エーテル/酢酸エチル8/2)により精製して、白色固体物の形でカルボキサミド0.10g(収率32.26%)を得た。Rf0.375(油エーテル/酢酸エチル8/2);m.p.134‐135℃;IR(ヌジョール)(λ=cm−1)1660(C=O);3289(NH);1H‐NMR(CDCl3)δ1.60‐1.80(m,8H);2.46(s,3H);3.14(t,4H,J=5.8Hz);6.65(d,1H,J=4.0Hz);6.81(d,1H,J=4.0Hz);7.32‐7.35(m,2H);7.49‐7.51(m,1H);8.02(br s,1H,D2OでNH交換);13C‐NMR(CDCl3)δ9.56(CH3);26.30(2×CH2);26.94(2×CH2);58.33(2×CH2);119.31(C);126.37(CH);127.32(C);127.94(CH);128.13(CH);130.29(CH);130.72(CH);132.41(C);132.71(C);135.62(C);136.48(C);136.89(C);144.23(C);160.02(CO);C21H21Cl3N4OSの分析計算値:C,52.13;H,4.37;Cl,21.98;N,11.58.実測値:C,52.04;H,4.35;Cl,22.02;N,11.61。
N‐ピロリジニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミドの製造
例3.1aで製造されたエステル‐アミド付加物を含有した溶液を、ジクロロメタン(2ml)中1‐アミノピロリジン塩酸塩(1.28mmol,2eq)およびTEA(1.28mmol,2eq)の溶液に、速やかに滴下することで加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を除去した後、得られた生成物を油エーテルで処理し、フラッシュクロマトグラフィー(油エーテル/酢酸エチル7/3)により精製して、白色固体物としてカルボキサミド0.37g(収率77.42%)を得た。Rf0.178(油エーテル/酢酸エチル7/3);m.p.187‐188℃;IR(ヌジョール)(λ=cm−1)1664(C=O);3215(NH);1H‐NMR(CDCl3)δ1.82‐1.95(m,4H);2.46(s,3H);2.94‐3.05(m,4H);6.65(d,1H,J=3.8Hz);6.81(d,1H,J=3.8Hz);7.33‐7.36(m,2H);7.49‐7.51(m,1H);7.58(br s,1H,D2OでNH交換);13C‐NMR(CDCl3)δ9.57(CH3);22.21(2×CH2);54.41(2×CH2);119.32(C);126.38(CH);127.27(C);127.96(CH);128.15(CH);130.31(CH);130.72(CH);132.44(C);133.73(C);135.59(C);136.54(C);136.96(C);144.22(C);160.57(CO);C19H17Cl3N4OSの分析計算値:C,50.07;H,3.76;Cl,23.03;N,12.29.実測値:C,50.12;H,3.77;Cl,23.27;N,12.31。
N‐フェニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミドの製造
例3.1aで製造されたエステル‐アミド付加物を含有した溶液を、ジクロロメタン(2ml)中アニリン溶液(1.28mmol,2eq)に、速やかに滴下することで加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を除去した後、得られた生成物を油エーテルで処理し、フラッシュクロマトグラフィー(油エーテル/酢酸エチル8/2)により精製して、固体物の形でカルボキサミド0.33g(収率56.67%)を得た。Rf0.661(油エーテル/酢酸エチル8/2);m.p.175‐176℃;IR(ヌジョール)(λ=cm−1)1676(C=O);3378(NH);1H‐NMR(CDCl3)δ2.52(s,3H);6.69(d,1H,J=3.8Hz);6.83(d,1H,J=3.8Hz);7.11(t,1H,J=7.4Hz);7.31‐7.43(m,4H);7.53(s,1H);7.67(d,2H,J=7.8Hz);8.74(br s,1H,D2OでNH交換);13C‐NMR(CDCl3)δ9.72(CH3);119.45(C);119.72(CH×2);124.07(CH);126.44(CH);127.10(C);128.01(CH);128.36(CH);128.97(CH×2);130.36(CH);130.69(CH);132.63(C);133.76(C);135.53(C);136.67(C);137.48(C);137.76(C);144.74(C);160.24(CO);C21H14Cl3N3OSの分析計算値:C,54.50;H,3.05;Cl,22.98;N,9.08;S,6.93.実測値:C,54.36;H,2.98;Cl,22.79;N,8.95;S,6.87。
N‐フェニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボヒドラジドの製造
1‐(5‐クロロペンチル)‐5‐(5′‐クロロチオフェン‐2′‐イル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸のエステル‐アミド付加物の製造
ジクロロメタン(1.3ml)中例2.2で得られた酸(0.64mmol,1eq)の懸濁液に、HOBt(1‐ヒドロキシベンゾチアゾール,0.77mmol,1.2eq)およびEDC(0.77mmol,1.2eq)を加えた。溶液を室温で30分間攪拌し、次いで例3.1hで記載される化合物を製造するために、そのまま用いた。
N‐ピペリジニル‐1‐(5‐クロロペンチル)‐5‐(5′‐クロロチオフェン‐2′‐イル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミドの製造
例3.1gで製造された化合物の溶液を、ジクロロメタン(2ml)中1‐アミノピペリジン(1.28mmol,2eq)の溶液に、速やかに滴下することで加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を除去した後、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー(油エーテル/酢酸エチル8/2)により精製して黄色油状物を得、これを油エーテルで処理し、白色固体物として予想生成物(収率23%)を得た。Rf0.16(油エーテル/酢酸エチル7/3);m.p.72‐73℃;IR(ヌジョール)(λ=cm−1)1662(C=O);3217(NH);1H‐NMR(CDCl3)δ1.37‐1.56(m,4H);1.71‐1.82(m,8H);2.27(s,3H);2.88(t,4H,J=5.8Hz);3.51(t,2H,J=6.4Hz);4.06(t,2H,J=7.2Hz);6.81(d,1H,J=3.8Hz);6.98(d,1H,J=3.6Hz);7.59(s,1H,D2OでNH交換);13C‐NMR(CDCl3)δ9.26(CH3);23.39(CH2);23.78(CH2);25.47(2×CH2);29.56(CH2);31.85(CH2)44.63(CH2);49.78(CH2);57.11(2×CH2);120.11(C);126.70(CH);127.78(C);129.02(CH);132.56(C);134.63(C);141.83(C);160.15(CO);C19H26Cl2N4OSの分析計算値:C,53.14;H,6.10;Cl,16.51;N,13.05;S,7.47.実測値:C,52.98;H,6.08;Cl,16.55;N,13.08;S,7.48。
カンナビノイド作動性CB1およびCB2レセプターに対する親和性
カンナビノイド作動性CB1およびCB2レセプターに対する本発明の化合物の親和性を、下記方法を利用することにより、ラジオレセプター結合試験からインビトロで評価した。
インビボ体温低下試験
上記のように、偽カンナビ活性を有する化合物はインビボで次の作用を示す:活性低下、体温低下、鎮痛およびカタレプシー(B.R.Martin et al.,Pharmacol.Biochem.Behav.,1991,40,471-478;P.B.Smith et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1994,270,219-227)。温度調節機能を発揮しうるためには、カンナビノイド作動性レセプターに活性を有する化合物は、温度を調節する上記レセプターの中心部位が視床下部の視索前核に位置しているため、血液脳関門を通過できねばならない(S.M.Rawls et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2002,303,395-402)。血液脳関門を通過しうるCB1アゴニスト化合物で治療後、偽カンナビ活性は体温の低下の発現により出現した。血液脳関門を通過しうるCB1アンタゴニスト化合物の場合は、該化合物の治療でいかなる体温変化も呈しないが、しかしながらそれは対照CB1アゴニストWIN55,212‐2に対してアンタゴニスト活性を呈し、そのため後者により誘導される体温低下に対抗する。
試験は例3.1cの化合物で行った。例3.1cの化合物を3滴のTween 80と共に水に分散させた水性サンプルを用いた。上記操作に従い、各々用量0.1;0.5;1.0;3.0;6.0(mg化合物/kg体重)で処置を行った。
例5.1を繰返したが、但し例3.1bの化合物の代わりに例3.1dの化合物で行った。
腸管運動試験
本発明の化合物(I)のインビボ活性を更に評価するために、ラット腸管運動で該化合物の効果を評価する機能性試験を行った。ラットの腸管運動調節でカンナビノイド作動性CB1レセプターの関与が実際に示された(R.G.Pertwee et al.,Br.J.Pharmacol.,1996,118,2199-2205)。特に、CB1レセプターアゴニストは胃腸運動を停滞させる;同レセプターのアンタゴニスト化合物は胃腸通過に際して運動促進作用を有する(G.Colombo et al.,Eur.J.Pharmacol.,1998,344,67-69;M.A.Casu et al.,Eur.J.Pharmacol.,2003,459,97-105)。
‐i.p.経路による試験化合物の投与;
‐試験化合物の投与から20分後、金属プローブで胃内経路によるカーミンレッド(胃から直接吸収されないマーカー)の投与;
‐投与時間から出発して既定時間(30分)後の頸部脱臼によるラット犠牲;
‐幽門から回盲弁におよぶ腸摘出;
‐マーカーで染色された腸部分の測定;
‐小腸の全長に対する染色部分の割合を調べるデータプロセッシング
からなる。
試験は例3.1bの化合物で行った;化合物3.1bを3滴のTween 80と共に水に分散させた水性サンプルを特に用いた。上記操作に従い、各々0.5および1.0mg化合物/kg体重に相当する処置のとき、マーカーは、同量のTween 80を含有した生理液の投与後に腸でマーカーに覆われた長さの各々1.57および1.76倍に相当する腸部分を平均で覆っていた。
例6.1を繰返したが、但し例3.1bの化合物の代わりに例3.1dの式(I)の化合物を用いた。各々0.5および1.0mg化合物/kg体重に相当する処置のとき、マーカーは、同量のTween 80を含有した生理液の投与後に腸でマーカーに覆われた長さの各々1.61および1.74倍に相当する腸部分を平均で覆っていた。
Claims (24)
- カンナビノイド作動性CB1および/またはCB2レセプターに親和性を有する、式(I)のピラゾール誘導体:
‐Rは以下から選択される基である:
‐直線または分岐状C1‐C10アルキル(窒素原子に結合していない主鎖の末端は‐CH2‐W端末を有しており、Wは水素、ハロゲン、イソチオシアネート、CN、OH、OCH3、NH2、‐CH=CH2から選択される基である);
‐非置換であるか、またはハロゲン、C1‐C7アルキル、C1‐C7アルキルチオ、C1‐C7アルコキシ、C1‐C7ハロアルキル、C1‐C7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N‐アルキルアミノ、N,N‐ジアルキルアミノ、飽和または不飽和ヘテロサイクル、フェニルから選択される、互いに等しいかまたは異なる、1〜5の置換基を有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル;
‐Aは以下から選択される基である:
‐式‐(CH2)‐O‐(CH2)v‐R″のエーテル基:ここで
‐vは1または2の整数である;
‐R″は飽和または不飽和ヘテロサイクル、C3‐C15シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;
‐式‐C(O)‐Z′のケトン基(Z′はC1‐C8アルキル、C3‐C15シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロサイクル、アリールまたはヘテロアリールである);
‐式‐CH(OH)‐Z′のヒドロキシル官能基を有する置換基(Z′は上記の通りである);
‐式‐C(O)‐NH‐T′のアミド置換基〔T′は以下から選択される基である:
‐C1‐C8アルキル;
‐C1‐C7ハロアルキル;
‐S、N、Oの中から選択される1つのヘテロ原子を場合により含み、非置換であるか、またはハロゲン、C1‐C7アルキル、C1‐C7ハロアルキル、C1‐C7ハロアルコキシ、C1‐C7アルキルチオ、C1‐C7アルコキシから選択される、1〜5の置換基(該置換基は互いに等しいかまたは異なる)を場合により有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル;
‐非置換であるかまたは1以上のC1‐C7アルキル鎖で置換されたC3‐C15シクロアルキル(該鎖は、C5‐C15シクロアルキルの場合1〜4、C4シクロアルキルの場合1〜3、C3シクロアルキルの場合1〜2である;該アルキル基は互いに等しいかまたは異なる);
‐下記式を有する基:
‐下記式を有する基:
‐基NR1R2〔R1およびR2は、等しいかまたは異なり、下記の意味を有する:
‐水素;
‐C1‐C7アルキル;
‐非置換であるか、またはハロゲン、C1‐C7アルキル、C1‐C7ハロアルキル、C1‐C7ハロアルコキシ、C1‐C7アルキルチオ、C1‐C7アルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる、1〜4の置換基を芳香環に場合により有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル(該置換基はC1‐C7脂肪族鎖であり、C1‐C3鎖が好ましくは用いられる);
またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換であるか、またはC1‐C7アルキル、フェニル、ベンジルから選択される、互いに等しいかまたは異なる、1〜4の置換基を場合により有した、5〜10炭素原子の飽和または不飽和ヘテロサイクルを形成している(該フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、C1‐C7アルキル、C1‐C7ハロアルキル、C1‐C7ハロアルコキシ、C1‐C7アルキルチオ、C1‐C7アルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる1以上の基で場合により置換されている)〕;
‐Bは、ハロゲン、水素、C1‐C4アルキル、C1‐C6ハロアルキル、C1‐C6ハロアルコキシ、C1‐C6アルキルチオ、C1‐C6アルコキシ、C1‐C6ヒドロキシアルキル、C1‐C6ヒドロキシアルコキシ、シアノメチル、C1‐C6アルキルスルホニル、C1‐C6アルキルスルフィニル、‐CH2‐NR6R7から選択される基である;ここで:
R6およびR7は、等しいかまたは異なり、各々が別々に下記を表わす:
‐水素;
‐C1‐C7アルキル;
‐S、N、Oから選択されるヘテロ原子を場合により含み、非置換であるか、またはハロゲン、C1‐C7アルキル、C1‐C7ハロアルキル、C1‐C7ハロアルコキシ、C1‐C7アルキルチオ、C1‐C7アルコキシから選択される1〜5の置換基(該置換基は互いに等しいかまたは異なる)を場合により有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル;
またはR6およびR7は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換であるか、またはC1‐C7アルキル、フェニル、ベンジルから選択される、互いに等しいかまたは異なる、1〜4の置換基を場合により有した、5〜10炭素原子の飽和または不飽和ヘテロサイクルを形成している(該フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、C1‐C7アルキル、C1‐C7ハロアルキル、C1‐C7ハロアルコキシ、C1‐C7アルキルチオ、C1‐C7アルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる、1〜5の基で場合により置換されている);
‐Dは、ハロゲン、C1‐C7アルキル、C1‐C7アルキルチオ、C1‐C7アルコキシ、C1‐C7ハロアルキル、C1‐C7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N‐アルキルアミノ、N,N‐ジアルキルアミノ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロサイクル、ヘテロアリールから選択される、環原子の数と一致した1〜5の置換基(該置換基は互いに等しいかまたは異なる)で場合により置換された、ヘテロアリールである。 - ‐Rは以下から選択される基である:
‐直線または分岐状C1‐C5アルキル(窒素原子に結合していない主鎖の末端は‐CH2‐W端末を有しており、Wはハロゲン基である);
‐非置換であるか、またはハロゲン、C1‐C7アルキル、C1‐C7アルキルチオ、C1‐C7アルコキシ、C1‐C7ハロアルキル、C1‐C7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N‐アルキルアミノ、N,N‐ジアルキルアミノ、飽和または不飽和ヘテロサイクル、フェニルから選択される、互いに等しいかまたは異なる、1〜5の置換基を有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル;
‐Aは下記式のアミド置換基である:
‐C(O)‐NH‐T′(T′は式(I)について示された意味を有するが、その意味のうち式(IA)および式(IB)は除く);
‐Bは、C1‐C4アルキル、C1‐C6ハロアルキル、C1‐C6ハロアルコキシ、C1‐C6アルキルチオ、C1‐C6アルコキシ、C1‐C6ヒドロキシアルキル、C1‐C6ヒドロキシアルコキシ、シアノメチル、‐CH2‐NR6R7から選択される基である(R6およびR7は、等しいかまたは異なり、式(I)で前記された意味を有するが、水素は除く);
‐Dは、ハロゲン、C1‐C7アルキル、C1‐C7アルキルチオ、C1‐C7アルコキシ、C1‐C7ハロアルキル、C1‐C7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、N‐アルキルアミノ、N,N‐ジアルキルアミノ、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロサイクル、ヘテロアリールから選択される、5原子を有する環の場合で1〜4、6原子を有する環の場合で1〜5の置換基(該置換基は互いに等しいかまたは異なる)で場合により置換された、5〜6原子の環を有するヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物。 - ‐Rは以下から選択される基である:
‐直線または分岐状C1‐C5アルキル(窒素原子に結合していない主鎖の末端は‐CH2‐W端末を有しており、Wはハロゲン基である);
‐非置換であるか、またはハロゲン、C1‐C3アルキル、C1‐C3アルキルチオ、C1‐C3アルコキシ、C1‐C3ハロアルキル、C1‐C3ハロアルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる、1〜5の置換基を有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル;
‐Aは下記式のアミド置換基である:
‐C(O)‐NH‐T′〔T′は下記の意味を有する:
‐C1‐C8アルキル;
‐C1‐C7ハロアルキル;
‐N、S、Oから選択される1つのヘテロ原子を場合により含み、非置換であるか、またはハロゲン、C1‐C3アルキル、C1‐C3ハロアルキル、C1‐C3ハロアルコキシ、C1‐C3アルキルチオ、C1‐C3アルコキシから選択される1〜5の置換基(該置換基は互いに等しいかまたは異なる)を有した、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルケニル;
‐1つの基NR1R2(R1およびR2は式(I)における前記の意味を有する);
‐非置換であるか、または1以上のC1‐C7アルキル鎖で置換されたC3‐C15シクロアルキル(該鎖はC5‐C15シクロアルキルの場合で1〜4であり、C4シクロアルキルの場合で1〜3であり、C3シクロアルキルの場合で1〜2であり、該アルキル基は互いに等しいかまたは異なる)〕;
‐Bは、C1‐C3アルキル、C1‐C3ハロアルキル、C1‐C3ハロアルコキシ、C1‐C3アルキルチオ、C1‐C3アルコキシ、C1‐C3ヒドロキシアルキル、C1‐C3ヒドロキシアルコキシ、‐CH2‐NR6R7(R6およびR7は、等しいかまたは異なり、式(I)で前記された意味を有するが、水素は除く)から選択される基である;
‐Dは、チオフェン、ピリジン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ピロールから選択されるヘテロアリールである(該ヘテロアリールは、ハロゲン、C1‐C3アルキル、C1‐C3アルキルチオ、C1‐C3アルコキシ、C1‐C3ハロアルキル、C1‐C3ハロアルコキシから選択される、互いに等しいかまたは異なる、1、2、3または4の置換基で場合により置換されている;好ましくは5原子を有するヘテロアリールが用いられ、好ましくはチオフェンおよびフランから選択される)、
請求項1または2に記載の化合物。 - A=‐C(O)‐NH‐T′であり、T′が前記の通りである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- N‐ピペリジニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ホモピペリジニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ピロリジニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボヒドラジド;
N‐ピペリジニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ホモピペリジニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ピロリジニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボヒドラジド;
N‐ピペリジニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ホモピペリジニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ピロリジニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボヒドラジド;
N‐ピペリジニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ホモピペリジニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ピロリジニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボヒドラジド;
N‐ピペリジニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ホモピペリジニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ピロリジニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボヒドラジド;
N‐ピペリジニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ホモピペリジニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
N‐ピロリジニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド;
p‐メトキシフェニル‐5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボヒドラジド
から選択される、請求項4に記載の化合物。 - 構造にキラルコアを有している、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 対応するシス‐トランス異性体の形をとる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 水和物、溶媒和物および薬学上許容される塩の形をとる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載された化合物を得るための方法であって、
i)下記式(II)の酸またはその反応誘導体の1つの合成:
‐式(III)の化合物から出発し、反応条件下で不活性な溶媒中で、水素化アルカリ金属およびシュウ酸ジエチルとの反応により、式(IV)のα‐ヒドロキシ‐γ‐ケトエステル(BおよびDは前記の通りである)を得る:
‐前ステップのエチルエステルの水アルコール溶液中で水酸化アルカリでの塩基性加水分解により、一般式(II)の酸を得る;
ii)A=‐(CH2)‐O‐(CH2)v‐R″(R″は前記の通りである)のとき、式(II)の酸のエステルから出発し、それが第一ステップにおいて反応条件下で不活性な溶媒中で有機金属水素化物を用いて一級アルコールへ還元され、次いで水素化アルカリの存在下で一級アルコールを式R″‐(CH2)Halのアルキルハライド(Hal=ハロゲン)と反応させる、
ことからなる方法。 - A=‐C(O)‐Z′(Z′は前記の通りである)のとき、下記方法の1つが用いられる:
‐式(II)の酸のエステルが、不活性溶媒中でトリアルキルアルミニウムおよび塩酸アミンと反応させられ;次いで反応混合物へZ′MgBr(Z′は前記の通りである)を加え、式(I)の化合物(R′=‐C(O)‐Z′)を得るまで反応させる;
‐式(II)の酸またはその反応誘導体の1つが、反応条件下で不活性な溶媒中で、式Z′−Me+の有機金属塩(Me+は好ましくはアルカリ金属カチオンである)と反応させられ、式(I)の化合物(R′=‐C(O)‐Z′)を得る、
請求項9に記載の方法。 - A=‐CH(OH)‐Z′(Z′は前記の通りである)のとき、合成が2ステップで行われる:
‐下記方法のうち1つを用いることによる、式(I)の化合物(R′=‐C(O)‐Z′)の製造;
‐式(II)の酸のエステルが、不活性溶媒中でトリアルキルアルミニウムおよび塩酸アミンと反応させられ;次いで反応混合物へZ′MgBr(Z′は前記の通りである)を加え、式(I)の化合物(R′=‐C(O)‐Z′)を得るまで反応させる;
‐式(II)の酸またはその反応誘導体の1つが、反応条件下で不活性な溶媒中で、式Z′−Me+の有機金属塩(Me+は好ましくはアルカリ金属カチオンである)と反応させられ、式(I)の化合物(R′=‐C(O)‐Z′)を得る;
‐式(I)の化合物(R′=‐C(O)‐Z′)を水素化リチウムおよびアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、最終生成物を得る、
請求項9に記載の方法。 - A=‐C(O)‐NH‐T′(T′は前記の通りである)のとき、式(II)の酸の反応誘導体が下記式の化合物と反応させられる:
H2N‐T′ (VII)
上記式中T′は前記の意味を有する、請求項9に記載の方法。 - B、DおよびRが前記の通りである、式(II)の化合物または対応反応誘導体。
- 5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐メチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2′,4′‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルチオフェン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(5‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐クロロフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐ブロモフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(2,4‐ジクロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐クロロフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸;
5‐(4‐メチルフラン‐2‐イル)‐1‐(4‐メトキシフェニル)‐4‐エチル‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボン酸
から選択される、請求項13に記載の化合物。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載された式(I)の化合物を含んでなる医薬組成物。
- アルキル硫酸ナトリウムまたは他の界面活性剤を含んでなる、請求項15に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載された化合物0.5〜20重量%、アルキル硫酸ナトリウムまたは他の界面活性剤0.05〜0.5重量%、ディスグリゲート剤2.5〜10重量%を含んでなる、請求項15または16に記載の医薬組成物。
- 哺乳類およびヒトでCB1またはCB2レセプターが関与する疾患の治療用薬剤を製造するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載された化合物の使用。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載された化合物が、CB2レセプターに親和性を有している、請求項18に記載の使用。
- 免疫系細胞または免疫障害が関与する疾患の治療、または骨粗鬆症、腎虚血および炎症状態の治療;臓器移植に関連した疾患の治療、同種異系移植における予防的拒絶療法、GVHD(移植片対宿主病)の治療および予防、次の疾患:全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、リウマチ様多発性関節炎、溶血性自己免疫性貧血、ベーチェット病、シェーグレン症候群、未分化脊椎関節炎、反応性関節炎、皮膚筋炎の治療用である、請求項19に記載の使用。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載された化合物が、CB1レセプターに親和性を有している、請求項18に記載の使用。
- 眼疾患、肺疾患、アレルギーおよびアレルギー反応、炎症の治療;痛み治療、精神分裂病、うつ病治療、乱用および/または依存物質が用いられる場合;嘔吐、悪心、眩暈の治療、神経障害、片頭痛、ストレス、心身が原因の疾患、てんかん、ツレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性痴呆、および認知症および記憶喪失の治療、食欲に関連した問題の治療、胃腸管および胆嚢の病変、心血管系疾患、泌尿器病変、神経炎症病変の治療用である、請求項21に記載の使用。
- 哺乳類またはヒトでカンナビノイド作動性CB1またはCB2レセプターの特定およびマーキング用の放射線標識としての、請求項1〜8のいずれか一項に記載された化合物の使用。
- CB1またはCB2レセプターの単離、精製および特徴付け、および活性部位の特定用のリガンドを得るための、請求項1〜8のいずれか一項に記載されたヒドロキシル基を有する式(I)の化合物の使用。
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