JP4925821B2 - チアゾール化合物及びその用途 - Google Patents
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Description
項1. 一般式(1)で表される化合物、その光学活性体、又はそれらの塩:
R2は、下記(a)〜(t)のいずれかの基を示す:
(a)フェニル基(フェニル環上には、(a-1)水酸基、(a-2)ハロゲン原子、(a-3)ハロゲン置換若しくは未置換のC1〜6アルキル基、(a-4)ハロゲン置換若しくは未置換のC1〜6アルコキシ基、(a-5)C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ基、(a-6)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいアミノC1〜6アルコキシ基、(a-7)メチレンジオキシ基、(a-8)カルボキシル基、(a-9)フェノキシ基、(a-10)C1〜6アルコキシカルボニル基、(a-11)C1〜6アルカノイルオキシ基、(a-12)C1〜6アルカノイル基、(a-13)シアノ基、(a-14)ニトロ基、(a-15)C1〜6アルキルカルバモイル基、(a-16)アミノスルホニル基、(a-17)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(a-18)C1〜6アルカノイルアミノ基、(a-19)C1〜6アルキルチオ基、(a-20)フェニル基、(a-21)ピラゾリル基、(a-22)イミダゾリル基、(a-23)トリアゾリル基、(a-24)モルホリノ基、(a-25)ピロリジニル基、(a-26)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、及び(a-27)フェニルC1〜6アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(b)ナフチル基;
(c)ピリジル基(ピリジン環上には、(c-1)水酸基、(c-2)C1〜6アルキル基、(c-3)C1〜6アルコキシ基、(c-4)フェニルC1〜6アルコキシ基、及び(c-5)C1〜6アルコキシカルボニル基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(d)フリル基(フラン環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい);
(e)チエニル基(チオフェン環上には、(e-1)ハロゲン原子、(e-2)1〜6アルキル基、及び(e-3)C1〜6アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(f)イソオキサゾリル基(イソオキサゾリル環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい);
(g)チアゾリル基(チアゾール環上には、(g-1)C1〜6アルキル基、及び(g-2)C1〜6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(h)ピロリル基(ピロール環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい);
(i)イミダゾリル基(イミダゾール環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい);
(j)テトラゾリル基;
(k)ピラジニル基;
(l)チエノチエニル基;
(m)ベンゾチエニル基;
(n)インドリル基(インドール環上には、C1〜6アルコキシ基が置換されていてもよい);
(o)ベンゾイミダゾリル基(ベンゾイミダゾール環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい);
(p)インダゾリル基;
(q)キノリル基;
(r)1,2,3,4−テトラヒドロキノリル基(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン環上には、オキソ基が置換されていてもよい);
(s)キノキサリニル基;及び
(t)1,3−ベンゾジオキソリル基。
Aは、下記(i)〜(vi)のいずれかの基を示す:
(i)基−CO−B−(BはC1〜6アルキレン基を示す);
(ii)基−CO−Ba−(Baは、C2〜6アルケニレン基を示す);
(iii)基−CH(OH)−B−(Bは前記と同じ);
(iv)基−COCH(COOR3)−Bb−(R3は、C1〜6アルキル基を示し、Bbは、C1〜6アルキレン基を示す);及び
(v)基−Bc−(BcはC2〜6アルキレン基を示す)。 ]
項2. 式中、R1が、3,4−ジC1〜6アルコキシフェニル基である、項1に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
項3. 式中、R1が、3,4−ジメトキシフェニル基又は3,4−ジエトキシフェニル基である、項1に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
項4. 式中、R2が、(a)フェニル基(フェニル環上には、(a-1)水酸基、(a-2)ハロゲン原子、(a-3)ハロゲン置換若しくは未置換のC1〜6アルキル基、(a-4)ハロゲン置換若しくは未置換のC1〜6アルコキシ基、(a-5)C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ基、(a-6)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいアミノC1〜6アルコキシ基、(a-7)メチレンジオキシ基、(a-8)カルボキシル基、(a-9)フェノキシ基、(a-10)C1〜6アルコキシカルボニル基、(a-11)C1〜6アルカノイルオキシ基、(a-12)C1〜6アルカノイル基、(a-13)シアノ基、(a-14)ニトロ基、(a-15)C1〜6アルキルカルバモイル基、(a-16)アミノスルホニル基、(a-17)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(a-18)C1〜6アルカノイルアミノ基、(a-19)C1〜6アルキルチオ基、(a-20)フェニル基、(a-21)ピラゾリル基、(a-22)イミダゾリル基、(a-23)トリアゾリル基、(a-24)モルホリノ基、(a-25)ピロリジニル基、(a-26)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、及び(a-27)フェニルC1〜6アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(c)ピリジル基(ピリジン環上には、(c-1)水酸基、(c-2)C1〜6アルキル基、(c-3)C1〜6アルコキシ基、(c-4)フェニルC1〜6アルコキシ基、及び(c-5)C1〜6アルコキシカルボニル基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(d)フリル基(フラン環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい);
(e)チエニル基(チオフェン環上には、(e-1)ハロゲン原子、(e-2)1〜6アルキル基、及び(e-3)C1〜6アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(g)チアゾリル基(チアゾール環上には、(g-1)C1〜6アルキル基、及び(g-2)C1〜6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(h)ピロリル基(ピロール環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい);又は
(i)イミダゾリル基(イミダゾール環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい)(イミダゾール環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい)である、項1乃至3のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
項5. 式中、R2が、(a)フェニル基(フェニル環上には、(a-1)水酸基、(a-2)ハロゲン原子、(a-3)ハロゲン置換若しくは未置換のC1〜6アルキル基、(a-4)ハロゲン置換若しくは未置換のC1〜6アルコキシ基、(a-5)C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ基、(a-6)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいアミノC1〜6アルコキシ基、(a-7)メチレンジオキシ基、(a-8)カルボキシル基、(a-9)フェノキシ基、(a-10)C1〜6アルコキシカルボニル基、(a-11)C1〜6アルカノイルオキシ基、(a-12)C1〜6アルカノイル基、(a-13)シアノ基、(a-14)ニトロ基、(a-15)C1〜6アルキルカルバモイル基、(a-16)アミノスルホニル基、(a-17)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(a-18)C1〜6アルカノイルアミノ基、(a-19)C1〜6アルキルチオ基、(a-20)フェニル基、(a-21)ピラゾリル基、(a-22)イミダゾリル基、(a-23)トリアゾリル基、(a-24)モルホリノ基、(a-25)ピロリジニル基、(a-26)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、及び(a-27)フェニルC1〜6アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(c)ピリジル基(ピリジン環上には、(c-1)水酸基、(c-2)C1〜6アルキル基、(c-3)C1〜6アルコキシ基、(c-4)フェニルC1〜6アルコキシ基、及び(c-5)C1〜6アルコキシカルボニル基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい);又は
(g)チアゾリル基(チアゾール環上には、(g-1)C1〜6アルキル基、及び(g-2)C1〜6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい)である、項1乃至3のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
項6. 式中、Aが、(i)基−CO−B−(Bは、メチレン、エチレン又はトリメチレンを示す)、(ii)基−CO−Ba−(Baは、ビニリデンを示す)、(iii)基−CH(OH)−B−(Bは、メチレン又はエチレンを示す)、(iv)基−COCH(COOR3)−Bb−(R3は、メチル基、エチル基、又はtert-ブチル基を示し、Bbは、メチレン又はエチレンを示す)、又は(v)基−Bc−(Bcは、エチレン、トリメチレン、又はテトラメチレンを示す)である、項1乃至5のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
項7. 式中、Aが、(i)基−CO−B−(Bはエチレンを示す)、(iii)基−CH(OH)−B−(Bは、エチレンを示す)、(iv)基−COCH(COOR3)−Bb−(R3は、メチル基を示し、Bbは、メチレンを示す)、又は(v)基−Bc−(Bcはトリメチレンを示す)である、項1乃至5のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
項8. 式中、R1が、3,4−ジC1〜6アルコキシフェニル基であり;
R2が、(a)フェニル基(フェニル環上には、(a-1)水酸基、(a-2)ハロゲン原子、(a-3)ハロゲン置換若しくは未置換のC1〜6アルキル基、(a-4)ハロゲン置換若しくは未置換のC1〜6アルコキシ基、(a-5)C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ基、(a-6)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいアミノC1〜6アルコキシ基、(a-7)メチレンジオキシ基、(a-8)カルボキシル基、(a-9)フェノキシ基、(a-10)C1〜6アルコキシカルボニル基、(a-11)C1〜6アルカノイルオキシ基、(a-12)C1〜6アルカノイル基、(a-13)シアノ基、(a-14)ニトロ基、(a-15)C1〜6アルキルカルバモイル基、(a-16)アミノスルホニル基、(a-17)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(a-18)C1〜6アルカノイルアミノ基、(a-19)C1〜6アルキルチオ基、(a-20)フェニル基、(a-21)ピラゾリル基、(a-22)イミダゾリル基、(a-23)トリアゾリル基、(a-24)モルホリノ基、(a-25)ピロリジニル基、(a-26)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、及び(a-27)フェニルC1〜6アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい)、
(c)ピリジル基(ピリジン環上には、(c-1)水酸基、(c-2)C1〜6アルキル基、(c-3)C1〜6アルコキシ基、(c-4)フェニルC1〜6アルコキシ基、及び(c-5)C1〜6アルコキシカルボニル基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい)、
(d)フリル基(フラン環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい)、
(e)チエニル基(チオフェン環上には、(e-1)ハロゲン原子、(e-2)1〜6アルキル基、及び(e-3)C1〜6アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい)、
(g)チアゾリル基(チアゾール環上には、(g-1)C1〜6アルキル基、及び(g-2)C1〜6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい)、
(h)ピロリル基(ピロール環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい)、又は
(i)イミダゾリル基(イミダゾール環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい)であり;
Aが、(i)基−CO−B−(Bは前記と同じ)、(ii)基−CO−Ba−(Baは前記と同じ)、(iii)基−CH(OH)−B−(Bは前記と同じ)、(iv)基−COCH(COOR3)−Bb−(R3及びBbは前記と同じ)、又は(v)基−Bc−(Bcは前記と同じ)である、項1に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
項9. 式中、R1が、3,4−ジC1〜6アルコキシフェニル基であり;
R2が、(a)フェニル基(フェニル環上には、(a-1)水酸基、(a-2)ハロゲン原子、(a-3)ハロゲン置換若しくは未置換のC1〜6アルキル基、(a-4)ハロゲン置換若しくは未置換のC1〜6アルコキシ基、(a-5)C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ基、(a-6)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいアミノC1〜6アルコキシ基、(a-7)メチレンジオキシ基、(a-8)カルボキシル基、(a-9)フェノキシ基、(a-10)C1〜6アルコキシカルボニル基、(a-11)C1〜6アルカノイルオキシ基、(a-12)C1〜6アルカノイル基、(a-13)シアノ基、(a-14)ニトロ基、(a-15)C1〜6アルキルカルバモイル基、(a-16)アミノスルホニル基、(a-17)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(a-18)C1〜6アルカノイルアミノ基、(a-19)C1〜6アルキルチオ基、(a-20)フェニル基、(a-21)ピラゾリル基、(a-22)イミダゾリル基、(a-23)トリアゾリル基、(a-24)モルホリノ基、(a-25)ピロリジニル基、(a-26)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、及び(a-27)フェニルC1〜6アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい)、
(c)ピリジル基(ピリジン環上には、(c-1)水酸基、(c-2)C1〜6アルキル基、(c-3)C1〜6アルコキシ基、(c-4)フェニルC1〜6アルコキシ基、及び(c-5)C1〜6アルコキシカルボニル基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい)、
(d)フリル基(フラン環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい)、
(e)チエニル基(チオフェン環上には、(e-1)ハロゲン原子、(e-2)1〜6アルキル基、及び(e-3)C1〜6アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい)、
(g)チアゾリル基(チアゾール環上には、(g-1)C1〜6アルキル基、及び(g-2)C1〜6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい)、
(h)ピロリル基(ピロール環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい)、又は
(i)イミダゾリル基(イミダゾール環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい)であり;
Aが、(i)基−CO−B−(Bは、メチレン、エチレン又はトリメチレンを示す)、(ii)基−CO−Ba−(Baは、ビニリデンを示す)、(iii)基−CH(OH)−B−(Bは、メチレン又はエチレンを示す)、(iv)基−COCH(COOR3)−Bb−(R3は、メチル基、エチル基又はtert−ブチル基を示し、Bbは、メチレン又はエチレンを示す)、又は(v)基−Bc−(Bcは、エチレン、トリメチレン、又はテトラメチレンを示す)である、項1に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
項10. 式中、R1が、3,4−ジC1〜6アルコキシフェニル基であり;
R2が、(a)フェニル基(フェニル環上には、(a-1)水酸基、(a-2)ハロゲン原子、(a-3)ハロゲン置換若しくは未置換のC1〜6アルキル基、(a-4)ハロゲン置換若しくは未置換のC1〜6アルコキシ基、(a-5)C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ基、(a-6)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいアミノC1〜6アルコキシ基、(a-7)メチレンジオキシ基、(a-8)カルボキシル基、(a-9)フェノキシ基、(a-10)C1〜6アルコキシカルボニル基、(a-11)C1〜6アルカノイルオキシ基、(a-12)C1〜6アルカノイル基、(a-13)シアノ基、(a-14)ニトロ基、(a-15)C1〜6アルキルカルバモイル基、(a-16)アミノスルホニル基、(a-17)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(a-18)C1〜6アルカノイルアミノ基、(a-19)C1〜6アルキルチオ基、(a-20)フェニル基、(a-21)ピラゾリル基、(a-22)イミダゾリル基、(a-23)トリアゾリル基、(a-24)モルホリノ基、(a-25)ピロリジニル基、(a-26)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、及び(a-27)フェニルC1〜6アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい)、
(c)ピリジル基(ピリジン環上には、(c-1)水酸基、(c-2)C1〜6アルキル基、(c-3)C1〜6アルコキシ基、(c-4)フェニルC1〜6アルコキシ基、及び(c-5)C1〜6アルコキシカルボニル基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい)、又は
(g)チアゾリル基(チアゾール環上には、(g-1)C1〜6アルキル基、及び(g-2)C1〜6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい)であり;
Aが、(i)基−CO−B−(Bはエチレンを示す)、(iii)基−CH(OH)−B−(Bは、エチレンを示す)、(iv)基−COCH(COOR3)−Bb−(R3は、メチル基を示し、Bbは、メチレンを示す)、又は(v)基−Bc−(Bcはトリメチレンを示す)である、項1に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
項11. 項1乃至10のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩を含有する、医薬組成物。
項12. 項1乃至10のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩を有効成分として含有する、ホスホジエステラーゼ4阻害剤。
項13. 項1乃至10のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩を有効成分として含有する、IFN−α産生抑制剤。
項14. 項1乃至10のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩を有効成分として含有する、IL−4産生抑制剤。
項15. 項1乃至10のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩を有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防又は治療剤。
項16. 項1乃至10のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む、アトピー性皮膚炎の治療方法。
項17. 項1乃至10のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩の、アトピー性皮膚炎の予防又は治療剤の製造のための使用。
項18. 項1乃至10のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩の、ホスホジエステラーゼ4阻害剤の製造のための使用。
項19. 項1乃至10のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩の、IFN−α産生抑制剤の製造のための使用。
項20. 項1乃至10のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩の、IL−4産生抑制剤の製造のための使用。
(I)一般式(1)で表される化合物
一般式(1)において、R1は、ジC1〜6アルコキシフェニル基を示す。R1のジC1〜6アルコキシフェニル基とは、炭素数1〜6の直鎖又は分岐鎖状アルコキシ基が2個置換したフェニル基であり、具体的には、2,3−ジメトキシフェニル基、2,4−ジメトキシフェニル基、2,5−ジメトキシフェニル基、2,6−ジメトキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3,5−ジメトキシフェニル基、2,3−ジエトキシフェニル基、2,4−ジエトキシフェニル基、2,5−ジエトキシフェニル基、2,6−ジエトキシフェニル基、3,4−ジエトキシフェニル基、3,5−ジエトキシフェニル基、2,3−ジプロポキシフェニル基、2,4−ジプロポキシフェニル基、2,5−ジプロポキシフェニル基、2,6−ジプロポキシフェニル基、3,4−ジプロポキシフェニル基、3,5−ジプロポキシフェニル基、2,3−ジイソプロポキシフェニル基、2,4−ジイソプロポキシフェニル基、2,5−ジイソプロポキシフェニル基、2,6−ジイソプロポキシフェニル基、3,4−ジイソプロポキシフェニル基、3,5−ジイソプロポキシフェニル基、2,3−ジブトキシフェニル基、2,4−ジブトキシフェニル基、2,5−ジブトキシフェニル基、2,6−ジブトキシフェニル基、3,4−ジブトキシフェニル基、3,5−ジブトキシフェニル基、2,3−ジペントキシフェニル基、2,4−ジペントキシフェニル基、2,5−ジペントキシフェニル基、2,6−ジペントキシフェニル基、3,4−ジペントキシフェニル基、3,5−ジペントキシフェニル基、2,3−ジヘキシルオキシフェニル基、2,4−ジヘキシルオキシフェニル基、2,5−ジヘキシルオキシフェニル基、2,6−ジヘキシルオキシフェニル基、3,4−ジヘキシルオキシフェニル基、3,5−ジヘキシルオキシフェニル基等が挙げられる。上記一般式(1)におけるR1として、好ましくは3,4−ジC1〜6アルコキシフェニル基であり、更に好ましくは3,4−ジC1〜3アルコキシフェニル基であり、特に好ましくは3,4−ジメトキシフェニル基及び3,4−ジエトキシフェニル基が挙げられる。
化合物(1-1)
R1が、3,4−ジC1〜6アルコキシフェニル基、好ましくは3,4−ジメトキシフェニル基、又は3,4−ジエトキシフェニル基であり;
R2が、(a)フェニル基、(c)ピリジル基、(d)フリル基、(e)チエニル基、(g)チアゾリル基、(h)ピロリル基、又は(i)イミダゾリル基であり;
Aが、(i)基−CO−B−、(ii)基−CO−Ba−、(iii)基−CH(OH)−B−、(iv)基−COCH(COOR3)−Bb−、又は(v)基−Bc−である、化合物。
化合物(1-2)
R1が、3,4−ジC1〜6アルコキシフェニル基、好ましくは3,4−ジメトキシフェニル基、又は3,4−ジエトキシフェニル基であり;
R2が、(a)フェニル基、(c)ピリジル基、(d)フリル基、(e)チエニル基、(g)チアゾリル基、(h)ピロリル基、又は(i)イミダゾリル基であり;
Aが、(i)基−CO−B−(Bは、メチレン、エチレン又はトリメチレンを示す)、(ii)基−CO−Ba−(Baは、ビニリデンを示す)、(iii)基−CH(OH)−B−(Bは、メチレン又はエチレンを示す)、(iv)基−COCH(COOR3)−Bb−(R3は、メチル基、エチル基又はtert-ブチル基を示し、Bbは、メチレン又はエチレンを示す)、又は(v)基−Bc−(Bcは、エチレン、トリメチレン、又はテトラメチレンを示す)である、化合物。
化合物(1-3)
R1が、3,4−ジC1〜6アルコキシフェニル基、好ましくは3,4−ジメトキシフェニル基、又は3,4−ジエトキシフェニル基であり;
R2が、(a)フェニル基、(c)ピリジル基、又は(g)チアゾリル基であり;
Aが、(i)基−CO−B−(Bはエチレンを示す)、(iii)基−CH(OH)−B−(Bは、エチレンを示す)、(iv)基−COCH(COOR3)−Bb−(R3は、メチル基を示し、Bbは、メチレンを示す)、又は(v)基−Bc−(Bcはトリメチレンを示す)である、化合物。
一般式(1)で表される化合物、その光学異性体、及びそれらの塩は、基本骨格や置換基の種類等に応じて、種々の合成方法により調製できる。以下に、一般式(1)で表される化合物の代表的な製造方法を例に挙げて説明する。
本製法1によれば、一般式(1)で表される化合物は、下記一般式(2)で表される化合物と下記一般式(3)で表される化合物とを反応させることにより製造される。
本製法2によれば、塩基性化合物の存在下に、下記一般式(4)で表される化合物と下記一般式(5)で表される化合物とを反応させることにより、一般式(1)において、Aが基−COCH(COOR3)−Bb−を示す化合物(以下「化合物(1a)」という)を製造することができる。
本製法3によれば、一般式(1)においてAが基−COCH(COOR3)−Bb−を示す化合物(1a)を加水分解脱炭酸することにより、一般式(1)においてAが基−COB−を示す化合物(以下「化合物(1b)」という)を製造できる。
本製法4によれば、下記一般式(6)で表される化合物と下記一般式(7)で表される化合物とを反応させることにより、一般式(1)において、Aが基−CO−B−を示す化合物(以下「化合物(1b)」という)を製造できる。
本製法5によれば、一般式(1b)で表される化合物を還元剤の存在下反応させることにより、一般式(1)において、一般式(1)において、Aが基−CH(OH)−B−を示す化合物(以下「化合物(1c)」という)を製造できる。
本製法6によれば、下記一般式(6)で表される化合物と下記一般式(8)で表される化合物とを反応させることにより、化合物(1c)を製造できる。
本製法7によれば、化合物(1c)を適当な溶媒中酸化剤の存在下反応させることにより、化合物(1b)を製造できる。
本製法8によれば、塩基性化合物の存在下に、下記一般式(8)で表される化合物と下記一般式(9)で表される化合物とを反応させることにより、一般式(1)において、Aが基−CO−Ba−を示す化合物(以下「化合物(1d)」という)を製造できる。
本製法9によれば、化合物(1d)を還元剤の存在下で反応させることにより、化合物(1b)を製造できる。
本製法10によれば、化合物(1b)を還元反応させることにより、一般式(1e)で表される化合物(以下、「化合物(1e)」という)を製造できる。
本製法11によれば、下記一般式(1f)で表される化合物(以下、「化合物(1f)」という)のハロゲン原子をシアノで置換することにより、下記一般式(1g)(以下、「化合物(1g)」という)で表される化合物を製造できる。
本製法12によれば、下記一般式(1h)で表される化合物(以下、「化合物(1h)」という)のカルボン酸と下記一般式(10)で表される化合物(以下、「化合物(10)」という)とをアミド結合生成反応にて反応させることにより、下記一般式(1i)(以下、「化合物(1i)」という)で表される化合物を製造できる。
本製法13によれば、化合物(1h)のカルボン酸と一般式(11)であらわされる化合物(以下、「化合物(11)という」をエステル結合生成反応にて反応させることにより、下記一般式(1j)(以下、「化合物(1j)」という)で表される化合物を製造できる。
本製法14によれば、一般式(1k)で表される化合物(以下、「化合物(1k)」という)を一般式(12)で表される化合物(以下、「化合物(12)」という)でアルキル化することにより、下記一般式(1l)(以下、「化合物(1l)」という)で表される化合物を製造できる。
出発原料としての一般式(2)(以下、「化合物(2)」という)で表される化合物は例えば下記製法15または16の方法にて製造することができる。
<製法15>
本製法15によれば、一般式(13)で表される化合物(以下、「化合物(13)」という)をハロゲン化することにより、化合物(2)を製造できる。
本製法16によれば、一般式(14)で表される化合物(以下、「化合物(14)」という)を水の存在下酸性条件でハロゲン化することにより、化合物(2)を製造できる。
一般式(1)で表される化合物、その光学活性体、又はそれらの塩(以下、これらを「本発明化合物」と記す)は、PDE4に対する特異的な阻害作用を有しており、PDE4阻害剤の有効成分として有用である。
参考例1 2−ベンゾイル−4−ブロモー4−ペンテン酸エチルの製造
ベンゾイル酢酸エチル1.0ml(5.77mmol)のDMF溶液(10ml)に水素化ナトリウム0.26g(6.0mmol)を氷冷下に加え30分撹拌後2,3−ジブロモプロペン0.63ml(5.77mmol)を加えた。室温で1.5時間撹拌し反応液に水を加えて酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;4:1n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製した。溶媒を減圧下に留去し無色油状物の2−ベンゾイル−4−ブロモー4−ペンテン酸エチル1.55g(収率86%)を得た。
NMRδppm(CDCl3) ; 8.06-8.04(2H, m), 7.63-7.60(1H, m), 7.52-7.49(2H, m), 5.71(1H,d, J=1.8Hz), 5.46(1H, d, J=1.8Hz), 4.81-4.79(2H, m), 4.16(2H, q, J=7.1Hz), 3.15-3.11(2H, m), 1.18(3H, t, J=7.1Hz)。
2−ベンゾイル−4−ブロモー4−ペンテン酸エチル1.5g(4.82mmol)のアセトニトリル(16ml)水4mlの混合溶液にN−ブロモコハク酸イミド0.95g(5.3mmol)及び臭化水素酸1滴を加えて室温で3時間40分撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;4:1 n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製した。溶媒を減圧下に留去し無色油状物の2−ベンゾイル−5−ブロモ−4−オキソペンタン酸エチル0.91g(収率58%)を得た。
NMRδppm(CDCl3) ; 8.03-8.01(2H, m), 7.63-7.59(1H, m), 7.51-7.48(2H, m), 4.93(1H,dd, J=6.4Hz, 7.5Hz), 4.15(2H, q, J=7.1Hz), 4.05(2H, dd, J=13.0Hz, 21.7Hz), 3.43(1H, dd, J=7.5Hz, 18.1Hz), 3.36(1H, dd, J=6.4Hz, 18.1Hz), 1.16(3H, t, J=7.1Hz)。
3,4−ジエトキシチオベンズアミド30.0g(133mmol)をエタノール300mlに懸濁し、1,3−ジクロロアセトン12.8ml(135mmol)を加えて4時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;1:3酢酸エチル-n−ヘキサン)で精製した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル-n−ヘキサン混合溶媒から再結晶して黄色プリズム晶の4−クロロメチル−2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール26.9g(収率68%)を得た。
融点;81.5−82.3℃。
4−クロロメチル−2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール13.99g(47mmol)のアセトニトリル溶液(200ml)にN-メチルモルホリン−N−オキシド16.5g(141mmol)を加えて1.5時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;1:2 酢酸エチル-n−ヘキサン)で精製した。減圧下に溶媒を留去しして黄色固体の2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−カルボキサルデヒド11.2g(収率86%)を得た。
融点;84.0−87.0℃。
アセチルコハク酸ジメチル200g(1.06mol)のジエチルエーテル溶液(1.2l)に氷冷下臭素55ml(1.07mol)を滴下して加えた。一晩室温で撹拌し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に酢酸0.4l及び脳塩酸0.4lを加えて室温で4.5時間さらに80℃で3.5時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣に3,4−ジエトキシチオベンズアミド215.5g(0.96mol)、ジメトキシエタン0.8l、及び水0.4lを加えて80℃で1時間撹拌した。室温まで冷却し析出した結晶を濾取し、水で洗浄後60度で乾燥して淡褐色粉末の3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]プロピオン酸305.15g(収率83%)を得た。
融点;111.3−113.5℃。
3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]プロピオン酸254.5gのメタノール溶液(2.3l)を氷冷し塩化チオニル58mlを滴下して加えた。滴下終了後2時間加熱還流し、室温まで冷却後、減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;1:3酢酸エチル-n−ヘキサン)で精製した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル-n−ヘキサン混合溶媒から再結晶して白色粉末の3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]プロピオン酸メチル219.35g(収率68%)を得た。融点;58.1−58.3℃。
3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]プロピオン酸43.71g(136ミリモル)のジクロロメタン溶液(1.0l)に1−ヒドロキシベゾトリアゾール22.91g(149.6ミリモル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(WSC)28.68g(149.6ミリモル)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩13.93g(136ミリモル)およびトリエチルアミン41.7ml(299.2ミリモル)を加えて室温で4時間撹拌した。反応液に水を加えて分液し水層はさらにジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;1:3酢酸エチル-n−ヘキサン)で精製した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル-n−ヘキサン混合溶媒から再結晶して無色プリズム晶の3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−N−メトキシ−N−メチルプロピオンアミド42.4g(収率68%)を得た。
融点;72.0−73.0℃。
2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−カルボキサルデヒド310.5mg(1.12ミリモル)のエタノール溶液(5ml)に2−メトキシアセトフェノン0.16ml(1.2ミリモル)を室温で加えた。次いで同温度にて1M水酸化カリウム水溶液2.24ml(2.24ミリモル)を滴下して加えた。室温で1時間撹拌後反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル-n−ヘキサンから再結晶して黄色粉末の(E)−3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(2−メトキシフェニル)プロペノン400mg(収率94%)を得た。
融点130−131℃。
[2−(2−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]ホスホン酸ジエチル2.30g(8.03ミリモル)のTHF溶液(80ml)に室温下水素化ナトリウム353.3mg(8.83ミリモル)を加え、同温度で30分撹拌した後2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−カルボキサルデヒド2.15g(7.75ミリモル)を加え、室温で22時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;3:1〜2:1n−ヘキサン−酢酸エチル)で精製した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル-n−ヘキサンから再結晶して黄色プリズム晶の(E)−3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(2−メトキシフェニル)プロペノン1.62g(収率51%)を得た。
融点130−131℃。
2−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−4−カルボキサルデヒド450mg(1.81ミリモル)及び3,4−ジアセトキシベンゾイルメチレントリフェニルホスホラン900mg(1.81ミリモル)をTHF(25ml)に懸濁し20時間加熱還流した。冷後減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ジクロロメタン)で精製した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル-n−ヘキサンから再結晶して黄色粉末の(E)−3−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(3,4−ジアセトキシフェニル)プロペノン380mg(収率44.9%)を得た。
融点163−164℃。
上記実施例1の製造方法に準じて、下記実施例4−34の化合物を製造した(表1)。各化合物の融点を表1に併せて示す。
上記実施例1の製造方法に準じて、下記実施例35−36の化合物を製造した(表2)。各化合物の物理化学的特徴を表2に併せて示す。
上記実施例1の製造方法に準じて、下記実施例37−42の化合物を製造した(表3)。各化合物の物理化学的特徴を表3に併せて示す。
上記実施例1の製造方法に準じて、下記実施例43−57の化合物を製造した(表4)。各化合物の物理化学的特徴を表4に併せて示す。
3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]プロピオン酸メチル1.0g(3.0ミリモル)および3−エトキシピリジン−2−カルボン酸メチル702mg(3.9ミリモル)のジメトキシエタン溶液(10ml)に室温で水素化ナトリウム239mg(6.0ミリモル)およびメタノール1滴を加えて2時間加熱還流した。室温まで冷却し反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;2:3酢酸エチル-n−ヘキサン)で精製した。溶媒を減圧下に留去し黄色油状物の2−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イルメチル]−3−(3−エトキシピリジン−2−イル)−3−オキソプロピオン酸メチル740mg(収率51%)を得た。
HNMRδppm(CDCl3) ; 8.22(1H, dd, J=1.3Hz, 4.3Hz), 7.44(1H, d, J=2.1Hz), 7.4-7.2(3H, m), 6.92(1H, s), 6.85(1H, d, J=8.4Hz), 5.29(1H, t, J=7.4Hz), 4.2-4.0(6H,m), 3.65(3H, s), 3.6-3.4(2H, m), 1.5-1.4(9H, m)。
2−ベンゾイル−5−ブロモ−4−オキソペンタン酸エチル0.90g(2.8ミリモル)のエタノール溶液(20ml)に3,4−ジエトキシチオベンズアミド0.63g(2.8ミリモル)を加えて1.5時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、黄色油状物の2−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イルメチル]−3−オキソ−3−フェニルプロピオン酸エチル1.43g(収率65%)を得た。
NMRδppm(CDCl3) ; 8.06-8.05(2H, m), 7.58-7.55(1H, m), 7.47-7.44(2H, m), 7.40(1H,d, J=2.0Hz), 7.36(1H, dd, J=2.0Hz, 8.4Hz), 6.90(1H, s), 6.86(1H, d, J=8.4Hz), 5.06-5.03(1H, m), 4.17-4.07(6H, m), 3.50-3.49(2H, m), 1.47(6H, t, J=7.0Hz), 1.15(3H, t, J=7.2Hz)。
上記実施例58の製造方法に準じて、下記実施例60−66の化合物を製造した(表5)。各化合物の物理化学的特徴を表5に併せて示す。
上記実施例58の製造方法に準じて、下記実施例67−71の化合物を製造した(表6)。各化合物の物理化学的特徴を表6に併せて示す。
上記実施例58の製造方法に準じて、下記実施例72−75の化合物を製造した(表7)。各化合物の物理化学的特徴を表7に併せて示す。
上記実施例58の製造方法に準じて、下記実施例76−82の化合物を製造した(表8)。各化合物の物理化学的特徴を表8に併せて示す。
上記実施例58の製造方法に準じて、下記実施例83−86の化合物を製造した(表9)。各化合物の物理化学的特徴を表9に併せて示す。
2−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イルメチル]−3−(3−エトキシピリジン−2−イル)−3−オキソプロピオン酸メチル730mg(1.5ミリモル)を酢酸(4.5ml)および塩酸(1.5ml)の混合液に加えて100〜110℃で6時間加熱撹拌した。室温まで冷却し反応液を炭酸ナトリウム5.3g(0.05モル)の水溶液に加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;3:4酢酸エチル-n−ヘキサン)で精製した。溶媒を減圧下に留去し残渣をエタノールから再結晶して無色針状晶の3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(3−エトキシピリジン−2−イル)−1−プロパノン475mg(収率74%)を得た。
融点;66.7-68.2℃。
3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−1−プロパン−1−オール0.14g(0.34mmol)のDMSO溶液(5ml)にトリエチルアミン0.19ml(1.36mmol)および三酸化硫黄ピリジン錯体0.11g(0.68mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えてジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をプレパラティブ薄層シリカゲルクロマトグラフィー(展開液;10:1ジクロロメタン-メタノール)で精製した。溶媒を減圧下に留去し無色油状の3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−1−プロパノン120mg(収率86%)を得た。
含水エタノールから再結晶して黄色無色針状晶の3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−1−プロパノンを得た。
融点;79.2−79.7℃。
(E)−3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(2−メトキシフェニル)プロペノン1.62g(4.0ミリモル)を酢酸エチル(40ml)、メタノール(10ml)、およびDMF(10ml)の混合溶媒に溶解し10%パラジウム炭素400mgを加えて水素雰囲気下、室温常圧で4時間接触還元した。反応液をろ過、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;3:2〜1:1酢酸エチル-n−ヘキサン)で精製した。溶媒を減圧下に留去し残渣をジエチルエーテルから再結晶して無色プリズム晶の3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(2−メトキシフェニル)−1−プロパノン750mg(収率46%)を得た。
融点;68.9−69.3℃。
チアゾール129mg(1.5ミリモル)のTHF溶液(2ml)を−70℃に冷却し、n−ブチルリチウム(2.44M−ヘキサン溶液)0.62ml(1.5ミリモル)を加えて−70℃で30分撹拌した。反応液に3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−N−メトキシ−N−メチルプロピオンアミド500mg(1.4ミリモル)のTHF溶液(4ml)を加え−70℃で3時間撹拌した。室温まで加熱し反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;1:5酢酸エチル-n−ヘキサン)で精製した。溶媒を減圧下に留去し残渣をエタノールから再結晶して無色針状晶の3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−チアゾール−2−イル−1−プロパノン350mg(収率66%)を得た。
融点 93.1−94.4℃。
上記実施例87の製造方法に準じて、下記実施例91−108の化合物を製造した(表10)。各化合物の物理化学的特徴を表10に併せて示す。
上記実施例87の製造方法に準じて、下記実施例109−114の化合物を製造した(表11)。各化合物の物理化学的特徴を表11に併せて示す。
上記実施例87の製造方法に準じて、下記実施例115−147の化合物を製造した(表12)。各化合物の物理化学的特徴を表12に併せて示す。
上記実施例87の製造方法に準じて、下記実施例148−152の化合物を製造した(表13)。各化合物の物理化学的特徴を表13に併せて示す。
上記実施例87の製造方法に準じて、下記実施例153−157の化合物を製造した(表14)。各化合物の物理化学的特徴を表14に併せて示す。
上記実施例87の製造方法に準じて、下記実施例158−167の化合物を製造した(表15)。各化合物の物理化学的特徴を表15に併せて示す。
上記実施例87の製造方法に準じて、下記実施例168の化合物を製造した(表16)。各化合物の物理化学的特徴を表16に併せて示す。
上記実施例87の製造方法に準じて、下記実施例169−178の化合物を製造した(表17)。各化合物の物理化学的特徴を表17に併せて示す。
上記実施例87の製造方法に準じて、下記実施例179−185の化合物を製造した(表18)。各化合物の物理化学的特徴を表18に併せて示す。
3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(2−メトキシフェニル)−1−プロパノン458mg(1.11ミリモル)のTHF(10ml)およびメタノール(10ml)の混合溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム20mg(0.53ミリモル)を加えて、同温度で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;2:1酢酸エチル-n−ヘキサン)で精製した。溶媒を減圧下に留去し残渣をジエチルエーテル-n−ヘキサン混合溶媒から再結晶して白色粉末の3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(2−メトキシフェニル)−1−プロパノール336mg(収率73%)を得た。
融点;78.2−79℃。
実施例186の製造方法に準じて、3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−1−プロパノール 2塩酸塩を製造した。
融点;161.0−161.5℃。
2−ブロモ−3−メトキシピリジン1.65g(8.78ミリモル)のTHF溶液を−78℃に冷却し、1.57規定n−ブチルリチウム n−ヘキサン溶液5.23ml(8.16ミリモル)を滴下して加えた。同温度で45分撹拌し、これに3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]プロピオンアルデヒド1.34g(4.39ミリモル)のTHF溶液(15ml)を滴下して加えた。同温度で30分撹拌後30分で−30℃まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;1:1酢酸エチル-n−ヘキサン)で精製した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をプレパラティブ薄層シリカゲルクロマトグラフィー(展開液;2:1酢酸エチル-n−ヘキサン)で精製した。溶媒を減圧
下に留去し黄色油状の3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−1−プロパノール470mg(収率26%)を得た。
上記実施例186の製造方法に準じて、下記実施例189−208の化合物を製造した(表19)。各化合物の物理化学的特徴を表19に併せて示す。
上記実施例186の製造方法に準じて、下記実施例209−225の化合物を製造した(表20)。各化合物の物理化学的特徴を表20に併せて示す。
上記実施例186の製造方法に準じて、下記実施例226−237の化合物を製造した(表21)。各化合物の物理化学的特徴を表21に併せて示す。
3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(3−メトキシピリジン−2−イル)−1−プロパノン500mg(1.2ミリモル)のジエチレングリコール溶液(5ml)に抱水ヒドラジン0.18ml(3.6ミリモル)及び水酸化カリウム136mg(2.4ミリモル)を加えて150℃に加熱し1時間撹拌した。室温まで冷却し反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液; 3:4酢酸エチル-n−ヘキサン)で精製した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をエタノ−ル4mlに溶解し1N−塩化水素エタノール溶液1.6mlを加えて溶媒を減圧下に留去し、残渣をエタノール−酢酸エチル混合溶媒から再結晶して白色粉末の2−{3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]プロピル}−3−メトキシピリジンニ塩酸塩320mg(収率73%)を得た。
融点;169.4〜171.2℃。
1−(2−ブロモフェニル)−3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]プロパン−1−オン150mg(0.33ミリモル)のDMF溶液(1ml)にシアン化亜鉛(II)(60重量%含有)140mg(0.7ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム19mg(0.016ミリモル)を加えてアルゴン雰囲気下100℃で2時間加熱撹拌した。室温まで冷却し、反応液に水及び酢酸エチルを加えてセライトろ過を行い、得られたろ液を分液し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液; 3:4酢酸エチル-n−ヘキサン)で精製した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をエタノ−ルから再結晶して無色針状晶の2−{3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]プロピオニル}ベンゾニトリル70mg(収率53%)を得た。
融点;113.7〜114.8℃。
2−{3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]プロピオニル}安息香酸200mg(0.47ミリモル)のDMF溶液(4ml)に炭酸水素ナトリウム79mg(0.94ミリモル)及びヨウ化メチル0.04ml(0.56ミリモル)を加えて室温で一夜撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;1:3酢酸エチル-n−ヘキサン)で精製した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をエタノ−ルから再結晶して無色針状晶の2−{3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]プロピオニル}安息香酸メチル190mg(収率92%)を得た。
融点;91.7〜92.9℃。
2−{3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]プロピオニル}安息香酸100mg(0.24ミリモル)のDMF溶液(2ml)に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(WSC)54mg(0.29ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)43mg(0.29ミリモル)、及び50%ジメチルアミン水溶液0.025ml(0.29ミリモル)を室温で加え、2時間同温度で撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液; 1:3酢酸エチル-n−ヘキサン)で精製した。溶媒を減圧下に留去して無色油状物の2−{3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]プロピオニル}−N,N−ジメチルベンズアミド65mg(収率61%)を得た。
NMRδppm(CDCl3);7.88(1H, d, J=7.4Hz), 7.6-7.3(4H, m), 7.3-7.2(1H, m), 6.9-6.8(2H, m), 4.2-4.1(4H, m), 3.45(2H, t, J=7.3Hz), 3.20(2H, t, J=7.2Hz), 3.14(3H, s), 2.76(3H, s), 1.5-1.4(6H, m)。
3−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロパノン320mg(0.78ミリモル)のピリジン溶液(4ml)に無水酢酸2ml(20ミリモル)を室温で滴下して加え、1時間同温度で撹拌した。反応液にメタノール10mlを加えて1時間室温で撹拌し、減圧下に溶媒を留去した。次いで、水を加えて酢酸エチルで抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル)で精製した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル-n−ヘキサン混合溶媒から再結晶して無色針状晶の3−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(3,4−ジアセトキシフェニル)プロパノン195mg(収率54%)を得た。
融点;128〜128.5℃。
3−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)プロパノン0.58g(1.5ミリモル)のDMF溶液(7ml)に、ヨウ化エチル0.48ml(6.0ミリモル)及び炭酸カリウム0.62g(4.5ミリモル)を室温で加え、60℃で1時間加熱撹拌した。室温まで冷却し、反応液に酢酸エチルを加えてろ過した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;1:2酢酸エチル-n−ヘキサン)で精製した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣を酢酸エチル-n−ヘキサン混合溶媒から再結晶して白色粉末の3−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(3,4−ジエトキシフェニル)プロパノン290mg(収率44%)を得た。
融点;141.3〜142.4℃。
上記実施例186の製造方法に準じて、下記実施例244−247の化合物を製造した。
上記実施例58の製造方法に準じて、下記化合物を製造した。
2−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イルメチル]−2−(3−エトキシピリジン−2−イル)−3−オキソ酪酸メチル
NMRδppm(CDCl3) ; 8.22(1H, dd, J=1.4 Hz, 4.3Hz), 7.5-7.3(4H, m), 6.9-6.8(2H, m),4.8-4.6(1H, m), 4.2-4.0(4H, m), 3.90(3H, s), 3.65(3H, s), 3.0-2.8(2H, m), 2.6-2.3(2H, m), 1.5-1.4(6H, m)。
上記実施例87の製造方法に準じて、下記化合物を製造した。
3−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(3−エトキシピリジン−2−イル)−1−ブタノンNMRδppm(CDCl3) ; 8.30-8.20(1H, m), 7.51(1H, d, J=1.8Hz), 7.5-7.3(3H, m), 6.9-6.8(2H, m), 4.3-4.1(4H, m), 3.89(3H, s), 3.20(2H, t, J=7.3Hz), 2.91(2H, t, J=7.5Hz), 2.2-2.1(2H, m), 1.5-1.4(6H, m)。
上記実施例90の製造方法に準じて、下記化合物を製造した。
2−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]−1−(2−メトキシフェニル)エタノンNMRδppm(CDCl3) ; 7.79(1H, dd, 1.8, 7.7Hz), 7.49(1H, d, J=2.1Hz), 7.49-7.46(1H, m), 7.42(1H, dd, J=2.1,8.4Hz), 7.06(1H, s), 7.03-7.00(1H, m), 6.98(1H, d, J=8.4Hz), 6.88(1H, d, J=8.4Hz), 4.55(2H, s), 4.18(2H, q, J=7.0Hz), 4.14(2H, q, J=7.0Hz), 3.92(3H, s), 1.48(3H, t, J=7.0Hz), 1.47(3H, t, J=7.0Hz)。
実施例1、78、87、88、99、100、106、107、158、162、165、167、174、175、187、227、238及び239で得られた化合物を被験物質として用いて、下記試験を行い、ホスホジエステラーゼ(PDE)4阻害作用について評価した。
ヒトPDE4Dをコードする遺伝子(HPDE4D)を含むプラスミド(Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Maryland Research Laboratories保存)を大腸菌に形質転換し大量培養した後、プラスミドをEndoFreeTMPlasmid Mxi Kit(Qiagen社製)を用いて精製した。
African green monkeyの腎臓由来COS-7細胞(RCB 0539)を、100 units/ml penicillin, 100 μg/ml streptomycin, 10%FBSを含むD-MEM培地で継代維持した。この細胞に(1)で調製したプラスミドをLipofectAMINETM2000 Reagent(以下「LF2000」と記す、Invitroge社製)を用いて添付プロトコールに従いトランスフェクションした。比較のためにコントロールのベクターとしてpcDNA3.1をトランスフェクションした。トランスフェクション当日に90%コンフルエントとなるように前日にCOS-7細胞を直径10 cmの培養シャーレに播種した。シャーレ1枚あたり、12 μgのプラスミドを0.9 mlのOPTI-MEM I(Invitrogen)で希釈したプラスミド溶液(A液)およびLF2000 30 μlを0.9 mlのOPTI-MEM Iで希釈したLF2000溶液(B液)をそれぞれ室温で5分間放置した。続いて、A液とB液を混合して20分間室温で放置した。この混合液を培養細胞に添加して37℃、5%CO2の環境下で一晩培養した。翌日、培地を交換して更に一晩培養して、以下の方法で細胞を回収した。まず、細胞を一度PBS(Sigma社製)で洗浄し、Trypsin-EDTA溶液(Sigma社製)をシャーレ1枚当たり2 ml加えて全体に行き渡らせてから除き、37℃で2〜3分間放置した。シャーレから剥離した細胞を培地で懸濁して遠心チューブに回収し、200×g、4℃で5分間遠心した後、上清を除いた。さらにPBSで細胞を洗浄した後、細胞を-80℃で保存した。保存しておいた細胞に1 mM DTT, 40 μg/ml PMST, 156 μg/ml benzamidine, 1 μg/ml apotinin, 1 μg/ml leupeptin, 1 μg/ml pepstatin A, 1 μg/ml antipainを含むKHEMバッファー(50 mM Hepes, 50 mM KCl, 10 mM EGTA, 1.92 mM MgCl2,pH 7.2)を加え、ガラスホモジナイザーに移した後、氷中でホモジナイズした。細胞懸濁液を100×g、4℃で5分間遠心した後、上清を更に100,000×gで1時間遠心した。遠心後、上清をPDE4D酵素液として新しいチューブに分注し、超低温冷凍庫内で保存した。その後、PDE4D酵素液のタンパク質濃度を測定した。
(2)で作製したPDE4D酵素液を20 mM Tris-HCl液(pH 7.4)で10, 25, 50, 100, 200, 400, 800倍に希釈した酵素液を作製した後、下記(4)の方法でPDE4Dの活性を測定し、分解されたcAMPが全体のcAMPの10〜30%になるようにPDE4D酵素液の至適な希釈率を決定した。
被験物質を必要量秤量した後、100%DMSO溶液を加え10 mMの濃度に調製した。これを被験物質のストック溶液として冷凍庫内で保存した。必要時に融解した後、100%DMSO溶液で2倍希釈して5 mM濃度に調製した後、100%DMSO溶液でさらに10段階希釈し各濃度の被験物質溶液を調製した。予め20 mM Tris-HCl液(pH 7.4)を23 μl入れておいた1.2 mlのチューブに各被験物質溶液を2 μl加えた。(3)で決定した至適な倍率で希釈したPDE4D酵素液を氷中にて25 μl加えた後、10 mM MgCl2を含む20 mM Tris-HCl液(pH 7.4)で希釈して作製した2 μM[3H]cAMPを含む基質液50 μlを加えた。反応液中における最終DMSO濃度は2%であった。混合後30℃で10分間インキュベーションした。インキュベーション終了後、チューブを沸騰水浴中に3分間置いて反応を停止させた。氷中にてチューブを冷却させた後、25 μlの0.2 mg/ml snake venom液を加え、混合後30℃で10分間インキュベーションした。インキュベーション終了後、EtOH:H2O(1:1)混合液で調製したDowex 1×8 resin液を0.4 ml加えた。混合後1時間以上室温で静置した。各チューブの上清50 μlをトップカウント用プレートの各ウェルに移し、プレートを一晩乾燥させた後、トップカウントで[3H]の放射活性(cpm)を測定した。[3H]の放射活性をX cpm、反応系に加えた総[3H]cAMPの放射活性をT cpm、反応液中のタンパク濃度をY mg/mlとして、反応液中のPDE4D活性は次式から求めた。
下記試験を行い、TNF-α産生阻害作用について評価した。
(1)ヒト末梢血単核球の分離
末梢血はインフォームドコンセントを同意書で得た健常成人の提供者から得た。事前に16 mlのリンパ球分離液(半井化学社製)をフィルター隔壁の下へ充填しておいたLeucosepチューブ(Greiner社製)にヘパリン処理した血液30 mlを分注し、1000×gで15分間遠心した。単核球分画に相当する中間層を50 mlの遠心チューブに回収し、RPMI 1640培地で2回洗浄した。トリパンブルー染色を施し生細胞数を計測した後、RPMI 1640培地で2×106個/mlに調製した。
5 mg/mlの濃度でRPMI 1640培地で溶解、濾過滅菌した後、冷凍庫内で保存しておいたE.coli(血清型055:B5)由来のLPSを融解し、RPMI 1640培地で希釈し10μg/mlとした。被験物質をDMSOにて溶解し、最終使用濃度の50倍濃度溶液とした。48-wellプレートのウェルに各種濃度に調製した被験物質溶液を1 μl、RPMI 1640培地を149 μl、上記LPS溶液を50 μl(最終濃度1 μg/ml)、ウシ胎児血清を50 μlおよび前記の末梢血単核球懸濁液50 μlをそれぞれ分注し、37℃で24時間培養した。
培養後、各ウェルより培養上清を回収してそのTNF-α濃度をELISA法(Human TNF-α Eli-pair, Diaclone社)にて測定した。被験物質の非存在下でLPS刺激により惹起されたTNF-α濃度を100%として、それに対する被験物質の抑制率を% of controlで示した後、IC50値(TNF-α産生を50%阻害する被験物質濃度)を、各被験物質について算出した。
下記試験を行い、IL-4産生阻害作用について評価した。
(1)マウス脾臓細胞の分離
6〜10週齢の雄BALB/c系マウスをエーテル麻酔下で開腹し、脾臓を摘出した。脾臓はメッシュ上でガラス製乳棒を用いて押しつぶすようにしてほぐし、脾細胞をRPMI 1640培地中に浮遊させた。Cell Strainerを通して濾過し、100×gで10分間遠心した。細胞ペレットを赤血球溶解液(0.75% 塩化アンモニウム、17 mM トリス塩酸緩衝液)に懸濁し遠心後、細胞ペレットにRPMI 1640培地を加え再懸濁した。遠心後、細胞を2回洗浄した後、トリパンブルー染色により生細胞数を計測しRPMI 1640培地で2×106個/mlに調製した。
5 mg/mlの濃度で細胞培養液(10% ウシ胎児血清を含むRPMI 1640培地)で溶解、濾過滅菌した後、冷凍庫内で保存しておいたConAを融解し、細胞培養液で希釈し50 μg/mlとした。被験物質をDMSOにて溶解後、細胞培養液で希釈し、最終使用濃度の10倍濃度溶液とした。48-wellプレートのウェルに各種濃度に調製した被験物質溶液を50 μl、細胞培養液を150μl、上記ConA溶液を50 μl(最終濃度5 μg/ml)、および前記のマウス脾臓細胞懸濁液250 μlをそれぞれ分注し、37℃で48時間培養した。
培養後、各ウェルより培養上清を回収してそのIL-4濃度をELISA法(mouse IL-4 EIAキット、BD Pharmingen社製)にて測定した。被験物質の非存在下でConA刺激により惹起されたIL-4濃度を100%として、それに対する被験物質の抑制率を% of controlで示した後、IC50値はConA刺激により惹起されたIL-4産生を50%阻害する被験物質の濃度として、被験物質について算出した。
本発明化合物1gを流動パラフィン10gに分散し、分散液を調製した。パラフィン3g、サラシミツロウ5g及び白色ワセリン81gを加熱混合した基剤を調製し、約60℃に冷却したところで前記分散液を加え、混合後、冷却して軟膏剤を製造した。
本発明化合物1gを水溶液(10gの精製水及び1gのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を含有)に分散し、分散液を調製した。25gの白色ワセリン、20gのステアリルアルコール、12gのプロピレングリコール、3gのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、1gのモノステアリン酸グリセリン、0.1gのパラオキシ安息香酸メチル、0.1gのパラオキシ安息香酸プロピル、及び26.8gの精製水よりなる乳剤性基剤を加熱調製し、約60℃に冷却したところで前記分散液を加え、混合後、冷却してクリーム剤を製造した。
Claims (10)
- 一般式(1)で表される化合物、その光学活性体、又はそれらの塩:
R2は、下記(a)〜(t)のいずれかの基を示す:
(a)フェニル基(フェニル環上には、(a-1)水酸基、(a-2)ハロゲン原子、(a-3)ハロゲン置換若しくは未置換のC1〜6アルキル基、(a-4)ハロゲン置換若しくは未置換のC1〜6アルコキシ基、(a-5)C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ基、(a-6)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいアミノC1〜6アルコキシ基、(a-7)メチレンジオキシ基、(a-8)カルボキシル基、(a-9)フェノキシ基、(a-10)C1〜6アルコキシカルボニル基、(a-11)C1〜6アルカノイルオキシ基、(a-12)C1〜6アルカノイル基、(a-13)シアノ基、(a-14)ニトロ基、(a-15)C1〜6アルキルカルバモイル基、(a-16)アミノスルホニル基、(a-17)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(a-18)C1〜6アルカノイルアミノ基、(a-19)C1〜6アルキルチオ基、(a-20)フェニル基、(a-21)ピラゾリル基、(a-22)イミダゾリル基、(a-23)トリアゾリル基、(a-24)モルホリノ基、(a-25)ピロリジニル基、(a-26)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、及び(a-27)フェニルC1〜6アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(b)ナフチル基;
(c)ピリジル基(ピリジン環上には、(c-1)水酸基、(c-2)C1〜6アルキル基、(c-3)C1〜6アルコキシ基、(c-4)フェニルC1〜6アルコキシ基、及び(c-5)C1〜6アルコキシカルボニル基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(d)フリル基(フラン環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい);
(e)チエニル基(チオフェン環上には、(e-1)ハロゲン原子、(e-2)1〜6アルキル基、及び(e-3)C1〜6アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(f)イソオキサゾリル基(イソオキサゾリル環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい);
(g)チアゾリル基(チアゾール環上には、(g-1)C1〜6アルキル基、及び(g-2)C1〜6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(h)ピロリル基(ピロール環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい);
(i)イミダゾリル基(イミダゾール環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい);
(j)テトラゾリル基;
(k)ピラジニル基;
(l)チエノチエニル基;
(m)ベンゾチエニル基;
(n)インドリル基(インドール環上には、C1〜6アルコキシ基が置換されていてもよい);
(o)ベンゾイミダゾリル基(ベンゾイミダゾール環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい);
(p)インダゾリル基;
(q)キノリル基;
(r)1,2,3,4−テトラヒドロキノリル基(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン環上には、オキソ基が置換されていてもよい);
(s)キノキサリニル基;及び
(t)1,3−ベンゾジオキソリル基。
Aは、下記(i)〜(iv)のいずれかの基を示す:
(i)基−CO−B−(BはC1〜6アルキレン基を示す);
(ii)基−CO−Ba−(Baは、C2〜6アルケニレン基を示す);
(iii)基−CH(OH)−B−(Bは前記と同じ);及び
(iv)基−COCH(COOR3)−Bb−(R3は、C1〜6アルキル基を示し、Bbは、C1〜6アルキレン基を示す)。] - 式中、R1が、3,4−ジC1〜6アルコキシフェニル基である、請求項1に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
- 式中、R2が、(a)フェニル基(フェニル環上には、(a-1)水酸基、(a-2)ハロゲン原子、(a-3)ハロゲン置換若しくは未置換のC1〜6アルキル基、(a-4)ハロゲン置換若しくは未置換のC1〜6アルコキシ基、(a-5)C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ基、(a-6)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいアミノC1〜6アルコキシ基、(a-7)メチレンジオキシ基、(a-8)カルボキシル基、(a-9)フェノキシ基、(a-10)C1〜6アルコキシカルボニル基、(a-11)C1〜6アルカノイルオキシ基、(a-12)C1〜6アルカノイル基、(a-13)シアノ基、(a-14)ニトロ基、(a-15)C1〜6アルキルカルバモイル基、(a-16)アミノスルホニル基、(a-17)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(a-18)C1〜6アルカノイルアミノ基、(a-19)C1〜6アルキルチオ基、(a-20)フェニル基、(a-21)ピラゾリル基、(a-22)イミダゾリル基、(a-23)トリアゾリル基、(a-24)モルホリノ基、(a-25)ピロリジニル基、(a-26)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、及び(a-27)フェニルC1〜6アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(c)ピリジル基(ピリジン環上には、(c-1)水酸基、(c-2)C1〜6アルキル基、(c-3)C1〜6アルコキシ基、(c-4)フェニルC1〜6アルコキシ基、及び(c-5)C1〜6アルコキシカルボニル基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(d)フリル基(フラン環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい);
(e)チエニル基(チオフェン環上には、(e-1)ハロゲン原子、(e-2)1〜6アルキル基、及び(e-3)C1〜6アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(g)チアゾリル基(チアゾール環上には、(g-1)C1〜6アルキル基、及び(g-2)C1〜6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい);
(h)ピロリル基(ピロール環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい);又は
(i)イミダゾリル基(イミダゾール環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい)(イミダゾール環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい)である、請求項1に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。 - 式中、Aが、(i)基−CO−B−(Bは、メチレン、エチレン又はトリメチレンを示す)、(ii)基−CO−Ba−(Baは、ビニリデンを示す)、(iii)基−CH(OH)−B−(Bは、メチレン又はエチレンを示す)、又は(iv)基−COCH(COOR3)−Bb−(R3は、メチル基、エチル基又はtert-ブチル基を示し、Bbは、メチレン又はエチレンを示す)である、請求項1に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
- 式中、R1が、3,4−ジC1〜6アルコキシフェニル基であり;
R2が、(a)フェニル基(フェニル環上には、(a-1)水酸基、(a-2)ハロゲン原子、(a-3)ハロゲン置換若しくは未置換のC1〜6アルキル基、(a-4)ハロゲン置換若しくは未置換のC1〜6アルコキシ基、(a-5)C1〜6アルコキシC1〜6アルコキシ基、(a-6)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいアミノC1〜6アルコキシ基、(a-7)メチレンジオキシ基、(a-8)カルボキシル基、(a-9)フェノキシ基、(a-10)C1〜6アルコキシカルボニル基、(a-11)C1〜6アルカノイルオキシ基、(a-12)C1〜6アルカノイル基、(a-13)シアノ基、(a-14)ニトロ基、(a-15)C1〜6アルキルカルバモイル基、(a-16)アミノスルホニル基、(a-17)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(a-18)C1〜6アルカノイルアミノ基、(a-19)C1〜6アルキルチオ基、(a-20)フェニル基、(a-21)ピラゾリル基、(a-22)イミダゾリル基、(a-23)トリアゾリル基、(a-24)モルホリノ基、(a-25)ピロリジニル基、(a-26)C1〜6アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、及び(a-27)フェニルC1〜6アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい)、
(c)ピリジル基(ピリジン環上には、(c-1)水酸基、(c-2)C1〜6アルキル基、(c-3)C1〜6アルコキシ基、(c-4)フェニルC1〜6アルコキシ基、及び(c-5)C1〜6アルコキシカルボニル基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい)、
(d)フリル基(フラン環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい)、
(e)チエニル基(チオフェン環上には、(e-1)ハロゲン原子、(e-2)1〜6アルキル基、及び(e-3)C1〜6アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい)、
(g)チアゾリル基(チアゾール環上には、(g-1)C1〜6アルキル基、及び(g-2)C1〜6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択された基の少なくとも1種が置換していてもよい)、
(h)ピロリル基(ピロール環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい)、又は
(i)イミダゾリル基(イミダゾール環上には、C1〜6アルキル基が置換されていてもよい)であり;
Aが、(i)基−CO−B−(Bは前記と同じ)、(ii)基−CO−Ba−(Baは前記と同じ)、(iii)基−CH(OH)−B−(Bは前記と同じ)、又は(iv)基−COCH(COOR3)−Bb−(R3及びBbは前記と同じ)である、請求項1に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。 - 請求項1に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩を含有する、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩を有効成分として含有する、ホスホジエステラーゼ4阻害剤。
- 請求項1に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩を有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防又は治療剤。
- 請求項1に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩の、アトピー性皮膚炎の予防又は治療剤の製造のための使用。
- 請求項1に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩の、ホスホジエステラーゼ4阻害剤の製造のための使用。
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