KR20070011609A - 티아졸 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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히데끼 가와소메
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가즈히꼬 후지따
히데끼 기따가끼
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Abstract

본 발명의 목적은 포스포디에스테라제 4에 대한 특이적인 저해 작용을 갖는 화학식(1)로 표시되는 신규 티아졸 화합물 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염을 제공하는 것이다.
<화학식 1>
Figure 112006093145013-PCT00052
식 중, R1은 디 C1~6 알콕시페닐기, R2는 하기 (a)~(t) 중 어느 기를 나타낸다:
(a) 페닐기;(b) 나프틸기;(c) 피리딜기;(d) 푸릴기;(e) 티에닐기;(f) 이소옥사졸릴기;(g) 티아졸릴기;(h) 피롤릴기;(i) 이미다졸릴기;(j) 테트라졸릴기;(k) 피라지닐기;(l) 티에노티에닐기;(m) 벤조티에닐기;(n) 인돌릴기;(o) 벤조이미다졸릴기;(p) 인다졸릴기;(q) 퀴놀릴기;(r) 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기;(s) 퀴녹살리닐기; 및 (t) 1,3-벤조디옥솔릴기.
A는 하기 (i)~(vi) 중 어느 기를 나타낸다:
(i) 기 -CO-B-(B는 C1~6 알킬렌기);(n) 기 -CO-Ba-(Ba는 C2~6 알케닐렌기);(m) 기 -CH(OH)-B-;(iv) 기 -COCH(COOR3)-Bb-(R3은 C1~6 알킬기, Bb는 C1~6 알킬렌기를 나타냄); 및 (v) 기 -Bc-(Bc는 C2~6 알킬렌기).
포스포디에스테라제 4, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료제

Description

티아졸 화합물 및 그의 용도 {THIAZOLE COMPOUND AND USE THEREOF}
본 발명은 신규 티아졸 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 티아졸 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
최근에 림프구, 호중구, 호산구, 마스트 세포 등의 염증성 세포의 활성이 세포내의 제2 메신저인 아데노신 환상 3',5'-일인산(cAMP)에 의해 제어되고 있는 것이 밝혀졌다. 이 cAMP는 포스포디에스테라제(PDE)의 작용을 받아, 메신저로서 기능하지 않는 5'-AMP로 분해되는 것으로 알려져 있고, PDE가 세포내의 cAMP 농도를 조절하는 역할을 담당하는 것을 알았다. 이와 같이, PDE는 세포내 cAMP 농도와 밀접한 관계가 있기 때문에, cAMP의 농도 증감을 제어함으로써 치료 효과가 기대되는 질환에 대해서는, PDE의 활성을 제어하는 것이 효과적이라고 생각되었다(비특허 문헌 1 및 2 참조).
현재까지, PDE는 11종류의 아이소자임(PDE1 내지 11)이 확인되었고, 이들 PDE의 생체내에서의 분포 상태는 조직에 따라서 다른 것을 알았다(비특허 문헌 3 및 4 참조). PDE 아이소자임 중 4형(PDE4)에 대한 특이적인 저해제는 염증성 세포의 기능을 억제하는 것으로 보고되었고, 결막염, 천식 등의 염증성 알레르기성 질환, 또는 다발성 경화증이나 관절 류마티스 등의 자기 면역 질환에 유용하다고 생 각되었다(비특허 문헌 5 내지 14 참조).
종래에 PDE 저해제로서 테오필린이 천식 치료에 사용되었다. 그러나, 테오필린은 PDE의 각종 아이소자임에 대하여 비특이적으로 저해 작용을 가지고, PDE4뿐만 아니라, PDE3 등에 대해서도 저해 작용을 발휘하는 것을 알았다. PDE3에 대한 저해는 강심 작용이나 중추 작용을 야기하여, 심장에서 양성 변력 및 변시 효과를 발생시키는 것이 우려되었다(특허 문헌 15 참조). 그 때문에, PDE 저해제로서 테오필린을 사용하는 것은 부작용이 항상 문제가 되었다.
한편, 지금까지 PDE4에 대하여 특이적인 저해 작용을 갖는 화합물에 대해서는 몇몇 보고되었다(특허 문헌 1 및 2 등 참조). 그러나, 종래의 PDE4 저해제에서는, 중추 및 소화관에서 High Affinity Rolipram Binding Site(HARBS)에 대하여 결합하여 구토 유인 작용나 악심 작용 등의 부작용을 병발한다고 하는 문제점이 있거나, 또는 충분한 PDE4 저해 작용을 발휘할 수 없다고 하는 결점이 있었다. 그 때문에, 종래의 PDE4 저해제로는, 현재까지 임상상 치료약으로서 적용되기에는 이르지 못한 것이 현실이다.
이러한 종래 기술을 배경으로 하여, 부작용을 수반하지 않고 PDE4에 대하여 특이적인 저해 작용을 효과적으로 발휘할 수 있는 화합물의 개발이 요구되었다.
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 (소)50-157360호 공보
특허 문헌 2: 일본 특허 공개 제2003-64057호 공보
비특허 문헌 1: Trends Pharmacol. Sci.18:164-170, 1997
비특허 문헌 2: Immunopharmacology 47:127-162, 2000
비특허 문헌 3: J. Allergy. Clin. Immunol. 108:671-680, 2001
비특허 문헌 4: Mol. Pharmacol. 64:533-546, 2003
비특허 문헌 5: Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 157:351-370,1998
비특허 문헌 6: Monaldi. Arch. Chest. Dis. 57:48-64, 2002
비특허 문헌 7: Arzneimittelforschung 44:163-165, 1994
비특허 문헌 8: Eur. J. Pharmacol. 229:45-53, 1992
비특허 문헌 9: Inflammation 17:25-31, 1993
비특허 문헌 10: Nat. Med.1:244-248, 1995
비특허 문헌 11: J. Neuroimmunol. 79:54-61, 1997
비특허 문헌 12: Clin. Exp. Immunol. 100:126-132, 1995
비특허 문헌 13: Clin. Exp. Immunol. 108:415-419, 1997
비특허 문헌 14: J. Immunol. 159:6253-6259, 1997
비특허 문헌 15: Physiol. Rev. 76:725-748, 1995
비특허 문헌 16: J. Clin. Pathol. 54:577-589, 2001
비특허 문헌 17: Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 1:377-392, 2002
비특허 문헌 18: Curr. Opin. Pharmacol. 3:449-455, 2003
비특허 문헌 19: J. Infus. Nurs. 26:319-325, 2003
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
본 발명은 상기 종래의 기술 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다. 상세하게는, 본 발명의 목적은 PDE4에 대한 특이적인 저해 작용을 갖는 신규 티아졸 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 의약 조성물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 다른 하나의 목적은 PDE4에 대한 특이적인 저해 작용을 발휘하는 PDE4 저해제를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 다른 하나의 목적은 아토피성 피부염의 예방 또는 치료제 및 아토피성 피부염의 치료 방법을 제공하는 것이다.
<발명을 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은 PDE4 저해 작용을 갖는 신규 화합물을 탐색한 결과, 신규 구조를 갖는 티아졸 화합물이 특이성이 높고, HARBS 결합 활성과 괴리(乖離)된 강한 PDE4 저해 작용을 갖는 것을 발견하였다. 또한, 상기 티아졸 화합물은 그 PDE4 저해 작용에 기초하여 아토피성 피부염의 예방 또는 치료 효과를 발휘할 수 있음을 발견하였다.
또한, 상기 티아졸 화합물은 TNF-α 생산 억제 작용이나 IL-4 생산 억제 작용을 발휘할 수 있음을 발견하였다. 자기 면역 질환이나 알레르기 질환 등의 만성염증 질환에 있어서는, 면역 담당 세포가 생산하는 사이토카인류가 중요한 염증 야기성 메디에이터로서 알려져 있고, 그 중에서도 종양 회사 인자(TNF)-α나 인터루킨(IL)-4가 중요한 역할을 담당한다고 생각되었다(비특허 문헌 16 내지 19 참조). 따라서, TNF-α 생산 억제 작용이나 IL-4 생산 억제 작용을 갖는 화합물은 임상상 유용하다.
본 발명은 이러한 발견에 기초하여 더욱 검토를 거듭함으로써 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기에 나타내는 티아졸 화합물을 제공한다:
항 1. 화학식(1)로 표시되는 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염:
Figure 112006093145013-PCT00001
[식 중, R1은 디 C1~6 알콕시페닐기를 나타내고,
R2는 하기 (a)~(t) 중 어느 기를 나타낸다:
(a) 페닐기(페닐환 상에는 (a-1) 수산기, (a-2) 할로겐 원자, (a-3) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알킬기, (a-4) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알콕시기, (a-5) C1~6 알콕시 C1~6 알콕시기, (a-6) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노 C1~6 알콕시기, (a-7) 메틸렌디옥시기, (a-8) 카르복실기, (a-9) 페녹시기, (a-10) C1~6 알콕시카르보닐기, (a-11) C1~6 알카노일옥시기, (a-12) C1~6 알카노일기, (a-13) 시아노기, (a-14) 니트로기, (a-15) C1~6 알킬카르바모일기, (a-16) 아미노술포닐기, (a-17) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기, (a-18) C1~6 알카노일아미노기, (a-19) C1~6 알킬티오기, (a-20) 페닐기, (a-21) 피라졸릴기, (a-22) 이미다졸릴기, (a-23) 트리아졸릴기, (a-24) 모르폴리노기, (a-25) 피롤리디닐기, (a-26) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 피페라지닐카르보닐기 및 (a-27) 페닐 C1~6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음);
(b) 나프틸기;
(c) 피리딜기(피리딘환 상에는 (c-1) 수산기, (c-2) C1~6 알킬기, (c-3) C1~6 알콕시기, (c-4) 페닐 C1~6 알콕시기 및 (c-5) C1~6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음);
(d) 푸릴기(푸란환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음);
(e) 티에닐기(티오펜환 상에는 (e-1) 할로겐 원자, (e-2) C1~6 알킬기 및 (e-3) C1~6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음);
(f) 이소옥사졸릴기(이소옥사졸릴환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음);
(g) 티아졸릴기(티아졸환 상에는 (g-1) C1~6 알킬기 및 (g-2) C1~6 알콕시기로 치환될 수도 있는 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음);
(h) 피롤릴기(피롤환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음);
(i) 이미다졸릴기(이미다졸환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음);
(j) 테트라졸릴기;
(k) 피라지닐기;
(l) 티에노티에닐기;
(m) 벤조티에닐기;
(n) 인돌릴기(인돌환 상에는 C1~6 알콕시기가 치환될 수도 있음);
(o) 벤조이미다졸릴기(벤조이미다졸 환에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음);
(p) 인다졸릴기;
(q) 퀴놀릴기;
(r) 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린환 상에는 옥소기가 치환될 수도 있음);
(s) 퀴녹살리닐기; 및
(t) 1,3-벤조디옥솔릴기.
A는 하기 (i)~(vi) 중 어느 기를 나타낸다;
(i) 기 -CO-B-(B는 C1~6 알킬렌기를 나타냄);
(ii) 기 -CO-Ba-(Ba는 C2~6 알케닐렌기를 나타냄);
(iii) 기 -CH(OH)-B-(B는 상기와 동일함);
(iv) 기 -COCH(COOR3)-Bb-(R3은 C1~6 알킬기를 나타내고, Bb는 C1~6 알킬렌기를 나타냄); 및
(v) 기 -Bc-(Bc는 C2~6 알킬렌기를 나타냄).]
항 2. 제1항에 있어서, 식 중 R1이 3,4-디 C1~6 알콕시페닐기인 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염.
항 3. 제1항에 있어서, 식 중 R1이 3,4-디메톡시페닐기 또는 3,4-디에톡시페닐기인 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염.
항 4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 R2가 (a) 페닐기(페 닐환 상에는 (a-1) 수산기, (a-2) 할로겐 원자, (a-3) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알킬기, (a-4) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알콕시기, (a-5) C1~6 알콕시 C1~6 알콕시기, (a-6) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노 C1~6 알콕시기, (a-7) 메틸렌디옥시기, (a-8) 카르복실기, (a-9) 페녹시기, (a-10) C1~6 알콕시카르보닐기, (a-11) C1~6 알카노일옥시기, (a-12) C1~6 알카노일기, (a-13) 시아노기, (a-14) 니트로기, (a-15) C1~6 알킬카르바모일기, (a-16) 아미노술포닐기, (a-17) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기, (a-18) C1~6 알카노일아미노기, (a-19) C1~6 알킬티오기, (a-20) 페닐기, (a-21) 피라졸릴기, (a-22) 이미다졸릴기, (a-23) 트리아졸릴기, (a-24) 모르폴리노기, (a-25) 피롤리디닐기, (a-26) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 피페라지닐카르보닐기 및 (a-27) 페닐 C1~6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음);
(c) 피리딜기(피리딘환 상에는 (c-1) 수산기, (c-2) C1~6 알킬기, (c-3) C1~6 알콕시기, (c-4) 페닐 C1~6 알콕시기 및 (c-5) C1~6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음);
(d) 푸릴기(푸란환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음);
(e) 티에닐기(티오펜환 상에는 (e-1) 할로겐 원자, (e-2) C1~6 알킬기 및 (e-3) C1~6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음);
(g) 티아졸릴기(티아졸환 상에는 (g-1) C1~6 알킬기 및 (g-2) C1~6 알콕시기로 치환될 수도 있는 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음);
(h) 피롤릴기(피롤환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음); 또는
(i) 이미다졸릴기(이미다졸환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음)(이미다졸환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음)인 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염.
항 5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 R2가 (a) 페닐기(페닐환 상에는 (a-1) 수산기, (a-2) 할로겐 원자, (a-3) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알킬기, (a-4) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알콕시기, (a-5) C1~6 알콕시 C1~6 알콕시기, (a-6) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노 C1~6 알콕시기, (a-7) 메틸렌디옥시기, (a-8) 카르복실기, (a-9) 페녹시기, (a-10) C1~6 알콕시카르보닐기, (a-11) C1~6 알카노일옥시기, (a-12) C1~6 알카노일기, (a-13) 시아노기, (a-14) 니트로기, (a-15) C1~6 알킬카르바모일기, (a-16) 아미노술포닐기, (a-17) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기, (a-18) C1~6 알카노일아미노기, (a-19) C1~6 알킬티오기, (a-20) 페닐기, (a-21) 피라졸릴기, (a-22) 이미다졸릴기, (a-23) 트리아졸릴기, (a-24) 모르폴리노기, (a-25) 피롤리디닐기, (a-26) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 피페라지닐카르보닐기 및 (a-27) 페닐 C1~6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음),
(c) 피리딜기(피리딘환 상에는 (c-1) 수산기, (c-2) C1~6 알킬기, (c-3) C1~6 알콕시기, (c-4) 페닐 C1~6 알콕시기 및 (c-5) C1~6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음), 또는
(g) 티아졸릴기(티아졸환 상에는 (g-1) C1~6 알킬기 및 (g-2) C1~6 알콕시기로 치환될 수도 있는 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음)인 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염.
항 6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 A가 (i) 기 -CO-B-(B는 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌을 나타냄), (ii) 기 -CO-Ba-(Ba는 비닐리덴을 나타냄), (iii) 기 -CH(OH)-B-(B는 메틸렌 또는 에틸렌을 나타냄), (iv) 기 -COCH(COOR3)-Bb-(R3은 메틸기, 에틸기 또는 tert-부틸기를 나타내고, Bb는 메틸렌 또는 에틸렌을 나타냄), 또는 (v) 기 -Bc-(Bc는 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌을 나타냄)인 화합물, 그의 광학 이성체 또는 이들의 염.
항 7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 A가 (i) 기 -CO-B-(B는 에틸렌을 나타냄), (iii) 기 -CH(OH)-B-(B는 에틸렌을 나타냄), (iv) 기 -COCH(COOR3)-Bb-(R3은 메틸기를 나타내고, Bb는 메틸렌을 나타냄), 또는 (v) 기 -Bc-(Bc는 트리메틸렌을 나타냄)인 화합물, 그의 광학 이성체 또는 이들의 염.
항 8. 제1항에 있어서, 식 중 R1이 3,4-디 C1~6 알콕시페닐기이고;
R2가 (a) 페닐기(페닐환 상에는 (a-1) 수산기, (a-2) 할로겐 원자, (a-3) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알킬기, (a-4) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알콕시기, (a-5) C1~6 알콕시 C1~6 알콕시기, (a-6) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노 C1~6 알콕시기, (a-7) 메틸렌디옥시기, (a-8) 카르복실기, (a-9) 페녹시기, (a-10) C1~6 알콕시카르보닐기, (a-11) C1~6 알카노일옥시기, (a-12) C1~6 알카노일기, (a-13) 시아노기, (a-14) 니트로기, (a-15) C1~6 알킬카르바모일기, (a-16) 아미노술포닐기, (a-17) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기, (a-18) C1~6 알카노일아미노기, (a-19) C1~6 알킬티오기, (a-20) 페닐기, (a-21) 피라졸릴기, (a-22) 이미다졸릴기, (a-23) 트리아졸릴기, (a-24) 모르폴리노기, (a-25) 피롤리디닐기, (a-26) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 피페라지닐카르보닐기 및 (a-27) 페닐 C1~6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음),
(c) 피리딜기(피리딘환 상에는 (c-1) 수산기, (c-2) C1~6 알킬기, (c-3) C1~6 알콕시기, (c-4) 페닐 C1~6 알콕시기 및 (c-5) C1~6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음),
(d) 푸릴기(푸란환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음),
(e) 티에닐기(티오펜환 상에는 (e-1) 할로겐 원자, (e-2) C1~6 알킬기 및 (e-3) C1~6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음),
(g) 티아졸릴기(티아졸환 상에는 (g-1) C1~6 알킬기 및 (g-2) C1~6 알콕시기로 치환될 수도 있는 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음),
(h) 피롤릴기(피롤환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음), 또는
(i) 이미다졸릴기(이미다졸환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음)이고 ;
A가 (i) 기 -CO-B-(B는 상기와 동일함), (ii) 기 -CO-Ba-(Ba는 상기와 동일 함), (ih) 기 -CH(OH)-B-(B는 상기와 동일함), (iv) 기 -COCH(COOR3)-Bb-(R3 및 Bb는 상기와 동일함) 또는 (v) 기 -Bc-(Bc는 상기와 동일함)인 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염.
항 9. 제1항에 있어서, 식 중 R1이 3,4-디 C1~6 알콕시페닐기이고;
R2가 (a) 페닐기(페닐환 상에는 (a-1) 수산기, (a-2) 할로겐 원자, (a-3) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알킬기, (a-4) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알콕시기, (a-5) C1~6 알콕시 C1~6 알콕시기, (a-6) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노 C1~6 알콕시기, (a-7) 메틸렌디옥시기, (a-8) 카르복실기, (a-9) 페녹시기, (a-10) C1~6 알콕시카르보닐기, (a-11) C1~6 알카노일옥시기, (a-12) C1~6 알카노일기, (a-13) 시아노기, (a-14) 니트로기, (a-15) C1~6 알킬카르바모일기, (a-16) 아미노술포닐기, (a-17) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기, (a-18) C1~6 알카노일아미노기, (a-19) C1~6 알킬티오기, (a-20) 페닐기, (a-21) 피라졸릴기, (a-22) 이미다졸릴기, (a-23) 트리아졸릴기, (a-24) 모르폴리노기, (a-25) 피롤리디닐기, (a-26) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 피페라지닐카르보닐기 및 (a-27) 페닐 C1~6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음),
(c) 피리딜기(피리딘환 상에는 (c-1) 수산기, (c-2) C1~6 알킬기, (c-3) C1~6 알콕시기, (c-4) 페닐 C1~6 알콕시기 및 (c-5) C1~6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음),
(d) 푸릴기(푸란환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음),
(e) 티에닐기(티오펜환 상에는 (e-1) 할로겐 원자, (e-2) C1~6 알킬기 및 (e-3) C1~6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음),
(g) 티아졸릴기(티아졸환 상에는 (g-1) C1~6 알킬기 및 (g-2) C1~6 알콕시기로 치환될 수도 있는 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음),
(h) 피롤릴기(피롤환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음), 또는
(i) 이미다졸릴기(이미다졸환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음)이고 ;
A가 (i) 기 -CO-B-(B는 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌을 나타냄), (ii) 기 -CO-Ba-(Ba는 비닐리덴을 나타냄), (iii) 기 -CH(OH)-B-(B는 메틸렌 또는 에틸렌을 나타냄), (iv) 기 -COCH(COOR3)-Bb-(R3은 메틸기, 에틸기 또는 tert-부틸기를 나타내고, Bb는 메틸렌 또는 에틸렌을 나타냄), 또는 (v) 기 -Bc-(Bc는 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌을 나타냄)인 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염.
항 10. 제1항에 있어서, 식 중 R1이 3,4-디 C1~6 알콕시페닐기이고;
R2가 (a) 페닐기(페닐환 상에는 (a-1) 수산기, (a-2) 할로겐 원자, (a-3) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알킬기, (a-4) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알콕시기, (a-5) C1~6 알콕시 C1~6 알콕시기, (a-6) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노 C1~6 알콕시기, (a-7) 메틸렌디옥시기, (a-8) 카르복실기, (a-9) 페녹시기, (a-10) C1~6 알콕시카르보닐기, (a-11) C1~6 알카노일옥시기, (a-12) C1~6 알카노 일기, (a-13) 시아노기, (a-14) 니트로기, (a-15) C1~6 알킬카르바모일기, (a-16) 아미노술포닐기, (a-17) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기, (a-18) C1~6 알카노일아미노기, (a-19) C1~6 알킬티오기, (a-20) 페닐기, (a-21) 피라졸릴기, (a-22) 이미다졸릴기, (a-23) 트리아졸릴기, (a-24) 모르폴리노기, (a-25) 피롤리디닐기, (a-26) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 피페라지닐카르보닐기 및 (a-27) 페닐 C1~6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음),
(c) 피리딜기(피리딘환 상에는 (c-1) 수산기, (c-2) C1~6 알킬기, (c-3) C1~6 알콕시기, (c-4) 페닐 C1~6 알콕시기 및 (c-5) C1~6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음), 또는
(g) 티아졸릴기(티아졸환 상에는 (g-1) C1~6 알킬기 및 (g-2) C1~6 알콕시기로 치환될 수도 있는 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음),
A가 (i) 기 -CO-B-(B는 에틸렌을 나타냄), (iii) 기 -CH(OH)-B-(B는 에틸렌을 나타냄), (iv) 기 -COCH(COOR3)-Bb-(R3은 메틸기를 나타내고, Bb는 메틸렌을 나타냄), 또는 (v) 기 -Bc-(Bc는 트리메틸렌을 나타냄)인 화합물, 그의 광학 이성체 또는 이들의 염.
또한, 본 발명은 하기 양태의 상기 티아졸 화합물의 용도를 제공한다:
항 11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염을 함유하는 의약 조성물.
항 12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 포스포디에스테라제 4 저해제.
항 13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 IFN-α 생산 억제제.
항 14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 IL-4 생산 억제제.
항 15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료제.
항 16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 아토피성 피부염의 치료 방법.
항 17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염의, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료제의 제조를 위한 용도.
항 18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염의, 포스포디에스테라제 4 저해제의 제조를 위한 용도.
항 19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염의, IFN-α 생산 억제제의 제조를 위한 용도.
항 20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염의, IL-4 생산 억제제의 제조를 위한 용도.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
(I) 화학식(1)로 표시되는 화합물
화학식(1)에 있어서, R1은 디 C1~6 알콕시페닐기를 나타낸다. R1의 디 C1~6 알콕시페닐기란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알콕시기가 2개 치환된 페닐기이고, 구체적으로는 2,3-디메톡시페닐기, 2,4-디메톡시페닐기, 2,5-디메톡시페닐기, 2,6-디메톡시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 3,5-디메톡시페닐기, 2,3-디에톡시페닐기, 2,4-디에톡시페닐기, 2,5-디에톡시페닐기, 2,6-디에톡시페닐기, 3,4-디에톡시페닐기, 3,5-디에톡시페닐기, 2,3-디프로폭시페닐기, 2,4-디프로폭시페닐기, 2,5-디프로폭시페닐기, 2,6-디프로폭시페닐기, 3,4-디프로폭시페닐기, 3,5-디프로폭시페닐기, 2,3-디이소프로폭시페닐기, 2,4-디이소프로폭시페닐기, 2,5-디이소프로폭시페닐기, 2,6-디이소프로폭시페닐기, 3,4-디이소프로폭시페닐기, 3,5-디이소프로폭시페닐기, 2,3-디부톡시페닐기, 2,4-디부톡시페닐기, 2,5-디부톡시페닐기, 2,6-디부톡시페닐기, 3,4-디부톡시페닐기, 3,5-디부톡시페닐기, 2,3-디펜톡시페닐기, 2,4-디펜톡시페닐기, 2,5-디펜톡시페닐기, 2,6-디펜톡시페닐기, 3,4-디펜톡시페닐기, 3,5-디펜톡시페닐기, 2,3-디헥실옥시페닐기, 2,4-디헥실옥시페닐기, 2,5-디헥실옥시페닐기, 2,6-디헥실옥시페닐기, 3,4-디헥실옥시페닐기, 3,5-디헥실옥시페닐기 등을 들 수 있다. 상기 화학식(1)에 있어서의 R1로서, 바람직하게는 3,4-디 C1~6 알콕시페닐기이고, 더욱 바람직하게는 3,4-디 C1~3 알콕시페닐기이고, 특히 바람직하게는 3,4-디메톡시페닐기 및 3,4-디에톡시페닐기를 들 수 있다.
화학식(1)에 있어서, R2는 (a) 페닐기, (b) 나프틸기, (c) 피리딜기, (d) 푸릴기, (c) 티에닐기, (f) 이소옥사졸릴기, (g) 티아졸릴기, (h) 피롤릴기, (i) 이미다졸릴기, (j) 테트라졸릴기, (k) 피라지닐기, (l) 티에노티에닐기, (m) 벤조티에닐기, (n) 인돌릴기, (o) 벤조이미다졸릴기, (p) 이미다졸릴기, (q) 퀴놀릴기, (r) 3,4-디히드로카르보스티릴기, (s) 퀴녹살리닐기 또는 (t) 1,3-벤조디옥솔릴기를 나타낸다.
R2가 (a) 페닐기인 경우, 상기 페닐기는 페닐환 상에 (a-1) 수산기, (a-2) 할로겐 원자, (a-3) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알킬기, (a-4) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알콕시기, (a-5) C1~6 알콕시 C1~6 알콕시기, (a-6) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노 C1~6 알콕시기, (a-7) 메틸렌디옥시기, (a-8) 카르복실기, (a-9) 페녹시기, (a-10) C1~6 알콕시카르보닐기, (a-11) C1~6 알카노일옥시기, (a-12) C1~6 알카노일기, (a-13) 시아노기, (a-14) 니트로기, (a-15) C1~6 알킬카르바모일기, (a-16) 아미노술포닐기, (a-17) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기, (a-18) C1~6 알카노일아미노기, (a-19) C1~6 알킬티오기, (a-20) 페닐기, (a-21) 피라졸릴기, (a-22) 이미다졸릴기, (a-23) 트리아졸릴기, (a-24) 모르폴리노기, (a-25) 피롤리디닐기 및 (a-26) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 피페라지닐카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있다. R2가 치환기를 갖는 페닐기인 경우, 그 치환기의 수에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3이다.
R2가 (c) 피리딜기인 경우, 상기 피리딜기는 피리딘환 상에 (c-1) 수산기, (c-2) C1~6 알킬기, (c-3) C1~6 알콕시기 및 (c-4) 페닐 C1~6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있다. R2가 치환기를 갖는 피리딜기인 경우, 그 치환기의 수에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3이다.
R2가 (d) 푸릴기인 경우, 상기 푸릴기는 푸란환 상에 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있다. R2가 치환기를 갖는 푸릴기인 경우, 그 치환기의 수에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2이다.
R2가 (e) 티에닐기인 경우, 상기 티에닐기는 티오펜환 상에 (e-1) 할로겐 원자, (e-2) C1~6 알킬기 및 (e-3) C1~6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있다. R2가 치환기를 갖는 티에닐기인 경우, 그 치환기의 수에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2이다.
R2가 (f) 이소옥사졸릴기인 경우, 상기 이소옥사졸릴기는 이소옥사졸릴환 상에 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있다. R2가 치환기를 갖는 이소옥사졸릴기인 경우, 그 치환기의 수에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 1 내지 2가 예시된다.
R2가 (g) 티아졸릴기인 경우, 상기 티아졸릴기는 티아졸환 상에 (g-1) C1~6 알킬기 및 (g-2) C1~6 알콕시기로 치환될 수도 있는 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있다. R2가 치환기를 갖는 티아졸릴기인 경우, 그 치환기의 수에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 1 내지 2가 예 시된다.
R2가 (h) 피롤릴기인 경우, 상기 피롤릴기는 피롤환 상에 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있다. R2가 치환기를 갖는 피롤릴기인 경우, 그 치환기의 수에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 2이다.
R2가 (i) 이미다졸릴기인 경우, 상기 이미다졸릴기는 이미다졸환 상에 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있다. R2가 치환기를 갖는 이미다졸릴기인 경우, 그 치환기의 수에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2이다.
R2가 (o) 벤조이미다졸릴기인 경우, 상기 벤조이미다졸릴기는 벤조이미다졸환 상에 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있다. R2가 치환기를 갖는 벤조이미다졸릴기인 경우, 그 치환기의 수에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3이다.
R2가 (n) 인돌릴기인 경우, 상기 인돌릴기는 인돌환 상에 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있다. R2가 치환기를 갖는 인돌릴기인 경우, 그 치환기의 수에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3이다.
R2가 (n) 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기인 경우, 상기 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린환 상에 옥소기가 치환될 수도 있다. R2가 옥소기가 치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기인 경우, 그 옥소기의 수에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 1 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2이다.
상기 화학식(1) 중, R2로 표시되는 기의 용어의 의의는 다음과 같다.
할로겐 원자로서는, 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.
C1~6 알킬기란, 탄소 원자가 1 내지 6개로 구성되는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기이며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 3-메틸펜틸기 등을 들 수 있다.
할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알킬기란, 상기 정의된 탄소 원자가 1 내지 6개로 구성되는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기 및 할로겐 원자가 1 내지 7개 치환된 상기 알킬기이며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 3-메틸펜틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 브로모메틸기, 디브로모메틸기, 디클로로플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 헵타플루오로프로필기, 헵타플루오로이소프로필기, 3-클로로프로필기, 2-클로로프로필기, 3-브로모프로필기, 4,4,4-트리플루오로부틸기, 4,4,4,3,3-펜타플루오로부틸기, 4-클로로부틸기, 4-브로모부틸기, 2-클로로부틸기, 5,5,5-트리플루오로펜틸기, 5-클로로펜틸기, 6,6,6-트리플루오로헥실기, 6-클로로헥실기 등을 들 수 있다.
C1~6 알콕시기란, 상기 정의된 C1~6 알킬기와 산소 원자로 구성되는 기이며, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소 부톡시기, tert-부톡시기, sec-부톡시기, n-펜톡시기, 네오펜톡시기, n-헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 3-메틸펜톡시기 등을 들 수 있다.
할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알콕시기란, 상기에서 정의된 C1~6의 알콕시기 및 할로겐 원자가 1 내지 7개 치환된 상기 알콕시기로서, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, sec-부톡시기, n-펜톡시기, 네오펜톡시기, n-헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 3-메틸펜톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 브로모메톡시기, 디브로모메톡시기, 디클로로플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 2-클로로에톡시기, 3,3,3-트리플루오로프로폭시기, 헵타플루오로프로폭시기, 헵타플루오로이소프로폭시기, 3-클로로프로폭시기, 2-클로로프로폭시기, 3-브로모프로폭시기, 4,4,4-트리플루오로부톡시기, 4,4,4,3,3-펜타플루오로부톡시기, 4-클로로부톡시기, 4-브로모부톡시기, 2-클로로부톡시기, 5,5,5-트리플루오로펜톡시기, 5-클로로펜톡시기, 6,6,6-트리플루오로헥실옥시기, 6-클로로헥실옥시기 등을 들 수 있다.
C1~6 알콕시 C1~6 알콕시기란, 상기에서 정의된 C1~6의 알콕시기가 1 내지 7개 치환된 상기 C1~6 알콕시기이며, 예를 들면 메톡시메톡시기, 2-메톡시에톡시기, 3-메톡시프로폭시기, 4-메톡시부톡시기, 5-메톡시펜톡시기, 6-메톡시헥실옥시기, 에톡시메톡시기, 1-에톡시에톡시기, 2-에톡시에톡시기, 3-에톡시프로폭시기, 2-이소프로폭시에톡시기, tert-부톡시메톡시기, 2-(tert-부톡시)에톡시기, 3-(tert-부 톡시) 프로폭시기, 6-(tert-부톡시)헥실옥시기, 4-(tert-부톡시)부톡시기 등을 들 수 있다.
C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노 C1~6 알콕시기란, 알콕시 부분이 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시기로서, 아미노기의 질소 원자 상에 탄소수 1 내지 6의 알킬기가 1 내지 2개 치환될 수도 있는 아미노알콕시기이다. 상기 아미노알콕시기로서, 예를 들면 아미노메톡시기, 2-아미노에톡시기, 1-아미노에톡시기, 3-아미노프로폭시기, 4-아미노부톡시기, 5-아미노펜틸옥시기, 6-아미노헥실옥시기, 1,1-디메틸-2-아미노에톡시기, 2-메틸-3-아미노프로폭시기, 메틸아미노메톡시기, 1-에틸아미노에톡시기, 2-프로필아미노에톡시기, 3-이소프로필아미노프로폭시기, 4-이소프로필아미노부톡시기, 4-부틸아미노부톡시기, 4-tert-부틸아미노부톡시기, 5-펜틸아미노펜틸옥시기, 6-헥실아미노헥실옥시기, 디메틸아미노메톡시기, 2-디에틸아미노에톡시기, 2-디메틸아미노에톡시기, (N-에틸-N-프로필아미노)메톡시기, 2-(N-메틸-N-헥실아미노)에톡시기 등을 예시할 수 있다.
C1~6 알콕시카르보닐기로서는, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분기쇄상 알콕시카르보닐기를 들 수 있다.
C1~6 알카노일옥시기로서는, 예를 들면 포르밀옥시기, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 펜타노일옥시기, tert-부틸카르보닐옥시기, 헥사노일옥시기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알카노일옥 시기를 들 수 있다.
C1~6 알카노일기로서는, 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 펜타노일기, tert-부틸카르보닐기, 헥사노일기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분기쇄상 알카노일기를 들 수 있다.
C1~6 알킬카르바모일기로서는, 예를 들면 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, 부틸카르바모일기, tert-부틸카르바모일기, 펜틸카르바모일기, 헥실카르바모일기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬카르바모일기를 들 수 있다.
C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기로서는, 예를 들면 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 펜틸아미노기, 헥실아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디펜틸아미노기, 디헥실아미노기, N-메틸-N-에틸아미노기, N-에틸-N-프로필아미노기, N-메틸-N-부틸아미노기, N-메틸-N-헥실아미노기 등의 치환기로서 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기를 1 내지 2개 갖는 것인 아미노기를 예시할 수 있다.
C1~6 알카노일아미노기로서는, 예를 들면 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기, 이소부티릴아미노기, 펜타노일아미노기, tert-부틸카르보닐아미노기, 헥사노일아미노기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알카노일아미노기를 들 수 있다.
C1~6 알킬티오기로서는, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기, 헥실티오기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬티오기를 들 수 있다.
C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 피페라지닐카르보닐기로서는, 예를 들면 피페라지닐카르보닐기, 메틸피페라지닐카르보닐기, 에틸피페라지닐카르보닐기, 프로필피페라지닐카르보닐기, 이소프로필피페라지닐카르보닐기, 이소프로필피페라지닐카르보닐기, 부틸피페라지닐카르보닐기, tert-부틸피페라지닐카르보닐, 펜틸피페라지닐카르보닐기, 헥실피페라지닐카르보닐기 등의 치환기로서 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기를 가질 수 있는 피페리디닐카르보닐기를 예시할 수 있다.
페닐 C1~6 알콕시기로서는, 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 3-페닐프로폭시기, 4-페닐부톡시기, 5-페닐펜톡시기, 6-페닐헥실옥시기 등을 들 수 있다.
화학식(1)에 있어서의 R2로서 바람직하게는, (a) 페닐기, (c) 피리딜기, (d) 푸릴기, (c) 티에닐기, (g) 티아졸릴기, (h) 피롤릴기 또는 (i) 이미다졸릴기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 (a) 페닐기, (c) 피리딜기 또는 (g) 티아졸릴기를 들 수 있다.
화학식(1)에 있어서 A는 (i) 기 -CO-B-(B는 C1~6 알킬렌기를 나타냄), (ii) 기 -CO-Ba-(Ba는 C2~6 알케닐렌기를 나타냄), (ih) 기 -CH(OH)-B-(B는 상기와 동일함), (iv) 기 -COCH(COOR3)-Bb-(R3은 C1~6 알킬기를 나타내고, Bb는 C1~6 알킬렌기를 나타냄) 또는 (v) 기 -Bc-(Bc는 C2~6 알킬렌기를 나타냄)를 나타낸다. 화학식(1)에 있어서 A는 B, Ba 또는 Bb가 티아졸환에 결합되어 있다.
상기 화학식(1) 중, A로 표시되는 기의 용어의 의의는 다음과 같다.
C1~6 알킬렌기로서는, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분기쇄상 알킬렌기를 예시할 수 있다.
C2 내지 6 알킬렌기로서는, 예를 들면 에틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분기쇄상 알킬렌기를 예시할 수 있다.
C2 내지 6 알케닐렌기로서는, 예를 들면 비닐리덴, 프로필렌, 부테닐렌기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알케닐렌기를 예시할 수 있다.
상기 화학식(1) 중의 A로 나타내어지는 「1 내지 6 알킬기」는 상기 R2에 있어서 나타내어지는 것과 동일하다.
화학식(1)에 있어서의 A로서, 바람직하게는 (i) 기 -CO-B-(B는 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌을 나타냄), (ii) 기 -CO-Ba-(Ba는 비닐리덴을 나타냄), (iii)기 -CH(OH)-B-(B는 메틸렌 또는 에틸렌을 나타냄), (iv) 기 -COCH(COOR3)-Bb-(R3은 메틸기, 에틸기 또는 tert-부틸기를 나타내고, Bb는 메틸렌 또는 에틸렌을 나타냄) 또는 (v) 기 -Bc-(Bc는 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌을 나타냄)를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 (i) 기 -CO-B-(B는 에틸렌을 나타냄), (iii) 기 -CH(OH)-B-(B는 에틸렌을 나타냄), (iv) 기 -COCH(COOR3)-Bb-(R3은 메틸기를 나타내고, Bb는 메틸렌을 나타냄) 또는 (v) 기 -Bc-(Bc는 트리메틸렌을 나타냄)를 들 수 있다.
상기 화학식(1)로 표시되는 화합물에는 이하의 화합물(1-1) 내지 (1-3)이 포함된다:
화합물(1-1)
R1이 3,4-디 C1~6 알콕시페닐기, 바람직하게는 3,4-디메톡시페닐기 또는 3,4-디에톡시페닐기이고;
R2가 (a) 페닐기, (c) 피리딜기, (d) 푸릴기, (e) 티에닐기, (g) 티아졸릴기, (h) 피롤릴기 또는 (i) 이미다졸릴기이고;
A가 (i) 기 -CO-B-, (ii) 기 -CO-Ba-, (iii) 기 -CH(OH)-B-, (iv) 기 -COCH(COOR3)-Bb- 또는 (v) 기 -Bc-인 화합물.
화합물(1-2)
R1이 3,4-디 C1~6 알콕시페닐기, 바람직하게는 3,4-디메톡시페닐기 또는 3,4-디에톡시페닐기이고;
R2가 (a) 페닐기, (c) 피리딜기, (d) 푸릴기, (e) 티에닐기, (g) 티아졸릴기, (h) 피롤릴기 또는 (i) 이미다졸릴기이고;
A가 (i) 기 -CO-B-(B는 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌을 나타냄), (ii) 기 -CO-Ba-(Ba는 비닐리덴을 나타냄), (iii) 기 -CH(OH)-B-(B는 메틸렌 또는 에틸렌을 나타냄), (iv) 기 -COCH(COOR3)-Bb-(R3은 메틸기, 에틸기 또는 tert-부틸기를 나타내고, Bb는 메틸렌 또는 에틸렌을 나타냄) 또는 (v) 기 -Bc-(Bc는 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌을 나타냄)인 화합물.
화합물(1-3)
R1이 3,4-디 C1~6 알콕시페닐기, 바람직하게는 3,4-디메톡시페닐기 또는 3,4-디에톡시페닐기이고;
R2가 (a) 페닐기, (c) 피리딜기 또는 (g) 티아졸릴기이고;
A가 (i) 기 -CO-B-(B는 에틸렌을 나타냄), (iii) 기 -CH(OH)-B-(B는 에틸렌을 나타냄), (iv) 기 -COCH(COOR3)-Bb-(R3은 메틸기를 나타내고, Bb는 메틸렌을 나타냄) 또는 (v) 기 -Bc-(Bc는 트리메틸렌을 나타냄)인 화합물.
상기 화학식(1)로 표시되는 화합물은 광학 이성체가 존재한다. 또한, 상기 화학식(1)로 표시되는 화합물 및 그의 광학 이성체는 산 부가염, 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 본 발명은 이들 화학식(1)로 표시되는 화합물의 광학 이성체, 및 화학식(1)로 표시되는 화합물 및 그의 광학 이성체의 염도 포함한다.
화학식(1)로 표시되는 화합물의 제조 방법
화학식(1)로 표시되는 화합물, 그의 광학 이성체 및 이들의 염은 기본 골격이나 치환기의 종류 등에 따라서 다양한 합성 방법에 의해 제조할 수 있다. 이하에, 화학식(1)로 표시되는 화합물의 대표적인 제조 방법을 예로 들어 설명한다.
<제조 방법 1>
본 제조 방법 1에 따르면, 화학식(1)로 표시되는 화합물은 하기 화학식(2)로 표시되는 화합물과 하기 화학식(3)으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조된다.
Figure 112006093145013-PCT00002
식 중, R1, R2, A는 상기와 동일하다. X는 할로겐 원자를 나타낸다.
화학식(2)로 표시되는 화합물과 화학식(3)으로 표시되는 화합물의 사용 비율은 화학식 (2)의 화합물 1 몰에 대하여 화학식(3)으로 표시되는 화합물을 통상적으로 0.5 내지 5 몰, 바람직하게는 0.5 내지 3 몰로 할 수 있다.
화학식(2)로 표시되는 화합물과 화학식(3)으로 표시되는 화합물의 반응은 통상적으로 적당한 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 반응을 저해하지 않는 용매라면 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등의 비양성자성 극성 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 유동 파라핀 등의 탄화수소계 용매; 부탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디프로필에테르, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매는 물이 포함될 수도 있다.
화학식(2)로 표시되는 화합물과 화학식(3)으로 표시되는 화합물의 반응은 통상 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃에서 30 분 내지 60 시간, 바람직하게는 1 내지 30 시간 교반을 계속함으로써 행해진다.
원료로서 사용되는 화학식(3)으로 표시되는 화합물은 공지된 화합물이다. 화학식(2)로 표시되는 화합물은 신규 화합물을 포함하며 상기 화합물의 제조 방법에 대해서는 후술하는 바와 같다.
상기 반응에 의해서 얻어진 반응 혼합물을, 예를 들면 냉각시킨 후, 여과, 농축, 추출 등의 단리 조작에 적용하여 조반응 생성물을 분리하고, 필요에 따라서 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등의 통상적인 정제 조작을 더 행함으로써 화학식(1)로 표시되는 화합물을 단리 정제할 수 있다.
<제조 방법 2>
본 제조 방법 2에 따르면, 염기성 화합물의 존재하에 하기 화학식(4)로 표시되는 화합물과 하기 화학식(5)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 화학식(1)에 있어서 A가 기 -COCH(COOR3)-Bb-를 나타내는 화합물(이하 「화합물(1a)」라 함)을 제조할 수 있다.
Figure 112006093145013-PCT00003
식 중 R1, R2, R3, Bb는 상기와 동일하다. R4는 C1~6 알킬기를 나타낸다.
화학식(4)로 표시되는 화합물과 화학식(5)로 표시되는 화합물의 사용 비율은 화학식(4)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 화학식(5)로 표시되는 화합물을 통상 0.5 내지 5 몰, 바람직하게는 0.5 내지 3 몰로 할 수 있다.
화학식(4)로 표시되는 화합물과 화학식(5)로 표시되는 화합물의 반응은 통상적으로 적당한 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 반응을 저해하지 않는 용매라 면 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP) 등의 비양성자성 극성 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 유동 파라핀 등의 탄화수소계 용매; 부탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디프로필에테르, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매는 물이 포함될 수도 있다.
화학식(4)로 표시되는 화합물과 화학식(5)로 표시되는 화합물의 반응은 통상 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃에서 30 분 내지 60 시간, 바람직하게는 1 내지 50 시간 교반을 계속함으로써 행해진다.
염기성 화합물로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들면 알칼리 금속, 금속 수소화물, 금속 알코올레이트, 탄산염, 탄산수소염 등의 무기 염기성 화합물, 아세트산염 등의 유기 염기성 화합물 등을 들 수 있다.
알칼리 금속으로서는 구체적으로 리튬, 나트륨, 칼륨 등을 예시할 수 있다. 금속 수소화물로서는 구체적으로 수소화나트륨, 수소화칼륨 등을 예시할 수 있다. 금속 알코올레이트로서는 구체적으로 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 등을 예시할 수 있다. 탄산염으로서는 구체적으로 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 예시할 수 있다. 탄산수소염으로서는 구체적으로 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 예시할 수 있다. 무기 염기성 화합물에는, 상기 이외에 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트 륨헥사메틸디실라지드, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 메틸리튬 등도 포함된다.
아세트산염으로서는 구체적으로 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등을 예시할 수 있다. 상기 이외의 유기 염기성 화합물로서는 구체적으로 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, 1-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린(BEMP) 등을 예시할 수 있다.
이러한 염기성 화합물은 화학식(5)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 통상 0.1 내지 5 몰, 바람직하게는 0.5 내지 3 몰 사용할 수 있다.
상기 반응에 의해서 얻어진 반응 혼합물을, 예를 들면 냉각시킨 후, 여과, 농축, 추출 등의 단리 조작에 적용하여 조반응 생성물을 분리하고, 필요에 따라서 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등의 통상적인 정제 조작을 더 행함으로써 화합물(1a)를 단리 정제할 수 있다.
<제조 방법 3>
본 제조 방법 3에 따르면, 화학식(1)에 있어서 A가 기 -COCH(COOR3)-Bb-를 나타내는 화합물(1a)를 가수분해 탈탄산함으로써, 화학식(1)에 있어서 A가 기 -COB-를 나타내는 화합물(이하 「화합물(1b)」라 함)을 제조할 수 있다.
Figure 112006093145013-PCT00004
식 중 R1, R2, R3, B, Bb는 상기와 동일하다.
화합물(1a)의 가수분해 탈탄산은 산성 조건하에서 행해진다. 예를 들면, 화합물(1a)를 적당한 용매에 현탁 또는 용해시킨 액에 산을 첨가하고, 0 내지 120 ℃에서 교반함으로써 행해진다. 사용되는 용매는 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매, 아세토니트릴, 아세톤, 톨루엔, DMF, DMSO, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 사용되는 산은 예를 들면 트리플루오로아세트산, 아세트산 등의 유기산, 염산, 브롬산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산 등을 들 수 있다. 트리플루오로아세트산, 아세트산 등의 유기산은 그 자체를 반응 용매로서도 사용할 수 있다. 반응 온도는 통상 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 실온 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 실온 내지 80 ℃이다. 반응 시간은 통상 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간, 보다 바람직하게는 1 내지 8 시간이다.
이렇게 하여 얻어진 반응 혼합물을, 예를 들면 냉각시킨 후, 여과, 농축, 추출 등의 단리 조작에 적용하여 조반응 생성물을 분리하고, 필요에 따라서 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등의 통상적인 정제 조작을 더 행함으로써 화합물(1b)를 단리 정제할 수 있다.
<제조 방법 4>
본 제조 방법 4에 따르면, 하기 화학식(6)으로 표시되는 화합물과 하기 화학식(7)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 화학식(1)에 있어서 A가 기 -CO-B-를 나타내는 화합물(이하 「화합물(1b)」라 함)을 제조할 수 있다.
Figure 112006093145013-PCT00005
식 중 R1, R2, B는 상기와 동일하다. R5는 C1~6 알콕시기 또는 기 CH3ON(CH3)-를 나타낸다. M은 리튬 원자 또는 기 -MgX를 나타낸다. X는 할로겐 원자를 나타낸다.
화학식(6)으로 표시되는 화합물과 화학식(7)로 표시되는 화합물의 사용 비율은 화학식(6)으로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 화학식(7)로 표시되는 화합물을 통상 0.5 내지 5 몰, 바람직하게는 0.5 내지 3 몰로 할 수 있다.
화학식(6)으로 표시되는 화합물과 화학식(7)로 표시되는 화합물의 반응은 통상적으로 적당한 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 반응을 저해하지 않는 용매라면 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 유동 파라핀 등의 탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디프로필에테르, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
화학식(6)으로 표시되는 화합물과 화학식(7)로 표시되는 화합물의 반응은 통상 -100 내지 200 ℃, 바람직하게는 -100 내지 100 ℃에서 30 분 내지 60 시간, 바람직하게는 1 내지 50 시간 교반을 계속함으로써 행해진다.
이러한 반응에 의해 얻어진 반응 혼합물을, 예를 들면 냉각시킨 후, 여과, 농축, 추출 등의 단리 조작에 적용하여 조반응 생성물을 분리하고, 필요에 따라서 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등의 통상적인 정제 조작을 더 행함으로써 화합물(1b)를 단리 정제할 수 있다.
<제조 방법 5>
본 제조 방법 5에 따르면, 화학식(1b)로 표시되는 화합물을 환원제의 존재하에 반응시킴으로써, 화학식(1)에 있어서 A가 기 -CH(OH)-B-를 나타내는 화합물(이하 「화합물(1c)」라 함)을 제조할 수 있다.
Figure 112006093145013-PCT00006
식 중 R1, R2, B는 상기와 동일하다.
상기 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 에틸렌글리콜 등의 저급 알코올류, 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류 또는 이들의 혼합 용매 등을 예시할 수 있다.
환원제로서는, 예를 들면 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 수소화 환원제 또는 이들 수소화 환원제의 혼합물을 예시할 수 있다.
환원제로서 수소화 환원제를 사용하는 경우, 반응 온도는 통상 -80 내지 100 ℃ 정도, 바람직하게는 -80 내지 70 ℃ 정도가 적당하고, 30 분 내지 100 시간 정 도로 반응은 종료된다. 수소화 환원제의 사용량은 화합물(1b)에 대하여 통상적으로 등몰 내지 20배 몰량 정도, 바람직하게는 등몰 내지 6배 몰 정도로 할 수 있다. 특히 환원제로서 수소화알루미늄리튬을 사용하는 경우, 용매로서 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류를 사용하는 것이 바람직하다.
이렇게 하여 얻어진 반응 혼합물을, 예를 들면 냉각시킨 후, 여과, 농축, 추출 등의 단리 조작에 적용하여 조반응 생성물을 분리하고, 필요에 따라서 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등의 통상적인 정제 조작을 더 행함으로써 화합물(1c)를 단리 정제할 수 있다.
<제조 방법 6>
본 제조 방법 6에 따르면, 하기 화학식(6)으로 표시되는 화합물과 하기 화학식(8)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 화합물(1c)를 제조할 수 있다.
Figure 112006093145013-PCT00007
식 중 R1, R2, B, M은 상기와 동일하다. ．
본 제조 방법 6의 반응은 상기 제조 방법 4의 반응과 동일한 반응 조건하에서 행해진다.
<제조 방법 7>
본 제조 방법 7에 따르면, 화합물(1c)를 적당한 용매 중 산화제의 존재하에 반응시킴으로써 화합물(1b)를 제조할 수 있다.
Figure 112006093145013-PCT00008
식 중 R1, R2, B는 상기와 동일하다.
본 제조 방법 7에 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않는 용매라면 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP), 아세토니트릴 등의 비양성자성 극성 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 유동 파라핀 등의 탄화수소계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매; 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디프로필에테르, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매는 물이 포함될 수도 있다.
본 제조 방법 7에 있어서 산화제는 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 예를 들어 디메틸술폭시드(DMSO)-삼산화황-피리딘, 디메틸술폭시드(DMSO)-옥살릴클로라이드-트리에틸아민, 피리디늄클로로크로메이트(PCC), 크롬산, 이산화망간 등을 들 수 있다.
산화제의 사용량은 화합물(1c)에 대하여 통상적으로 등몰 내지 20배 몰량 정도, 바람직하게는 등몰 내지 6배 몰 정도로 할 수 있다.
상기 반응에 의해 얻어진 반응 혼합물을, 예를 들면 냉각시킨 후, 여과, 농축, 추출 등의 단리 조작에 적용하여 조반응 생성물을 분리하고, 필요에 따라서 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등의 통상적인 정제 조작을 더 행함으로써 화합물(1b) 를 단리 정제할 수 있다.
<제조 방법 8>
본 제조 방법 8에 따르면, 염기성 화합물의 존재하에 하기 화학식(8)로 표시되는 화합물과 하기 화학식(9)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 화학식(1)에 있어서 A가 기 -CO-Ba-를 나타내는 화합물(이하 「화합물(1d)」라 함)을 제조할 수 있다.
Figure 112006093145013-PCT00009
식 중 R1, R2, Ba는 상기와 동일하다. R6은 수소 원자 또는 기 -PO(OR7)2를 나타낸다. Bd는 기 -(CH2)n-을 나타내고, n은 0 내지 4의 정수를 나타낸다. R7은 C1~6 알킬기를 나타낸다.
화학식(8)로 표시되는 화합물과 화학식(9)로 표시되는 화합물의 사용 비율은 화학식(8)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 화학식(9)로 표시되는 화합물을 통상 0.5 내지 5 몰, 바람직하게는 0.5 내지 3 몰로 할 수 있다.
화학식(8)로 표시되는 화합물과 화학식(9)로 표시되는 화합물의 반응은 통상적으로 적당한 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 반응을 저해하지 않는 용매라면 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP) 등의 비양성자성 극성 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 유동 파라핀 등의 탄화수소계 용매; 부탄 올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디프로필에테르, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매는 물이 포함될 수도 있다.
화학식(8)로 표시되는 화합물과 화학식(9)로 표시되는 화합물의 반응은 통상적으로 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 실온 내지 150 ℃에서 30 분 내지 60 시간, 바람직하게는 1 내지 50 시간 교반을 계속함으로써 행해진다.
염기성 화합물로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들면 알칼리 금속, 금속 수소화물, 금속 알코올레이트, 탄산염, 탄산수소염 등의 무기 염기성 화합물, 아세트산염 등의 유기 염기성 화합물 등을 들 수 있다.
알칼리 금속으로서는 구체적으로 리튬, 나트륨, 칼륨 등을 예시할 수 있다. 금속 수소화물로서는 구체적으로 수소화나트륨, 수소화칼륨 등을 예시할 수 있다. 금속 알코올레이트로서는 구체적으로 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 등을 예시할 수 있다. 탄산염으로서는 구체적으로 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 예시할 수 있다. 탄산수소염으로서는 구체적으로 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 예시할 수 있다. 무기 염기성 화합물에는, 상기 이외에 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드 등도 포함된다.
아세트산염으로서는 구체적으로 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등을 예시할 수 있다. 상기 이외의 유기 염기성 화합물로서는 구체적으로 트리에틸아민, 트리 메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, 1-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 2-ter-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포인(BEMP) 등을 예시할 수 있다.
이러한 염기성 화합물은 화학식(8)로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 통상 0.1 내지 5 몰, 바람직하게는 0.5 내지 3 몰 사용할 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 반응 혼합물을, 예를 들면 냉각시킨 후, 여과, 농축, 추출 등의 단리 조작에 적용하여 조반응 생성물을 분리하고, 필요에 따라서 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등의 통상적인 정제 조작을 더 행함으로써 화합물(1d)를 단리 정제할 수 있다.
<제조 방법 9>
본 제조 방법 9에 따르면, 화합물(1d)를 환원제의 존재하에서 반응시킴으로써 화합물(1b)를 제조할 수 있다.
Figure 112006093145013-PCT00010
식 중 R1, R2, Ba, B는 상기와 동일하다.
환원제로서는 팔라듐-흑, 팔라듐-탄소, 산화백금, 백금흑, 라니-니켈 등의 접촉 수소 환원제 등을 예시할 수 있다.
접촉 수소 환원제를 사용하는 경우에는, 통상적으로 상압 내지 20 기압 정도, 바람직하게는 상압 내지 10 기압 정도의 수소 분위기 중에서, 또는 포름산, 포 름산암모늄, 시클로헥센, 방수 히드라진 등의 수소 공여제의 존재하에서 통상 -30 내지 100 ℃ 정도, 바람직하게는 0 내지 60 ℃ 정도의 온도에서 반응을 행할 수 있고, 통상 1 내지 12 시간 정도로 반응은 종료된다. 접촉 수소 환원제의 사용량으로서는, 화합물(1d) 100 중량부에 대하여 통상 0.1 내지 40 중량부, 바람직하게는 1 내지 20 중량부 정도로 할 수 있다.
본 제조 방법 9의 반응에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들면 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 에틸렌글리콜 등의 저급 알코올류; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP) 등의 비양성자성 극성 용매; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 및 이들의 혼합 용매 등을 예시할 수 있다.
상기 반응에 의해 얻어진 반응 혼합물을, 예를 들면 냉각시킨 후, 여과, 농축, 추출 등의 단리 조작에 적용하여 조반응 생성물을 분리하고, 필요에 따라서 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등의 통상적인 정제 조작을 더 행함으로써 화합물(1c)를 단리 정제할 수 있다.
<제조 방법 10>
본 제조 방법 10에 따르면, 화합물(1b)를 환원 반응시킴으로써 화학식(1e)로 표시되는 화합물(이하, 「화합물(1e)」라 함)을 제조할 수 있다.
Figure 112006093145013-PCT00011
식 중 R1, R2 및 B는 상기와 동일하다. 또한, Bc는 C2~6 알킬렌기를 나타낸다.
상기 환원 반응에는 공지된 환원 반응을 널리 적용할 수 있고, 예를 들면 히드라진 및 염기성 화합물의 존재하에 적당한 용매 중에서 가열함으로써 달성된다.
여기서 사용되는 용매로서는, 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜 등의 저급 알코올류, 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP) 등의 비양성자성 극성 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매 등을 예시할 수 있다.
염기성 화합물로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들면 금속 수소화물, 금속 알코올레이트, 수산화물, 탄산염, 탄산수소염 등의 무기 염기성 화합물 등을 들 수 있다.
금속 수소화물로서는 구체적으로 수소화나트륨, 수소화칼륨 등을 예시할 수 있다. 금속 알코올레이트로서는 구체적으로 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등을 예시할 수 있다. 수산화물로서는 구체적으로 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 예시할 수 있다. 탄산염으로서는 구체적으로 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 예시할 수 있다. 탄산수소염으로서는 구체적으로 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 예시할 수 있다. 무기 염기성 화합물에는 상기 이외에 나트륨아미드 등도 포함된다.
이러한 염기성 화합물은 화합물(1b) 1 몰에 대하여 통상 0.1 내지 2 몰, 바 람직하게는 0.1 내지 1 몰, 보다 바람직하게는 0.1 내지 0.5 몰 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상 50 내지 250 ℃ 정도, 바람직하게는 100 내지 200 ℃ 정도가 적당하고, 통상 30 분 내지 10 시간 정도로 반응은 종료된다.
이렇게 하여 얻어진 반응 혼합물을, 예를 들면 냉각시킨 후, 여과, 농축, 추출 등의 단리 조작에 적용하여 조반응 생성물을 분리하고, 필요에 따라서 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등의 통상적인 정제 조작을 더 행함으로써 화학식(1e)의 화합물을 단리 정제할 수 있다.
<제조 방법 11>
본 제조 방법 11에 따르면, 하기 화학식(1f)로 표시되는 화합물(이하, 「화합물(1f)」라 함)의 할로겐 원자를 시아노로 치환함으로써, 하기 화학식(1g)(이하, 「화합물(1g)」라 함)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006093145013-PCT00012
식 중 R1, A 및 X는 상기와 동일하다. R8은 수산기; 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알킬기; 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알콕시기; C1~6 알콕시 C1~6 알콕시기; 페닐 C1~6 알콕시기; C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노 C1~6 알콕시기; 메틸렌디옥시기; 카르복실기; 페녹시기; C1~6 알콕시카르보닐기; C1~6 알카노일옥시기; C1~6 알카노일기; 시아노기; 니트로기; C1~6 알킬카르바모일기; 아미노술포닐기; C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기; C1~6 알카노일아미노기; C1~6 알킬티오기; 페닐기; 피라졸릴기; 이미다졸릴기; 트리아졸릴기; 모르폴리노기; 피롤리디닐기; 또는 C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 피페라지닐카르보닐기를 나타낸다. 또한, m은 0 내지 4의 정수를 나타낸다.
상기 치환 반응에는 공지된 치환 반응을 널리 적용할 수 있고, 예를 들면 팔라듐 촉매의 존재하에 시안화물과 적당한 용매 중에서 가열함으로써 달성된다.
팔라듐 촉매로서는 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매의 사용량으로서는, 화합물(1f) 1 몰에 대하여 통상 0.001 내지 0.4 몰, 바람직하게는 0.001 내지 0.2 몰 정도로 할 수 있다.
시안화물로서는 예를 들면 시안화아연(II) 등을 들 수 있다. 이러한 시안화물은 화학식(1f)의 화합물 1 몰에 대하여 통상 0.1 내지 5 몰, 바람직하게는 0.5 내지 3 몰, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1 몰 사용할 수 있다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않는 용매라면 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등의 비양성자성 극성 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 유동 파라핀 등의 탄화수소계 용매;메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디프로필에테르, 디에틸에테르, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매는 물이 포함될 수도 있다.
화학식(1f)의 화합물과 시안화물과의 반응은 통상 -100 내지 200 ℃, 바람직 하게는 -100 내지 100 ℃에서 30 분 내지 60 시간, 바람직하게는 1 내지 50 시간 교반을 계속함으로써 행해진다.
이렇게 하여 얻어진 반응 혼합물을, 예를 들면 냉각시킨 후, 여과, 농축, 추출 등의 단리 조작에 적용하여 조반응 생성물을 분리하고, 필요에 따라서 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등의 통상적인 정제 조작을 더 행함으로써 화학식(1g)의 화합물을 단리 정제할 수 있다.
<제조 방법 12>
본 제조 방법 12에 따르면, 하기 화학식(1h)로 표시되는 화합물(이하, 「화합물(1h)」라 함)의 카르복실산과 하기 화학식(10)으로 표시되는 화합물(이하, 「화합물(10)」이라 함)을 아미드 결합 생성 반응으로써 반응시킴으로써 하기 화학식(1i)(이하, 「화합물(1i)」이라 함)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006093145013-PCT00013
식 중 R1, A 및 m은 상기와 동일하다. R9는 수산기; 할로겐 원자; 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알킬기; 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알콕시기; C1~6 알콕시 C1~6 알콕시기; 페닐 C1~6 알콕시기; C1~6 알킬기가 치환될 수도 있는 아미노 C1~6 알콕시기; 메틸렌디옥시기; 페녹시기; C1~6 알콕시카르보닐기; C1~6 알카노일옥시기; C1~6 알카노일기; 시아노기; 니트로기; C1~6 알킬카르바모일기; 아미노술포닐기; C1~6 알킬기가 치환될 수도 있는 아미노기; C1~6 알카노일아미노기; C1~6 알킬티오기; 페닐기; 피라졸릴기; 이미다졸릴기; 트리아졸릴기; 모르폴리노기; 피롤리디닐기; 또는 C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 피페라지닐카르보닐기를 나타낸다. 또한, m은 0 내지 4의 정수를 나타낸다. R10 및 R11은 수소 원자 또는 C1~6 알킬기를 나타낸다. 또한, R10 및 R11은 인접하는 질소 원자와 함께 다른 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 서로 결합하여 피페라진환(피페라진환 상에는 C1~6 알킬기가 치환할 수도 있음)을 형성할 수도 있다.
본 제조 방법 12에 있어서의 아미드 결합 생성 반응으로서는 공지된 아미드 결합 생성 반응의 조건을 적용할 수 있다. 예를 들면 (가) 혼합 산 무수물법, 즉 카르복실산(1h)에 알킬할로카르복실산을 반응시켜 혼합 산 무수물로 하고, 이것에 화합물(10)을 반응시키는 방법; (나) 활성 에스테르법, 즉 카르복실산(1h)를 페닐, p-니트로페닐에스테르, N-히드록시숙신산이미드에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸에스테르 등의 활성 에스테르, 또는 벤즈옥사졸린-2-티온 등의 활성 아미드로 하고, 이것에 화합물(10)을 반응시키는 방법; (다) 카르보디이미드법, 즉 카르복실산(1h)에 화합물(10)을 디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(WSC), 카르보닐디이미다졸 등의 활성화제의 존재하에 축합 반응시키는 방법; (라) 그 밖의 방법, 예를 들면 카르복실산(1h)를 무수 아세트산 등의 탈수제에 의해 카르복실산 무수물로 하고, 이것에 화합물(10)을 반응시키는 방법, 카르복실산(1h)와 저급 알코올과의 에스테르에 화합물(10)을 고압 고온하에서 반응시키는 방법, 카르복실산(1h)의 산 할로겐화물, 즉 카르복실산 할라이드에 화합물(10)을 반응시키는 방법 등을 들 수 있다.
상기 혼합 산 무수물법(가)에서 사용되는 혼합 산 무수물은 통상적인 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 반응에 의해 얻어지고, 이것을 통상적으로 단리하지 않고 화합물(10)과 반응시킴으로써 화학식(1i)의 화합물이 제조된다. 상기 쇼텐-바우만 반응은 염기성 화합물의 존재하에 행해진다. 이용되는 염기성 화합물로서는, 쇼텐-바우만 반응에 관용적인 화합물, 예를 들면 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등의 유기 염기; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 금속 수산화물; 수소화칼륨, 수소화나트륨, 칼륨, 나트륨, 나트륨아미드, 나트륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트 등의 금속 알코올레이트류 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 상기 반응은 통상 -20 내지 100 ℃ 정도, 바람직하게는 0 내지 50 ℃ 정도에서 행해지고, 반응 시간은 5 분 내지 10 시간 정도, 바람직하게는 5 분 내지 2 시간 정도이다. 얻어진 혼합 산 무수물과 화합물(10)과의 반응은 통상 -20 내지 150 ℃ 정도, 바람직하게는 10 내지 50 ℃ 정도에서 행해지고, 반응 시간은 5 분 내지 10 시간 정도, 바람직하게는 5 분 내지 5 시간 정도이다. 혼합 산 무수물법은 일반적으로 용매 중에서 행해진다. 사용되는 용매로서는 혼합 산 무수물법에 사용되는 용매가 모두 사용 가능하고, 구체적으로는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸 란, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르류, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 혼합 산 무수물법에 있어서 사용되는 알킬할로카르복실산으로서는 예를 들면 클로로포름산메틸, 브로모포름산메틸, 클로로포름산에틸, 브로모포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등을 들 수 있다. 상기 방법에 있어서의 화합물(1h)와 알킬할로카르복실산과 화합물(10)의 사용 비율은 통상적으로 등몰씩으로 할 수 있지만, 예를 들면 화합물(10) 1 몰에 대하여 알킬할로카르복실산 및 화합물(1h)는 각각 1 몰 내지 1.5 몰량 정도의 범위내에서 사용할 수도 있다.
또한, 상기 활성화제의 존재하에 축합 반응시키는 방법(다)에 있어서는, 적당한 용매 중에서 염기성 화합물의 존재하 또는 비존재하에 행해질 수 있다. 여기서 사용되는 용매 및 염기성 화합물로서는, 하기 그 밖의 방법(라)의 카르복실산 할라이드에 화합물(10)을 반응시키는 방법에서 사용할 수 있는 용매를 모두 사용할 수 있다. 활성화제의 사용량은 화합물(10) 1 몰에 대하여 1 몰 이상, 바람직하게는 1 몰 내지 5 몰 사용할 수 있다. 활성화제로서 WSC를 사용하는 경우는, 반응계내에 1-히드록시벤조트리아졸을 첨가하면 반응은 유리하게 진행한다. 상기 반응은 통상 -20 내지 180 ℃ 정도, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 정도에서 행해지고, 일반적으로 5 분 내지 90 시간 정도로 반응은 완결된다.
또한, 상기 그 밖의 방법(라) 내에서 카르복실산 할라이드에 화합물(10)을 반응시키는 방법을 채용하는 경우, 상기 반응은 염기성 화합물의 존재하에 적당한 용매 중에서 행해진다. 사용되는 염기성 화합물로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들면 상기 쇼텐-바우만 반응에 사용되는 염기성 화합물을 모두 사용할 수 있다. 또한, 사용되는 용매로서는, 예를 들면 상기 혼합 산 무수물법에 사용되는 용매 외에, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄올, 3-메톡시-1-부탄올, 에틸셀로솔브, 메틸셀로솔브 등의 알코올류; 아세토니트릴; 피리딘; 아세톤; 물 등을 들 수 있다. 화합물(10)과 카르복실산 할라이드와의 사용 비율로서는, 특별히 한정이 없고 넓은 범위내에서 적절하게 선택할 수 있지만, 화합물(10) 1 몰에 대하여 카르복실산 할라이드를, 예를 들면 1 몰 이상 정도, 바람직하게는 1 몰 내지 5 몰 정도 사용할 수 있다. 상기 반응은 통상 -20 내지 180 ℃ 정도, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 정도에서 행해지고, 일반적으로 5 분 내지 50 시간 정도로 반응은 완결된다.
또한, 본 제조 방법 12에 나타내는 아미드 결합 생성 반응은 화합물(1h)와 화합물(10)을 트리페닐포스핀, 디페닐포스피닐클로라이드, 페닐-N-페닐포스포라미드클로리데이트, 디에틸클로로포스페이트, 시아노인산디에틸, 디페닐인산아지드, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉클로라이드 등의 인 화합물의 축합제 존재하에 반응시키는 방법에 의해서도 실시할 수 있다.
상기 반응은 상기 카르복실산 할라이드에 화합물(10)을 반응시키는 방법에서 사용되는 용매 및 염기성 화합물의 존재하에 통상 -20 내지 150 ℃ 정도, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 정도 부근에서 행해지고, 일반적으로 5 분 내지 30 시간 정도에서 반응은 종료된다. 축합제 및 화합물(1h)의 사용량은 화합물(10) 1 몰에 대하 여 각각 1 몰 이상 정도, 바람직하게는 1 내지 2 몰 정도 사용할 수 있다.
<제조 방법 13>
본 제조 방법 13에 따르면, 화합물(1h)의 카르복실산과 화학식(11)로 나타내어지는 화합물(이하, 「화합물(11)이라 함」)을 에스테르 결합 생성 반응으로써 반응시킴으로써 하기 화학식(1j)(이하, 「화합물(1j)」라 함)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006093145013-PCT00014
식 중, R1, R9, A 및 m은 상기와 동일하다. R12는 C1~6 알킬기를 나타낸다. Y는 수산기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
상기 에스테르 결합 생성 반응으로서는 공지된 에스테르 결합 생성 반응의 조건을 적용할 수 있다. 상기 에스테르 결합 생성 반응은, 예를 들면 화합물(11)에 있어서 Y가 수산기를 나타내는 경우에는, 화합물(1h)와 화합물(11)을 적당한 용매 중 산의 존재하에 가열함으로써 행해질 수 있다. 여기서 사용되는 용매로서는, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르류; N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 또한, 화합물(11)을 용매로서 사용할 수도 있다. 사용되는 산은, 예를 들면 트리플루오로아세트산 등의 유기산; 염산, 브롬산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산 등을 들 수 있다. 상기 반응은 통상 0 내지 150 ℃ 정도, 바람직하게는 실온 내지 100 ℃ 정도 부근에서 행해지고, 일반적으로 0.5 내지 30 시간 정도에서 반응은 종료된다.
본 제조 방법 13의 반응은, 화합물(11)에 있어서 Y가 할로겐 원자를 나타내는 경우에는, 적당한 용매 중 염기성 화합물의 존재하에서 화합물(1h)와 반응함으로써 행할 수 있다. 여기서 사용되는 용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜 등의 저급 알코올류; 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르류; N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
염기성 화합물로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등의 유기 염기; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 금속 수산화물; 수소화칼륨, 수소화나트륨, 칼륨, 나트륨, 나트륨아미드, 나트륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트 등의 금속 알코올레이트류 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 화합물(11)과 화합물(1h)와의 사용 비율은 화합물(11) 1 몰에 대하여 화합물(1h)를 1 몰 이상, 바람직하게는 1 내지 5 몰로 할 수 있다. 상기 반응은 통상 0 내지 150 ℃ 정도, 바람직하게는 실온 내지 100 ℃ 정도 부근에서 행해지고, 일반적으로 0.5 내지 30 시간 정도에서 반응은 종료된다.
<제조 방법 14>
본 제조 방법 14에 따르면, 화학식(1k)로 표시되는 화합물(이하, 「화합물(1 k)」라 함)을 화학식(12)로 표시되는 화합물(이하, 「화합물(12)」라 함)로 알킬화함으로써, 하기 화학식(1l)(이하, 「화합물(1l)」이라 함)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006093145013-PCT00015
식 중 R1, A 및 m은 상기와 동일하다. R13은 할로겐 원자; 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알킬기; 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알콕시기; C1~6 알콕시 C1~6 알콕시기; 페닐 C1~6 알콕시기; C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노 C1~6 알콕시기; 메틸렌디옥시기; 카르복실기; 페녹시기; C1~6 알콕시카르보닐기; C1~6 알카노일옥시기; C1~6 알카노일기; 시아노기; 니트로기; C1~6 알킬카르바모일기; 아미노술포닐기; C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기; C1~6 알카노일아미노 기; C1~6 알킬티오기; 페닐기; 피라졸릴기; 이미다졸릴기; 트리아졸릴기; 모르폴리노기; 피롤리디닐기; 또는 C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 피페라지닐카르보닐기를 나타낸다. R12는 C1~6 알킬기를 나타낸다. Y는 수산기, 할로겐 원자 또는 기 -OSO2-R13을 나타낸다. R13은 C1~6 알킬기 또는 페닐기(페닐환 상에는 C1~6 알킬기, 할로겐 원자 또는 니트로기가 치환될 수도 있음)를 나타낸다. R14는 C1~6 알킬기 또는 C1~6 알콕시 C1~6 알콕시기를 나타낸다. Ya는 할로겐 원자를 나타낸다.
본 제조 방법 14에 있어서 알킬화 반응으로서는, 예를 들면 적당한 용매 중 염기성 화합물의 존재하에서 화합물(1k)와 화합물(12)를 반응시킴으로써 행해질 수 있다. 여기서 사용되는 용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜 등의 저급 알코올류; 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르류; N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
염기성 화합물로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등의 유기 염기; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수 소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 금속 수산화물, 수소화칼륨, 수소화나트륨, 칼륨, 나트륨, 나트륨아미드, 나트륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트 등의 금속 알코올레이트류 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 화합물(1k)와 화합물(12)와의 사용 비율은 화합물(1k) 1 몰에 대하여 화합물(12)를 1 몰 이상, 바람직하게는 1 내지 5 몰로 할 수 있다. 상기 반응은 통상 0 내지 150 ℃ 정도, 바람직하게는 실온 내지 100 ℃ 정도 부근에서 행해지고, 일반적으로 0.5 내지 30 시간 정도에서 반응은 종료된다.
화학식(2)로 표시되는 화합물의 제조 방법
출발 원료로서의 화학식(2)(이하, 「화합물(2)」라 함)로 표시되는 화합물은 예를 들면 하기 제조 방법 15 또는 16의 방법으로써 제조할 수 있다.
<제조 방법 15>
본 제조 방법 15에 따르면, 화학식(13)으로 표시되는 화합물(이하, 「화합물(13)」이라 함)을 할로겐화함으로써 화합물(2)를 제조할 수 있다.
Figure 112006093145013-PCT00016
식 중 R2 및 A, 및 X는 상기와 동일하다. 화합물(13)의 할로겐화 반응은 적당한 용매 중에서 할로겐화제의 존재하에 행해질 수 있다. 여기서 사용되는 할로겐화제로서는, 예를 들면 브롬, 염소 등의 할로겐 분자, 염화요오드, 술푸릴클로라이드, 브롬화 제2 구리 등의 구리 화합물, N-브로모숙신산이미드, N-클로로숙신산이미드 등의 N-할로겐화 숙신산이미드 등을 예시할 수 있다. 사용되는 용매로서 는, 예를 들면 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세트산, 프로피온산 등의 지방산, 이황화탄소 등을 예시할 수 있다. 할로겐화제의 사용량으로서는, 화합물(13)에 대하여 통상적으로 등몰 내지 10배 몰량, 바람직하게는 등몰 내지 5배 몰량 사용할 수 있다. 상기 반응은 통상 0 ℃ 내지 용매의 비점 온도, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 부근에서 통상 5 분 내지 20 시간 정도로 종료된다.
<제조 방법 16>
본 제조 방법 16에 따르면, 화학식(14)로 표시되는 화합물(이하, 「화합물(14)」라 함)을 물의 존재하에 산성 조건에서 할로겐화함으로써 화합물(2)를 제조할 수 있다.
Figure 112006093145013-PCT00017
식 중 R2 및 A, 및 X는 상기와 동일하다. 화합물(14)의 할로겐화 반응은 적당한 용매 중에서 할로겐화제의 존재하에 행해질 수 있다. 여기서 사용되는 할로겐화제로서는, 예를 들면 브롬, 염소 등의 할로겐 분자, 염화요오드, 술푸릴클로라이드, N-브로모숙신산이미드, N-클로로숙신산이미드 등의 N-할로겐화 숙신산이미드 등을 예시할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들면 함수 아세토니트릴을 예시할 수 있다. 사용되는 산은, 예를 들면 염산, 브롬산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산 등을 들 수 있다. 할로겐화제의 사용량으로서는, 화합물(14)에 대하여 통상적으로 등몰 내지 10배 몰량, 바람직하게는 등몰 내지 5배 몰량 사용할 수 있다. 상기 반응은 통상 0 ℃ 내지 용매의 비점 온도, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 부근에서 통상 5 분 내지 20 시간 정도로 종료된다.
( II ) 약효 효과 및 용도
화학식(1)로 표시되는 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염(이하, 이들을 「본 발명 화합물」이라 함)은 PDE4에 대한 특이적인 저해 작용을 가지고, PDE4 저해제의 유효 성분으로서 유용하다.
또한, 본 발명 화합물은 그의 PDE4에 대한 특이적 저해 작용에 기초하여 각종 질병의 예방 또는 치료제로서 사용되는 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다. 구체적으로는, PDE4에 대한 특이적 저해 작용에 기초하여 예방 또는 치료 효과가 얻어지는 질병으로서, 다양한 기원 발생의 급성 및 만성(특히 염증성 및 알레르겐 유발의) 기도 질병(예를 들면 기관지 천식, 만성 폐색성 폐질환 등); 피부병(특히, 증식성, 염증성 및 알레르기성 종류)(예를 들면, 건선(심상성), 독성 및 알레르기성 접촉 습진, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 및 다른 증식성, 염증성 및 알레르기성 피부병); 알츠하이머형 및 파킨슨씨병 등에 관련된 학습, 기억 및 인식 장해의 등의 신경 기능 이상에 관련된 질환; 정신 기능 이상에 관련된 질환, (예를 들면, 조울증, 정신 분열증, 불안증 등); 전신 또는 국소 관절 질환(예를 들면, 변형성 무릎 관절증, 관절 류마티스 등); 위장 영역에 있어서의 광범화 염증(예를 들면, 클론병 및 궤양성 대장염); 상기도(인두강, 코) 영역 및 인접 영역(부비강, 눈)에 있어서의 알레르기성 및/또는 만성, 면역학적 오반응에서 기인하는 질병(예를 들면, 알레르기성 비염/부비강염, 만성 비염/부비강염, 알레르기성 결막염) 등이 예시된다. 이들 중에서도, 아토피성 피부염에 대해서는 보다 효과적인 예방 또는 치료 효과를 발휘할 수 있기 때문에, 상기 질환은 바람직한 예방 또는 치료 대상 질병의 하나이다.
본 발명 화합물을 PDE4 저해제, 또는 상기 각종 질병의 예방 또는 치료제로서 사용하는 경우, 경구제, 주사제, 외용제 등의 제형으로 사용된다.
경구제로 하는 경우, 예를 들면 산제, 정제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 필름제, 트로치, 액제 등 중 어느 형태로 제조할 수도 있다. 상기 경구제는 약학적으로 허용되는 기재나 담체를 함유할 수 있고, 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 습윤화제, 완충제, 보존제, 향료 등의 약학적으로 허용되는 첨가제를 임의로 더 함유할 수 있다.
또한, 주사제로 하는 경우, 생리 식염수나 포도당 수용액 등에 용해시킨 수용액 또는 수성 현탁액 중 어느 형태로 제조할 수도 있다.
또한, 외용제로 하는 경우, 예를 들면 액제, 유제, 로션, 도포제, 유액, 현탁액, 크림, 연고 등의 어느 형태로 제조할 수도 있다. 상기 외용제는 통상적으로 외용제에 배합되는 각종 담체, 기재 또는 첨가제, 예를 들면 수분, 유분, 계면활성제, 가용화 성분, 유화제, 색소(염료, 안료), 향료, 방부제, 살균제, 증점제, 산화 방지제, 금속 봉쇄제, pH 제조제, 방취제 등을 임의로 함유할 수 있다.
본 발명 화합물을 PDE4 저해제 또는 상기 각종 질병의 예방 또는 치료제로서 사용하는 경우, 본 발명 화합물의 투여 유효량 및 투여 횟수에 대해서는 사용하는 화합물의 종류, 투여 대상자의 연령이나 체중, 증상, 사용 목적 등에 따라서 다르 고, 일률적으로 규정할 수는 없지만, 예를 들면 성인 1일당 투여 또는 적용량으로서 본 발명 화합물이 0.1 내지 1000 mg에 상당하는 양으로 하여, 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여 또는 적용할 수 있다.
또한, 다른 관점에서, 본 발명에 의해 유효량의 본 발명 화합물을 인간을 포함하는 포유 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 상기 각종 질병의 치료 방법이 제공된다.
또한, 본 발명 화합물에는 TNF-α 생산 억제 작용이나 IL-4 생산 억제 작용이 있기 때문에, TNF-α 생산 억제제 또는 IL-4 생산 억제제의 유효 성분으로서도 유용하다. 여기서, 본 발명 화합물을 포함하는 TNF-α 생산 억제제 또는 IL-4 생산 억제제에 있어서 제형, 투여 방법, 투여량 등에 대해서는, 상기 PDE4 저해제, 및 예방 또는 치료제의 경우와 동일하다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되지 않는다.
참고예 1 2-벤조일-4-브로모-4-펜텐산에틸의 제조
벤조일아세트산에틸 1.0 ㎖(5.77 밀리몰)의 DMF 용액(10 ㎖)에 수소화나트륨0.26 g(6.0 밀리몰)를 빙냉하에 첨가하여 30 분 교반 후 2,3-디브로모프로펜 0.63 ㎖(5.77 밀리몰)를 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 교반하여 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 액; 4:1 n-헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 무색 유상물의 2-벤조일-4-브로모-4-펜텐산에틸 1.55 g(수율 86 ％)을 얻었다.
Figure 112006093145013-PCT00018
참고예 2 2-벤조일-5-브로모-4-옥소펜탄산에틸의 제조
2-벤조일-4-브로모-4-펜텐산에틸 1.5 g(4.82 밀리몰)의 아세토니트릴(16 ㎖) 물 4 ㎖의 혼합 용액에 N-브로모숙신산이미드 0.95 g(5.3 밀리몰) 및 브롬화수소산 1 방울을 첨가하여 실온에서 3 시간 40 분 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 희석하고, 5 ％ 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세정하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 4:1 n-헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 무색 유상물의 2-벤조일-5-브로모-4-옥소펜탄산에틸 0.91 g(수율 58 ％)을 얻었다.
Figure 112006093145013-PCT00019
참고예 3 4-클로로메틸-2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸의 제조
3,4-디에톡시티오벤즈아미드 30.0 g(133 밀리몰)을 에탄올 300 ㎖에 현탁시키고, 1,3-디클로로아세톤 12.8 ㎖(135 밀리몰)를 첨가하여 4 시간 가열 환류하였 다. 실온까지 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 1:3 아세트산에틸-n-헥산)로 정제하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정하여 황색 프리즘 결정의 4-클로로메틸-2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸 26.9 g(수율 68 ％)을 얻었다.
융점; 81.5-82.3 ℃.
참고예 4 2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-카르복스알데히드의 제조
4-클로로메틸-2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸 13.99 g(47 밀리몰)의 아세토니트릴 용액(200 ㎖)에 N-메틸모르폴린-N-옥시드 16.5 g(141 밀리몰)을 첨가하여 1.5 시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 1:2 아세트산에틸-n-헥산)로 정제하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 황색 고체의 2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-카르복스알데히드 11.2 g(수율 86 ％)을 얻었다.
융점; 84.0-87.0 ℃.
참고예 5 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]프로피온산의 제조
아세틸숙신산디메틸 200 g(1.06 몰)의 디에틸에테르 용액(1.21)에 빙냉하에 브롬 55 ㎖(1.07 몰)를 적하하여 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산 0.4 l 및 진한 염산 0.4 l를 첨가하여 실온에서 4.5 시간 또한 80 ℃에서 3.5 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사에 3,4-디에톡시티오벤즈아미드 215.5 g(0.96 몰), 디메톡시에탄 0.8 l 및 물 0.4 l를 첨가하여 80 ℃에서 1 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시켜 석출된 결정을 여과 분리하고, 물로 세정 후 60 ℃에서 건조시켜 담갈색 분말의 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]프로피온산 305.15 g(수율 83 ％)을 얻었다.
융점; 111.3-113.5 ℃.
참고예 6 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]프로피온산메틸의 제조
3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]프로피온산 254.5 g의 메탄올 용액(2.3 l)을 빙냉하여 염화티오닐 58 ㎖를 적하하여 첨가하였다. 적하 종료 후 2 시간 가열 환류하여 실온까지 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 1:3 아세트산에틸-n-헥산)로 정제하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정하여 백색 분말의 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]프로피온산메틸 219.35 g(수율 68 ％)을 얻었다.
융점; 58.1-58.3 ℃.
참고예 7 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-N-메톡시-N-메틸프로피온 아미드의 제조
3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]프로피온산 43.71 g(136 밀리몰)의 디클로로메탄 용액(1.0 l)에 1-히드록시벤조트리아졸 22.91 g(149.6 밀리몰), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(WSC) 28.68 g(149.6 밀리몰), N,O-디메틸히드록실아민 염산염 13.93 g(136 밀리몰) 및 트리에틸아민 41.7 ㎖(299.2 밀리몰)을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 분액하고, 수층은 디클로로메탄으로 더 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 1:3 아세트산에틸-n-헥산)로 정제하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정하여 무색 프리즘 결정의 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-N-메톡시-N-메틸프로피온아미드 42.4 g(수율 68 ％)을 얻었다.
융점; 72.0-73.0 ℃.
실시예 1 (E)-3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)프로페논의 제조
2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-카르복스알데히드 310.5 mg(1.12 밀리몰)의 에탄올 용액(5 ㎖)에 2-메톡시아세토페논 0.16 ㎖(1.2 밀리몰)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 동일한 온도에서 1 M 수산화칼륨 수용액 2.24 ㎖(2.24 밀리몰)을 적하하여 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후 반응액에 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매 를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸-n-헥산으로부터 재결정하여 황색 분말의 (E)-3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)프로페논 400 mg(수율 94 ％)을 얻었다.
융점 130-131 ℃.
실시예 2 (E)-3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)프로페논의 제조
[2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸]포스폰산디에틸 2.30 g(8.03 밀리몰)의 THF 용액(80 ㎖)에 실온하에 수소화나트륨 353.3 mg(8.83 밀리몰)을 첨가하고, 동일한 온도에서 30 분 교반한 후 2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-카르복스알데히드 2.15 g(7.75 밀리몰)을 첨가하여 실온에서 22 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 3:1~2:1 n-헥산-아세트산에틸)로 정제하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸-n-헥산으로부터 재결정하여 황색 프리즘 결정의 (E)-3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)프로페논 1.62 g(수율 51 ％)을 얻었다.
융점 130-131 ℃.
실시예 3 (E)-3-[2-(3,4-디메톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3,4-디아세톡시페닐)프로페논의 제조
2-(3,4-디메톡시페닐)티아졸-4-카르복스알데히드 450 mg(1.81 밀리몰) 및 3,4-디아세톡시벤조일메틸렌트리페닐포스포란 900 mg(1.81 밀리몰)을 THF(25 ㎖)에 현탁시켜 20 시간 가열 환류하였다. 냉각 후 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔 사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 디클로로메탄)로 정제하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸-n-헥산으로부터 재결정하여 황색 분말의 (E)-3-[2-(3,4-디메톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3,4-디아세톡시페닐)프로페논 380 mg(수율 44.9 ％)을 얻었다.
융점 163-164 ℃.
실시예 4 내지 34
상기 실시예 1의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 4 내지 34의 화합물을 제조하였다(표 1). 각 화합물의 융점을 표 1에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00020
실시예 35 및 36
상기 실시예 1의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 35 및 36의 화합물을 제조하였다(표 2). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 2에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00021
실시예 37 내지 42
상기 실시예 1의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 37 내지 42의 화합물을 제조하였다(표 3). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 3에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00022
실시예 43 내지 57
상기 실시예 1의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 43 내지 57의 화합물을 제조하였다(표 4). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 4에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00023
실시예 58 2-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일메틸]-3-(3-에톡시피리딘-2-일)-3-옥소프로피온산메틸의 제조
3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]프로피온산메틸 1.0 g(3.0 밀리몰) 및 3-에톡시피리딘-2-카르복실산메틸 702 mg(3.9 밀리몰)의 디메톡시에탄 용액(10 ㎖)에 실온에서 수소화나트륨 239 mg(6.0 밀리몰) 및 메탄올 1 방울을 첨가하여 2 시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각시켜 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 2:3 아세트산에틸-n-헥산)로 정제하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 황색 유상물의 2-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일메틸]-3-(3-에톡시피리딘-2-일)-3-옥소프로피온산메틸 740 mg(수율 51 ％)을 얻었다.
Figure 112006093145013-PCT00024
실시예 59 2-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일메틸]-3-옥소-3-페닐프로피온산에틸의 제조
2-벤조일-5-브로모-4-옥소펜탄산에틸 0.90 g(2.8 밀리몰)의 에탄올 용액(20 ㎖)에 3,4-디에톡시티오벤즈아미드 0.63 g(2.8 밀리몰)을 첨가하여 1.5 시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 황색 유상물의 2-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일메틸]-3-옥소-3-페닐프로피온산에틸 1.43 g(수율 65 ％)을 얻었다.
Figure 112006093145013-PCT00025
실시예 60 내지 66
상기 실시예 58의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 60 내지 66의 화합물을 제조하였다(표 5). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 5에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00026
실시예 67 내지 71
상기 실시예 58의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 67 내지 71의 화합물을 제조하였다(표 6). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 6에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00027
실시예 72 내지 75
상기 실시예 58의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 72 내지 75의 화합물을 제조하였다(표 7). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 7에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00028
실시예 76 내지 82
상기 실시예 58의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 76 내지 82의 화합물을 제조하였다(표 8). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 8에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00029
실시예 83 내지 86
상기 실시예 58의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 83 내지 86의 화합물을 제조하였다(표 9). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 9에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00030
실시예 87 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3-에톡시피리딘-2-일)-1-프로파논의 제조
2-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일메틸]-3-(3-에톡시피리딘-2-일)-3-옥소프로피온산메틸 730 mg(1.5 밀리몰)을 아세트산(4.5 ㎖) 및 염산(1.5 ㎖)의 혼합액에 첨가하여 100 내지 110 ℃에서 6 시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 반응액을 탄산나트륨 5.3 g(0.05 몰)의 수용액에 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 3:4아세트산에틸-n-헥산)로 정제하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔사를 에탄올로 재결정하여 무색 침상 결정의 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3-에톡시피리딘-2-일)-1-프로파논 475 mg(수율 74 ％)을 얻었다.
융점; 66.7-68.2 ℃.
실시예 88 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3-메톡시피리딘-2-일)-1-프로파논의 제조
3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3-메톡시피리딘-2-일)-1-프로판-1-올 0.14 g(0.34 밀리몰)의 DMSO 용액(5 ㎖)에 트리에틸아민 0.19 ㎖(1.36 밀리몰) 및 삼산화황 피리딘 착체 0.11 g(0.68 밀리몰)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 예비 박층 실리카 겔 크로마토그래피(전개액; 10:1 디클로로메탄-메탄올)로 정제하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 무색 유상의 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3-메톡시피리딘-2-일)-1-프로파논 120 mg(수율 86 ％)을 얻었다.
함수 에탄올로부터 재결정하여 황색 무색 침상 결정의 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3-메톡시피리딘-2-일)-1-프로파논을 얻었다.
융점; 79.2-79.7 ℃.
실시예 89 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)-1-프로파논의 제조
(E)-3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)프로페논 1.62 g(4.0 밀리몰)을 아세트산에틸(40 ㎖), 메탄올(10 ㎖) 및 DMF(10 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐 탄소 400 mg을 첨가하여 수소 분위기 하에 실온 상압에서 4 시간 접촉 환원하였다. 반응액을 여과, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 3:2~1:1 아세트산에틸-n-헥산)로 정제하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔사를 디에틸에테르로부터 재결정하여 무색 프리즘 결정의 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)-1-프로파논 750 mg(수율 46 ％)을 얻었다.
융점; 68.9-69.3 ℃.
실시예 90 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-티아졸-2-일-1-프로파논의 제조
티아졸 129 mg(1.5 밀리몰)의 THF 용액(2 ㎖)을 -70 ℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(2.44 M-헥산 용액) 0.62 ㎖(1.5 밀리몰)을 첨가하여 -70 ℃에서 30 분 교반하였다. 반응액에 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-N-메톡시-N-메틸프로피온아미드 500 mg(1.4 밀리몰)의 THF 용액(4 ㎖)을 첨가하여 -70 ℃에서 3 시간 교반하였다. 실온까지 가열하고, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 1:5 아세트산에틸-n-헥산)로 정제하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 에탄올로부터 재결정하여 무색 침상 결정의 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-티아졸-2-일-1-프로파논 350 mg(수율 66 ％)을 얻었다.
융점93.1-94.4 ℃.
실시예 90 내지 108
상기 실시예 87의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 91 내지 108의 화합물을 제조하였다(표 10). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 10에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00031
실시예 109 내지 114
상기 실시예 87의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 109 내지 114의 화합물을 제조하였다(표 11). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 11에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00032
실시예 115 내지 147
상기 실시예 87의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 115 내지 147의 화합물을 제조하였다(표 12). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 12에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00033
실시예 148 내지 152
상기 실시예 87의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 148 내지 152의 화합물을 제조하였다(표 13). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 13에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00034
실시예 153 내지 157
상기 실시예 87의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 153 내지 157의 화합물을 제조하였다(표 14). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 14에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00035
실시예 158 내지 167
상기 실시예 87의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 158 내지 167의 화합물을 제조하였다(표 15). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 15에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00036
실시예 168
상기 실시예 87의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 168의 화합물을 제조하였다(표 16). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 16에 함께 나타낸다.
실시예 169 내지 178
상기 실시예 87의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 169 내지 178의 화합물을 제조하였다(표 17). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 17에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00038
실시예 179 내지 185
상기 실시예 87의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 179 내지 185의 화합물을 제조하였다(표 18). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 18에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00039
실시예 186 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)-1-프로판올의 제조
3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)-1-프로파논 458 mg(1.11 밀리몰)의 THF(10 ㎖) 및 메탄올(10 ㎖)의 혼합 용액에 실온에서 수소화붕소나트륨 20 mg(0.53밀리몰)을 첨가하여 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 2:1 아세트산에틸-n-헥산)로 정제하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔사를 디에틸에틸렌 n-헥산 혼합 용매로부터 재결정하여 백색 분말의 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)-1-프로판올 336 mg(수율 73 ％)을 얻었다.
융점; 78.2-79 ℃.
실시예 187 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3-메톡시피리딘-2-일)-1-프로판올 이염산염
실시예 186의 제조 방법에 준하여 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3-메톡시피리딘-2-일)-1-프로판올 이염산염을 제조하였다.
융점; 161.0-161.5 ℃.
실시예 188 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3-메톡시피리딘-2-일)-1-프로판올의 제조
2-브로모-3-메톡시피리딘 1.65 g(8.78 밀리몰)의 THF 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 1.57 규정 n-부틸리튬 n-헥산 용액 5.23 ㎖(8.16 밀리몰)을 적하하여 첨가하였다. 동일한 온도에서 45 분 교반하고, 이것에 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]프로피온알데히드 1.34 g(4.39 밀리몰)의 THF 용액(15 ㎖)을 적하하여 첨가하였다. 동일한 온도에서 30 분 교반 후 30 분 동안 -30 ℃까지 승온하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 1:1 아세트산에틸-n-헥산)로 정제하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 예비 박층 실리카 겔 크로마토그래피(전개액; 2:1 아세트산에틸-n-헥산)로 정제하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 황색 유상의 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3-메톡시피리딘-2-일)-1-프로판올 470 mg(수율 26 ％)을 얻었다.
실시예 189 내지 208
상기 실시예 186의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 189 내지 208의 화합물을 제조하였다(표 19). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 19에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00040
실시예 209 내지 225
상기 실시예 186의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 209 내지 225의 화합물을 제조하였다(표 20). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 20에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00041
실시예 226 내지 237
상기 실시예 186의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 226 내지 237의 화합물을 제조하였다(표 21). 각 화합물의 물리 화학적 특징을 표 21에 함께 나타낸다.
Figure 112006093145013-PCT00042
여기서, furyl은 푸릴, pyridyl은 피리딜, thienyl은 티에닐을 나타낸다.
실시예 238 2-{3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]프로필}-3-메톡시피리딘 이염산염의 제조
3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3-메톡시피리딘-2-일)-1-프로파논 500 mg(1.2 밀리몰)의 디에틸렌글리콜 용액(5 ㎖)에 함수 히드라진 0.18 ㎖(3.6 밀리몰) 및 수산화칼륨 136 mg(2.4 밀리몰)을 첨가하여 150 ℃로 가열하여 1 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시켜 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 3:4 아세트산에틸-n-헥산)로 정제하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔사를 에탄올 4 ㎖에 용해시키고, 1 N-염화수소에탄올 용액 1.6 ㎖를 첨가하여 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 에탄올-아세트산에틸 혼합 용매로부터 재결정하여 백색 분말의 2-{3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]프로필}-3-메톡시피리딘 이염산염 320 mg(수율 73 ％)을 얻었다.
융점; 169.4~171.2 ℃.
실시예 239 2-{3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]프로피오닐}벤조니트릴의 제조
1-(2-브로모페닐)-3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]프로판-1-온 150 mg(0.33 밀리몰)의 DMF 용액(1 ㎖)에 시안화아연(II)(60 중량％ 함유) 140 mg(0.7밀리몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 19 mg(0.016 밀리몰)을 첨가하여 아르곤 분위기하 100 ℃에서 2 시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 셀라이트 여과를 행하고, 얻어진 여과액을 분액하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 3:4 아세트산에틸-n-헥산)로 정제하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 에탄올로부터 재결정하여 무색 침상 결정의 2-{3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]프로피오닐}벤조니트릴 70 mg(수율 53 ％)을 얻었다.
융점; 113.7~114.8 ℃.
실시예 240 2-{3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]프로피오닐}벤조산메틸의 제조
2-{3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]프로피오닐}벤조산 200 mg(0.47 밀리몰)의 DMF 용액(4 ㎖)에 탄산수소나트륨 79 mg(0.94 밀리몰) 및 요오드화메틸 0.04 ㎖(0.56 밀리몰)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 1:3 아세트산에틸-n-헥산)로 정제하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 에탄올로부터 재결정하여 무색 침상 결정의 2-{3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]프로피오닐}벤조산메틸 190 mg(수율 92 ％)을 얻었다.
융점; 91.7~92.9 ℃.
실시예 241 2-{3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]프로피오닐}-N,N-디메틸벤즈아미드의 제조
2-{3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]프로피오닐}벤조산 100 mg(0.24 밀리몰)의 DMF 용액(2 ㎖)에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(WSC) 54 mg(0.29 밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT) 43 mg(0.29 밀리몰) 및 50 ％ 디메틸아민 수용액 0.025 ㎖(0.29 밀리몰)을 실온에서 첨가하여 2 시간 동일한 온도에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 1:3 아세트산에틸-n-헥산)로 정제하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 무색 유상물의 2-{3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]프로피오닐}-N,N-디메틸벤즈아미드 65 mg(수율 61 ％)을 얻었다.
Figure 112006093145013-PCT00043
실시예 242 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3,4-디아세톡시페닐)프로파논의 제조
3-[2-(3,4-디메톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3,4-디히드록시페닐)프로파논 320 mg(0.78 밀리몰)의 피리딘 용액(4 ㎖)에 무수 아세트산 2 ㎖(20 밀리몰)을 실온에서 적하하여 첨가하고, 1 시간 동일한 온도에서 교반하였다. 반응액에 메탄올 10 ㎖를 첨가하여 1 시간 실온에서 교반하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 이어서, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)로 정제하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정하여 무색 침상 결정의 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3,4-디아세톡시페닐)프로파논 195 mg(수율 54 ％)을 얻었다.
융점; 128~128.5 ℃.
실시예 243 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3,4-디에톡시페닐)프로파논의 제조
3-[2-(3,4-디메톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3,4-디히드록시페닐)프로파논 0.58 g(1.5 밀리몰)의 DMF 용액(7 ㎖)에 요오드화에틸 0.48 ㎖(6.0 밀리몰) 및 탄산칼륨0.62 g(4.5 밀리몰)을 실온에서 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 1:2 아세트산에틸-n-헥산)로 정제하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로부터 재결정하여 백색 분말의 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3,4-디에톡시페닐)프로파논 290 mg(수율 44 ％)을 얻었다.
융점; 141.3~142.4 ℃.
실시예 244 내지 247
상기 실시예 186의 제조 방법에 준하여 하기 실시예 244 내지 247의 화합물을 제조하였다.
Figure 112006093145013-PCT00044
실시예 248
상기 실시예 58의 제조 방법에 준하여 하기 화합물을 제조하였다.
2-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일메틸]-2-(3-에톡시피리딘-2-일)-3-옥소부티르산메틸
Figure 112006093145013-PCT00045
실시예 249
상기 실시예 87의 제조 방법에 준하여 하기 화합물을 제조하였다.
3-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(3-에톡시피리딘-2-일)-1-부타논
Figure 112006093145013-PCT00046
실시예 250
상기 실시예 90의 제조 방법에 준하여 하기 화합물을 제조하였다.
2-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)에타논
Figure 112006093145013-PCT00047
실험예 1 포스포디에스테라제 (PDE) 4 저해 작용 확인 시험
실시예 1, 78, 87, 88, 99, 100, 106, 107, 158, 162, l65, 167, 174, 175, 187, 227, 238 및 239에서 얻어진 화합물을 피검 물질로서 이용하여 하기 시험을 행하고, 포스포디에스테라제(PDE) 4 저해 작용에 대하여 평가하였다.
(1) 플라스미드의 대량 제조
인간 PDE4D를 코딩하는 유전자(HPDE4D)를 포함하는 플라스미드(Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Maryland Research Laboratories 보존)를 대장균에 형질 전환하여 대량 배양한 후, 플라스미드를 EndoFreeTM Plasmid Mxi Kit(Qiagen 사 제조)를 이용하여 정제하였다.
(2) PDE4D의 대량 발현과 정제
African green monkey의 신장 유래 COS-7 세포(RCB 0539)를 100 units/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 10 ％ FBS를 포함하는 D-MEM 배지로 계대 유지하였다. 이 세포에 (1)에서 제조한 플라스미드를 Lipofect AMINETM 2000 Reagent(이하 「LF2000」이라 함, 인비트로겐(Invitrogen)사 제조)를 이용하여 첨부 프로토콜에 따라서 트랜스펙션하였다. 비교를 위해 대조군의 벡터로서 pcDNA3.1을 트랜스펙션하였다. 트랜스펙션 당일에 90 ％ 컨플루언트(confluent)가 되도록 전일에 COS-7 세포를 직경 10 cm의 배양 샤알레에 파종하였다. 샤알레 1매당 12 ㎍의 플라스미드를 0.9 ㎖의 OPTI-MEMI(인비트로겐)로 희석한 플라스미드 용액(A 액) 및 LF2000 30 ㎕를 0.9 ㎖의 OPTI-MEMI로 희석한 LF2000 용액(B 액)을 각각 실온에서 5 분간 방치하였다. 계속해서, A 액과 B 액을 혼합하여 20 분간 실온에서 방치하였다. 이 혼합액을 배양 세포에 첨가하여 37 ℃, 5 ％ CO2의 환경하에서 밤새 배양하였다. 다음날, 배지를 교환하고, 밤새 더 배양하여 이하의 방법으로 세포를 회수하였다. 우선, 세포를 한번 PBS(시그마사 제조)로 세정하고, 트립신-EDTA 용액(시그마사 제조)를 샤알레 1매당 2 ㎖ 첨가하여 전체에 널리 퍼지게 한 후 제거하고, 37 ℃에서 2 내지 3 분간 방치하였다. 샤알레로부터 박리한 세포를 배지로 현탁하여 원심 튜브에 회수하고, 200×g, 4 ℃에서 5 분간 원심한 후, 상청을 제거하였다. 또한, PBS로 세포를 세정한 후, 세포를 -80 ℃에서 보존하였다. 보존해 둔 세포에 1 mM DTT, 40 ㎍/㎖ PMST, 156 ㎍/㎖ 벤즈아미딘, 1 ㎍/㎖ 아포티닌, 1 ㎍/㎖ 류펩틴, 1 ㎍/㎖ 펩스타틴 A, 1 ㎍/㎖ 안티파인을 포함하는 KHEM 버퍼(50 mM 헤페스, 50 mM KCl, 10 mM EGTA, 1.92 mM MgCl2, pH 7.2)를 첨가하여 유리 균질기에 옮긴 후, 얼음 중에서 균질화하였다. 세포 현탁액을 100×g, 4 ℃에서 5 분간 원심한 후, 상청을 100,000×g에서 1 시간 더 원심하였다. 원심 후, 상청을 PDE4D 효소액으로서 새로운 튜브에 나누어 주입하고, 초저온 냉동고내에서 보존하였다. 그 후, PDE4D 효소액의 단백질 농도를 측정하였다.
(3) PDE4D 효소액의 희석 배율의 결정
(2)에서 제조한 PDE4D 효소액을 20 mM Tris-HCl액(pH 7.4)으로 10, 25, 50, 100, 200, 400, 800배로 희석한 효소액을 제조한 후, 하기 (4)의 방법으로 PDE4D의 활성을 측정하고, 분해된 cAMP가 전체 cAMP의 10 내지 30 ％가 되도록 PDE4D 효소액의 최적 희석률을 결정하였다.
(4) PDE4D 저해 활성의 측정
피검 물질을 필요량 칭량한 후, 100 ％ DMSO 용액을 첨가하여 10 mM의 농도로 제조하였다. 이것을 피검 물질의 스톡 용액으로서 냉동고내에서 보존하였다. 필요시에 융해시킨 후, 100 ％ DMSO 용액으로 2배 희석하여 5 mM 농도로 제조한 후, 100 ％ DMSO 용액으로 또한 10 단계 희석하여 각 농도의 피검 물질 용액을 제조하였다. 미리 20 mM Tris-HCl액(pH 7.4)을 23 ㎕ 넣어 둔 1.2 ㎖의 튜브에 각 피검 물질 용액을 2 ㎕ 첨가하였다. (3)에서 결정한 최적 배율로 희석한 PDE4D 효소액을 얼음 중에서 25 ㎕ 첨가한 후, 10 mM MgCl2를 포함하는 20 mM Tris-HCl액(pH 7.4)로 희석하여 제조한 2 μM[3H]cAMP를 포함하는 기질액 50 ㎕를 첨가하였다. 반응액 중에 있어서의 최종 DMSO 농도는 2 ％였다. 혼합 후 30 ℃에서 10 분간 인큐베이팅하였다. 인큐베이션 종료 후, 튜브를 비등 수욕 중에 3 분간 두어 반응을 정지시켰다. 얼음 중에서 튜브를 냉각시킨 후, 25 ㎕의 0.2 mg/㎖ 뱀독액을 첨가하고, 혼합 후 30 ℃에서 10 분간 인큐베이팅하였다. 인큐베이션 종료 후, EtOH:H2O(1:1) 혼합액으로 제조한 Dowex 1×8 resin액을 0.4 ㎖ 첨가하였다. 혼합 후 1 시간 이상 실온에서 정치하였다. 각 튜브의 상청 50 ㎕를 톱 카운트용 플레이트의 각 웰에 옮기고, 플레이트를 밤새 건조시킨 후, 톱 카운트로 [3H]의 방사 활성(cpm)을 측정하였다. [3H]의 방사 활성을 X cpm, 반응계에 가한 총 [3H] cAMP의 방사 활성을 T cpm, 반응액 중의 단백질 농도를 Y mg/㎖로서, 반응액 중의 PDE4D 활성은 다음 식으로부터 구하였다.
Figure 112006093145013-PCT00048
피검 물질의 PDE4D 저해 활성은 효소 비존재하에서의 cpm을 뺀 후, 피검 물질의 비존재하에서의 cpm을 100 ％로 하여, 그에 대한 피검 물질의 억제율을 대조군 ％로 나타낸 후, IC50값(PDE4 활성을 50 ％ 저해하는 피검 물질 농도)을 각 피검 물질에 대하여 산출하였다.
얻어진 결과를 표 23에 나타낸다. 이 결과로부터, 화학식(1)로 표시되는 화합물은 우수한 PDE4 저해 작용을 갖는 것이 확인되었다.
Figure 112006093145013-PCT00049
시험예 2 TNF-α 생산 저해 활성 측정
하기 시험을 행하여 TNF-α 생산 저해 작용에 대하여 평가하였다.
(1) 인간 말초혈 단핵구의 분리
말초혈은 인폼드 콘센트를 동의서로 얻은 정상 건강인의 제공자로부터 얻었다. 사전에 16 ㎖의 림프구 분리액(나까라이 가가꾸사 제조)을 필터 격벽 아래로 충전해 둔 Leucosep 튜브(그레이너사 제조)에 헤파린 처리한 혈액 30 ㎖를 나누어 주입하고, 1000×g에서 15 분간 원심하였다. 단핵구 분획에 상당하는 중간층을 50 ㎖의 원심 튜브에 회수하여 RPMI1640 배지로 2회 세정하였다. 트립판 블루 염색을 실시하여 생세포수를 계측한 후, RPMI1640 배지로 2×106개/㎖로 제조하였다.
(2) TNF-α의 생산 유도
5 mg/㎖의 농도로 RPMI1640 배지로 용해, 여과 멸균시킨 후, 냉동고내에서 보존해 둔 E.coli(혈청형 055:B5) 유래의 LPS를 융해시키고, RPMI1640 배지로 희석하여 10 ㎍/㎖로 하였다. 피검 물질을 DMSO로 용해시켜 최종 사용 농도의 50배 농도 용액으로 하였다.
48-웰 플레이트의 웰에 각종 농도로 제조한 피검 물질 용액을 1 ㎕, RPMI1640 배지를 149 ㎕, 상기 LPS 용액을 50 ㎕(최종 농도 1 ㎍/㎖), 소태아 혈청을 50 ㎕ 및 상기 말초혈 단핵구 현탁액 50 ㎕를 각각 나누어 주입하여 37 ℃에서 24 시간 배양하였다.
(3) TNF-α 농도의 측정
배양 후, 각 웰로부터 배양 상청을 회수하고 그 TNF-α 농도를 ELISA법(Human TNF-α Eli-pair, Diaclone사)으로 측정하였다. 피검 물질의 비존재하에서 LPS 자극에 의해 야기된 TNF-α 농도를 100 ％로 하여, 그에 대한 피검 물질의 억제율을 대조군％로 나타낸 후, IC50값(TNF-α 생산을 50 ％ 저해하는 피검 물질 농도)을 각 피검 물질에 대하여 산출하였다.
얻어진 결과를 표 24에 나타낸다. 이 결과로부터, 화학식(1)로 표시되는 화합물에는 IFN-α의 생산을 저해하는 작용이 있음이 확인되었다.
Figure 112006093145013-PCT00050
시험예 3 IL-4 생산 저해 활성 측정
하기 시험을 행하여 IL-4 생산 저해 작용에 대하여 평가하였다.
(1) 마우스 비장 세포의 분리
6 내지 10 주령의 수컷 BALB/c계 마우스를 에테르 마취하에서 개복하여 비장을 적출하였다. 비장은 메쉬 상에서 유리제 막자를 이용하여 으깨어 풀어 비세포를 RPMI1640 배지 중에 부유시켰다. Cell Strainer를 통해 여과시키고, 100×g으로 10 분간 원심하였다. 세포 펠릿을 적혈구 용해액(0.75 ％ 염화암모늄, 17 mM 트리스염산 완충액)에 현탁시켜 원심 후, 세포 펠릿에 RPMI1640 배지를 첨가하여 재현탁시켰다. 원심 후, 세포를 2회 세정한 후, 트립판 블루 염색에 의해 생세포수를 계측하여 RPMI1640 배지로 2×106개/㎖로 제조하였다.
(2) IL-4의 생산 유도
5 mg/㎖의 농도로 세포 배양액(10 ％ 소태아 혈청을 포함하는 RPMI1640 배지)로 용해시켜 여과 멸균한 후, 냉동고내에서 보존해 둔 ConA를 융해시키고, 세포 배양액으로 희석하여 50 ㎍/㎖로 하였다. 피검 물질을 DMSO로 용해시킨 후, 세포 배양액으로 희석하여 최종 사용 농도의 10배 농도 용액으로 하였다. 48-웰 플레이트의 웰에 각종 농도로 제조한 피검 물질 용액을 50 ㎕, 세포 배양액을 150 ㎕, 상기 ConA 용액을 50 ㎕(최종 농도 5 ㎍/㎖) 및 상기 마우스 비장 세포 현탁액 250 ㎕를 각각 나누어 주입하여 37 ℃에서 48 시간 배양하였다.
(3) IL-4 농도의 측정
배양 후, 각 웰로부터 배양 상청을 회수하여 그 IL-4 농도를 ELISA법(mouse IL-4 EIA 키트, BD Pharmingen사 제조)으로 측정하였다. 피검 물질의 비존재하에서 ConA 자극에 의해 야기된 IL-4 농도를 100 ％로 하여, 그에 대한 피검 물질의 억제율을 대조군％로 나타낸 후, IC50값은 ConA 자극에 의해 야기된 IL-4 생산을 50 ％ 저해하는 피검 물질의 농도로서, 피검 물질에 대하여 산출하였다.
제제예 1 연고제
본 발명 화합물 1 g을 유동 파라핀 10 g에 분산시켜 분산액을 제조하였다. 파라핀 3 g, 백랍 5 g 및 백색 바셀린 81 g을 가열 혼합한 기제를 제조하고, 약 60 ℃로 냉각되었을 때 상기 분산액을 첨가하여 혼합 후, 냉각시켜 연고제를 제조하였다.
제제예 2 크림제
본 발명 화합물 1 g을 수용액(10 g의 정제수 및 1 g의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60을 함유)에 분산시켜 분산액을 제조하였다. 25 g의 백색 바셀린, 20 g의 스테아릴알코올, 12 g의 프로필렌글리콜, 3 g의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유60, 1 g의 모노스테아르산 글리세린, 0.1 g의 파라옥시벤조산메틸, 0.1 g의 파라옥시벤조산프로필 및 26.8 g의 정제수를 포함하는 유제(乳劑)성 기제를 가열 제조하고, 약 60 ℃로 냉각되었을 때 상기 분산액을 첨가하여 혼합 후, 냉각시켜 크림제를 제조하였다.
본 발명 화합물은 PDE4에 대하여 특이적인 저해 작용을 나타내기 때문에, PDE4 저해제의 유효 성분으로서 유용하다.
또한, 본 발명 화합물은 그 PDE4에 대한 특이적 저해 작용에 기초하여 아토피성 피부염을 비롯한 각종 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (11)

  1. 화학식(1)로 표시되는 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염.
    <화학식 1>
    Figure 112006093145013-PCT00051
    [식 중, R1은 디 C1~6 알콕시페닐기를 나타내고,
    R2는 하기 (a)~(t) 중 어느 기를 나타낸다:
    (a) 페닐기(페닐환 상에는 (a-1) 수산기, (a-2) 할로겐 원자, (a-3) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알킬기, (a-4) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알콕시기, (a-5) C1~6 알콕시 C1~6 알콕시기, (a-6) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노 C1~6 알콕시기, (a-7) 메틸렌디옥시기, (a-8) 카르복실기, (a-9) 페녹시기, (a-10) C1~6 알콕시카르보닐기, (a-11) C1~6 알카노일옥시기, (a-12) C1~6 알카노일기, (a-13) 시아노기, (a-14) 니트로기, (a-15) C1~6 알킬카르바모일기, (a-16) 아미노술포닐기, (a-17) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기, (a-18) C1~6 알카노일아미노기, (a-19) C1~6 알킬티오기, (a-20) 페닐기, (a-21) 피라졸릴기, (a-22) 이미다졸릴기, (a-23) 트리아졸릴기, (a-24) 모르폴리노기, (a-25) 피롤리디닐기, (a-26) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 피페라지닐카르보닐기 및 (a-27) 페닐 C1~6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있 음);
    (b) 나프틸기;
    (c) 피리딜기(피리딘환 상에는 (c-1) 수산기, (c-2) C1~6 알킬기, (c-3) C1~6 알콕시기, (c-4) 페닐 C1~6 알콕시기 및 (c-5) C1~6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음);
    (d) 푸릴기(푸란환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음);
    (e) 티에닐기(티오펜환 상에는 (e-1) 할로겐 원자, (e-2) C1~6 알킬기 및 (e-3) C1~6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음);
    (f) 이소옥사졸릴기(이소옥사졸릴환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음);
    (g) 티아졸릴기(티아졸환 상에는 (g-1) C1~6 알킬기 및 (g-2) C1~6 알콕시기로 치환될 수도 있는 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음);
    (h) 피롤릴기(피롤환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음);
    (i) 이미다졸릴기(이미다졸환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음);
    (j) 테트라졸릴기;
    (k) 피라지닐기;
    (l) 티에노티에닐기;
    (m) 벤조티에닐기;
    (n) 인돌릴기(인돌환 상에는 C1~6 알콕시기가 치환될 수도 있음);
    (o) 벤조이미다졸릴기(벤조이미다졸 환에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음);
    (p) 인다졸릴기;
    (q) 퀴놀릴기;
    (r) 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린환 상에는 옥소기가 치환될 수도 있음);
    (s) 퀴녹살리닐기; 및
    (t) 1,3-벤조디옥솔릴기.
    A는 하기 (i)~(vi) 중 어느 기를 나타낸다:
    (i) 기 -CO-B-(B는 C1~6 알킬렌기를 나타냄);
    (ii) 기 -CO-Ba-(Ba는 C2~6 알케닐렌기를 나타냄);
    (iii) 기 -CH(OH)-B-(B는 상기와 동일함);
    (iv) 기 -COCH(COOR3)-Bb-(R3은 C1~6 알킬기를 나타내고, Bb는 C1~6 알킬렌기를 나타냄); 및
    (v) 기 -Bc-(Bc는 C2~6 알킬렌기를 나타냄).]
  2. 제1항에 있어서, 식 중 R1이 3,4-디 C1~6 알콕시페닐기인 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염.
  3. 제1항에 있어서, 식 중 R2가 (a) 페닐기(페닐환 상에는 (a-1) 수산기, (a-2) 할로겐 원자, (a-3) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알킬기, (a-4) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알콕시기, (a-5) C1~6 알콕시 C1~6 알콕시기, (a-6) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노 C1~6 알콕시기, (a-7) 메틸렌디옥시기, (a-8) 카르복실기, (a-9) 페녹시기, (a-10) C1~6 알콕시카르보닐기, (a-11) C1~6 알카노일옥시기, (a-12) C1~6 알카노일기, (a-13) 시아노기, (a-14) 니트로기, (a-15) C1~6 알킬카르바모일기, (a-16) 아미노술포닐기, (a-17) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기, (a-18) C1~6 알카노일아미노기, (a-19) C1~6 알킬티오기, (a-20) 페닐기, (a-21) 피라졸릴기, (a-22) 이미다졸릴기, (a-23) 트리아졸릴기, (a-24) 모르폴리노기, (a-25) 피롤리디닐기, (a-26) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 피페라지닐카르보닐기 및 (a-27) 페닐 C1~6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음);
    (c) 피리딜기(피리딘환 상에는 (c-1) 수산기, (c-2) C1~6 알킬기, (c-3) C1~6 알콕시기, (c-4) 페닐 C1~6 알콕시기 및 (c-5) C1~6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음);
    (d) 푸릴기(푸란환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음);
    (e) 티에닐기(티오펜환 상에는 (e-1) 할로겐 원자, (e-2) C1~6 알킬기 및 (e-3) C1~6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음);
    (g) 티아졸릴기(티아졸환 상에는 (g-1) C1~6 알킬기 및 (g-2) C1~6 알콕시기 로 치환될 수도 있는 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음);
    (h) 피롤릴기(피롤환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음); 또는
    (i) 이미다졸릴기(이미다졸환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음)(이미다졸환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음)인 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염.
  4. 제1항에 있어서, 식 중 A가 (i) 기 -CO-B-(B는 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌을 나타냄), (ii) 기 -CO-Ba-(Ba는 비닐리덴을 나타냄), (iii) 기 -CH(OH)-B-(B는 메틸렌 또는 에틸렌을 나타냄), (iv) 기 -COCH(COOR3)-Bb-(R3은 메틸기, 에틸기 또는 tert-부틸기를 나타내고, Bb는 메틸렌 또는 에틸렌을 나타냄), 또는 (v) 기 -Bc-(Bc는 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌을 나타냄)인 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염.
  5. 제1항에 있어서, 식 중 R1이 3,4-디 C1~6 알콕시페닐기이고;
    R2가 (a) 페닐기(페닐환 상에는 (a-1) 수산기, (a-2) 할로겐 원자, (a-3) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알킬기, (a-4) 할로겐 치환 또는 미치환의 C1~6 알콕시기, (a-5) C1~6 알콕시 C1~6 알콕시기, (a-6) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노 C1~6 알콕시기, (a-7) 메틸렌디옥시기, (a-8) 카르복실기, (a-9) 페녹시기, (a-10) C1~6 알콕시카르보닐기, (a-11) C1~6 알카노일옥시기, (a-12) C1~6 알카노 일기, (a-13) 시아노기, (a-14) 니트로기, (a-15) C1~6 알킬카르바모일기, (a-16) 아미노술포닐기, (a-17) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기, (a-18) C1~6 알카노일아미노기, (a-19) C1~6 알킬티오기, (a-20) 페닐기, (a-21) 피라졸릴기, (a-22) 이미다졸릴기, (a-23) 트리아졸릴기, (a-24) 모르폴리노기, (a-25) 피롤리디닐기, (a-26) C1~6 알킬기로 치환될 수도 있는 피페라지닐카르보닐기 및 (a-27) 페닐 C1~6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음),
    (c) 피리딜기(피리딘환 상에는 (c-1) 수산기, (c-2) C1~6 알킬기, (c-3) C1~6 알콕시기, (c-4) 페닐 C1~6 알콕시기 및 (c-5) C1~6 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음),
    (d) 푸릴기(푸란환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음),
    (e) 티에닐기(티오펜환 상에는 (e-1) 할로겐 원자, (e-2) C1~6 알킬기 및 (e-3) C1~6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음),
    (g) 티아졸릴기(티아졸환 상에는 (g-1) C1~6 알킬기 및 (g-2) C1~6 알콕시기로 치환될 수도 있는 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 기의 1종 이상이 치환될 수도 있음),
    (h) 피롤릴기(피롤환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음), 또는
    (i) 이미다졸릴기(이미다졸환 상에는 C1~6 알킬기가 치환될 수도 있음)이고 ;
    A가 (i) 기 -CO-B-(B는 상기와 동일함), (ii) 기 -CO-Ba-(Ba는 상기와 동일함), (iii) 기 -CH(OH)-B-(B는 상기와 동일함), (iv) 기 -COCH(COOR3)-Bb-(R3 및 Bb는 상기와 동일함) 또는 (v) 기 -Bc-(Bc는 상기와 동일함)인 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염.
  6. 제1항에 기재된 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염을 함유하는 의약 조성물.
  7. 제1항에 기재된 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 포스포디에스테라제 4 저해제.
  8. 제1항에 기재된 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료제.
  9. 제1항에 기재된 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염의 유효량을 인간을 포함하는 포유 동물에게 투여하는 공정을 포함하는 아토피성 피부염의 치료 방법.
  10. 제1항에 기재된 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염의, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료제의 제조를 위한 용도.
  11. 제1항에 기재된 화합물, 그의 광학 활성체 또는 이들의 염의, 포스포디에스테라제 4 저해제의 제조를 위한 용도.
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