JPWO2005111007A1 - チアゾール化合物及びその用途 - Google Patents

Abstract

本発明の目的は、ホスホジエステラーゼ４に対する特異的な阻害作用を有する新規チアゾール化合物を提供することである。本発明は、一般式（１）で表される化合物、その光学活性体、又はそれらの塩：［化１］式中、Ｒ１は、ジＣ１〜６アルコキシフェニル基を示す。Ｒ２は、下記（ａ）〜（ｔ）のいずれかの基を示す：（ａ）フェニル基；（ｂ）ナフチル基；（ｃ）ピリジル基；（ｄ）フリル基；（ｅ）チエニル基；（ｆ）イソオキサゾリル基；（ｇ）チアゾリル基；（ｈ）ピロリル基；（ｉ）イミダゾリル基；（ｊ）テトラゾリル基；（ｋ）ピラジニル基；（ｌ）チエノチエニル基；（ｍ）ベンゾチエニル基；（ｎ）インドリル基；（ｏ）ベンゾイミダゾリル基；（ｐ）インダゾリル基；（ｑ）キノリル基；（ｒ）１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基；（ｓ）キノキサリニル基；及び（ｔ）１，３−ベンゾジオキソリル基。Ａは、下記（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれかの基を示す：（ｉ）基−ＣＯ−Ｂ−（ＢはＣ１〜６アルキレン基を示す）；（ｉｉ）基−ＣＯ−Ｂａ−（Ｂａは、Ｃ２〜６アルケニレン基を示す）；（ｉｉｉ）基−ＣＨ(ＯＨ)−Ｂ−；（ｉｖ）基−ＣＯＣＨ(ＣＯＯＲ３)−Ｂｂ−（Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル基を示し、Ｂｂは、Ｃ１〜６アルキレン基を示す）；及び（ｖ）基−Ｂｃ−（ＢｃはＣ２〜６アルキレン基を示す）。

Description

本発明は、新規チアゾール化合物に関する。また、本発明は、該チアゾール化合物を含有する医薬組成物に関する。

近年、リンパ球、好中球、好酸球、マスト細胞等の炎症性細胞の活性が、細胞内のセカンドメッセンジャーであるアデノシン環状３',５'−一リン酸（ｃＡＭＰ）によって制御されていることが明らかにされた。このｃＡＭＰは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の作用を受けて、メッセンジャーとして機能しない５'−ＡＭＰに分解されることが知られており、ＰＤＥが細胞内のｃＡＭＰ濃度を調節する役割を担っていることが分かっている。このように、ＰＤＥは細胞内ｃＡＭＰ濃度と密接な関係があることから、ｃＡＭＰの濃度の増減を制御することにより治療効果が期待される疾患に対しては、ＰＤＥの活性を制御することが有効であると考えられている（非特許文献１及び２参照）。

現在までに、ＰＤＥは１１種類のアイソザイム（ＰＤＥ１〜１１）が確認されており、これらのＰＤＥの生体内における分布状態は組織に応じて異なっていることが分かっている（非特許文献３及び４参照）。ＰＤＥアイソザイムのうち４型（ＰＤＥ４）に対する特異的な阻害剤は、炎症性細胞の機能を抑制することが報告されており、結膜炎、喘息等の炎症性アレルギー性疾患、或いは多発性硬化症や関節リウマチ等の自己免疫疾患に有用と考えられている（非特許文献５〜１４参照）。

従来、ＰＤＥ阻害剤として、テオフィリンが喘息の治療に使用されている。しかしながら、テオフィリンは、ＰＤＥの各種アイソザイムに対して、非特異的に阻害作用を有し、ＰＤＥ４のみならず、ＰＤＥ３等に対しても阻害作用を発揮することが分かっている。ＰＤＥ３に対する阻害は、強心作用や中枢作用を引き起こし、心臓において陽性変力及び変時効果を生じさせることが懸念されている（特許文献１５参照）。そのため、ＰＤＥ阻害剤としてテオフィリンを使用することは、副作用が常に問題とされている。

一方、これまでに、ＰＤＥ４に対して特異的な阻害作用を有する化合物については、幾つか報告されている（特許文献１及び２等参照）。しかしながら、従来のＰＤＥ４阻害剤では、中枢及び消化管において、High Affinity Rolipram Binding Site (HARBS)に対して結合してしまい、嘔吐誘引作用や悪心作用等の副作用を併発するという問題点があったり、或いは十分なＰＤＥ４阻害作用を発揮できないという欠点があった。そのため、従来のＰＤＥ４阻害剤では、現在までに臨床上治療薬として適用されるには至っていないのが現状である。

このような従来技術を背景として、副作用を伴うことなく、ＰＤＥ４に対して特異的な阻害作用を効果的に発揮できる化合物の開発が求められている。
特開昭５０−１５７３６０号公報 特開２００３−６４０５７号公報 Trends Pharmacol. Sci. 18: 164-170, 1997 Immunopharmacology 47: 127-162, 2000 J. Allergy. Clin. Immunol. 108: 671-680, 2001 Mol. Pharmacol. 64: 533-546, 2003 Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 157: 351-370, 1998 Monaldi. Arch. Chest. Dis. 57: 48-64, 2002 Arzneimittelforschung 44: 163-165, 1994 Eur. J. Pharmacol. 229: 45-53, 1992 Inflammation 17: 25-31, 1993 Nat. Med. 1: 244-248, 1995 J. Neuroimmunol. 79: 54-61, 1997 Clin. Exp. Immunol. 100: 126-132, 1995 Clin. Exp. Immunol. 108: 415-419, 1997 J. Immunol. 159: 6253-6259, 1997 Physiol. Rev. 76: 725-748, 1995 J. Clin. Pathol. 54: 577-589, 2001 Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 1: 377-392, 2002 Curr. Opin. Pharmacol. 3: 449-455, 2003 J. Infus. Nurs. 26: 319-325, 2003

本発明は、上記従来技術の課題を解決することを目的とする。詳細には、本発明の目的は、ＰＤＥ４に対する特異的な阻害作用を有する新規チアゾール化合物、及び該化合物を含む医薬組成物を提供することである。また、本発明の他の一つの目的は、ＰＤＥ４に対する特異的な阻害作用を発揮するＰＤＥ４阻害剤を提供することである。更に、本発明の他の一つの目的は、アトピー性皮膚炎の予防又は治療剤、及びアトピー性皮膚炎の治療方法を提供することである。

本発明者等は、ＰＤＥ４阻害作用を有する新規な化合物の探索を行った結果、新規な構造を有するチアゾール化合物が、特異性が高く、HARBS結合活性と乖離した強いＰＤＥ４阻害作用を有していることを見出した。更に、当該チアゾール化合物は、そのＰＤＥ４阻害作用に基づいて、アトピー性皮膚炎の予防又は治療効果を奏し得ることを見出した。

そして更に、当該チアゾール化合物は、ＴＮＦ-α産生抑制作用やＩＬ−４産生抑制作用を発揮し得ることを見出した。自己免疫疾患やアレルギー疾患等の慢性炎症疾患においては、免疫担当細胞が産生するサイトカイン類が重要な炎症惹起性メディエーターとして知られており、なかでも腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)-αやインターロイキン(ＩＬ)-４が重要な役割を果たしていると考えられている（非特許文献１６〜１９参照）。従って、ＴＮＦ-α産生抑制作用やＩＬ−４産生抑制作用を有する化合物は、臨床上有用である。

本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げるチアゾール化合物を提供する：
項１． 一般式（１）で表される化合物、その光学活性体、又はそれらの塩：

［式中、Ｒ１は、ジＣ１〜６アルコキシフェニル基を示す。
Ｒ２は、下記（ａ）〜（ｔ）のいずれかの基を示す：
（ａ）フェニル基（フェニル環上には、(a-1)水酸基、(a-2)ハロゲン原子、(a-3)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルキル基、(a-4)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基、(a-5)Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基、(a-6)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノＣ１〜６アルコキシ基、(a-7)メチレンジオキシ基、(a-8)カルボキシル基、(a-9)フェノキシ基、(a-10)Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、(a-11)Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基、(a-12)Ｃ１〜６アルカノイル基、(a-13)シアノ基、(a-14)ニトロ基、(a-15)Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基、(a-16)アミノスルホニル基、(a-17)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(a-18)Ｃ１〜６アルカノイルアミノ基、(a-19)Ｃ１〜６アルキルチオ基、(a-20)フェニル基、(a-21)ピラゾリル基、(a-22)イミダゾリル基、(a-23)トリアゾリル基、(a-24)モルホリノ基、(a-25)ピロリジニル基、(a-26)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、及び(a-27)フェニルＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
（ｂ）ナフチル基；
（ｃ）ピリジル基（ピリジン環上には、(c-1)水酸基、(c-2)Ｃ１〜６アルキル基、(c-3)Ｃ１〜６アルコキシ基、(c-4)フェニルＣ１〜６アルコキシ基、及び(c-5)Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
（ｄ）フリル基（フラン環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）；
（ｅ）チエニル基（チオフェン環上には、(e-1)ハロゲン原子、(e-2)１〜６アルキル基、及び(e-3)Ｃ１〜６アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
（ｆ）イソオキサゾリル基（イソオキサゾリル環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）；
（ｇ）チアゾリル基（チアゾール環上には、(g-1)Ｃ１〜６アルキル基、及び(g-2)Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
（ｈ）ピロリル基（ピロール環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）；
（ｉ）イミダゾリル基（イミダゾール環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）；
（ｊ）テトラゾリル基；
（ｋ）ピラジニル基；
（ｌ）チエノチエニル基；
（ｍ）ベンゾチエニル基；
（ｎ）インドリル基（インドール環上には、Ｃ１〜６アルコキシ基が置換されていてもよい）；
（ｏ）ベンゾイミダゾリル基（ベンゾイミダゾール環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）；
（ｐ）インダゾリル基；
（ｑ）キノリル基；
（ｒ）１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環上には、オキソ基が置換されていてもよい）；
（ｓ）キノキサリニル基；及び
（ｔ）１，３−ベンゾジオキソリル基。
Ａは、下記（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれかの基を示す：
（ｉ）基−ＣＯ−Ｂ−（ＢはＣ１〜６アルキレン基を示す）；
（ｉｉ）基−ＣＯ−Ｂａ−（Ｂａは、Ｃ２〜６アルケニレン基を示す）；
（ｉｉｉ）基−ＣＨ(ＯＨ)−Ｂ−（Ｂは前記と同じ）；
（ｉｖ）基−ＣＯＣＨ(ＣＯＯＲ３)−Ｂｂ−（Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル基を示し、Ｂｂは、Ｃ１〜６アルキレン基を示す）；及び
（ｖ）基−Ｂｃ−（ＢｃはＣ２〜６アルキレン基を示す）。 ］
項２． 式中、Ｒ１が、３，４−ジＣ１〜６アルコキシフェニル基である、項１に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
項３． 式中、Ｒ１が、３，４−ジメトキシフェニル基又は３，４−ジエトキシフェニル基である、項１に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
項４． 式中、Ｒ２が、（ａ）フェニル基（フェニル環上には、(a-1)水酸基、(a-2)ハロゲン原子、(a-3)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルキル基、(a-4)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基、(a-5)Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基、(a-6)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノＣ１〜６アルコキシ基、(a-7)メチレンジオキシ基、(a-8)カルボキシル基、(a-9)フェノキシ基、(a-10)Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、(a-11)Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基、(a-12)Ｃ１〜６アルカノイル基、(a-13)シアノ基、(a-14)ニトロ基、(a-15)Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基、(a-16)アミノスルホニル基、(a-17)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(a-18)Ｃ１〜６アルカノイルアミノ基、(a-19)Ｃ１〜６アルキルチオ基、(a-20)フェニル基、(a-21)ピラゾリル基、(a-22)イミダゾリル基、(a-23)トリアゾリル基、(a-24)モルホリノ基、(a-25)ピロリジニル基、(a-26)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、及び(a-27)フェニルＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
（ｃ）ピリジル基（ピリジン環上には、(c-1)水酸基、(c-2)Ｃ１〜６アルキル基、(c-3)Ｃ１〜６アルコキシ基、(c-4)フェニルＣ１〜６アルコキシ基、及び(c-5)Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
（ｄ）フリル基（フラン環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）；
（ｅ）チエニル基（チオフェン環上には、(e-1)ハロゲン原子、(e-2)１〜６アルキル基、及び(e-3)Ｃ１〜６アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
（ｇ）チアゾリル基（チアゾール環上には、(g-1)Ｃ１〜６アルキル基、及び(g-2)Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
（ｈ）ピロリル基（ピロール環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）；又は
（ｉ）イミダゾリル基（イミダゾール環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）（イミダゾール環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）である、項１乃至３のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
項５． 式中、Ｒ２が、（ａ）フェニル基（フェニル環上には、(a-1)水酸基、(a-2)ハロゲン原子、(a-3)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルキル基、(a-4)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基、(a-5)Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基、(a-6)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノＣ１〜６アルコキシ基、(a-7)メチレンジオキシ基、(a-8)カルボキシル基、(a-9)フェノキシ基、(a-10)Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、(a-11)Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基、(a-12)Ｃ１〜６アルカノイル基、(a-13)シアノ基、(a-14)ニトロ基、(a-15)Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基、(a-16)アミノスルホニル基、(a-17)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(a-18)Ｃ１〜６アルカノイルアミノ基、(a-19)Ｃ１〜６アルキルチオ基、(a-20)フェニル基、(a-21)ピラゾリル基、(a-22)イミダゾリル基、(a-23)トリアゾリル基、(a-24)モルホリノ基、(a-25)ピロリジニル基、(a-26)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、及び(a-27)フェニルＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
（ｃ）ピリジル基（ピリジン環上には、(c-1)水酸基、(c-2)Ｃ１〜６アルキル基、(c-3)Ｃ１〜６アルコキシ基、(c-4)フェニルＣ１〜６アルコキシ基、及び(c-5)Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）；又は
（ｇ）チアゾリル基（チアゾール環上には、(g-1)Ｃ１〜６アルキル基、及び(g-2)Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）である、項１乃至３のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
項６． 式中、Ａが、（ｉ）基−ＣＯ−Ｂ−（Ｂは、メチレン、エチレン又はトリメチレンを示す）、（ｉｉ）基−ＣＯ−Ｂａ−（Ｂａは、ビニリデンを示す）、（ｉｉｉ）基−ＣＨ(ＯＨ)−Ｂ−（Ｂは、メチレン又はエチレンを示す）、（ｉｖ）基−ＣＯＣＨ(ＣＯＯＲ３)−Ｂｂ−（Ｒ３は、メチル基、エチル基、又はtert-ブチル基を示し、Ｂｂは、メチレン又はエチレンを示す）、又は（ｖ）基−Ｂｃ−（Ｂｃは、エチレン、トリメチレン、又はテトラメチレンを示す）である、項１乃至５のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
項７． 式中、Ａが、（ｉ）基−ＣＯ−Ｂ−（Ｂはエチレンを示す）、（ｉｉｉ）基−ＣＨ(ＯＨ)−Ｂ−（Ｂは、エチレンを示す）、（ｉｖ）基−ＣＯＣＨ(ＣＯＯＲ３)−Ｂｂ−（Ｒ３は、メチル基を示し、Ｂｂは、メチレンを示す）、又は（ｖ）基−Ｂｃ−（Ｂｃはトリメチレンを示す）である、項１乃至５のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
項８． 式中、Ｒ１が、３，４−ジＣ１〜６アルコキシフェニル基であり；
Ｒ２が、（ａ）フェニル基（フェニル環上には、(a-1)水酸基、(a-2)ハロゲン原子、(a-3)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルキル基、(a-4)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基、(a-5)Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基、(a-6)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノＣ１〜６アルコキシ基、(a-7)メチレンジオキシ基、(a-8)カルボキシル基、(a-9)フェノキシ基、(a-10)Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、(a-11)Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基、(a-12)Ｃ１〜６アルカノイル基、(a-13)シアノ基、(a-14)ニトロ基、(a-15)Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基、(a-16)アミノスルホニル基、(a-17)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(a-18)Ｃ１〜６アルカノイルアミノ基、(a-19)Ｃ１〜６アルキルチオ基、(a-20)フェニル基、(a-21)ピラゾリル基、(a-22)イミダゾリル基、(a-23)トリアゾリル基、(a-24)モルホリノ基、(a-25)ピロリジニル基、(a-26)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、及び(a-27)フェニルＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）、
（ｃ）ピリジル基（ピリジン環上には、(c-1)水酸基、(c-2)Ｃ１〜６アルキル基、(c-3)Ｃ１〜６アルコキシ基、(c-4)フェニルＣ１〜６アルコキシ基、及び(c-5)Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）、
（ｄ）フリル基（フラン環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）、
（ｅ）チエニル基（チオフェン環上には、(e-1)ハロゲン原子、(e-2)１〜６アルキル基、及び(e-3)Ｃ１〜６アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）、
（ｇ）チアゾリル基（チアゾール環上には、(g-1)Ｃ１〜６アルキル基、及び(g-2)Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）、
（ｈ）ピロリル基（ピロール環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）、又は
（ｉ）イミダゾリル基（イミダゾール環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）であり；
Ａが、（ｉ）基−ＣＯ−Ｂ−（Ｂは前記と同じ）、（ｉｉ）基−ＣＯ−Ｂａ−（Ｂａは前記と同じ）、（ｉｉｉ）基−ＣＨ(ＯＨ)−Ｂ−（Ｂは前記と同じ）、（ｉｖ）基−ＣＯＣＨ(ＣＯＯＲ３)−Ｂｂ−（Ｒ３及びＢｂは前記と同じ）、又は（ｖ）基−Ｂｃ−（Ｂｃは前記と同じ）である、項１に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
項９． 式中、Ｒ１が、３，４−ジＣ１〜６アルコキシフェニル基であり；
Ｒ２が、（ａ）フェニル基（フェニル環上には、(a-1)水酸基、(a-2)ハロゲン原子、(a-3)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルキル基、(a-4)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基、(a-5)Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基、(a-6)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノＣ１〜６アルコキシ基、(a-7)メチレンジオキシ基、(a-8)カルボキシル基、(a-9)フェノキシ基、(a-10)Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、(a-11)Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基、(a-12)Ｃ１〜６アルカノイル基、(a-13)シアノ基、(a-14)ニトロ基、(a-15)Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基、(a-16)アミノスルホニル基、(a-17)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(a-18)Ｃ１〜６アルカノイルアミノ基、(a-19)Ｃ１〜６アルキルチオ基、(a-20)フェニル基、(a-21)ピラゾリル基、(a-22)イミダゾリル基、(a-23)トリアゾリル基、(a-24)モルホリノ基、(a-25)ピロリジニル基、(a-26)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、及び(a-27)フェニルＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）、
（ｃ）ピリジル基（ピリジン環上には、(c-1)水酸基、(c-2)Ｃ１〜６アルキル基、(c-3)Ｃ１〜６アルコキシ基、(c-4)フェニルＣ１〜６アルコキシ基、及び(c-5)Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）、
（ｄ）フリル基（フラン環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）、
（ｅ）チエニル基（チオフェン環上には、(e-1)ハロゲン原子、(e-2)１〜６アルキル基、及び(e-3)Ｃ１〜６アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）、
（ｇ）チアゾリル基（チアゾール環上には、(g-1)Ｃ１〜６アルキル基、及び(g-2)Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）、
（ｈ）ピロリル基（ピロール環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）、又は
（ｉ）イミダゾリル基（イミダゾール環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）であり；
Ａが、（ｉ）基−ＣＯ−Ｂ−（Ｂは、メチレン、エチレン又はトリメチレンを示す）、（ｉｉ）基−ＣＯ−Ｂａ−（Ｂａは、ビニリデンを示す）、（ｉｉｉ）基−ＣＨ(ＯＨ)−Ｂ−（Ｂは、メチレン又はエチレンを示す）、（ｉｖ）基−ＣＯＣＨ(ＣＯＯＲ３)−Ｂｂ−（Ｒ３は、メチル基、エチル基又はtert−ブチル基を示し、Ｂｂは、メチレン又はエチレンを示す）、又は（ｖ）基−Ｂｃ−（Ｂｃは、エチレン、トリメチレン、又はテトラメチレンを示す）である、項１に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
項１０． 式中、Ｒ１が、３，４−ジＣ１〜６アルコキシフェニル基であり；
Ｒ２が、（ａ）フェニル基（フェニル環上には、(a-1)水酸基、(a-2)ハロゲン原子、(a-3)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルキル基、(a-4)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基、(a-5)Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基、(a-6)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノＣ１〜６アルコキシ基、(a-7)メチレンジオキシ基、(a-8)カルボキシル基、(a-9)フェノキシ基、(a-10)Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、(a-11)Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基、(a-12)Ｃ１〜６アルカノイル基、(a-13)シアノ基、(a-14)ニトロ基、(a-15)Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基、(a-16)アミノスルホニル基、(a-17)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(a-18)Ｃ１〜６アルカノイルアミノ基、(a-19)Ｃ１〜６アルキルチオ基、(a-20)フェニル基、(a-21)ピラゾリル基、(a-22)イミダゾリル基、(a-23)トリアゾリル基、(a-24)モルホリノ基、(a-25)ピロリジニル基、(a-26)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、及び(a-27)フェニルＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）、
（ｃ）ピリジル基（ピリジン環上には、(c-1)水酸基、(c-2)Ｃ１〜６アルキル基、(c-3)Ｃ１〜６アルコキシ基、(c-4)フェニルＣ１〜６アルコキシ基、及び(c-5)Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）、又は
（ｇ）チアゾリル基（チアゾール環上には、(g-1)Ｃ１〜６アルキル基、及び(g-2)Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）であり；
Ａが、（ｉ）基−ＣＯ−Ｂ−（Ｂはエチレンを示す）、（ｉｉｉ）基−ＣＨ(ＯＨ)−Ｂ−（Ｂは、エチレンを示す）、（ｉｖ）基−ＣＯＣＨ(ＣＯＯＲ３)−Ｂｂ−（Ｒ３は、メチル基を示し、Ｂｂは、メチレンを示す）、又は（ｖ）基−Ｂｃ−（Ｂｃはトリメチレンを示す）である、項１に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。

また、本発明は、下記態様の上記チアゾール化合物の用途を提供する：
項１１． 項１乃至１０のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩を含有する、医薬組成物。
項１２． 項１乃至１０のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩を有効成分として含有する、ホスホジエステラーゼ４阻害剤。
項１３． 項１乃至１０のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩を有効成分として含有する、ＩＦＮ−α産生抑制剤。
項１４． 項１乃至１０のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩を有効成分として含有する、ＩＬ−４産生抑制剤。
項１５． 項１乃至１０のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩を有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防又は治療剤。
項１６． 項１乃至１０のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む、アトピー性皮膚炎の治療方法。
項１７． 項１乃至１０のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩の、アトピー性皮膚炎の予防又は治療剤の製造のための使用。
項１８． 項１乃至１０のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩の、ホスホジエステラーゼ４阻害剤の製造のための使用。
項１９． 項１乃至１０のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩の、ＩＦＮ−α産生抑制剤の製造のための使用。
項２０． 項１乃至１０のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩の、ＩＬ−４産生抑制剤の製造のための使用。

以下、本発明を更に、詳細に説明する。
（Ｉ）一般式（１）で表される化合物
一般式（１）において、Ｒ１は、ジＣ１〜６アルコキシフェニル基を示す。Ｒ１のジＣ１〜６アルコキシフェニル基とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状アルコキシ基が２個置換したフェニル基であり、具体的には、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２，３−ジエトキシフェニル基、２，４−ジエトキシフェニル基、２，５−ジエトキシフェニル基、２，６−ジエトキシフェニル基、３，４−ジエトキシフェニル基、３，５−ジエトキシフェニル基、２，３−ジプロポキシフェニル基、２，４−ジプロポキシフェニル基、２，５−ジプロポキシフェニル基、２，６−ジプロポキシフェニル基、３，４−ジプロポキシフェニル基、３，５−ジプロポキシフェニル基、２，３−ジイソプロポキシフェニル基、２，４−ジイソプロポキシフェニル基、２，５−ジイソプロポキシフェニル基、２，６−ジイソプロポキシフェニル基、３，４−ジイソプロポキシフェニル基、３，５−ジイソプロポキシフェニル基、２，３−ジブトキシフェニル基、２，４−ジブトキシフェニル基、２，５−ジブトキシフェニル基、２，６−ジブトキシフェニル基、３，４−ジブトキシフェニル基、３，５−ジブトキシフェニル基、２，３−ジペントキシフェニル基、２，４−ジペントキシフェニル基、２，５−ジペントキシフェニル基、２，６−ジペントキシフェニル基、３，４−ジペントキシフェニル基、３，５−ジペントキシフェニル基、２，３−ジヘキシルオキシフェニル基、２，４−ジヘキシルオキシフェニル基、２，５−ジヘキシルオキシフェニル基、２，６−ジヘキシルオキシフェニル基、３，４−ジヘキシルオキシフェニル基、３，５−ジヘキシルオキシフェニル基等が挙げられる。上記一般式（１）におけるＲ１として、好ましくは３，４−ジＣ１〜６アルコキシフェニル基であり、更に好ましくは３，４−ジＣ１〜３アルコキシフェニル基であり、特に好ましくは３，４−ジメトキシフェニル基及び３，４−ジエトキシフェニル基が挙げられる。

一般式（１）において、Ｒ２は、（ａ）フェニル基、（ｂ）ナフチル基、（ｃ）ピリジル基、（ｄ）フリル基、（ｅ）チエニル基、（ｆ）イソオキサゾリル基、（ｇ）チアゾリル基、（ｈ）ピロリル基、（ｉ）イミダゾリル基、（ｊ）テトラゾリル基、（ｋ）ピラジニル基、（ｌ）チエノチエニル基、（ｍ）ベンゾチエニル基、（ｎ）インドリル基、（ｏ）ベンゾイミダゾリル基、（ｐ）イミダゾリル基、（ｑ）キノリル基、（ｒ）３，４−ジヒドロカルボスチリル基、（ｓ）キノキサリニル基又は（ｔ）１，３−ベンゾジオキソリル基を示す。

Ｒ２が（ａ）フェニル基である場合、該フェニル基は、フェニル環上に、(a-1)水酸基、(a-2)ハロゲン原子、(a-3)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルキル基、(a-4)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基、(a-5)Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基、(a-6)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノＣ１〜６アルコキシ基、(a-7)メチレンジオキシ基、(a-8)カルボキシル基、(a-9)フェノキシ基、(a-10)Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、(a-11)Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基、(a-12)Ｃ１〜６アルカノイル基、(a-13)シアノ基、(a-14)ニトロ基、(a-15)Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基、(a-16)アミノスルホニル基、(a-17)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(a-18)Ｃ１〜６アルカノイルアミノ基、(a-19)Ｃ１〜６アルキルチオ基、(a-20)フェニル基、(a-21)ピラゾリル基、(a-22)イミダゾリル基、(a-23)トリアゾリル基、(a-24)モルホリノ基、(a-25)ピロリジニル基、及び(a-26)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい。Ｒ２が、置換基を有するフェニル基である場合、その置換基の数については特に制限されないが、例えば１〜５、好ましくは１〜３である。

Ｒ２が（ｃ）ピリジル基である場合、該ピリジル基は、ピリジン環上に、(c-1)水酸基、(c-2)Ｃ１〜６アルキル基、(c-3)Ｃ１〜６アルコキシ基、及び(c-4)フェニルＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい。Ｒ２が、置換基を有するピリジル基である場合、その置換基の数については特に制限されないが、例えば１〜４、好ましくは１〜３である。

Ｒ２が（ｄ）フリル基である場合、該フリル基は、フラン環上に、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい。Ｒ２が、置換基を有するフリル基である場合、その置換基の数については特に制限されないが、例えば１〜３、好ましくは１〜２である。

Ｒ２が（ｅ）チエニル基である場合、該チエニル基は、チオフェン環上に、(e-1)ハロゲン原子、(e-2)１〜６アルキル基、及び(e-3)Ｃ１〜６アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい。Ｒ２が、置換基を有するチエニル基である場合、その置換基の数については特に制限されないが、例えば１〜３、好ましくは１〜２である。

Ｒ２が（ｆ）イソオキサゾリル基である場合、該イソオキサゾリル基は、イソオキサゾリル環上に、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい。Ｒ２が、置換基を有するイソオキサゾリル基である場合、その置換基の数については特に制限されないが、例えば１〜２が例示される。

Ｒ２が（ｇ）チアゾリル基である場合、該チアゾリル基は、チアゾール環上に、(g-1)Ｃ１〜６アルキル基、及び(g-2)Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい。Ｒ２が、置換基を有するチアゾリル基である場合、その置換基の数については特に制限されないが、例えば１〜２が例示される。

Ｒ２が（ｈ）ピロリル基である場合、該ピロリル基は、ピロール環上に、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい。Ｒ２が、置換基を有するピロリル基である場合、その置換基の数については特に制限されないが、例えば１〜４、好ましくは１〜２である。

Ｒ２が（ｉ）イミダゾリル基である場合、該イミダゾリル基は、イミダゾール環上に、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい。Ｒ２が、置換基を有するイミダゾリル基である場合、その置換基の数については特に制限されないが、例えば１〜３、好ましくは１〜２である。

Ｒ２が（ｏ）ベンゾイミダゾリル基である場合、該ベンゾイミダゾリル基は、ベンゾイミダゾール環上に、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい。Ｒ２が、置換基を有するベンゾイミダゾリル基である場合、その置換基の数については特に制限されないが、例えば１〜５、好ましくは１〜３である。

Ｒ２が（ｎ）インドリル基である場合、該インドリル基は、インドール環上に、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい。Ｒ２が、置換基を有するインドリル基である場合、その置換基の数については特に制限されないが、例えば１〜６、好ましくは１〜３である。

Ｒ２が（ｎ）１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基である場合、該１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環上に、オキソ基が置換されていてもよい。Ｒ２が、オキソ基が置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基である場合、そのオキソ基の数については特に制限されないが、例えば１〜３、好ましくは１又は２である。

上記一般式（１）中、Ｒ２で示される基の用語の意義は次の通りである。

ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

Ｃ１〜６アルキル基とは、炭素原子が１ないし６から構成される直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であって、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基，イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基等を挙げることができる。

ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基とは、上記定義された炭素原子が１ないし６から構成される直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基及びハロゲン原子が１〜７個置換した前記アルキル基であって、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基，イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、ジクロロフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、２−クロロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、ヘプタフルオロイソプロピル基、３−クロロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブチル基、４−クロロブチル基、４−ブロモブチル基、２−クロロブチル基、５，５，５−トリフルオロペンチル基、５−クロロペンチル基、６，６，６−トリフルオロへキシル基、６−クロロヘキシル基等を挙げることができる。

Ｃ１〜６アルコキシ基とは、上記定義されたＣ１〜６アルキル基と酸素原子で構成される基であって、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ネオペントキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、３−メチルペントキシ基等を挙げることができる。

ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基とは、上記で定義されたＣ１〜６のアルコキシ基及びハロゲン原子が１〜７個置換した前記アルコキシ基であって、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基，イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ネオペントキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、３−メチルペントキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジブロモメトキシ基、ジクロロフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、３，３，３−トリフルオロプロポキシ基、ヘプタフルオロプロポキシ基、ヘプタフルオロイソプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基、２−クロロプロポキシ基、３−ブロモプロポキシ基、４，４，４−トリフルオロブトキシ基、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブトキシ基、４−クロロブトキシ基、４−ブロモブトキシ基、２−クロロブトキシ基、５，５，５−トリフルオロペントキシ基、５−クロロペントキシ基、６，６，６−トリフルオロへキシルオキシ基、６−クロロヘキシルオキシ基等を挙げることができる。

Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基とは、上記で定義されたＣ１〜６のアルコキシ基が１〜７個置換した上記Ｃ１〜６アルコキシ基であって、例えば、メトキシメトキシ基、２−メトキシエトキシ基、３−メトキシプロポキシ基、４−メトキシブトキシ基、５−メトキシペントキシ基、６−メトキシヘキシルオキシ基、エトキシメトキシ基、１−エトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、３−エトキシプロポキシ基、２−イソプロポキシエトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ基、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ基、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロポキシ基、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ヘキシルオキシ基、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ブトキシ基等を挙げることができる。

Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノＣ１〜６アルコキシ基とは、アルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基であって、アミノ基の窒素原子上に炭素数１〜６のアルキル基が１〜２個置換していてもよいアミノアルコキシ基である。該アミノアルコキシ基として、例えば、アミノメトキシ基、２−アミノエトキシ基、１−アミノエトキシ基、３−アミノプロポキシ基、４−アミノブトキシ基、５−アミノペンチルオキシ基、６−アミノヘキシルオキシ基、１，１−ジメチル−２−アミノエトキシ基、２−メチル−３−アミノプロポキシ基、メチルアミノメトキシ基、１−エチルアミノエトキシ基、２−プロピルアミノエトキシ基、３−イソプロピルアミノプロポキシ基、４−イソプロピルアミノブトキシ基、４−ブチルアミノブトキシ基、４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノブトキシ基、５−ペンチルアミノペンチルオキシ基、６−ヘキシルアミノヘキシルオキシ基、ジメチルアミノメトキシ基、２−ジエチルアミノエトキシ基、２−ジメチルアミノエトキシ基、（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）メトキシ基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）エトキシ基等を例示できる。

Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を挙げることができる。

Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基としては、例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカノイルオキシ基を挙げることができる。

Ｃ１〜６アルカノイル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基が挙げられる。

Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基としては、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、ヘキシルカルバモイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルカルバモイル基を挙げることができる。

Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基としては、例えばアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ基等の置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜２個有することのあるアミノ基を例示できる。

Ｃ１〜６アルカノイルアミノ基としては、例えばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカノイルアミノ基を挙げることができる。

Ｃ１〜６アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基を挙げることができる。

Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基としては、例えば、ピペラジニルカルボニル基、メチルピペラジニルカルボニル基、エチルピペラジニルカルボニル基、プロピルピペラジニルカルボニル基、イソプロピルピペラジニルカルボニル基、イソプロピルピペラジニルカルボニル基、ブチルピペラジニルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアピペラジニルカルボニル基、ペンチルピペラジニルカルボニル基、ヘキシルピペラジニルカルボニル基等の置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を有することのあるピペリジニルカルボニル基を例示できる。

フェニルＣ１〜６アルコキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロポキシ基、４−フェニルブトキシ基、５−フェニルペントキシ基、６−フェニルヘキシルオキシ基等を挙げることができる。

一般式（１）におけるＲ２として、好ましくは、（ａ）フェニル基、（ｃ）ピリジル基、（ｄ）フリル基、（ｅ）チエニル基、（ｇ）チアゾリル基、（ｈ）ピロリル基、又は（ｉ）イミダゾリル基が挙げられ、更に好ましくは（ａ）フェニル基、（ｃ）ピリジル基、又は（ｇ）チアゾリル基が挙げられる。

一般式（１）において、Ａは、（ｉ）基−ＣＯ−Ｂ−（ＢはＣ１〜６アルキレン基を示す）、（ｉｉ）基−ＣＯ−Ｂａ−（Ｂａは、Ｃ２〜６アルケニレン基を示す）、（ｉｉｉ）基−ＣＨ(ＯＨ)−Ｂ−（Ｂは前記と同じ）、（ｉｖ）基−ＣＯＣＨ(ＣＯＯＲ３)−Ｂｂ−（Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル基を示し、Ｂｂは、Ｃ１〜６アルキレン基を示す）、又は（ｖ）基−Ｂｃ−（ＢｃはＣ２〜６アルキレン基を示す）を示す。一般式（１）においてＡは、Ｂ、Ｂａ若しくはＢｂがチアゾール環に結合している。

上記一般式（１）中、Ａで示される基の用語の意義は次の通りである。

Ｃ１〜６アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。

Ｃ２〜６アルキレン基としては、例えばエチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。

Ｃ２〜６アルケニレン基としては、例えばビニリデン、プロピレン、ブテニレン基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニレン基を例示できる。

上記一般式（１）中のＡに示される「Ｃ１〜６アルキル基」は、前記Ｒ２において示されるものと同様である。

一般式（１）におけるＡとして、好ましくは、（ｉ）基−ＣＯ−Ｂ−（Ｂは、メチレン、エチレン又はトリメチレンを示す）、（ｉｉ）基−ＣＯ−Ｂａ−（Ｂａは、ビニリデンを示す）、（ｉｉｉ）基−ＣＨ(ＯＨ)−Ｂ−（Ｂは、メチレン又はエチレンを示す）、（ｉｖ）基−ＣＯＣＨ(ＣＯＯＲ３)−Ｂｂ−（Ｒ３は、メチル基、エチル基又はtert-ブチル基を示し、Ｂｂは、メチレン又はエチレンを示す）、又は（ｖ）基−Ｂｃ−（Ｂｃは、エチレン、トリメチレン、又はテトラメチレンを示す）が挙げられ、更に好ましくは、（ｉ）基−ＣＯ−Ｂ−（Ｂはエチレンを示す）、（ｉｉｉ）基−ＣＨ(ＯＨ)−Ｂ−（Ｂは、エチレンを示す）、（ｉｖ）基−ＣＯＣＨ(ＣＯＯＲ３)−Ｂｂ−（Ｒ３は、メチル基を示し、Ｂｂは、メチレンを示す）、又は（ｖ）基−Ｂｃ−（Ｂｃはトリメチレンを示す）が挙げられる。

上記一般式（１）で示される化合物には、以下の化合物(1-1)〜（1-3）が含まれる：
化合物(1-1)
Ｒ１が、３，４−ジＣ１〜６アルコキシフェニル基、好ましくは３，４−ジメトキシフェニル基、又は３，４−ジエトキシフェニル基であり；
Ｒ２が、（ａ）フェニル基、（ｃ）ピリジル基、（ｄ）フリル基、（ｅ）チエニル基、（ｇ）チアゾリル基、（ｈ）ピロリル基、又は（ｉ）イミダゾリル基であり；
Ａが、（ｉ）基−ＣＯ−Ｂ−、（ｉｉ）基−ＣＯ−Ｂａ−、（ｉｉｉ）基−ＣＨ(ＯＨ)−Ｂ−、（ｉｖ）基−ＣＯＣＨ(ＣＯＯＲ３)−Ｂｂ−、又は（ｖ）基−Ｂｃ−である、化合物。
化合物(1-2)
Ｒ１が、３，４−ジＣ１〜６アルコキシフェニル基、好ましくは３，４−ジメトキシフェニル基、又は３，４−ジエトキシフェニル基であり；
Ｒ２が、（ａ）フェニル基、（ｃ）ピリジル基、（ｄ）フリル基、（ｅ）チエニル基、（ｇ）チアゾリル基、（ｈ）ピロリル基、又は（ｉ）イミダゾリル基であり；
Ａが、（ｉ）基−ＣＯ−Ｂ−（Ｂは、メチレン、エチレン又はトリメチレンを示す）、（ｉｉ）基−ＣＯ−Ｂａ−（Ｂａは、ビニリデンを示す）、（ｉｉｉ）基−ＣＨ(ＯＨ)−Ｂ−（Ｂは、メチレン又はエチレンを示す）、（ｉｖ）基−ＣＯＣＨ(ＣＯＯＲ３)−Ｂｂ−（Ｒ３は、メチル基、エチル基又はtert-ブチル基を示し、Ｂｂは、メチレン又はエチレンを示す）、又は（ｖ）基−Ｂｃ−（Ｂｃは、エチレン、トリメチレン、又はテトラメチレンを示す）である、化合物。
化合物(1-3)
Ｒ１が、３，４−ジＣ１〜６アルコキシフェニル基、好ましくは３，４−ジメトキシフェニル基、又は３，４−ジエトキシフェニル基であり；
Ｒ２が、（ａ）フェニル基、（ｃ）ピリジル基、又は（ｇ）チアゾリル基であり；
Ａが、（ｉ）基−ＣＯ−Ｂ−（Ｂはエチレンを示す）、（ｉｉｉ）基−ＣＨ(ＯＨ)−Ｂ−（Ｂは、エチレンを示す）、（ｉｖ）基−ＣＯＣＨ(ＣＯＯＲ３)−Ｂｂ−（Ｒ３は、メチル基を示し、Ｂｂは、メチレンを示す）、又は（ｖ）基−Ｂｃ−（Ｂｃはトリメチレンを示す）である、化合物。

上記一般式（１）で表される化合物は、光学異性体が存在することがある。また、上記一般式（１）で表される化合物及びその光学異性体には、酸付加塩、若しくは塩基との塩を形成する場合がある。本発明は、これら一般式（１）で表される化合物の光学異性体、並びに一般式（１）で表される化合物及びその光学異性体の塩も包含する。

一般式（１）で表される化合物の製造方法
一般式（１）で表される化合物、その光学異性体、及びそれらの塩は、基本骨格や置換基の種類等に応じて、種々の合成方法により調製できる。以下に、一般式（１）で表される化合物の代表的な製造方法を例に挙げて説明する。

＜製法１＞
本製法１によれば、一般式（１）で表される化合物は、下記一般式（２）で表される化合物と下記一般式（３）で表される化合物とを反応させることにより製造される。

式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａは前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。

一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物との使用割合は、一般式（２）の化合物１モルに対して、一般式（３）で表される化合物を、通常０．５〜５モル、好ましくは０．５〜３モルとするのがよい。

一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物との反応は、通常、適当な溶媒中で行われる。溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、水が含まれていてもよい。

一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物との反応は、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃で、３０分〜６０時間、好ましくは１〜３０時間攪拌を続けることにより行われる。

原料として用いられる一般式（３）で表される化合物は公知化合物である。一般式（２）で表される化合物は、新規化合物を包含し、該化合物の製造方法については後述する通りである。

上記反応によって得られた反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作に供して粗反応生成物を分離し、更に必要に応じてカラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作を行うことによって、一般式（１）で表される化合物を単離精製できる。

＜製法２＞
本製法２によれば、塩基性化合物の存在下に、下記一般式（４）で表される化合物と下記一般式（５）で表される化合物とを反応させることにより、一般式（１）において、Ａが基−ＣＯＣＨ(ＣＯＯＲ３)−Ｂｂ−を示す化合物（以下「化合物（１ａ）」という）を製造することができる。

式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂｂは前記に同じ。Ｒ４はＣ１〜６アルキル基を示す。

一般式（４）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物との使用割合は、一般式（４）で表される化合物１モルに対して、一般式（５）で表される化合物を、通常０．５〜５モル、好ましくは０．５〜３モルとするのがよい。

一般式（４）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物との反応は、通常、適当な溶媒中で行われる。溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル系溶媒；及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、水が含まれていてもよい。

一般式（４）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物との反応は、通常０〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃で、３０分〜６０時間、好ましくは１〜５０時間攪拌を続けることにより行われる。

塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えばアルカリ金属、金属水素化物、金属アルコラート、炭酸塩、炭酸水素塩等の無機塩基性化合物、酢酸塩等の有機塩基性化合物等が挙げられる。

アルカリ金属としては、具体的には、リチウム、ナトリウム、カリウム等を例示できる。金属水素化物としては、具体的には、水素化ナトリウム、水素化カリウム等を例示できる。金属アルコラートとしては、具体的には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等を例示できる。炭酸塩としては、具体的には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を例示できる。炭酸水素塩としては、具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を例示できる。無機塩基性化合物には、上記以外に、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、メチルリチウム等も包含される。

酢酸塩としては、具体的には、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を例示できる。上記以外の有機塩基性化合物としては、具体的には、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、１−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、２−ter−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチル−パーヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）等を例示できる。

かかる塩基性化合物は、一般式（５）で表される化合物１モルに対して、通常０．１〜５モル、好ましくは０．５〜３モル用いるのがよい。

上記反応によって得られた反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作に供し、粗反応生成物を分離し、更に必要に応じてカラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作を行うことによって、化合物（１ａ）を単離精製できる。

＜製法３＞
本製法３によれば、一般式（１）においてＡが基−ＣＯＣＨ(ＣＯＯＲ３)−Ｂｂ−を示す化合物（１ａ）を加水分解脱炭酸することにより、一般式（１）においてＡが基−ＣＯＢ−を示す化合物（以下「化合物（１ｂ）」という）を製造できる。

式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、Ｂｂは前記と同じである。

化合物（１ａ）の加水分解脱炭酸は、酸性条件下で行われる。例えば、化合物（１ａ）を適当な溶媒に懸濁又は溶解した液に、酸を加え、０〜１２０℃で撹拌することにより行われる。使用される溶媒は、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、アセトン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸、トリフルオロ酢酸、これらの混合溶媒等を挙げることができる。使用される酸は、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸等の有機酸、塩酸、臭素酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸等を挙げることができる。トリフルオロ酢酸、酢酸等の有機酸は、それ自身反応溶媒としても使用できる。反応温度は、通常０〜１２０℃、好ましくは室温〜１００℃、より好ましくは室温〜８０℃である。反応時間は、通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間、より好ましくは１〜８時間である。

斯くして得られた反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作に供して粗反応生成物を分離し、更に必要に応じてカラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作を行うことによって、化合物（１ｂ）を単離精製できる。

＜製法４＞
本製法４によれば、下記一般式（６）で表される化合物と下記一般式（７）で表される化合物とを反応させることにより、一般式（１）において、Ａが基−ＣＯ−Ｂ−を示す化合物（以下「化合物（１ｂ）」という）を製造できる。

式中Ｒ１、Ｒ２、Ｂは前記に同じ。Ｒ５はＣ１〜６アルコキシ基又は基ＣＨ_３ＯＮ（ＣＨ_３）−を示す。Ｍはリチウム原子又は基−ＭｇＸを示す。Ｘはハロゲン原子を示す。

一般式（６）で表される化合物と一般式（７）で表される化合物との使用割合は、一般式（６）で表される化合物１モルに対して一般式（７）で表される化合物を通常０．５〜５モル、好ましくは０．５〜３モルとするのがよい。

一般式（６）で表される化合物と一般式（７）で表される化合物との反応は、通常、適当な溶媒中で行われる。溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル系溶媒；及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。

一般式（６）で表される化合物と一般式（７）で表される化合物との反応は、通常−１００〜２００℃、好ましくは−１００〜１００℃で、３０分〜６０時間、好ましくは１〜５０時間攪拌を続けることにより行われる。

かかる反応により得られた反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作に供して、粗反応生成物を分離し、更に必要に応じてカラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作を行うことによって、化合物（１ｂ）を単離精製できる。

＜製法５＞
本製法５によれば、一般式（１ｂ）で表される化合物を還元剤の存在下反応させることにより、一般式（１）において、一般式（１）において、Ａが基−ＣＨ(ＯＨ)−Ｂ−を示す化合物（以下「化合物（１ｃ）」という）を製造できる。

式中Ｒ１、Ｒ２、Ｂは前記に同じである。

上記反応に使用される溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等を例示できる。

還元剤としては、例えば、水素化硼素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化還元剤又はこれらの水素化還元剤の混合物を例示できる。

還元剤として水素化還元剤を使用する場合、反応温度は通常−８０〜１００℃程度、好ましくは−８０〜７０℃程度が適当であり、３０分〜１００時間程度で反応は終了する。水素化還元剤の使用量は、化合物（１ｂ）に対して、通常等モル〜２０倍モル量程度、好ましくは等モル〜６倍モル程度とするのがよい。特に還元剤として水素化アルミニウムリチウムを使用する場合、溶媒としてジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類を使用するのが好ましい。

斯くして得られた反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作に供して粗反応生成物を分離し、更に必要に応じてカラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作を行うことによって、化合物（１ｃ）を単離精製できる。

＜製法６＞
本製法６によれば、下記一般式（６）で表される化合物と下記一般式（８）で表される化合物とを反応させることにより、化合物（１ｃ）を製造できる。

式中Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ｍは前記に同じ。

本製法６の反応は上記製法４の反応と同様の反応条件下に行われる。

＜製法７＞
本製法７によれば、化合物（１ｃ）を適当な溶媒中酸化剤の存在下反応させることにより、化合物（１ｂ）を製造できる。

式中Ｒ１、Ｒ２、Ｂは前記に同じである。

本製法７に使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、水が含まれていてもよい。

本製法７において、酸化剤は公知のものを広く使用できる。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）−３酸化硫黄−ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）−オキサリルクロリド−トリエチルアミン、ピリジニウムクロロクロマート（ＰＣＣ）、クロム酸、二酸化マンガン等が挙げられる。

酸化剤の使用量は、化合物（１ｃ）に対して、通常等モル〜２０倍モル量程度、好ましくは等モル〜６倍モル程度とするのがよい。

上記反応により得られた反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作に供して、粗反応生成物を分離し、更に必要に応じてカラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作を行うことにより、化合物（１ｂ）を単離精製できる。

＜製法８＞
本製法８によれば、塩基性化合物の存在下に、下記一般式（８）で表される化合物と下記一般式（９）で表される化合物とを反応させることにより、一般式（１）において、Ａが基−ＣＯ−Ｂａ−を示す化合物（以下「化合物（１ｄ）」という）を製造できる。

式中Ｒ１、Ｒ２、Ｂａは前記に同じ。Ｒ６は水素原子または基−ＰＯ（ＯＲ７）_２を示す。Ｂｄは基−（ＣＨ₂）ｎ−を示し、ｎは０〜４の整数を示す。Ｒ７はＣ１〜６アルキル基を示す。

一般式（８）で表される化合物と一般式（９）で表される化合物との使用割合は、一般式（８）で表される化合物１モルに対して一般式（９）で表される化合物を通常０．５〜５モル、好ましくは０．５〜３モルとするのがよい。

一般式（８）で表される化合物と一般式（９）で表される化合物との反応は、通常、適当な溶媒中で行われる。溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル系溶媒；及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、水が含まれていてもよい。

一般式（８）で表される化合物と一般式（９）で表される化合物との反応は、通常０〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃で、３０分〜６０時間、好ましくは１〜５０時間攪拌を続けることにより行われる。

塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えばアルカリ金属、金属水素化物、金属アルコラート、炭酸塩、炭酸水素塩等の無機塩基性化合物、酢酸塩等の有機塩基性化合物等が挙げられる。

アルカリ金属としては、具体的には、リチウム、ナトリウム、カリウム等を例示できる。金属水素化物としては、具体的には、水素化ナトリウム、水素化カリウム等を例示できる。金属アルコラートとしては、具体的には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等を例示できる。炭酸塩としては、具体的には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を例示できる。炭酸水素塩としては、具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を例示できる。無機塩基性化合物には、上記以外に、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等も包含される。

酢酸塩としては、具体的には、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を例示できる。上記以外の有機塩基性化合物としては、具体的には、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、１−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、２−ter−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチル−パーヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）等を例示できる。

かかる塩基性化合物は、一般式（８）で表される化合物１モルに対して、通常０．１〜５モル、好ましくは０．５〜３モル用いるのがよい。

斯くして得られた反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作に供して粗反応生成物を分離し、更に必要に応じてカラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作を行うことによって、化合物（１ｄ）を単離精製できる。

＜製法９＞
本製法９によれば、化合物(１ｄ)を還元剤の存在下で反応させることにより、化合物（１ｂ）を製造できる。

式中Ｒ１、Ｒ２、Ｂａ、Ｂは前記に同じである。

還元剤としては、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル等の接触水素還元剤等を例示できる。

接触水素還元剤を用いる場合は、通常常圧〜２０気圧程度、好ましくは常圧〜１０気圧程度の水素雰囲気中で、又は蟻酸、蟻酸アンモニウム、シクロへキセン、放水ヒドラジン等の水素供与剤の存在下で、通常−３０〜１００℃程度、好ましくは０〜６０℃程度の温度で反応を行なうのがよく、通常１〜１２時間程度で反応は終了する。接触水素還元剤の使用量としては、化合物（１ｄ）１００重量部に対して、通常０．１〜４０重量部、好ましくは１〜２０重量部程度とするのがよい。

本製法９の反応において使用される溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；及びこれらの混合溶媒等を例示できる。

上記反応により得られた反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作に供して、粗反応生成物を分離し、更に必要に応じてカラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作を行うことによって、化合物（１ｃ）を単離精製できる。

＜製法１０＞
本製法１０によれば、化合物(１ｂ)を還元反応させることにより、一般式（１ｅ）で表される化合物（以下、「化合物（１ｅ）」という）を製造できる。

式中Ｒ１、Ｒ２、及びＢは前記に同じである。また、ＢｃはＣ２〜６アルキレン基を示す。

該還元反応には公知の還元反応を広く適用でき、例えば、ヒドラジン及び塩基性化合物の存在下適当な溶媒中加熱することにより達成される。

ここで使用される溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール等の低級アルコール類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、又はこれらの混合溶媒等を例示できる。

塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば金属水素化物、金属アルコラート、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等の無機塩基性化合物等が挙げられる。

金属水素化物としては、具体的には、水素化ナトリウム、水素化カリウム等を例示できる。金属アルコラートとしては、具体的には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等を例示できる。水酸化物としては、具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を例示できる。炭酸塩としては、具体的には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を例示できる。炭酸水素塩としては、具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を例示できる。無機塩基性化合物には、上記以外に、ナトリウムアミド等も包含される。

かかる塩基性化合物は、化合物(１ｂ)１モルに対して、通常０．１〜２モル、好ましくは０．１〜１モル、より好ましくは０．１〜０．５モル用いるのがよい。

反応温度は通常５０〜２５０℃程度、好ましくは１００〜２００℃程度が適当であり、通常３０分〜１０時間程度で反応は終了する。

斯くして得られた反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作に供して粗反応生成物を分離し、更に必要に応じてカラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作を行うことよって、一般式（１ｅ）の化合物を単離精製できる。

＜製法１１＞
本製法１１によれば、下記一般式（１ｆ）で表される化合物（以下、「化合物（１ｆ）」という）のハロゲン原子をシアノで置換することにより、下記一般式（１g）（以下、「化合物（１g）」という）で表される化合物を製造できる。

式中Ｒ１、Ａ、及びＸは前記と同じである。Ｒ８は水酸基；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基；Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基；フェニルＣ１〜６アルコキシ基；Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノＣ１〜６アルコキシ基；メチレンジオキシ基；カルボキシル基；フェノキシ基；Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基；Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基；Ｃ１〜６アルカノイル基；シアノ基；ニトロ基；Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基；アミノスルホニル基；Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；Ｃ１〜６アルカノイルアミノ基；Ｃ１〜６アルキルチオ基；フェニル基；ピラゾリル基；イミダゾリル基；トリアゾリル基；モルホリノ基；ピロリジニル基；又はＣ１〜６アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基を示す。また、ｍは０〜４の整数を示す。

該置換反応には公知の置換反応を広く適用でき、例えば、パラジウム触媒の存在下シアン化物と適当な溶媒中加熱することにより達成される。

パラジウム触媒としてはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等が挙げられる。パラジウム触媒の使用量としては、化合物（１ｆ）１モルに対して、通常０．００１〜０．４モル、好ましくは０．００１〜０．２モル程度とするのがよい。

シアン化物としては例えばシアン化亜鉛(II)等が挙げられる。斯かるシアン化物は、一般式（1ｆ）の化合物１モルに対して、通常０．１〜５モル、好ましくは０．５〜３モル、より好ましくは０．５〜１モル用いるのがよい。

溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、水が含まれていてもよい。

一般式（1ｆ）の化合物とシアン化物との反応は、通常−１００〜２００℃、好ましくは−１００〜１００℃で、３０分〜６０時間、好ましくは１〜５０時間攪拌を続けることにより行われる。

斯くして得られた反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作に供して粗反応生成物を分離し、更に必要に応じてカラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作を行うことによって、一般式（１ｇ）の化合物を単離精製できる。

＜製法１２＞
本製法１２によれば、下記一般式（１ｈ）で表される化合物（以下、「化合物（１ｈ）」という）のカルボン酸と下記一般式（１０）で表される化合物（以下、「化合物（１０）」という）とをアミド結合生成反応にて反応させることにより、下記一般式（１ｉ）（以下、「化合物（１ｉ）」という）で表される化合物を製造できる。

式中Ｒ１、Ａ、及びｍは前記に同じである。Ｒ９は、水酸基；ハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基；Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基；フェニルＣ１〜６アルコキシ基；Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよいアミノＣ１〜６アルコキシ基；メチレンジオキシ基；フェノキシ基；Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基；Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基；Ｃ１〜６アルカノイル基；シアノ基；ニトロ基；Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基；アミノスルホニル基；Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよいアミノ基；Ｃ１〜６アルカノイルアミノ基；Ｃ１〜６アルキルチオ基；フェニル基；ピラゾリル基；イミダゾリル基；トリアゾリル基；モルホリノ基；ピロリジニル基；又はＣ１〜６アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基を示す。ｍは０〜４の整数を示す。Ｒ１０及びＲ１１は水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示す。なお、Ｒ１０及びＲ１１は隣接する窒素原子と共に他の炭素原子又は窒素原子を介して互いに結合してピペラジン環（ピペラジン環上にはＣ１〜６アルキル基が置換してもよい）を形成してもよい。

本製法１２におけるアミド結合生成反応としては公知のアミド結合生成反応の条件を適用することができる。例えば（イ）混合酸無水物法、即ちカルボン酸（１ｈ）にアルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これに化合物（１０）を反応させる方法；（ロ）活性エステル法、即ちカルボン酸（1ｈ）をフェニル、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等の活性エステル、又はベンズオキサゾリン−２−チオンとの活性アミドとし、これに化合物（１０）を反応させる方法；（ハ）カルボジイミド法、即ちカルボン酸（１ｈ）に化合物（１０）をジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）、カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存在下に縮合反応させる方法；（ニ）その他の方法、例えばカルボン酸（１ｈ）を無水酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これに化合物（１０）を反応させる方法、カルボン酸（１ｈ）と低級アルコールとのエステルに化合物（１０）を高圧高温下に反応させる方法、カルボン酸（１ｈ）の酸ハロゲン化物、即ちカルボン酸ハライドに化合物（１０）を反応させる方法等を挙げることができる。

上記混合酸無水物法（イ）において用いられる混合酸無水物は、通常のショッテン−バウマン反応により得られ、これを通常単離することなく化合物（１０）と反応させることにより一般式（１ｉ）の化合物が製造される。上記ショッテン−バウマン反応は塩基性化合物の存在下に行われる。用いられる塩基性化合物としては、ショッテン−バウマン反応に慣用の化合物、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物；水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート類等の無機塩基等が挙げられる。該反応は、通常−２０〜１００℃程度、好ましくは０〜５０℃程度において行われ、反応時間は５分〜１０時間程度、好ましくは５分〜２時間程度である。得られた混合酸無水物と化合物（１０）との反応は通常−２０〜１５０℃程度、好ましくは１０〜５０℃程度にて行われ、反応時間は５分〜１０時間程度、好ましくは５分〜５時間程度である。混合酸無水物法は一般に溶媒中で行われる。用いられる溶媒としては混合酸無水物法に使用される溶媒がいずれも使用可能であり、具体的にはクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。混合酸無水物法において使用されるアルキルハロカルボン酸としては例えばクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等が挙げられる。該法における化合物（１ｈ）とアルキルハロカルボン酸と化合物（１０）の使用割合は通常等モルずつとするのがよいが、例えば、化合物（１０）１モルに対してアルキルハロカルボン酸及び化合物（１ｈ）はそれぞれ１モル〜１．５モル量程度の範囲内で使用することもできる。

また前記活性化剤の存在下に縮合反応させる方法（ハ）においては、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下に行われることができる。ここで使用される溶媒及び塩基性化合物としては、下記その他の方法（ニ）のカルボン酸ハライドに化合物（１０）を反応させる方法で用いることができる溶媒をいずれも使用することができる。活性化剤の使用量は、化合物（１０）１モルに対して少なくとも１モル、好ましくは１モル〜５モル使用するのがよい。活性化剤としてＷＳＣを使用する場合は、反応系内に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加すると反応は有利に進行する。該反応は、通常−２０〜１８０℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度にて行われ、一般に５分〜９０時間程度で反応は完結する。

また前記その他の方法（ニ）の内で、カルボン酸ハライドに化合物（１０）を反応させる方法を採用する場合、該反応は塩基性化合物の存在下に、適当な溶媒中で行われる。用いられる塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば上記ショッテン−バウマン反応に用いられる塩基性化合物をいずれも使用することができる。また、用いられる溶媒としては、例えば上記混合酸無水物法に用いられる溶媒の他に、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール類；アセトニトリル；ピリジン；アセトン；水等を挙げることができる。化合物（１０）とカルボン酸ハライドとの使用割合としては、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択すればよいが、化合物（１０）１モルに対してカルボン酸ハライドを例えば少なくとも１モル程度、好ましくは１モル〜５モル程度用いるのがよい。該反応は通常−２０〜１８０℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度にて行われ、一般に５分〜５０時間程度で反応は完結する。

更に本製法１２に示すアミド結合生成反応は、化合物（１ｈ）と化合物（１０）とを、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィニルクロリド、フェニル−Ｎ−フェビルホスホラミドクロリデート、ジエチルクロロホスフェート、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等の燐化合物の縮合剤の存在下に反応させる方法によっても実施することができる。

該反応は、上記カルボン酸ハライドに化合物（１０）を反応させる方法で用いられる溶媒及び塩基性化合物の存在下に、通常−２０〜１５０℃程度、好ましくは０〜１００℃程度付近にて行われ、一般に５分〜３０時間程度にて反応は終了する。縮合剤及び化合物（１ｈ）の使用量は化合物（１０）１モルに対してそれぞれ少なくとも１モル程度、好ましくは１〜２モル程度使用するのがよい。

＜製法１３＞
本製法１３によれば、化合物（１ｈ）のカルボン酸と一般式（１１）であらわされる化合物（以下、「化合物（１１）という」をエステル結合生成反応にて反応させることにより、下記一般式（１ｊ）（以下、「化合物（１ｊ）」という）で表される化合物を製造できる。

式中、Ｒ１、Ｒ９、Ａ、及びｍは前記に同じである。Ｒ１２はＣ１〜６アルキル基を示す。Ｙは水酸基またはハロゲン原子を示す。

該エステル結合生成反応としては公知のエステル結合生成反応の条件を適用することができる。該エステル結合生成反応は例えば、化合物（１１）においてＹが水酸基を示す場合には、化合物（1ｈ）と化合物（１１）を適当な溶媒中酸の存在下に加熱することによって行われることができる。ここで使用される溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、化合物（１１）を溶媒として使用することもできる。使用される酸は、例えばトリフルオロ酢酸等の有機酸；塩酸、臭素酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸等を挙げることができる。該化反応は、通常０〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００℃程度付近にて行われ、一般に０．５〜３０時間程度にて反応は終了する。

本製法１３の反応は、化合物（１１）においてＹがハロゲン原子を示す場合には、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下で化合物（1ｈ）と反応することにより行うことができる。ここで使用される溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール等の低級アルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。

塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物；水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート類等の無機塩基等が挙げられる。化合物（１１）と化合物（１ｈ）との使用割合は、化合物（１１）１モルに対して化合物（１ｈ）を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モルとするのがよい。該化反応は、通常０〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００℃程度付近にて行われ、一般に０．５〜３０時間程度にて反応は終了する。

＜製法１４＞
本製法１４によれば、一般式（１ｋ）で表される化合物（以下、「化合物（１ｋ）」という）を一般式（１２）で表される化合物（以下、「化合物（１２）」という）でアルキル化することにより、下記一般式（１l）（以下、「化合物（１l）」という）で表される化合物を製造できる。

式中Ｒ１、Ａ、及びｍは前記に同じである。Ｒ１３はハロゲン原子；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基；ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基；Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基；フェニルＣ１〜６アルコキシ基；Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノＣ１〜６アルコキシ基；メチレンジオキシ基；カルボキシル基；フェノキシ基；Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基；Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基；Ｃ１〜６アルカノイル基；シアノ基；ニトロ基；Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基；アミノスルホニル基；Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；Ｃ１〜６アルカノイルアミノ基；Ｃ１〜６アルキルチオ基；フェニル基；ピラゾリル基；イミダゾリル基；トリアゾリル基；モルホリノ基；ピロリジニル基；又はＣ１〜６アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基を示す。Ｒ１２はＣ１〜６アルキル基を示す。Ｙは水酸基、ハロゲン原子、又は基-ＯＳＯ２-Ｒ１３を示す。Ｒ１３はＣ１〜６アルキル基またはフェニル基（フェニル環上にはＣ１〜６アルキル基、ハロゲン原子、又はニトロ基が置換してもよい）を示す。Ｒ１４はＣ１〜６アルキル基又はＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基を示す。Ｙａはハロゲン原子を示す。

本製法１４において、アルキル化反応としては、例えば適当な溶媒中塩基性化合物の存在下で化合物（１ｋ）と化合物（１２）とを反応することにより行われることができる。ここで使用される溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール等の低級アルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。

塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート類等の無機塩基等が挙げられる。化合物（１ｋ）と化合物（１２）との使用割合は、化合物（１ｋ）１モルに対して化合物（１２）を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モルとするのがよい。該化反応は、通常０〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００℃程度付近にて行われ、一般に０.５〜３０時間程度にて反応は終了する。

一般式（２）で表される化合物の製造方法
出発原料としての一般式（２）（以下、「化合物（２）」という）で表される化合物は例えば下記製法１５または１６の方法にて製造することができる。
＜製法１５＞
本製法１５によれば、一般式（１３）で表される化合物（以下、「化合物（１３）」という）をハロゲン化することにより、化合物（２）を製造できる。

式中Ｒ２及びＡ、及びＸは前記に同じである。化合物（１３）のハロゲン化反応は、適当な溶媒中、ハロゲン化剤の存在下行われることができる。ここで使用されるハロゲン化剤としては、例えば、臭素、塩素等のハロゲン分子、塩化ヨウ素、スルフリルクロリド、臭化第２銅等の銅化合物、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド等のＮ−ハロゲン化コハク酸イミド等を例示できる。使用される溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、酢酸、プロピオン酸等の脂肪酸、二硫化炭素等を例示できる。ハロゲン化剤の使用量としては、化合物（１３）に対して通常等モル〜１０倍モル量、好ましくは等モル〜５倍モル量使用するのがよい。該反応は、通常０℃〜溶媒の沸点温度、好ましくは０〜１００℃付近にて通常５分〜２０時間程度にて終了する。

＜製法１６＞
本製法１６によれば、一般式（１４）で表される化合物（以下、「化合物（１４）」という）を水の存在下酸性条件でハロゲン化することにより、化合物（２）を製造できる。

式中Ｒ２及びＡ、及びＸは前記に同じである。化合物（１４）のハロゲン化反応は、適当な溶媒中、ハロゲン化剤の存在下行われることができる。ここで使用されるハロゲン化剤としては、例えば、臭素、塩素等のハロゲン分子、塩化ヨウ素、スルフリルコロリド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド等のＮ−ハロゲン化コハク酸イミド等を例示できる。使用される溶媒としては、例えば含水アセトニトリルを例示できる。使用される酸は、例えば塩酸、臭素酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸等を挙げることができる。ハロゲン化剤の使用量としては、化合物（１４）に対して通常等モル〜１０倍モル量、好ましくは等モル〜５倍モル量使用するのがよい。該反応は、通常０℃〜溶媒の沸点温度、好ましくは０〜１００℃付近にて通常５分〜２０時間程度にて終了する。

（II）薬効効果及び用途
一般式（１）で表される化合物、その光学活性体、又はそれらの塩（以下、これらを「本発明化合物」と記す）は、ＰＤＥ４に対する特異的な阻害作用を有しており、ＰＤＥ４阻害剤の有効成分として有用である。

また、本発明化合物は、そのＰＤＥ４に対する特異的阻害作用に基づいて、各種疾病の予防又は治療剤として用いられる医薬組成物の有効成分として有用である。具体的には、ＰＤＥ４に対する特異的阻害作用に基づいて予防又は治療効果が得られる疾病として、様々の起源発生の急性及び慢性（特に炎症性及びアレルゲン誘発の）気道疾病（例えば気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等）；皮膚病（殊に、増殖性、炎症性及びアレルギー性の種類）（例えば、乾癬（尋常性）、毒性及びアレルギー性接触湿疹、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、並びに他の増殖性、炎症性及びアレルギー性皮膚病）；アルツハイマー型及びパーキンソン氏病などに関連する学習、記憶および認識障害の等の神経機能異常に関連する疾患；精神機能異常に関連する疾患（例えば、躁鬱病、分裂症、不安症等）；全身あるいは局所の関節疾患（例えば、変形性膝関節症、関節リウマチ等）；胃腸域における広汎化炎症（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）；上気道（咽頭腔、鼻）域及び隣接域（副鼻腔、眼）におけるアレルギー性及び/又は慢性、免疫学的誤反応に起因する疾病（例えば、アレルギー性鼻炎/副鼻腔炎、慢性鼻炎/副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎）等が例示される。これらの中でも、アトピー性皮膚炎に対しては、より効果的な予防又は治療効果を奏することができるので、該疾患は好適な予防又は治療対象疾病の一つである。

本発明化合物を、ＰＤＥ４阻害剤、又は上記各種疾病の予防又は治療剤として使用する場合、経口剤、注射剤、外用剤等の剤型で使用される。

経口剤とする場合、例えば、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、フィルム剤、トローチ、液剤等の何れの形態に調製してもよい。当該経口剤は、薬学的に許容される基材や担体を含有でき、また必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等の薬学的に許容される添加剤を任意に含有できる。

また、注射剤とする場合、生理食塩水やブドウ糖水溶液等に溶解した水溶液、或いは水性懸濁液のいずれの形態に調製してもよい。

また、外用剤とする場合、例えば、液剤、油剤、ローション、リニメント剤、乳液、懸濁液、クリーム、軟膏等の何れの形態に調製してもよい。当該外用剤は、通常外用剤に配合される各種担体、基材又は添加剤、例えば水分、油分、界面活性剤、可溶化成分、乳化剤、色素（染料、顔料）、香料、防腐剤、殺菌剤、増粘剤、酸化防止剤、金属封鎖剤、ｐＨ調製剤、防臭剤等を任意に含有できる。

本発明化合物をＰＤＥ４阻害剤、或いは上記各種疾病の予防又は治療剤として使用する場合、本発明化合物の投与有効量及び投与回数については、使用する化合物の種類、投与対象者の年齢や体重、症状、使用目的等によって異なり一律に規定することはできないが、例えば、成人１日当たりの投与又は適用量として本発明化合物が０．１〜１０００ｍｇに相当する量とし、１日１回から数回に分けて投与又は適用すればよい。

また、他の観点から、本発明により、有効量の本発明化合物をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む、上記各種疾病の治療方法が提供される。

更に、本発明化合物には、ＴＮＦ−α産生抑制作用やＩＬ−４産生抑制作用があるので、ＴＮＦ−α産生抑制剤又はＩＬ−４産生抑制剤の有効成分としても有用である。ここで、本発明化合物を含むＴＮＦ−α産生抑制剤又はＩＬ−４産生抑制剤において、剤型、投与方法、投与量等については、前記のＰＤＥ４阻害剤、及び予防又は治療剤の場合と同様である。

以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
参考例１ ２−ベンゾイル−４−ブロモー４−ペンテン酸エチルの製造
ベンゾイル酢酸エチル１.０ｍｌ（５.７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に水素化ナトリウム０.２６ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え３０分撹拌後２，３−ジブロモプロペン０.６３ｍｌ（５．７７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１.５時間撹拌し反応液に水を加えて酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；４：１ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製した。溶媒を減圧下に留去し無色油状物の２−ベンゾイル−４−ブロモー４−ペンテン酸エチル１.５５ｇ（収率８６％）を得た。
NMRδppm(CDCl3) ; 8.06-8.04(2H, m), 7.63-7.60(1H, m), 7.52-7.49(2H, m), 5.71(1H,d, J=1.8Hz), 5.46(1H, d, J=1.8Hz), 4.81-4.79(2H, m), 4.16(2H, q, J=7.1Hz), 3.15-3.11(2H, m), 1.18(3H, t, J=7.1Hz)。

参考例２ ２−ベンゾイル−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸エチルの製造
２−ベンゾイル−４−ブロモー４−ペンテン酸エチル１.５ｇ（４．８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６ｍｌ）水４ｍｌの混合溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド０.９５ｇ（５．３ｍｍｏｌ）及び臭化水素酸１滴を加えて室温で３時間４０分撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；４：１ ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製した。溶媒を減圧下に留去し無色油状物の２−ベンゾイル−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸エチル０.９１ｇ（収率５８％）を得た。
NMRδppm(CDCl3) ; 8.03-8.01(2H, m), 7.63-7.59(1H, m), 7.51-7.48(2H, m), 4.93(1H,dd, J=6.4Hz, 7.5Hz), 4.15(2H, q, J=7.1Hz), 4.05(2H, dd, J=13.0Hz, 21.7Hz), 3.43(1H, dd, J=7.5Hz, 18.1Hz), 3.36(1H, dd, J=6.4Hz, 18.1Hz), 1.16(3H, t, J=7.1Hz)。

参考例３ ４−クロロメチル−２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾールの製造
３，４−ジエトキシチオベンズアミド３０.０g（１３３ｍｍｏｌ）をエタノール３００mlに懸濁し、１，３−ジクロロアセトン１２.８ml（１３５ｍｍｏｌ）を加えて４時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；1：3酢酸エチル-ｎ−ヘキサン）で精製した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル-ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して黄色プリズム晶の４−クロロメチル−２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール２６.９g（収率６８％）を得た。
融点；８１.５−８２.３℃。

参考例４ ２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサルデヒドの製造
４−クロロメチル−２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール１３.９９g（４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２００ml）にN-メチルモルホリン−N−オキシド１６.５g（１４１ｍｍｏｌ）を加えて１.５時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；1：2 酢酸エチル-ｎ−ヘキサン）で精製した。減圧下に溶媒を留去しして黄色固体の２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサルデヒド１１.２g（収率８６％）を得た。
融点；８４.０−８７.０℃。

参考例５ ３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピオン酸の製造
アセチルコハク酸ジメチル２００g（１．０６ｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（１.２l）に氷冷下臭素５５ml（１．０７ｍｏｌ）を滴下して加えた。一晩室温で撹拌し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に酢酸０.４l及び脳塩酸０.４lを加えて室温で４.５時間さらに８０℃で３.５時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣に３，４−ジエトキシチオベンズアミド２１５.５g（０．９６ｍｏｌ）、ジメトキシエタン０.８l、及び水０.４lを加えて８０℃で1時間撹拌した。室温まで冷却し析出した結晶を濾取し、水で洗浄後６０度で乾燥して淡褐色粉末の３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピオン酸３０５.１５g（収率８３％）を得た。
融点；111.3−113.5℃。

参考例６ ３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピオン酸メチルの製造
３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピオン酸２５４.５gのメタノール溶液（２.３l）を氷冷し塩化チオニル５８mlを滴下して加えた。滴下終了後２時間加熱還流し、室温まで冷却後、減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；1：3酢酸エチル-ｎ−ヘキサン）で精製した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル-ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して白色粉末の３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピオン酸メチル２１９.３５g（収率６８％）を得た。融点；58.1−58.3℃。

参考例７ ３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミドの製造
３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピオン酸４３.７１g（１３６ミリモル）のジクロロメタン溶液（1.0ｌ）に１−ヒドロキシベゾトリアゾール２２.９１g（１４９．６ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（WSC）２８.６８g（１４９．６ミリモル）、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１３.９３g（１３６ミリモル）およびトリエチルアミン４１.７ml（２９９．２ミリモル）を加えて室温で４時間撹拌した。反応液に水を加えて分液し水層はさらにジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；1：3酢酸エチル-ｎ−ヘキサン）で精製した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル-ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して無色プリズム晶の３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド４２.４g（収率６８％）を得た。
融点；72.0−73.0℃。

実施例１ （Ｅ）−３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（２−メトキシフェニル）プロペノンの製造
２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサルデヒド３１０.５ｍｇ（１.１２ミリモル）のエタノール溶液（５ｍｌ）に2−メトキシアセトフェノン０.１６ｍｌ（１.２ミリモル）を室温で加えた。次いで同温度にて1Ｍ水酸化カリウム水溶液２.２４ｍｌ（２．２４ミリモル）を滴下して加えた。室温で１時間撹拌後反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル-ｎ−ヘキサンから再結晶して黄色粉末の（Ｅ）−３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（２−メトキシフェニル）プロペノン４００ｍｇ（収率９４％）を得た。
融点１３０−１３１℃。

実施例２ （Ｅ）−３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（２−メトキシフェニル）プロペノンの製造
［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ホスホン酸ジエチル２.３０ｇ（８．０３ミリモル）のＴＨＦ溶液（８０ｍｌ）に室温下水素化ナトリウム３５３.３ｍｇ（８．８３ミリモル）を加え、同温度で３０分撹拌した後２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサルデヒド２.１５ｇ（７．７５ミリモル）を加え、室温で２２時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；３：１〜２：１ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル-ｎ−ヘキサンから再結晶して黄色プリズム晶の（Ｅ）−３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（２−メトキシフェニル）プロペノン１.６２ｇ（収率５１％）を得た。
融点１３０−１３１℃。

実施例３ （Ｅ）−３−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３,４−ジアセトキシフェニル）プロペノンの製造
２−（３,４−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサルデヒド４５０ｍｇ（１.８１ミリモル）及び３,４−ジアセトキシベンゾイルメチレントリフェニルホスホラン９００ｍｇ（１．８１ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に懸濁し２０時間加熱還流した。冷後減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン）で精製した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル-ｎ−ヘキサンから再結晶して黄色粉末の（Ｅ）−３−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３,４−ジアセトキシフェニル）プロペノン３８０ｍｇ（収率４４.９％）を得た。
融点１６３−１６４℃。

実施例４−３４
上記実施例１の製造方法に準じて、下記実施例４−３４の化合物を製造した（表１）。各化合物の融点を表１に併せて示す。

実施例３５−３６
上記実施例１の製造方法に準じて、下記実施例３５−３６の化合物を製造した（表２）。各化合物の物理化学的特徴を表２に併せて示す。

実施例３７−４２
上記実施例１の製造方法に準じて、下記実施例３７−４２の化合物を製造した（表３）。各化合物の物理化学的特徴を表３に併せて示す。

実施例４３−５７
上記実施例１の製造方法に準じて、下記実施例４３−５７の化合物を製造した（表４）。各化合物の物理化学的特徴を表４に併せて示す。

実施例５８ ２−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イルメチル］−３−（３−エトキシピリジン−２−イル）−３−オキソプロピオン酸メチルの製造
３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピオン酸メチル１.０ｇ（３．０ミリモル）および３−エトキシピリジン−２−カルボン酸メチル７０２ｍｇ（３．９ミリモル）のジメトキシエタン溶液（１０ｍｌ）に室温で水素化ナトリウム２３９ｍｇ（６．０ミリモル）およびメタノール１滴を加えて２時間加熱還流した。室温まで冷却し反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；２：３酢酸エチル-ｎ−ヘキサン）で精製した。溶媒を減圧下に留去し黄色油状物の２−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イルメチル］−３−（３−エトキシピリジン−２−イル）−３−オキソプロピオン酸メチル７４０ｍｇ（収率５１％）を得た。
HNMRδppm(CDCl3) ; 8.22(1H, dd, J=1.3Hz, 4.3Hz), 7.44(1H, d, J=2.1Hz), 7.4-7.2(3H, m), 6.92(1H, s), 6.85(1H, d, J=8.4Hz), 5.29(1H, t, J=7.4Hz), 4.2-4.0(6H,m), 3.65(3H, s), 3.6-3.4(2H, m), 1.5-1.4(9H, m)。

実施例５９ ２−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イルメチル］−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチルの製造
２−ベンゾイル−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸エチル０.９０ｇ（２．８ミリモル）のエタノール溶液（２０ｍｌ）に３，４−ジエトキシチオベンズアミド０.６３ｇ（２．８ミリモル）を加えて１.５時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、黄色油状物の２−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イルメチル］−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチル１.４３ｇ（収率６５％）を得た。
NMRδppm(CDCl3) ; 8.06-8.05(2H, m), 7.58-7.55(1H, m), 7.47-7.44(2H, m), 7.40(1H,d, J=2.0Hz), 7.36(1H, dd, J=2.0Hz, 8.4Hz), 6.90(1H, s), 6.86(1H, d, J=8.4Hz), 5.06-5.03(1H, m), 4.17-4.07(6H, m), 3.50-3.49(2H, m), 1.47(6H, t, J=7.0Hz), 1.15(3H, t, J=7.2Hz)。

実施例６０−６６
上記実施例５８の製造方法に準じて、下記実施例６０−６６の化合物を製造した（表５）。各化合物の物理化学的特徴を表５に併せて示す。

実施例６７−７１
上記実施例５８の製造方法に準じて、下記実施例６７−７１の化合物を製造した（表６）。各化合物の物理化学的特徴を表６に併せて示す。

実施例７２−７５
上記実施例５８の製造方法に準じて、下記実施例７２−７５の化合物を製造した（表７）。各化合物の物理化学的特徴を表７に併せて示す。

実施例７６−８２
上記実施例５８の製造方法に準じて、下記実施例７６−８２の化合物を製造した（表８）。各化合物の物理化学的特徴を表８に併せて示す。

実施例８３−８６
上記実施例５８の製造方法に準じて、下記実施例８３−８６の化合物を製造した（表９）。各化合物の物理化学的特徴を表９に併せて示す。

実施例８７ ３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３−エトキシピリジン−２−イル）−１−プロパノンの製造
２−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イルメチル］−３−（３−エトキシピリジン−２−イル）−３−オキソプロピオン酸メチル７３０ｍｇ（１．５ミリモル）を酢酸（４.５ｍｌ）および塩酸（１.５ｍｌ）の混合液に加えて１００〜１１０℃で６時間加熱撹拌した。室温まで冷却し反応液を炭酸ナトリウム５.３ｇ（０．０５モル）の水溶液に加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；３：４酢酸エチル-ｎ−ヘキサン）で精製した。溶媒を減圧下に留去し残渣をエタノールから再結晶して無色針状晶の３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３−エトキシピリジン−２−イル）−１−プロパノン４７５ｍｇ（収率７４％）を得た。
融点；66.7-68.2℃。

実施例８８ ３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１−プロパノンの製造
３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１−プロパン−１−オール０.１４ｇ（０.３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（５ｍｌ）にトリエチルアミン０.１９ｍｌ（１.３６ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄ピリジン錯体０．１１ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えてジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をプレパラティブ薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開液；１０：１ジクロロメタン-メタノール）で精製した。溶媒を減圧下に留去し無色油状の３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１−プロパノン１２０ｍｇ（収率８６％）を得た。
含水エタノールから再結晶して黄色無色針状晶の３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１−プロパノンを得た。
融点；79.2−79.7℃。

実施例８９ ３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（２−メトキシフェニル）−１−プロパノンの製造
（Ｅ）−３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（２−メトキシフェニル）プロペノン１.６２ｇ（４．０ミリモル）を酢酸エチル（４０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し１０％パラジウム炭素４００ｍｇを加えて水素雰囲気下、室温常圧で４時間接触還元した。反応液をろ過、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；３：２〜１：１酢酸エチル-ｎ−ヘキサン）で精製した。溶媒を減圧下に留去し残渣をジエチルエーテルから再結晶して無色プリズム晶の３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（２−メトキシフェニル）−１−プロパノン７５０ｍｇ（収率４６％）を得た。
融点；68.9−69.3℃。

実施例９０ ３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−チアゾール−２−イル−１−プロパノンの製造
チアゾール１２９ｍｇ（１．５ミリモル）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２.４４Ｍ−ヘキサン溶液）０.６２ｍｌ（１.５ミリモル）を加えて−７０℃で３０分撹拌した。反応液に３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴＨＦ溶液（４ｍｌ）を加え−７０℃で３時間撹拌した。室温まで加熱し反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；１：５酢酸エチル-ｎ−ヘキサン）で精製した。溶媒を減圧下に留去し残渣をエタノールから再結晶して無色針状晶の３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−チアゾール−２−イル−１−プロパノン３５０ｍｇ（収率６６％）を得た。
融点 ９３.１−９４．４℃。

実施例９１−１０８
上記実施例８７の製造方法に準じて、下記実施例９１−１０８の化合物を製造した（表１０）。各化合物の物理化学的特徴を表１０に併せて示す。

実施例１０９−１１４
上記実施例８７の製造方法に準じて、下記実施例１０９−１１４の化合物を製造した（表１１）。各化合物の物理化学的特徴を表１１に併せて示す。

実施例１１５−１４７
上記実施例８７の製造方法に準じて、下記実施例１１５−１４７の化合物を製造した（表１２）。各化合物の物理化学的特徴を表１２に併せて示す。

実施例１４８−１５２
上記実施例８７の製造方法に準じて、下記実施例１４８−１５２の化合物を製造した（表１３）。各化合物の物理化学的特徴を表１３に併せて示す。

実施例１５３−１５７
上記実施例８７の製造方法に準じて、下記実施例１５３−１５７の化合物を製造した（表１４）。各化合物の物理化学的特徴を表１４に併せて示す。

実施例１５８−１６７
上記実施例８７の製造方法に準じて、下記実施例１５８−１６７の化合物を製造した（表１５）。各化合物の物理化学的特徴を表１５に併せて示す。

実施例１６８
上記実施例８７の製造方法に準じて、下記実施例１６８の化合物を製造した（表１６）。各化合物の物理化学的特徴を表１６に併せて示す。

実施例１６９−１７８
上記実施例８７の製造方法に準じて、下記実施例１６９−１７８の化合物を製造した（表１７）。各化合物の物理化学的特徴を表１７に併せて示す。

実施例１７９−１８５
上記実施例８７の製造方法に準じて、下記実施例１７９−１８５の化合物を製造した（表１８）。各化合物の物理化学的特徴を表１８に併せて示す。

実施例１８６ ３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（２−メトキシフェニル）−１−プロパノールの製造
３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（２−メトキシフェニル）−１−プロパノン４５８ｍｇ（１.１１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の混合溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム２０ｍｇ（０.５３ミリモル）を加えて、同温度で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；２：１酢酸エチル-ｎ−ヘキサン）で精製した。溶媒を減圧下に留去し残渣をジエチルエーテル-ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して白色粉末の３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（２−メトキシフェニル）−１−プロパノール３３６ｍｇ（収率７３％）を得た。
融点；７８.２−７９℃。

実施例１８７ ３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１−プロパノール ２塩酸塩
実施例１８６の製造方法に準じて、３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１−プロパノール ２塩酸塩を製造した。
融点；１６１．０−１６１．５℃。

実施例１８８ ３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１−プロパノールの製造
２−ブロモ−３−メトキシピリジン１.６５ｇ（８．７８ミリモル）のＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却し、１.５７規定ｎ−ブチルリチウム ｎ−ヘキサン溶液５.２３ｍｌ（８．１６ミリモル）を滴下して加えた。同温度で４５分撹拌し、これに３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピオンアルデヒド１.３４ｇ（４．３９ミリモル）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）を滴下して加えた。同温度で３０分撹拌後３０分で−３０℃まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；１：１酢酸エチル-ｎ−ヘキサン）で精製した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をプレパラティブ薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開液；２：１酢酸エチル-ｎ−ヘキサン）で精製した。溶媒を減圧
下に留去し黄色油状の３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１−プロパノール４７０ｍｇ（収率２６％）を得た。

実施例１８９−２０８
上記実施例１８６の製造方法に準じて、下記実施例１８９−２０８の化合物を製造した（表１９）。各化合物の物理化学的特徴を表１９に併せて示す。

実施例２０９−２２５
上記実施例１８６の製造方法に準じて、下記実施例２０９−２２５の化合物を製造した（表２０）。各化合物の物理化学的特徴を表２０に併せて示す。

実施例２２６−２３７
上記実施例１８６の製造方法に準じて、下記実施例２２６−２３７の化合物を製造した（表２１）。各化合物の物理化学的特徴を表２１に併せて示す。

実施例２３８ ２−｛３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピル｝−３−メトキシピリジンニ塩酸塩の製造
３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１−プロパノン５００ｍｇ（１．２ミリモル）のジエチレングリコール溶液（５ｍｌ）に抱水ヒドラジン０．１８ｍｌ（３．６ミリモル）及び水酸化カリウム１３６ｍｇ（２．４ミリモル）を加えて１５０℃に加熱し１時間撹拌した。室温まで冷却し反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； ３：４酢酸エチル-ｎ−ヘキサン）で精製した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をエタノ−ル４ｍｌに溶解し１N−塩化水素エタノール溶液１．６ｍｌを加えて溶媒を減圧下に留去し、残渣をエタノール−酢酸エチル混合溶媒から再結晶して白色粉末の２−｛３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピル｝−３−メトキシピリジンニ塩酸塩３２０ｍｇ（収率７３％）を得た。
融点；１６９.４〜１７１.２℃。

実施例２３９ ２−｛３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピオニル｝ベンゾニトリルの製造
１−（２−ブロモフェニル）−３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロパン−１−オン１５０ｍｇ（０．３３ミリモル）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）にシアン化亜鉛(II)（６０重量％含有）１４０ｍｇ（０．７ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１９ｍｇ（０．０１６ミリモル）を加えてアルゴン雰囲気下１００℃で２時間加熱撹拌した。室温まで冷却し、反応液に水及び酢酸エチルを加えてセライトろ過を行い、得られたろ液を分液し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； ３：４酢酸エチル-ｎ−ヘキサン）で精製した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をエタノ−ルから再結晶して無色針状晶の２−｛３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピオニル｝ベンゾニトリル７０ｍｇ（収率５３％）を得た。
融点；１１３．７〜１１４．８℃。

実施例２４０ ２−｛３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピオニル｝安息香酸メチルの製造
２−｛３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピオニル｝安息香酸２００ｍｇ（０．４７ミリモル）のＤＭＦ溶液（４ml）に炭酸水素ナトリウム７９ｍｇ（０．９４ミリモル）及びヨウ化メチル０.０４ml（０．５６ミリモル）を加えて室温で一夜撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；１：３酢酸エチル-ｎ−ヘキサン）で精製した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をエタノ−ルから再結晶して無色針状晶の２−｛３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピオニル｝安息香酸メチル１９０ｍｇ（収率９２％）を得た。
融点；９１．７〜９２．９℃。

実施例２４１ ２−｛３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピオニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
２−｛３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピオニル｝安息香酸１００ｍｇ（０．２４ミリモル）のＤＭＦ溶液（２ml）に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）５４ｍｇ（０．２９ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）４３ｍｇ（０．２９ミリモル）、及び５０％ジメチルアミン水溶液０．０２５ｍｌ（０．２９ミリモル）を室温で加え、２時間同温度で撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； １：３酢酸エチル-ｎ−ヘキサン）で精製した。溶媒を減圧下に留去して無色油状物の２−｛３−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］プロピオニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド６５ｍｇ（収率６１％）を得た。
NMRδppm(CDCl3)；7.88(1H, d, J=7.4Hz), 7.6-7.3(4H, m), 7.3-7.2(1H, m), 6.9-6.8(2H, m), 4.2-4.1(4H, m), 3.45(2H, t, J=7.3Hz), 3.20(2H, t, J=7.2Hz), 3.14(3H, s), 2.76(3H, s), 1.5-1.4(6H, m)。

実施例２４２ ３−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３,４−ジアセトキシフェニル）プロパノンの製造
３−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３,４−ジヒドロキシフェニル）プロパノン３２０ｍｇ（０．７８ミリモル）のピリジン溶液（４ｍｌ）に無水酢酸２ｍｌ（２０ミリモル）を室温で滴下して加え、１時間同温度で撹拌した。反応液にメタノール１０ｍｌを加えて１時間室温で撹拌し、減圧下に溶媒を留去した。次いで、水を加えて酢酸エチルで抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で精製した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル-ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して無色針状晶の３−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３,４−ジアセトキシフェニル）プロパノン１９５ｍｇ（収率５４％）を得た。
融点；１２８〜１２８．５℃。

実施例２４３ ３−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３,４−ジエトキシフェニル）プロパノンの製造
３−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３,４−ジヒドロキシフェニル）プロパノン０．５８ｇ（１.５ミリモル）のＤＭＦ溶液（７ｍｌ）に、ヨウ化エチル０.４８ｍｌ（６.０ミリモル）及び炭酸カリウム０.６２ｇ（４．５ミリモル）を室温で加え、６０℃で１時間加熱撹拌した。室温まで冷却し、反応液に酢酸エチルを加えてろ過した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；１：２酢酸エチル-ｎ−ヘキサン）で精製した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣を酢酸エチル-ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して白色粉末の３−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３,４−ジエトキシフェニル）プロパノン２９０ｍｇ（収率４４％）を得た。
融点；１４１．３〜１４２．４℃。

実施例２４４−２４７
上記実施例１８６の製造方法に準じて、下記実施例２４４−２４７の化合物を製造した。

実施例２４８
上記実施例５８の製造方法に準じて、下記化合物を製造した。
２−［２−（３,４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イルメチル］−２−（３−エトキシピリジン−２−イル）−３−オキソ酪酸メチル
NMRδppm(CDCl3) ; 8.22(1H, dd, J=1.4 Hz, 4.3Hz), 7.5-7.3(4H, m), 6.9-6.8(2H, m),4.8-4.6(1H, m), 4.2-4.0(4H, m), 3.90(3H, s), 3.65(3H, s), 3.0-2.8(2H, m), 2.6-2.3(2H, m), 1.5-1.4(6H, m)。

実施例２４９
上記実施例８７の製造方法に準じて、下記化合物を製造した。
３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（３−エトキシピリジン−２−イル）−１−ブタノンNMRδppm(CDCl3) ; 8.30-8.20(1H, m), 7.51(1H, d, J=1.8Hz), 7.5-7.3(3H, m), 6.9-6.8(2H, m), 4.3-4.1(4H, m), 3.89(3H, s), 3.20(2H, t, J=7.3Hz), 2.91(2H, t, J=7.5Hz), 2.2-2.1(2H, m), 1.5-1.4(6H, m)。

実施例２５０
上記実施例９０の製造方法に準じて、下記化合物を製造した。
２−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］−１−（２−メトキシフェニル）エタノンNMRδppm(CDCl3) ; 7.79(1H, dd, 1.8, 7.7Hz), 7.49(1H, d, J=2.1Hz), 7.49-7.46(1H, m), 7.42(1H, dd, J=2.1,8.4Hz), 7.06(1H, s), 7.03-7.00(1H, m), 6.98(1H, d, J=8.4Hz), 6.88(1H, d, J=8.4Hz), 4.55(2H, s), 4.18(2H, q, J=7.0Hz), 4.14(2H, q, J=7.0Hz), 3.92(3H, s), 1.48(3H, t, J=7.0Hz), 1.47(3H, t, J=7.0Hz)。

試験例１ ホスホジエステラーゼ(PDE)4阻害作用確認試験
実施例1、78、87、88、99、100、106、107、158、162、165、167、174、175、187、227、238及び239で得られた化合物を被験物質として用いて、下記試験を行い、ホスホジエステラーゼ(PDE)4阻害作用について評価した。

(1)プラスミドの大量調製
ヒトPDE4Dをコードする遺伝子（HPDE4D）を含むプラスミド（Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Maryland Research Laboratories保存）を大腸菌に形質転換し大量培養した後、プラスミドをEndoFree^TMPlasmid Mxi Kit(Qiagen社製)を用いて精製した。

(2)PDE4Dの大量発現と精製
African green monkeyの腎臓由来COS-7細胞（RCB 0539）を、100 units/ml penicillin, 100 μg/ml streptomycin, 10%FBSを含むD-MEM培地で継代維持した。この細胞に(1)で調製したプラスミドをLipofectAMINE^TM2000 Reagent(以下「LF2000」と記す、Invitroge社製)を用いて添付プロトコールに従いトランスフェクションした。比較のためにコントロールのベクターとしてpcDNA3.1をトランスフェクションした。トランスフェクション当日に90%コンフルエントとなるように前日にCOS-7細胞を直径10 cmの培養シャーレに播種した。シャーレ1枚あたり、12 μgのプラスミドを0.9 mlのOPTI-MEM I(Invitrogen)で希釈したプラスミド溶液(A液)およびLF2000 30 μlを0.9 mlのOPTI-MEM Iで希釈したLF2000溶液(B液)をそれぞれ室温で5分間放置した。続いて、A液とB液を混合して20分間室温で放置した。この混合液を培養細胞に添加して37℃、5%CO₂の環境下で一晩培養した。翌日、培地を交換して更に一晩培養して、以下の方法で細胞を回収した。まず、細胞を一度PBS(Sigma社製)で洗浄し、Trypsin-EDTA溶液(Sigma社製)をシャーレ1枚当たり2 ml加えて全体に行き渡らせてから除き、37℃で2〜3分間放置した。シャーレから剥離した細胞を培地で懸濁して遠心チューブに回収し、200×g、4℃で5分間遠心した後、上清を除いた。さらにPBSで細胞を洗浄した後、細胞を-80℃で保存した。保存しておいた細胞に1 mM DTT, 40 μg/ml PMST, 156 μg/ml benzamidine, 1 μg/ml apotinin, 1 μg/ml leupeptin, 1 μg/ml pepstatin A, 1 μg/ml antipainを含むKHEMバッファー（50 mM Hepes, 50 mM KCl, 10 mM EGTA, 1.92 mM MgCl₂,pH 7.2）を加え、ガラスホモジナイザーに移した後、氷中でホモジナイズした。細胞懸濁液を100×g、4℃で5分間遠心した後、上清を更に100,000×gで1時間遠心した。遠心後、上清をPDE4D酵素液として新しいチューブに分注し、超低温冷凍庫内で保存した。その後、PDE4D酵素液のタンパク質濃度を測定した。

(3)PDE4D酵素液の希釈倍率の決定
(2)で作製したPDE4D酵素液を20 mM Tris-HCl液(pH 7.4)で10, 25, 50, 100, 200, 400, 800倍に希釈した酵素液を作製した後、下記(4)の方法でPDE4Dの活性を測定し、分解されたcAMPが全体のcAMPの10〜30%になるようにPDE4D酵素液の至適な希釈率を決定した。

(4)PDE4D阻害活性の測定
被験物質を必要量秤量した後、100%DMSO溶液を加え10 mMの濃度に調製した。これを被験物質のストック溶液として冷凍庫内で保存した。必要時に融解した後、100%DMSO溶液で2倍希釈して5 mM濃度に調製した後、100%DMSO溶液でさらに10段階希釈し各濃度の被験物質溶液を調製した。予め20 mM Tris-HCl液(pH 7.4)を23 μl入れておいた1.2 mlのチューブに各被験物質溶液を2 μl加えた。(3)で決定した至適な倍率で希釈したPDE4D酵素液を氷中にて25 μl加えた後、10 mM MgCl₂を含む20 mM Tris-HCl液(pH 7.4)で希釈して作製した2 μM[³H]cAMPを含む基質液50 μlを加えた。反応液中における最終DMSO濃度は2%であった。混合後30℃で10分間インキュベーションした。インキュベーション終了後、チューブを沸騰水浴中に3分間置いて反応を停止させた。氷中にてチューブを冷却させた後、25 μlの0.2 mg/ml snake venom液を加え、混合後30℃で10分間インキュベーションした。インキュベーション終了後、EtOH:H₂O(1:1)混合液で調製したDowex 1×8 resin液を0.4 ml加えた。混合後1時間以上室温で静置した。各チューブの上清50 μlをトップカウント用プレートの各ウェルに移し、プレートを一晩乾燥させた後、トップカウントで[³H]の放射活性(cpm)を測定した。[³H]の放射活性をX cpm、反応系に加えた総[³H]cAMPの放射活性をT cpm、反応液中のタンパク濃度をY mg/mlとして、反応液中のPDE4D活性は次式から求めた。

被験物質のPDE4D阻害活性は、酵素非存在下におけるcpmを減じた後、被験物質の非存在下におけるcpmを100%として、それに対する被験物質の抑制率を% of controlで示した後、ＩＣ₅₀値（ＰＤＥ４活性を５０％阻害する被験物質濃度）を、各被験物質について算出した。

得られた結果を表２３に示す。この結果から、一般式（１）で表される化合物は、優れたＰＤＥ４阻害作用を有していることが確認された。

試験例２ TNF-α産生阻害活性測定
下記試験を行い、TNF-α産生阻害作用について評価した。
(1)ヒト末梢血単核球の分離
末梢血はインフォームドコンセントを同意書で得た健常成人の提供者から得た。事前に16 mlのリンパ球分離液(半井化学社製)をフィルター隔壁の下へ充填しておいたLeucosepチューブ(Greiner社製)にヘパリン処理した血液30 mlを分注し、1000×gで15分間遠心した。単核球分画に相当する中間層を50 mlの遠心チューブに回収し、RPMI 1640培地で2回洗浄した。トリパンブルー染色を施し生細胞数を計測した後、RPMI 1640培地で2×10⁶個/mlに調製した。

(2)TNF-αの産生誘導
5 mg/mlの濃度でRPMI 1640培地で溶解、濾過滅菌した後、冷凍庫内で保存しておいたE.coli(血清型055:B5)由来のLPSを融解し、RPMI 1640培地で希釈し10μg/mlとした。被験物質をDMSOにて溶解し、最終使用濃度の50倍濃度溶液とした。48-wellプレートのウェルに各種濃度に調製した被験物質溶液を1 μl、RPMI 1640培地を149 μl、上記LPS溶液を50 μl(最終濃度1 μg/ml)、ウシ胎児血清を50 μlおよび前記の末梢血単核球懸濁液50 μlをそれぞれ分注し、37℃で24時間培養した。

(3)TNF-α濃度の測定
培養後、各ウェルより培養上清を回収してそのTNF-α濃度をELISA法(Human TNF-α Eli-pair, Diaclone社)にて測定した。被験物質の非存在下でLPS刺激により惹起されたTNF-α濃度を100%として、それに対する被験物質の抑制率を% of controlで示した後、ＩＣ₅₀値（TNF-α産生を50%阻害する被験物質濃度）を、各被験物質について算出した。

得られた結果を表２４に示す。この結果から、一般式（１）で表される化合物には、IFN-αの産生を阻害する作用があることが確認された。

試験例３ IL-4産生阻害活性測定
下記試験を行い、IL-4産生阻害作用について評価した。
(1)マウス脾臓細胞の分離
6〜10週齢の雄BALB/c系マウスをエーテル麻酔下で開腹し、脾臓を摘出した。脾臓はメッシュ上でガラス製乳棒を用いて押しつぶすようにしてほぐし、脾細胞をRPMI 1640培地中に浮遊させた。Cell Strainerを通して濾過し、100×gで10分間遠心した。細胞ペレットを赤血球溶解液（0.75% 塩化アンモニウム、17 mM トリス塩酸緩衝液）に懸濁し遠心後、細胞ペレットにRPMI 1640培地を加え再懸濁した。遠心後、細胞を2回洗浄した後、トリパンブルー染色により生細胞数を計測しRPMI 1640培地で2×10⁶個/mlに調製した。

(2)IL-4の産生誘導
5 mg/mlの濃度で細胞培養液（10% ウシ胎児血清を含むRPMI 1640培地）で溶解、濾過滅菌した後、冷凍庫内で保存しておいたConAを融解し、細胞培養液で希釈し50 μg/mlとした。被験物質をDMSOにて溶解後、細胞培養液で希釈し、最終使用濃度の10倍濃度溶液とした。48-wellプレートのウェルに各種濃度に調製した被験物質溶液を50 μl、細胞培養液を150μl、上記ConA溶液を50 μl(最終濃度5 μg/ml)、および前記のマウス脾臓細胞懸濁液250 μlをそれぞれ分注し、37℃で48時間培養した。

(3)IL-4濃度の測定
培養後、各ウェルより培養上清を回収してそのIL-4濃度をELISA法(mouse IL-4 EIAキット、BD Pharmingen社製)にて測定した。被験物質の非存在下でConA刺激により惹起されたIL-4濃度を100%として、それに対する被験物質の抑制率を% of controlで示した後、IC₅₀値はConA刺激により惹起されたIL-4産生を50%阻害する被験物質の濃度として、被験物質について算出した。

製剤例１ 軟膏剤
本発明化合物１ｇを流動パラフィン１０ｇに分散し、分散液を調製した。パラフィン３ｇ、サラシミツロウ５ｇ及び白色ワセリン８１ｇを加熱混合した基剤を調製し、約６０℃に冷却したところで前記分散液を加え、混合後、冷却して軟膏剤を製造した。

製剤例２ クリーム剤
本発明化合物１ｇを水溶液（１０ｇの精製水及び１ｇのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を含有）に分散し、分散液を調製した。２５ｇの白色ワセリン、２０ｇのステアリルアルコール、１２ｇのプロピレングリコール、３ｇのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、１ｇのモノステアリン酸グリセリン、０．１ｇのパラオキシ安息香酸メチル、０．１ｇのパラオキシ安息香酸プロピル、及び２６．８ｇの精製水よりなる乳剤性基剤を加熱調製し、約６０℃に冷却したところで前記分散液を加え、混合後、冷却してクリーム剤を製造した。

本発明化合物は、ＰＤＥ４に対して特異的な阻害作用を示すので、ＰＤＥ４阻害剤の有効成分として有用である。

また、本発明化合物は、そのＰＤＥ４に対する特異的阻害作用に基づいて、アトピー性皮膚炎を初めとする各種疾病の予防又は治療剤として有用である。

Claims (11)

1. 一般式（１）で表される化合物、その光学活性体、又はそれらの塩：
   

   

   ［式中、Ｒ１は、ジＣ１〜６アルコキシフェニル基を示す。
   Ｒ２は、下記（ａ）〜（ｔ）のいずれかの基を示す：
   （ａ）フェニル基（フェニル環上には、(a-1)水酸基、(a-2)ハロゲン原子、(a-3)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルキル基、(a-4)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基、(a-5)Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基、(a-6)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノＣ１〜６アルコキシ基、(a-7)メチレンジオキシ基、(a-8)カルボキシル基、(a-9)フェノキシ基、(a-10)Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、(a-11)Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基、(a-12)Ｃ１〜６アルカノイル基、(a-13)シアノ基、(a-14)ニトロ基、(a-15)Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基、(a-16)アミノスルホニル基、(a-17)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(a-18)Ｃ１〜６アルカノイルアミノ基、(a-19)Ｃ１〜６アルキルチオ基、(a-20)フェニル基、(a-21)ピラゾリル基、(a-22)イミダゾリル基、(a-23)トリアゾリル基、(a-24)モルホリノ基、(a-25)ピロリジニル基、(a-26)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、及び(a-27)フェニルＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
   （ｂ）ナフチル基；
   （ｃ）ピリジル基（ピリジン環上には、(c-1)水酸基、(c-2)Ｃ１〜６アルキル基、(c-3)Ｃ１〜６アルコキシ基、(c-4)フェニルＣ１〜６アルコキシ基、及び(c-5)Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
   （ｄ）フリル基（フラン環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）；
   （ｅ）チエニル基（チオフェン環上には、(e-1)ハロゲン原子、(e-2)１〜６アルキル基、及び(e-3)Ｃ１〜６アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
   （ｆ）イソオキサゾリル基（イソオキサゾリル環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）；
   （ｇ）チアゾリル基（チアゾール環上には、(g-1)Ｃ１〜６アルキル基、及び(g-2)Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
   （ｈ）ピロリル基（ピロール環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）；
   （ｉ）イミダゾリル基（イミダゾール環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）；
   （ｊ）テトラゾリル基；
   （ｋ）ピラジニル基；
   （ｌ）チエノチエニル基；
   （ｍ）ベンゾチエニル基；
   （ｎ）インドリル基（インドール環上には、Ｃ１〜６アルコキシ基が置換されていてもよい）；
   （ｏ）ベンゾイミダゾリル基（ベンゾイミダゾール環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）；
   （ｐ）インダゾリル基；
   （ｑ）キノリル基；
   （ｒ）１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環上には、オキソ基が置換されていてもよい）；
   （ｓ）キノキサリニル基；及び
   （ｔ）１，３−ベンゾジオキソリル基。
   Ａは、下記（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれかの基を示す：
   （ｉ）基−ＣＯ−Ｂ−（ＢはＣ１〜６アルキレン基を示す）；
   （ｉｉ）基−ＣＯ−Ｂａ−（Ｂａは、Ｃ２〜６アルケニレン基を示す）；
   （ｉｉｉ）基−ＣＨ(ＯＨ)−Ｂ−（Ｂは前記と同じ）；
   （ｉｖ）基−ＣＯＣＨ(ＣＯＯＲ３)−Ｂｂ−（Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル基を示し、Ｂｂは、Ｃ１〜６アルキレン基を示す）；及び
   （ｖ）基−Ｂｃ−（ＢｃはＣ２〜６アルキレン基を示す）。 ］
2. 式中、Ｒ１が、３，４−ジＣ１〜６アルコキシフェニル基である、請求項１に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
3. 式中、Ｒ２が、（ａ）フェニル基（フェニル環上には、(a-1)水酸基、(a-2)ハロゲン原子、(a-3)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルキル基、(a-4)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基、(a-5)Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基、(a-6)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノＣ１〜６アルコキシ基、(a-7)メチレンジオキシ基、(a-8)カルボキシル基、(a-9)フェノキシ基、(a-10)Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、(a-11)Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基、(a-12)Ｃ１〜６アルカノイル基、(a-13)シアノ基、(a-14)ニトロ基、(a-15)Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基、(a-16)アミノスルホニル基、(a-17)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(a-18)Ｃ１〜６アルカノイルアミノ基、(a-19)Ｃ１〜６アルキルチオ基、(a-20)フェニル基、(a-21)ピラゾリル基、(a-22)イミダゾリル基、(a-23)トリアゾリル基、(a-24)モルホリノ基、(a-25)ピロリジニル基、(a-26)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、及び(a-27)フェニルＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
   （ｃ）ピリジル基（ピリジン環上には、(c-1)水酸基、(c-2)Ｃ１〜６アルキル基、(c-3)Ｃ１〜６アルコキシ基、(c-4)フェニルＣ１〜６アルコキシ基、及び(c-5)Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
   （ｄ）フリル基（フラン環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）；
   （ｅ）チエニル基（チオフェン環上には、(e-1)ハロゲン原子、(e-2)１〜６アルキル基、及び(e-3)Ｃ１〜６アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
   （ｇ）チアゾリル基（チアゾール環上には、(g-1)Ｃ１〜６アルキル基、及び(g-2)Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）；
   （ｈ）ピロリル基（ピロール環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）；又は
   （ｉ）イミダゾリル基（イミダゾール環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）（イミダゾール環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
4. 式中、Ａが、（ｉ）基−ＣＯ−Ｂ−（Ｂは、メチレン、エチレン又はトリメチレンを示す）、（ｉｉ）基−ＣＯ−Ｂａ−（Ｂａは、ビニリデンを示す）、（ｉｉｉ）基−ＣＨ(ＯＨ)−Ｂ−（Ｂは、メチレン又はエチレンを示す）、（ｉｖ）基−ＣＯＣＨ(ＣＯＯＲ３)−Ｂｂ−（Ｒ３は、メチル基、エチル基又はtert-ブチル基を示し、Ｂｂは、メチレン又はエチレンを示す）、又は（ｖ）基−Ｂｃ−（Ｂｃは、エチレン、トリメチレン、又はテトラメチレンを示す）である、請求項１に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
5. 式中、Ｒ１が、３，４−ジＣ１〜６アルコキシフェニル基であり；
   Ｒ２が、（ａ）フェニル基（フェニル環上には、(a-1)水酸基、(a-2)ハロゲン原子、(a-3)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルキル基、(a-4)ハロゲン置換若しくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基、(a-5)Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ基、(a-6)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノＣ１〜６アルコキシ基、(a-7)メチレンジオキシ基、(a-8)カルボキシル基、(a-9)フェノキシ基、(a-10)Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、(a-11)Ｃ１〜６アルカノイルオキシ基、(a-12)Ｃ１〜６アルカノイル基、(a-13)シアノ基、(a-14)ニトロ基、(a-15)Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基、(a-16)アミノスルホニル基、(a-17)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(a-18)Ｃ１〜６アルカノイルアミノ基、(a-19)Ｃ１〜６アルキルチオ基、(a-20)フェニル基、(a-21)ピラゾリル基、(a-22)イミダゾリル基、(a-23)トリアゾリル基、(a-24)モルホリノ基、(a-25)ピロリジニル基、(a-26)Ｃ１〜６アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、及び(a-27)フェニルＣ１〜６アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）、
   （ｃ）ピリジル基（ピリジン環上には、(c-1)水酸基、(c-2)Ｃ１〜６アルキル基、(c-3)Ｃ１〜６アルコキシ基、(c-4)フェニルＣ１〜６アルコキシ基、及び(c-5)Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）、
   （ｄ）フリル基（フラン環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）、
   （ｅ）チエニル基（チオフェン環上には、(e-1)ハロゲン原子、(e-2)１〜６アルキル基、及び(e-3)Ｃ１〜６アルコキシ基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）、
   （ｇ）チアゾリル基（チアゾール環上には、(g-1)Ｃ１〜６アルキル基、及び(g-2)Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基からなる群より選択された基の少なくとも１種が置換していてもよい）、
   （ｈ）ピロリル基（ピロール環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）、又は
   （ｉ）イミダゾリル基（イミダゾール環上には、Ｃ１〜６アルキル基が置換されていてもよい）であり；
   Ａが、（ｉ）基−ＣＯ−Ｂ−（Ｂは前記と同じ）、（ｉｉ）基−ＣＯ−Ｂａ−（Ｂａは前記と同じ）、（ｉｉｉ）基−ＣＨ(ＯＨ)−Ｂ−（Ｂは前記と同じ）、（ｉｖ）基−ＣＯＣＨ(ＣＯＯＲ３)−Ｂｂ−（Ｒ３及びＢｂは前記と同じ）、又は（ｖ）基−Ｂｃ−（Ｂｃは前記と同じ）である、請求項１に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩。
6. 請求項１に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩を含有する、医薬組成物。
7. 請求項１に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩を有効成分として含有する、ホスホジエステラーゼ４阻害剤。
8. 請求項１に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩を有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防又は治療剤。
9. 請求項１に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む、アトピー性皮膚炎の治療方法。
10. 請求項１に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩の、アトピー性皮膚炎の予防又は治療剤の製造のための使用。
11. 請求項１に記載の化合物、その光学活性体、又はそれらの塩の、ホスホジエステラーゼ４阻害剤の製造のための使用。