CN107365324B - 一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法 - Google Patents
一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法 Download PDFInfo
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- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
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Abstract
本发明公开了一种(4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧苯基)硼酸的新合成方法，以简单易得、价格低廉的2‑氟‑4‑甲氧基苯乙酮为原料，经Witting反应、氢化还原、溴代及硼酸化反应，共4步得到(4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧苯基)硼酸。本发明原料简单，价格低廉，操作简单，易于实现工业化生产，生产周期短，且产生的废水量很少，环保压力很小，且只需通过四步即可得到高品质的(4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧苯基)硼酸，并且避免了使用酸性加氢的方法，填补了国内外的一项空白。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯的医药中间体(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法。
背景技术
(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸是一种重要的医药中间体，其主要用于制备安塞曲匹。安塞曲匹(Anacetrapib)是由美国默沙东研发，目前处在用于治疗动脉粥样硬化，家族性高胆固醇症和高脂血症的临床三期研究阶段。报导于专利申请较多(WO2006014357A1、WO2006014413A1、US7652049B2等)，将其引用作为参考。
心脑血管疾病现在是世界的主要死亡原因。在2005年，大约有1750万人死于心脑血管疾病，这其中有760万人死于冠心病。冠心病主要是由于低密度脂蛋白(LDL-C)升高引起的。通过使用抑制素减少LDL-C从而减少冠心病，目前只有30％的成功比例。现有的流行病学证据表明，增加高密度脂蛋白(HDL-C)会减少冠心病的风险。LDL-C和HDL-C都是大分子蛋白结构，它们结构相似，都由磷脂形成疏水核，甘油酸三酯围绕着磷脂形成亲水层，其余是游离的胆固醇和阿朴脂蛋白。它们在血浆中对脂类的转运响应。LDL-C在促进动脉粥样硬化形成中的作用很明显，然而HDL-C的保护作用更加复杂。目前认为，HDL-C的抗动脉粥样硬化作用是由于参与胆固醇的逆行转运，虽然它在脂蛋白家族中也有抗感染、抗氧化的作用。一些降脂类药物，包括尼克酸(Niacin)、斯达汀(Statins)等都会适当升高HDL-C。因此，升高HDL-C从而治疗冠心病的方案正在进行如火如荼的研究。
默沙东公司研发的安塞曲匹能抑制胆固醇酯和甘油酸三酯。在一期和二期的临床研究中发现，随着剂量的增加，安塞曲匹能够促使HDL-C的增加和LDL-C的减少。同时在研究中还发现，HDL-C在加入安塞曲匹后促进胆固醇流出并且保持抗感染的作用。临床前后的研究表明安塞曲匹不会导致血压和醛固酮升高。该药物目前正处于报批排队的阶段。
目前报道(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法均使用钯碳，盐酸,乙醇(Journal of Medicinal Chemistry；vol.54；(2011)；p.4880-4895等)，存在放大生产不易操作，不易纯化，收率较低等特点。
发明内容
本发明公开了一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法，以简单易得、价格低廉的2-氟-4-甲氧基苯乙酮为原料，解决了目前其它方法缺点，填补了国内外的一项空白。而且操作简单，收率较高，易于实现工业化生产。
本发明所采用的技术方案是：本发明公开了一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法，以简单易得、价格低廉的2-氟-4-甲氧基苯乙酮为原料，经Witting反应、钯碳加氢还原、溴代以及硼酸化反应，共4步得(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸。
一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法，反应步骤分为四步，
第一步以2-氟-4-甲氧基苯乙酮为原料在溴甲烷三苯基膦盐、叔丁醇钾的作用下经Witting反应生成2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯，原料2-氟-4-甲氧基苯乙酮同溴甲烷三苯基膦盐和叔丁醇钾的摩尔比为1：1.1～2：1.2～3，原料2-氟-4-甲氧基苯乙酮同溶剂甲苯的比例为1g:6～12mL,反应温度控制在40℃～65℃，反应时间需要2～4个小时，经过后处理得到高纯度的2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯；
第二步在钯碳作用下加氢还原生成2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯，2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯同钯碳的质量比为1：0.001～0.1，2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯同溶剂甲醇或者乙醇的比例为1g:10～20mL，反应温度控制在25℃～35℃，反应时间需要6～10个小时，经过后处理得到2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯；
第三步在N-溴代丁二酰亚胺的作用下反应生成1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯和N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1～1.1，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯同溶剂乙腈的比例为1g:5～15mL，反应温度控制在0℃～40℃，反应时间需要4～8个小时，经过后处理得到高纯的1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯；
第四步在正丁基锂和硼酸三异丙酯的作用下，生成4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯和正丁基锂和硼酸三异丙酯的摩尔比为1：1.1～2：1.2～3，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同溶剂四氢呋喃和甲苯的比例为1g:3～5mL:3～5mL，反应温度控制在-80℃～-60℃，反应时间只需1～3个小时，经过后处理得到高纯度的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸，反应方程式如下：
在第一步后处理过程中，只需蒸馏浓缩，加入正己烷过滤，原料2-氟-4-甲氧基苯乙酮同正己烷的比例为1g:5～10mL，滤液过柱即可得到高纯度的2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯。
在第二步后处理过程中，只需要过滤钯碳，浓缩溶剂即得2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯。
在第三步后处理过程中，用石油醚提取，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯和石油醚的比例为1g:5～10mL，加亚硫酸钠溶液洗，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯和亚硫酸钠溶液的比例为1g:2～5mL，无水硫酸镁干燥，浓缩即得高纯的1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯。
在第四步后处理中，用甲基叔丁基醚提取，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同甲基叔丁基醚的比例为1g:2～5mL，加氢氧化钠调碱分液，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同氢氧化钠溶液的比例为1g:10～15mL，水相再加盐酸，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同盐酸的比例为1g:1～3mL，然后过滤，烘干得到高纯度的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸。
盐酸浓度为1mol/L～12mol/L。
氢氧化钠浓度为1mol/L～6mol/L。
本发明原料简单，价格低廉，操作简单，易于实现工业化生产，生产周期短，且产生的废水量很少，环保压力很小，且只需通过四步即可得到高品质的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸，并且避免了使用酸性加氢的方法，填补了国内外的一项空白。
具体实施方式
实施例1：
向装有机械搅拌、加热套、Y形管、温度计的5L三口瓶中持续通入氩气，在室温20℃～30℃下，依次加入甲苯1850mL,溴甲烷三苯基膦盐787.5g。分批加入叔丁醇钾240g，加毕后，加热控温40℃～50℃，搅拌2h后，接着向体系中分批加入2-氟-4-甲氧基苯乙酮200g，加毕后，控温55℃～65℃搅拌2h后,停止反应。浓缩反应液(40℃～50℃，-0.08～-0.09MPa，约1.5h)至甲苯剩余约50mL,向浓缩物中加入正己烷1000mL，控温15℃～25℃打浆30分钟(约2次，正己烷共用2000mL)，滤液暂放。滤液用硅胶过柱，浓缩过柱液(30～40℃，-0.08～-0.09Mpa，约2h)得黄色油状物2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯233g，(2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯GC＝97.52％，GC-MS＝166)。
氩气保护下向装有机械搅拌、温度计的2L三口瓶中加5％Pd/C22.9g、甲醇1000mL，2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯233g搅拌10min后停止通入氩气，用氢气抽真空置换2次后通入氢气，控温30±2℃常压(0.1MPa)加氢反应6h后，停止反应。用氩气将体系抽真空置换2次后，过滤，滤饼用甲醇淋洗，合并滤液浓缩(45℃～50℃，-0.08～-0.09MPa，约1.5h)至无溶剂馏出，得黄色油状物2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯181.3g(两步收率为90.65％，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯GC＝98.96％，GC-MS＝168)。
向装有机械搅拌、加热套，温度计的2L三口瓶中，依次加入乙腈980mL、2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯101g，控温28℃～35℃一次性加入N-溴代丁二酰亚胺100g，保温28℃～35℃反应1h后，再补加N-溴代丁二酰亚胺11.1g反应5h，停止反应。控温15℃～30℃，搅拌下反应液缓慢倒入亚硫酸钠水溶液300mL中，搅拌1h，浓缩(45～50℃，-0.08～-0.09Mpa，约1～1.5h)至溶剂剩余约480mL时，加入石油醚600mL，15℃～30℃搅拌20min后静置5min分液，石油醚相加水400mL，搅拌20min后静置5min分液，向有机相中加入无水硫酸镁10g搅拌干燥1h，过滤，滤饼用石油醚100mL淋洗，合并滤液浓缩(40～50℃，-0.08～-0.09MPa，约1h)至无馏分流出，得黄色油状物1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯146.6g(收率为99.19％，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯GC＝96.98％，GC-MS＝246)。
向装有机械搅拌、Y形管、温度计的2L三口瓶中持续通入氩气，依次加入1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯100.9g，四氢呋喃324mL、甲苯324mL、硼酸三异丙酯130mL。体系降温至-80～-70℃，开始向体系滴加2mol/L正丁基锂253mL，滴加控温-80～-70℃，滴加完毕后保温-80～-70℃反应3h。将反应液缓慢倒入1000mL浓度为1.2M的稀盐酸中，再加入甲基叔丁基醚300mL，搅拌10min后静置5min分液，再用甲基叔丁基醚500mL提取水相一次，搅拌10min，静置5min分液,合并有机相。将有机相搅拌下加入1M氢氧化钠水溶液1.0L，搅拌10min，静置5min分液。分液得到的有机相再加入氢氧化钠水溶液300mL，搅拌10min，静置5min分液，有机相暂放。合并水相，控温0～15℃，用浓盐酸约160mL调体系至pH＝1～2，控温0～15℃搅拌0.5h，过滤，滤饼用水淋洗，烘至恒重得到白色固体(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸71.63g(收率为82.71％，4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸LC＝99.68％，LC-MS＝235[M+Na+])。
反应方程式如下：
实施例2：
向装有机械搅拌、加热套、Y形管、温度计的5L三口瓶中持续通入氩气，在室温20℃～30℃下，依次加入甲苯1850mL,溴甲烷三苯基膦盐766.2g。分批加入叔丁醇钾293.3g，加毕后，加热控温40℃～50℃，搅拌2h后，接着向体系中分批加入2-氟-4-甲氧基苯乙酮200g，加毕后，控温55℃～65℃搅拌2h后,停止反应。浓缩反应液(40℃～50℃，-0.08～-0.09MPa，约1.5h)至甲苯剩余约50mL,向浓缩物中加入正己烷1000mL，控温15℃～25℃打浆30分钟(约2次，正己烷共用2000mL)，滤液暂放。滤液用硅胶过柱，浓缩过柱液(30～40℃，-0.08～-0.09Mpa，约2h)得黄色油状物2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯228g，(2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯GC＝83.69％)。
氩气保护下向装有机械搅拌、温度计的2L三口瓶中加5％Pd/C20.0g、乙醇1000mL，2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯228g搅拌10min后停止通入氩气，用氢气抽真空置换2次后通入氢气，控温30±2℃常压(0.1MPa)加氢反应6h后，停止反应。用氩气将体系抽真空置换2次后，过滤，滤饼用乙醇淋洗，合并滤液浓缩(45℃～50℃，-0.08～-0.09MPa，约1.5h)至无溶剂馏出，得黄色油状物2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯175.64g(两步收率为87.82％，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯GC＝98.34％)。
向装有机械搅拌、加热套，温度计的2L三口瓶中，依次加入乙腈1470mL、2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯151.5g，控温28℃～35℃一次性加入N-溴代丁二酰亚胺150g，保温28℃～35℃反应1h后，再补加N-溴代丁二酰亚胺15g反应5h，停止反应。控温15℃～30℃，搅拌下反应液缓慢倒入亚硫酸钠水溶液450mL中，搅拌1h，浓缩(45～50℃，-0.08～-0.09Mpa，约1～1.5h)至溶剂剩余约720mL时，加入石油醚900mL，15℃～30℃搅拌20min后静置5min分液，石油醚相加水600mL，搅拌20min后静置5min分液，向有机相中加入无水硫酸镁15g搅拌干燥1h，过滤，滤饼用石油醚150mL淋洗，合并滤液浓缩(40～50℃，-0.08～-0.09MPa，约1h)至无馏分流出，得黄色油状物1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯217.5g(收率为98.05％，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯GC＝91.95％)。
向装有机械搅拌、Y形管、温度计的2L三口瓶中持续通入氩气，依次加入1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯200g，四氢呋喃648mL、甲苯648mL、硼酸三异丙酯260mL。体系降温至-80～-70℃，开始向体系滴加2mol/L正丁基锂506mL，滴加控温-80～-70℃，滴加完毕后保温-80～-70℃反应3h。将反应液缓慢倒入2000mL浓度为1.2M的稀盐酸中，再加入甲基叔丁基醚600mL，搅拌10min后静置5min分液，再用甲基叔丁基醚1000mL提取水相一次，搅拌10min，静置5min分液,合并有机相。将有机相搅拌下加入1M氢氧化钠水溶液2.0L，搅拌10min，静置5min分液。分液得到的有机相再加入氢氧化钠水溶液600mL，搅拌10min，静置5min分液，有机相暂放。合并水相，控温0～15℃，用浓盐酸约640mL调体系至pH＝1～2，控温0～15℃搅拌0.5h，过滤，滤饼用水淋洗，烘至恒重得到白色固体(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸138.7g(收率为80.46％，4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸LC＝99.65％)。
实施例3：
向装有机械搅拌、加热套、Y形管、温度计的5L三口瓶中持续通入氩气，在室温20℃～30℃下，依次加入甲苯1850mL,溴甲烷三苯基膦盐766.2g。分批加入叔丁醇钾286.5g，加毕后，加热控温40℃～50℃，搅拌2h后，接着向体系中分批加入2-氟-4-甲氧基苯乙酮200g，加毕后，控温55℃～65℃搅拌2h后,停止反应。浓缩反应液(40℃～50℃，-0.08～-0.09MPa，约1.5h)至甲苯剩余约50mL,向浓缩物中加入正己烷1000mL，控温15℃～25℃打浆30分钟(约2次，正己烷共用2000mL)，滤液暂放。滤液用硅胶过柱，浓缩过柱液(30～40℃，-0.08～-0.09Mpa，约2h)得黄色油状物2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯230g，(2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯GC＝99.43％)。
氩气保护下向装有机械搅拌、温度计的2L三口瓶中加5％Pd/C10.0g、乙醇1000mL，2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯230g搅拌10min后停止通入氩气，用氢气抽真空置换2次后通入氢气，控温30±2℃常压(0.1MPa)加氢反应6h后，停止反应。用氩气将体系抽真空置换2次后，过滤，滤饼用乙醇淋洗，合并滤液浓缩(45℃～50℃，-0.08～-0.09MPa，约1.5h)至无溶剂馏出，得黄色油状物2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯176.32g(两步收率为88.16％，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯GC＝98.99％)。
向装有机械搅拌、加热套，温度计的2L三口瓶中，依次加入乙腈980mL、2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯101g，控温28℃～35℃一次性加入N-溴代丁二酰亚胺100g，保温28℃～35℃反应1h后，再补加N-溴代丁二酰亚胺6.0g反应5h，停止反应。控温15℃～30℃，搅拌下反应液缓慢倒入亚硫酸钠水溶液300mL中，搅拌1h，浓缩(45～50℃，-0.08～-0.09Mpa，约1～1.5h)至溶剂剩余约480mL时，加入石油醚600mL，15℃～30℃搅拌20min后静置5min分液，石油醚相加水400mL，搅拌20min后静置5min分液，向有机相中加入无水硫酸镁10g搅拌干燥1h，过滤，滤饼用石油醚100mL淋洗，合并滤液浓缩(40～50℃，-0.08～-0.09MPa，约1h)至无馏分流出，得黄色油状物1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯145.6g(收率为98.46％，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯GC＝95.93％)。
向装有机械搅拌、Y形管、温度计的2L三口瓶中持续通入氩气，依次加入1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯100.0g，四氢呋喃324mL、甲苯324mL、硼酸三异丙酯130mL。体系降温至-80～-70℃，开始向体系滴加2mol/L正丁基锂246mL，滴加控温-80～-70℃，滴加完毕后保温-80～-70℃反应3h。将反应液缓慢倒入1000mL浓度为1.2M的稀盐酸中，再加入甲基叔丁基醚300mL，搅拌10min后静置5min分液，再用甲基叔丁基醚500mL提取水相一次，搅拌10min，静置5min分液,合并有机相。将有机相搅拌下加入1M氢氧化钠水溶液1.0L，搅拌10min，静置5min分液。分液得到的有机相再加入氢氧化钠水溶液300mL，搅拌10min，静置5min分液，有机相暂放。合并水相，控温0～15℃，用浓盐酸约160mL调体系至pH＝1～2，控温0～15℃搅拌0.5h，过滤，滤饼用水淋洗，烘至恒重得到白色固体(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸69.90g(收率为81.11％，4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸LC＝99.54％)。
Claims (7)
1.一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法，其特征是：反应步骤分为四步，
第一步以2-氟-4-甲氧基苯乙酮为原料在溴甲烷三苯基膦盐、叔丁醇钾的作用下经Witting反应生成2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯，原料2-氟-4-甲氧基苯乙酮同溴甲烷三苯基膦盐和叔丁醇钾的摩尔比为1：1.1～2：1.2～3，原料2-氟-4-甲氧基苯乙酮同溶剂甲苯的比例为1g:6～12mL,反应温度控制在40℃～65℃，反应时间需要2～4个小时，经过后处理得到高纯度的2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯；
第二步在钯碳作用下加氢还原生成2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯，2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯同钯碳的质量比为1：0.001～0.1，2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯同溶剂甲醇或者乙醇的比例为1g:10～20mL，反应温度控制在25℃～35℃，反应时间需要6～10个小时，经过后处理得到2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯；
第三步在N-溴代丁二酰亚胺的作用下反应生成1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯和N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1～1.1，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯同溶剂乙腈的比例为1g:5～15mL，反应温度控制在0℃～40℃，反应时间需要4～8个小时，经过后处理得到高纯的1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯；
第四步在正丁基锂和硼酸三异丙酯的作用下，生成4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯和正丁基锂和硼酸三异丙酯的摩尔比为1：1.1～2：1.2～3，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同溶剂四氢呋喃和甲苯的比例为1g:3～5mL:3～5mL，反应温度控制在-80℃～-60℃，反应时间只需1～3个小时，经过后处理得到高纯度的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸，反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法，其特征是：在第一步后处理过程中，只需蒸馏浓缩，加入正己烷过滤，原料2-氟-4-甲氧基苯乙酮同正己烷的比例为1g:5～10mL，滤液过柱即可得到高纯度的2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯。
3.根据权利要求1所述的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法，其特征是：在第二步后处理过程中，只需要过滤钯碳，浓缩溶剂即得2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯。
4.根据权利要求1所述的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法，其特征是：在第三步后处理过程中，用石油醚提取，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯和石油醚的比例为1g:5～10mL，加亚硫酸钠溶液洗，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯和亚硫酸钠溶液的比例为1g:2～5mL，无水硫酸镁干燥，浓缩即得高纯的1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯。
5.根据权利要求1所述的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法，其特征是：在第四步后处理中，用甲基叔丁基醚提取，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同甲基叔丁基醚的比例为1g:2～5mL，加氢氧化钠调碱分液，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同氢氧化钠溶液的比例为1g:10～15mL，水相再加盐酸，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同盐酸的比例为1g:1～3mL，然后过滤，烘干得到高纯度的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸。
6.根据权利要求5所述的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法，其特征是：盐酸浓度为1mol/L～12mol/L。
7.根据权利要求5所述的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法，其特征是：氢氧化钠浓度为1mol/L～6mol/L。
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