CN107365324A - 一种（4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧苯基）硼酸的新合成方法 - Google Patents
一种（4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧苯基）硼酸的新合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107365324A CN107365324A CN201710511528.9A CN201710511528A CN107365324A CN 107365324 A CN107365324 A CN 107365324A CN 201710511528 A CN201710511528 A CN 201710511528A CN 107365324 A CN107365324 A CN 107365324A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluoro
- isopropyls
- methoxybenzenes
- boric acid
- bromo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 title claims abstract description 76
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 title abstract 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 title abstract 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 14
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical class BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 11
- -1 Alkane triphenylphosphine salt Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 10
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 8
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 8
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- YIKMRTHKLRXOBU-UHFFFAOYSA-N bromomethane;triphenylphosphane Chemical compound BrC.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YIKMRTHKLRXOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N molybdenum trioxide Chemical compound O=[Mo](=O)=O JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 238000005885 boration reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 abstract description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetophenone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC=C1 YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 39
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N methyl phenyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- PIRRWUMTIBFCCW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C(F)=C1 PIRRWUMTIBFCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLJMXQUORADXKE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-methoxy-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1F BLJMXQUORADXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMJIACNUHDGPOP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxy-1-propan-2-ylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C(F)=C1 NMJIACNUHDGPOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- VIPWUFMFHBIKQI-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methoxybenzene Chemical class COC1=CC=C(F)C=C1 VIPWUFMFHBIKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N anacetrapib Chemical compound COC1=CC(F)=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)O[C@H](C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)[C@@H]1C MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N 0.000 description 1
- 229950000285 anacetrapib Drugs 0.000 description 1
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- RKQLMYSAOUVYQP-UHFFFAOYSA-N methane;triphenylphosphane Chemical compound C.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RKQLMYSAOUVYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种（4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧苯基）硼酸的新合成方法，以简单易得、价格低廉的2‑氟‑4‑甲氧基苯乙酮为原料，经Witting反应、氢化还原、溴代及硼酸化反应，共4步得到(4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧苯基)硼酸。本发明原料简单，价格低廉，操作简单，易于实现工业化生产，生产周期短，且产生的废水量很少，环保压力很小，且只需通过四步即可得到高品质的(4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧苯基)硼酸，并且避免了使用酸性加氢的方法，填补了国内外的一项空白。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯的医药中间体(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的新合成方法。
背景技术
(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸是一种重要的医药中间体，其主要用于制备安塞曲匹。安塞曲匹(Anacetrapib)是由美国默沙东研发，目前处在用于治疗动脉粥样硬化，家族性高胆固醇症和高脂血症的临床三期研究阶段。报导于专利申请较多(WO2006014357A1、WO2006014413A1、US7652049B2等)，将其引用作为参考。
心脑血管疾病现在是世界的主要死亡原因。在2005年，大约有1750万人死于心脑血管疾病，这其中有760万人死于冠心病。冠心病主要是由于低密度脂蛋白(LDL-C)升高引起的。通过使用抑制素减少LDL-C从而减少冠心病，目前只有30％的成功比例。现有的流行病学证据表明，增加高密度脂蛋白(HDL-C)会减少冠心病的风险。LDL-C和HDL-C都是大分子蛋白结构，它们结构相似，都由磷脂形成疏水核，甘油酸三酯围绕着磷脂形成亲水层，其余是游离的胆固醇和阿朴脂蛋白。它们在血浆中对脂类的转运响应。LDL-C在促进动脉粥样硬化形成中的作用很明显，然而HDL-C的保护作用更加复杂。目前认为，HDL-C的抗动脉粥样硬化作用是由于参与胆固醇的逆行转运，虽然它在脂蛋白家族中也有抗感染、抗氧化的作用。一些降脂类药物，包括尼克酸(Niacin)、斯达汀(Statins)等都会适当升高HDL-C。因此，升高HDL-C从而治疗冠心病的方案正在进行如火如荼的研究。
默沙东公司研发的安塞曲匹能抑制胆固醇酯和甘油酸三酯。在一期和二期的临床研究中发现，随着剂量的增加，安塞曲匹能够促使HDL-C的增加和LDL-C的减少。同时在研究中还发现，HDL-C在加入安塞曲匹后促进胆固醇流出并且保持抗感染的作用。临床前后的研究表明安塞曲匹不会导致血压和醛固酮升高。该药物目前正处于报批排队的阶段。
目前报道(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法均使用钯碳，盐酸,乙醇(Journal of Medicinal Chemistry；vol.54；(2011)；p.4880-4895等)，存在放大生产不易操作，不易纯化，收率较低等特点。
发明内容
本发明公开了一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的新合成方法，以简单易得、价格低廉的2-氟-4-甲氧基苯乙酮为原料，解决了目前其它方法缺点，填补了国内外的一项空白。而且操作简单，收率较高，易于实现工业化生产。
本发明所采用的技术方案是：本发明公开了一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的新合成方法，以简单易得、价格低廉的2-氟-4-甲氧基苯乙酮为原料，经Witting反应、钯碳加氢还原、溴代以及硼酸化反应，共4步得(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸。
一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的新合成方法，反应步骤分为四步，
第一步以2-氟-4-甲氧基苯乙酮为原料在溴甲烷三苯基膦盐、叔丁醇钾的作用下经Witting反应生成2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯，原料2-氟-4-甲氧基苯乙酮同溴甲烷三苯基膦盐和叔丁醇钾的摩尔比为1：1.1～2：1.2～3，原料2-氟-4-甲氧基苯乙酮同溶剂甲苯的比例为1g:6～12mL,反应温度控制在40℃～65℃，反应时间需要2～4个小时，经过后处理得到高纯度的2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯；
第二步在钯碳作用下加氢还原生成2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯，2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯同钯碳的质量比为1：0.001～0.1，2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯同溶剂甲醇或者乙醇的比例为1g:10～20mL，反应温度控制在25℃～35℃，反应时间需要6～10个小时，经过后处理得到2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯；
第三步在N-溴代丁二酰亚胺的作用下反应生成1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯和N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1～1.1，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯同溶剂乙腈的比例为1g:5～15mL，反应温度控制在0℃～40℃，反应时间需要4～8个小时，经过后处理得到高纯的1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯；
第四步在正丁基锂和硼酸三异丙酯的作用下，生成4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯和正丁基锂和硼酸三异丙酯的摩尔比为1：1.1～2：1.2～3，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同溶剂四氢呋喃和甲苯的比例为1g:3～5mL:3～5mL，反应温度控制在-80℃～-60℃，反应时间只需1～3个小时，经过后处理得到高纯度的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸，反应方程式如下：
在第一步后处理过程中，只需蒸馏浓缩，加入正己烷过滤，原料2-氟-4-甲氧基苯乙酮同正己烷的比例为1g:5～10mL，滤液过柱即可得到高纯度的2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯。
在第二步后处理过程中，只需要过滤钯碳，浓缩溶剂即得2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯。
在第三步后处理过程中，用石油醚提取，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯和石油醚的比例为1g:5～10mL，加亚硫酸钠溶液洗，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯和亚硫酸钠溶液的比例为1g:2～5mL，无水硫酸镁干燥，浓缩即得高纯的1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯。
在第四步后处理中，用甲基叔丁基醚提取，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同甲基叔丁基醚的比例为1g:2～5mL，加氢氧化钠调碱分液，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同氢氧化钠溶液的比例为1g:10～15mL，水相再加盐酸，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同盐酸的比例为1g:1～3mL，然后过滤，烘干得到高纯度的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸。
盐酸浓度为1mol/L～12mol/L。
氢氧化钠浓度为1mol/L～6mol/L。
本发明原料简单，价格低廉，操作简单，易于实现工业化生产，生产周期短，且产生的废水量很少，环保压力很小，且只需通过四步即可得到高品质的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸，并且避免了使用酸性加氢的方法，填补了国内外的一项空白。
具体实施方式
实施例1：
向装有机械搅拌、加热套、Y形管、温度计的5L三口瓶中持续通入氩气，在室温20℃～30℃下，依次加入甲苯1850mL,溴甲烷三苯基膦盐787.5g。分批加入叔丁醇钾240g，加毕后，加热控温40℃～50℃，搅拌2h后，接着向体系中分批加入2-氟-4-甲氧基苯乙酮200g，加毕后，控温55℃～65℃搅拌2h后,停止反应。浓缩反应液(40℃～50℃，-0.08～-0.09MPa，约1.5h)至甲苯剩余约50mL,向浓缩物中加入正己烷1000mL，控温15℃～25℃打浆30分钟(约2次，正己烷共用2000mL)，滤液暂放。滤液用硅胶过柱，浓缩过柱液(30～40℃，-0.08～-0.09Mpa，约2h)得黄色油状物2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯233g，(2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯GC＝97.52％，GC-MS＝166)。
氩气保护下向装有机械搅拌、温度计的2L三口瓶中加5％Pd/C22.9g、甲醇1000mL，2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯233g搅拌10min后停止通入氩气，用氢气抽真空置换2次后通入氢气，控温30±2℃常压(0.1MPa)加氢反应6h后，停止反应。用氩气将体系抽真空置换2次后，过滤，滤饼用甲醇淋洗，合并滤液浓缩(45℃～50℃，-0.08～-0.09MPa，约1.5h)至无溶剂馏出，得黄色油状物2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯181.3g(两步收率为90.65％，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯GC＝98.96％，GC-MS＝168)。
向装有机械搅拌、加热套，温度计的2L三口瓶中，依次加入乙腈980mL、2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯101g，控温28℃～35℃一次性加入N-溴代丁二酰亚胺100g，保温28℃～35℃反应1h后，再补加N-溴代丁二酰亚胺11.1g反应5h，停止反应。控温15℃～30℃，搅拌下反应液缓慢倒入亚硫酸钠水溶液300mL中，搅拌1h，浓缩(45～50℃，-0.08～-0.09Mpa，约1～1.5h)至溶剂剩余约480mL时，加入石油醚600mL，15℃～30℃搅拌20min后静置5min分液，石油醚相加水400mL，搅拌20min后静置5min分液，向有机相中加入无水硫酸镁10g搅拌干燥1h，过滤，滤饼用石油醚100mL淋洗，合并滤液浓缩(40～50℃，-0.08～-0.09MPa，约1h)至无馏分流出，得黄色油状物1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯146.6g(收率为99.19％，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯GC＝96.98％，GC-MS＝246)。
向装有机械搅拌、Y形管、温度计的2L三口瓶中持续通入氩气，依次加入1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯100.9g，四氢呋喃324mL、甲苯324mL、硼酸三异丙酯130mL。体系降温至-80～-70℃，开始向体系滴加2mol/L正丁基锂253mL，滴加控温-80～-70℃，滴加完毕后保温-80～-70℃反应3h。将反应液缓慢倒入1000mL浓度为1.2M的稀盐酸中，再加入甲基叔丁基醚300mL，搅拌10min后静置5min分液，再用甲基叔丁基醚500mL提取水相一次，搅拌10min，静置5min分液,合并有机相。将有机相搅拌下加入1M氢氧化钠水溶液1.0L，搅拌10min，静置5min分液。分液得到的有机相再加入氢氧化钠水溶液300mL，搅拌10min，静置5min分液，有机相暂放。合并水相，控温0～15℃，用浓盐酸约160mL调体系至pH＝1～2，控温0～15℃搅拌0.5h，过滤，滤饼用水淋洗，烘至恒重得到白色固体(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸71.63g(收率为82.71％，4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸LC＝99.68％，LC-MS＝235[M+Na+])。
反应方程式如下：
实施例2：
向装有机械搅拌、加热套、Y形管、温度计的5L三口瓶中持续通入氩气，在室温20℃～30℃下，依次加入甲苯1850mL,溴甲烷三苯基膦盐766.2g。分批加入叔丁醇钾293.3g，加毕后，加热控温40℃～50℃，搅拌2h后，接着向体系中分批加入2-氟-4-甲氧基苯乙酮200g，加毕后，控温55℃～65℃搅拌2h后,停止反应。浓缩反应液(40℃～50℃，-0.08～-0.09MPa，约1.5h)至甲苯剩余约50mL,向浓缩物中加入正己烷1000mL，控温15℃～25℃打浆30分钟(约2次，正己烷共用2000mL)，滤液暂放。滤液用硅胶过柱，浓缩过柱液(30～40℃，-0.08～-0.09Mpa，约2h)得黄色油状物2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯228g，(2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯GC＝83.69％)。
氩气保护下向装有机械搅拌、温度计的2L三口瓶中加5％Pd/C20.0g、乙醇1000mL，2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯228g搅拌10min后停止通入氩气，用氢气抽真空置换2次后通入氢气，控温30±2℃常压(0.1MPa)加氢反应6h后，停止反应。用氩气将体系抽真空置换2次后，过滤，滤饼用乙醇淋洗，合并滤液浓缩(45℃～50℃，-0.08～-0.09MPa，约1.5h)至无溶剂馏出，得黄色油状物2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯175.64g(两步收率为87.82％，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯GC＝98.34％)。
向装有机械搅拌、加热套，温度计的2L三口瓶中，依次加入乙腈1470mL、2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯151.5g，控温28℃～35℃一次性加入N-溴代丁二酰亚胺150g，保温28℃～35℃反应1h后，再补加N-溴代丁二酰亚胺15g反应5h，停止反应。控温15℃～30℃，搅拌下反应液缓慢倒入亚硫酸钠水溶液450mL中，搅拌1h，浓缩(45～50℃，-0.08～-0.09Mpa，约1～1.5h)至溶剂剩余约720mL时，加入石油醚900mL，15℃～30℃搅拌20min后静置5min分液，石油醚相加水600mL，搅拌20min后静置5min分液，向有机相中加入无水硫酸镁15g搅拌干燥1h，过滤，滤饼用石油醚150mL淋洗，合并滤液浓缩(40～50℃，-0.08～-0.09MPa，约1h)至无馏分流出，得黄色油状物1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯217.5g(收率为98.05％，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯GC＝91.95％)。
向装有机械搅拌、Y形管、温度计的2L三口瓶中持续通入氩气，依次加入1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯200g，四氢呋喃648mL、甲苯648mL、硼酸三异丙酯260mL。体系降温至-80～-70℃，开始向体系滴加2mol/L正丁基锂506mL，滴加控温-80～-70℃，滴加完毕后保温-80～-70℃反应3h。将反应液缓慢倒入2000mL浓度为1.2M的稀盐酸中，再加入甲基叔丁基醚600mL，搅拌10min后静置5min分液，再用甲基叔丁基醚1000mL提取水相一次，搅拌10min，静置5min分液,合并有机相。将有机相搅拌下加入1M氢氧化钠水溶液2.0L，搅拌10min，静置5min分液。分液得到的有机相再加入氢氧化钠水溶液600mL，搅拌10min，静置5min分液，有机相暂放。合并水相，控温0～15℃，用浓盐酸约640mL调体系至pH＝1～2，控温0～15℃搅拌0.5h，过滤，滤饼用水淋洗，烘至恒重得到白色固体(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸138.7g(收率为80.46％，4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸LC＝99.65％)。
实施例3：
向装有机械搅拌、加热套、Y形管、温度计的5L三口瓶中持续通入氩气，在室温20℃～30℃下，依次加入甲苯1850mL,溴甲烷三苯基膦盐766.2g。分批加入叔丁醇钾286.5g，加毕后，加热控温40℃～50℃，搅拌2h后，接着向体系中分批加入2-氟-4-甲氧基苯乙酮200g，加毕后，控温55℃～65℃搅拌2h后,停止反应。浓缩反应液(40℃～50℃，-0.08～-0.09MPa，约1.5h)至甲苯剩余约50mL,向浓缩物中加入正己烷1000mL，控温15℃～25℃打浆30分钟(约2次，正己烷共用2000mL)，滤液暂放。滤液用硅胶过柱，浓缩过柱液(30～40℃，-0.08～-0.09Mpa，约2h)得黄色油状物2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯230g，(2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯GC＝99.43％)。
氩气保护下向装有机械搅拌、温度计的2L三口瓶中加5％Pd/C10.0g、乙醇1000mL，2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯230g搅拌10min后停止通入氩气，用氢气抽真空置换2次后通入氢气，控温30±2℃常压(0.1MPa)加氢反应6h后，停止反应。用氩气将体系抽真空置换2次后，过滤，滤饼用乙醇淋洗，合并滤液浓缩(45℃～50℃，-0.08～-0.09MPa，约1.5h)至无溶剂馏出，得黄色油状物2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯176.32g(两步收率为88.16％，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯GC＝98.99％)。
向装有机械搅拌、加热套，温度计的2L三口瓶中，依次加入乙腈980mL、2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯101g，控温28℃～35℃一次性加入N-溴代丁二酰亚胺100g，保温28℃～35℃反应1h后，再补加N-溴代丁二酰亚胺6.0g反应5h，停止反应。控温15℃～30℃，搅拌下反应液缓慢倒入亚硫酸钠水溶液300mL中，搅拌1h，浓缩(45～50℃，-0.08～-0.09Mpa，约1～1.5h)至溶剂剩余约480mL时，加入石油醚600mL，15℃～30℃搅拌20min后静置5min分液，石油醚相加水400mL，搅拌20min后静置5min分液，向有机相中加入无水硫酸镁10g搅拌干燥1h，过滤，滤饼用石油醚100mL淋洗，合并滤液浓缩(40～50℃，-0.08～-0.09MPa，约1h)至无馏分流出，得黄色油状物1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯145.6g(收率为98.46％，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯GC＝95.93％)。
向装有机械搅拌、Y形管、温度计的2L三口瓶中持续通入氩气，依次加入1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯100.0g，四氢呋喃324mL、甲苯324mL、硼酸三异丙酯130mL。体系降温至-80～-70℃，开始向体系滴加2mol/L正丁基锂246mL，滴加控温-80～-70℃，滴加完毕后保温-80～-70℃反应3h。将反应液缓慢倒入1000mL浓度为1.2M的稀盐酸中，再加入甲基叔丁基醚300mL，搅拌10min后静置5min分液，再用甲基叔丁基醚500mL提取水相一次，搅拌10min，静置5min分液,合并有机相。将有机相搅拌下加入1M氢氧化钠水溶液1.0L，搅拌10min，静置5min分液。分液得到的有机相再加入氢氧化钠水溶液300mL，搅拌10min，静置5min分液，有机相暂放。合并水相，控温0～15℃，用浓盐酸约160mL调体系至pH＝1～2，控温0～15℃搅拌0.5h，过滤，滤饼用水淋洗，烘至恒重得到白色固体(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸69.90g(收率为81.11％，4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸LC＝99.54％)。
Claims (7)
1.一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的新合成方法，其特征是：反应步骤分为四步，
第一步以2-氟-4-甲氧基苯乙酮为原料在溴甲烷三苯基膦盐、叔丁醇钾的作用下经Witting反应生成2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯，原料2-氟-4-甲氧基苯乙酮同溴甲烷三苯基膦盐和叔丁醇钾的摩尔比为1：1.1～2：1.2～3，原料2-氟-4-甲氧基苯乙酮同溶剂甲苯的比例为1g:6～12mL,反应温度控制在40℃～65℃，反应时间需要2～4个小时，经过后处理得到高纯度的2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯；
第二步在钯碳作用下加氢还原生成2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯，2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯同钯碳的质量比为1：0.001～0.1，2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯同溶剂甲醇或者乙醇的比例为1g:10～20mL，反应温度控制在25℃～35℃，反应时间需要6～10个小时，经过后处理得到2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯；
第三步在N-溴代丁二酰亚胺的作用下反应生成1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯和N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1～1.1，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯同溶剂乙腈的比例为1g:5～15mL，反应温度控制在0℃～40℃，反应时间需要4～8个小时，经过后处理得到高纯的1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯；
第四步在正丁基锂和硼酸三异丙酯的作用下，生成4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯和正丁基锂和硼酸三异丙酯的摩尔比为1：1.1～2：1.2～3，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同溶剂四氢呋喃和甲苯的比例为1g:3～5mL:3～5mL，反应温度控制在-80℃～-60℃，反应时间只需1～3个小时，经过后处理得到高纯度的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸，反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的新合成方法，其特征是：在第一步后处理过程中，只需蒸馏浓缩，加入正己烷过滤，原料2-氟-4-甲氧基苯乙酮同正己烷的比例为1g:5～10mL，滤液过柱即可得到高纯度的2-氟-4-甲氧基-1-(1-烯-2-丙基)苯。
3.根据权利要求1所述的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的新合成方法，其特征是：在第二步后处理过程中，只需要过滤钯碳，浓缩溶剂即得2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯。
4.根据权利要求1所述的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的新合成方法，其特征是：在第三步后处理过程中，用石油醚提取，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯和石油醚的比例为1g:5～10mL，加亚硫酸钠溶液洗，2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯和亚硫酸钠溶液的比例为1g:2～5mL，无水硫酸镁干燥，浓缩即得高纯的1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯。
5.根据权利要求1所述的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的新合成方法，其特征是：在第四步后处理中，用甲基叔丁基醚提取，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同甲基叔丁基醚的比例为1g:2～5mL，加氢氧化钠调碱分液，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同氢氧化钠溶液的比例为1g:10～15mL，水相再加盐酸，1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯同盐酸的比例为1g:1～3mL，然后过滤，烘干得到高纯度的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸。
6.根据权利要求5所述的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的新合成方法，其特征是：盐酸浓度为1mol/L～12mol/L。
7.根据权利要求5所述的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的新合成方法，其特征是：氢氧化钠浓度为1mol/L～6mol/L。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710511528.9A CN107365324B (zh) | 2017-06-28 | 2017-06-28 | 一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710511528.9A CN107365324B (zh) | 2017-06-28 | 2017-06-28 | 一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107365324A true CN107365324A (zh) | 2017-11-21 |
| CN107365324B CN107365324B (zh) | 2019-05-10 |
Family
ID=60305024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710511528.9A Active CN107365324B (zh) | 2017-06-28 | 2017-06-28 | 一种(4-氟-5-异丙基-2-甲氧苯基)硼酸的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107365324B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110105193A (zh) * | 2019-05-31 | 2019-08-09 | 杭州科耀医药科技有限公司 | 一种2-卤-5-溴苯甲酸的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2468735A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivates thereof |
| CN103086848A (zh) * | 2013-01-28 | 2013-05-08 | 烟台德润液晶材料有限公司 | 双环己基烷基醚端烯类液晶化合物及其制备方法 |
| CN103384663A (zh) * | 2010-12-23 | 2013-11-06 | 力奇制药公司 | 用于制备安塞曲匹及其衍生物的中间体的合成 |
-
2017
- 2017-06-28 CN CN201710511528.9A patent/CN107365324B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2468735A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivates thereof |
| CN103384663A (zh) * | 2010-12-23 | 2013-11-06 | 力奇制药公司 | 用于制备安塞曲匹及其衍生物的中间体的合成 |
| CN103086848A (zh) * | 2013-01-28 | 2013-05-08 | 烟台德润液晶材料有限公司 | 双环己基烷基醚端烯类液晶化合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CAMERON J. SMITH 等: "Biphenyl-Substituted Oxazolidinones as Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitors: Modifications of the Oxazolidinone Ring Leading to the Discovery of Anacetrapib", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110105193A (zh) * | 2019-05-31 | 2019-08-09 | 杭州科耀医药科技有限公司 | 一种2-卤-5-溴苯甲酸的合成方法 |
| CN110105193B (zh) * | 2019-05-31 | 2022-03-22 | 杭州科耀医药科技有限公司 | 一种2-卤-5-溴苯甲酸的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107365324B (zh) | 2019-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104370755B (zh) | 一种光学活性的3‑氨基丁醇和3‑氨基丁酸的制备方法 | |
| CN101235024A (zh) | 一类苯并二氢吡喃类化合物、合成方法和用途 | |
| JP2006290871A (ja) | 抗癌性を示す化合物およびその中間体ならびにそれらの製造方法 | |
| CN109456186A (zh) | 一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备工艺 | |
| CN104140410B (zh) | 鲁比前列酮的制备方法 | |
| CN107365324A (zh) | 一种（4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧苯基）硼酸的新合成方法 | |
| CN113121342B (zh) | 一种沙库必曲中间体的制备方法及应用 | |
| CN105085362B (zh) | 高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法 | |
| Ye et al. | Convenient and versatile synthesis of formyl-substituted benzoxaboroles | |
| CN101381338A (zh) | 顺式全氢异吲哚的制备方法 | |
| CN105017099B (zh) | 一种西他列汀手性中间体及不对称合成方法 | |
| CN102584512B (zh) | 一种一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法 | |
| CN108349872A (zh) | 三联苯化合物的合成 | |
| CN104974017B (zh) | (1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺·d‑扁桃酸盐的制备方法 | |
| Gowrisankar et al. | Synthesis of 1, 5-dicarbonyl and related compounds from Baylis–Hillman adducts via Pd-mediated decarboxylative protonation protocol | |
| CN103232345A (zh) | 一种8-羟基辛酸乙酯的合成方法 | |
| CN104478799B (zh) | 1,4-二烯丙基异喹啉的制备方法 | |
| CN105481684B (zh) | 一种由青蒿酸到二氢青蒿酸的不对称合成方法 | |
| CN104583203A (zh) | Schweinfurthin类似物 | |
| CN104710305B (zh) | 一种2-(2-羟基苯基)-2-氧乙酸酯的合成方法 | |
| CN112375057A (zh) | 一种罗沙司他中间体iv的制备方法 | |
| CN108164397B (zh) | 一类邻苯二酚衍生物及其制备方法 | |
| CN106631992B (zh) | 一种4-氧-3,4-二氢-2h-吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法 | |
| CN105859620B (zh) | 一类6-三氯甲基菲啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN109574830A (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20211223 Address after: 714000 south section of chongye Road, high tech Industrial Development Zone, Weinan City, Shaanxi Province Patentee after: Weinan Ruilian Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 710077 Vice-71 Jinye Second Road, Yanta District, Xi'an City, Shaanxi Province Patentee before: XI'AN MANARECO NEW MATERIALS Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |