16β烷基甾体类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及甾体类化合物制备技术领域,特别是涉及一种16β烷基甾体类化合物的制备方法。
背景技术
16β烷基甾体化合物是一类重要的甾体化合物,在甾体药物的合成及其底物活性的筛选合成中都非常重要。如当烷基为β甲基时,可合成倍他米松及其系列产品,其活性比16位α甲基的地塞米松高出20倍,因此16β烷基甾体类化合物特别是16β甲基甾体类化合物的制备是非常有意义的。
传统的合成路线中,在制备16β烷基甾体类化合物时是通过在17位侧链构造以对21位羰基保护后,然后16和17位引入环氧,再在16位引入β甲基,最后脱去羰基保护,部分步骤如下式所示。此类方法不仅制备步骤繁多,而且得到的产物混合有大量16位α甲基,其选择性差,收率低。
发明内容
基于此,有必要提供一种步骤简化、选择性好及收率高的16β烷基甾体类化合物的制备方法。
一种16β烷基甾体类化合物的制备方法,包括以下步骤:
于保护气体氛围,将第一甾体类化合物与碳酸酯在碱作用下发生16位取代反应,得到第二甾体类化合物;其中所述第一甾体类化合物的17位为羰基,16位为H;
将所述第二甾体类化合物与卤代烃发生16位烷基化反应,得到第三甾体类化合物;
将所述第三甾体类化合物进行16位水解脱羧反应,得到所述16β烷基甾体类化合物。
上述16β烷基甾体类化合物的制备方法,采用第一甾体类化合物和碳酸酯为原料,先进行16位取代反应,引入α甲酸酯基活性16位,使得16位烷基化反应能够在非常温和的条件进行,然后进行16位水解脱羧反应脱去α甲酸酯基,得到16β烷基甾体类化合物。该制备方法不仅工艺简单,操作方便,而且得到的16β烷基甾体类化合物选择性和收率高。且氯代烃的适用性广,避免使用碘代烃成本高的问题。
在其中一个实施例中,所述第一甾体类化合物由通式Ⅰa或通式Ⅰb表示,所述通式Ⅰa和所述通式Ⅰb如下所示:
其中,虚线表示单键或双键;R1为羰基或OH,且R1为羰基时1,2位为双键;R1,为OCH3或OCH2CH3;R2为H、卤素或C1-3烷基;9,11位为单键时,R3为H、卤素或OH;R4为H、OH或羰基;9,11位为双键时,R3为无基团,R4为H。
在其中一个实施例中,所述第一甾体类化合物选自如下化合物:
在其中一个实施例中,所述碳酸酯选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、焦碳酸二乙酯和碳酸亚乙烯酯中的至少一种。
在其中一个实施例中,所述碳酸酯与所述第一甾体类化合物的物质的量比为1~3:1。
在其中一个实施例中,所述16位取代反应的温度为-20~60℃;所述16位烷基化反应的温度为-20~30℃。
在其中一个实施例中,所述16位取代反应所用碱为甲醇钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、二异丙胺基锂、氢化钠和氢化钾中的至少一种,所述碱与所述第一甾体类化合物的物质的量比为1~4:1。
在其中一个实施例中,所述卤代烃为烷烃碳原子数量为1~5的氯代烷、溴代烷或碘代烷;所述卤代烃与所述第一甾体类化合物的物质的量比为2~6:1。
在其中一个实施例中,所述16位水解脱羧反应为在酸性条件或碱性条件进行水解脱羧,所述酸性条件时所述16位水解脱羧反应的温度为80~130℃,所述碱性条件时所述16位水解脱羧反应的温度为10~40℃。
在其中一个实施例中,所述酸性条件含有盐酸、氢溴酸、LiCl和氯化铝中的至少一种;所述碱性条件含有氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种。
具体实施方式
为了便于理解本发明,下面将对本发明进行更全面的描述,并给出了本发明的较佳实施例。但是,本发明可以以许多不同的形式来实现,并不限于本文所描述的实施例。相反地,提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义,本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的,不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明一实施方式的16β烷基甾体类化合物的制备方法,包括以下步骤S1~S3。其中16β烷基甾体类化合物是指16位碳上的烷基与13位碳上的基团位于异侧。
步骤S1:于保护气体氛围,将第一甾体类化合物与碳酸酯在碱作用下发生16位取代反应,得到第二甾体类化合物;其中第一甾体类化合物的17位为羰基,16位为H。
步骤S1采用第一甾体类化合物和碳酸酯为原料,利用第一甾体类化合物中17位羰基对16位碳的拉电子作用,使得16位H为α位活性H,继而在碱作用下与碳酸酯发生取代反应,第一甾体类化合物中16位H被碳酸酯中的甲酸酯基取代,得到的第二甾体类化合物中16位为α甲酸酯基。即甲酸酯基与13位碳上的基团位于同侧。
通过研究发现,采用碳酸酯作为原料,不仅其生成的第二甾体类化合物中α甲酸酯基容易脱去,而且其拉电子作用适宜,使得后续步骤S2烷基化反应能在非常温和的条件进行,进而降低了反应温度,缩短了反应时间,扩展了卤代烃的适用性,避免了长时间高温反应导致副反应多,产物收率低的问题,从而提高了16β烷基甾体类化合物产物的选择性及收率。
优选地,第一甾体类化合物由通式Ⅰa或通式Ⅰb表示,通式Ⅰa和通式Ⅰb如下所示:
其中,虚线表示单键或双键;R1为羰基或OH;R1,为OCH3或OCH2CH3;R2为H、卤素或C1-3烷基;9,11位为单键时,R3为H、卤素或OH;R4为H、OH或羰基;9,11位为双键时,R3为无基团,R4为H。
特别地,3位为羰基时,且1,2位和4,5位均为双键。由于1,2位和4,5位的双键作用,与3位的羰基形成较稳定的共轭结构,因此其α-H活性显著降低,不会发生副反应。而3位为羰基时,且1,2位为单键时,需用甲醚或乙醚基团保护3位羰基,形成烯基醚结构,相应地得到通式Ⅰb的第一甾体类化合物。R4为羰基时,由于13位甲基的空间位阻作用,使得其α-H活性也较低。
更优选地,第一甾体类化合物选自如下化合物:
优选地,16位取代反应的温度为-20~60℃。更优选地,16位取代反应的温度为-20~-10℃。
优选地,碳酸酯选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、焦碳酸二乙酯和碳酸亚乙烯酯中的至少一种。通过研究发现,碳酸酯不能采用草酸酯替代,主要是因为草酸酯的拉电子作用太强,不利于亲电机理的烷基化反应进行,导致卤代烃仅限于碘代烃,反应时间长,温度高,副反应多,收率低,且较难获得高纯度的产物。
在其中一个实施例中,第一甾体类化合物经过步骤S1得到的第二甾体类化合物,原来16位的H替换为-COOR5。其中,碳酸酯选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、焦碳酸二乙酯或碳酸亚乙烯酯时,R5依次为CH3、C2H5、COOC2H5、CH=CH-OH。
进一步地,碳酸酯与第一甾体类化合物的物质的量比为1~3:1。
更优选地,碳酸酯为碳酸二乙酯。
在其中一个实施例中,16位取代反应所用的溶剂为四氢呋喃(THF)、二氧六环、N,N,-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醚和甲苯中的至少一种。优选地,溶剂为四氢呋喃。
进一步地,16位取代反应所用的溶剂与第一甾体类化合物的体积质量比为1~20mL:1g。更进一步地,16位取代反应所用的溶剂与第一甾体类化合物的体积质量比为4mL:1g。
在其中一个实施例中,16位取代反应所用碱为甲醇钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、二异丙胺基锂、氢化钠和氢化钾中的至少一种。优选地,碱为氢化钠。
进一步地,16位取代反应所用碱与第一甾体类化合物的物质的量比为1~4:1。在该范围内进一步提高第二甾体类化合物的收率。
步骤S2:将第二甾体类化合物与卤代烃发生16位烷基化反应,得到第三甾体类化合物。
步骤S2将16位为α甲酸酯基的第二甾体类化合物与卤代烃发生16位烷基化反应,由于17位羰基及甲酸酯基对16位碳的拉电子作用,使得16位碳上的H呈弱酸性,因此16位碳原子在碱作用下与卤代烃发生烷基化反应,得到的第三甾体类化合物16位碳原子同时连接有α甲酸酯基和烷基。
在一个实施例中,16位烷基化反应所用的溶剂为四氢呋喃(THF)、二氧六环、N,N,-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醚和甲苯中的至少一种。优选地,16位烷基化反应所用的溶剂与16位取代反应所用的溶剂相同。
优选地,步骤S2中16位烷基化反应的条件为碱作用下。在其中一个实施例中,16位烷基化反应所用碱为甲醇钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、二异丙胺基锂、氢化钠和氢化钾中的至少一种。优选地,碱为氢化钠。
具体在本实施例中,在通过TLC薄层层析技术等方式确认步骤S1反应完毕后,直接在原体系通入卤代烃,调节温度以进行16位烷基化反应即可。
步骤S2中卤代烃的适用范围广,且反应温度低,反应时间短。优选地,16位烷基化反应的温度为-20~30℃。更优选地,16位烷基化反应的温度为-5~0℃。优选地,16位烷基化反应的时间为1~2h。进一步地,卤代烃为烷烃碳原子数量为1~5的氯代烷、溴代烷或碘代烷,因此得到的第三甾体类化合物在16位同时具有R5基团和R6基团。其中,R6为βC1-5烷基。
优选地,R6为β甲基。
优选地,卤代烃与第一甾体类化合物的物质的量比为2~6:1。在该范围内进一步提高第三甾体类化合物的收率。
具体地,在第二甾体类化合物与卤代烃的16位烷基化反应完毕后还包括精炼步骤:先调节16位烷基化反应后的反应液的pH至7~8,浓缩溶剂,加入水析出,保持温度为0~5℃,过滤,得滤饼,烘干,得到淡黄色固体。更具体地,调节pH至7~8所用试剂为冰醋酸。更具体地,调节pH至7~8所用试剂为冰醋酸。更具体地,析出所用水与第一甾体类化合物的体积质量比为20mL:1g。更具体地,烘干的温度为30~35℃。
优选地,步骤S2也在保护气体氛围进行。
步骤S3:将第三甾体类化合物进行16位水解脱羧反应,得到16β烷基甾体类化合物。
在其中一个实施例中,16位水解脱羧反应为在酸性条件或碱性条件进行水解脱羧。进一步地,酸性条件时16位水解脱羧反应的温度为80~130℃。进一步地,碱性条件时16位水解脱羧反应的温度为10~40℃。
进一步地,酸性条件含有盐酸、氢溴酸、LiCl和氯化铝中的至少一种。优选地,酸性条件为HCl-LiCl的混合体系条件,16位水解脱羧反应的温度为100℃。
进一步地,碱性条件含有氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种。优选地,碱性条件含有氢氧化钠,16位水解脱羧反应的温度为30℃。
在其中一个实施例中,16位水解脱羧反应所用溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、N,N,-二甲基甲酰胺和甲苯中的至少一种。优选为N,N,-二甲基甲酰胺。
进一步地,水解脱羧反应所用的溶剂与第一甾体类化合物的体积质量比为2~10mL:1g。更进一步地,16位取代反应所用的溶剂与第一甾体类化合物的体积质量比为3mL:1g。
具体地,16位水解脱羧反应为酸性条件时,在第三甾体类化合物的16位水解脱羧反应完毕后,还包括精炼步骤:先调节16位水解脱羧反应后的反应液的pH至6~7,浓缩溶剂,加入水析出,保持温度为0~10℃,过滤,得滤饼,烘干,得到淡黄色或白色固体。
更具体地,调节pH至7~8所用试剂为碳酸钠溶液。
具体地,16位水解脱羧反应为碱性条件时,在第三甾体类化合物的16位水解脱羧反应完毕后,还包括精炼步骤:先调节16位水解脱羧反应后的反应液的pH至7~8,浓缩溶剂,加入水析出,保持温度为0~10℃,过滤,得滤饼,烘干,得到淡黄色或白色固体。
更具体地,调节pH至7~8所用试剂为冰醋酸。
更具体地,析出所用水与第一甾体类化合物的体积质量比为20mL:1g。更具体地,烘干的温度为30~35℃。
在其中一个实施例中,得到的16β烷基甾体类化合物,由通式Ⅱa或通式Ⅱb所示:
优选地,步骤S3也在保护气体氛围进行。具体地,步骤S1~S3均在氮气氛围进行。
上述16β烷基甾体类化合物的制备方法,采用第一甾体类化合物和碳酸酯为原料,先进行16位取代反应,引入α甲酸酯基活性16位,使得16位烷基化反应能够在非常温和的条件进行,然后进行16位水解脱羧反应脱去α甲酸酯基,得到16β烷基甾体类化合物。该制备方法不仅工艺简单,操作方便,而且得到的16β烷基甾体类化合物选择性和收率高。且氯代烃的适用性广,避免使用碘代烃成本高的问题。具体地,选择性高达95%。
以下为具体实施例。
实施例1
在带有温度计和磁力搅拌子三口烧瓶中,加入100g第一甾体类化合物A和400mL的THF,氮气置换三次,搅拌均匀。分三次缓慢地加入16g氢化钠,室温下搅拌反应1h,然后缓慢降温至-20℃保温搅拌30min。缓慢滴加物质的量与第一甾体类化合物A等量的碳酸二乙酯,滴加完毕后,TLC确认反应完毕,得到含有第二甾体类化合物的反应液。之后通入物质的量为第一甾体类化合物A之2倍的溴甲烷,升温至0℃反应1~2h。TLC显示反应完毕,加入冰醋酸调节反应后的反应液的PH至7,浓缩溶剂,加入2000mL水析出,保持温度为0℃,继续搅拌1h,过滤,滤饼用水冲洗,烘干得124g第三甾体类化合物B。此步骤的收率为97.2%。该收率是第三甾体类化合物B的实际收量与按照第一甾体类化合物A计算的第三甾体类化合物B的理论收量的百分比值,其中,收量均按照物质的量计算,其他步骤计算方式相似。
在带有温度计三口烧瓶中,加入100g第三甾体类化合物B和300mL的DMF,搅拌均匀。20℃下缓慢滴加30%氢氧化钠溶液100mL,滴加完毕,加入200mL甲醇,升温至30℃继续搅拌反应6h,反应完毕,加入冰醋酸调节pH至8,浓缩溶剂,加入2000mL水析出,搅拌30min,过滤,滤饼用水冲洗,30℃烘干得目标化合物C,即16β烷基甾体类化合物70.5g。得到实施例1的总收率为86%。该收率是目标化合物C的实际收量与按照第一甾体类化合物A计算的目标化合物C的理论收量的百分比值,其中,收量均按照物质的量计算。得到的目标化合物C纯度达95%。
实施例2
在带有温度计和磁力搅拌子三口烧瓶中,加入100g第一甾体类化合物D和400mL的THF,氮气置换三次,搅拌均匀。分三次缓慢地加入氢化钠24g,室温下搅拌反应1h,然后缓慢降温至-20℃保温搅拌30min,缓慢滴加物质的量为第一甾体类化合物之3倍的碳酸二乙酯,滴加完毕后,TLC确认反应完毕,得到含有第二甾体类化合物的反应液。之后通入物质的量为第一甾体类化合物之6倍的溴甲烷,升温至0℃反应1~2h。TLC显示反应完毕,加入冰醋酸调节反应后的反应液的PH至8,浓缩溶剂,加入2000mL水析出,保持温度为5℃,继续搅拌1h,过滤,滤饼用水冲洗,烘干得121g第三甾体类化合物E。此步骤的收率为96%。
在带有温度计三口烧瓶中,加入100g第三甾体类化合物E和500mL的DMF,搅拌均匀。10℃下加入浓盐酸100mL和氯化锂20g,加入完毕,氮气保护下升温至100℃继续搅拌反应8h,反应完毕。加入碳酸钠溶液调节pH至6,浓缩溶剂,加入2000mL水析出,0℃搅拌30min,过滤,滤饼用水冲洗,35℃烘干得目标化合物F,即16β烷基甾体类化合物64.5g。得到实施例2的总收率为85%。得到的目标化合物F纯度达95%。
实施例3
实施例3与实施例1基本相同,不同之处在于,第一甾体类化合物的结构式如上所示,氢化钠替换为甲醇钾,甲醇钾的物质的量为第一甾体类化合物的4倍。碳酸二乙酯替换为焦碳酸二乙酯,焦碳酸二乙酯的物质的量为第一甾体类化合物的2倍。溴甲烷替换为氯乙烷,氯乙烷的物质的量为第一甾体类化合物的4倍。其中控制16位取代反应的温度为60℃。16位烷基化反应的温度为-20℃。16位水解脱羧反应的温度为10℃。实施例3的总收率为87%。得到的目标化合物纯度达95%。
实施例4
实施例4与实施例2基本相同,不同之处在于,第一甾体类化合物的结构式如上所示,氢化钠替换为叔丁醇钾,叔丁醇钾的物质的量为第一甾体类化合物的2倍。其中控制16位取代反应的温度为-10℃。16位烷基化反应的温度为-10℃。16位水解脱羧反应的温度为80℃。实施例4的总收率为73%。得到的目标化合物纯度达94%。
对比例1
对比例1与实施例1基本相同,不同之处在于,对比例1省去了加入碳酸二乙酯和后续滴加30%氢氧化钠溶液的步骤,直接加入氢化钠和溴甲烷进行烷基化反应,然后酸解得到产物。对比例1得到的目标化合物纯度为22%,产物中混有大量的16α甲基甾体类化合物,且还混有16位双甲基取代的甾体类化合物。分离收率仅15%。也就是说对比例1的制备方法对16β甲基甾体类化合物的选择性和收率低。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合,为使描述简洁,未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述,然而,只要这些技术特征的组合不存在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。