CN101362786A - 一种伊维菌素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种伊维菌素的制备方法，包括用毒性低的乙醇代替甲苯对阿维菌素进行加氢反应，用活性炭代替硫脲并在氮气流下脱除催化剂，最后在54～56℃加入甲酰胺和纯化水进行结晶得伊维菌素产品。本发明的方法减少了传统工艺中的两种环境污染原料甲苯和硫脲，缩短了工时，达到了降低生产成本、提高生产装置生产能力的目的。

Description

一种伊维菌素的制备方法
技术领域
本发明属于一种伊维菌素的制备方法，属于生物制药领域。
背景技术
伊维菌素是由微生物发酵产物阿维菌素(AvmB1)氢化衍生而得，是双氢阿维菌素(H2B1a、H2B1b)混合物，白色结晶，无味。现有制作伊维菌素的工艺是使用甲苯作为溶剂、将阿维菌素在催化剂---三苯基膦氯化铑(I)存在下加氢而得，该工艺的优点是已知杂质(8a-氧-H2B1a)低，缺点是四氢阿维菌素含量高，且脱除催化剂---三苯基膦氯化铑(I)时，必须在回流条件下催化剂与硫脲才能结合为络合物，时间长达8小时。
CN1651449(200410081395.9)公开了一种伊维菌素的制备方法，其特点是将铑化合物或铑膦配合物催化剂1重量份与膦配体1～40重量份，表面活性剂0.1～5重量份，溶剂水100～500重量份，有机溶剂100～500重量份，阿维菌素10～200重量份，加入带有搅拌器、温度计和氢气出入口的反应釜中，调节pH＝2～12，在反应前向釜中通入氢气置换空气，然后将氢气压力升至0.1～5MPa，于温度40～150℃反应6～24小时，产物用HPLC分析。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种伊维菌素的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种伊维菌素的制备方法，步骤如下：
1.由质量体积比浓度95％乙醇加纯化水配制成90％乙醇，将90％乙醇加入加氢釜中，从加氢釜中加料口加入阿维菌素，搅拌下通入氮气加入催化剂原料完毕，关闭加氢釜加料口，用氮气置换加氢釜内的空气，再用氢气置换加氢釜内的氮气，加热升温至68～74℃，打开氢气阀至釜压升至1.2～1.4Mpa，进行加氢反应1.5～2小时。
所述催化剂是三苯基膦氯化铑。
所述阿维菌素与90％乙醇的质量体积比为145～155：500(g/ml)，所述阿维菌素与催化剂原料质量比为(145～155)：(1.2～1.5)。
2.将上述完成加氢反应的料液压入脱催化剂釜中，加入活性炭，活性炭的加量是阿维菌素质量的15～18％wt，用水浴保持50～60℃，在氮气流下进行脱催化剂1.5～2小时，再降温至28～32℃，抽滤，滤饼为活性炭和催化剂的混合物，滤饼用少量乙醇洗涤，得滤液。
3.将步骤2的滤液抽入结晶釜中，用热水浴加热至54～56℃，加入甲酰胺，甲酰胺的加量是阿维菌素质量的12～14％wt，保温的条件下滴加纯化水，纯化水的加量是阿维菌素的2-3重量倍，滴加完毕，自然降温至40℃，然后用水浴降温至25℃，再用冰盐水降温至0～5℃，抽滤，滤饼用纯化水洗涤2～3次，将抽干的滤饼加入烘箱中烘干，得伊维菌素白色结晶。
优选的，步骤1中阿维菌素与90％乙醇的质量体积比为150：500(g/ml)。
优选的，步骤1中阿维菌素与催化剂原料质量比为150：1.3。
优选的，步骤2中脱催化剂过程中氮气流的流速为1.5-2M3/min。脱催化剂过程中氮气应缓缓通入，流速不宜过大。
优选的，步骤3中烘干条件是温度65～70℃，真空度-0.06～0.1mpa，时间为6～7小时。
优选的，本发明以上方法所得结晶可按步骤3的条件再进行二次结晶。
在步骤1加氢反应中，中控指标最好为：阿维菌素B1a残留<0.7％，8a-氧-H2B1a<1％，4H阿维菌素≈2.5％。一般是在反应1小时20分钟取样，直至中控指标合格为止。
本发明优良效果如下：
本发明伊维菌素的制备方法是采用毒性低的乙醇代替毒性高的甲苯，采用活性炭代替硫脲，改变了脱除催化剂的机理，而是采用活性炭吸附催化剂的方法进行脱除，减少了传统工艺中必须使用的两种环境污染原料甲苯和硫脲，缩短了工时，达到了降低生产成本，提高生产装置生产能力的目的。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不限于此。实施例中溶剂浓度％是质量体积百分比。
实施例1：伊维菌素的制备方法，步骤如下：
(1)将90％乙醇(由95％乙醇加纯化水配制而成)500ml加入加氢釜中，从加氢釜中加料口加入一定量的精品阿维菌素150g，搅拌下通入氮气加入催化剂原料1.3g完毕，关闭高压室加料口，用氮气置换加氢釜内的空气，再用氢气置换加氢釜内的氮气，再加热升温至68—74℃，打开氢气阀至釜压升至1.4MPa进行加氢反应，1小时20分钟取样，至中控合格，反应时间为1小时45分钟。
(2)将料液压入脱催化剂釜中，加入活性炭25g，用水浴保持50—60℃，从罐底以2升/分钟的速度缓缓通入氮气，在氮气保护下下进行2小时，再降温至30℃，抽滤，滤饼为活性炭和催化剂混合物，尽量抽干(滤饼用少量乙醇洗涤)，滤液进行结晶。
(3)将滤液抽入结晶釜中，用热水浴加热至55℃，加入甲酰胺20g，再保温的条件下滴加纯化水400g，滴加完毕，自然降温至40℃，再用水浴降温至25℃，再用冰盐水降温至0—5℃，共需18h，过滤，滤饼用纯化水洗涤三次，抽干，加入烘箱中烘干，烘干温度70℃，真空度-0.06mpa，时间为7hr。
产品伊维菌素白色结晶，包装入库干重133.8g；收率89.2％。
上述步骤(1)中的中控指标如表1所述：
表1.中控指标
 
项目及指标 实际检测值
AumB1        <0.7％ 0.44％
8a-氧-H2B1a，<1％ 0.54％
伊维菌素     >95％ 96.55％
4H-阿维菌素  ≈2.5％ 2.47％
实施例2：不同溶剂操作条件比较
AvmB1:90％乙醇(ml):催化剂(g):活性炭(g):甲酰胺(g):纯化水(g)＝150：500:1.3:25:20:400
将上式中的90％乙醇分别用无水甲苯，无水乙醇，95％乙醇代替后实验数据如表2：
表2.不同溶剂操作条件比较
 
溶剂名称 AvmB1 8a-氧-H2B1a 伊维菌素 四氢阿维菌素
无水甲苯 0.6％ 0.1％ 94.52％ 4.78％
无水乙醇 0.8％ 1.1％ 95.35％ 2.75％
95％乙醇 0.65％ 0.85％ 95.98％ 2.52％
90％乙醇 0.44％ 0.54％ 96.55％ 2.47％
由上表2可知，用90％乙醇做溶剂进行反应后所得到的伊维菌素产品，含量达96.55％，为最高，而各杂质：AvmB1，8a-氧-H2B1a及四氢阿维菌素却是最低的，各指标均比其他溶剂反应的情况要好。

Claims (8)

1.一种伊维菌素的制备方法，步骤如下：
(1)由质量体积比浓度95％乙醇加纯化水配制成90％乙醇，将90％乙醇加入加氢釜中，从加氢釜中加料口加入阿维菌素，搅拌下通入氮气加入催化剂原料完毕，关闭加氢釜加料口，用氮气置换加氢釜内的空气，再用氢气置换加氢釜内的氮气，加热升温至68～74℃，打开氢气阀至釜压升至1.2～1.4Mpa，进行加氢反应1.5～2小时；
(2)将上述完成加氢反应的料液压入脱催化剂釜中，加入活性炭，活性炭的加量是阿维菌素质量的15～18％wt，用水浴保持50～60℃，在氮气流下进行脱催化剂1.5～2小时，再降温至28～32℃，抽滤，滤饼为活性炭和催化剂的混合物，滤饼用少量乙醇洗涤，得滤液；
(3)将步骤(2)的滤液抽入结晶釜中，用热水浴加热至54～56℃，加入甲酰胺，甲酰胺的加量是阿维菌素质量的12～14％wt，保温的条件下滴加纯化水，纯化水的加量是阿维菌素的2-3重量倍，滴加完毕，自然降温至40℃，然后用水浴降温至25℃，再用冰盐水降温至0～5℃，抽滤，滤饼用纯化水洗涤2～3次，将抽干的滤饼加入烘箱中烘干，得伊维菌素白色结晶。
2.如权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征在于所述催化剂是三苯基膦氯化铑，所述阿维菌素与催化剂原料质量比为(145～155)：(1.2～1.5)。
3.如权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征在于所述阿维菌素与90％乙醇的质量体积比为145～155：500g/ml。
4.如权利要求1或3所述的伊维菌素的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中阿维菌素与90％乙醇的质量体积比为150：500g/ml。
5.如权利要求1或2所述的伊维菌素的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中阿维菌素与催化剂原料质量比为150：1.3。
6.如权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中脱催化剂过程中氮气流的流速为1.5-2M3/min。
7.如权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中烘干条件是温度65～70℃，真空度-0.06～0.1mpa，时间为6～7小时。
8.如权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中所得结晶可再进行二次结晶。
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