CN101362786A - 一种伊维菌素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种伊维菌素的制备方法,包括用毒性低的乙醇代替甲苯对阿维菌素进行加氢反应,用活性炭代替硫脲并在氮气流下脱除催化剂,最后在54~56℃加入甲酰胺和纯化水进行结晶得伊维菌素产品。本发明的方法减少了传统工艺中的两种环境污染原料甲苯和硫脲,缩短了工时,达到了降低生产成本、提高生产装置生产能力的目的。
Description
技术领域
本发明属于一种伊维菌素的制备方法,属于生物制药领域。
背景技术
伊维菌素是由微生物发酵产物阿维菌素(AvmB1)氢化衍生而得,是双氢阿维菌素(H2B1a、H2B1b)混合物,白色结晶,无味。现有制作伊维菌素的工艺是使用甲苯作为溶剂、将阿维菌素在催化剂---三苯基膦氯化铑(I)存在下加氢而得,该工艺的优点是已知杂质(8a-氧-H2B1a)低,缺点是四氢阿维菌素含量高,且脱除催化剂---三苯基膦氯化铑(I)时,必须在回流条件下催化剂与硫脲才能结合为络合物,时间长达8小时。
CN1651449(200410081395.9)公开了一种伊维菌素的制备方法,其特点是将铑化合物或铑膦配合物催化剂1重量份与膦配体1~40重量份,表面活性剂0.1~5重量份,溶剂水100~500重量份,有机溶剂100~500重量份,阿维菌素10~200重量份,加入带有搅拌器、温度计和氢气出入口的反应釜中,调节pH=2~12,在反应前向釜中通入氢气置换空气,然后将氢气压力升至0.1~5MPa,于温度40~150℃反应6~24小时,产物用HPLC分析。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供一种伊维菌素的制备方法。
本发明的技术方案如下:
一种伊维菌素的制备方法,步骤如下:
1.由质量体积比浓度95%乙醇加纯化水配制成90%乙醇,将90%乙醇加入加氢釜中,从加氢釜中加料口加入阿维菌素,搅拌下通入氮气加入催化剂原料完毕,关闭加氢釜加料口,用氮气置换加氢釜内的空气,再用氢气置换加氢釜内的氮气,加热升温至68~74℃,打开氢气阀至釜压升至1.2~1.4Mpa,进行加氢反应1.5~2小时。
所述催化剂是三苯基膦氯化铑。
所述阿维菌素与90%乙醇的质量体积比为145~155:500(g/ml),所述阿维菌素与催化剂原料质量比为(145~155):(1.2~1.5)。
2.将上述完成加氢反应的料液压入脱催化剂釜中,加入活性炭,活性炭的加量是阿维菌素质量的15~18%wt,用水浴保持50~60℃,在氮气流下进行脱催化剂1.5~2小时,再降温至28~32℃,抽滤,滤饼为活性炭和催化剂的混合物,滤饼用少量乙醇洗涤,得滤液。
3.将步骤2的滤液抽入结晶釜中,用热水浴加热至54~56℃,加入甲酰胺,甲酰胺的加量是阿维菌素质量的12~14%wt,保温的条件下滴加纯化水,纯化水的加量是阿维菌素的2-3重量倍,滴加完毕,自然降温至40℃,然后用水浴降温至25℃,再用冰盐水降温至0~5℃,抽滤,滤饼用纯化水洗涤2~3次,将抽干的滤饼加入烘箱中烘干,得伊维菌素白色结晶。
优选的,步骤1中阿维菌素与90%乙醇的质量体积比为150:500(g/ml)。
优选的,步骤1中阿维菌素与催化剂原料质量比为150:1.3。
优选的,步骤2中脱催化剂过程中氮气流的流速为1.5-2M3/min。脱催化剂过程中氮气应缓缓通入,流速不宜过大。
优选的,步骤3中烘干条件是温度65~70℃,真空度-0.06~0.1mpa,时间为6~7小时。
优选的,本发明以上方法所得结晶可按步骤3的条件再进行二次结晶。
在步骤1加氢反应中,中控指标最好为:阿维菌素B1a残留<0.7%,8a-氧-H2B1a<1%,4H阿维菌素≈2.5%。一般是在反应1小时20分钟取样,直至中控指标合格为止。
本发明优良效果如下:
本发明伊维菌素的制备方法是采用毒性低的乙醇代替毒性高的甲苯,采用活性炭代替硫脲,改变了脱除催化剂的机理,而是采用活性炭吸附催化剂的方法进行脱除,减少了传统工艺中必须使用的两种环境污染原料甲苯和硫脲,缩短了工时,达到了降低生产成本,提高生产装置生产能力的目的。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明,但不限于此。实施例中溶剂浓度%是质量体积百分比。
实施例1:伊维菌素的制备方法,步骤如下:
(1)将90%乙醇(由95%乙醇加纯化水配制而成)500ml加入加氢釜中,从加氢釜中加料口加入一定量的精品阿维菌素150g,搅拌下通入氮气加入催化剂原料1.3g完毕,关闭高压室加料口,用氮气置换加氢釜内的空气,再用氢气置换加氢釜内的氮气,再加热升温至68—74℃,打开氢气阀至釜压升至1.4MPa进行加氢反应,1小时20分钟取样,至中控合格,反应时间为1小时45分钟。
(2)将料液压入脱催化剂釜中,加入活性炭25g,用水浴保持50—60℃,从罐底以2升/分钟的速度缓缓通入氮气,在氮气保护下下进行2小时,再降温至30℃,抽滤,滤饼为活性炭和催化剂混合物,尽量抽干(滤饼用少量乙醇洗涤),滤液进行结晶。
(3)将滤液抽入结晶釜中,用热水浴加热至55℃,加入甲酰胺20g,再保温的条件下滴加纯化水400g,滴加完毕,自然降温至40℃,再用水浴降温至25℃,再用冰盐水降温至0—5℃,共需18h,过滤,滤饼用纯化水洗涤三次,抽干,加入烘箱中烘干,烘干温度70℃,真空度-0.06mpa,时间为7hr。
产品伊维菌素白色结晶,包装入库干重133.8g;收率89.2%。
上述步骤(1)中的中控指标如表1所述:
表1.中控指标
项目及指标 | 实际检测值 |
AumB1 <0.7% | 0.44% |
8a-氧-H2B1a,<1% | 0.54% |
伊维菌素 >95% | 96.55% |
4H-阿维菌素 ≈2.5% | 2.47% |
实施例2:不同溶剂操作条件比较
AvmB1:90%乙醇(ml):催化剂(g):活性炭(g):甲酰胺(g):纯化水(g)=150:500:1.3:25:20:400
将上式中的90%乙醇分别用无水甲苯,无水乙醇,95%乙醇代替后实验数据如表2:
表2.不同溶剂操作条件比较
溶剂名称 | AvmB1 | 8a-氧-H2B1a | 伊维菌素 | 四氢阿维菌素 |
无水甲苯 | 0.6% | 0.1% | 94.52% | 4.78% |
无水乙醇 | 0.8% | 1.1% | 95.35% | 2.75% |
95%乙醇 | 0.65% | 0.85% | 95.98% | 2.52% |
90%乙醇 | 0.44% | 0.54% | 96.55% | 2.47% |
由上表2可知,用90%乙醇做溶剂进行反应后所得到的伊维菌素产品,含量达96.55%,为最高,而各杂质:AvmB1,8a-氧-H2B1a及四氢阿维菌素却是最低的,各指标均比其他溶剂反应的情况要好。
Claims (8)
1.一种伊维菌素的制备方法,步骤如下:
(1)由质量体积比浓度95%乙醇加纯化水配制成90%乙醇,将90%乙醇加入加氢釜中,从加氢釜中加料口加入阿维菌素,搅拌下通入氮气加入催化剂原料完毕,关闭加氢釜加料口,用氮气置换加氢釜内的空气,再用氢气置换加氢釜内的氮气,加热升温至68~74℃,打开氢气阀至釜压升至1.2~1.4Mpa,进行加氢反应1.5~2小时;
(2)将上述完成加氢反应的料液压入脱催化剂釜中,加入活性炭,活性炭的加量是阿维菌素质量的15~18%wt,用水浴保持50~60℃,在氮气流下进行脱催化剂1.5~2小时,再降温至28~32℃,抽滤,滤饼为活性炭和催化剂的混合物,滤饼用少量乙醇洗涤,得滤液;
(3)将步骤(2)的滤液抽入结晶釜中,用热水浴加热至54~56℃,加入甲酰胺,甲酰胺的加量是阿维菌素质量的12~14%wt,保温的条件下滴加纯化水,纯化水的加量是阿维菌素的2-3重量倍,滴加完毕,自然降温至40℃,然后用水浴降温至25℃,再用冰盐水降温至0~5℃,抽滤,滤饼用纯化水洗涤2~3次,将抽干的滤饼加入烘箱中烘干,得伊维菌素白色结晶。
2.如权利要求1所述的伊维菌素的制备方法,其特征在于所述催化剂是三苯基膦氯化铑,所述阿维菌素与催化剂原料质量比为(145~155):(1.2~1.5)。
3.如权利要求1所述的伊维菌素的制备方法,其特征在于所述阿维菌素与90%乙醇的质量体积比为145~155:500g/ml。
4.如权利要求1或3所述的伊维菌素的制备方法,其特征在于所述步骤(1)中阿维菌素与90%乙醇的质量体积比为150:500g/ml。
5.如权利要求1或2所述的伊维菌素的制备方法,其特征在于所述步骤(1)中阿维菌素与催化剂原料质量比为150:1.3。
6.如权利要求1所述的伊维菌素的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中脱催化剂过程中氮气流的流速为1.5-2M3/min。
7.如权利要求1所述的伊维菌素的制备方法,其特征在于所述步骤(3)中烘干条件是温度65~70℃,真空度-0.06~0.1mpa,时间为6~7小时。
8.如权利要求1所述的伊维菌素的制备方法,其特征在于所述步骤(3)中所得结晶可再进行二次结晶。
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