CN115181141A - 一种伊维菌素的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伊维菌素的精制方法，将伊维菌素粗品溶于二元溶剂体系中，搅拌均匀后过滤，将滤饼干燥，得到伊维菌素纯品；所述的二元溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃之一与正己烷或正庚烷之一的混合溶剂体系。本发明所述的方法降低分离纯化的难度，简化工艺，缩短工期，减少溶剂消耗，降低成本，纯度可达95.5％。
Description
技术领域
本发明具体涉及到一种伊维菌素的精制方法。
背景技术
伊维菌素(Ivermectin，结构见式1)是以阿维菌素B1为原料在C22-C23位加氢还原而成，通过抑制γ-氨基丁酸(GABA)受体，从而使神经传导受阻来达到驱虫的目的，可以防治那些对普通药剂已产生抗药性的寄生虫。同阿维菌素相比，伊维菌素用药量少，毒性比阿维菌素低2-3倍，目前被广泛用于人体、动物和植物的杀虫剂、驱螨剂等，因此是具有很大发展潜力的生物农药之一。
Ivermectin Bla：[71827-03-7]
Ivermectin B1b：[70209-81-3]
式1伊维菌素
目前，制备伊维菌素的工艺主要是用阿维菌素在烃溶性的威尔金森催化剂三苯基膦氯化铑(RhCl(PPh3)3)的作用下加氢生成伊维菌素，主要会产生3，4,22,23-四氢阿维菌素等副产物，RRT主要在1.3～1.5之间，其结构和产物相似度极高，导致产物分离纯化困难、后处理复杂等问题。
现有的分离纯化方法主要是采用多次冷却降温结晶来进行提纯，如中国专利CN101362786B，将经过后处理的反应液从54-56℃自然降温至40℃，再水浴降温至25℃，再用冰盐水降温至0-5℃，共需18小时；必要时所得结晶可按上述方法进行二次结晶，说明此方法纯度低，结晶次数多，耗时长，这将进一步导致该工艺最终产品的收率降低，成本增高。US4429042也提到了通过柱层析的手段分离提纯伊维菌素，该方法溶剂消耗量，耗时长，导致工艺操作复杂，成本增加。中国专利CN106188185B也提到了类似的纯化方法，即伊维菌素的粗品通过加晶种和PLC系统控制的梯度降温法来制得高纯度的伊维菌素，但是仅梯度降温法控制结晶的时间就需要12小时，而且PLC系统控制的梯度降温法操作在工业生产中并不好操作，对设备要求较高，对温控要求严格，一般生产中不易实现。美国专利US6265571B1采用反向快速色谱法，通过乙腈、低级烷基醇和水混合体系，进行两次洗脱，收率低，且溶剂用量大，成本增高，不适合工业化生产。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种伊维菌素的精制方法。
本发明的技术方案如下：
一种伊维菌素的精制方法，包括如下步骤：
将伊维菌素粗品溶于二元溶剂体系中，搅拌一段时间后过滤，将滤饼干燥，得到伊维菌素纯品；所述的二元溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃之一与正己烷或正庚烷之一的混合溶剂体系。
进一步，作为优选技术方案，所述的二元溶剂添加方式为先将伊维菌素粗品溶于二氯甲烷或四氢呋喃中，再加入正己烷或正庚烷。
进一步，作为优选技术方案，所述的二氯甲烷或四氢呋喃的加入量以所述的伊维菌素粗品的质量计为2～5mL/g。
进一步，作为优选技术方案，所述的正己烷或正庚烷的加入量以所述的伊维菌素粗品的质量计为3～15mL/g。
进一步，作为优选技术方案，所述的搅拌时间为2～4h。
进一步，作为优选技术方案，所述的干燥温度为50～70℃，干燥时间为12～18h。
与现有技术相比，本发明提供了一种伊维菌素的精制方法，得到符合USP/EP质量标准的伊维菌素，降低分离纯化的难度，简化工艺，缩短工期，减少溶剂消耗，降低成本，纯度可达95.5％。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
本发明所述实施例中粗品均按照如下方法进行制备：
往2000mL高压釜中加入原料阿维菌素(100g)，加入异丙醇(1000mL)，加入催化剂RhCl[PPh3]3(1.8g，1.8％w/w)，氢气置换4次，在系统尚未加热时，将压力保持在0.3MPa，同时开启搅拌，再调节控温装置使温度维持在50℃，反应3h，然后将反应液浓缩至干，溶于95％乙醇(10mL/g)，往上述乙醇溶液中加入NaDEDTC(0.6g)，室温搅拌1h，停止搅拌，反应液过滤(0.45μm有机滤膜)，重复上述操作6遍；然后往所得滤液中加入甲酰胺(100mL)，室温搅拌，滴加纯化水(2000mL)，约30min滴完，有固体析出，继续室温搅拌1h，过滤，滤饼于真空干燥箱内烘干(70℃，18h)，得到类白色固体伊维菌素粗品95g，质量收率95％，纯度89.49％，RRT在1.3～1.5的杂质含量为7.98％。
实施例1
将伊维菌素粗品(2g，纯度89.49％，杂质7.98％)溶于乙醇(6mL)，滴加水(12mL)，滴完，大量固体析出，室温下搅拌2h，过滤，滤饼真空干燥箱内烘干(70℃，12h)，得到伊维菌素成品1.74g，收率87.0％，纯度89.82％，RRT在1.3～1.5的杂质含量为7.37％。
实施例2
将伊维菌素粗品(2g，纯度89.49％，杂质7.98％)溶于甲醇(6mL)，滴加水(12mL)，滴完，大量固体析出，室温下搅拌2h，过滤，滤饼真空干燥箱内烘干(70℃，12h)，得到伊维菌素成品1.75g，收率87.5％，纯度89.60％，RRT在1.3～1.5的杂质含量为7.49％。
实施例3
将伊维菌素粗品(2g，纯度89.49％，杂质7.98％)溶于DMF(6mL)，滴加水(12mL)，滴完，少量固体析出，室温下搅拌2h，过滤，滤饼真空干燥箱内烘干(70℃，12h)，得到伊维菌素成品1.05g，收率52.5％，纯度89.32％，RRT在1.3～1.5的杂质含量为7.70％。
实施例4
将伊维菌素粗品(2g，纯度89.49％，杂质7.98％)溶于丙酮(0.5mL)，滴加水(45mL)，滴完，较多固体析出，室温下搅拌2h，过滤，滤饼真空干燥箱内烘干(70℃，12h)，得到伊维菌素成品1.34g，收率67.0％，纯度91.89％，RRT在1.3～1.5的杂质含量为5.75％。
实施例5
将伊维菌素粗品(2g，纯度89.49％，杂质7.98％)溶于二氯甲烷(2mL)，滴加正己烷(4mL)，滴完，大量固体析出，室温下搅拌2h，过滤，滤饼真空干燥箱内烘干(70℃，12h)，得到伊维菌素成品1.78g，收率89.0％，纯度94.60％，RRT在1.3～1.5的杂质含量为3.30％。
实施例6
将伊维菌素粗品(2g，纯度89.49％，杂质7.98％)溶于二氯甲烷(12mL)，滴加正己烷(32mL)，滴完，大量固体析出，室温下搅拌2h，过滤，滤饼真空干燥箱内烘干(70℃，12h)，得到伊维菌素成品1.78g，收率89.0％，纯度95.51％，RRT在1.3～1.5的杂质含量为2.72％。
实施例7
将伊维菌素粗品(2g，纯度89.49％，杂质7.98％)溶于二氯甲烷(6mL)，滴加正己烷(12mL)，滴完，大量固体析出，室温下搅拌2h，过滤，滤饼真空干燥箱内烘干(70℃，12h)，得到伊维菌素成品1.75g，收率87.5％，纯度95.94％，RRT在1.3～1.5的杂质含量为2.39％。
实施例8
将伊维菌素粗品(2g，纯度89.49％，杂质7.98％)溶于二氯甲烷(6mL)，滴加正己烷(9mL)，滴完，大量固体析出，室温下搅拌2h，过滤，滤饼真空干燥箱内烘干(70℃，12h)，得到伊维菌素成品1.70g，收率85.0％，纯度96.25％，RRT在1.3～1.5的杂质含量为2.18％。
实施例9
将伊维菌素粗品(2g，纯度90.87％，杂质5.83％)溶于四氢呋喃(6mL)，滴加正己烷(18mL)，滴完，大量固体析出，室温下搅拌2h，过滤，滤饼真空干燥箱内烘干(70℃，12h)，得到伊维菌素成品1.93g，收率96.5％，纯度95.82％，RRT在1.3～1.5的杂质含量为2.36％。
实施例10
将伊维菌素粗品(2g，纯度90.87％，杂质5.83％)溶于四氢呋喃(6mL)，滴加正己烷(15mL)，滴完，大量固体析出，室温下搅拌2h，过滤，滤饼真空干燥箱内烘干(70℃，12h)，得到伊维菌素成品1.90g，收率95.0％，纯度96.24％，RRT在1.3～1.5的杂质含量为2.08％。
实施例11
将伊维菌素粗品(2g，纯度90.87％，杂质5.83％)溶于四氢呋喃(6mL)，滴加正己烷(12mL)，滴完，大量固体析出，室温下搅拌2h，过滤，滤饼真空干燥箱内烘干(70℃，12h)，得到伊维菌素成品1.87g，收率93.5％，纯度96.71％，RRT在1.3～1.5的杂质含量为1.66％。
实施例12
将伊维菌素粗品(2g，纯度90.87％，杂质5.83％)溶于四氢呋喃(6mL)，滴加正己烷(9mL)，滴完，大量固体析出，室温下搅拌2h，过滤，滤饼真空干燥箱内烘干(70℃，12h)，得到伊维菌素成品1.81g，收率90.5％，纯度96.89％，RRT在1.3～1.5的杂质含量为1.57％。
实施例13
将伊维菌素粗品(2g，纯度90.87％，杂质5.83％)溶于四氢呋喃(6mL)，滴加正己烷(6mL)，滴完，大量固体析出，室温下搅拌2h，过滤，滤饼真空干燥箱内烘干(50℃，12h)，得到伊维菌素成品1.78g，收率89.0％，纯度97.53％，RRT在1.3～1.5的杂质含量为1.40％。
实施例14
将伊维菌素粗品(2g，纯度90.87％，杂质5.83％)溶于四氢呋喃(4mL)，滴加正己烷(12mL)，滴完，大量固体析出，室温下搅拌2h，过滤，滤饼真空干燥箱内烘干(60℃，12h)，得到伊维菌素成品1.66g，收率83.0％，纯度96.65％，RRT在1.3～1.5的杂质含量为1.74％。
实施例15
将伊维菌素粗品(2g，纯度90.87％，杂质5.83％)溶于四氢呋喃(10mL)，滴加正己烷(30mL)，滴完，大量固体析出，室温下搅拌2h，过滤，滤饼真空干燥箱内烘干(70℃，12h)，得到伊维菌素成品1.60g，收率80.0％，纯度96.42％，RRT在1.3～1.5的杂质含量为1.89％。
实施例16
将伊维菌素粗品(20g，纯度89.36％，杂质6.58％)溶于四氢呋喃(60mL)，滴加正庚烷(120mL)，滴完，大量固体析出，室温下搅拌3h，过滤，滤饼真空干燥箱内烘干(70℃，18h)，得到伊维菌素成品19.1g，收率95.5％，纯度96.47％，RRT在1.3～1.5的杂质含量为1.74％。
实施例17
将伊维菌素粗品(40g，纯度89.36％，杂质6.58％)溶于二氯甲烷(120mL)，滴加正庚烷(240mL)，滴完，大量固体析出，室温下搅拌3h，过滤，滤饼真空干燥箱内烘干(70℃，18h)，得到伊维菌素成品39.0g，收率95.5％，纯度96.12％，RRT在1.3～1.5的杂质含量为2.03％。
实施例18
将伊维菌素粗品(100g，纯度90.45％，杂质6.47％)溶于四氢呋喃(300mL)，滴加正己烷(600mL)，滴完，大量固体析出，室温下搅拌4h，过滤，滤饼真空干燥箱内烘干(70℃，18h)，得到伊维菌素成品96.8g，收率96.8％，纯度98.90％，RRT在1.3～1.5的杂质含量为1.88％。
实施例19
将伊维菌素粗品(2g，纯度89.49％，杂质7.98％)溶于异丙醇(6mL)，滴加正己烷(12mL)，滴完，出现油状物，无法过滤，实验失败。
实施例20
将伊维菌素粗品(2g，纯度89.49％，杂质7.98％)溶于甲基叔丁基醚(6mL)，滴加正己烷(12mL)，滴完，固体黏连在底部，无法过滤，实验失败。
实施例21
将伊维菌素粗品(2g，纯度89.49％，杂质7.98％)溶于2-甲基四氢呋喃(6mL)，滴加正己烷(12mL)，滴完，出现少量油状物，无法过滤，实验失败。
实施例22
将伊维菌素粗品(2g，纯度89.49％，杂质7.98％)溶于乙酸乙酯(6mL)，滴加正己烷(12mL)，滴完，没有出现沉淀，无法过滤，实验失败。
实施例23
将伊维菌素粗品(2g，纯度89.49％，杂质7.98％)溶于乙腈(6mL)，滴加正己烷(12mL)，滴完，出现油状物，无法过滤，实验失败。
Claims (8)
1.一种伊维菌素的精制方法，其特征在于：包括如下步骤：
将伊维菌素粗品溶于二元溶剂体系中，搅拌均匀后过滤，将滤饼干燥，得到伊维菌素纯品；所述的二元溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃之一与正己烷或正庚烷之一的混合溶剂体系。
2.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述的二元溶剂添加方式为先将伊维菌素粗品溶于二氯甲烷或四氢呋喃中，再加入正己烷或正庚烷。
3.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述的二氯甲烷或四氢呋喃的加入量以所述的伊维菌素粗品的质量计为2～5mL/g。
4.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述的正己烷或正庚烷的加入量以所述的伊维菌素粗品的质量计为3～15mL/g。
5.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述的搅拌时间为2～4h。
6.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述的干燥温度为50～70℃。
7.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述的干燥时间为12～18h。
8.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述的伊维菌素纯品中RRT在1.3～1.5的杂质含量不高于3.3％，纯度不低于纯度94.60％。
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