CN113307816A - 制备盐酸多佐胺的方法及纯化中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备盐酸多佐胺的方法及纯化中间体的方法。所提供的制备盐酸多佐胺的方法包括：对中间体式D15所示化合物((4S，6R‑反式)‑4‑乙胺基‑5,6‑二氢‑6‑甲基‑4H‑噻吩并[2,3‑b]噻喃‑2‑磺酰胺‑7,7‑二氧化物)的酯溶液进行结晶处理，以便获得纯化的式D15所示化合物；使所述式D15所示化合物与盐酸反应，以便获得盐酸多佐胺。其缩短了合成工序，进而节省了生产时间，提高了效率，降低了成本。
Description
技术领域
本发明涉及高纯度原料药的制备方法，具体涉及一种制备盐酸多佐胺的方法及纯化中间体的方法，尤其涉及一种制备盐酸多佐胺的方法及纯化盐酸多佐胺的中间体的方法。
背景技术
盐酸多佐胺(Dorzalamide hydrochloride)，化学名为(4S，6R-反式)-4-乙胺基-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物单盐酸盐，是由美国默沙东药厂(MSD)开发的一种适用于治疗高眼压或开角型青光眼患者的高眼压的滴眼液，已经于1994年被FDA批准上市。其化学结构式如下：
式D15化合物为制备盐酸多佐胺的关键中间体，其化学结构式如下：
授权公告号为CN1046732C的中国发明专利公开了式D15所示化合物及盐酸多佐胺的制备方法，式D15所示化合物通过式D14所示化合物利用还原剂，例如硼氢化钠与三氟化硼乙醚原位反应产物，经过还原反应获得。然后，将所获得的式D15所示化合物与马来酸反应获得式D16所示化合物，最后转化为盐酸盐形式(式D17所示化合物)，即获得盐酸多佐胺。其合成路线如下：
该合成路线涉及到一系列的反应，反应过程中的杂质对于最终产品盐酸多佐胺的品质有着重要影响，其制备过程较复杂，需要先制备成马来酸盐，再制备成盐酸盐，这无疑对盐酸多佐胺的工业生产增加了难度，生产成本也会相应很高，具体地，由D15制备D16，需要反复的加入丙酮进行浓缩，直至溶剂由乙酸乙酯置换为丙酮再进行马来酸成盐反应，该过程会使用较多的丙酮，从而导致成本增加，另外，D16的析晶、干燥均需要较长的生产时间，也会导致生产成本的增加。
因此，制备盐酸多佐胺的方法还需要进一步改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的目的在于提出一种简便、适于工业化应用，能够降低成本，应用于工业生产中能够带来显著的经济收益的制备盐酸多佐胺的方法。
发明人在研究过程中发现，盐酸多佐胺的合成工艺中，中间体式D15所示化合物的品质对于最终产物盐酸多佐胺的品质有着重要的影响。不受理论限制，这种影响主要表现为以下两个方面：一方面，合成式D15所示化合物的过程中，涉及到利用还原剂进行还原反应，在合成式D15所示化合物的过程中会产生一系列杂质。这些杂质对后续工艺及最终产品盐酸多佐胺的品质会产生负面影响。另一方面，这些杂质一部分是式D15所示化合物的对映异构体或顺式异构体，为去除这些杂质，保证盐酸多佐胺符合用药的需求，D15需要先制备成马来酸盐，再制备成盐酸盐，这无疑对盐酸多佐胺的工业生产增加了难度，生产成本也会相应很高，具体地，由D15制备D16，需要反复的加入丙酮进行浓缩，直至溶剂由乙酸乙酯置换为丙酮再进行马来酸成盐反应，该过程会使用较多的丙酮，从而导致成本增加，另外，D16的析晶、干燥均需要较长的生产时间，也会导致生产成本的增加。为解决这一技术问题，在研究过程中，发明人注意到，可以通过对式D15所示化合物进行结晶处理，提高式D15所示化合物的品质，控制式D15所示化合物中顺式异构体和/或对映异构体杂质的含量，使得所获得的式D15所示化合物不经过马来酸成盐步骤，直接与盐酸接触反应，缩短工艺流程，同时可以获得高品质的盐酸多佐胺。为此，本发明提供了一种简便、适于工业化应用、不经过马来酸成盐的，制备超高纯度、无异构体杂质的盐酸多佐胺的方法。还提供了一种能有效提高中间体式D15所示化合物纯度的方法。
在本发明的第一方面，本发明提供了一种制备盐酸多佐胺的方法，包括：对式D15所示化合物的酯溶液进行结晶处理，以便获得经过纯化的所述式15所示化合物；使所述式D15所示化合物与盐酸接触，以便获得所述盐酸多佐胺；其中，所述式D15所示化合物为：
本发明所提供的制备盐酸多佐胺的方法，其通过对式D15所示化合物预先进行结晶处理，降低该中间体产物中杂质的含量，尤其是式D15所示化合物顺式异构体和/或对映异构体杂质的含量；然后将其直接与盐酸进行接触反应，获得盐酸多佐胺。通过该方法制备盐酸多佐胺，能够缩短盐酸多佐胺的制备步骤，使得D15所示化合物不必经过与马来酸反应成盐的步骤，而是直接与盐酸反应获得盐酸多佐胺，且其质量满足EP9.8盐酸多佐胺原料药的质量要求(顺式异构体不得过0.1％，对映异构体≤0.5％)。
根据本发明的实施例，以上所述制备盐酸多佐胺的方法可以进一步包括如下技术特征：
根据本发明的实施例，所述结晶处理进一步包括：向所述式D15所示化合物的酯溶液中添加有机溶剂，以便结晶生成所述式D15所示化合物的晶体；和分离所述晶体，以便获得经过纯化的所述式D15所示化合物；其中所述有机溶剂包括选自烷烃和醚的至少之一。
根据本发明的实施例，向酯溶液中添加烷烃和/或醚，能够使得D15所示化合物结晶析出，获得高品质的D15所述化合物，所获得的式D15所示化合物中含有的顺式异构体含量不超过0.1％，对映异构体的含量不超过0.3％，优选不超过0.2％，更优选不超过0.1％。根据本发明的实施例，盐酸多佐胺中顺式异构体杂质的含量控制在0.1％以下，对映异构体杂质的含量控制在0.3％以下，或者是未检出的。根据本发明的优选实施例，所获得的盐酸多佐胺中几乎不含有顺式异构体杂质或者对映异构体杂质，而且纯度高，例如可以达到99.9％以上，甚至是99.95％以上。
根据本发明的实施例，3～23毫升的所述式15所示化合物的酯溶液中含有1克所述式D15所示化合物，任选地，所述有机溶液的添加体积为所述酯溶液的体积的1～3倍；优选地，4～20毫升所述式D15所示化合物的酯溶液含有1克所述式D15所示化合物，任选地，所述有机溶剂的添加体积为所述酯溶液的体积的1.5～2.8倍。酯溶液中式D15所示化合物的浓度会影响到结晶处理的效果。这种效果可以表现为：当酯溶液中式D15所示化合物的浓度高或者浓度低时，会使得经过结晶处理后的产物中含有D15的顺式异构体杂质或者对映异构体杂质，从而影响经过结晶处理的D15所示化合物的品质，并进一步影响到终产品盐酸多佐胺的品质。有机溶剂烷烃或者醚的添加体积也会影响到经过结晶处理的式D15所示化合物的品质，当添加体积过高或者过低时，会使得式D15所示化合物在析出时，带有少量杂质，从而影响到终产品盐酸多佐胺的品质。合适浓度的酯溶液以及添加合适浓度的有机溶剂，经过结晶处理，可以获得高品质的D15所示化合物，几乎不含有顺式异构体或者对映异构体杂质，由此提高终产品盐酸多佐胺的品质。
根据本发明的实施例，所述烷烃含有5～8个碳原子，优选为庚烷或己烷；所述醚为饱和一元醚，优选为甲基叔丁基醚或乙醚。利用烷烃或者醚，能够使得酯溶液中的D15所示化合物析出，以此提高D15所示化合物的纯度，并降低杂质的含量。尤其是利用庚烷或者己烷，或者含有少量醚的庚烷或者己烷，可以获得高品质的D15所示化合物，从而可以利用D15所示化合物直接与盐酸反应制备盐酸多佐胺。根据本发明的实施例，所述有机溶液包括烷烃和醚，所述烷烃和所述醚的体积比为80～100:1，优选为85～95:1。根据本发明的实施例，所述有机溶剂包括烷烃和醚，所述烷烃为庚烷，所述醚为甲基叔丁基醚或乙醚，所述烷烃和所述醚的体积比为85～95:1。例如，所用到的有机溶剂为甲基叔丁基醚和庚烷的混合物，二者的体积比为85～95:1，或者为乙醚和庚烷的混合物，二者的体积比为85～95:1。由此所制备的D15所示化合物，不含有顺式异构体和对映异构体杂质，D15所示化合物的纯度在99.5％以上，例如在99.7％以上。根据本发明的实施例，所述酯溶液为乙酸异丙酯溶液或乙酸乙酯溶液，优选为乙酸乙酯溶液。
根据本发明的实施例，所述结晶是在10～55摄氏度的温度下进行的，优选在10～40摄氏度的温度下进行的。在10～55摄氏度条件下进行结晶，尤其是在10～40摄氏度条件下，例如在10～30摄氏度条件下进行所述结晶，能够有效去除D15的顺式异构体和对映异构体杂质，从而能够获得高纯度的式D15所示化合物。
根据本发明的实施例，所述含有式D15所示化合物的酯溶液含有杂质，所述杂质包括选自下列的至少之一：
这些杂质作为D15所示化合物的顺式异构体或者对映异构体，可以通过结晶处理去除，使得所获得的式D15所示化合物纯度高，含有的杂质含量低。根据本发明的实施例，所述经过纯化的所述式D15所示化合物的纯度至少在97％以上，含有的顺式异构体含量不超过0.1％，对映异构体的含量不超过0.3％，优选不超过0.2％，更优选不超过0.1％。
根据本发明的实施例，进一步包括：在向所述酯溶液中添加有机溶剂之前，向所述酯溶液中添加所述式D15所示化合物的晶种，所述晶种是以固体的方式提供的。通过添加晶种，有利于D15所示化合物的析出，所添加的晶种可以以固体粉末的方式提供。
根据本发明的实施例，以固体计，所述晶种的添加量为所述式D15所示化合物重量的0.02％～0.2％。由此可以提高所获得的D15所示化合物的纯度。
在本发明的第二方面，本发明还提供了一种盐酸多佐胺，盐酸多佐胺的纯度在99.9％以上，优选为99.95％以上，含有的顺式异构体含量不超过0.1％，对映异构体的含量不超过0.3％，优选不超过0.2％，更优选不超过0.1％。
进一步的，本发明提供的盐酸多佐胺根据本发明第一方面所述的方法制备而成。
在本发明的第三方面，本发明提供了一种纯化式D15所示化合物的方法，对式D15所示化合物的酯溶液进行结晶处理，以便获得经过纯化的所述式15所示化合物；纯化式D15所示化合物的方法进一步包括：提供含有所述式D15所示化合物的酯溶液；向所述酯溶液中添加有机溶剂，以便结晶生成所述式D15所示化合物的晶体；和分离所述晶体，以便获得经过纯化的所述式D15所示化合物；其中所述有机溶剂包括选自烷烃和醚的至少之一；所述式D15所示化合物为：
所提供的纯化式D15所示化合物的方法，通过对式D15所示化合物进行品质控制，即通过制备含有式D15所示化合物的酯溶液，并利用有机溶剂进行结晶，分离进行纯化处理，降低该中间体产物中杂质的含量，尤其是式D15所示化合物顺式异构体和/或对映异构体杂质的含量；使得经过纯化后的D15所示化合物的纯度达到97％以上，甚至是97.5％以上，98％以上，98.5％以上，99％以上，以及99.5％以上，并且几乎不含有式D15所示化合物的顺式异构体和/或者对映异构体，例如，式D15所示化合物的顺式异构体的含量控制在0.1％以下，对映异构体的含量控制在0.3％以下，优选控制在0.2％以下，更优选控制在0.1％以下；由此可以利用获得的式D15所示化合物直接与盐酸反应制备盐酸多佐胺，节省盐酸多佐胺的制备工艺，使得最终获得的盐酸多佐胺也几乎不含有相应的顺式异构体杂质或者对映异构体杂质，而且纯度高，例如可以达到99.9％以上，甚至是99.95％以上。
根据本发明的实施例，以上所述纯化式D15所示化合物的方法可以进一步包括如下技术特征：
根据本发明的实施例，所述酯溶液含有杂质，所述杂质包括选自下列的至少之一：
根据本发明的实施例，3～23毫升所述式D15所示化合物的酯溶液含有1克所述式D15所示化合物，任选地，所述有机溶液的添加体积为所述酯溶液的体积的1～3倍。由此获得的式D15所示化合物中不含有顺式异构体杂质，含有的对映异构体杂质的含量小于0.3％，甚至是小于0.2％。
根据本发明的优选实施例，4～20毫升所述含有式D15所示化合物的酯溶液含有1克所述式D15所示化合物，任选地，所述有机溶剂的添加体积为所述酯溶液的体积的1.5～2.8倍。由此获得的式D15所示化合物中不含有顺式异构体杂质，含有的对映异构体杂质的含量小于0.1％。
根据本发明的实施例，所述烷烃含有5～8个碳原子，优选为庚烷或己烷。根据本发明的实施例，所述醚为饱和一元醚，优选为甲基叔丁基醚或乙醚。利用烷烃或者醚，能够使得酯溶液中的D15所示化合物析出，以此提高D15所示化合物的纯度，并降低杂质的含量。尤其是利用庚烷或者己烷，或者含有少量醚(例如甲基叔丁基醚或乙醚)的庚烷或者己烷，可以获得高纯度的D15所示化合物。
根据本发明的实施例，有机溶剂包括烷烃和醚，烷烃和醚的体积比为80～100:1，优选为85～95:1，例如可以为86～95:1，87～95:1，88～95:1，89～95:1，90～95:1。根据本发明的实施例，所述有机溶剂为庚烷和甲基叔丁基醚的混合物，庚烷和甲基叔丁基醚的体积比为85～95:1；或者所述有机溶剂为庚烷和乙醚的混合物，庚烷和乙醚的体积比为85～95:1。
根据本发明的实施例，所述酯优选为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，更优选为乙酸乙酯。利用含有式D15所示化合物的乙酸乙酯溶液，通过添加有机溶剂，结晶获得晶体，并分离获得纯化处理的所述式D15所示化合物，可以获得高纯度，且几乎不含有顺式异构体和对映异构体的式D15所示化合物。
根据本发明的实施例，所述结晶的温度为10～55摄氏度，优选为10～40摄氏度，更优选为10～30摄氏度。在该温度下结晶，能够获得高纯度的式D15所示化合物。
根据本发明的实施例，进一步包括：在向所述酯溶液中添加有机溶剂之前，向所述酯溶液中添加晶种，所述晶种是以固体的方式提供的。
根据本发明的实施例，所述晶种的添加量为所述式D15所示化合物重量的0.02％～0.2％。
在本发明的第四方面，本发明提供了一种式D15所示化合物，所述式D15所示化合物的纯度至少在97％以上，含有的顺式异构体含量不超过0.1％，对映异构体的含量不超过0.3％，优选不超过0.2％，更优选不超过0.1％。
根据本发明的实施例，所述式D15所示化合物根据本发明第三方面中任一实施例所述的方法获得。
本发明所取得的有益效果至少在于：1、本发明预先对D15所示化合物进行结晶处理，使得不需要先通过制备马来酸盐，再制备成盐酸盐；而是可以利用结晶处理的D15所示化合物直接与盐酸接触反应，制备盐酸多佐胺，从而缩短了合成工序，缩短的合成工序节省了时间，提高了效率，降低了成本；2、根据本发明的方法所获得的D15制品，其含有的顺式异构体含量不超过0.1％，对映异构体的含量不超过0.3％，优选不超过0.2％，更优选不超过0.1％，D15的纯度在97％以上，在98％以上，在99％以上。3、利用经过纯化后的D15制备盐酸多佐胺，所获得的盐酸多佐胺顺式异构体含量不超过0.1％，对映异构体的含量不超过0.3％，优选不超过0.2％，更优选不超过0.1％，而且纯度高，可以达到99.9％以上，甚至是99.95％以上。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是，所描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本申请中，式D15所示化合物作为合成盐酸多佐胺的中间体，其化学名为(4S，6R-反式)-4-乙胺基-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物。式D15所示化合物的品质影响到终产品盐酸多佐胺的品质。其中，所提到的式D15所示化合物的顺式异构体为：
所提到的式D15所示化合物的对映异构体为：
为此，发明人通过对D15所示化合物预先经过结晶处理，然后直接与盐酸反应，来获得高品质的盐酸多佐胺，缩短盐酸多佐胺的制备工艺。为此，在本发明的一个方面，本发明提供了一种制备盐酸多佐胺的方法，包括：对式D15所示化合物的酯溶液进行结晶处理，以便获得经过纯化的所述式D15所示化合物；使所述式D15所示化合物与盐酸接触，以便获得所述盐酸多佐胺。式D15所示化合物可以预先经过结晶处理，经过结晶处理的式D15所示化合物由于几乎不含有顺式异构体杂质和/或对映异构体杂质，因此可以通过直接与盐酸接触反应，获得盐酸多佐胺。所获得的盐酸多佐胺顺式异构体杂质或者对映异构体杂质未检出，其纯度可以达到99.9％以上，甚至是99.95％以上。
根据本发明的实施例，所述结晶处理进一步包括：向式D15所示化合物的酯溶液中添加有机溶剂，以便结晶生成所述式D15所示化合物的晶体；和分离所述晶体，以便获得所述式D15所示化合物；其中所述有机溶剂包括选自烷烃和醚的至少之一。
根据本发明的优选实施例，所获得的盐酸多佐胺可以进一步进行纯化，包括：制备盐酸多佐胺的水溶液；向所述盐酸多佐胺的水溶液中添加有机溶剂，冷却结晶，分离获得纯化的盐酸多佐胺。根据本发明的实施例，可以在85～95摄氏度条件在下制备盐酸多佐胺的水溶液。根据本发明的实施例，在制备盐酸多佐胺水溶液时，盐酸多佐胺与水的质量比为1：3～5，优选为1：3.8～4.2。水的用量过少的话，无法将盐酸多佐胺粗品完全溶解，达不到提纯的目的。而水的用量过多的话，则会造成盐酸多佐胺析出困难，降低产品的收率。将盐酸多佐胺粗品与水的质量比控制在上述比例范围内时，水的用量足够将盐酸多佐胺粗品溶解，同时可以较高收率地得到盐酸多佐胺产品。
在进行冷却结晶时，可用的有机溶剂可以为沸点低于120℃的低沸点有机溶剂。有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃中的至少一种。低沸点的有机溶剂在处理过程中，更加容易除去，有利于得到高纯度的盐酸多佐胺产品。优选地，有机溶剂包括乙醇和丙酮中的至少一种，更为优选地，有机溶剂为乙醇。根据本发明的实施例，采用乙醇进行析晶效果较好，能够高收率高纯度地得到盐酸多佐胺产品。根据本发明的实施例，盐酸多佐胺与所述有机溶剂的质量比为1：0.5～9，优选为1：0.9～1.2。有机溶剂的用量过少的话，盐酸多佐胺难以充分析出，造成产品收率偏低。而有机溶剂的用量过多则会造成析晶速率过快，晶体中包夹有溶剂或其它杂质，造成产品的纯度偏低。在上述比例范围内时，可以高收率高纯度地得到盐酸多佐胺产品。
根据本发明的实施例，加入所述有机溶剂后，冷却至0～30℃进行析晶，析晶时间为2～4h。析晶的过程中可以进行搅拌，析晶完成后，过滤滤出晶体，用少量有机溶剂洗涤后，在50～60℃下烘干6～10h，即可得到所需的盐酸多佐胺产品。
在本发明的另一个方面，本发明提供了一种纯化式D15所示化合物的方法，包括：提供含有所述式D15所示化合物的酯溶液；向所述酯溶液中添加有机溶剂，以便结晶生成所述式D15所示化合物的晶体；和分离所述晶体，以便获得所述经过纯化处理的所述式D15所示化合物；其中所述有机溶剂为烷烃和/或醚。通过添加烷烃或者醚，使得D15所示化合物析出，来降低该中间体产物中杂质的含量，尤其是式D15所示化合物顺式异构体和/或对映异构体杂质的含量；使得经过纯化后的D15所示化合物的纯度达到97％以上，甚至是97.5％以上，98％以上，98.5％以上，99％以上，以及99.5％以上，并且几乎不含有式D15所示化合物的顺式异构体和/或者对映异构体，例如，式D15所示化合物的顺式异构体的含量控制在0.1％以下，对映异构体的含量控制在0.3％以下，优选控制在0.2％以下，更优选控制在0.1％以下。
根据本发明的实施例，所用到的有机溶剂可以是烷烃，例如庚烷或者己烷，尤其是庚烷，也可以是醚，优选为饱和一元醚，优选为甲基叔丁基醚和乙醚。当然还可以是少量醚和烷烃的混合物。根据本发明的实施例，烷烃和醚的体积比可以为85～95:1。根据本发明的优选实施例，所用到的有机溶剂优选为正庚烷。根据本发明的实施例，所述酯溶液为乙酸异丙酯溶液或乙酸乙酯溶液，优选为乙酸乙酯溶液。
有机溶剂的添加速度不做特殊限制，只要在一个合理的速度范围内即可。例如，根据本发明的实施例，有机溶剂可以以滴加的方式添加到乙酸乙酯溶液中。
根据本发明的优选实施例，所述纯化式D15所示化合物的方法进一步包括：在向所述酯溶液中添加有机溶剂之前，向所述酯溶液中添加晶种，所述晶种是以固体粉末的方式提供的。根据本发明的实施例，以固体计，所述晶种的添加量为所述式D15所示化合物重量的0.02％～0.2％。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
在50L反应釜中加入1Kg(2S，4S)-2-乙酰氨基-4-甲基-5，5-二氧-5，7-二硫双环[4.3.0]壬-8，10-二烯-8-磺酰胺的四氢呋喃(10L)悬浮液冷却至5℃以下，加入590g硼氢化钠和3L三氟化硼乙醚，搅拌5～8小时，再升温至25～30℃下搅拌18小时。在5℃以下将反应物料加入到1M硫酸(20L)中淬灭，温度升至25～30℃搅拌1小时。在80℃减压蒸出溶剂，反应液降温至10℃，用20％的氢氧化钠溶液调pH值至7～8，用40L乙酸乙酯提取，得到乙酸乙酯提取液。收率为89.2％。
实施例2
以下实验组的总体构思为：对实施例1制备得到的式D15所示化合物的酯溶液进行结晶处理，以便获得经过纯化的所述式D15所示化合物。
实验组1
将实施例1所得的乙酸乙酯提取液蒸馏浓缩至D15得量(855.1g)与乙酸乙酯浓缩液的体积的比为1g：12mL，即10.26L，停止蒸馏浓缩，降温至15℃，加入D15得量的0.1％重量的晶种(即0.86g)，搅拌1～3小时，滴加乙酸乙酯浓缩液2倍体积(即20.52L)的乙醚，保持温度为15℃，边滴加边搅拌，滴加完毕后继续搅拌2～3小时，离心分离，得到纯化后的D15，HPLC纯度99.04％，顺式异构体杂质未检出，对映异构体杂质含量为0.03％。收率为72.5％。
其中收率为：纯化后的D15得量/D15得量。
以下各实验组中关于收率的计算方式与实验组1相同。
实验组2
将实施例1所得的乙酸乙酯提取液蒸馏浓缩至D15得量(855.1g)与乙酸乙酯浓缩液的体积的比为1g：12mL，即10.26L，停止蒸馏浓缩，降温至15℃，加入D15得量的0.1％重量的晶种(即0.86g)，搅拌1～3小时，滴加乙酸乙酯浓缩液2倍体积(即20.52L)的甲基叔丁基醚，保持温度为15℃，边滴加边搅拌，滴加完毕后继续搅拌2～3小时，离心分离，得到纯化后的D15，HPLC纯度99.13％，顺式异构体杂质未检出，对映异构体杂质含量为0.06％。收率为65.1％。
实验组3
将实施例1所得的乙酸乙酯提取液蒸馏浓缩至D15得量(855.1g)与乙酸乙酯浓缩液的体积的比为1g：3.5mL，即2.99L，停止蒸馏浓缩，降温至15℃，加入D15得量的0.1％重量的晶种(即0.86g)，搅拌1～3小时，滴加乙酸乙酯浓缩液2倍体积(即5.98L)的庚烷，保持温度为15℃，边滴加边搅拌，滴加完毕后继续搅拌2～3小时，离心分离，得到纯化后的D15，HPLC纯度96.51％，顺式异构体杂质未检出，对映异构体杂质含量为0.18％。收率为88.1％。
实验组4
将实施例1所得的乙酸乙酯提取液蒸馏浓缩至D15得量(855.1g)与乙酸乙酯浓缩液的体积的比为1g：20.5mL，即17.53L，停止蒸馏浓缩，降温至15℃，加入D15得量的0.1％重量的晶种(即0.86g)，搅拌1～3小时，滴加乙酸乙酯浓缩液2倍体积(即35.06L)的庚烷，保持温度为15℃，边滴加边搅拌，滴加完毕后继续搅拌2～3小时，离心分离，得到纯化后的D15，HPLC纯度96.23％，顺式异构体杂质未检出，对映异构体杂质含量为0.23％。收率为87.6％。
实验组5
将实施例1所得的乙酸乙酯提取液蒸馏浓缩至D15得量(855.1g)与乙酸乙酯浓缩液的体积的比为1g：12mL，即10.26L，停止蒸馏浓缩，降温至15℃，加入D15得量的0.1％重量的晶种(即0.86g)，搅拌1～3小时，滴加乙酸乙酯浓缩液1.4倍体积(即14.36L)的庚烷，保持温度为15℃，边滴加边搅拌，滴加完毕后继续搅拌2～3小时，离心分离，得到纯化后的D15，HPLC纯度97.16％，顺式异构体杂质未检出，对映异构体杂质含量为0.16％。收率为85.5％。
实验组6
将实施例1所得的乙酸乙酯提取液蒸馏浓缩至D15得量(855.1g)与乙酸乙酯浓缩液的体积的比为1g：12mL，即10.26L，停止蒸馏浓缩，降温至15℃，加入D15得量的0.1％重量的晶种(即0.86g)，搅拌1～3小时，滴加乙酸乙酯浓缩液2.9倍体积(即29.75L)的庚烷，保持温度为15℃，边滴加边搅拌，滴加完毕后继续搅拌2～3小时，离心分离，得到纯化后的D15，HPLC纯度96.65％，顺式异构体杂质未检出，对映异构体杂质含量为0.21％。收率为90.3％。
实验组7
将实施例1所得的乙酸乙酯提取液蒸馏浓缩至D15得量(855.1g)与乙酸乙酯浓缩液的体积的比为1g：12mL，即10.26L，停止蒸馏浓缩，降温至15℃，加入D15得量的0.1％重量的晶种(即0.86g)，搅拌1～3小时，滴加乙酸乙酯浓缩液2倍体积(即20.52L)的庚烷，保持温度为15℃，边滴加边搅拌，滴加完毕后继续搅拌2～3小时，离心分离，得到纯化后的D15，HPLC纯度98.93％，顺式异构体杂质未检出，对映异构体杂质未检出。收率为93.6％。
实验组8
将实施例1所得的乙酸乙酯提取液蒸馏浓缩至D15得量(855.1g)与乙酸乙酯浓缩液的体积的比为1g：20mL，即17.10L，停止蒸馏浓缩，降温至30℃，加入D15得量的0.02％重量的晶种(即0.17g)，搅拌1～3小时，滴加乙酸乙酯浓缩液1.5倍体积(即25.65L)的庚烷，保持温度为30℃，边滴加边搅拌，滴加完毕后继续搅拌2～3小时，离心分离，得到纯化后的D15，HPLC纯度98.73％，顺式异构体杂质未检出，对映异构体杂质未检出。收率为92.8％。
实验组9
将实施例1所得的乙酸乙酯提取液蒸馏浓缩至D15得量(855.1g)与乙酸乙酯浓缩液的体积的比为1g：4mL，即3.42L，停止蒸馏浓缩，降温至10℃，加入D15得量的0.2％重量的晶种(即1.71g)，搅拌1～3小时，滴加乙酸乙酯浓缩液2.8倍体积(即9.58L)的庚烷，保持温度为10℃，边滴加边搅拌，滴加完毕后继续搅拌2～3小时，离心分离，得到纯化后的D15，HPLC纯度98.69％，顺式异构体杂质未检出，对映异构体杂质未检出。收率为93.1％。
实验组10
在50L反应釜中加入1Kg(2S，4S)-2-乙酰氨基-4-甲基-5，5-二氧-5，7-二硫双环[4.3.0]壬-8，10-二烯-8-磺酰胺的四氢呋喃(10L)悬浮液冷却至5℃以下，加入590g硼氢化钠和3L三氟化硼乙醚，搅拌5～8小时，再升温至25～30℃下搅拌18小时。在5℃以下将反应物料加入到1M硫酸(20L)中淬灭，温度升至25～30℃搅拌1小时。在80℃减压蒸出溶剂，反应液降温至10℃，用20％的氢氧化钠溶液调pH值至7～8，用40L乙酸异丙酯提取，得到乙酸异丙酯提取液。收率为87.6％。
将上述所得的乙酸异丙酯提取液蒸馏浓缩至D15得量(839.7g)与乙酸异丙酯浓缩液的体积的比为1g：12mL，即10.08L，停止蒸馏浓缩，降温至15℃，加入D15得量的0.1％重量的晶种(即0.84g)，搅拌1～3小时，滴加乙酸异丙酯浓缩液2倍体积(即20.16L)的已烷，保持温度为15℃，边滴加边搅拌，滴加完毕后继续搅拌2～3小时，离心分离，得到纯化后的D15，HPLC纯度98.53％，顺式异构体杂质未检出，对映异构体杂质未检出。收率为92.3％。
实验组11
将实施例1所得的乙酸乙酯提取液蒸馏浓缩至D15得量(855.1g)与乙酸乙酯浓缩液的体积的比为1g：12mL，即10.26L，停止蒸馏浓缩，降温至15℃，加入D15得量的0.1％重量的晶种(即0.86g)，搅拌1～3小时，滴加乙酸乙酯浓缩液2倍体积(即20.52L)的溶剂，所述溶剂为体积比为90:1的庚烷与甲基叔丁基醚，保持温度为15℃，边滴加边搅拌，滴加完毕后继续搅拌2～3小时，离心分离，得到纯化后的D15，HPLC纯度99.81％，顺式异构体杂质未检出，对映异构体杂质未检出。收率为92.5％。
实验组12
将实施例1所得的乙酸乙酯提取液蒸馏浓缩至D15得量(855.1g)与乙酸乙酯浓缩液的体积的比为1g：12mL，即10.26L，停止蒸馏浓缩，降温至15℃，加入D15得量的0.1％重量的晶种(即0.86g)，搅拌1～3小时，滴加乙酸乙酯浓缩液2倍体积(即20.52L)的溶剂，所述溶剂为体积比为85:1的庚烷与甲基叔丁基醚，保持温度为15℃，边滴加边搅拌，滴加完毕后继续搅拌2～3小时，离心分离，得到纯化后的D15，HPLC纯度99.79％，顺式异构体杂质未检出，对映异构体杂质未检出。收率为92.2％。
实验组13
将实施例1所得的乙酸乙酯提取液蒸馏浓缩至D15得量(855.1g)与乙酸乙酯浓缩液的体积的比为1g：12mL，即10.26L，停止蒸馏浓缩，降温至15℃，加入D15得量的0.1％重量的晶种(即0.86g)，搅拌1～3小时，滴加乙酸乙酯浓缩液2倍体积(即20.52L)的溶剂，所述溶剂为体积比为95:1的庚烷与乙醚，保持温度为15℃摄氏度以下，边滴加边搅拌，滴加完毕后继续搅拌2～3小时，离心分离，得到纯化后的D15，HPLC纯度99.76％，顺式异构体杂质未检出，对映异构体杂质未检出。收率为92.7％。
实验组14
将实施例1所得的乙酸乙酯提取液蒸馏浓缩至D15得量(855.1g)与乙酸乙酯浓缩液的体积的比为1g：12mL，即10.26L，停止蒸馏浓缩，降温至15℃，滴加乙酸乙酯浓缩液2倍体积(即20.52L)的庚烷，保持温度为15℃，边滴加边搅拌，滴加完毕后继续搅拌2～3小时，离心分离，得到纯化后的D15，HPLC纯度98.11％，顺式异构体杂质未检出，对映异构体杂质未检出。收率为82.3％。
实验组15
将实施例1所得的乙酸乙酯提取液水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏浓缩得到固体(即为纯化后的D15)，HPLC纯度92.64％，顺式异构体杂质含量为1.06％，对映异构体杂质含量为2.56％。收率为98.6％。
实施例3
分别用实施例2中实验组1-15所得到的纯化后的D15分别按照如下方法制备盐酸多佐胺粗品：
依次将纯化后的D15溶于丙酮中，滴加盐酸，在10～25℃下搅拌3～4小时。离心，滤饼用丙酮洗涤，干燥，得到固体D17(盐酸多佐胺粗品)。所获得的盐酸多佐胺粗品不经过析晶处理，直接利用乙醇进行洗涤，获得盐酸多佐胺精品，所获得的盐酸多佐胺精品的顺式异构体含量、对映异构体含量、纯度等数据如下表1所示：
表1各处理组盐酸多佐胺精品的数据
| 顺式异构体含量 | 对映异构体含量 | 纯度/％ | |
| 1 | 未检出 | 0.01 | 99.91 |
| 2 | 未检出 | 0.04 | 99.89 |
| 3 | 未检出 | 0.12 | 99.71 |
| 4 | 未检出 | 0.17 | 99.77 |
| 5 | 未检出 | 0.09 | 99.79 |
| 6 | 未检出 | 0.16 | 99.72 |
| 7 | 未检出 | 未检出 | 99.96 |
| 8 | 未检出 | 未检出 | 99.95 |
| 9 | 未检出 | 未检出 | 99.96 |
| 10 | 未检出 | 未检出 | 99.94 |
| 11 | 未检出 | 未检出 | 99.98 |
| 12 | 未检出 | 未检出 | 99.96 |
| 13 | 未检出 | 未检出 | 99.97 |
| 14 | 未检出 | 未检出 | 99.85 |
| 15 | 0.86 | 1.86 | 96.37 |
实施例4
将实施例2中实验组3、实验组7所得的纯化后的D15分别溶于丙酮中，滴加盐酸，在10～25℃下搅拌3～4小时。离心，滤饼用丙酮洗涤，干燥，得到固体D17(盐酸多佐胺粗品)。
在85～95℃，分别取上述两组盐酸多佐胺粗品(100g)溶于水(400g)。过滤后，将该水溶液在40～45℃下滴加乙醇(100g)。将温度逐渐冷却至0～5℃，在此温度下搅拌2～4小时，过滤所得滤饼用乙醇洗涤，50℃干燥8小时，得到盐酸多佐胺精品。实验组3对应得到的盐酸多佐胺精品，其纯度99.72％，顺式异构体未检出，对映异构体杂质含量为0.12％，实验组7对应得到的盐酸多佐胺精品，其纯度99.97％，顺式异构体未检出，对映异构体杂质未检出。
对比例1
将实施例1所得的乙酸乙酯提取液蒸馏浓缩，再加丙酮，重复浓缩，加马来酸，搅拌混合物直至盐结晶出，再在20～22℃下搅拌12～18小时，过滤混合物，产物滤饼用丙酮洗，真空干燥至恒重，得到多佐胺马来酸盐。向机械搅拌的乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中加入上述得到的多佐胺马来酸盐，于20～25℃搅拌混合物直至固体溶解，放置分层，水相用乙酸乙酯提取，合并有机层后，用饱和氯化钠水溶液洗涤，向搅拌的乙酸乙酯溶液中慢慢加浓盐酸，结晶出产物，真空浓缩混合物，直至水含量小于0.1mg/mL。冷却混合物至20～22℃后在此温度下搅拌12～18小时。过滤混合物，产物滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥至恒重，得到盐酸多佐胺粗品，将盐酸多佐胺粗品在水中于90～95℃加热至溶解，向热溶液中加活性炭并于90～95℃下搅拌15min，热滤，滤饼用沸水洗涤，合并滤液和滤饼的洗涤液，将充分搅拌的溶液冷却至60℃使产物结晶。将混合物慢慢冷却至3℃并于此温度下搅拌1h，冷却混合物并用母液淋洗滤饼。干燥至恒重。以上步骤具体工艺参数及过程参照授权公告号为CN1046732C的中国发明专利实施例1中步骤F～H，最终得到盐酸多佐胺纯度为99.83％，顺式异构体杂质含量为0.03％，对映异构体杂质含量为0.09％。
综上，由实施例2中实验组1～10及实施例3结果可知，向所述式D15所示化合物的酯溶液中添加有机溶剂，结晶生成所述式D15所示化合物的晶体，分离所述晶体，以便获得经过纯化的所述式D15所示化合物，式D15所示化合物与盐酸反应，以便获得盐酸多佐胺，当有机溶剂为烷烃或醚时，其所得盐酸多佐胺质量均满足EP9.8盐酸多佐胺原料药的质量要求(顺式异构体不得过0.1％，对映异构体≤0.5％)，解决了现有技术中，盐酸多佐胺制备工艺复杂，成本相对较高的技术问题，本发明技术方案式D15所示化合物不经过马来酸成盐步骤，直接与盐酸接触反应，缩短工艺流程，提供了一种简便、适于工业化应用、不经过马来酸成盐的盐酸多佐胺的制备方法。
进一步地，当3～23毫升所述式D15所示化合物的酯溶液中含有1克所述式D15所示化合物，任选地，所述有机溶剂的添加体积为所述酯溶液的体积的1～3倍时，其盐酸多佐胺质量提升，顺式异构体未检出，对映异构体不超过0.3％。
更进一步地，当4～20毫升所述式D15所示化合物的酯溶液含有1克所述式D15所示化合物，任选地，所述有机溶剂的添加体积为所述酯溶液的体积的1.5～2.8倍。其盐酸多佐胺质量进一步提升，顺式异构体未检出，对映异构体也未检出，盐酸多佐胺的纯度在99.95％左右。
由实施例2中实验组10～13及实施例3结果可知，当有机溶剂为烷烃和醚的体积比为80～100:1的混合溶液时，其盐酸多佐胺质量进一步提升，顺式异构体未检出，对映异构体也未检出，盐酸多佐胺的纯度在99.95％以上。
结合上述表1以及实施例4所给出的数据不难看出，利用本发明方法纯化后的D15制备盐酸多佐胺粗品，只需要经过简单的乙醇洗涤步骤，即可以获得高纯度的盐酸多佐胺精品。实施例4为实施例3所得的盐酸多佐胺精品再通过制备盐酸多佐胺水溶液，并添加有机溶剂进行结晶进一步精制，由结果可知，实施例4进一步精制所获得的盐酸多佐胺精品的纯度相比实施例3未进一步精制的盐酸多佐胺精品其纯度和异构体杂质含量并无显著变优。
而且，综合表1的数据不难看出，各实验组通过控制式D15所示化合物的品质，可以调控最终获得的盐酸多佐胺的品质，使得所获得的盐酸多佐胺几乎不含有相应的顺式异构体杂质或者对映异构体杂质，而且纯度高，例如可以达到99.9％以上，甚至是99.95％以上。
同时，还研究了利用其他的溶剂对式D15所示化合物进行结晶纯化处理，例如：乙醇、异丙醇等，来获得纯化后的D15。实验结果发现无论是采用乙醇、异丙醇还是乙酸异丙醇作为有机溶剂进行结晶纯化处理，其效果均不好，所获得的纯化后的式D15所示化合物仍然含有顺式异构体杂质和对映异构体杂质，这些杂质后后续反应中不容易被去除。
在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种制备盐酸多佐胺的方法，其特征在于，包括：
对式D15所示化合物的酯溶液进行结晶处理，以便获得经过纯化的所述式D15所示化合物；
使所述式D15所示化合物与盐酸反应，以便获得盐酸多佐胺；
其中，所述式D15所示化合物为：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述结晶处理进一步包括：
向所述式D15所示化合物的酯溶液中添加有机溶剂，以便结晶生成所述式D15所示化合物的晶体；和
分离所述晶体，以便获得经过纯化的所述式D15所示化合物；
其中所述有机溶剂包括选自烷烃和醚的至少之一。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，3～23毫升所述式D15所示化合物的酯溶液中含有1克所述式D15所示化合物，任选地，所述有机溶剂的添加体积为所述酯溶液的体积的1～3倍；
优选地，4～20毫升所述式D15所示化合物的酯溶液含有1克所述式D15所示化合物，任选地，所述有机溶剂的添加体积为所述酯溶液的体积的1.5～2.8倍。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述烷烃含有5～8个碳原子，优选为庚烷、己烷；
任选地，所述醚为饱和一元醚，优选为甲基叔丁基醚或乙醚；
任选地，所述有机溶剂包括烷烃和醚，所述烷烃和所述醚的体积比为80～100:1，优选为85～95:1；
任选地，所述酯为乙酸异丙酯或乙酸乙酯，优选为乙酸乙酯。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述结晶是在10～55摄氏度的温度下进行的，优选在10～40摄氏度的温度下进行的。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式D15所示化合物的酯溶液中含有杂质，所述杂质包括选自下列的至少之一：
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，进一步包括：
在向所述酯溶液中添加有机溶剂之前，向所述酯溶液中添加所述式D15所示化合物的晶种，所述晶种是以固体的方式提供的；
优选地，所述晶种的添加量为所述式D15所示化合物重量的0.02％～0.2％。
8.一种盐酸多佐胺制品，其特征在于，所述盐酸多佐胺的纯度在99.9％以上，顺式异构体含量不超过0.1％，对映异构体的含量不超过0.3％，优选不超过0.2％，更优选不超过0.1％。
9.根据权利要求8所述的一种盐酸多佐胺制品，其特征在于，其是通过权利要求1～7中任一项所述的方法获得的。
10.一种式D15所示化合物的纯化方法，其特征在于，对式D15所示化合物的酯溶液进行结晶处理，以便获得经过纯化的所述式D15所示化合物，其中，所述式D15所示化合物为：
任选地，进一步包括：提供含有所述式D15所示化合物的酯溶液；向所述酯溶液中添加有机溶剂，以便结晶生成所述式D15所示化合物的晶体；分离所述晶体，以便获得经过纯化的所述式D15所示化合物；其中所述有机溶剂包括选自烷烃和醚的至少之一；
任选地，3～23毫升所述式D15所示化合物的酯溶液含有1克所述式D15所示化合物，优选地，所述有机溶液的添加体积为所述酯溶液的体积的1～3倍；
任选地，所述烷烃含有5～8个碳原子，优选为庚烷、己烷；
优选地，4～20毫升所述式D15所示化合物的酯溶液含有1克所述式D15所示化合物，任选地，所述有机溶剂的添加体积为所述酯溶液的体积的1.5～2.8倍；
任选地，所述醚为饱和一元醚，优选为甲基叔丁基醚或乙醚；
任选地，所述有机溶剂包括烷烃和醚，所述烷烃和所述醚的体积比为80～100:1，优选为85～95:1；
任选地，所述酯为乙酸异丙酯或乙酸乙酯，优选为乙酸乙酯；
任选地，所述结晶是在10～55摄氏度的温度下进行的，优选在10～40摄氏度的温度下进行的。
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