CN116425649A - 一种氨基酸-姜黄素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种氨基酸‑姜黄素衍生物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域。本发明将姜黄素和氨基酸结合，不仅可以有效增加姜黄素的水溶性，且不会破坏姜黄素自身的活性，还可以有更好的抗氧化、抗菌、抗衰老等性能。实施例结果表明，经过水溶性、抗氧化能力及抗菌能力测试，本发明提供的氨基酸‑姜黄素衍生物的水溶性明显高于姜黄素，且氨基酸‑姜黄素衍生物具有良好的抗氧化性，自由基清除率高于88％，对大肠杆菌的抑菌率和对金黄色葡萄球菌的抑菌率平均达到90％，说明本发明提供的氨基酸‑姜黄素衍生物水溶性高，可以提高其生物利用度，且抗氧化能力强、抗菌效果好，具有较高的附加值。

Description

一种氨基酸-姜黄素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，特别涉及一种氨基酸-姜黄素衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
姜黄素(Curcumin，简称Cur)广泛存在于姜科植物(如郁金，姜黄，莪术)以及天南星科植物(如菖蒲)的块根或根茎，目前主要从姜黄中提取精制得到。姜黄素具有抗菌、抗氧化、抗癌、抗肿瘤、抗衰、抗糖尿病、抗关节炎以及预防神经性疾病、抑郁、老年痴呆等多种天然药理活性，且安全性良好，但是姜黄素稳定性差，在水中的溶解度极小(11ng/mL)，使得其生物利用度差，无法开发为治疗剂。因此，增加姜黄素在水中的溶解度、提高稳定性是发挥姜黄素良好药效的关键所在。
现有技术中，改变姜黄素的溶解性和稳定性主要通过两种途径，一是通过改变剂型方法开发姜黄素新型药物递送方式，改变药动学特性，但是，该方法通常由于生产成本过高、操作繁琐，难以实现姜黄素的批量生产，并且针对不同的生物种类，使用效果也不稳定；二是通过改造对姜黄素进行结构修饰，得到一系列具有开发价值的先导化合物。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种氨基酸-姜黄素衍生物及其制备方法和应用。本发明提供的氨基酸-姜黄素衍生物具有良好的水溶性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种氨基酸-姜黄素衍生物，具有式I或式II所示结构：
Figure BDA0004152445590000011
Figure BDA0004152445590000021
式I或式II中，R为H、CH3、C5H12N3、C5H7N2、C4H8N、C3H5O2、C5H11、C2H5S、C3H6NO、C4H7O2、C5H12N、C4H9S、C8H9、C4H9、C2H4O、C3H7O、C10H10N、C8H9O、C4H9中的一种。
本发明提供了上述氨基酸-姜黄素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将姜黄素、具有式a所示结构的Boc-氨基酸、脱水剂、催化剂和第一有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素；
Figure BDA0004152445590000022
将具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素与第一脱保护试剂混合，进行第一脱保护反应，得到具有式I所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物；
或者，
将具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素与氢气、加氢催化剂、第二有机溶剂混合，进行加氢反应，得到具有式c所示结构的Boc-氨基酸-四氢姜黄素；
Figure BDA0004152445590000023
将具有式c所示结构的Boc-氨基酸-四氢姜黄素与第二脱保护试剂混合，进行第二脱保护反应，得到具有式II所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物。
优选的，所述脱水剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和二环己基碳二亚胺中的一种或几种；
所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、吡啶和三乙胺中的一种或几种。
优选的，所述姜黄素与具有式a所示结构的Boc-氨基酸的摩尔比为1:(1～4)；所述姜黄素与脱水剂的摩尔比为1:(2～5)；所述姜黄素与催化剂的摩尔比为1:(0.3～0.7)；
所述酯化反应的温度为-10～0℃，时间为6～10h。
优选的，所述第一脱保护试剂为盐酸二氧六环、盐酸甲醇、盐酸乙醇和三氟乙酸中的一种或几种；
所述第一脱保护反应的温度为-5～5℃，时间为2～5h。
优选的，所述加氢催化剂为雷尼镍、铂碳催化剂和钯碳催化剂中的一种或几种；
所述加氢催化剂的质量为具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素质量的10～20％。
优选的，所述加氢反应的温度为20～30℃，时间为18～24h；所述加氢反应的压力为1～2MPa。
优选的，所述第二脱保护试剂为盐酸二氧六环、盐酸甲醇、盐酸乙醇和三氟乙酸中的一种或几种；
所述第二脱保护反应的温度为-5～5℃，时间为2～5h。
优选的，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯和硝基苯中的一种或几种；
所述第二有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、正丙醇和乙腈中的一种或几种。
本发明提供了上述氨基酸-姜黄素衍生物在制备抗氧化或抗菌药物中的应用。
本发明提供了一种氨基酸-姜黄素衍生物，具有式I或式II所示结构。本发明将姜黄素和氨基酸结合，不仅可以有效增加姜黄素的水溶性，且不会破坏姜黄素自身的活性，还可以有更好的抗氧化、抗菌、抗衰老等性能。实施例结果表明，经过水溶性、抗氧化能力及抗菌能力测试，本发明提供的氨基酸-姜黄素衍生物的水溶性明显高于姜黄素，且氨基酸-姜黄素衍生物具有良好的抗氧化性，自由基清除率高于88％，对大肠杆菌的抑菌率和对金黄色葡萄球菌的抑菌率平均达到90％，说明本发明提供的氨基酸-姜黄素衍生物水溶性高，可以提高其生物利用度，且抗氧化能力强、抗菌效果好，具有较高的附加值。
本发明提供了上述氨基酸-姜黄素衍生物的制备方法，本发明以姜黄素和Boc-氨基酸为原料，经酯化反应和脱保护反应即可得到氨基酸-姜黄素；以姜黄素和Boc-氨基酸为原料，依次进行酯化反应，还原反应和脱保护反应得到氨基酸-四氢姜黄素，本发明提供的氨基酸-姜黄素衍生物反应原理及操作简单，经济效益高，可实现氨基酸-姜黄素类衍生物的批量生产。
附图说明
图1为具有式I所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物的合成路线；
图2为具有式II所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物的合成路线；
图3为本发明实施例1制得的缬氨酸-姜黄素的1H-NMR图；
图4为本发明实施例1制得的缬氨酸姜黄素的13C-NMR图；
图5为本发明实施例2制得的缬氨酸-四氢姜黄素的1H-NMR图；
图6为本发明实施例2制得的缬氨酸-四氢姜黄素的13C-NMR图；
图7为本发明实施例3制得的甘氨酸-姜黄素的1H-NMR图；
图8为本发明实施例3制得的甘氨酸-姜黄素的13C-NMR图；
图9为本发明实施例4制得的甘氨酸-四氢姜黄素的1H-NMR图；
图10为本发明实施例4制得的甘氨酸-四氢姜黄素的13C-NMR图；
图11为本发明实施例7制得的蛋氨酸-姜黄素的1H-NMR图；
图12为本发明实施例7制得的蛋氨酸-姜黄素的13C-NMR图；
图13为本发明实施例11制得的苏氨酸-姜黄素的1H-NMR图；
图14为本发明实施例11制得的苏氨酸-姜黄素的13C-NMR图。
具体实施方式
本发明提供了一种氨基酸-姜黄素衍生物，具有式I或式II所示结构：
Figure BDA0004152445590000041
Figure BDA0004152445590000051
式I或式II中，R为H、CH3、C5H12N3、C5H7N2、C4H8N、C3H5O2、C5H11、C2H5S、C3H6NO、C4H7O2、C5H12N、C4H9S、C8H9、C4H9、C2H4O、C3H7O、C10H10N、C8H9O、C4H9中的一种。
作为本发明的具体实施例，所述氨基酸-姜黄素衍生物具有式1～式11任意一项所示结构；
Figure BDA0004152445590000052
Figure BDA0004152445590000061
Figure BDA0004152445590000071
本发明提供了上述氨基酸-姜黄素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将姜黄素、具有式a所示结构的Boc-氨基酸、脱水剂、催化剂和第一有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素；
Figure BDA0004152445590000072
将具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素与第一脱保护试剂混合，进行第一脱保护反应，得到具有式I所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物；
或者，
将具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素与氢气、加氢催化剂、第二有机溶剂混合，进行加氢反应，得到具有式c所示结构的Boc-氨基酸-四氢姜黄素；
Figure BDA0004152445590000073
将具有式c所示结构的Boc-氨基酸-四氢姜黄素与第二脱保护试剂混合，进行第二脱保护反应，得到具有式II所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物。
本发明将姜黄素、具有式a所示结构的Boc-氨基酸、脱水剂、催化剂和第一有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素。
在本发明中，所述Boc-氨基酸优选为Boc-甘氨酸、Boc-丙氨酸、Boc-缬氨酸、Boc-亮氨酸、Boc-异亮氨酸、Boc蛋氨酸、Boc-脯氨酸、Boc-色氨酸、Boc-丝氨酸、Boc-酪氨酸、Boc-半胱氨酸、Boc-苯丙氨酸、Boc-天冬酰胺、Boc-谷氨酰胺、Boc-苏氨酸、Boc-天门冬氨酸、Boc-谷氨酸、Boc-赖氨酸、Boc-精氨酸和Boc-组氨酸中的一种。
在本发明中，所述脱水剂优选为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和二环己基碳二亚胺(DCC)中的一种或几种；所述催化剂优选为4-二甲氨基吡啶、吡啶和三乙胺中的一种或几种。
在本发明中，所述姜黄素与具有式a所示结构的Boc-氨基酸的摩尔比优选为1:(1～4)，更优选为1:(2～3)；所述姜黄素与脱水剂的摩尔比优选为1:(2～5)，更优选为1:(3～4)；所述姜黄素与催化剂的摩尔比优选为1:(0.3～0.7)，更优选为1:(0.4～0.6)。
在本发明中，所述第一有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯和硝基苯中的一种或几种。
在本发明中，所述酯化反应的温度优选为-10～0℃，更优选为-5～0℃；时间优选为6～10h，更优选为8～9h。
所述酯化反应后，本发明优选对所得酯化反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
除去所得酯化反应液中的第一有机溶剂，得到油状液体；
对所述油状液体依次进行洗涤、固液分离、所得固体进行干燥，得到具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素纯品。
在本发明中，所述除去第一有机溶剂的方式优选为旋蒸。在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选依次为饱和碳酸钠溶液和盐酸溶液。在本发明中，所述固液分离的方式优选为过滤。
在本发明中，将具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素与第一脱保护试剂混合，进行第一脱保护反应，得到具有式I所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物。在本发明中，所述第一脱保护试剂优选为盐酸二氧六环、盐酸甲醇、盐酸乙醇和三氟乙酸中的一种或几种。在本发明中，所述具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素的质量与第一脱保护试剂的体积比优选为1g:(10～15)mL，更优选为1g:(12～14)mL。
在本发明中，所述第一脱保护反应的温度优选为-5～5℃，更优选为-5～0℃，时间优选为2～5h，更优选为3～4h。
所述第一脱保护反应后，本发明优选对所得第一脱保护反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
对所述第一脱保护反应液进行洗涤，所得固体进行干燥。
在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选为乙酸乙酯。
或者，在本发明中，将具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素与氢气、加氢催化剂、第二有机溶剂混合，进行加氢反应，得到具有式c所示结构的Boc-氨基酸-四氢姜黄素。在本发明中，所述加氢催化剂优选为雷尼镍、铂碳催化剂和钯碳催化剂中的一种或几种，所述加氢催化剂的质量优选为具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素质量的10～20％，更优选为15～18％。
在本发明中，所述第二有机溶剂优选为甲醇、乙醇、丙酮、正丙醇和乙腈中的一种或几种。
在本发明中，所述加氢反应的温度优选为20～30℃，更优选为25℃；时间优选为18～24h，更优选为20～22h；所述加氢反应的压力优选为1～2MPa，更优选为1.5MPa。
所述加氢反应后，本发明优选对所得加氢反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
对所述加氢反应液进行固液分离，去除所得液体的有机溶剂，得到具有式c所示结构的Boc-氨基酸-四氢姜黄素纯品。
在本发明中，所述固液分离的方式优选为过滤；去除有机溶剂的方式优选为旋蒸。
本发明将具有式c所示结构的Boc-氨基酸-四氢姜黄素与第二脱保护试剂混合，进行第二脱保护反应，得到具有式II所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物。在本发明中，所述第二脱保护试剂优选为盐酸二氧六环、盐酸甲醇、盐酸乙醇和三氟乙酸中的一种或几种；在本发明中，所述具有式c所示结构的Boc-氨基酸-四氢姜黄素的质量与第二脱保护试剂的体积比优选为1g:(10～15)mL，更优选为1g:(12～14)mL。
在本发明中，所述第二脱保护反应的温度为-5～5℃，更优选为-5～0℃，时间优选为2～5h，更优选为3～4h。
所述第二脱保护反应后，本发明优选对所得第二脱保护反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
对所述第二脱保护反应液进行洗涤，所得固体进行干燥。
在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选为乙酸乙酯。
在本发明中，具有式I所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物的合成路线如图1所示，具有式II所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物的合成路线如图2所示。
本发明提供了上述氨基酸-姜黄素衍生物在制备抗氧化或抗菌药物中的应用。
下面结合实施例对本发明提供的氨基酸-姜黄素衍生物及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
一种氨基酸-姜黄素衍生物，为缬氨酸-姜黄素(化合物a)，具体的化学式如下：
Figure BDA0004152445590000101
上述缬氨酸-姜黄素的制备方法如下：
其中，氨基酸采用Boc-缬氨酸，第一有机溶剂采用Boc-缬氨酸，脱水剂采用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，催化剂采用4-二甲氨基吡啶(DMAP)；
首先，将11g姜黄素，13.2g Boc-缬氨酸，溶于150mL二氯甲烷，加入14.5g EDCI，1.5g DMAP，在-5℃下反应6h，TLC监测反应进程；反应结束后，在40℃下旋蒸，去除二氯甲烷，得到油状液体；在油状液体中加入20mL饱和碳酸钠进行洗涤，再加入20mL 2mol/L的盐酸洗涤，得到固体，过滤，用水洗涤固体表面，再将固体用油泵抽干，得到Boc-缬氨酸-姜黄素，产率为73.6％，纯度为90.5％；
其次，取1.5g Boc-缬氨酸-姜黄素溶于15mL二氧六环盐酸溶液中，将反应温度控制在0℃下反应2h，TLC监测反应进程；反应结束后，用20mL乙酸乙酯洗涤反应液，生成沉淀，得到缬氨酸-姜黄素；产率为77.2％，纯度为87.6％。
实施例1制得的缬氨酸-姜黄素的1H-NMR图如图3所示，13C-NMR图如图4所示。
实施例2
一种氨基酸-姜黄素衍生物，为缬氨酸-四氢姜黄素(化合物b)，具体化学结构式如下：
Figure BDA0004152445590000111
上述缬氨酸-四氢姜黄素的制备方法如下：
其中，氨基酸采用Boc-缬氨酸，第一有机溶剂采用二氯甲烷，脱水剂采用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，催化剂采用4-二甲氨基吡啶(DMAP)，加氢催化剂采用钯/碳，第二有机溶剂采用甲醇；
首先，将11g姜黄素，13.2g Boc-缬氨酸，溶于150mL二氯甲烷，加入14.5g EDCI，1.5g DMAP，在-5℃下反应6h，TLC监测反应进程；反应结束后，在40℃下旋蒸，去除二氯甲烷，得到油状液体；在油状液体中加入20mL饱和碳酸钠进行洗涤，再加入20mL 2mol/L的盐酸洗涤，得到固体，过滤，用水洗涤固体表面，再将固体用油泵抽干，得到Boc-缬氨酸-姜黄素，产率为73.6％，纯度为90.5％；
其次，在反应釜中加入4g Boc-缬氨酸-姜黄素溶于40mL甲醇溶液中，再加入0.4g钯/碳，通入氢气(1MPa)，25℃下反应20h；反应结束后，过滤去除钯/碳，将滤液在40℃下旋蒸，去除甲醇，得到Boc-缬氨酸-四氢姜黄素，产率为90.4％，纯度为91.6％；
最后，将1.5g Boc-缬氨酸-四氢姜黄素溶于15mL二氧六环盐酸溶液中，在0℃下反应2h，TLC监测反应进程；反应结束后，用20mL乙酸乙酯洗涤反应液，生成沉淀，得到缬氨酸-四氢姜黄素，产率为76.5％，纯度为89.1％。
实施例2制得的缬氨酸-四氢姜黄素的1H-NMR图如图5所示，13C-NMR图如图6所示。
实施例3
一种氨基酸-姜黄素衍生物，为甘氨酸-姜黄素(化合物c)，具体的化学式如下：
上述甘氨酸-姜黄素的制备方法如下：
其中，氨基酸采用Boc-甘氨酸，第一有机溶剂采用氯仿，脱水剂采用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)，催化剂采用吡啶；
首先，将11g姜黄素，10.5g Boc-甘氨酸，溶于150mL氯仿，加入15g EDC，2.5g吡啶，在-10℃下反应7h，TLC监测反应进程；反应结束后，在40℃下旋蒸，去除氯仿，得到油状液体；在油状液体中加入20mL饱和碳酸钠进行洗涤，再加入20mL 2mol/L的盐酸洗涤，得到固体，过滤，用水洗涤固体表面，再将固体用油泵抽干，得到Boc-甘氨酸-姜黄素，产率为73.1％，纯度为90％；
其次，取1.5g Boc-甘氨酸-姜黄素溶于15mL二氧六环盐酸中，将反应温度控制在-5℃下反应3h，TLC监测反应进程；反应结束后，用20mL乙酸乙酯洗涤反应液，生成沉淀，得到甘氨酸-姜黄素，产率为78.1％，纯度为87.5％。
实施例3制得的甘氨酸-姜黄素的1H-NMR图如图7所示，13C-NMR图如图8所示。
实施例4
一种氨基酸-姜黄素衍生物，为甘氨酸-四氢姜黄素(化合物d)，具体化学结构式如下：
Figure BDA0004152445590000122
上述甘氨酸-四氢姜黄素的制备方法如下：
其中，氨基酸采用Boc-甘氨酸，第一有机溶剂采用氯仿，脱水剂采用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)，催化剂采用吡啶，加氢催化剂采用铂/碳，第二有机溶剂采用乙醇；
首先，将11g姜黄素，10.5g Boc-甘氨酸，溶于150mL氯仿，加入15g EDC，2.5g吡啶，在-10℃下反应7h，TLC监测反应进程；反应结束后，在40℃下旋蒸去除氯仿得到油状液体；在油状液体中加入20mL饱和碳酸钠进行洗涤，再加入20mL 2mol/L的盐酸洗涤，得到固体，过滤，用水洗涤固体表面，再将固体用油泵抽干，得到Boc-甘氨酸-姜黄素，产率为73.1％，纯度为90％；
其次，在反应釜中加入5g Boc-缬氨酸-姜黄素溶于50mL乙醇溶液中，再加入0.6g铂/碳，通入氢气(1MPa)，30℃下反应24h；反应结束后，过滤去除铂/碳，将滤液在40℃下旋蒸去除甲醇，得到Boc-缬氨酸-四氢姜黄素，产率为90.6％，纯度为91.5％；
最后，将2g Boc-甘氨酸-四氢姜黄素溶于20mL二氧六环盐酸溶液中，在-5℃下反应3h，TLC监测反应进程；反应结束后，用30mL乙酸乙酯洗涤反应液，生成沉淀，得到甘氨酸-四氢姜黄素，产率为76.3％，纯度为89.4％。
实施例4制得的甘氨酸-四氢姜黄素的1H-NMR图如图9所示，13C-NMR图如图10所示。
实施例5
一种氨基酸-姜黄素衍生物，为络氨酸-姜黄素(化合物e)，具体的化学式如下：
Figure BDA0004152445590000131
上述络氨酸-姜黄素的制备方法如下：
其中，氨基酸采用Boc-酪氨酸，第一有机溶剂采用Boc-酪氨酸，脱水剂采用二环己基碳二亚胺(DCC)，催化剂采用三乙胺；
首先，将10g姜黄素，16.9g Boc-酪氨酸，溶于150mL四氢呋喃，加入14.5g DCC，1.6g三乙胺，在0℃下反应10h，TLC监测反应进程；反应结束后，在40℃下旋蒸，去除四氢呋喃，得到油状液体；在油状液体中加入20mL饱和碳酸钠进行洗涤，再加入20mL 2mol/L的盐酸洗涤，得到固体，过滤，用水洗涤固体表面，再将固体用油泵抽干，得到Boc-酪氨酸-姜黄素，产率为72.4％，纯度为90.3％；
其次，取1.7g Boc-酪氨酸-姜黄素溶于14mL二氧六环盐酸中，将反应温度控制在5℃下反应5h，TLC监测反应进程；反应结束后，用20mL乙酸乙酯洗涤反应液，生成沉淀，得到酪氨酸-姜黄素，产率为76.8％，纯度为88.1％。
实施例6
一种氨基酸-姜黄素衍生物，为络氨酸-四氢姜黄素(化合物f)，具体的化学式如下：
Figure BDA0004152445590000141
上述络氨酸-姜黄素的制备方法如下：
其中，氨基酸采用Boc-酪氨酸，第一有机溶剂采用四氢呋喃，脱水剂采用二环己基碳二亚胺(DCC)，催化剂采用三乙胺，加氢催化剂采用雷尼镍，第二有机溶剂采用丙酮；
首先，将10g姜黄素，16.9g Boc-酪氨酸，溶于150mL四氢呋喃，加入14.5g DCC，1.6g三乙胺，在0℃下反应10h，TLC监测反应进程；反应结束后，在40℃下旋蒸，去除四氢呋喃，得到油状液体；在油状液体中加入20mL饱和碳酸钠进行洗涤，再加入20mL 2mol/L的盐酸洗涤，得到固体，过滤，用水洗涤固体表面，再将固体用油泵抽干，得到Boc-酪氨酸-姜黄素，产率为72.4％，纯度为90.3％；
其次，在反应釜中加入7.5g Boc-酪氨酸-姜黄素溶于50mL丙酮溶液中，再加入1.0g雷尼镍，通入氢气(1.5MPa)，26℃下反应22h；反应结束后，过滤去雷尼镍，将滤液在40℃下旋蒸，去除丙酮，得到Boc-酪氨酸-四氢姜黄素，产率为89.6％，纯度为90.8％；
最后，将1.7g Boc-酪氨酸-四氢姜黄素溶于15mL二氧六环盐酸溶液中，在5℃下反应5h，TLC监测反应进程；反应结束后，用20mL乙酸乙酯洗涤反应液，生成沉淀，得到酪氨酸-四氢姜黄素，产率为76.7％，纯度为89.9％。
实施例7
一种氨基酸-姜黄素衍生物，为蛋氨酸-姜黄素(化合物g)，具体的化学式如下：
Figure BDA0004152445590000151
上述蛋氨酸-姜黄素的制备方法如下：
其中，氨基酸采用Boc-蛋氨酸，第一有机溶剂采用甲苯或苯，脱水剂采用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，催化剂采用4-二甲氨基吡啶(DMAP)；
首先，将11g姜黄素，15.8g Boc-蛋氨酸，溶于150mL甲苯或苯，加入14.5g EDCI，1.5g DMAP，在-3℃下反应8h，TLC监测反应进程；反应结束后，在40℃下旋蒸，去除甲苯，得到油状液体；在油状液体中加入20mL饱和碳酸钠进行洗涤，再加入20mL 2mol/L的盐酸洗涤，得到固体，过滤，用水洗涤固体表面，再将固体用油泵抽干，得到Boc-蛋氨酸-姜黄素，产率为74.3％，纯度为90.9％；
其次，取2.25g Boc-蛋氨酸-姜黄素溶于15mL二氧六环盐酸中，将反应温度控制在0℃下反应4h，TLC监测反应进程；反应结束后，用20mL乙酸乙酯洗涤反应液，生成沉淀，得到蛋氨酸-姜黄素，产率为77.7％，纯度为87.3％。
实施例7制得的蛋氨酸-姜黄素的1H-NMR图如图11所示，13C-NMR图如图12所示。
实施例8
一种氨基酸-姜黄素衍生物，为蛋氨酸-四氢姜黄素(化合物h)，具体的化学式如下：
Figure BDA0004152445590000161
上述蛋氨酸-四氢姜黄素的制备方法如下：
其中，氨基酸采用Boc-蛋氨酸，第一有机溶剂采用甲苯或苯，脱水剂采用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，催化剂采用4-二甲氨基吡啶(DMAP)，加氢催化剂采用钯/碳，第二有机溶剂采用正丙醇；
首先，将11g姜黄素，15.8g Boc-蛋氨酸，溶于150mL甲苯或苯，加入14.5g EDCI，1.5g DMAP，在-3℃下反应8h，TLC监测反应进程；反应结束后，在40℃下旋蒸，去除甲苯，得到油状液体；在油状液体中加入20mL饱和碳酸钠进行洗涤，再加入20mL 2mol/L的盐酸洗涤，得到固体，过滤，用水洗涤固体表面，再将固体用油泵抽干，得到Boc-蛋氨酸-姜黄素，产率为74.3％，纯度为90.9％；
其次，在反应釜中加入4g Boc-蛋氨酸-姜黄素溶于40mL正丙醇溶液中，再加入0.4g钯/碳，通入氢气(1.2MPa)，25℃下反应18h；反应结束后，过滤去除钯/碳，将滤液在40℃下旋蒸，去除正丙醇，得到Boc-蛋氨酸-四氢姜黄素，产率为91％，纯度为90.5％；
最后，将1.5g Boc-蛋氨酸-四氢姜黄素溶于15mL二氧六环盐酸溶液中，在-2℃下反应4h，TLC监测反应进程；反应结束后，用20mL乙酸乙酯洗涤反应液，生成沉淀，得到蛋氨酸-四氢姜黄素，产率为76.8％，纯度为89.3％。
实施例9
一种氨基酸-姜黄素衍生物，为丙氨酸-姜黄素(化合物i)，具体的化学式如下：
Figure BDA0004152445590000162
其中，氨基酸采用Boc-丙氨酸，第一有机溶剂采用硝基苯，脱水剂采用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)，催化剂采用吡啶；
首先，将11g姜黄素，10.5g Boc-丙氨酸，溶于150mL硝基苯，加入15g EDC，2.5g吡啶，在-10℃下反应7h，TLC监测反应进程；反应结束后，在40℃下旋蒸，去除硝基苯，得到油状液体；在油状液体中加入20mL饱和碳酸钠进行洗涤，再加入20mL 2mol/L的盐酸洗涤，得到固体，过滤，用水洗涤固体表面，再将固体用油泵抽干，得到Boc-丙氨酸-姜黄素，产率为73.1％，纯度为90％；
其次，取1.5g Boc-丙氨酸-姜黄素溶于15mL二氧六环盐酸中，将反应温度控制在-5℃下反应3h，TLC监测反应进程；反应结束后，用20mL乙酸乙酯洗涤反应液，生成沉淀，得到甘氨酸-姜黄素，产率为78.8％，纯度为87.9％。
实施例10
一种氨基酸-姜黄素衍生物，为丙氨酸-四氢姜黄素(化合物j)，具体的化学式如下：
Figure BDA0004152445590000171
其中，氨基酸采用Boc-丙氨酸，第一有机溶剂采用硝基苯，脱水剂采用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)，催化剂采用吡啶，加氢催化剂采用铂/碳，第二有机溶剂采用乙腈；
首先，将11g姜黄素，10.5g Boc-丙氨酸，溶于150mL硝基苯，加入15g EDC，2.5g吡啶，在-10℃下反应7h，TLC监测反应进程；反应结束后，在40℃下旋蒸，去除硝基苯，得到油状液体；在油状液体中加入20mL饱和碳酸钠进行洗涤，再加入20mL 2mol/L的盐酸洗涤，得到固体，过滤，用水洗涤固体表面，再将固体用油泵抽干，得到Boc-丙氨酸-姜黄素，产率为73.1％，纯度为90％；
其次，在反应釜中加入5g Boc-丙氨酸-姜黄素溶于50mL乙腈溶液中，再加入0.5g铂/碳，通入氢气(1MPa)，30℃下反应24h；反应结束后，过滤去除铂/碳，将滤液在40℃下旋蒸，去除乙醇，得到Boc-丙氨酸-四氢姜黄素，产率为90.2％，纯度为91.3％；
最后，将1.8g Boc-丙氨酸-四氢姜黄素溶于15mL二氧六环盐酸溶液中，在-5℃下反应3h，TLC监测反应进程；反应结束后，用20mL乙酸乙酯洗涤反应液，生成沉淀，得到丙氨酸-四氢姜黄素，产率为76.5％，纯度为89.8％。
实施例11
一种氨基酸-姜黄素衍生物，为苏氨酸-姜黄素(化合物K)，具体的化学式如下：
Figure BDA0004152445590000181
其中，氨基酸采用Boc-苏氨酸，第一有机溶剂采用硝基苯，脱水剂采用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)，催化剂采用吡啶；
首先，将11g姜黄素，13g Boc-L-苏氨酸，溶于150mL硝基苯，加入15g EDC，2.5g吡啶，在-10℃下反应7h，TLC监测反应进程；反应结束后，在40℃下旋蒸，去除硝基苯，得到油状液体；在油状液体中加入20mL饱和碳酸钠进行洗涤，再加入20mL 2mol/L的盐酸洗涤，得到固体，过滤，用水洗涤固体表面，再将固体用油泵抽干，得到Boc-苏氨酸-姜黄素，产率为75.1％，纯度为92％；
其次，取1.5g Boc-苏氨酸-姜黄素溶于15mL二氧六环盐酸中，将反应温度控制在-5℃下反应3h，TLC监测反应进程；反应结束后，用20mL乙酸乙酯洗涤反应液，生成沉淀，得到苏氨酸-姜黄素，产率为89.8％，纯度为90.9％。
实施例11制得的苏氨酸-姜黄素的1H-NMR图如图13所示，13C-NMR图如图14所示。
性能测试
对商用姜黄素及根据本发明实施例1～11制备得到的氨基酸-姜黄素衍生物的水溶性，抗氧化能力及抗菌能力进行测试；
一、水溶性测试：采用紫外分光光度法测姜黄素及氨基酸-姜黄素衍生物的水溶性。
二、抗氧化能力测试：
(1)称取适量DPPH，用无水乙醇配制成0.1mmol/L的DPPH溶液，设为A溶液；以无水乙醇为溶剂配制成0.4mmol/L的姜黄素溶液及氨基酸-姜黄素衍生物溶液，设为B溶液；
(2)在96孔板上加入上述样品，实验各组成分为：
样品组：B溶液100μL+A溶液100μL；
对照组：A溶液100μL+无水乙醇100μL；
空白组：B溶液100μL+无水乙醇100μL；
每个样品设置三个复孔，室温避光30min，测定吸光度，按照公式：P％＝[1-(A样品-A空白)/A对照]×100％计算清除率P，其中A样品为样品组吸光度，A空白为空白组吸光度，A对照为对照组吸光度。
三、抗菌能力测试：
(1)选择大肠杆菌和金黄色葡萄球菌作为测试姜黄素及氨基酸-姜黄素衍生物的抑菌效果。其中按胰蛋白胨：酵母粉：NaCl＝2:1:2(质量比)制备LB液体培养基；姜黄素及氨基酸-姜黄素衍生物抑菌液浓度为4×10-5mol/L；菌悬液为1×105CFU/mL；
(2)用微量二倍稀释法点板进行实验：
实验组：第1孔加入100μL药物混悬液，混匀后，吸取100μL加入到第2孔，以此类推至第9孔取100μL弃去，该组各孔再加入100μL菌液；
对照组：第1孔加入100μL空白溶剂，同上述操作设置9孔；
空白组：各孔加入100μL无菌缓冲液；
(3)每组重复3个复孔，测定其OD值，37℃、5％CO2条件下静置培养18h后，再次测定其OD值，按照公式：抑菌率％＝(ODR-OD)/(ODR-ODB)×100％计算抑菌率，其中OD为实验组的吸光值，ODR对照组的吸光值，ODB空白组的吸光值。
姜黄素及根据本发明实施例1～11制备得到的氨基酸-姜黄素衍生物的水溶性，抗氧化能力及抗菌能力结果如表1所示；
表1姜黄素及根据本发明实施例1～11制备得到的氨基酸-姜黄素衍生物的水溶性，抗氧化能力及抗菌能力结果
Figure BDA0004152445590000191
/>
Figure BDA0004152445590000201
从表1中可以明显看出，实施例1～11制备得到的氨基酸-姜黄素衍生物的水溶性明显高于姜黄素，且氨基酸-姜黄素衍生物的抗氧化能力及抗菌能力都比姜黄素更好，说明采用本发明的方法制备得到的氨基酸-姜黄素衍生物水溶性高，可以提高其生物利用度，且抗氧化能力强、抗菌效果好，具有较高的附加值。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种氨基酸-姜黄素衍生物，具有式I或式II所示结构：
Figure FDA0004152445560000011
式I或式II中，R为H、CH3、C5H12N3、C5H7N2、C4H8N、C3H5O2、C5H11、C2H5S、C3H6NO、C4H7O2、C5H12N、C4H9S、C8H9、C4H9、C2H4O、C3H7O、C10H10N、C8H9O、C4H9中的一种。
2.权利要求1所述的氨基酸-姜黄素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将姜黄素、具有式a所示结构的Boc-氨基酸、脱水剂、催化剂和第一有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素；
Figure FDA0004152445560000012
将具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素与第一脱保护试剂混合，进行第一脱保护反应，得到具有式I所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物；
或者，
将具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素与氢气、加氢催化剂、第二有机溶剂混合，进行加氢反应，得到具有式c所示结构的Boc-氨基酸-四氢姜黄素；
Figure FDA0004152445560000021
将具有式c所示结构的Boc-氨基酸-四氢姜黄素与第二脱保护试剂混合，进行第二脱保护反应，得到具有式II所示结构的氨基酸-姜黄素衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述脱水剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和二环己基碳二亚胺中的一种或几种；
所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、吡啶和三乙胺中的一种或几种。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述姜黄素与具有式a所示结构的Boc-氨基酸的摩尔比为1:(1～4)；所述姜黄素与脱水剂的摩尔比为1:(2～5)；所述姜黄素与催化剂的摩尔比为1:(0.3～0.7)；
所述酯化反应的温度为-10～0℃，时间为6～10h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一脱保护试剂为盐酸二氧六环、盐酸甲醇、盐酸乙醇和三氟乙酸中的一种或几种；
所述第一脱保护反应的温度为-5～5℃，时间为2～5h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述加氢催化剂为雷尼镍、铂碳催化剂和钯碳催化剂中的一种或几种；
所述加氢催化剂的质量为具有式b所示结构的Boc-氨基酸-姜黄素质量的10～20％。
7.根据权利要求2或6所述的制备方法，其特征在于，所述加氢反应的温度为20～30℃，时间为18～24h；所述加氢反应的压力为1～2MPa。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第二脱保护试剂为盐酸二氧六环、盐酸甲醇、盐酸乙醇和三氟乙酸中的一种或几种；
所述第二脱保护反应的温度为-5～5℃，时间为2～5h。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯和硝基苯中的一种或几种；
所述第二有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、正丙醇和乙腈中的一种或几种。
10.权利要求1所述的氨基酸-姜黄素衍生物或权利要求2～9任意一项所述制备方法制备得到的氨基酸-姜黄素衍生物在制备抗氧化或抗菌药物中的应用。
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