CN110483600A - 一种伊维菌素与丙二醇的共晶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种伊维菌素与丙二醇的共晶及其制备方法和应用。此外,本发明还涉及含有该化合物的药物组合物及其应用。
Description
本申请要求于2018年5月22日提交中国专利局、申请号为2018104946059发明名称为“一种伊维菌素与丙二醇的共晶及其制备方法和应用”的中国专利申请的优先权,其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及医药技术领域,特别涉及一种伊维菌素与丙二醇的共晶及其制备方法和应用。
背景技术
伊维菌素(ivermectin)是一种大环内酯衍生物,其治疗效果被认为主要来自于抗炎特性,类似于其他的大环内酯类。已报道,阿维菌素通过抑制脂多糖诱导的炎症因子的产生,来发挥抗炎作用。除了它的抗炎作用方式,伊维菌素具有抗寄生虫的特性。它的前身,阿维菌素,为1974年首次分离出的、具有农业重要性的抗寄生虫药物。多个研究支持了在有效口服治疗皮肤蠕形螨病(与局部的苄氯菊酯霜联用)和疥疮以及局部治疗头虱子中伊维菌素的作用。伊维菌素可杀灭寄生虫,主要通过选择性和高亲和性地结合于无脊椎动物的神经和肌肉细胞中的谷氨酸门控的氯离子通道。这导致神经冲动的中断,引起寄生生物体的麻痹和死亡。已知,伊维菌素可作用于局部和全身都患有蠕形螨病的动物和人类中的蠕形螨。伊维菌素还在治疗红斑痤疮(如丘疹脓疱性红斑痤疮(PPR))、玫瑰痤疮等炎性病灶具有有效性和安全性。
目前市场上所提供的原料药伊维菌素是由阿维链霉菌发酵产生的半合成大环内酯类多成分抗生素,其主要成分为伊维菌素B1a(H2B1a)与伊维菌素B1b(H2B1b),伊维菌素B1a的化学名为(5-O-去甲基-22,23-双氢阿维菌素A1a),分子式为C48H74O14,分子量为875.1;伊维菌素B1b的化学名为(5-O-去甲基-25-去(1-甲丙基)-22,23-双氢,分子式为C48H72O14,分子量为861.07,其中主要成分H2B1a和H2B1b含量不低于95%,不高于102%,且H2B1a/(H2B1a+H2B1b)不低于90%,其结构式见下图。
伊维菌素结构式,成份H2B1a:R=C2H5,成份H2B1b:R=CH3.
目前已知伊维菌素原料药仅有一种晶型形式,为了提高原料药和制剂的稳定性,提高药物的制剂处方和加工工艺的质量,有必要开发伊维菌素的新的晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种伊维菌素与丙二醇的共晶及其制备方法和应用。
本发明的第一方面,提供了一种伊维菌素与丙二醇共晶,即晶型A,其X射线粉末衍射图在下组A1的衍射角2θ(°)值处具有峰:11.26±0.2、12.25±0.2、13.72±0.2、15.47±0.2、15.85±0.2、16.36±0.2、17.30±0.2、18.52±0.2、20.89±0.2、21.70±0.2。
在另一优选例中,所述晶型A的X射线粉末衍射图还包含在2个或2个以上选自下组A2的衍射角2θ(°)值处具有峰:6.94±0.2、8.59±0.2、9.29±0.2、9.91±0.2、12.80±0.2、14.23±0.2、14.66±0.2、17.92±0.2、19.15±0.2、22.12±0.2、23.21±0.2、23.68±0.2、25.24±0.2、27.31±0.2。
在另一优选例中,所述晶型A的X射线粉末衍射图还包含在2个或2个以上选自下组A3的衍射角2θ(°)值处具有峰:5.08±0.2、7.74±0.2、11.73±0.2、16.67±0.2、18.94±0.2、19.87±0.2、26.08±0.2、37.84±0.2、38.26±0.2。
在另一优选例中,所述晶型A的X射线粉末衍射图在选自A1、A2和A3中的6个或更多个或全部(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15等)的2θ(°)值处具有峰。
在另一优选例中,所述晶型A的X射线粉末衍射图在表1所示的2θ(°)值处具有峰,各峰相对强度如表1所示:
表1
2θ(°) | I/I<sub>0</sub> | 2θ(°) | I/I<sub>0</sub> | 2θ(°) | I/I<sub>0</sub> |
5.08 | W | 6.94 | M | 7.74 | W |
8.59 | M | 9.29 | M | 9.91 | M |
11.26 | VS | 11.73 | W | 12.25 | VS |
12.80 | M | 13.72 | S | 14.23 | M |
14.66 | M | 15.47 | VS | 15.85 | VS |
16.36 | S | 16.67 | W | 17.30 | S |
17.92 | M | 18.52 | VS | 18.94 | W |
19.15 | M | 19.87 | W | 20.89 | S |
21.70 | S | 22.12 | M | 23.21 | M |
23.68 | M | 25.24 | M | 26.08 | W |
27.31 | M | 37.84 | W | 38.26 | W |
在另一优选例中,所述晶型A的X射线粉末衍射图基本如图1所表征。
在另一优选例中,所述晶型A中,伊维菌素与丙二醇的摩尔比为(1.8-2.3):1,较佳地为2:1。
在另一优选例中,所述晶型A的峰值温度为168.79℃(如图2),加热至100℃,失重0.28%;加热至162.26℃,失重2.54%(如图3)。
本发明的第二方面提供了一种制备本发明第一方面所述晶型A的方法,包括以下步骤:将伊维菌素原料晶型I与丙二醇充分接触后进行结晶处理,从而获得晶型A。
在另一优选例中,所述步骤中,充分接触是指形成溶液或形成混悬液。
在另一优选例中,所述步骤中,结晶处理的方式为重结晶或共研磨。
在另一优选例中,所述步骤中,结晶处理温度为00150℃,优选为15050℃。
在另一优选例中,所述方法包括步骤:在00150℃下,将伊维菌素原料晶型I溶解于丙二醇后重结晶得到所述晶型A。
在另一优选例中,所述方法包括步骤:将伊维菌素原料晶型I室温下溶解于丙二醇中,在15050℃(优选40050℃)下放置并析出所述晶型A。
在另一优选例中,所述方法包括步骤:在0030℃下,将伊维菌素原料晶型I与丙二醇共研磨后得到所述晶型A。
在另一优选例中,所述步骤中,伊维菌素原料晶型I与丙二醇的质量比为1:(105),较佳地为1:2。
本发明第三方面提供了一种药物组合物,所述药物组合物包括:
(a)本发明第一方面中任一所述的晶型A;和(b)药学可接受的载体。
本发明第四方面提供了如本发明第一方面所述的晶型A、或如本发明第三方面所述药物组合物在制备抗炎或抗寄生虫药物中的应用。
在另一优选例中,所述抗炎药物为治疗皮肤蠕形螨病、疥疮、头虱子、红斑痤疮(如丘疹脓疱性红斑痤疮(PPR))、玫瑰痤疮的药物。
在另一优选例中,所述抗寄生虫药物可用于牛、羊、马、猪的胃肠道线虫、肺线虫和寄生节肢动物,犬的肠道线虫,耳螨、疥螨、心丝虫和微丝蚴,以及家禽胃肠线虫和体外寄生虫。
本发明第五方面提供了一种抗炎或抗寄生虫的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的本发明第一方面所述的晶型A,或如本发明第三方面所述药物组合物。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
附图说明
图1为晶型A的XRPD图;
图2为晶型A的DSC图;
图3为晶型A的TGA图;
图4为伊维菌素原料晶型I的1H NMR图;
图5为丙二醇的1H NMR图;
图6为晶型A的1H NMR图;
图7为伊维菌素原料晶型I的XRPD图;
图8为晶型A在40℃/70%RH下的置放后的XRPD图;
图9为晶型A在60℃置放后的XRPD图。
具体实施方式
本发明人经过长期地研究,意外地发现了一种伊维菌素与丙二醇的共晶,与现有伊维菌素原料的晶型相比,除了具有优异的固体稳定性之外还具有更好的溶解性,其对于扩大伊维菌素药物制剂的种类,提高药物制剂的稳定性,提高药物制剂处方和加工工艺的质量具有重要意义。
多晶型物
固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下,分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时,它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”),形成具有不同的结晶形式的晶体,这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。
结晶
可以通过操作溶液,使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过,从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成,例如,在相对高的温度下溶解化合物,然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入抗溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物,来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization,第三版,J W Mullens,Butterworth-Heineman Ltd.,1993,ISBN 0750611294。
本发明所述的“共研磨”是指将伊维菌素与丙二醇混合后,在物理机械的作用下通过研磨的方法将混合物进行进一步的充分混合从而形成共晶体。
本发明所述的“重结晶”是指将伊维菌素溶于溶剂(如丙二醇)或熔融以后,又重新从溶液或熔体中结晶并析出的过程。
假如期望盐的形成与结晶同时发生,如果盐在反应介质中比原料溶解度小,那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样,在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中,合成反应的完成可使最终产物直接结晶。
结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外,许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中,随后通过受控方式加入适当体积的抗溶剂,以使体系正好在饱和水平之下。此时,可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性),将体系冷却以完成结晶。
如本文所用,术语“室温”一般指4-30℃,较佳地指20±5℃。
多晶型物的鉴定和性质
本发明在制备伊维菌素与丙二醇的共晶后,采用如下多种方式和仪器对其性质进行了研究。
X射线粉末衍射
测定晶型的X射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。例如使X射线粉末衍射仪,以2o每分钟的扫描速度,采用铜辐射靶获取图谱。
本发明的式X化合物或其药学上可接受的盐的多晶型物,具有特定的晶型形态,在X-射线粉末衍射(XRPD)图中具有特定的特征峰。
示差扫描量热分析
又称“差示量热扫描分析”(DSC),是在加热过程中,测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关,故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。
药物组合物及其应用
通常,本发明晶型A可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如,皮下、肌肉、静脉等)。例如,适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒;水性或非水性液体中的溶液或是混悬液;油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂,常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制,定量和给药。给予化合物的“有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
本发明提供了本发明第一方面所述的伊维菌素与丙二醇共晶,即晶型A可用于制备抗炎或抗寄生虫药物。
在另一优选例中,所述抗炎药物为治疗皮肤蠕形螨病、疥疮、头虱子、红斑痤疮(如丘疹脓疱性红斑痤疮(PPR))、玫瑰痤疮的药物。
在另一优选例中,所述抗寄生虫药物可用于牛、羊、马、猪的胃肠道线虫、肺线虫和寄生节肢动物,犬的肠道线虫,耳螨、疥螨、心丝虫和微丝蚴,以及家禽胃肠线虫和体外寄生虫。
如本文所用,“治疗有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
如本文所用,“药学可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料,其与患者相兼容,最好为哺乳动物,更优选为人,其适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。
如本文所用,“患者”是指一种动物,最好为哺乳动物,术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物,包括如猫、牛、羊、马、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人类。
如本文所用,“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防,或维持现有疾病或病症(例如癌症)。治疗还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
本发明的药物组合物或所述药用组合物中含有的伊维菌素与丙二醇共晶,即晶型A的治疗有效量优选为0.1mg-5g/kg(体重)。
本发明的主要优点在于:
本发明人发现伊维菌素与丙二醇共晶,即晶型A具有更好的物理化学性质,如溶解性和稳定性。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
试剂与仪器
本发明中,伊维菌素原料购于河北美荷药业有限公司,批号yw20150846,伊维菌素原料的粉末X衍射图如图7所示(2θ角已标出),在本申请中定义为晶型I。
本发明中,化合物的结构和纯度通过核磁共振(1HNMR)和、或液质联用质谱(LC-MS)来确定。1HNMR:BrukerAVANCE-400核磁仪,内标为四甲基硅烷(TMS)。LC-MS:Agilent1200HPLC System、6140MS液质联用质谱仪(购自安捷伦),柱子WatersX-Bridge,150×4.6mm,3.5μm。制备高效液相色谱(pre-HPLC):用Waters PHW007,柱子XBridge C18,4.6*150mm,3.5um。
乙腈ACN,甲醇MeOH,乙醇EtOH,异丙醇IPA,丙酮ACE,乙酸乙酯EA,甲基叔丁基醚MTBE,四氢呋喃THF,2-甲基四氢呋喃2-MeTHF,水H2O,50%乙腈50%CAN,二氯甲烷DCM,乙酸异丙酯IPAc,二甲基亚砜DMSO,二甲基乙酰胺DMAC。
如本文所用,室温指的是约20±5℃。
通用方法
X射线粉末衍射:本发明中,上述晶型的粉末X衍射图谱是通过本领域的已知方法,使用D8ADVANCE X射线粉末衍射分析仪采集。仪器测试条件如下表所示:
在粉末X衍射图中,各峰的位置由2θ(o)确定。可以理解,不同的仪器和、或条件可导致产生的数据会略有不同,各峰的位置和相对强度会有变化。峰的强度划分仅仅反映了各位置上峰的近似大小。在本发明中,晶型A以其峰高最高的衍射峰作为基峰,定义其相对强度为100%,作为I0,晶型A的2θ(o)值为15.47的峰为基峰,其它各峰以其峰高与基峰峰高的比值作为其相对强度I、I0,各峰相对强度的划分定义如下表所示:
相对强度I/I<sub>0</sub>(%) | 定义 |
50~100 | VS(很强) |
25~50 | S(强) |
10~25 | M(中等) |
1~10 | W(弱) |
晶型A通过HPLC/IC或1H NMR确定伊维菌素和丙二醇的摩尔比。
高效液相色谱:本发明中,高效液相色谱(HPLC)在Agilent1260HPLC上采集。
TGA和DSC图谱分别在TGA Q500V20.10Build 36热重分析仪和DSCQ2000V24.4Build 116差示扫描量热仪上采集,仪器测试条件如下表所示:
可以理解的是,使用与上述仪器作用相同的其他类型的仪器或使用不同与本发明中使用的测试条件时,可能会得到另外的数值,因此,所引用的数值不应视为绝对的数值。
由于仪器的误差或操作人员的区别,本领域技术人员能理解,以上用于表征晶体的物理性质的参数可能有微小的差别,所以上述的参数仅用于辅助表征本发明提供的多晶型物,而不能视为是对本发明的多晶型物的限制。
实施例1晶型A的制备
室温下,称取1g伊维菌素原料药晶型I缓慢加入7g丙二醇中,持续搅拌溶解,升温至40050℃并保持该温度放置一段时间后析出晶体,弃去丙二醇,将析出的固体用纯化水洗涤以除去丙二醇,反复洗涤3次直到丙二醇完全除去,于50℃烘箱中过夜,干燥粉末测定XRPD。所得固体产物的粉末X衍射图如图1所示(2θ角已标出),晶型A的峰值温度为168.79℃(如图2),加热至100℃,失重0.28%;加热至162.26℃,失重2.54%(如图3)。通过液态核磁(NMR)进行确定,结果显示伊维菌素与丙二醇的摩尔比为2:1(如图4-6所示),在本申请中定义为晶型A。
实施例2晶型A的制备
称取4g伊维菌素原料药晶型I和8g丙二醇(质量比1:2)于50mL研磨罐中,加入适量研磨珠(50g),盖紧研磨罐,将研磨罐装入球磨机中,设定研磨参数,具体参数为:转数为400rpm,研磨时间为1h,每间隔5min休息15s;将研磨后的样品移入到离心管中,加入蒸馏水洗涤,以除去丙二醇,反复洗涤3次直到丙二醇完全除去;50℃烘箱干燥,得到固体产物。所得固体产物的粉末X衍射图如图1所示(2θ角已标出),在本申请中定义为晶型A。
实施例3溶解性实验
试验中,称取适量固体样品于10毫升样品瓶中,再逐步(100μl/步)加入相应溶剂后震荡直至固体溶清。若溶剂加到5毫升后样品仍未溶清,则不再增加溶剂,震摇过夜,HPLC检测。溶解度见表2。
表2晶型I和晶型A溶解度结果
*:震摇过夜,HPLC检测
由表2可以看出,伊维菌素原料晶型I和晶型A微溶于水,溶于有机溶剂,晶型A溶解度好于晶型I。
实施例4稳定性实验
分别称取适量样品在60℃条件下以及40℃70%RH放置,同时将另一组样品在5℃条件下密封保存作为对照,于7天、14天和30天分别检测晶型和纯度变化。结果见表3,图8和图9。
表3晶型A稳定性结果
RRT | 0.46 | 0.54 | 0.59 | 0.63 | 0.69 | 0.77 | 0.89 | 1.12 | 1.18 | 1.25 | 1.34 | 1.45 | 1.70 | 2.16 | Area% |
0d | 0.32 | 0.06 | 0.16 | - | 0.05 | 2.06 | 0.10 | - | - | 0.34 | 1.27 | 0.21 | 0.44 | 0.13 | 97.0 |
40℃/75%RH-7d | 0.33 | 0.07 | 0.26 | 0.13 | 0.07 | 2.19 | 0.13 | 0.05 | - | 0.32 | 1.24 | 0.24 | 0.65 | 0.13 | 96.4 |
40℃/75%RH-14d | 0.34 | 0.09 | 0.30 | 0.17 | 0.07 | 2.30 | 0.14 | 0.06 | 0.04 | 0.41 | 1.48 | 0.34 | 0.90 | 0.12 | 96.0 |
40℃/75%RH-30d | 0.39 | 0.16 | 0.37 | 0.27 | 0.10 | 2.69 | 0.17 | 0.09 | 0.08 | 0.29 | 0.91 | 0.35 | 1.41 | 0.12 | 95.2 |
60℃-7d | 0.35 | 0.12 | 0.4 | 0.21 | 0.09 | 2.42 | 0.13 | 0.08 | 0.05 | 0.32 | 0.94 | 0.30 | 0.99 | 0.13 | 96.0 |
60℃-14d | 0.40 | 0.24 | 0.43 | 0.31 | 0.10 | 2.88 | 0.18 | 0.17 | 0.11 | 0.26 | 0.85 | 0.44 | 1.72 | 0.13 | 94.6 |
60℃-30d | 0.41 | 0.28 | 0.43 | 0.34 | 0.1 | 3.00 | 0.18 | 0.19 | 0.14 | 0.27 | 0.83 | 0.48 | 1.93 | 0.13 | 94.3 |
表3a晶型A与晶型I在60℃下保存14天和30天稳定性比较
Area% | Area% | Area% | |
60℃-7d | 60℃-14d | 60℃-30d | |
晶型I | 94.7 | 89.6 | 88.1 |
晶型A | 96.0 | 94.6 | 94.3 |
由表3、图8和图9显示,晶型A在60℃和40℃/70%RH放置7d后,相对含量无明显变化,放置30d后,有关物质增加,相对含量略有下降。
由表3a可以看出,在60℃下保存14天和30天时,晶型I的杂质含量显著增加,而晶型A的杂质含量基本不变,因此晶型A比晶型I稳定性更好。
实施例5晶型A的筛选实验
5.1缓慢挥发法进行多晶筛选
称取约20mg的样品至玻璃小瓶中,分别加入适量的表4中的溶剂,得到近饱和溶液,经震荡后过滤后再向澄清溶剂中加入200μL相应溶剂,放置在室温下缓慢挥发。当溶剂完全挥干后,收集所得固体并进行XRPD测试。结果见表4。
表4缓慢挥发法实验小结
溶剂 | 晶型 | 溶剂 | 晶型 |
ACN | 无定型 | EA | 无定型 |
MeOH | 无定型 | THF | 晶型I |
EtOH | 晶型I | 2-MeTHF | 无定型 |
IPA | 晶型I | 1,4-二氧六环 | 无定型 |
ACE | 无定型 | DCM | 晶型I |
5.2反溶剂法进行多晶筛选
称取50mg的样品于玻璃小瓶中,分别加入适量的良溶剂,得到近饱和溶液,然后逐毫升加入反溶剂,观察是否有固体析出,继续加入反溶剂直至样品不在析出或者不可能析出为止。离心,倾倒上清液,挥干,收集所得到固体进行XRPD测试。结果见表5和表6。
表5反溶剂添加法(水)实验小结
表6反溶剂添加法(正庚烷)实验小结
5.3缓慢降温法进行多晶测试
分别称取约50mg的样品至玻璃小瓶中,在60℃水浴条件分别加入适量的表7中的溶剂,搅拌使其溶解得到近饱和溶液,过滤后向澄清溶液中再加入200uL相应溶剂,关闭加热按钮,使其缓慢降温,待降至室温后,置于冰浴条件下继续降温至4℃左右,收集混悬液于12000r/min条件下离心15min,倾倒上清液,将固体置于室温条件下缓慢挥发过夜,收集所得固体并进行XRPD测试。结果如表7所示。
表7伊维菌素在各类醇溶剂中的结晶结果
/:表示未得到晶体。
从表4-6可以看出,通过缓慢挥发、缓慢降温及反溶剂法都未发现新的晶型生成,从表7可以看出,伊维菌素原料晶型I溶于丙二醇,在40050℃放置后有新的晶体析出,而伊维菌素原料晶型I在甲醇、乙醇、异丙醇、苯甲醇和油醇中无新晶型生成。
实施例6药物组合物
由以下组分制备晶型A的片剂:
按常规方法,将晶型A、淀粉混合过筛,再与上述其它组分混合均匀,直接压片。
实施例7药物组合物
由以下组分制备晶型A的胶囊:
按常规方法,将晶型A、淀粉混合过筛,再与上述其他组分混合均匀,装入普通透明胶囊。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种伊维菌素与丙二醇的共晶,即晶型A,其X射线粉末衍射图在下组A1的衍射角2θ(°)值处具有峰:11.26±0.2、12.25±0.2、13.72±0.2、15.47±0.2、15.85±0.2、16.36±0.2、17.30±0.2、18.52±0.2、20.89±0.2、21.70±0.2。
2.如权利要求1所述的共晶,其特征在于,所述晶型A的X射线粉末衍射图还包含在2个或2个以上选自下组A2的衍射角2θ(°)值处具有峰:6.94±0.2、8.59±0.2、9.29±0.2、9.91±0.2、12.80±0.2、14.23±0.2、14.66±0.2、17.92±0.2、19.15±0.2、22.12±0.2、23.21±0.2、23.68±0.2、25.24±0.2、27.31±0.2。
3.如权利要求1所述的共晶,其特征在于,所述晶型A的X射线粉末衍射图还包含在2个或2个以上选自下组A3的衍射角2θ(°)值处具有峰:5.08±0.2、7.74±0.2、11.73±0.2、16.67±0.2、18.94±0.2、19.87±0.2、26.08±0.2、37.84±0.2、38.26±0.2。
4.如权利要求1所述的共晶,其特征在于,所述晶型A的X射线粉末衍射图基本如图1所表征。
5.如权利要求1所述的共晶,其特征在于,所述伊维菌素与所述丙二醇的摩尔比为(1.8-2.3):1。
6.一种权利要求1所述的共晶的制备方法,其特征在于,包括步骤:将伊维菌素原料晶型I与丙二醇充分接触后进行结晶处理,从而获得晶型A。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,包括步骤:将伊维菌素原料晶型I室温下溶解于丙二醇中,在15150℃下放置并析出所述晶型A。
8.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括:
(a)权利要求1至5中任一项所述的共晶;以及(b)药学可接受的载体。
9.权利要求1至5中任一项所述的共晶,或权利要求8所述药物组合物在制备抗炎药物或抗寄生虫药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途,其特征在于,所述抗炎药物为治疗皮肤蠕形螨病、疥疮、头虱子、红斑痤疮、玫瑰痤疮的药物。
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