CN1651449A - 一种伊维菌素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种伊维菌素的制备方法，其特点是将铑化合物或铑膦配合物催化剂1重量份与膦配体1～40重量份，表面活性剂0.1～5重量份，溶剂水100～500重量份，有机溶剂100～500重量份，阿维菌素10～200重量份，加入带有搅拌器、温度计和氢气出入口的反应釜中，调节pH＝2～12，在反应前向釜中通入氢气置换空气，然后将氢气压力升至0.1～5MPa，于温度40～150℃反应6～24小时，产物用HPLC分析，得知阿维菌素的转化率96.0～99.8％，选择性为91.9～95.1％。

Description

一种伊维菌素的制备方法
一、技术领域
本发明涉及一种伊维菌素的制备方法，属于生物药物的制备领域。
二、背景技术
伊维菌素是一种新型的大环内酯抗生素类驱虫药，具有高效、广谱、低毒等优点。目前被广泛用于人体、动物和植物的杀虫剂、驱螨剂等，因此是具有很大发展潜力的生物农药之一。它的驱虫活性是通过抑制r-氨基丁酸(GABA)受体，从而使神经传导受阻来达到的，可以防治那些对普通药剂已产生抗药性的寄生虫。
伊维菌素是通过Wilkinson催化剂在氢气作用下将阿维菌素分子中C22和C23之间的碳碳双键选择性地加氢得到的二氢化产物，即22，23-dihydroavermectin B1。
在美国专利US 4,199,569公开了一种分子式为RhX(PR3)3的催化剂能满足选择加氢要求，其中尤以烃溶性的催化剂RhCl(PPh3)3催化加氢效果显著。美国专利US6,072,052用铑盐和烃溶性的膦配体在肼或肼盐还原原位生成催化剂用于阿维菌素加氢制伊维菌素。而在欧洲专利EP A0,059,616在催化剂RhCl(PPh3)3催化阿维菌素加氢反应完成后，提出了一种回收催化剂的方法，尽可能的使贵金属从反应产物中分离出来。现在工业上多采用该法制备伊维菌素以及分离产物中的铑膦催化剂。
均相催化体系中的阿维菌素选择加氢反应的缺点是：贵金属铑催化剂的用量较大，催化剂和阿维菌素的相对用量为每摩尔阿维菌素对应的催化剂0.05-0.5摩尔，或催化剂和底物的质量比高达1∶10。催化反应完成后经过复杂的过程将催化剂破坏、沉淀等分离手段，将金属铑和膦配体从产物中分离，致使催化剂不能循环，同时金属铑和膦配体对产品的污染而很难清除，这不仅使得产物伊维菌素的品质受到影响，而且生产成本高。
在现有的技术中，WO9,838,201用[RhCl(COD)]2和TPPMS(单磺化三苯基膦钠盐)组成的原位催化体系，在使用醇作溶剂的均相催化体系，或水和有机溶剂组成的两相催化体系中在叔丁基溴化铵存在下，加氢反应的转化率可达到100％，选择性为98％以上。但采用该方法制备伊维菌素所用的催化剂量高达底物重量的30％，使用的膦配体水溶性较差，而且具有较高的烃溶性，所生成的铑配合物催化剂不可避免地会进入有机层，不能从根本上解决催化剂与产物的分离，以及催化剂对产物的污染问题。
三、发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种伊维菌素的制备方法，其特点是将阿维菌素加氢制伊维菌素反应在水-有机两相催化体系中进行。选择水溶性很好的膦配体三磺化三苯基膦三钠盐(TPPTS)或/和二磺化三苯基膦二钠盐(TPPDS)与RhX3，RhX(L1)3、RhX(L2)3和RhX2
Figure A20041008139500041
水溶性良好的铑化合物或铑膦配合物作为催化剂，在长链烷烃表面活性剂存在下，实现了阿维菌素选择加氢制备伊维菌素。
本发明的目的由以下技术措施实现，其中所述原料份数除特殊情况外均为重量份数。
伊维菌素的制备方法：
将铑化合物或铑膦配合物催化剂1份与膦配体1～40份，表面活性剂0.1～5份，溶剂水100～500份，有机溶剂100～500份，阿维菌素10～200份，加入带有搅拌器、温度计和氢气出入口的反应釜中，调节pH＝2～12，在反应前向釜中通入氢气置换空气，然后将氢气压力升至0.1～5Mpa，于温度为40～150℃反应6～24小时，产物用HPLC分析，得知阿维菌素的转化率96.0～99.8％，选择性为91.9～95.1％。
其中铑化合物或铑膦配合物催化剂为RhX3、RhX(L1)3、RhX(L2)3和RhX2
Figure A20041008139500042
中至少一种。X为F、Cl、Br、I，L1为三-(间-磺酸盐苯基)膦，L2为二-(间-磺酸盐苯基)苯基膦，磺酸盐为碱金属盐或铵盐。
膦配体为三-(间-磺酸盐苯基)膦、二-(间-磺酸盐苯基)苯基膦或三-(间-磺酸盐苯基)膦和二-(间-磺酸盐苯基)苯基膦混合物中的任一种。
表面活性剂为阳离子表面活性剂：十二烷基三甲基溴化铵，十四烷基三甲基溴化铵，十四烷基卞基二甲基溴化铵，十六烷基三甲基溴化铵，十二烷基三甲基溴化磷，十四烷基三甲基溴化磷或十六烷基三甲基溴化磷中的任意一种。
溶解催化剂的溶剂为水，溶解反应物的有机溶剂为环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯或二甲苯中的任意一种。
本发明具有如下优点：
阿维菌素反应完成后，催化剂和膦配体溶于水相，产物溶于有机相，通过简单的静置分离即实现铑化合物或铑膦配合物催化剂、膦配体和产物的分离，有效地解决了上述催化剂和产物的分离困难，也解决了重金属和膦配体对产物的污染问题。这不仅简化了生产过程，降低了生产成本，提高了产品质量；采用水作为溶剂既安全又便宜，是对环境友好的“绿色化学”过程。
四、具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是本实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容作出一些非本质的改进和调整。
实施例
1、将阿维菌素150mg，铑化合物RhCl3.3H3O 3.0mg，膦配体TPPTS 39.0mg，十六烷基三甲基溴化铵5.0mg，环己烷2.5ml、水2.5ml，加入60ml的高压釜中。在反应前向釜中通入氢气置换空气，然后将氢气压力升至4MPa，加热搅拌，于温度80℃反应6小时。产物用HPLC分析得知，阿维菌素的转化率为99.2％，选择性为91.9％。
2、将阿维菌素150mg，铑配合物RhCl2
Figure A20041008139500051
5.0mg，膦配体TPPDS 65.0mg，十四烷基苄基二甲基溴化铵2.0mg，甲基环己烷2.5ml、水2.5ml，加入60ml的高压釜中。在反应前向釜中通入氢气置换空气，然后将氢气压力升高到3MPa，加热搅拌，于温度90℃反应6小时。产物用HPLC分析得知，阿维菌素的转化率为98.8％，选择性为94.0％。
3、将阿维菌素3.0g，铑膦配合物RhCl(TPPDS)3 160.0mg，膦配体TPPTS和TPPDS的混合物0.31g，十四烷基苄基二甲基溴化铵60.0mg，甲苯15.0ml、水20.0ml，加入100ml的高压釜中。在反应前向釜中通入氢气置换空气，然后将氢气压力升至3.0MPa，加热搅拌，于温度60℃反应12小时。产物用HPLC分析得知，阿维菌素的转化率为98.3％，选择性为96.1％。
4、将阿维菌素5.0g，铑化合物RhCl3.3H2O 30mg，膦配体TPPTS 0.40g，十二烷基三甲基溴化铵60.0mg，苯15.0ml、pH为2.0的盐酸水溶液30.0ml，加入100ml的高压釜中。在反应前向釜中通入氢气置换空气，然后将氢气压力升至1.0MPa，加热搅拌，于温度90℃反应12小时。产物用HPLC分析得知，阿维菌素的转化率为98.5％，选择性为94.5％。
5、将阿维菌素6.0g，铑化合物RhCl3.3H2O 30mg，膦配体TPPTS 0.40g，十二烷基三甲基溴化铵60.0mg，二甲苯15.0ml、pH为10.0的水溶液10.0ml，加入100ml的高压釜中。在反应前向釜中通入氢气置换空气，然后将氢气压力升至1.0MPa，加热搅拌，于温度90℃反应6小时。产物用HPLC分析得知，阿维菌素的转化率为98.0％，选择性为92.5％。
6、将阿维菌素3.0g，铑化合物RhCl3.3H2O 40mg，膦配体三-(间-磺酸钾苯基)膦1.50g，十六烷基三甲基溴化磷100.0mg，甲苯15.0ml、水15.0ml，加入100ml的高压釜中。在反应前向釜中通入氢气置换空气，然后将氢气压力升至5.0MPa，加热搅拌，于温度120℃反应12小时。产物用HPLC分析得知，阿维菌素的转化率为96.0％，选择性为95.5％。
7、将阿维菌素30.0g，铑配合物RhCl2
Figure A20041008139500061
0.5g，TPPTS和TPPDS的混合物4.5g，十四烷基苄基溴化磷0.15g，甲苯200ml、水200ml，加入1000ml的高压釜中。在反应前向釜中通入氢气置换空气，然后将氢气压力升至2.0MPa，加热搅拌，于温度90℃反应18小时。产物用HPLC分析得知，阿维菌素的转化率为98.2％，选择性为93.4％。
8、将阿维菌素50.0g，铑膦配合物RhCl(TPPDS)3 1.5g，十四烷基苄基溴化铵0.15g，甲苯300ml、水200ml，加入1000ml的高压釜中。在反应前向釜中通入氢气置换空气，然后将氢气压力升至3.0MPa，加热搅拌，于温度90℃反应24小时。产物用HPLC分析得知，阿维菌素的转化率为99.2％，选择性为94.6％。

Claims (5)

1、一种伊维菌素的制备方法，其特征是将铑化合物或铑膦配合物催化剂1重量份与膦配体1～40重量份，表面活性剂0.1～5重量份，溶剂水100～500重量份，有机溶剂100～500重量份，阿维菌素10～200重量份，加入带有搅拌器、温度计和氢气出入口的反应釜中，调节pH＝2～12，在反应前向釜中通入氢气置换空气，然后将氢气压力升至0.1～5Mpa，于温度为40～150℃反应6～24小时，产物用HPLC分析，得知阿维菌素的转化率96.0～99.8％，选择性为91.9～95.1％。
2、如权利要求1所述伊维菌素的制备方法，其特征在于铑化合物或铑膦配合物催化剂为RhX3、RhX(L1)3、RhX(L2)3和 中的至少一种，X为F、Cl、Br、I，L1为三-(间-磺酸盐苯基)膦，L2为二-(间-磺酸盐苯基)苯基膦，磺酸盐为碱金属盐或铵盐。
3、如权利要求1所述伊维菌素的制备方法，其特征在于膦配体为三-(间-磺酸盐苯基)膦、二-(间-磺酸盐苯基)苯基膦或三-(间-磺酸盐苯基)膦和二-(间-磺酸盐苯基)苯基膦混合物中的任一种。
4、如权利要求1所述伊维菌素的制备方法，其特征在于表面活性剂为阳离子表面活性剂：十二烷基三甲基溴化铵，十四烷基三甲基溴化铵，十四烷基卞基二甲基溴化铵，十六烷基三甲基溴化铵，十二烷基三甲基溴化磷，十四烷基三甲基溴化磷或十六烷基三甲基溴化磷中的任意一种。
5、如权利要求1所述伊维菌素的制备方法，其特征在于溶剂为水，有机溶剂为环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯或二甲苯中的任意一种。
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Denomination of invention: Preparation method of ivermectin

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License type: Exclusive License

Open date: 20050810

Record date: 20110728

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