ITMI970439A1 - Processo per la preparazione di ivermectina - Google Patents
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Description
Descrizione di un'invenzione industriale
DESCRIZIONE
L'invenzione si riferisce ad un processo per la produzione di ivermectina per riduzione dell'avermectina.
L'ivermectina (22,23-diidro avermectina) presenta attività parassiticida (come antielmintico, ecto-parassiticida, insetticida ed acaricida) e viene correntemente utilizzata sia per il trattamento di esseri umani sia in veterinaria e in agricoltura.
La riduzione selettiva dell ’avermectina in ivermectina è nota e viene effettuata in fase omogenea con il catalizzatore di Wilkinson costituito dal complesso tra il cloruro di rodio (I) e tre molecole di trifenilfosfina.
La reazione, descritta nei brevetti US 4 199 569 e US 4 413 118, permette l'idrogenazione regiospecifica del doppio legame 22,23 che è il solo doppio legame cis di-sostituito, e stericamente meno impedito, delle cinque insaturazioni presenti nella molecola.
In accordo con i processi noti il trattamento del prodotto di reazione per il recupero dell'ivermectina risulta piuttosto complesso. E' infatti necessario dapprima distillare il solvente, generalmente toluene, sino ad ottenere un residuo oleoso che viene ripreso con solventi al fine di ottenere una soluzione da cui si isola l'ivermectina per cristallizzazione mediante aggiunta di insolubilizzanti, in genere acqua. La prima precipitazione dell1ivermectina è condotta in un mezzo che contiene il catalizzatore di Wilkinson e pertanto il prodotto finale contiene come impurezza quantità sensibili di rodio (200-300 ppm).
In una variante del processo per migliorare il recupero del rodio e per ridurne il contenuto nell'ivermectina, il prodotto di reazione viene trattato a riflusso in solvente organico con composti che contengono un doppio legame carboniozolfo, in particolare la tiourea, al fine di isolare un complesso del rodio che viene poi inviato al recupero del metallo ed alla preparazione di catalizzatore di Wilkinson fresco. In questo trattamento vengono tuttavia utilizzate elevate quantità di tiourea (da 2 a 12 moli/mole di catalizzatore) che, come è noto, è un reattivo che presenta rilevanti problemi ecologici e ambientali.
E' stato ora trovato ed è oggetto della presente invenzione un processo per la produzione di ivermectina che comprende la riduzione dell ’avermectina in presenza di un catalizzatore preparato in situ mediante reazione tra il dimero del cloro rodio 1,5-cicloottadiene e almeno una fosfina solfonata avente la seguente formula:
uguale a n che è un numero intero, maggiore o uguale a l, in cui il rapporto in moli fra il dimero del cloro rodio 1,5-cicloottadiene e detta almeno una fosfina solfonata è compreso fra 1:3 e 1:12, preferibilmente 1:6.
Preferibilmente, Ar è un radicale fenilico C6H5- e la fosfina solfonata è il sodio difenilfosfinobenzen-metasolfonato.
Il processo dell'invenzione può essere realizzato effettuando la riduzione in presenza di un solvente sia in fase omogenea che etereogenea.
Il processo dell'invenzione, in fase omogenea, comprende l'uso di un solvente organico alcolico, selezionato fra gli alcoli C1-C4 alchilici, lineari o ramificati, quali, ad esempio, metanolo, etanolo, isopropanolo, in particolare isopropanolo, e le seguenti fasi:
(a) recupero del catalizzatore dalla soluzione alcolica contenente il prodotto di reazione per raffreddamento e filtrazione;
(b) recupero dell 'ivermectina dalla soluzione alcolica risultante mediante tecniche note; e opzionalmente,
(c) riciclo del catalizzatore recuperato dopo adeguato reintegro in una prova successiva di riduzione .
In pratica, dal prodotto di reazione per raffreddamento precipita la maggior parte de catalizzatore che viene recuperato mediante separazione per filtrazione; questo, opportunamente integrato, viene opzionalmente riutilizzato in una prova di riduzione successiva. Dalla soluzione alcolica viene infine isolata l'ivermectin mediante tecniche note.
Il processo dell'invenzione, in fase eterogenea, comprende l'uso di un solvente organico, aromatico, alifatico clorurato o estereo alifatico, preferibilmente toluene, e un solvente non miscibile con detto solvente organico, preferibilmente acqua: la fase organica comprende l'avermectina e il dimero del cloro rodio 1,5-cicloottadiene e la fase non miscibile comprende la fosfina solfonata e, opzionalmente, un trasferitore di fase che può essere selezionato fra i composti comunemente utilizzati nel settore, in particolare i sali di ammonio quaternario e gli alchil solfonati; preferibilmente il trasferitore di fase è il bromuro di tetrabutil ammonio.
Il processo dell'invenzione, in fase eterogenea, comprende:
(a) la separazione delle fasi;
(β) il recupero dell'ivermectina dalla fase organica secondo tecniche note e, opzionalmente (y) il riciclo del catalizzatore in fase acquosa.
La riduzione, sia in fase omogenea che eterogenea, viene effettuata ad una temperatura compresa fra 20°C e 70°C, preferibilmente fra 55°C e 65°C, e ad una pressione compresa fra 4 e 8 atm, preferibilmente fra 5 e 7 atm.
Il processo dell'invenzione permette di realizzare una riduzione selettiva dell'avermectina ad ivermectina ottenendo un'elevata purezza e con rese praticamente quantitative.
Il complesso catalitico utilizzato nel processo dell'invenzione, in sostituzione del Wilkinson, appartiene ad una classe di catalizzatori, ben nota in letteratura, impiegata soprattutto in oxo sintesi quali, ad esempio, la preparazione di aldeidi a partire da olefine.
Questi catalizzatori presentano inoltre la caratteristica di essere solubili in acqua e di poter essere pertanto utilizzati nelle reazioni in doppia fase delle olefine. La loro preparazione ed il loro utilizzo è descritto in J. Chatt e altri, J. Chela Soc. 1958, 276, 88; A.F. Borowsky e altri, Nouveau Journal de Chemie, 1977, voi. 2, n. 2, pp.137-144; F. Joo e M.T. Beck, J?eac. Kin. and Cat. Letters, 1975, voi. 2, n. 3, 257-263; E. Kuntz, Chemtech. Sept. 1987.
Il vantaggio derivante dall'impiego di questi sistemi catalitici è costituito dalla facile separazione e riciclo del catalizzatore; il prodotto di reazione può infatti essere rimosso senza la trasformazione o la distruzione del catalizzatore, fattore di notevole rilevanza quando si utilizzano catalizzatori costosi, quali quelli comprendenti il rodio.
Un ulteriore vantaggio ottenibile realizzando il processo dell'invenzione in fase eterogenea consiste nella possibilità di ridurre ulteriormente le impurezze sia rispetto al processo dell'invenzione in fase omogenea sia rispetto al processo realizzato con il catalizzatore di Wilkinson (noto).
I seguenti esempi illustrano l'invenzione a scopo non limitativo.
ESEMPIO 1
Preparazione della fosfina solfonata
La fosfina solfonata è stata preparata mutuando il metodo descritto in J. Chem. Soc. 1958, 276, 88. 10 g di trifenilfosfina vengono aggiunti con cautela a 20 mi di oleum fumante (30%) in atmosfera inerte. Dopo alcuni minuti si nota la dissoluzione della trifenilfosfina e la soluzione risulta di colore giallo. Si scalda il reattore mediante un bagno di acqua a 60”C e si lascia in agitazione per 1 ora. Questa soluzione acida viene dapprima raffreddata, poi viene spenta versandola mediante gocciolatore in 200 mi di acqua demineralizzata in flusso di azoto.
Tale soluzione viene neutralizzata con NaOH al 30%. Durante questa fase si nota la cristallizzazione di un solido eterogeneo. Si completa la cristallizzazione raffreddando a 0-5<e>C. Si filtra per recuperare il prodotto (fosfina solfonata in miscela con solfato sodico).
Il solido viene ricristallizzato da acqua per allontanare il solfato sodico. Il cristallo isolato viene essiccato sotto vuoto (20 mmHg; 35°C; 8 ore). La resa in fosfina solfonata è dell'80% circa.
ESEMPIO 2
Riduzione in fase omogenea
In un'autoclave Parr 4522 M con reattore da 1 litro in acciaio inox sì caricano 500 mi di alcool isopropilico e una miscela comprendente 20 g di avermectina (costituita dal 92% dell'isomero Bla e dal 5% dell'isomero Blb), 750 mg di [RhCl(COD)]2 (COD=l,5-cicloottadiene), prodotto dalla Aldrich, codice 22,795-1, e 3,37 g della fosfina solfonata preparata nell'Esempio 1 (rapporto in moli fosfina/[RhCl(COD)]2 = 6:1).
Si chiude l'autoclave, si effettuano tre lavaggi con azoto, due con idrogeno e si mette quindi in pressione di idrogeno fino a 7 atm.
Si aziona l'agitatore e si porta gradatamente la temperatura fino a 55°C.
Dopo 7 h di reazione l'analisi HPLC rivela la scomparsa dell'avermectina e la sua conversione in ivermectina (isomeri Bla e Blb) con resa superiore al 98% e la comparsa di quantità modeste di sottoprodotti di reazione.
La miscela di reazione viene mantenuta a 0÷5°C, in debole agitazione e in atmosfera d'azoto per 12 ore. Si filtra e si lava con isopropanolo; si recuperano 2,45 g di un solido di colore gialloarancio principalmente costituito dalla specie che catalizza la reazione.
La soluzione alcolica risultante viene concentrata per distillazione sino ad ottenere un olio che viene sciolto in 750 mi di toluene. Si aggiungono 0,96 g di tiourea e si mantiene a riflusso per 8 ore. Si raffredda a 0÷5°C, si mantiene a tale temperatura per un'ora circa e si filtra. La soluzione viene concentrata e l'olio ottenuto viene sciolto in 90 mi di etanolo; alla soluzione si aggiungono, a 45°C, 220 mi di formammide e 45 mi di acqua. Si raffredda e si mantiene a temperatura ambiente per 12 ore. Si filtra, si lava con una miscela acqua-etanolo 3 a 1, e si scioglie il solido isolato in 80 mi di etanolo. Alla soluzione si aggiungono, a 45°C, 80 mi di acqua, si raffredda; si mantiene a temperatura ambiente per una notte, si filtra e si lava con una miscela 1 a 1 di acqua in etanolo. Si isolano 17 g di prodotto finito, caratterizzato mediante le seguenti tecniche analitiche.
<1>
Tali dati confermano quelli riportati in letteratura per 1'ivermectina: Analytical profiles of drug substances, 1988, Voi. 17, pp. 155-184. ESEMPIO 3
Riduzione in fase omogenea
Nell’autoclave già impiegata nella prova descritta nell’Esempio 2 si caricano 600 mi di alcool isopropilico, 12 g di avermectina (costituita dal 93% dell'isomero Bla e dal 4,5% dell'isomero Blb), 450 mg di [RhCl(COD)]2 e 2 g di fosfina solfonata (rapporto in moli fosfina / [RhCl(COD)]2 = 6:1) preparata con il metodo descritto nell'Esempio 1. Si chiude l'autoclave, si effettua il condizionamento in azoto, il successivo in idrogeno e si mette quindi in pressione di idrogeno fino a 7 atm. Si inizia ad agitare e si porta gradatamente la temperatura fino a 60’C. Dpo 6 ore di reazione l’analisi HPLC rivela la scomparsa dell'avermectina e la sua conversione in ivermectina (isomeri Bla e Blb) con resa praticamente quantitativa. Si nota anche la formazione di quantità modeste di sottoprodotti di reazione. Il prodotto, isolato dalla miscela di reazione secondo la tecnica descritta nell'Esempio precedente, è stato caratterizzato registrando gli spettri NMR, UV e di massa; i dati ottenuti nell'analisi del campione sono sovrapponibili a quelli riportati in calce all'Esempio precedente e a quelli descritti in letteratura.
ESEMPIO 4
Riduzione in fase omogenea.
Si segue la procedura sperimentale descritta nell'Esempio 2 caricando 750 mg di [RhCl(C0D)]z e 6,74 g di fosfina solfonata (rapporto in moli fosfina/catalizzatore = 12:1) si ottiene la conversione di avermectina in ivermectina con una resa del 40%.
ESEMPIO 5
Riduzione in fase omogenea in assenza di fosfina. La procedura sperimentale descritta nell'Esempio 2 è stata ripetuta caricando solo 750 mg di [RhCl(COD)]2 in assenza di fosfina: si ottiene la conversione di avermectina in ivermectina con una resa del 50% circa. L'analisi HPLC indica la presenza di quantità elevate (oltre il 15%) di prodotti di degradazione.
ESEMPIO 6
Riduzione in fase omogenea con riciclo del catalizzatore
II catalizzatore recuperato nell'Esempio 2 viene reimpiegato in una reazione di riduzione ripetendo la procedura descritta nell'Esempio 2 e reintegrando il 35% della specie catalitica consumata mediante aggiunta di 0,26 g di [RhCl(COD)]2 e 1,18 g di fosfina ottenuta come descritto nell'Esempio 1. La resa della reazione è paragonabile a quella ottenuta nell'Esempio 2 (superiore al 98%).
ESEMPIO 7
Riduzione in fase eterogenea
Nell'autoclave già impiegata per la prova descritta nell'Esempio 2 si caricano prima una soluzione ottenuta sciogliendo 3.5 g di avermectina (costituita dal 93% dell'isomero B1a e dal 4,5% dell'isomero B1b) e 130 mg di [RhCl(COD)]2 (al 98% in 350 mi di toluene, poi una soluzione ottenuta per dissoluzione di 0,59 g della fosfina solfonata (rapporto fosfina / [RhCl(COD)]2 = 6:1) preparata secondo il metodo descritto nell'Esempio 1, e 515 mg di tetrabutil ammonio bromuro in 85 mi di acqua Si chiude l’autoclave, si procede ad un primo condizionamento con azoto e ad un secondo con idrogeno. La miscela eterogenea viene mantenuta in agitazione energica per 7 ore a 65°C e ad una pressione di idrogeno di 7 atm. Il decorso della reazione viene seguito mediante analisi HPLC L'analisi dimostra che la resa di conversione a ivermectina è superiore al 98% e che vi è l comparsa di quantità di sottoprodotti di reazion ulteriormente ridotte (pari a circa la metà rispetto al processo dell'invenzione in fase omogenea (si veda l’Esempio 2); è possibile inoltre osservare tale riduzione anche rispetto al processo dell'US 4199569, realizzato utilizzando il catalizzatore di Wilkinson.
La soluzione toluenica, ottenuta dopo separazione della miscela eterogenea al termine della reazione, viene concentrata per distillazione e l'olio ottenuto viene sciolto in 15 mi di etanolo.
La fase acquosa risultante, contenente il catalizzatore, viene separata e può essere opzionalmente riciclata in una riduzione successiva.
Alla soluzione dell'olio in etanolo si aggiungono, a 45 "C, 40 mi di formammide e 8 mi di acqua. Si raffredda, si mantiene a temperatura ambiente per una notte, si filtra e si lava il solido cosi ottenuto con una soluzione al 25% di etanolo in acqua. Il prodotto grezzo viene sciolto in 13 mi di etanolo; alla soluzione si aggiungono, a 45<°>C, 13 mi di acqua, si raffredda, si mantiene a temperatura ambiente per 12 ore, si filtra e si lava con una miscela 1 a 1 di acqua in etanolo. Si isolano 3 g di prodotto finito, caratterizzato mediante UV, NMR e Massa. I dati ottenuti sono sovrapponibili a quelli riportati in calce all'Esempio 2.
ESEMPIO 8
Riduzione in fase eterogenea
In un'autoclave Parr 4522 M, con reattore in acciaio inox da un litro, si caricano prima una soluzione ottenuta per dissoluzione di 4 g di avermectina (costituita dal 92% dell'isomero e dal 5% dell'isomero Blto) e 150 mg di [(RhCl(COD)]2 in 600 mi di toluene, poi una soluzione ottenuta sciogliendo 0,68 g di fosfina solfonata, preparata con il metodo descritto nell'Esempio 1, (rapporto fosfina/{RhCl(COD) ]2 = 6:1), e 0,79 g di tetrabutil ammonio bromuro in 150 mi di acqua. Si chiude l'autoclave e si lava prima con azoto poi con idrogeno. La miscela eterogenea viene mantenuta in agitazione energica per 9 ore a 60°C e ad una pressione di idrogeno di 6 atm. Il decorso della reazione viene seguito mediante analisi HPLC. L'analisi dimostra che la resa di reazione è quantitativa e che vi è la comparsa di ridotte quantità di sottoprodotti di reazione. Il prodotto di reazione, isolato secondo la tecnica descritta nell'Esempio precedente, è stato caratterizzato registrando gli spettri NMR, UV e di massa. I dati ricavati sono sovrapponibili a quelli inseriti dopo l'Esempio 2 e in accordo con quelli riportati in letteratura.
ESEMPIO 9
Riduzione in fase eterogenea
Si segue la procedura sperimentale descritta nell'Esemio 7 caricando 130 mg di [RhCl(COD)]2 e 0,3 g di fosfina solfonata, per un rapporto in moli rodio-fosfina da 1 a 1,5. Si ha la conversione di avermectina ad ivermectina con una resa dell'85%. La quantità di prodotto degradato è trascurabile. ESEMPIO 10
Riduzione in fase eterogenea in assenza di trasferitore di fase.
La procedura dell'Esempio 7 è stata ripetuta in assenza del sale di ammonio quaternario; la resa di reazione è del 70%.
ESEMPIO 11
Riduzione in fase eterogenea con riciclo del catalizzatore .
Nell'autoclave già utilizzata nell'Esempio 2 si caricano prima una soluzione ottenuta sciogliendo 3,5 g di avermectina (costituita dal 92% dell'isomero e dal 5% dell'isomero Β1b ) e 350 mi di toluene, poi la fase acquosa isolata per separazione al termine della reazione descritta nell'Esempio 7. La miscela ottenuta viene fatta reagire per 7 ore a 65°C e ad una pressione di idrogeno di 7 atm.
Alcuni dei risultati sperimentali ottenuti sono stati riportati nella Tabella che segue ad illustrazione delle considerazioni tratte e a scopo comparativo rispetto alla riduzione con catalizzatore di Wilkinson (noto); i dati relativi alla riduzione effettuata utilizzando il catalizzatore di Wilkinson sono stati tratti dal brevetto US 4.199.569, Esempio 11.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Un processo per la produzione di ivermectina che comprende la riduzione dell'avermectina in presenza di un catalizzatore preparato in situ mediante reazione tra il dimero del cloro rodio 1,5-cicloottadiene e almeno una fosfina solfonata avente la seguente formula:uguale a n che è un numero intero maggiore o uguale a l, in cui il rapporto in moli fra il dimero del cloro rodio 1,5-cicloottadiene e la fosfina solfonata è compreso fra 1:3 e 1:12, preferibilmente 1:6.
- 2. Un processo secondo la rivendicazione 1, in cui la riduzione viene realizzata in presenza di un solvente sia in fase omogenea che etereogenea.
- 3. Un processo secondo la rivendicazione 2, in fase omogenea, che comprende l'uso di un solvente organico alcolico, selezionato fra gli alcoli C1-C4 alchilici, lineari o ramificati.
- 4. Un processo secondo la rivendicazione 3, che comprende le seguenti fasi: (a) recupero del catalizzatore dalla soluzione alcolica contenente il prodotto di reazione per raffreddamento e filtrazione; (b) recupero dell'ivermectina dalla soluzione alcolica risultante mediante tecniche note; e, opzionalmente, (c) riciclo del catalizzatore recuperato dopo adeguato reintegro in una prova successiva di riduzione.
- 5. Un processo secondo la rivendicazione 2, in fase eterogenea, che comprende l'uso di un solvente organico, aromatico, alifatico clorurato o estereo alifatico, preferibilmente toluene, e un solvente non miscibile con detto solvente organico, preferibilmente acqua.
- 6. Un processo secondo la rivendicazione 5, in cui la fase organica comprende 1'avermectina e il dimero del cloro rodio 1,5-cicloottadiene e la fase non miscibile comprende detta almeno una fosfina solfonata e, opzionalmente, un trasferitore di fase.
- 7. un processo secondo la rivendicazione 6, che comprende: (a) la separazione delle fasi; (β) il recupero dell'ivermectina dalla fase organica secondo tecniche note e, opzionalmente (γ) il riciclo del catalizzatore in fase acquosa;
- 8. Un processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la fosfina solfonata è il sodio difenilfosf inobenzenmetasolfonato.
- 9. Un processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la riduzione viene effettuata ad una temperatura compresa fra 20°C e 70°C, preferibilmente fra 55°C e 65°C e ad una pressione compresa fra 4 e 8 atm, preferibilmente fra 5 e 7 atm.
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