EP0718283B1 - Verfahren zur Herstellung von Retinal durch Oxidation von Retinol mit Sauerstoff in Gegenwart von 4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-1-oxyl und Kupfer(I)-chlorid - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Retinal durch Oxidation von Retinol mit Sauerstoff in Gegenwart von 4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-1-oxyl und Kupfer(I)-chlorid Download PDFInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/14—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms
Definitions
- the invention relates to an improved process for the preparation of retinal (vitamin A aldehyde) of the formula I. by oxidation of retinol with oxygen in the presence of 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidine-1-oxyl and copper (I) chloride.
- Retinal has valuable biological activity or is a building block to represent important carotenoids. So can from retinal by Wittig olefination with retinyl triphenylphosphonium salts the wished ⁇ -carotene can be produced (DE 10 68 709). Outgoing of retinal are also syntheses in the feed and Food sector sought after beta-apocarotenoids possible (Pure Appl. Chem. (1991), pp. 45-58 and Liebigs Ann. Chem. (1976), Pp. 2194-2205).
- the oxidizing agent has very special requirements posed.
- suitable reagents for oxidation are Metal oxides such as manganese dioxide or nickel peroxide are described. Disadvantages of the mostly heterogeneous metal oxides are strongly fluctuating yields (Chem. Rev. 67 (1967), p. 188), the required a large excess of oxidizing agent (J. Chem. Soc. (1952), p. 1094) and the need to activate the Metal oxides.
- retinal can be used with much smaller amount of catalyst and with significantly higher Yields can be gained if one retinal in the presence of Catalyst system 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidine-1-oxyl and copper (I) chloride in a solvent containing amide groups oxidized with oxygen or a gas containing oxygen.
- the starting compound retinol (vitamin A alcohol) is on an industrial scale available as an intermediate in vitamin A acetate synthesis.
- Solvents containing amide groups are preferred N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylpropylene urea or N, N-dimethylethylene urea and above all N, N-dimethylformamide into consideration.
- Both this catalyst and the co-catalyst Cu (I) Cl are usually used in amounts of 2 to 5 mol%. Larger quantities do not harm, but are used Larger amounts no longer increase the yields.
- the relationship of 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidine-1-oxyl to CuCl usually 1: 1 to 1: 3.
- the process is advantageously carried out so that retinol together with the catalyst system in the solvent, preferably in dimethylformamide, is submitted and by gasification of Oxygen or gases containing oxygen is oxidized.
- the reaction temperature is preferably 20 to 40 ° C, particularly preferably 25 to 35 ° C.
- the response times are 0.5 to 6 hours, preferably 1 to 4 hours.
- a wash with diluted can be particularly advantageous aqueous solutions of complexing agents, such as sodium salts of Ethylenediaminetetraacetic acid.
- the oxidation yields are generally 95 to 99%; the yields of pure crystalline retinal depending on the processing method 80 to 95%.
- the homogeneous product solution was worked up with heptane, Extracted hexane, cyclohexane or toluene.
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Description
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung
von Retinal (Vitamin-A-Aldehyd) der Formel I
durch Oxidation von Retinol mit Sauerstoff in Gegenwart von
4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-1-oxyl und
Kupfer(I)chlorid.
Retinal besitzt wertvolle biologische Aktivität bzw. ist ein Baustein
zur Darstellung wichtiger Carotinoide. So kann aus Retinal
durch Wittig-Olefinierung mit Retinyl-triphenylphosphoniumsalzen
das begehrte β-Carotin hergestellt werden (DE 10 68 709). Ausgehend
von Retinal sind zudem Synthesen der im Futter- und
Lebensmittelsektor begehrten β-Apocarotinoide möglich (Pure Appl.
Chem. (1991), S. 45-58 und Liebigs Ann. Chem. (1976),
S. 2194-2205).
Für die Darstellung von Polyenaldehyden wie Retinal aus Polyenalkoholen
sind verschiedene Methoden bekannt.
Die Überführung eines Polyenalkohols in einen Polyenaldehyd ist
jedoch keine triviale Reaktion, da sowohl das Edukt als auch das
Produkt sehr empfindlich sind (Synthesis (1976), S. 65 ff.).
Dementsprechend werden an das Oxidationsmittel sehr spezielle Anforderungen
gestellt. Als geeignete Reagenzien zur Oxidation sind
Metalloxide wie Mangandioxid oder Nickelperoxid beschrieben.
Nachteile der zumeist heterogen eingesetzten Metalloxide sind die
stark schwankenden Ausbeuten (Chem. Rev. 67 (1967), S. 188), der
benötigte große Überschuß an Oxidationsmittel (J. Chem. Soc.
(1952), S. 1094) und die Notwendigkeit der Aktivierung der
Metalloxide. Als wirksames Oxidationssystem zur Oxidation von
Polyenen ist auch schon die Sauerstoffoxidation in Gegenwart des
Katalysatorsystems 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin-1-oxyl bzw.
4-Oxo-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-1-oxyl und Kupfer(I)-chlorid
in DE-A 37 05 785 beschrieben. In den dort zitierten Beispielen 1
bis 5 sind für die Oxidation je 10 Mol-% Kupfer(I)-chlorid und
2,2, 6, 6-Tetramethyl-piperidin-1-oxyl bzw. 4-Oxo-2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin-1-oxyl
erforderlich. Auch gemäß Anspruch 6 ist
eine Katalysatormenge von 5 bis 10 Mol-% bevorzugt. Trotz der
relativ hohen Katalysatormenge betragen die Ausbeuten für isoliertes,
kristallines Retinal aber nur bis zu 72,6 %.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man Retinal mit
wesentlich geringerer Katalysatormenge und mit deutlich höheren
Ausbeuten gewinnen kann, wenn man Retinal in Gegenwart des
Katalysatorsystems 4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-1-oxyl
und Kupfer(I)-chlorid in einem Amidgruppen enthaltenden Lösungsmittel
mit Sauerstoff oder einem Sauerstoff enthaltenden Gas oxidiert.
Man erhält Ausbeuten an reinem kristallinen Retinal von 80 bis
95 % bei einer all-E-Selektivität von 92 bis 99 %.
Die Ausgangsverbindung Retinol (Vitamin A-Alkohol) ist großtechnisch
verfügbar als Zwischenstufe der Vitamin A-Acetat-Synthese.
Als Amidgruppen enthaltende Lösungsmittel kommen vorzugsweise
N,N-Dimethylacetamid, 1-Methyl-2-pyrrolidon, N,N-Dimethylpropylenharnstoff
oder N,N-Dimethylethylenharnstoff und vor allem
N,N-Dimethylformamid in Betracht.
Die Herstellung von 4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-1-oxyl
ist aus EP-B 0 157 738 bekannt.
Sowohl dieser Katalysator als auch der Co-Katalysator Cu(I)Cl
werden in der Regel in Mengen von 2 bis 5 Mol-% angewandt.
Größere Mengen schaden zwar nicht, jedoch werden durch Verwendung
größerer Mengen die Ausbeuten nicht mehr erhöht. Das Verhältnis
von 4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-1-oxyl zu CuCl beträgt
in der Regel 1 : 1 bis 1 : 3.
Das Verfahren wird vorteilhafterweise so ausgeführt, daß Retinol
zusammen mit dem Katalysatorsystem in dem Lösungsmittel, vorzugsweise
in Dimethylformamid, vorgelegt wird und durch Eingasung von
Sauerstoff oder sauerstoffenthaltenden Gasen oxidiert wird.
Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 20 bis 40°C, besonders
bevorzugt 25 bis 35°C. Die Reaktionszeiten betragen 0,5
bis 6 Stunden, bevorzugt 1 bis 4 Stunden. Auf die in
DE-A 37 05 785 beschriebene aufwendige Aufarbeitungsmethode mit
Entfernen des Katalysators durch Schütteln mit Natriumjodid-Lösung
in Salzsäure und Chromatographie kann vorteilhafterweise
verzichtet werden.
Wird für Folgeumsetzungen besonders Kupferionen-armes Retinal benötigt,
ohne daß eine Molekular-Destillation durchgeführt werden
muß, so kann mit besonderem Vorteil eine Waschung mit verdünnten
wäßrigen Lösungen von Komplexbildnern, wie Natriumsalzen der
Ethylendiamintetraessigsäure, erfolgen.
Die Oxidationsausbeuten betragen allgemein 95 bis 99 %; die Ausbeuten
an reinem kristallinem Retinal betragen je nach Aufarbeitungsmethode
80 bis 95 %.
9,64 kg 95 %iges Retinol (32 Mol; all-E-Gehalt 96 %) wurden in
15 l Dimethylformamid gelöst. Dazu wurden 275,6 g 4-Hydroxy2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-1-oxyl
(1,6 Mol) und 158,4 g
Kupfer(I)-Chlorid (1,6 Mol) hinzugefügt und innerhalb von 2 bis
3 Stunden wurde bei 20°C bis 35°C unter Rühren Sauerstoff eingegast
(zwischen 500 und 2000 l/h).
Zur Aufarbeitung wurde die homogene Produktlösung mit Heptan,
Hexan, Cyclohexan oder Toluol extrahiert.
Nach Waschen der organischen Phase mit Wasser oder 0,5 %igen wäßrigen
Lösungen von Ethylendiamintetraacetat-Natriumsalzen wurde
die organische Lösung von Retinal getrocknet und dann entweder
direkt in Folgestufen umgesetzt (Ausbeute: 95 %, E/Z-Verhältnis
92/8) oder durch Kristallisation aus Hexan oder Heptan gereinigt.
Ausbeute Kristallisat: 8,18 kg kristallines Retinal (90 %), all-E-Gehalt
99 %, UV-Wert E1 = 1525 bei 381 nm (EtOH).
| Tabelle zu Beispiel 1: | |||||
| Retinal [Mol] | 4-OH-TEMPO [Mol] | CuCl [Mol] | Reaktionszeit [h] | Oxidationsausbeute [%] | Ausbeute [%, gereinigt] |
| 10 | 0,2 | 0,2 | 6 | 95 | 81 |
| 10 | 0,3 | 0,3 | 3 | 98 | 84 |
| 10 | 0,3 | 0,4 | 3 | >98 | 88 |
| 10 | 0,35 | 0,5 | 2 | >99 | 88 |
| 10 | 0,5 | 0,5 | 2 | >99 | 90 |
Claims (5)
- Verfahren zur Herstellung von Retinal, dadurch gekennzeichnet, daß man Retinol in homogener Phase in einem Amidgruppen enthaltenden Lösungsmittel mit katalytischen Mengen 4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-1-oxyl und katalytischen Mengen Kupfer(I)-chlorid mit Sauerstoff oder sauerstoffhaltigen Gasen oxidiert.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-1-oxyl in Mengen von 2 bis 5 Mol-%, bezogen auf Retinol einsetzt.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Kupfer(I)-chlorid in Mengen von 2 bis 5 Mol-%, bezogen auf Retinol einsetzt.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amidgruppen enthaltendes Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethyl-acetamid, 1-Methyl-2-pyrrolidon, N,N-Dimethyl-propylenharnstoff oder N,N-Dimethyl-ethylenharnstoff verwendet.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet.
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