CN113880742B - 一种维生素a及其衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维生素A及其衍生物的制备方法，涉及维生素A及其衍生物的制备技术领域，所述的制备方法，包括如下步骤：S1.将视黄醇乙酸酯与甲醇钠进行醇解反应，制得维生素A，记为产物1；S2.将产物1在氧气、CuCl和4‑羟基Tempo的作用下进行氧化反应，制得维生素A醛，记为产物2。本发明提供的制备方法的制备过程简单易行，中间产物价值高，且制得的维生素A和维生素A醛的纯度可以达到99％以上，性状为晶状固体，产品质量和外观完全满足市场销售的要求。制备方法实现了小试、中试验证，能够满足维生素A和维生素A醛的生产放大要求。
Description
技术领域
本发明涉及维生素A及其衍生物的制备技术领域，具体涉及一种一种维生素A及其衍生物的制备方法。
背景技术
维生素A醛，维生素A醛作用于皮肤科有较广泛的用途，可以用于折叠诱导表皮正性角质化、治疗痤疮和粉刺、治疗银屑病。用于护肤产品中可以产生很好的抗衰老、嫩肤、美白、抗皱、祛痘、祛角质等多重功效，此外，维生素A醛还具有抑制脂肪组织形成、降低戒烟者肺癌发生率的作用。
现有的维生素A醛的制备方法操作困难、反应条件苛刻、原料昂贵、中间体难以处理、制得的产物产率低且纯度低。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明提供了一种维生素A及其衍生物的制备方法，该制备方法制备过程简单易行，中间产物价值高，且制得的维生素A和维生素A醛的纯度可以达到99％以上，性状为晶状固体，产品质量和外观完全满足市场销售的要求。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明提供一种维生素A及其衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1.将视黄醇乙酸酯与甲醇钠进行醇解反应，制得维生素A，记为产物1；
S2.将产物1在氧气、CuCl和4-羟基Tempo的作用下进行氧化反应，制得维生素A醛，记为产物2。
优选地，所述的醇解反应包括：在惰性气体保护下，将视黄醇乙酸酯溶于己烷和甲醇的混合溶液，在15-30℃下搅拌10-20分钟，滴加甲醇钠的甲醇溶液，在15-30℃下搅拌15-30小时，经薄层色谱检测原料完全消失，制得反应溶液。
进一步优选地，所述的视黄醇乙酸酯、己烷和甲醇的混合溶液、甲醇钠的甲醇溶液的固液比为10kg：60L：3L；所述的己烷和甲醇的混合溶液中己烷和甲醇的体积比为35：25；所述的甲醇钠的甲醇溶液的浓度为0.05eq。
优选地，所述步骤S1还包括：醇解反应结束后，将反应溶液采用阳离子交换树脂进行处理，旋蒸溶剂，制得棕色半固体；
在惰性气体保护下，将制得的棕色半固体溶于戊烷或己烷中，搅拌，降温，过滤，制得产物1。
进一步优选地，所述的采用阳离子交换树脂进行处理的时间为30分钟，所述的搅拌为40℃下搅拌30-60分钟。
优选地，所述的氧化反应包括：将维生素A溶解于DMF，在15-30℃搅拌下加入4-羟基Tempo，搅拌10分钟，加入CuCl，开始通入氧气继续搅拌10分钟，采用惰性气体置换体系中的氧气，20分钟后溶液温度升至40℃，通过冰水浴控制温度在30-40℃之间搅拌3小时，通氧气，体系温度控制在30-40℃搅拌15-30h，经薄层色谱检测维生素A反应完全，控温在20℃，采用惰性气体置换反应体系中的氧气，制得混合物。
进一步优选地，所述的维生素A、DMF、4-羟基Tempo和CuCl的固液比为9.1kg：20L：0.25kg：0.141kg。
优选地，所述步骤S2还包括：所述的氧化反应结束后，在混合物中加入己烷，搅拌下加入饱和食盐水，继续搅拌10分钟，静置20分钟，分离有机相，水相用己烷反萃取2次，合并有机相，依次用0.1-0.5％ EDTA二钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水进行洗涤，经硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，制得半固体，惰性气体保护下，将半固体溶解于有机溶剂，在10-15℃下搅拌2小时，降温至-20到-30℃，2小时后过滤，真空干燥，制得产物2。
进一步优选地，所述的有机溶剂为戊烷或己烷。
本发明的有益效果体现在：
本发明提供的制备方法通过视黄醇乙酸酯与甲醇钠进行醇解反应，生成维生素A，再通过氧化反应，制得维生素A醛；制备过程简单易行，中间产物价值高，且制得的维生素A和维生素A醛的纯度可以达到99％以上，性状为晶状固体，产品质量和外观完全满足市场销售的要求。制备方法实现了小试、中试验证，能够满足维生素A和维生素A醛的生产放大要求。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。在所有附图中，类似的元件或部分一般由类似的附图标记标识。附图中，各元件或部分并不一定按照实际的比例绘制。
图1为本发明实施例1中制备维生素A及其衍生物的反应路线；
图2为产物1结晶前的核磁共振谱图(溶剂CDCl3)；
图3为产物1结晶后的核磁共振谱图(溶剂CDCl3)；
图4为产物1的质谱图(ESI-MS+)；
图5为产物1的元素分析图；
图6为产物2的核磁共振谱图(溶剂CDCl3)；
图7为产物2的质谱图(ESI-MS+)；
图8为产物2的质谱图(ESI-MS-)；
图9为产物2的元素分析图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明技术方案的实施例进行详细的描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。
需要注意的是，除非另有说明，本申请使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域技术人员所理解的通常意义。
实施例
本实施例1为一种维生素A及其衍生物的制备方法，维生素A及其衍生物的反应路线如图1所述，该制备方法包括如下步骤：
S1.惰性气体保护下，10千克视黄醇乙酸酯溶解于35升己烷和25升甲醇的混合溶液中，20℃搅拌20分钟。0.05eq.新制的甲醇钠的甲醇溶液3.0升滴加至上述溶液中。滴加结束后，溶液在20℃和惰性气体下继续搅拌20h，溶液颜色呈橙色。经薄层色谱检测，原料完全消失。
反应溶液经阳离子交换树脂处理30分钟，旋蒸除去有机溶剂得到棕色半固体。
惰性气体保护下，棕色半固体溶于5升己烷，40度下搅拌60分钟后降温，结晶的产物经过滤得橙黄色晶状固体8.12千克(产率93％)，即维生素A，记为产物1。
在产物1结晶前、后，分别进行核磁共振氢谱检测、电喷雾质谱分析以及元素分析，Rf 0.26in Hexane/EtOAc＝8/2(v/v)，其中，核磁共振氢谱如图2-3所示；电喷雾质谱分析如图4所示；元素分析如图5所示；
从图2、图3可知，HNMR(CDCl3,ppm):δ1.04(s,6Hs,2CH3 to C6),1.25-1.28(dd,1H,OH to C1),1.47-1.50(m,2Hs,CH2 of C5),1.60-1.66(m,2Hs,CH2 of C4),1.73(s,3Hs,CH3to C2),1.89(s,3Hs,CH3 to C7),1.98(s,3Hs,CH3to C3),2.02-2.05(m,2Hs,CH2 of C3),4.32-4.35(dd,2Hs,CH2 of C1),5.69-5.73(t,1H,CH of C2),6.10-6.21,6.29-6.33,6.60-6.67(m,5Hs,CH of C4,C5,C6,C8,C9)。
从图4可知，ESI-MS(+):269.27(M-OH)。
从图5可知，Elementary analysis:C 83.81,H 10.55(theor.C 83.86,H 10.56)。
综上，通过以上反应，分离得到目标产物维生素A，纯度在99％以上。
S2.将9.1千克维生素A溶解于20升DMF，20℃搅拌下加入250克4-羟基Tempo，搅拌10分钟后，加入141克CuCl，开始通氧气继续搅拌10分钟后，惰性气体置换体系中氧气。20分钟后，反应开始放热，溶液温度升至40℃，通过冰水浴控制温度在30-40℃之间搅拌3小时。继续通氧气，体系温度控制在30-40℃搅拌过夜。薄层色谱检测反应发现，起始物维生素A反应完全，控温在20℃，惰性气体置换反应体系中的氧气，制得混合物。
在混合物中加入40升己烷，混合物搅拌条件下，慢慢加入30升饱和食盐水。继续搅拌10分钟后，静置20分钟以上。分离有机相，水相用10升己烷反萃取2次。合并有机相，依次用20升0.5％ EDTA二钠溶液、20升饱和碳酸氢钠溶液和20升饱和食盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥后，旋蒸除去有机溶剂得8.6千克深色半固体。
惰性气体保护下，半固体溶解于15升己烷，控温在15℃搅拌2小时以上，后降温至-30℃。2小时后过滤收集结晶固体，真空干燥得到黄色晶状固体7.38千克(产率82％)，即维生素A醛，记为产物2。
对产物2分别进行核磁共振氢谱检测、电喷雾质谱分析以及元素分析，Rf0.26inHexane/EtOAc＝8/2(v/v)，其中，核磁共振氢谱如图6所示；电喷雾质谱分析如图7-8所示；元素分析如图9所示；
从图6可知，HNMR(CDCl3,ppm):δ1.06(s,6Hs,2CH3 to C6),1.48-1.51(m,2Hs,CH2of C5),1.61-1.67(m,2Hs,CH2 of C4),1.74(s,3Hs,CH3 to C2),2.04-2.07(m,5Hs,CH3 toC7,CH2 of C3),2.35(s,3Hs,CH3 to C3),5.98-6.00(d,2Hs,CH2 of C1),6.16-6.22,6.34-6.41,7.12-7.19(m,5Hs,CH of C4,C5,C6,C8,C9),10.10-10.12(d,1H,CH of C1)。
从图7可知，ESI-MS(+):285.25(M+H),307.17(M+Na),339.22(M+Na+CH3OH)。
从图8可知，ESI-MS(-):283.17(M-H)。
从图9可知，Elementary analysis:C 84.42,H 9.94(theor.C 84.45,H 9.92)。
综上，通过以上反应，分离得到目标产物维生素A醛，纯度在99％以上。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。
Claims (1)
1.一种维生素A及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法，包括如下步骤：S1.将视黄醇乙酸酯与甲醇钠进行醇解反应，制得维生素A，记为产物1；S2.将产物1在氧气、CuCl和4-羟基Tempo的作用下进行氧化反应，制得维生素A醛，记为产物2；所述的醇解反应包括：在惰性气体保护下，将视黄醇乙酸酯溶于己烷和甲醇的混合溶液，在15-30℃下搅拌10-20分钟，滴加甲醇钠的甲醇溶液，在15-30℃下搅拌15-30小时，经薄层色谱检测原料完全消失，制得反应溶液；所述的视黄醇乙酸酯、己烷和甲醇的混合溶液、甲醇钠的甲醇溶液的固液比为10kg：60L：3L；所述的己烷和甲醇的混合溶液中己烷和甲醇的体积比为35：25；所述的甲醇钠的甲醇溶液的浓度为0.05eq；
所述步骤S1还包括：醇解反应结束后，将反应溶液采用阳离子交换树脂进行处理，旋蒸溶剂，制得棕色半固体；在惰性气体保护下，将制得的棕色半固体溶于戊烷或己烷中，搅拌，降温，过滤，制得产物1；
所述的采用阳离子交换树脂进行处理的时间为30分钟，所述的搅拌为40℃下搅拌30-60分钟；
所述的氧化反应包括：将维生素A溶解于DMF，在15-30℃搅拌下加入4-羟基Tempo，搅拌10分钟，加入CuCl，开始通入氧气继续搅拌10分钟，采用惰性气体置换体系中的氧气，20分钟后溶液温度升至40℃，通过冰水浴控制温度在30-40℃之间搅拌3小时，通氧气，体系温度控制在30-40℃搅拌15-30h，经薄层色谱检测维生素A反应完全，控温在20℃，采用惰性气体置换反应体系中的氧气，制得混合物；
所述的维生素A、DMF、4-羟基Tempo和CuCl的固液比为9.1kg：20L：0.25kg：0.141kg；
所述步骤S2还包括：所述的氧化反应结束后，在混合物中加入己烷，搅拌下加入饱和食盐水，继续搅拌10分钟，静置20分钟，分离有机相，水相用己烷反萃取2次，合并有机相，依次用0.1-0.5％EDTA二钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水进行洗涤，经硫酸钠干燥，旋蒸除去有机溶剂，制得半固体，惰性气体保护下，将半固体溶解于有机溶剂，在10-15℃下搅拌2小时，降温至-20到-30℃，2小时后过滤，真空干燥，制得产物2；
所述的有机溶剂为戊烷或己烷。
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