CN117720451A - 一种羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明具体公开了一种羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法。所述的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，以维生素A酸和1‑氯频呐酮为原料，通过如下步骤制备得到：(1)向反应釜中加入维生素A酸、碳酸钠以及溶剂，接着通入氩气，再加入1‑氯频呐酮；(2)将反应釜温度升至35～45℃，搅拌反应4～8h后降温至20～30℃；接着向反应釜中加入水析晶30～60min；(3)析晶结束后将反应产物进行抽滤，得固体；(4)将固体进行洗涤并干燥后即得所述的羟基频哪酮视黄酸酯。相比于现有技术，本发明的反应步骤更加简洁，有利于羟基频哪酮视黄酸酯的大规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法。
背景技术
羟基频哪酮视黄酸酯(HPR)是一种维生素A衍生物，属于视黄酸家族的成员，相较于视黄醇，其具有更高效、更温和、更稳定等作用，因而备受青睐。
中国发明专利202210156402.5公开了一种羟基频呐酮视黄酸酯的合成方法；其包括如下的步骤：(1)在视黄酸中加入有机溶剂，再加入酰胺类催化剂，搅拌均匀后冰浴；(2)在氮气保护下将三氯化磷加入到(1)中获得的物料中，反应；(3)静置分出下层无机溶液，冰浴条件下加入1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-酮，再加入缚酸剂，保温反应，减压抽滤无机盐，液相减压浓缩；(4)加入重结晶溶剂，降温析晶，得羟基频呐酮视黄酸酯。但是该方法需要在冰浴下进行，不利于进行大规模化生产。
中国发明专利202210852011.7公开了一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法，该方法包括如下的步骤：a.在避光环境中以及惰性气体的保护下，在维甲酸中加入溶剂；b.待步骤a中的维甲酸全部溶解后加入缚酸剂；c.在步骤b中的溶液里滴加一卤频呐酮；d.步骤c中的反应完成后进行过滤，对过滤后的溶液进行减压浓缩得到羟基频呐酮视黄酸酯。但是该方法在制备成中只能滴加一卤频呐酮，同样不利于大规模化生产。
发明内容
为了克服现有技术中存在的至少之一的技术问题，本发明提供了一种羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法。
本发明所要解决的上述技术问题，通过如下方法制备得到：
本发明首先提供了一种羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其以维生素A酸和1-氯频呐酮为原料，通过如下步骤制备得到：
(1)向反应釜中加入维生素A酸、碳酸钠以及溶剂，接着通入氩气，再加入1-氯频呐酮；
(2)将反应釜温度升至35～45℃，搅拌反应4～8h后降温至20～30℃；接着向反应釜中加入水析晶30～60min；
(3)析晶结束后将反应产物进行抽滤，得固体；
(4)将固体进行洗涤并干燥后即得所述的羟基频哪酮视黄酸酯。
本发明提供了一种全新的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，该方法以维生素A酸和1-氯频呐酮为原料，其中1-氯频呐酮可以一次性加入到反应釜中进行反应，同时也无需在冰浴条件下反应，即可制备得到羟基频哪酮视黄酸酯。
相比于现有技术，本发明的反应步骤更加简洁，有利于羟基频哪酮视黄酸酯的大规模化生产。
优选地，步骤(1)中维生素A酸、碳酸钠、1-氯频呐酮以及溶剂的用量比为1kg:0.5～0.6kg:0.5～0.6kg:4～8L。
优选地，步骤(1)中维生素A酸、碳酸钠以及溶剂的用量比为1kg:0.52～0.53kg:0.53～0.4kg:4～6L。
优选地，步骤(1)中所述的溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或1-羟基-1-环已基甲酸乙酯。
优选地，所述的有机溶剂由四氢呋喃和1-羟基-1-环已基甲酸乙酯组成。
进步优选地，四氢呋喃和1-羟基-1-环已基甲酸乙酯的体积比为2～3:1。
最优选地，四氢呋喃和1-羟基-1-环已基甲酸乙酯的体积比为2.5:1。
发明人在研究中发现，本发明的反应溶剂对于制备得到的羟基频哪酮视黄酸酯的收率起着重要的影响。在本发明反应步骤中，选用单一的反应溶剂制备得到的羟基频哪酮视黄酸酯，其收率并不高。为了进一步提高反应收率；发明人在大量的实验中惊奇的发现，在本发明反应步骤中，当反应溶剂选用由四氢呋喃和1-羟基-1-环已基甲酸乙酯组成的混合溶剂时制备得到的羟基频哪酮视黄酸酯，其收率相比于选用单一的溶剂，得到了大幅的提高；当反应溶剂选用由四氢呋喃和1-羟基-1-环已基甲酸乙酯组成的混合溶剂时可以协同提高羟基频哪酮视黄酸酯的收率，使得羟基频哪酮视黄酸酯的收率达到95％以上。
然而，发明人在研究中还发现，在本发明反应步骤中，采用其它溶剂的组合并不能协同提高羟基频哪酮视黄酸酯的收率；采用其它溶剂的组合时制备得到的羟基频哪酮视黄酸酯，其收率相比于选用单一的溶剂，并不能得到大幅的提高。
优选地，步骤(2)中，将反应釜温度升至40℃。
优选地，步骤(2)中，搅拌反应6h后降温至25℃。
优选地，步骤(2)中，向反应釜中加入水析晶40min。
优选地，步骤(3)中所述的洗涤是指用水或甲醇进行洗涤。
优选地，步骤(3)中所述的洗涤是指先用水洗涤，接着用甲醇进行洗涤。
优选地，步骤(3)中所述的干燥是指在35～45℃下避光烘干。
有益效果：本发明提供了一种全新的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，该方法以维生素A酸和1-氯频呐酮为原料，其中1-氯频呐酮可以一次性加入到反应釜中进行反应，同时也无需在冰浴条件下反应，即可制备得到羟基频哪酮视黄酸酯。相比于现有技术，本发明的反应步骤更加简洁，有利于羟基频哪酮视黄酸酯的大规模化生产。
附图说明
图1为本发明所述方法制备得到的羟基频哪酮视黄酸酯(HPR)核磁共振氢谱图。
图2为本发明所述方法制备得到的羟基频哪酮视黄酸酯(HPR)核磁共振碳谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。
实施例1羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法
(1)向反应釜中加入1000.00g维生素A酸、528.58g碳酸钠以及5L溶剂，接着通入氩气置换保护，再加入535.82g 1-氯频呐酮；所述的溶剂为丙酮；
(2)将反应釜温度升至40℃，在170r/min的转速下搅拌反应6h后降温至25℃；接着向反应釜中加入10L水析晶40min；
(3)析晶结束后将反应产物进行抽滤，得固体；
(4)将固体先用2L的水进行洗涤，接着再用2L的甲醇进行洗涤，洗涤后的固体在40℃中避光烘干后即得所述的羟基频哪酮视黄酸酯。
实施例2羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法
(1)向反应釜中加入1000.00g维生素A酸、528.58g碳酸钠以及5L溶剂，接着通入氩气置换保护，再加入535.82g 1-氯频呐酮；所述的溶剂为乙酸乙酯；
(2)将反应釜温度升至40℃，在170r/min的转速下搅拌反应6h后降温至25℃；接着向反应釜中加入10L水析晶40min；
(3)析晶结束后将反应产物进行抽滤，得固体；
(4)将固体先用2L的水进行洗涤，接着再用2L的甲醇进行洗涤，洗涤后的固体在40℃中避光烘干后即得所述的羟基频哪酮视黄酸酯。
实施例3羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法
(1)向反应釜中加入1000.00g维生素A酸、528.58g碳酸钠以及5L溶剂，接着通入氩气置换保护，再加入535.82g 1-氯频呐酮；所述的溶剂为乙酸异丙酯；
(2)将反应釜温度升至40℃，在170r/min的转速下搅拌反应6h后降温至25℃；接着向反应釜中加入10L水析晶40min；
(3)析晶结束后将反应产物进行抽滤，得固体；
(4)将固体先用2L的水进行洗涤，接着再用2L的甲醇进行洗涤，洗涤后的固体在40℃中避光烘干后即得所述的羟基频哪酮视黄酸酯。
实施例4羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法
(1)向反应釜中加入1000.00g维生素A酸、528.58g碳酸钠以及5L溶剂，接着通入氩气置换保护，再加入535.82g 1-氯频呐酮；所述的溶剂为四氢呋喃；
(2)将反应釜温度升至40℃，在170r/min的转速下搅拌反应6h后降温至25℃；接着向反应釜中加入10L水析晶40min；
(3)析晶结束后将反应产物进行抽滤，得固体；
(4)将固体先用2L的水进行洗涤，接着再用2L的甲醇进行洗涤，洗涤后的固体在40℃中避光烘干后即得所述的羟基频哪酮视黄酸酯。
实施例5羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法
(1)向反应釜中加入1000.00g维生素A酸、528.58g碳酸钠以及5L溶剂，接着通入氩气置换保护，再加入535.82g 1-氯频呐酮；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
(2)将反应釜温度升至40℃，在170r/min的转速下搅拌反应6h后降温至25℃；接着向反应釜中加入10L水析晶40min；
(3)析晶结束后将反应产物进行抽滤，得固体；
(4)将固体先用2L的水进行洗涤，接着再用2L的甲醇进行洗涤，洗涤后的固体在40℃中避光烘干后即得所述的羟基频哪酮视黄酸酯。
实施例6羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法
(1)向反应釜中加入1000.00g维生素A酸、528.58g碳酸钠以及5L溶剂，接着通入氩气置换保护，再加入535.82g 1-氯频呐酮；所述的溶剂为1-羟基-1-环已基甲酸乙酯；
(2)将反应釜温度升至40℃，在170r/min的转速下搅拌反应6h后降温至25℃；接着向反应釜中加入10L水析晶40min；
(3)析晶结束后将反应产物进行抽滤，得固体；
(4)将固体先用2L的水进行洗涤，接着再用2L的甲醇进行洗涤，洗涤后的固体在40℃中避光烘干后即得所述的羟基频哪酮视黄酸酯。
实施例7羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法
(1)向反应釜中加入1000.00g维生素A酸、528.58g碳酸钠以及5L溶剂，接着通入氩气置换保护，再加入535.82g 1-氯频呐酮；所述的溶剂由体积比为2.5:1的四氢呋喃和1-羟基-1-环已基甲酸乙酯组成；
(2)将反应釜温度升至40℃，在170r/min的转速下搅拌反应6h后降温至25℃；接着向反应釜中加入10L水析晶40min；
(3)析晶结束后将反应产物进行抽滤，得固体；
(4)将固体先用2L的水进行洗涤，接着再用2L的甲醇进行洗涤，洗涤后的固体在40℃中避光烘干后即得所述的羟基频哪酮视黄酸酯。
实施例8羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法
(1)向反应釜中加入1000.00g维生素A酸、528.58g碳酸钠以及5L溶剂，接着通入氩气置换保护，再加入535.82g 1-氯频呐酮；所述的溶剂由体积比为2.5:1的N,N-二甲基甲酰胺和1-羟基-1-环已基甲酸乙酯组成；
(2)将反应釜温度升至40℃，在170r/min的转速下搅拌反应6h后降温至25℃；接着向反应釜中加入10L水析晶40min；
(3)析晶结束后将反应产物进行抽滤，得固体；
(4)将固体先用2L的水进行洗涤，接着再用2L的甲醇进行洗涤，洗涤后的固体在40℃中避光烘干后即得所述的羟基频哪酮视黄酸酯。
实施例9羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法
(1)向反应釜中加入1000.00g维生素A酸、528.58g碳酸钠以及5L溶剂，接着通入氩气置换保护，再加入535.82g 1-氯频呐酮；所述的溶剂由体积比为2.5:1的乙酸异丙酯和1-羟基-1-环已基甲酸乙酯组成；
(2)将反应釜温度升至40℃，在170r/min的转速下搅拌反应6h后降温至25℃；接着向反应釜中加入10L水析晶40min；
(3)析晶结束后将反应产物进行抽滤，得固体；
(4)将固体先用2L的水进行洗涤，接着再用2L的甲醇进行洗涤，洗涤后的固体在40℃中避光烘干后即得所述的羟基频哪酮视黄酸酯。
实施例10羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法
(1)向反应釜中加入1000.00g维生素A酸、528.58g碳酸钠以及5L溶剂，接着通入氩气置换保护，再加入535.82g 1-氯频呐酮；所述的溶剂由体积比为2.5:1的乙酸乙酯和1-羟基-1-环已基甲酸乙酯组成；
(2)将反应釜温度升至40℃，在170r/min的转速下搅拌反应6h后降温至25℃；接着向反应釜中加入10L水析晶40min；
(3)析晶结束后将反应产物进行抽滤，得固体；
(4)将固体先用2L的水进行洗涤，接着再用2L的甲醇进行洗涤，洗涤后的固体在40℃中避光烘干后即得所述的羟基频哪酮视黄酸酯。
实施例11羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法
(1)向反应釜中加入1000.00g维生素A酸、528.58g碳酸钠以及5L溶剂，接着通入氩气置换保护，再加入535.82g 1-氯频呐酮；所述的溶剂由体积比为2.5:1的丙酮和1-羟基-1-环已基甲酸乙酯组成；
(2)将反应釜温度升至40℃，在170r/min的转速下搅拌反应6h后降温至25℃；接着向反应釜中加入10L水析晶40min；
(3)析晶结束后将反应产物进行抽滤，得固体；
(4)将固体先用2L的水进行洗涤，接着再用2L的甲醇进行洗涤，洗涤后的固体在40℃中避光烘干后即得所述的羟基频哪酮视黄酸酯。
实施例12羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法
(1)向反应釜中加入1000.00g维生素A酸、528.58g碳酸钠以及5L溶剂，接着通入氩气置换保护，再加入535.82g 1-氯频呐酮；所述的溶剂由体积比为2.5:1的丙酮和四氢呋喃组成；
(2)将反应釜温度升至40℃，在170r/min的转速下搅拌反应6h后降温至25℃；接着向反应釜中加入10L水析晶40min；
(3)析晶结束后将反应产物进行抽滤，得固体；
(4)将固体先用2L的水进行洗涤，接着再用2L的甲醇进行洗涤，洗涤后的固体在40℃中避光烘干后即得所述的羟基频哪酮视黄酸酯。
实施例13羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法
(1)向反应釜中加入1000.00g维生素A酸、528.58g碳酸钠以及5L溶剂，接着通入氩气置换保护，再加入535.82g 1-氯频呐酮；所述的溶剂由体积比为2.5:1的丙酮和N,N-二甲基甲酰胺组成；
(2)将反应釜温度升至40℃，在170r/min的转速下搅拌反应6h后降温至25℃；接着向反应釜中加入10L水析晶40min；
(3)析晶结束后将反应产物进行抽滤，得固体；
(4)将固体先用2L的水进行洗涤，接着再用2L的甲醇进行洗涤，洗涤后的固体在40℃中避光烘干后即得所述的羟基频哪酮视黄酸酯。
实施例14羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法
(1)向反应釜中加入1000.00g维生素A酸、528.58g碳酸钠以及5L溶剂，接着通入氩气置换保护，再加入535.82g 1-氯频呐酮；所述的溶剂由体积比为2.5:1的乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺组成；
(2)将反应釜温度升至40℃，在170r/min的转速下搅拌反应6h后降温至25℃；接着向反应釜中加入10L水析晶40min；
(3)析晶结束后将反应产物进行抽滤，得固体；
(4)将固体先用2L的水进行洗涤，接着再用2L的甲醇进行洗涤，洗涤后的固体在40℃中避光烘干后即得所述的羟基频哪酮视黄酸酯。
实施例15羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法
(1)向反应釜中加入1000.00g维生素A酸、528.58g碳酸钠以及5L溶剂，接着通入氩气置换保护，再加入535.82g 1-氯频呐酮；所述的溶剂由体积比为2.5:1的四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺组成；
(2)将反应釜温度升至40℃，在170r/min的转速下搅拌反应6h后降温至25℃；接着向反应釜中加入10L水析晶40min；
(3)析晶结束后将反应产物进行抽滤，得固体；
(4)将固体先用2L的水进行洗涤，接着再用2L的甲醇进行洗涤，洗涤后的固体在40℃中避光烘干后即得所述的羟基频哪酮视黄酸酯。
表1.各实施例羟基频哪酮视黄酸酯的收率
从表1实验结果中可以看出，在本发明所述羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法中，选用不同的溶剂制备得到的羟基频哪酮视黄酸酯，其收率的差别是巨大的；这说明本发明的反应溶剂对于制备得到的羟基频哪酮视黄酸酯的收率起着重要的影响。
从表1实验结果中可以看出，在本发明所述羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法中，实施例1～6采用单一反应溶剂制备得到的羟基频哪酮视黄酸酯，其收率均小于80％，并不高，有待进一步提高。
从表1实验结果中还可以看出，实施例7采用由四氢呋喃和1-羟基-1-环已基甲酸乙酯组成的溶剂制备得到的羟基频哪酮视黄酸酯，其收率达到了96.8％，具有非常高的收率，其收率要大幅高于实施例4(采用单一的四氢呋喃)和实施例6(1-羟基-1-环已基甲酸乙酯)的收率；同时也更加大幅高于实施例1～3以及实施例4的收率；这说明：在本发明反应步骤中，当反应溶剂选用由四氢呋喃和1-羟基-1-环已基甲酸乙酯组成的混合溶剂时可以协同提高羟基频哪酮视黄酸酯的收率，其收率大幅高于选用单一的溶剂制备得到的羟基频哪酮视黄酸酯的收率。
从表1实验结果中还可以看出，实施例8～15采用其它溶剂的组合得到的羟基频哪酮视黄酸酯，其收率并未高于实施例6(1-羟基-1-环已基甲酸乙酯)的收率；同时相比于实施例1～5也并未得到提高或大幅提高；这说明：在本发明反应步骤中，当反应溶剂只有选用由四氢呋喃和1-羟基-1-环已基甲酸乙酯组成的混合溶剂时，才能协同提高羟基频哪酮视黄酸酯的收率，才能使得收率达到98.4％；只有选用由四氢呋喃和1-羟基-1-环已基甲酸乙酯组成的混合溶剂时制备得到的羟基频哪酮视黄酸酯，其收率相比于选用单一的溶剂，才能得到大幅的提高；然而，选用其它溶剂组成的混合溶剂，并不能协同提高羟基频哪酮视黄酸酯的收率；其收率也并不能大幅高于选用单一的溶剂制备得到的羟基频哪酮视黄酸酯的收率。
Claims (10)
1.一种羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，以维生素A酸和1-氯频呐酮为原料，通过如下步骤制备得到：
(1)向反应釜中加入维生素A酸、碳酸钠以及溶剂，接着通入氩气，再加入1-氯频呐酮；
(2)将反应釜温度升至35～45℃，搅拌反应4～8h后降温至20～30℃；接着向反应釜中加入水析晶30～60min；
(3)析晶结束后将反应产物进行抽滤，得固体；
(4)将固体进行洗涤并干燥后即得所述的羟基频哪酮视黄酸酯。
2.根据权利要求1所述的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中维生素A酸、碳酸钠、1-氯频呐酮以及溶剂的用量比为1kg:0.5～0.6kg:0.5～0.6kg:4～8L。
3.根据权利要求1所述的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中维生素A酸、碳酸钠以及溶剂的用量比为1kg:0.52～0.53kg:0.53～0.4kg:4～6L。
4.根据权利要求1所述的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或1-羟基-1-环已基甲酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，将反应釜温度升至40℃。
6.根据权利要求1所述的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，搅拌反应6h后降温至25℃。
7.根据权利要求1所述的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，向反应釜中加入水析晶40min。
8.根据权利要求1所述的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的洗涤是指用水或甲醇进行洗涤。
9.根据权利要求1所述的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的洗涤是指先用水洗涤，接着用甲醇进行洗涤。
10.根据权利要求1所述的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的干燥是指在35～45℃下避光烘干。
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