DE4333642C2

DE4333642C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-5-formylimidazolen

Info

Publication number: DE4333642C2
Application number: DE4333642A
Authority: DE
Inventors: Toshio Yamamoto; Kazumasa Hirata; Shigenori Wakabayashi; Akio Katsuura
Original assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1992-10-08
Filing date: 1993-10-02
Publication date: 1997-05-07
Anticipated expiration: 2013-10-03
Also published as: CH685496A5; GB9319890D0; ITMI932097A1; IT1270841B; FR2696742A1; US5336779A; FR2696742B1; ITMI932097A0; DE4333642A1; GB2271353A; GB2271353B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-5- formylimidazolen, die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Medikamenten, z. B. Diuretika und Antihypertonika, geeignet sind.

5-Formylimidazole sind als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Medikamenten, z. B. Diuretika und Antihypertonika, geeignet und sind Chemikalien, die in den vergangenen Jahren Aufmerksamkeit auf sich zogen.

Zur Herstellung dieser 5-Formylimidazole können nur wenige Druckschriften genannten werden. Die einzigen Herstellungsverfahren umfassen soweit untersucht, die Verwendung von 2-Alkyl-5-hydroxymethylimidazolen als Ausgangsverbindungen und die Oxidation dieser mit einem Reagenz, welches ein Schwermetall enthält, z. B. Mangandioxid, oder mit Salpetersäure.

Für das oben genannte Oxidationsverfahren mit dem Reagenz kann die EP-A-0 514 198 (unter der Überschrift "Zwischenprodukt 67") genannt werden und für das Oxidationsverfahren mit Salpetersäure, z. B. US-A-4,107,308 oder J. Chem. Soc. Trans. 109(1916), 186-202.

Das Verfahren, das die Oxidation von 5-Hydroxymethylimidazolen mit einem Schwermetall-Reagenz, wie Mangandioxid, beinhaltet, ist nachteilig, da die Handhabung des Schwermetalls oder Behandlung und Aufarbeitung der Katalysatorabfälle aufwendig ist. Das Verfahren, welches die Oxidation von Hydroxymethylimidazolen mit Salpetersäure umfaßt, ist unter anderem wegen der geringen Ausbeute der gewünschten Produkte und der Entwicklung von Stickstoffoxiden aus ökonomischen Gründen nachteilig.

Tetrahedron 9 (1960), S. 67-75 beschreibt, daß unterschiedliche Alkohole mittels Sauerstoff an einem Platinoxid- oder Pt/C-Katalysator zu Aldehyden oder Säuren oxidiert werden können. In US-41 19 671 und US-40 26 950 wird beschrieben, daß die Oxidation von Benzylalkohol zum Benzaldehyd durch Sauerstoff am Platinkatalysator durch Promotoren wie Wismut oder Blei beschleunigt werden können.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, unter diesen Umständen ein ökonomisch vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-5-formylimidazolen in hohen Ausbeuten zur Verfügung zu stellen, welches 2-Alkyl-5-hydroxymethylimidazole als Ausgangsmaterialien verwendet, ohne daß man auf wesentliche Schwierigkeiten bei der Handhabung stößt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyl-5-formylimidazols durch katalytische Oxidation eines 2-Alkyl-5-hydroxymethylimidazols ist dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-n-Butyl-4-halogen-5-formylimidazol der allgemeinen Formel

worin R eine n-Butyl Gruppe und X ein Halogenatom ist, hergestellt wird, durch Einleiten von Sauerstoff oder Luft in ein Reaktionssystem, das ein 2-n-Butyl-4- halogen-5-hydroxymethylimidazol der allgemeinen Formel

worin R und X wie vorstehend definiert sind, enthält, in Anwesenheit von (a) 0, 1 bis 20 Mol % eines Platinkatalysators auf der Basis von Platin, pro Mol des 2-n-Butyl-4- halogen-5-hydroxymethylimidazols in Kombination mit (b) Wismuth als zweite Komponente und in (i) wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid oder (ii) einem gemischten Lösungsmittel aus wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid und Methyl isobutyl-keton im Bereich von 10 : 1 bis 1 : 10 bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 80°C.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden 2-Alkyl-5-formylimidazole hergestellt, indem 2-Alkyl-5-hydroxymethylimidazol katalytisch oxidiert werden. Die katalytische Oxidationsreaktion kann durch das folgende Reaktionsschema (1) dargestellt werden

In den obigen Formeln bedeutet R eine n-Butylgruppe. X ist ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom.

Ein typisches Beispiel der Ausgangsverbindungen, nämlich der 2-Alkyl-4-halo-5- hydroxymethylimidazole ist unter anderem 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol.

Der Platinkatalysator wird als solcher oder, falls erforderlich, gestützt auf einen Träger, wie Aktivkohle, Siliciumdioxid oder Aluminiumoxid, eingesetzt.

Die katalytische Oxidation in Gegenwart eines solchen Platinkatalysators wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Im allgemeinen wird das Lösungsmittel in einer Menge von 3 bis 50 Gewichtsteilen pro Gewicht des Ausgangsmaterials verwendet.

Wenn ein wäßriges Alkali (Lösungsmittel der Gruppe 1) als Lösungsmittel verwendet wird, sollte das Alkali in einer Menge von nicht weniger als 0,9 Mol, bevorzugt 1,0 bis 1,5 Mol, pro Mol des Ausgangsmaterials 2-Alkyl-5-hydroxymethylimidazol verwendet werden. Wenn die Menge des Alkali unter 0,9 Mol liegt, löst sich das Produkt Formylimidazol nicht in dem System.

Wenn ein Lösungsmittelgemisch (Lösungsmittel vom Typ 2) aus Methylisobutylketon und wäßrigem Alkali als Lösungsmittel verwendet wird, wird das Alkali geeigneterweise in einer Menge von nicht weniger als 0,01 Mol, bevorzugt 0,05 bis 1,5 Mol, pro Mol des Ausgangsmaterials 2-Alkyl-4-halo-5-hydroxymethylimidazol verwendet.

Beim Durchführen der katalytischen Oxidation wird der Reaktor mit einem der oben genannten Lösungsmittel gefüllt, und der Katalysator und das Ausgangsmaterial Hydroxymethylimidazol werden zum Reaktor gegeben.

Jede Komponente kann auf beliebige Weise, z. B. auf einmal, portionsweise, kontinuierlich oder tropfenweise zugegeben werden. Im allgemeinen wird jede Komponente auf einmal zugegeben.

Die Reaktionszeit liegt geeigneterweise innerhalb des Bereiches von 1 bis 24 Stunden, bevorzugt 2 bis 15 Stunden.

Zum Durchführen der katalytischen Oxidationsreaktion wird Sauerstoff oder Luft in das Reaktionssystem eingeleitet. Das System kann unter Atmosphärendruck oder unter erhöhtem Druck liegen. Das Einführen von Sauerstoff oder Luft wird mit einer Geschwindigkeit von 0,001 bis 1,0 Liter pro Minute pro Liter des flüssigen Reaktionsgemisches durchgeführt. Wenn keine Sauerstoffabsorption mehr beobachtet wird, wird die Reaktion abgebrochen, und der Katalysator wird durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch entfernt.

Wenn ein Lösungsmittel der Gruppe 1 verwendet wird, ist das Produkt 5-Formylimidazol im Filtrat in der Form eines Salzes gelöst, und daher wird das Filtrat mit einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, neutralisiert, und Kristalle des Produktes 5-Formylimidazol werden gewonnen und, falls notwendig, weiterer Reinigung unterzogen.

Wenn ein Lösungsmittel der Gruppe 2 verwendet wird, wird das Filtrat mit einer Säure neutralisiert, und die beiden Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, und die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingeengt, und Kristalle des Produktes 5-Formylimidazol werden gewonnen, falls notwendig, weiterer Reinigung unterzogen.

Die Ausbeute des gewünschten Produktes ist nicht geringer als 90%, wenn Lösungsmittel der Gruppe 1 oder Gruppe 2 verwendet werden, bezogen auf das Ausgangsmaterial 5-Hydroxymethylimidazol.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es die gewünschten 2-Alkyl-5- formylimidazole, die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Medikamenten, wie Diuretika und Antihypertonika, geeignet sind, in hohen Ausbeuten durch katalytische Oxidation unter Verwendung eines Platinkatalysators, welcher in industriellem Maßstab einfach zu handhaben ist, herzustellen. Daher ist das erfindungsgemäße Verfahren aus ökonomischen und verfahrenstechnischen Gesichtspunkten sehr vorteilhaft.

Beispiele

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern.

Beispiel 1

2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol (11,4 g, 60 mMol) wurde in 210 ml Methylisobutylketon und 30 ml wäßriges Alkali mit 0,24 g (6 mMol) Natriumhydroxid gelöst darin zur Lösung gegeben. Nach weiterer Zugabe von 4,8 g eines Platin-Wismuth-Katalysators (5% Platin und 2% Wismuth getragen auf Aktivkohle; Wassergehalt: 50%, wobei die Menge an verwendetem Platin 0,6 mMol war), wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 75°C erhöht und die katalytische Oxidation wurde durchgeführt, indem Sauerstoff in das Gemisch mit einer Geschwindigkeit von 80 ml/Minute für 4 Stunden unter Rühren eingeleitet wurde.

Nach Abschluß der Reaktion wurde der Katalysator aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, und daß Filtrat wurde mit verdünnter Schwefelsäure (pH der wäßrigen Phase: 7) neutralisiert und man ließ die beiden Phasen sich bilden. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase wurde unter vermindertem Druck bei 50°C eingeengt, wobei sich hellgelbe Kristalle mit einer Ausbeute von 95% bildeten. Infrarotspektroskopie und NMR-Spektrometrie zeigten, daß das kristalline Produkt 2- n-Butyl-4-chlor-5-formylimidazol war.

Beispiel 2

Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Kaliumhydroxid anstelle von Natriumhydroxid verwendet wurde, und die Reaktion wurde 5 Stunden bei 77°C durchgeführt, wobei 2-n-Butyl-4-chlor-5-formylimidazol in einer Ausbeute von 94% erhalten wurde.

Vergleichsbeispiel 1

Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Ethylendichlorid anstelle von Methylisobutylketon als Lösungsmittel verwendet wurde, wobei 2-n-Butyl-4-chlor-5-formylimidazol in einer Ausbeute von 88% erhalten wurde.

Vergleichsbeispiel 2

Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Toluol anstelle von Methylisobutylketon als Lösungsmittel verwendet wurde, wobei 2-n- Butyl-chlor-5-formylimidazol in einer Ausbeute von 90% erhalten wurde.

Vergleichsbeispiel 3

Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 4-Methyl-5- hydroxymethylimidazol als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Infrarotspektroskopie und NMR-Spektrometrie zeigten, daß das erhaltene Produkt 4-Methyl-5- formylimidazol war. Die Ausbeute betrug 82%.

Beispiel 3

2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol (20,0 g, 105 mMol) wurde in 200 ml wäßrigem Alkali, welches 5,1 g (128 mMol) darin gelöstes Natriumhydroxid enthielt, suspendiert und nach der Zugabe von 5,4 g Platin-Wismuth-Katalysator (5% Platin und 2% Wismuth getragen auf Aktivkohle; Wassergehalt: 50%, wobei die Menge an verwendetem Platin 0,7 mMol war), wurde die katalytische Oxidation durch Einleiten von Sauerstoff in das Gemisch mit einer Geschwindigkeit von 80 ml/Minute für 2,5 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur (21-26°C) durchgeführt.

Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, und daß Filtrat wurde mit 20%iger Schwefelsäure neutralisiert, wobei sich hellgelbe Kristalle mit einer Ausbeute von 95% bildeten. Infrarotspektroskopie und NMR-Spektrometrie zeigten, daß das kristalline Produkt 2-n-Butyl-4-chlor-5- formylimidazol war.

Beispiel 4

Das Verfahren aus Beispiel 3 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Kaliumhydroxid anstelle von Natriumhydroxid verwendet wurde. 2-n-Butyl-4-chlor-5- formylimidazoi wurde mit einer Ausbeute von 94% erhalten.

Vergleichsbeispiel 4

Das Verfahren aus Beispiel 3 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Kaliumcarbonat anstelle von Natriumhydroxid verwendet wurde. 2-n-Butyl-chlor-5- formylimidazol wurde in einer Ausbeute von 83% erhalten.

Vergleichsbeispiel 5

Das Verfahren aus Beispiel 3 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 4-Methyl-5- hydroxymethylimidazol als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Infrarotspektroskopie und NMR-Spektrometrie zeigten, daß das erhaltene Produkt 4-Methyl-5- formylimidazol war. Die Ausbeute betrug 83%.

Vergleichsbeispiel 6

2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol (3,8 g, 20 mMol) wurde in 200 ml einer 25%igen Lösung von tert-Butanol in Wasser gelöst und nach Zugabe von 0,4 g Platinschwarz (wobei die Menge an verwendetem Platinschwarz 2,05 mMol war) wurde die Temperatur auf 77°C erhöht und die katalytische Oxidation wurde durch Einleiten von Sauerstoff in das Gemisch mit einer Geschwindigkeit von 200 ml/Minute für 6 Stunden unter Rühren durchgeführt.

Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, und daß Filtrat wurde abgekühlt, um Kristalle auszufällen. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wobei 2,8 g eines hellgelben, kristallinen Produktes erhalten wurde. Flüssigkeitschromatographische Reinheitsanalyse ergab, daß das kristalline Produkt eine Reinheit von 98% hatte, und die Ausbeute betrug 74%. Infrarotspektroskopie und NMR-Spektrometrie zeigten, daß das kristalline Produkt 2- n-Butyl-4-chlor-5-formylimidazol war.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyl-5-formylimidazols durch katalytische Oxidation eines 2-Alkyl-5-hydroxymethylimidazols, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-n-Butyl-halogen-5-formylimidazol der allgemeinen Formel worin R eine n-Butyl Gruppe und X ein Halogenatom ist, hergestellt wird, durch Einleiten von Sauerstoff oder Luft in ein Reaktionssystem, das ein 2-n-Butyl-4- halogen-5-hydroxymethylimidazol der allgemeinen Formel worin R und X wie vorstehend definiert sind, enthält, in Anwesenheit von
- a) 0,1 bis 20 Mol % eines Platinkatalysators auf der Basis von Platin, pro Mol des 2-n-Butyl-4- halogen-5-hydroxymethylimidazols in Kombination mit
- b) Wismuth als zweite Komponente und
in (i) wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid oder (ii) einem gemischten Lösungsmittel aus wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid und Methyl isobutyl-keton im Bereich von 10 : 1 bis 1 : 10 bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 80°C.