CN105418708A - 一种从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法 - Google Patents
一种从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法，该方法是向阿维菌素油膏中加入低级酮并升温搅拌溶解，然后降温并离心，回收所得上清液，浓缩后得第二油膏；第二油膏中加结晶溶剂，升温溶解第二油膏，然后降温养晶，分离晶体，得粗粉；粗粉中加入甲醇，然后加活性炭脱色处理，滤液重结晶两次得阿维菌素B1a含量≥95%的阿维菌素B1a精粉。采用本发明的方法能够有效回收一次结晶母液中B1a组分，经一次结晶就可回收母液中86%的B1a组分，并且所得粗粉中B1a组分含量高达65%。另外，本发明的方法具有工序简单、成本低廉的优点，符合工业生产的需要，满足了产业上的需求，同时解决了国家禁止使用油膏的现实问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种从抗生素废液中提取残留的有生物活性的抗生素组分的方法，具体的说涉及一种从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留的阿维菌素B1a的方法。
背景技术
阿维菌素，英文名称Avermectins，为链霉菌的天然发酵组分，是由日本北里大学大村智等和美国Merck公司首先开发的一类具有杀虫、杀螨、杀线虫活性的十六元大环内酯化合物,其有8种不同的结构，分别为A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a和B2b，共组成4对同系物。其中A1a、A2a、B1a和B2a具有更高的活性，其中又尤以B1a的生物活性最强。阿维菌素自80年代初问世以来已广泛应用于动物寄生虫防治和农作物防治。
阿维菌素的结构式为：
式中，不同结构的阿维菌素的R1基团、X-Y及R2基团分别见下表：
| R1 | X-Y | R2 | |
| A1a | -OMe | -CH＝CH- | s-butyl |
| A1b | -Ome | -CH＝CH- | i-propyl |
| A2a | -Ome | -CH2-CHOH- | s-butyl |
| A2b | -Ome | -CH2-CHOH- | i-propyl |
| B1a | -OH | -CH＝CH- | s-butyl |
| B1b | -OH | -CH＝CH- | i-propyl |
| B2a | -OH | -CH2-CHOH- | s-butyl |
| B2b | -OH | -CH2-CHOH- | i-propyl |
目前阿维菌素的生产工艺过程如下：用经过优选的高产斜面菌种制备液体菌种，然后发酵260小时左右，发酵结束，将发酵液经板框压滤，弃滤液，得到菌丝体滤饼，经干燥后用甲醇提取，之后脱溶剂并转相脱水溶性和部分醇溶性杂质，然后加入适量的甲醇进行结晶，即可获得阿维菌素结晶(B1a组分)和一次结晶母液。
上面所提到的工艺方法中，一次结晶母液中残留有大量阿维菌素B1a组分，其占到全部有效发酵组分B1a总量的25％。目前对一次结晶母液的处理方法一般是将其浓缩后加入甲苯制成油膏用于生产制剂或直接作为废弃物排放。但由于阿维菌素油膏所含杂质较多，作为废弃物排放后对环境及农作物的危害仍是未知的，而如用于生产制剂，其所含的有毒溶剂甲苯也是一大不安全因素，因此，2012年5月份国家质检总局曾将阿维菌素油膏用于生产制剂列入重要督办案件，各省均有执法人员对部分阿维菌素原药生产和制剂加工企业进行了执法检查，引起行业震动。另外，由于阿维菌素B1组分是现阶段广泛应用于动植物以防治害虫，寄生虫的组分，所以如何能够把残留在一次结晶母液中的阿维菌素B1(特别是生物活性最好的B1a组分)提取出来迫在眉睫，如此也能够减少环境污染和资源浪费。
关于提取残留在一次结晶母液中的有效成分B1a组分的方法，目前已知的方法主要有两种。一种是采用层析分离的办法，如ZL201010192026.2公开了一种提取残留阿维菌素的方法，其主要是首先用硅胶柱做固定相，用一定配比的乙酸乙酯/石油醚作流动相对有效成分和杂质进行分离，然后再把有效成分浓缩换用碳十八烷基硅烷柱做固定相用一定比例的甲醇/水做流动相进行洗脱分离，再脱溶回收主要有效成分阿维菌素B1，该方法虽然能有效将母液中的活性成分分离提取出来，但该发明使用的固定相和流动相成本都高，同时工艺过于繁琐，也不能给使用者带来显著收益，难以实现产业化和工业化，不能有效解决眼前的实际技术难题。另一种途经是采用萃取结晶的方法，如CN104876991A公开了一种从阿维菌素B1a结晶母液中二次结晶制备阿维菌素B1a精粉的方法，该方法是将母液浓缩后得油膏，然后利用乙酸仲丁酯萃取，所得萃取液水洗除杂后升温养晶、结晶，得阿维菌素B1a精粉。该方法虽然对B1a组分的回收率比较高，但所制得的精粉中B1a组分含量较低，仅为10％左右，依然不能满足产业上的需求。除此之外，行业内目前尚无其它更好的回收一次结晶母液中B1a组分的方法。
发明内容
本发明的目的是针对目前残留在阿维菌素一次结晶母液中的B1a活性组分难以提取的技术难题，提供一种高效、低成本的提取阿维菌素一次结晶母液中残留阿维菌素B1a组分的方法。
为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法，该方法包括以下步骤：
①阿维菌素B1a一次结晶母液脱溶浓缩，制成第一油膏；
②向第一油膏中加入低级酮，在70℃～80℃条件下搅拌溶解第一油膏，然后程序降温至0℃～10℃停止降温，然后离心或过滤，回收所得上清液或滤液，进行脱溶浓缩，得第二油膏；
所述低级酮为二甲基酮、甲基乙基酮、2-戊酮、甲基异丁酮、甲基乙烯酮、环己酮中的任意一种；
③向第二油膏中加入结晶溶剂，在60℃～70℃条件下搅拌溶解第二油膏，然后程序降温至20℃～30℃停止降温，搅拌养晶5h～6h，所得的晶浆过滤或离心分离后，所得晶体洗涤并干燥，即得阿维菌素B1a粗粉；
④所得粗粉中加入甲醇溶剂，粗粉∶甲醇＝1g∶10mL，升温至65℃溶解后加活性炭进行脱色处理，然后过滤掉活性炭，所得滤液进行重结晶，经离心或过滤后得到晶体；
⑤将步骤④所得晶体再按步骤④的操作重复进行处理1-2次，得到阿维菌素B1a含量≥95％的阿维菌素B1a精粉。
本发明所述的从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法，步骤②中，第一油膏与低级酮的质量比为1∶3～4；步骤③中，第二油膏与结晶溶剂的质量比为1∶1～2。
本发明所述的从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法，步骤②中，程序降温方式为每小时降10℃。
本发明所述的从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法，步骤③中，结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和正丁醇中的任意一种。
本发明所述的从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法，步骤③中，程序降温方式为每小时降10℃。
本发明所述的从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法，步骤④中，加活性炭进行脱色处理的具体条件是：加入所得粗粉质量1-5％的活性炭，然后加热保持微沸状态1h。
本发明所述的从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法，步骤④中，进行重结晶的具体条件是：对所得滤液进行搅拌并程序降温至25℃条件下停止降温，养晶2h再过滤。
本发明所述的从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法，步骤④中，程序降温方式为每小时降5℃。
步骤②中所述第二油膏是将所得上清液或滤液在0.01-0.02MPa、50-80℃条件下进行脱溶浓缩。
本发明所采用的方法具有以下突出优势：
本发明针对一次结晶母液中B1a组分回收难的问题，采用了新的结晶工艺过程，回收了一次结晶母液中80％～86％的B1a组分，从而使得阿维菌素生产中有效成分阿维菌素B1a总收率上升为94％～96％，最高可比传统工艺70.9％的收率(旧的阿维菌素提取工艺在生产中约占发酵总量30％的阿维菌素B1a残留在一母液中无法再次提取出来)提高至少24个百分点，有效解决了长期以来研究人员渴望解决的技术难题。
采用本发明的方法能够有效回收一次结晶母液中B1a组分，经一次结晶就可回收母液中86％的B1a组分，并且所得粗粉中B1a组分含量高达65％。
另外，本发明的方法具有工序简单、成本低廉的优点，符合工业生产的需要，满足了产业上的需求，同时解决了国家禁止使用油膏的现实问题。
具体实施方式
本发明实施例和对比例所用一次结晶母液的获取按照《阿维菌素生产工艺初探》，作者：宋维锋，中国石油和化工标准与质量,2011,31(8):50.DOI:10.3969/j.issn.1673-4076.2011.08.032.所公开的工艺步骤进行，具体的：按常规工艺操作，将阿维菌素发酵液经板框压滤，弃滤液，得到菌丝体滤饼，经干燥后用甲醇(菌丝体滤饼∶甲醇＝1kg∶8kg)浸提，浸提液脱溶剂至膏状，水洗后，然后加入油膏质量0.7倍的甲醇升温溶解，然后降温结晶，再经抽滤、干燥，可获得阿维菌素结晶(B1a组分)和一次结晶母液。
实施例1
(1)取2000mL(相当于2300g)阿维菌素B1a一次结晶母液，在80℃脱溶2h，得到第一油膏为715g(HPLC检测其所含B1a为5.76％)；
(2)向第一油膏中加入甲基异丁酮2145g，在80℃搅拌溶解第一油膏，然后程序降温(每小时10℃)至0℃，然后过滤除去沉淀物(HPLC检测沉淀物中B1a含量≤0.5％)，回收滤液；
(3)所得滤液在0.02Mpa下70℃脱溶浓缩得到第二油膏500g(HPLC检测第二油膏中含B1a＝8.03％)，在第二油膏中加入结晶溶剂丙醇500g，在70℃搅拌溶解第二油膏，然后程序降温至30℃(每小时降10℃)，然后在此温度下搅拌(搅拌的条件是30rpm)养晶5h；将所得的晶浆过滤，所得晶体洗涤并干燥，即得到阿维菌素B1a粗粉(53.9g)，晶浆过滤后所得滤液经浓缩后剩余442g；
用HPLC对本步所得粗粉和浓缩后的滤液中含有的B1a、B1b和B2(包括B2a和B2b)组分的含量进行检测，结果见表1；
表1：
| B1a | B1b | B2 | |
| 粗粉 | 65.01％ | 9.52％ | 9.63％ |
| 滤液 | 1.13％ | 3.12％ | 3.23％ |
(4)在所得53.9g粗粉加入539mL(相当于426.3g)甲醇溶解，然后加热至65℃并加入粗粉质量5％的活性炭，加热保持微沸状态1小时后，过滤除去活性炭；所得滤液边搅拌(60rpm)边程序降温(每小时降5℃)到25℃后养晶2h进行重结晶，然后抽滤回收晶体；
(5)将步骤(4)抽滤回收的晶体按步骤(4)的条件再重复进行1次重结晶处理，得到阿维菌素B1a含量95％的阿维菌素B1a精粉34.7g。
按本发明方法可将阿维菌素B1a一次结晶母液中80％的B1a进行再提取，将本发明的方法与传统阿维菌素B1a生产工艺相结合，使得阿维菌素B1a生产中有效成分阿维菌素B1a总收率提高为94％，有效解决了长期以来研究人员渴望解决的技术难题。
实施例2
(1)取2000mL(相当于2300g)阿维菌素B1a一次结晶母液，在80℃脱溶2h，得到第一油膏为715g(HPLC检测其所含B1a为5.76％)；
(2)向第一油膏中加入甲基乙烯酮2860g，在70℃搅拌溶解第一油膏，之后程序降温(每小时10℃)至5℃，然后过滤除去沉淀物(HPLC检测沉淀物中B1a含量≤0.5％)，回收滤液；
(3)所得滤液在0.01Mpa下50℃脱溶浓缩得到第二油膏540g(HPLC检测第二油膏中含B1a＝7.56％)，在第二油膏中加入结晶溶剂乙醇540g，在65℃搅拌溶解第二油膏，然后程序降温至20℃(每小时降10℃)，然后在此温度下搅拌(搅拌的条件是30rpm)养晶5.5h；将所得的晶浆过滤，所得晶体洗涤并干燥，即得到阿维菌素B1a粗粉(55.9g)，晶浆过滤后所得滤液经浓缩后剩余481.1g；
用HPLC对本步所得粗粉和浓缩后的滤液中含有的B1a、B1b和B2(包括B2a和B2b)组分的含量进行检测，结果见表2；
表2：
| B1a | B1b | B2 | |
| 粗粉 | 61.87％ | 7.41％ | 8.53％ |
| 滤液 | 1.29％ | 2.98％ | 2.83％ |
(4)在所得60.9g粗粉加入609mL(相当于481.7g)甲醇溶解，然后加热至65℃并加入粗粉质量1％的活性炭，加热保持微沸状态1小时后，过滤除去活性炭；所得滤液边搅拌(60rpm)边程序降温(每小时降5℃)到25℃后养晶2h进行重结晶，然后抽滤回收晶体，以除去粗粉中的主要杂质阿维菌素B2；
(5)将步骤(4)抽滤回收的晶体按步骤(4)的条件再重复进行1次重结晶处理，得到阿维菌素B1a含量95％的阿维菌素B1a精粉35.98g。
此实例可将阿维菌素B1a一次结晶母液中83％的B1a组分进行再提取，使阿维菌素B1a总收率提高为95％。
实施例3
(1)取2000mL(相当于2300g)阿维菌素B1a一次结晶母液，在80℃脱溶2h，得到第一油膏为715g(HPLC检测其所含B1a为5.76％)；
(2)向第一油膏中加入环己酮2500g，在75℃搅拌溶解第一油膏，之后程序降温(每小时10℃)至10℃，然后过滤除去沉淀物(HPLC检测沉淀物中B1a含量≤0.5％)，回收滤液；
(3)所得滤液在0.02Mpa下80℃脱溶浓缩得到第二油膏510g(HPLC检测第二油膏中含B1a＝7.76％)，在第二油膏中加入结晶溶剂正丁醇510g，在60℃搅拌溶解第二油膏，然后程序降温至25℃(每小时降10℃)，然后在此温度下搅拌(搅拌的条件是30rpm)养晶6h；将所得的晶浆过滤，所得晶体洗涤并干燥，即得到阿维菌素B1a粗粉(60.05g)，晶浆过滤后所得滤液经浓缩后剩余447.8g；
用HPLC对本步所得粗粉和浓缩后的滤液中含有的B1a、B1b和B2(包括B2a和B2b)组分的含量进行检测，结果见表3；
表3：
| B1a | B1b | B2 | |
| 粗粉 | 60.01％ | 7.41％ | 8.53％ |
| 滤液 | 0.80％ | 2.98％ | 2.83％ |
(4)在所得60.5g粗粉加入605mL(相当于478.5g)甲醇溶解，然后加热至65℃并加入粗粉质量3％的活性炭，加热保持微沸状态1小时后，过滤除去活性炭；所得滤液边搅拌(60rpm)边程序降温(每小时降5℃)到25℃后养晶2h进行重结晶，然后抽滤回收晶体，以除去粗粉中的主要杂质阿维菌素B2；
(5)将步骤(4)抽滤回收的晶体按步骤(4)的条件再重复进行1次重结晶处理，得到阿维菌素B1a含量95％的阿维菌素B1a精粉35.4g。
此实例可将阿维菌素B1a一次结晶母液中86％的B1a组分进行再提取，使阿维菌素B1a总收率提高为96％。
实施例4
(1)取2000mL(相当于2300g)阿维菌素B1a一次结晶母液，在80℃脱溶2h，得到第一油膏为715g(HPLC检测其所含B1a为5.76％)；
(2)向第一油膏中加入甲基异丁酮2145g，在80℃搅拌溶解第一油膏，然后程序降温(每小时10℃)至0℃，然后过滤除去沉淀物(HPLC检测沉淀物中B1a含量≤0.5％)，回收滤液；
(3)所得滤液在0.02Mpa下70℃脱溶浓缩得到第二油膏500g(HPLC检测第二油膏中含B1a＝8.03％)，在第二油膏中加入结晶溶剂丙醇1000g，在70℃搅拌溶解第二油膏，然后程序降温至30℃(每小时降10℃)，然后在此温度下搅拌(搅拌的条件是30rpm)养晶5h；将所得的晶浆过滤，所得晶体洗涤并干燥，即得到阿维菌素B1a粗粉；
(4)将所得粗粉加入按质量体积比1g∶10mL加入甲醇溶解，然后加热至65℃并加入粗粉质量5％的活性炭，加热保持微沸状态1小时后，过滤除去活性炭；所得滤液边搅拌(60rpm)边程序降温(每小时降5℃)到25℃后养晶2h进行重结晶，然后抽滤回收晶体；
(5)将步骤(4)抽滤回收的晶体按步骤(4)的条件再重复进行1次重结晶处理，得到阿维菌素B1a含量95％的阿维菌素B1a精粉。
本实施例所制备的阿维菌素B1a精粉中阿维菌素B1a的回收率可达与实施例1-3同等水平。
对比例1
(1)取第一油膏为715g；
(2)在油膏中加入结晶溶剂丙醇715g(HPLC检测其所含B1a为5.76％)，在70℃搅拌溶解油膏，然后程序降温(每小时10℃)至30℃，然后在此温度下搅拌(搅拌的条件是30rpm)养晶5h；将所得的晶浆过滤，所得晶体洗涤并干燥，即得到阿维菌素B1a粗粉(5g)，晶浆过滤后所得滤液经浓缩后剩余708g；
用HPLC对本步所得粗粉和浓缩后的滤液中含有的B1a、B1b组分的含量进行检测，结果见表4；
表4：
| B1a | B1b | |
| 粗粉 | 30％ | 8％ |
| 滤液 | 5.60％ | 8.98％ |
(3)在所得5g粗粉加入50mL(相当于39.5g)甲醇溶解，然后加热至65℃并加入粗粉质量5％的活性炭，加热保持微沸状态1小时后，过滤除去活性炭；所得滤液边搅拌(60rpm)边程序降温(每小时5℃)到25℃后养晶2h进行重结晶，然后抽滤回收晶体；
(4)将步骤(3)抽滤回收的晶体按步骤(3)的条件再重复进行1次重结晶处理，得到阿维菌素B1a含量95％的阿维菌素B1a精粉1.47g。
此实施例虽可将阿维菌素B1a一次结晶母液中的B1a组分进行再提取，但收率仅为3.6％，使阿维菌素B1a总收率提高为71％。较实施例1、实施例2、实施例3的收率相差甚远。
Claims (8)
1.一种从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
①将阿维菌素B1a一次结晶母液脱溶浓缩，制成第一油膏；
②向第一油膏中加入低级酮，在70℃～80℃条件下搅拌溶解第一油膏，然后程序降温至0℃～10℃停止降温，然后离心或过滤，回收所得上清液或滤液，进行脱溶浓缩，得第二油膏；
所述低级酮为二甲基酮、甲基乙基酮、2-戊酮、甲基异丁酮、甲基乙烯酮、环己酮中的任意一种；
③向第二油膏中加入结晶溶剂，在70℃～80℃条件下搅拌溶解第二油膏，然后程序降温至20℃～30℃停止降温，搅拌养晶5h～6h，所得的晶浆过滤或离心分离后，所得晶体洗涤并干燥，即得阿维菌素B1a粗粉；
④所得粗粉中加入甲醇溶剂，粗粉∶甲醇=1g∶10mL，升温至65℃溶解后加活性炭进行脱色处理，然后过滤掉活性炭，所得滤液进行重结晶，经离心或过滤后得到晶体；
⑤将步骤④所得晶体再按步骤④的操作重复进行处理1-2次，得到阿维菌素B1a含量≥95%的阿维菌素B1a精粉。
2.根据权利要求1所述的从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法，其特征在于，步骤②中，第一油膏与低级酮的质量比为1∶3～4；步骤③中，第二油膏与结晶溶剂的质量比为1∶1～2。
3.根据权利要求1所述的从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法，其特征在于，步骤②中，程序降温方式为每小时降10℃。
4.根据权利要求1所述的从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法，其特征在于，步骤③中，结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和正丁醇中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法，其特征在于，步骤③中，程序降温方式为每小时降10℃。
6.根据权利要求1所述的从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法，其特征在于，步骤④中，加活性炭进行脱色处理的具体条件是：加入所得粗粉质量1-5%的活性炭，然后加热状态下保持微沸状态1h。
7.根据权利要求1所述的从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法，其特征在于，步骤④中，进行重结晶的具体条件是：对所得滤液进行搅拌并程序降温至25℃后停止降温，养晶2h。
8.根据权利要求7所述的从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法，其特征在于步骤④中，重结晶中程序降温方式为每小时降5℃。
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