JP4768132B2 - ［２．２．１］ビシクロヌクレオシドの改良された製法 - Google Patents

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、［２．２．１］ビシクロヌクレオシドの公知の合成法よりも、より短く、高い総収率を与え、そしてより費用効率のよい、［２．２．１］ビシクロヌクレオシド合成のための新規な戦略的方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
ＬＮＡ（Ｌｏｃｋｅｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ）モノマー、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンウラシルの合成は、Ｏｋｉｂａによって初めて報告された（Ｓａｔａｓｈｉ Ｏｋｉｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．；１９９７；８７３５−８７３８）。彼は出発物質としてウリジンを基本にした直線的戦略を使用して、中間体１−（３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−トシルオキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウリジンを合成した。トシル化ヌクレオシド中間体をＴＨＦ中ナトリウムヘキサメチルジシラジドで処理し、２−Ｏ，４−Ｃ−メチレンビシクロヌクレオシドを得、それを最終的に、脱ベンジル化して、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンウラシルを、トシル化ヌクレオシド中間体から３６％の収率で得た。
【０００３】
次いで、Ｗｅｎｇｅｌらは、チミン類縁体、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−（チミン−１−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成について集中した戦略的方法を報告した（Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｋ．，Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｐ．，Ｋｏｓｈｋｉｎ，Ａ．Ａ．ａｎｄ Ｗｅｎｇｅｌ，Ｊ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４５５；Ｋｏｓｈｋｉｎ，Ａ．Ａ．，Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｋ．，Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｐ，Ｒａｊｗａｎｓｈｉ，Ｖ．Ｋ．，Ｋｕｍａｒ，Ｒ，Ｍｅｌｇａａｒｄ，Ｍ．，Ｏｌｓｅｎ，Ｃ．Ｅ．ａｎｄ Ｗｅｎｇｅｌ，Ｊ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７）。３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノースから出発して、シリル化チミン（または他のシリル化核酸塩基）と結合（カップリング）するための鍵となる中間体、４−Ｃ−アセトキシメチル−１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノースを、逐次位置選択的な５−Ｏ−ベンジル化、アセチル化、アセトリシス、及びその他のアセチル化によって得た。シリル化チミンの鍵となる中間体のカップリングは、４−Ｃ−アセトキシメチルヌクレオシドを与え、その脱アセチル化及びモノトシル化、次いで塩基誘導閉環により、２−Ｏ，４−Ｃ−メチレンビシクロヌクレオシドを得た。最終の脱ベンジル化で、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−（チミン−１−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンを、４０％の収率（鍵となる中間体から計算して）で得た。類似の合成手段がウラシル、２−Ｎ−イソブチリルグアニン、４−Ｎ−ベンゾイルシトシン及び６−Ｎ−ベンゾイルシトシンＬＮＡヌクレオシド類縁体の合成に応用された。対応する２−アミノ−ＬＮＡピミジンヌクレオシドが、ベンジルアミン中での閉環を行うことにより得られた。脱ベンジル化及び続いて１，３−ジクロル−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサンを使用したシリル化は、二環式中間体を与え、それはＤＭＦ中でのチオ酢酸カリとの反応及び最終の脱シリル化で２−チオ−ＬＮＡ類縁体に容易に変換された（Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｋ．，Ｋｕｍａｒ，Ｒ．ａｎｄ Ｗｅｎｇｅｌ，Ｊ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，６０７８）。
【０００４】
シリル化核酸塩基とのカップリングのための鍵となる中間体として、４−Ｃ−トシルオキシメチル−１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノースを使用した（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンチミンの類似収斂合成は、同じグループによって報告された（Ｋｏｓｈｋｉｎ，Ａ．Ａ．，Ｒａｊｗａｎｓｈｉ，Ｖ．ｋ．ａｎｄ Ｗｅｎｇｅｌ，Ｊ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，４３８１）。
【０００５】
４−Ｃ−トシルオキシメチルリボフラノース中間体の使用は、Ｏｋｉｂａ，Ｓらによって示唆された（ＷＯ９８／３９３５２）。この戦略では、５−Ｏ−ベンジル保護基が、ｔ−ブチルジメチルシリル保護基に変えられ、それによって、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンヌクレオシドの全合成が一段階拡張された。
【０００６】
上記で考察した公知の戦略の特徴的性質は、比較的低い総収率及び多くの合成工程である。それゆえ、総収率の改善及び［２．２．１］ビシクロヌクレオシドの製造コストにおける低減を得るための、より効率的な合成の戦略的方法の開発に対する大きなニーズがある。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、新規な鍵となる中間体の合成を含む［２．２．１］ビシクロヌクレオシドの合成のための新規な戦略を提供する。新規戦略は、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−（チミン−１−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成によって明らかにされ、他の核酸塩基を含有する［２．２．１］ビシクロヌクレオシドの合成に容易に拡張され、そして、二環系において酸素以外のヘテロ原子、例えば、アミノ及びチオに更に拡張することができる。
【０００８】
本発明は、一般式ＩＩ：
【化５】

（式中、Ｒ_１は置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６−アルキル）、置換されていてもよいテトラヒドロピラン−２−イル、置換されていてもよいアリールカルボニル及び置換されていてもよいアリールであり；
置換基Ｒ_２及びＲ_３の各々は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６−アルキル）から選択され、但し、Ｒ_２及びＲ_３は、両者とも水素ではなく、あるいはＲ_２及びＲ_３は共にＣ_３−７−アルキレンを表し；
置換基Ｒ_４及びＲ_５の各々は、独立して、ＲＳＯ_２Ｏ−（式中、Ｒは置換
されていてもよいアルキル及び置換されていてもよいアリールから選択される。）である；）
で表される新規中間体の合成法であって、該方法が以下の工程：
一般式Ｉの化合物（以下「出発物質」という）：
【化６】

（式中、Ｒ_１は、置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６−アルキル）、置換されていてもよいテトラヒドロピラン−２−イル、置換されていてもよいアリールカルボニル及び置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ_２及びＲ_３の各々は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−６−
アルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいアリー
ル（Ｃ_１−６−アルキル）から選択され、但し、Ｒ_２及びＲ_３は、両者とも水素
ではなく、あるいはＲ_２及びＲ_３は共にＣ_３−７−アルキレンを表す；）
をＲＳＯ_２Ｘ（式中、Ｒは、置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル及び
置換されていてもよいアリール、及びＸはハロゲンを表す。）で処理する；
ことを含む方法に関する。
【０００９】
本発明は、また、上記に定義した一般式ＩＩの化合物に関する。
【００１０】
本発明は、更にまた、一般式ＩＩＩの化合物：
【化７】

（式中、Ｒ_１は置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６−アルキル）、置換されていてもよいテトラヒドロピラン−２−イル、置換されていてもよいアリールカルボニル及び置換されていてもよいアリールであり；
置換基Ｒ_４及びＲ_５の各々は、独立して、ＲＳＯ_２Ｏ−（式中、Ｒは置換
されていてもよいアルキル及び置換されていてもよいアリールから選択される。）であり；
Ｒ_６は、水素、置換されていてもよい（Ｃ_１−６−アルキル）カルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６−アルキル）、置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル及びトリ（アルキル
／アリール）シリルであり；そして
Ｒ_７は、置換されていてもよい（Ｃ_１−６−アルキル）カルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ_１−６−アルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいＣ_１−６−アルキルチオ及び置換されていてもよいアリールオキシである；）
に関する。
【００１１】
本発明の主な利点は、以下を含む：
（イ）３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−ヒドロキシメチル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノースから、非常に少ない工程でシリル化核酸塩基と直ぐに結合できる、一般式ＩＩＩで表される鍵となる中間体を得る。
（ロ）生成した［２，２，１］ビシクロヌクレオシドのワンポット塩基誘導閉環及び脱スルフォン化。
（ハ）５−アミノ−及びチオ−ＬＮＡ合成のための、５−スルフォン化閉環中間体（実施例４の化合物５ａ）使用の可能性。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
［２，２，１］ビシクロヌクレオシドの合成を改善する試みにおいて、別の核酸塩基と結合する新規な鍵となる中間体が合成された。一般式ＩＩＩの新規な鍵となる中間体を含む、この新規な合成戦略を使用して、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−（チミン−１−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンが、３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノースから、たったの５工程で合成され、これは、公知の戦略的方法のいずれよりも、新規戦略を少なくとも２工程短くする。合成工程の数の減少と、異性体のクロマトグラフィ分離を必要とせず、より少ない脱保護工程でよいという事実は、新規合成を、公知の戦略的方法に比べてより便利に、より経費の面で効率的にしている。一般式ＩＩＩの新規な鍵となる中間体を含むこの新規な合成の戦略的方法は、また、他の核酸塩基を含む［２，２，１］ビシクロヌクレオシド及びオリゴマー化に敏感に反応する中間体に、驚くほど容易に到達することを可能とした。
【００１３】
本発明は、一般式ＩＩの新規中間体の合成方法に関する。
【化８】

（式中、Ｒ_１は置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６−アルキル）、置換されていてもよいテトラヒドロピラン−２−イル、置換されていてもよいアリールカルボニル及び置換されていてもよいアリールである。いくつかの好ましい態様は、ベンジル、ｏ−、ｍ−及びｐ−メチルベンジル、２−クロルベンジル、４‐フェニルベンジル，テトラヒドロピラン−２−イル、ベンゾイル、フェニルを含み、それらの中で、ベンジル及び４−フェニルベンジルが好ましい；
置換基Ｒ_２及びＲ_３の各々は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６−アルキル）から選択され、但し、Ｒ_２及びＲ_３は、両者とも水素
ではなく、例えば、メチル、トリフロロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ｏ−、ｍ−、ｐ−メチルベンジル、２−クロルベンジル、あるいはＲ_２及びＲ_３は共にＣ_３−７−アルキレン、例えば
、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１，５−ペンチレンであり；
置換基Ｒ_４及びＲ_５の各々は、独立して、ＲＳＯ_２Ｏ−であり、式中、Ｒは置換
されていてもよいＣ_１−６−アルキル、置換されていてもよいアリール及び置換さ
れていてもよいアリール（Ｃ_１−６−アルキル）、例えば、メチル、トリフロ
ロメチル、エチル、２，２，２−トリフロロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ノナフロロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジル、ｏ−、ｍ−及びｐ−メチルベンジル、２−クロルベンジル、フェニル、ｏ−、ｍ−及びｐ−ブロムフェニル及びｐ−ニトロフェニルから選択される。
【００１４】
本発明の好ましい態様において、置換基Ｒ_２及びＲ_３の各々は、水素、メチル、フェニル、ベンジル及びフェニルエチルであり、好ましくはメチルである。
本発明のより好ましい態様において、置換基Ｒ_２及びＲ_３の両者はメチルを表す。
【００１５】
本発明の他の態様において、置換基Ｒ_４及びＲ_５の各々は、メタンスルホニル、トリフロロメタンスルホニル、エタンスルホニル、２，２，２−トリフロロエタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル、ノナフロロブタンスルホニル、ペンタンスルホニル、シクロペンタンスルホニル、ヘキサンスルホニル、シクロヘキサンスルホニル、α−トルエンスルホニル、２−クロル−α−トルエンスルホニル、ｏ−、ｍ−、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｏ−、ｍ−、ｐ−ブロムベンゼンスルホニル、及びｏ−、ｍ−、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルを、好ましくは、メタンスルホニル、トリフロロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びｐ−ブロムベンゼンスルホニルを、より好ましくは、メタンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニルを、更により好ましくは、メタンスルホニルを表す。
【００１６】
本発明の好ましい態様において、置換基Ｒ_４及びＲ_５は、メタンスルホニル、トリフロロメタンスルホニル、エタンスルホニル、２，２，２−トリフロロエタンスルホニル、ブタンスルホニル、ノナフロロブタンスルホニル、α−トルエンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−ブロムベンゼンスルホニル及びｐ−ニトロベンゼンスルホニルを、好ましくは、メタンスルホニル、トリフロロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びｐ−ブロムベンゼンスルホニルを、より好ましくは、メタンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニルを、更により好ましくは、メタンスルホニルを表す。
【００１７】
本発明の特に好ましい態様において、置換基Ｒ_４及びＲ_５は同じであり、そしてメタンスルホニル、トリフロロメタンスルホニル、エタンスルホニル、２，２，２−トリフロロエタンスルホニル、ブタンスルホニル、ノナフロロブタンスルホニル、α−トルエンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−ブロムベンゼンスルホニル及びｐ−ニトロベンゼンスルホニルから、好ましくは、メタンスルホニル、トリフロロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びｐ−ブロムベンゼンスルホニルから、より好ましくは、メタンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニルから、更により好ましくは、メタンスルホニルから選択される。
【００１８】
該方法は以下の工程を含む：
一般式Ｉの化合物：
【化９】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記の定義と同じである；）
をＲＳＯ_２Ｘ（以下、「ハロゲン化スルホニル」という。式中、Ｒは、置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル、置換されていてもよいアリール及び置換さ
れていてもよいアリール（Ｃ_１−６−アルキル）、例えば、メチル、トリフロロメ
チル、エチル、２，２，２−トリフロロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ノナフロロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジル、ｏ−、ｍ−及びｐ−メチルベンジル、２−クロルベンジル、フェニル、ｏ−、ｍ−及びｐ−ブロムフェニル、ｐ−ニトロフェニル、及びＸはハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される。）で処理する。
【００１９】
本発明のより好ましい態様において、Ｒ_１はベンジルを表す。
【００２０】
本発明の他の好ましい態様において、Ｒ_２及びＲ_３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルから選択され、またはＲ_２及びＲ_３は、共に、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン及び１，５−ペンチレンを表す。
【００２１】
本発明のより好ましい態様において、Ｒ_２及びＲ_３の両方がメチルを表す。
【００２２】
本発明の特に好ましい態様において、Ｒ_１はベンジル、Ｒ_２及びＲ_３の両方がメチルを表す。
【００２３】
本発明の好ましい態様において、ＲＳＯ_２Ｘ−は、ハロゲン化スルホニル、例えば、メタンスルホニルクロリド、トリフロロメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、２，２，２−トリフロロエタンスルホニルクロリド、プロパンスルホニルクロリド、イソプロパンスルホニルクロリド、ブタンスルホニルクロリド、ノナフロロブタンスルホニルクロリド、シクロペンタンスルホニルクロリド、ヘキサンスルホニルクロリド、シクロヘキサンスルホニルクロリド、α−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロムベンゼンスルホニルクロリド及びｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを、好ましくは、メタンスルホニルクロリド、トリフロロメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、２，２，２−トリフロロエタンスルホニルクロリド、ノナフロロブタンスルホニルクロリド、α−トルエンスルホニルクロリド及びｐ−トルエンスルホニルクロリドを、更により好ましくは、メタンスルホニルクロリドを表す。
【００２４】
化合物Ｉとハロゲン化スルホニルとの間の比は、典型的には、１：２ないし１：１０、例えば１：２−１：５、好ましくは、１：２−１：４、より好ましくは、１：２．５−１：３．５の範囲である。
【００２５】
本発明の一態様において、化合物Ｉは、２つの異なったハロゲン化スルホニル、Ｒ^ＩＩＩＳＯ_２Ｘ及びＲ^ＩＶＳＯ_２Ｘ（式中、Ｒ^ＩＩＩ及びＲ^ＩＶは、独立して、Ｒで
定義された置換基の群から選択され、但し、Ｒ^ＩＩＩ及びＲ^ＩＶは同じ基を示さず、そしてＸは上記に定義したとおりである。）で処理される。
【００２６】
化合物ＩのＲ^ＩＩＩＳＯ_２Ｘ及びＲ^ＩＶＳＯ_２Ｘを用いた処理は、２つの分離した工程で行われることが理解されるべきである。第一に、化合物ＩはＲ^ＩＩＩＳＯ_２Ｘと、比率１：１−１：１．５、好ましくは１：１−１：１．３、より好ましくは、１：１−１：１．２で処理され、化合物ＩＩ（式中、Ｒ_４またはＲ_５はＲ^ＩＩＩＳＯ_２Ｏ−及び、Ｒ_５またはＲ_４は水素である。）を与える。次いで、生
成した化合物ＩＩは、Ｒ^ＩＶＳＯ_２Ｘと、比率１：１−１：２．５、好ましくは１：ｌ−１：２、より好ましくは、１：１．１−１：１．５で処理され、化合物ＩＩを与える。ここで、Ｒ_４はＲ^ＩＩＩＳＯ_２Ｏ−またはＲ^ＩＶＳＯ_２Ｏ−であり、そ
して、Ｒ_４がＲ^ＩＩＩＳＯ_２Ｏ−の場合、Ｒ_５はＲ^ＩＶＳＯ_２Ｏ−であり、Ｒ_４がＲ^ＩＶ
ＳＯ_２Ｏ−の場合、Ｒ_５はＲ^ＩＩＩＳＯ_２Ｏ−である。
【００２７】
化合物Ｉが、無水塩基、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウムの存在下で、ハロゲン化スルホニルと反応する場合は、反応の総収率が増加することが理解されるべきである。
【００２８】
本発明の好ましい態様において、処理は、ピリジン、イミダゾール、または４−ジメチルアミノピリジン、好ましくはピリジンの存在下で行われる。
【００２９】
ハロゲン化スルホニル以外のスルホン化試薬、例えばスルホン酸及びその無水物をこの反応に使用することができることは、当業者にとって明らかといえる。
【００３０】
当業者にとって、化合物Ｉのハロゲン化スルホニルを用いた処理は、典型的には、溶媒、例えば、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ベンゼン、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロルメタン及び１，２−ジクロルエタンの存在下で行われることも、また、明らかといえる。
【００３１】
当業者にとって、塩基及び溶媒が、同じ物質、例えばピリジンによって構成されるようなことも明らかといえる。
【００３２】
化合物Ｉのハロゲン化スルホニルを用いた処理は、典型的には、−７０℃ないし４０℃、例えば−３０℃ないし４０℃で行われる。
【００３３】
本発明の好ましい態様において、化合物Ｉは、ハロゲン化スルホニルと−５℃ないし３０℃、好ましくは０℃ないし２５℃で処理される。
【００３４】
本発明は、また、上記に定義した一般式ＩＩの化合物に関する。
【００３５】
本発明は、更に、一般式ＩＩＩの化合物：
【化１０】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_４及びＲ_５は、上記に定義されたとおりであり；
Ｒ_６は、水素、置換されていてもよい（Ｃ_１−６−アルキル）カルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール（Ｃ
_１−６−アルキル）、置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル、及びトリ（アル
キル／アリール）シリル、例えば、アセチル、ベンゾイル、ｍ−トリフロロメチルベンジル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル及びｔ−ブチルジフェニルシリルから選択され；そして
Ｒ_７は、置換されていてもよい（Ｃ_１−６‐アルキル）カルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ_１−６‐アルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよい
アリールチオ、置換されていてもよいＣ_１−６‐アルキルチオ及び置換されて
いてもよいアリールオキシ、例えば、アセチルオキシ、メトキシ、エトキシ、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素、または−ＳＣ_６Ｈ_５から選択される。）
に関する。
【００３６】
本発明の好ましい態様において、Ｒ_１はベンジルまたは４−フェニルベンジル、最も好ましくは４−フェニルベンジルを表し、そしてＲ_４及びＲ_５の両方が、メタンスルホニル、トリフロロメタンスルホニル、エタンスルホニル、２，２，２−トリフロロエタンスルホニル、ブタンスルホニル、ノナフロロブタンスルホニル、α−トルエンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−ブロムベンゼンスルホニル及びｐ−ニトロベンゼンスルホニルから、好ましくは、メタンスルホニル、トリフロロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びｐ−ブロムベンゼンスルホニルから、より好ましくは、メタンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニルから、更により好ましくは、メタンスルホニルから選択される。
【００３７】
本発明の好ましい態様において、Ｒ_６は、アセチル、ベンゾイル及びｍ−トリフロロメチルベンゾイルから、好ましくはアセチルから、及びＲ_７は、アセトキシ、メトキシ、エトキシ、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素、及びＳＣ_６Ｈ_５から、好ましくは、アセトキシ及びメトキシから、更により好ましくは、アセトキシから選択される。
【００３８】
本発明の最も好ましい態様において、Ｒ_１はベンジルまたは４−フェニルベンジル、Ｒ_４及びＲ_５の両方がメタンスルホニル、Ｒ_６はアセチル、及びＲ_７はアセ
トキシを表す。
【００３９】
一般式ＩＩＩで表される、鍵となる中間体は、適切な保護された核酸塩基と結合し、ヌクレオシドの形成をもたらし、それは塩基誘導閉環を受け、２−Ｏ，４−Ｃ−メチレンビシクロヌクレオシドを与える。生成したヌクレオシドは、同様に、異なったアミン、好ましくはベンジルアミン、及びチオ酢酸カリの存在下で閉環を受けて、２−Ｎ，４−Ｃ−メチレン−及び２−Ｓ，４−Ｃ−メチレン類縁体をそれぞれ与える。
【００４０】
一般式ＩＩＩの化合物は、化合物ＩＩから、以下の戦略的方法の１つによって得ることができる：
化合物ＩＩを８０％酢酸またはトリフロロ酢酸で処理し、次いで、生成した中間体を、ピリジン中で無水酢酸（対応する長鎖酸無水物）で処理し、Ｒ_６がアセチル及びＲ_７がアセトキシである化合物ＩＩＩを与える；
化合物ＩＩをメタノール（または長鎖アルコール）中、ＨＣｌで処理し、Ｒ_６が水素及びＲ_７がメトキシ（または長鎖アルコキシ）である化合物ＩＩＩを与える。生成した化合物ＩＩＩは、さらに変換することができ、Ｒ_６が上記に定義された式ＩＩＩの化合物を得る；
化合物ＩＩをメタノール中、ＨＣｌで処理し、Ｒ_６が水素及びＲ_７がメトキシである化合物ＩＩＩを与える。Ｒ_６を上に記載した基の１つに変換し、次いで、生成物をジクロルメタン中でＨＣｌにて処理し、Ｒ_７が塩素、Ｒ_６が上記に定義したとおり、の化合物ＩＩＩを与える；
化合物ＩＩから、Ｒ_７がＣ_６Ｈ_５Ｓ−の化合物ＩＩＩへの変換を文献記載に従っ
て行う。
【００４１】
［２．２．１］ビシクロヌクレオシドの合成
本発明の方法を使った［２．２．１］ビシクロヌクレオシドの合成を示した実施例として、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−（チミン−１−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（７）を、出発物質として３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノース（１）を用いて合成した（図１及び３を参照）。
塩化メタンスルホニル（２．７当量）を、乾燥ピリジン中、０℃で１（１当 量）に加え、反応混合物を、室温で加熱放置した。反応混合物を、室温で１時間
攪拌し、液処理の後、９８％の収率で鍵となる中間体２を得た。化合物２を、更に精製せずに次ぎの工程に使用した。続いて、８０％トリフロロ酢酸を用い中間体２をアセトリシスし、次いでピリジン中で酢酸（３当量）でアセチル化し、鍵となる化合物３を９２％収率で得た。化合物３を、
Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ Ｈ（Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ，Ｋ，Ｋｒｏｌｉｋｉｅｗｉｃｚ，Ｋ．ａｎｄ Ｂｅｎｎｕａ，Ｂ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１１４，１２３４−１２５５，１９８１）によって開発された方法に従ったＬｅｗｉｓ酸としてトリフロロメタンスルホン酸トリメチルシリルを使用して、シリル化核酸塩基と結合させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる精製で、ヌクレオシド４を８５％の収率で得た。化合物４を０．５Ｍ‐ＮａＯＨ（１，４‐ジオキサン：Ｈ_２Ｏ、１：１）で処理することにより直接塩基誘導閉環を行い、一夜還流した。水溶液処理及びシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィによる精製で、化合物８を、収率８８％で得た。接触水素化により、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−（チミン−１−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（７）を得、１０％ジクロルメタン中１０％エタノールから再結晶して、８４％の収率で得た。
【００４２】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−（グアニン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成を、同じ戦略的方法を使用して行った。グアニン誘導体も、例えば、図２に示すように、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−（２−Ｎ−イソブチリルグアニン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンのような、同じ戦略的方法によって調製した。
【００４３】
鍵となる中間体（一般式ＩＩＩの化合物）を採用する、本明細書に記載の戦略的方法の有利な有用性は、更に、Ｃ２（ヌクレオシド付番）転移の異性体を利用して、α−リボース糖を得ることができるという事実によって例証される。鍵となる中間体からα−Ｌ−リボース［２．２．１］ビシクロヌクレオシドを得るこの調製は、他の天然由来及び非天然由来の核酸塩基に応用可能である。
【００４４】
この経路の有用性は、更に、図４ないし８に示すように、アデノシン、シトシン、ウリジン、チミジン及びグアニジンの［２．２．１］ビシクロヌクレオシド誘導体が、一般式ＩＩＩの鍵となる中間体から得ることができる。図６は、Ｒ_７がアセトキシ、Ｒ_４及びＲ_５が各々メシラート、そしてＲ_１がアリール置換ベンジ
ル、フェニルベンジル（図６の標識した化合物１０６）である、ウリジンの［２．２．１］ビシクロヌクレオシド誘導体を調製するための、一般式ＩＩＩの化合物の好ましい態様の組合せを図示している。
【００４５】
定義
本明細書において、用語「Ｃ_１−６−アルキル」は、１ないし６炭素原子の直線状、環状、分枝状の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルを意味し、「Ｃ_１−６−アルキル」の好ましい例としては、メチル，エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル及びシクロヘキシル、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル及びシクロヘキシルである。
【００４６】
本明細書において、用語「Ｃ_３−７−アルキレン」は、３ないし７つの炭素原子を有する直線状ビラジカル、例えば、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１，５−ペンチレン、１，６−ヘキシレン及び１，７−ヘプチレンを意味する。
【００４７】
本明細書において、即ち、用語「アルキル」に関連して、用語「置換されていてもよい」は、問題の基が、１ないし数個所、好ましくは１−３個所、ヒドロキシル、Ｃ_１−６−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ_１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシカル
ボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ_１
−６−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−及びジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ_１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノ−
及びジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノ−Ｃ_１−６−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ_１−６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルバミド、ハロゲン、ここ
で、アリール及びヘテロアリールは、１−５個所、好ましくは１−３個所、
Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ及びハロゲンから選択される基で置換され得ることを意味する。特に好ましい例とし
ては、ヒドロキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ、カルボキシ、アリール、ヘテロア
リール、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノ、及びハロゲン
であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１
−４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはハロゲンで、１−３個所置
換され得る。アリール及びヘテロアリールは、特に以下に「置換されていて
もよいアリール及びヘテロアリール」と記載するように、置換され得る。
【００４８】
本明細書において、用語「アリール」は、全部または部分的に、芳香族炭素環または環系、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラシル、フェナントラシル、ピレニル、ベンゾピレニル、フルオレニル及びキサンテニルであるものを意味し、中でもフェニルが好ましい例である。
【００４９】
用語「ヘテロアリール」は、全部または部分的に、芳香族炭素環または環系で、１またはそれ以上の炭素原子がヘテロ原子、例えば、窒素（＝Ｎ−または−ＮＨ）、硫黄、及び／または酸素原子で置換されているものを意味する。そのようなヘテロアリール基の例としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、クマリル、フリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フタラジニル、フタラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、アクリジニル、カルバゾリル、ジベンズアゼピニル、インドリル、ベンゾピラゾリル及びフェノキサゾニルである。
【００５０】
本明細書において、即ち、用語「アリ−ル」及び「ヘテロアリール」に関連して、用語「置換されていてもよい」は、問題の基が、１ないし数個所、好ましくは１−５個所、特に、１−３個所、ヒドロキシル（エノール形で提示されるとき、互変異性ケト型で表される）、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、オキ
ソ（互変異性ケト型で表される）、カルボキシル、Ｃ_１−６−アルコキシカル
ボニル、Ｃ_１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオ
キシ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、
アミノ、モノ−及びジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−
及びジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ_１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノ−及びジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノ−Ｃ_１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ_１−６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ
、グアニジノ、カルバミド、Ｃ_１−６−アルカノイルオキシ、スルホノ、Ｃ
_１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、スルファニル、ジハロゲン−Ｃ
_１−４−アルキル、トリハロゲン−Ｃ_１−４−アルキル、ハロゲン、ここで、アリール及びへテロアリールを表す置換基は、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはハロゲンで１−３個所置換され
得る、から選択される基で置換することができる。好ましい例としては、ヒ
ドロキシル、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ
_１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６−アルキルカルボニル、アリール、アミ
ノ、モノ−及びジ（Ｃ_１−６−アルキル）アミノ、及びハロゲンであり、こ
こで、アリールは、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルコキシ、ニトロ、シ
アノ、アミノまたはハロゲンで１−３個所置換され得る。
【００５１】
本明細書において、用語「トリ（アルキル／アリール）シリル」は、０−３個のアルキル基及び／または０−３個のアリール基で置換されたシリル基を意味する。但し、アルキルとアリール基の総数は３であり、トリメチルシリル、アリルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル及びｔ−ブチルジフェニルシリルから選択される。
【００５２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００５３】
本明細書において、用語「核酸塩基」は、天然由来の核酸塩基及び非天然由来核酸塩基を包含する。以前は「非天然由来」と考えられていた種々の核酸塩基がその後天然に発見されていることは、当業者に明らかである。それゆえ、「核酸塩基」には、公知のプリン及びピリミジンへテロ環ばかりでなく、ヘテロ環類縁体及びその互変異性体も包含される。核酸塩基を示す例は、アデニン、グアニン、チミン、シトシン、ウラシル、プリン、キサンチン、ジアミノプリン、８−オキソ−Ｎ^６−メチルアデニン、７−デアザキサンチン、７−デアザグアニン、Ｎ^４，Ｎ^４−エタノシトシン、Ｎ^６，Ｎ^６−エタノ−２，６−ジアミノプリン、５−
メチルシトシン、５−（Ｃ^３−Ｃ^５）−アルキニルシトシン、５−フロロラシル、５
−ブロムウラシル、シュードイソシトシン、２−ヒドロキシ−５−メチル−４−トリアゾロピリジン、イソシトシン、イソグアニン、イノシン、及びＢｅｎｎｅｒら、米国特許第５，４３２，２７２号に記載されている「非天然由来」核酸塩基である。用語「核酸塩基」は、これらの例ならびにこれらの類縁体及び互変異性体の全てを含むことを意図している。特に、関心の向けられる核酸塩基は、アデニン、グアニン、チミン、シトシン及びウラシルであり、これらはヒトにおいて、治療及び診断への応用に関連する天然由来核酸塩基として考えられている。
【００５４】
本明細書において、用語「ヌクレオシド」は、ヘテロ環式塩基のグリコシドを意味する。用語「ヌクレオシド」は、非天然由来ヌクレオシド、天然由来ヌクレオシド、及びその他の類縁体を包含するものとして広範に使用される。ヌクレオシドを示す例としては、リボース部分を含むリボヌクレオシド、及びデオキシリボース部分を含むデオキシリボヌクレオシドである。そのようなヌクレオシドの塩基に関して、これは、天然由来の塩基、例えば、アデニン、グアニン、シトシン、チミン及びウラシル、並びにそれらの修飾変異体のいずれも、またはいずれの可能性のある非天然塩基のいずれでもあり得ることを理解すべきである。
【００５５】
【実施例】
実施例１
３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−メタンスルホンオキシメチル−５−メタンスルホニル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノース（２）
３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノース（１、１１．１ｇ、４０ミリモル）（Ｙｏｕｓｓｅｆｙｅｈ，ｒ．Ｄ．，Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ，Ｊ．Ｐ．Ｈ．，Ｍｏｆｆａｔｔ，Ｊ．Ｃ．，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，４４，１３０１）の乾燥ピリジン（３０ｍＬ）溶液を氷浴中で冷やした。塩化メタンスルホニル（８．３ｍＬ、１０８ミリモル）を攪拌下に加えた。混合物を、室温まで放置して温め、１時間攪拌した。エーテル（２００ｍＬ）を加え、溶液を水洗（３×２００ｍＬ）した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下濃縮して化合物（２）１６．４ｇ（９８％）を淡黄色の固体として得た。
【００５６】
実施例２
１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ‐ベンジル−４−Ｃ−メタンスルホンオキシメチル−５−Ｏ−メタンスルホニル−Ｄ−リボフラノース（３）
化合物（２）（１６ｇ、３４ミリモル）の８０％トリフロロ酢酸（１００ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発して乾燥し、残渣をジクロルメタン（２００ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下濃縮して無色油状の中間体を得た。中間体を乾燥ピリジン（２×５０ｍＬ）と共蒸発し、ピリジンに溶解し、無水酢酸（１２ｍＬ、１０３ミリモル）で、一夜処理した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５０ｍＬ）を加えて反応を止め、ジクロルメタン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下濃縮して無色油状物質として、化合物（３）（１５．９ｇ、９２％）を得た。
【００５７】
実施例３
１−（２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ‐ベンジル−４−Ｃ−メタンスルホンオキシメチル−５−Ｏ−メタンスルホニル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン（４ａ）
Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミド（４．４ｍＬ、１７．８
ミリモル）を、（３）（２．４ｇ、４．７ミリモル）とチミン（０．８９ｇ
、７．１ミリモル）の乾燥アセトニトリル（２００ｍＬ）中での攪拌混
合物に加えた。反応混合物を、チミンが完全に溶解するまで１時間還流した
。トリメチルシリルトリフラート（１．８ｍＬ、０．４ミリモル）を滴下し
、更に２時間還流を続けた。反応を室温に冷却し、ジクロルメタン（２
００ｍＬ）で希釈し、そして飽和重曹水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄
した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下濃縮して、ジクロルメタン
/メタノール（９８：２、ｖ／ｖ）を溶出剤として使用したシリカゲル
・フラッシュ・クロマトグラフィによって精製し、ヌクレオシド（４ａ）
を収量２．４ｇ（８５％）で、白色固体物質として得た。
δ_H（ＣＤ₃Ｃｌ）９．３３（１Ｈ，ｂｒｓ, ＮＨ）、７．４０−７．２８（
５Ｈ，ｍ, Ｂｎ）、７．０８（１Ｈ，ｄ, Ｊ１．２，６Ｈ）、５．７１（
１Ｈ，ｄ, Ｊ３．３, １’−Ｈ）、５．５８（１Ｈ，ｄｄ, Ｊ’６．４，
Ｊ”３．３, ２’−Ｈ）、４．７０（１Ｈ，ｄ, Ｊ６．４, ３’−Ｈ）、
４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．８）、４．５５（（１Ｈ，ｄ, Ｊ１０．８）
、
４．５３（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．７）、４．３８（１Ｈ，ｄ, Ｊ１０．８）
、
４．３４（１Ｈ，ｄ, Ｊ１０．８）、４．３２（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．７）
、
３．０２、３．００（２ｘ３Ｈ，２ｓ, メタンスルフォニル）、２．１１
（３Ｈ，ｓ, アセチル）、１．９２（３Ｈ，ｄ, Ｊ１．１, ＣＨ_３）。
δ_C（ＣＤ₃Ｃｌ_３）１７０．０（Ｃ＝Ｏ）、１６３．７（Ｃ−６）、１５０
．
１
（Ｃ−２）、１３７．９、１３６．６（Ｃ−５, Ｂｎ）、１２８．６、１
２８．５、１２８．４（Ｂｎ）、１１１．８（Ｃ−４）、９２．４、８４
．０、７７．９、７４．８、７３．７、６８．４、６７．５（リボース,
Ｂｎ）、３７．７、３７．６（メタンスルフォニル）、２０．７（アセチ
ル）、１２．６（ＣＨ_３）。
【００５８】
実施例４
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジルオキシ−１−メタンスルホンオキシメチル−３−（チミン−１−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］へプタン（５ａ）及び （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−３−（チミン−１−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］へプタン（６ａ）
化合物（４ａ）（２ｇ、３．４８ミリモル）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。ＴＬＣ分析（シリカゲル、５％メタノール／ジクロルメタン）で、出発物質の中間体への定量的変換が僅かに低い移動度で示された。反応混合物の分析用の量をジクロルメタン／飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液系で抽出して分けた。有機層を水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、化合物（５ａ）を、白色固形物として得た。
δ_H（ＣＤ₃Ｃｌ）９．２４（１Ｈ，ｂｒｓ, ＮＨ）、７．４１−７．２２（ ６Ｈ，ｍ, ６−Ｈ, Ｂｎ）、５．６８（１Ｈ，ｓ, １’−Ｈ）、４．６６
（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．５，Ｂｎ）、４．６１（１Ｈ，ｓ, ２’−Ｈ）、
４．５９（１Ｈ，ｄ, Ｊ１２．１, ５’−Ｈ）、４．５６（１Ｈ，ｄ,
Ｊ１１．５, Ｂｎ）、４．５２（１Ｈ，ｄ, Ｊ１２．１, ５’−Ｈ
）、４．０８（１Ｈ，ｄ, Ｊ７．９, １”−Ｈ）、３．９３（１Ｈ，ｓ,
３’−Ｈ）、３．８７（１Ｈ，ｄ, Ｊ７．９, １”−Ｈ）、３．０
８（３Ｈ，ｓ, メタンスルフォニル）、１．９３（３Ｈ，ｓ, ＣＨ_３）。
δ_C（ＣＤ₃Ｃｌ）１６３．６（Ｃ−６）、１４９．２（Ｃ−２）、１３６
．３、１３４．０（Ｃ−５, Ｂｎ）、１２８．４、１２８．２、１２７．
８（Ｂｎ）、１１０．７（Ｃ−４）、８７．５、８５．５、７６．６、７５ ．９、７２．３、７１．５、６４．０（リボース, Ｂｎ）、３７．８（
メタンスルフォニル）、１２．４（ＣＨ_３）。
【００５９】
反応混合物を、一夜還流し、ジクロルメタン２００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧で除き、そして残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィで、溶出液として３％メタノール／ジクロルメタンを使用して精製した。溶媒を除去した後、化合物（６ａ）（１．１ｇ、８８％）を白色固形物として得た。
δ_H（ＣＤ₃Ｃｌ）９．２８（１Ｈ，ｂｒｓ, ＮＨ）、７．４５（１Ｈ，ｄ,
Ｊ１．１, ６−Ｈ）、７．３８−７．２２（５Ｈ，ｍ, Ｂｎ）、５．６
６（１Ｈ，ｓ, １’−Ｈ）、４．６７（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．６，Ｂｎ）
、４．５６（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．７, Ｂｎ）、４．５４（１Ｈ，ｓ,
２’−Ｈ）、４．０５（１Ｈ，ｄ, Ｊ７．９, １”−Ｈ）、４．０１（
１Ｈ，ｄ, Ｊ１２．５, ５’−Ｈ）、３．９６（１Ｈ，ｓ, ３’−Ｈ）
、３．９５（１Ｈ，ｄ, Ｊ１２．６, ５’−Ｈ）、３．８３（１Ｈ, ｄ
, Ｊ７．９, １”−Ｈ）、１．８８（３Ｈ，ｄ, Ｊ１．１, ＣＨ_３）。
δ_C（ＣＤ₃Ｃｌ）１６３．９（Ｃ−６）、１４９．８（Ｃ−２）、１３７
．０、１３４．７（Ｃ−５, Ｂｎ）、１２８．５、１２８．２、１２７．
８（Ｂｎ）、１１０．３（Ｃ−４）、８８．２、８７．３、７６．９、７５
．９、７２．３、７２．０、５７．６（リボース, Ｂｎ）、１２．７（ＣＨ
_３
）。
【００６０】
実施例５
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−（チミン−１−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］へプタン（７ａ）
化合物（６ａ）（３ｇ、８．４ミリモル）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１．５ｇ）及びギ酸アンモニウム（１．６ｇ）の混合物を、メタノール２０ｍＬ中に懸濁した。混合物を１０分還流した後、触媒をセライトカラムを通してろ別し、メタノールで洗浄した。全ての濾液を合わせ、濃縮して、白色固形物を得た。これを、１０％エタノール／ジクロルメタンから結晶化し、化合物（７ａ）、１．９ｇ、（８４％）を得た。このものは、標準品［Ｋｏｓｈｋｉｎ，Ａ．Ａ，Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｋ．，Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｐ．，Ｒａｊｗａｎｓｈｉ，Ｖ．Ｋ．，Ｋｕｍａｒ，Ｒ．，Ｍｅｌｄｇａａｒｄ，Ｍ，Ｏｌｓｅｎ，Ｃ．Ｅ．，Ｗｅｎｇｅｌ，Ｊ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４（１４），３６０７］と同じクロマトグラフィ移動度（シリカＴＬＣ）及びＨ^１−、Ｃ^１３−ＮＭＲスペクト
ルを有していた。
【００６１】
実施例６
９−（２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−メタンスルホキシメチル−５−Ｏ−メタンスルホニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−Ｎ−イソブチリルグアニン（４ｂ）
アノマー混合物（３）（２．３ｇ、１．６ミリモル）及び２−Ｎ−イソブチリルグアニン（１．８ｇ、７．９ミリモル）の無水１，２−ジクロルエタン（１５０ｍＬ）の攪拌懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５ｍＬ、２０．４ミリモル）を加えた。混合物を、２−Ｎ−イソブチリルグアニンが完全に溶解するまで、１時間還流した。トリメチルシリルトリフラート（２ｍＬ、１１．０ミリモル）を加え、溶液を更に２時間還流攪拌した。反応混合物を、室温に放置冷却し、ジクロルメタン（２００ｍＬ）で希釈し、重曹の飽和水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を、溶出液としてメタノール／ジクロルメタン・グラディエント濃度（１−２％）のシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、３つの異性体からなる白色固形物、２．１ｇ（６８％）を得た［化合物（４ｂ）、純度約９０％］。
【００６２】
（４ｂ）の分析量を、同じ条件で再クロマトグラフィにより、更に精製した。
δ_H（ＣＤ₃Ｃｌ）１２．２２（１Ｈ，ｂｒｓ, ＮＨＣＯ）、９．３４（１Ｈ
，ｂｒｓ, ＮＨ）、７．７６（１Ｈ，ｓ, ８−Ｈ）、７．４０−７．３０
（５Ｈ，ｍ, Ｂｎ）、６．０３（１Ｈ，ｄ, Ｊ３．９, １’−Ｈ）、５
．７６（１Ｈ，ｄｄ, Ｊ’６．０, Ｊ”３．９，２”−Ｈ）、５．０８
（１Ｈ，ｄ, Ｊ６．０, ３”−Ｈ）、４．９１（１Ｈ，ｄ, Ｊ１０．
５）、４．６７（１Ｈ，ｄ, Ｊ１０．９）、４．６１（２Ｈ，ｄ, Ｊ１１
．
１）、４．４９（１Ｈ，ｄ, Ｊ１０．５）、４．３９（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１
．
０）、４．３２（１Ｈ, ｄ, Ｊ１１．７）、３．１４、３．０２（２ｘ
３Ｈ, ２ｓ, メタンスルホニル）、２．７０（１Ｈ，ｍ, ＣＨＣＯ）、
２．０９（３Ｈ, ｓ, アセチル）、１．２４（６Ｈ，ｍ, ＣＨ_３ＣＨ）。
δ_C（ＣＤ₃Ｃｌ）１７９．３（ＣＯＣＨ）、１６９．８（ＣＯＣＨ_３）、１
５５．０、１４８．１、１４７．１（グアニン）、８８．６、８４．４、
７８．２、７４．８、７４．３、６７．９、６７．４（リボース, Ｂｎ）
、３７．８、３７．７（メタンスルホニル）、３６．３（ＣＯＣＨ）、２
０．６（ＣＯＣＨ_３）、１９．０、１８．９（ＣＨ_３ＣＨ）。
【００６３】
実施例７
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジルオキシ−１−メタンスルホンオキシメチル−３−（グアニン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］へプタン（５ｂ）、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−３−（グアニン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］へプタン（６ｂ）、及び （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−（グアニン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］へプタン（７ａ）
ヌクレオシド（４ｂ）を、０．５Ｍ水酸化ナトリウムに溶解し、室温に保った。反応を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって、系Ａで続いて行った：
カラム：Ｄｅｌｔａ−Ｐａｃｋ、Ｃ１８、１００Ａ、３．９×１５０ｍｍ．
勾配溶離：１５分間、０から５０％のアセトニトリル水溶液（０．０５Ｍ酢酸トリエチルアンモニウム、ｐＨ７．０）
流速：１．５ｍＬ／分
出発物質（４ｂ）（保持時間１９．５分）は、室温で１時間の間に全部消費され、多くの中間体産物を得た。主要産物は、保持時間１７．９分を有し、ヌクレオシド５ｂの２−Ｎ−イソブチリル保護誘導体であると推定された。イソブチリル基の完全な脱離は、反応１２時間後に観察された（５ｂ；保持時間１４．７分；ＨＰＬＣ分析で約９０％の純度）。ヌクレオシド（６ｂ）のほんの微量が反応混合物中に見出された。反応を更に１２時間還流下に進め、（５ｂ）から（６ｂ）への完全な変換を行った（保持時間１２．６分）。反応混合物を、酢酸で中和し（ｐＨ７に）、シリカゲルカラムを通して濾過し、減圧下濃縮した。化合物（６ｂ）の分析量を、系Ａにおけると同じ溶媒を使用して、半分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ１８、１０×３０ｍｍ）により精製した。化合物（６ｂ）（約１０ｍｇ）をメタノールに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）及びギ酸アンモニウムを加え、混合物を１５分間還流した。系Ａの反応混合物の分析は、前に記載した方法［Ｋｏｓｈｋｉｎ，Ａ．Ａ，Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｋ．，Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｐ．，Ｒａｊｗａｎｓｈｉ，Ｖ．Ｋ．，Ｋｕｍａｒ，Ｒ．，Ｍｅｌｄｇａａｒｄ，Ｍ，Ｏｌｓｅｎ，Ｃ．Ｅ．，Ｗｅｎｇｅｌ，Ｊ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４（１４），３６０７］により調製した標準品（保持時間４．７分）と同じ移動度を有する化合物（７ｂ）の定量的生成を示した。
【００６４】
実施例８
１−（３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−メタンスルホンオキシメチル−５−Ｏ−メタンスルホニル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン（８）
化合物４ａ（２．８ｇ、４．８ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、濃水酸化アンモニウム（３０％、１ｍＬ）を加えた。４時間後、溶媒を減圧下除去し、残渣をジクロルメタンに再溶解し、溶出液として０ないし３％メタノール／ジクロルメタン混合物を使用する、シリカゲルＨＰＬＣにかけ、白色固体物質として化合物８、２．０５ｇ（７８％）を得た。
【００６５】
１−（３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−メタンスルホンオキシメチル−２，５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン（９）
化合物８（２ｇ、３．７ミリモル）を、無水ピリジン（２×５０ｍＬ）と共蒸留し、ピリジン（５０ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（０．３５ｍＬ、４．５ミリモル）と一夜反応した。混合物を、ジクロルメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。カラム・シリカゲル・クロマトグラフィ（溶出液として２％メタノール／ジクロルメタン）で化合物９（２．１ｇ、９２％）を白色固形物として得た。
δ_H（ＣＤＣｌ_３）９．６７（１Ｈ，ｓ, ＮＨ）、７．３８−７．１５（６
Ｈ，ｍ, ６−Ｈ, Ｂｎ）、５．８１（１Ｈ，ｄ, Ｊ２．４, １’−Ｈ）
、
５．５８（１Ｈ，ｄｄ, Ｊ’６．５, Ｊ”２．４，２’−Ｈ）、４．７
５（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．０）、４．７３（１Ｈ，ｄ, Ｊ６．６, ３’−
Ｈ）、４．６０（１Ｈ，ｄ, Ｊ１０．８）、４．５３（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１
．
５）、４．４１（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．０）、４．３５（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１
．
０）、４．３３（１Ｈ, ｄ, Ｊ１１．６）、３．２０、３．１２、３．０
０（３ｘ３Ｈ, ３ｓ, メタンスルホニル）、１．９１（３Ｈ，ｄ, Ｊ１．
１, ５−ＣＨ_３）、２．０９（３Ｈ, ｓ, アセチル）、１．２４（６Ｈ，ｍ,
Ｃ
Ｈ_３ＣＨ）。
δ_C（ＣＤＣｌ_３）１６３．７（Ｃ−６）、１６０．３（Ｃ−２）、１３
７．８、１３６．２（Ｃ−５, Ｂｎ）、１２８．６、１２８．５、１２８
．４、１２８．３（Ｂｎ）、１１１．７（Ｃ−４）、９３．１、８４．２、
７７．６、７６．８、７４．１、６８．１、６７．５（リボース, Ｂｎ
）、３８．５、３７．５、３７．４（メタンスルホニル）、１２．１（５−
ＣＨ_３）。
【００６６】
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ベンジルオキシ−１−メタンスルホンオキシメチル−３−（チミン−１−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］へプタン（１０）
化合物９（１０５ｍｇ、０．１７ミリモル）をジオキサン及び水（２：１、１５ｍＬ）の混合物に溶解した。１００ｍＬの２Ｍ−ＮａＯＨ水溶液を、少しずつ０．５時間ごとに加え、反応を分析ＴＬＣ（シリカゲル、５％メタノール／ジクロルメタン）で調べた。低移動度の２つの中間体が反応混合物中に検出され、ＮａＯＨ水溶液１ｍＬを加えた後に、完全に単一産物に変換された。産物をジクロルメタン（５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。減圧下濃縮して、化合物１０（７２ｍｇ、９６％）を白色固形物として得た。
δ_H（ＣＤＣｌ_３）８．９０（１Ｈ，ｂｒｓ, ＮＨ）、７．４８−７．３
４（６Ｈ，ｍ, ６−Ｈ, Ｂｎ）、６．２７（１Ｈ，ｓ, １’−Ｈ）、
４．７２（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．７）、４．６６（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．７）
、４．５６（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．７）、４．４８（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．
７）、４．４８（１Ｈ，ｄｄ, Ｊ’２．４, Ｊ”１．１, ２’−Ｈ）
、４．２５（１Ｈ，ｄ, Ｊ２．４, ３’−Ｈ）、４．１０（１Ｈ，ｄ,
Ｊ９．１）、４．０５（１Ｈ, ｄ, Ｊ９．０）、３．０５（３Ｈ, ｓ,
メタンスルホニル）、１．９５（３Ｈ，ｄ, Ｊ１．１, ５−ＣＨ_３）。
δ_C（ＣＤＣｌ_３）１６３．５（Ｃ−６）、１５０．１（Ｃ−２）、１３６
．２、１３５．５（Ｃ−５, Ｂｎ）、１２８．７、１２８．６、１２８．
１（Ｂｎ）、１０９．９（Ｃ−４）、９０．０、８６．０、８１．７、７５
．
９、７３．２、６７．０、６５．１（リボース, Ｂｎ）、３７．５（メタ
ンスルホニル）、１２．６（５−ＣＨ_３）。
【００６７】
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−３−（チミン−１−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］へプタン（１１）
化合物９（１．８ｇ、２．９４ミリモル）を０．５Ｍ−ＮａＯＨ水溶液（１，４−ジオキサン／水、１／１、８０ｍＬ）に懸濁し、混合物を９０℃で４８時間加熱した。溶液を室温に冷却し、ジクロルメタン（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４
で乾燥し、減圧濃縮した。最終産物（化合物１１、８００ｍｇ、７６％）を、溶出液として１ないし４％のエタノール／ジクロルメタンを用いて、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィにより精製した。
δ_H（ＣＤＣｌ_３）９．３８（１Ｈ，ｂｒｓ, ＮＨ）、７．５２（１Ｈ,
ｄ, Ｊ１．１, ６−Ｈ）、７．４０−７．３１（５Ｈ，ｍ, Ｂｎ）、
６．２４（１Ｈ，ｓ, １’−Ｈ）、４．７２（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．９）
、４．６５（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．９）、４．４８（１Ｈ，ｄｄ, Ｊ’２
．２, Ｊ”０．８, ２’−Ｈ）、４．２２（１Ｈ，ｄ, Ｊ２．３, ３’−
Ｈ）、４．０８（１Ｈ，ｄ, Ｊ９．７）、４．０５（１Ｈ, ｄ, Ｊ１２．
３）、４．０２（１Ｈ, ｄ, Ｊ９．８）、３．９１（１Ｈ, ｄ, Ｊ１２
．
２）、１．９２（３Ｈ，ｄ, Ｊ１．１, ５−ＣＨ_３）。
δ_C（ＣＤＣｌ_３）１６４．０（Ｃ−６）、１５０．３（Ｃ−２）、１３６
．６、１３５．９（Ｃ−５, Ｂｎ）、１２８．６、１２８．３、１２７．
８（Ｂｎ）、１０９．５（Ｃ−４）、８９．８、８８．５、８１．８、７６ ．０、７３．８、７２．９、５９．０（リボース, Ｂｎ）、１２．５（５
−ＣＨ_３）。
【００６８】
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−（チミン−１−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］へプタン（１２）
化合物１１（７５０ｍｇ、２．０９ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物を、メタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、ギ酸ナトリウム（７００ｍｇ、１１．１ミリモル）を加えた。反応は、１０分間還流しつつ行い、室温に冷却した。触媒を濾過除去し、そして混合物を減圧下に濃縮して、化合物１２（５４０ｍｇ、９６％）を白色物質として得た。
δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１１．３２（１Ｈ，ｂｒｓ, ＮＨ）、７．６４（１Ｈ,
ｓ
, ６−Ｈ）、６．０９（１Ｈ，ｓ, １’−Ｈ）、５．９１（１Ｈ，ｄ,
Ｊ３．１, ３’−ＯＨ）、４．９４（１Ｈ，ｂｒｓ, ５’−ＯＨ）、
４．３１、 ４．１７（２ｘｓ, ２’−Ｈ, ３’−Ｈ）、４．０３（２
Ｈ，ｓ, １”−Ｈ）、３．７１（２Ｈ，ｓ, ５’−Ｈ）、１．８２（３Ｈ,
ｓ, ５−ＣＨ_３）。
δ_C（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１６３．９（Ｃ−６）、１５０．４（Ｃ−２）、１３
６．５（Ｃ−５）、１０８．０（Ｃ−４）、８９．２、８９．１、７７．
３、７４．７、７３．６、５７．２（リボース）、１２．３（５−Ｃ
Ｈ_３）。
【００６９】
実施例９
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジルオキシ−１−メタンスルホンオキシメチル−３−（２−Ｎ−イソブチリルグアニン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］へプタン（１３）
化合物４ｂ（１ｇ、１．４９ミリモル）を、０．５Ｍ−ＮａＯＨ水溶液／ジオキサン（１：１、２０ｍＬ）に溶解し、溶液を１５分間室温に保った。ジクロルメタン（２０ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。分離の後、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣を溶出液として０ないし４％のメタノール／ジクロルメタンを用いて、カラム・シリカゲル・クロマトグラフィにより精製し、化合物１３を白色固形物質として６２０ｍｇ（７８％）得た。
δ_H（ＣＤＣｌ_３）１２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ, ＮＨＣＯ）、９．５１（１
Ｈ, ｂｒｓ, ＮＨ）、７．７７（１Ｈ，ｓ, ８−Ｈ）、７．３０−７．
２６（５Ｈ，ｍ, Ｂｎ）、５．８４（１Ｈ，ｓ, １’−Ｈ）、４．６７（
１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．５）、４．６３（１Ｈ，ｄ, Ｊ１２．０）、４．６２
（１Ｈ，ｓ, ２’−Ｈ）、４．６２（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．５）、４．５６
（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．９）、４．５０（１Ｈ, ｓ, ３’−Ｈ）、４．１
２
（１Ｈ, ｄ, Ｊ８．０, １”−Ｈ）、３．９３（１Ｈ, ｄ, Ｊ７．９,
１”−Ｈ）、３．０６（３Ｈ，ｓ, メタンスルホニル）、２．７７（１Ｈ, ｍ, ＣＨＣＯ）、１．２６（６Ｈ，ｍ, ＣＨ_３）。
【００７０】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジルオキシ−１−ベンゾイルオキシメチル−３−（２−Ｎ−イソブチリルグアニン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］へプタン（１４）
化合物１３（６００ｍｇ、１．２６ミリモル）及び安息香酸ナトリウム（３１０ｍｇ、２．１６ミリモル）の混合物を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に懸濁し、強く攪拌しつつ１００℃で４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、ジクロルメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ガラスフィルターを通して濾過した。濾液をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。最終産物は、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィ（溶出液として、１ないし２．５％メタノール／ジクロルメタン）により精製し、白色固形物質として化合物１４を５６０ｍｇ（８９％）得た。
δ_H（ＣＤＣｌ_３）１２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ, ＮＨＣＯ）、９．３０（１ Ｈ, ｂｒｓ, ＮＨ）、７．９２（２Ｈ，ｍ, Ｂｚ）、７．７２（１Ｈ, ｓ, ８−Ｈ）、７．５７（１Ｈ，ｍ, Ｂｚ）、７．４２（２Ｈ，ｍ,
Ｂｚ）、７．２４−７．２０（５Ｈ，ｍ, Ｂｎ）、５．８１（１Ｈ，ｓ,
１’−Ｈ）、４．８０（１Ｈ，ｄ, Ｊ１２．６）、４．６６（１Ｈ，ｓ, ２’−Ｈ）、４．６４（１Ｈ，ｄ, Ｊ１２．０）、４．０１（１Ｈ，ｄ
, Ｊ１２．７）、４．２１（１Ｈ，ｄ, Ｊ８．１, １”−Ｈ）、４．２ ０（１Ｈ, ｓ, ３’−Ｈ）、１．２７（６Ｈ，ｍ, ＣＨ_３）。
δ_C（ＣＤＣｌ_３）１７８．８（ＣＨＣＯ）、１６５．７（Ｂｚ）、１５４
．９、１４７．８、１４６．９（グアニン）、１３５．４、１３５．３、
１３３．４（グアニン, Ｂｎ，Ｂｚ）、１２９．３、１２９．０、１２８
．６、１２８．５、１２８．２、１２８．７（Ｂｎ, Ｂｚ）、１２１．０
（グアニン）、８６．２、８５．５、７７．１、７２．４、７２．１、
５９．３（リボース, Ｂｎ）、３６．２（ＣＨＣＯ）、１８．８（ＣＨ_３− Ｃ
Ｈ）。
【００７１】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−３−（２−Ｎ−イソブチリルグアニン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］へプタン（１５）
化合物１４（８．２ｇ、１４．７ミリモル）のエタノール／ピリジン（８：１、４５０ｍＬ）溶液に、２Ｍ−ＮａＯＨ水溶液（１５．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。酢酸（２５ｍＬ）を反応混合物に加え、溶媒を減圧下に除去した。残渣を２０％エタノール水溶液から結晶させ、化合物１５の５．８ｇ（８７％）を白色固形物質として得た。
δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）８．０５（１Ｈ，ｓ, ８Ｈ）、７．３３−７．２６（ ５Ｈ, ｍ, Ｂｎ）、４．６９（１Ｈ，ｓ, ２’−Ｈ）、４．６４（２Ｈ， ｓ, Ｂｎ）、４．２３（１Ｈ，ｍ, ５’−Ｈ）、３．８０（１Ｈ, ｄ,
Ｊ８．０, １”−Ｈ）、２．７８（１Ｈ, ｍ, ＣＨＣＯ）、１．
１２（６Ｈ, ｍ, ＣＨ_３）。
δ_C（ＣＤＣｌ_３）１８０．２（ＣＨＣＯ）、１５４．８、１４８．２、
１４７．７（グアニン）、１３７．９、１３６．３（グアニン, Ｂｎ）
、１２８．３、１２７．６、１２７．５（Ｂｎ）、１２０．５（グアニン
）、８８．２、８５．２、７６．９、７２．１、７１．３、６６．７（リ
ボース, Ｂｎ）、３４．８（ＣＨＣＯ）、１８．９（ＣＨ_３ＣＨ）。
【００７２】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−（２−Ｎ−イソブチリルグアニン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］へプタン（１６）
化合物１５（５．８ｇ、１２．７ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）及びギ酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を５時間還流し、室温に冷却し、シリカゲルカラムを通して濾過した。カラムをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、全ての濾液を減圧下で濃縮し、化合物１６をガラス様固体として１．５５ｇ（９８％）得た。
【００７３】
実施例１０
１−（２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−メタンスルホンオキシメチル−５−Ｏ−メタンスルホニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−Ｎ−ベンゾイルアデニン（４Ｄ）
化合物３（４．８ｇ、９．４ミリモル）及び６−Ｎ−ベンゾイルアデニン（２．７ｇ、１１．３ミリモル）の無水１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）懸濁液に、ＢＳＡ（５．９ｍＬ，２３．８ミリモル）を加え、混合物を１時間還流した。トリメチルシリルトリフラート（２．６ｍＬ、１４．３ミリモル）を加え、反応を更に４時間再還流し、一夜室温に保持した。反応混合物をジクロルメタン（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、そして産物をカラム・シリカゲル・クロマトグラフィ（溶出液として、メタノール／ジクロルメタンの１ないし３％溶液）により精製した。黄色泡状化合物１７の収量３．５ｇ（５３％）。
δ_H（ＣＤ₃Ｃｌ）８．７６（１Ｈ，ｓ, ８−Ｈ）、８．１２（１Ｈ，ｓ,
２−Ｈ）、８．０２（２Ｈ，ｍ, Ｂｚ）、７．６１（１Ｈ，ｍ, Ｂｚ） 、７．５１（２Ｈ，ｍ, Ｂｚ）、７．４０−７．３４（５Ｈ，ｍ, Ｂｎ） 、６．２３（１Ｈ，ｄ, Ｊ３．５, １’−Ｈ）、６．０８（１Ｈ，ｄｄ,
Ｊ’５．９, Ｊ”３．５，２’−Ｈ）、６．１２（１Ｈ，ｄ, Ｊ６．０, ３’−Ｈ）、４．６８（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．１）、４．６７（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．６）、４．６４（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．０）、４．４４（１Ｈ，ｄ ,
Ｊ１０．８）、４．３９（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．７）、４．３６（１Ｈ, ｄ, Ｊ１１．０）、３．０３、２．８７（２ｘ３Ｈ, ２ｓ, メタンスル
ホニル）、２．１３（３Ｈ，ｓ, アセチル）。
δ_C（ＣＤ₃Ｃｌ）１６９．５（ＣＨ₃ＣＯ）、１６４．５（Ｂｚ）、１５２． ５、１５０．９、１４９．７、１４２．４（アデニニル）、１３６．３、１３３
．２、１３２．８、１２８．７、１２８．５、１２８．４、１２８．３
、１２８．２、１２８．０、１２７．９、１２７．８（Ｂｎ, Ｂｚ）、１
２３．５（アデニニル）、８７．８、８４．１、７７．３、７４．６、
７３．４、６７．３、６７．２（リボース, Ｂｎ）、３７．６、３７．
３（メタンスルホニル）、２０．５（アセチル）。
【００７４】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジルオキシ−１−メタンスルホンオキシメチル−３−（アデニン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］へプタン（１８）
化合物１７（２．５ｇ、３．６ミリモル）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、濃水酸化アンモニウム（３０％、２０ｍＬ）を加えた。溶液を一夜室温に保ち、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、６ｍＬ）で希釈した。３０分後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロルメタン（１００ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して泡状固体を得た。最後に、産物を溶出液としてジクロルメタンの２ないし５％メタノール溶液を使用してカラムシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、化合物１８の１．２６ｇ（７８％）を黄色固形物として得た。
δ_H（ＣＤ₃Ｃｌ）８．３０（１Ｈ，ｓ, ８−Ｈ）、７．９０（１Ｈ，ｓ,
２−Ｈ）、７．３１−７．２７（５Ｈ，ｍ, Ｂｎ）、６．０４（１Ｈ，ｓ , １’−Ｈ）、４．９３（１Ｈ，ｓ, ２’−Ｈ）、４．６８（１Ｈ，ｄ
, Ｊ１１．７）、４．６０（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．７）、４．５９（１Ｈ
，ｄ, Ｊ１１．７）、４．５７（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．９）、４．３５（
１Ｈ，ｓ, ３’−Ｈ）、４．１９（１Ｈ，ｄ, Ｊ７．９, １”−Ｈ）
、４．０２（１Ｈ, ｄ, Ｊ７．９, １”−Ｈ）、３．０３（３Ｈ, ｓ
, メタンスルホニル）。
δ_C（ＣＤ₃Ｃｌ）１５５．４（Ｃ−６）、１５２．０（Ｃ−２）、１１８
．６（Ｃ−４）、１３８．０（Ｃ−８）、１３６．４、１２８．４、１２
８．２、１２７．８（Ｂｎ）、１１９．７（Ｃ−５）、８６．６、８５．
１、７７．５、７６．８、７２．４、７２．２、６１．１（リボース,
Ｂｎ）、３７．７（メタンスルホニル）。
【００７５】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジルオキシ−１−ベンゾイルオキシメチル−３−（アデニン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］へプタン（１９）
安息香酸ナトリウム（０．７７ｇ、５．３８ミリモル）を化合物１８（１．２ｇ、２．６９ミリモル）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を、一夜８０℃で攪拌し、室温に冷却し、ガラスフィルターを通して濾過した。濾液はジクロルメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。所望の化合物を、シリカゲル・クロマトグラフィ（ジクロルメタン中１．５ないし４％メタノール）によって精製し、エタノールから結晶化して、化合物１９の１．０４ｇ（８２％）を白色固体物質として得た。
δ_H（ＤＭＳＯ／メタノール １／１０）８．１６（１Ｈ，ｓ, ８−Ｈ）、
８．０３（１Ｈ，ｓ, ２−Ｈ）、８．０２（２Ｈ, ｍ, Ｂｚ）、７．６３ （１Ｈ, ｍ, Ｂｚ）、７．４７（２Ｈ, ｍ, Ｂｚ）、７．２９−７．１ ８
（５Ｈ, ｍ, Ｂｎ）、６．０７（１Ｈ，ｓ, １’−Ｈ）、４．８７（１
Ｈ，ｓ, ２’−Ｈ）、４．８３（１Ｈ，ｄ, Ｊ１２．８）、４．７１（
１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．９）、４．７０（１Ｈ, ｄ, Ｊ１２．８）、４．６
２（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．９）、４．４７（１Ｈ，ｓ, ３’−Ｈ）、４．２ ３（１Ｈ，ｄ, Ｊ８．０, １”−Ｈ）、４．０５（１Ｈ，ｄ, Ｊ７．９,
１”−Ｈ）。
【００７６】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−（６−Ｎ−ベンゾイルアデニン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］へプタン（２０）
化合物１９（０．９５ｇ、２．０１ミリモル）及びＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０％、１ｇ）の混合物をメタノール／シクロヘキサン（１：１、２０ｍＬ）に懸濁し、一夜還流した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（セライト：商標名）カラムを通して濾過し、減圧化で濃縮した。残渣を無水ピリジン（２×２０ｍＬ）と共蒸留し、無水ピリジンに溶解して、氷浴中で冷却した。塩化ベンジル８１．１５ｍＬ、１０ミリモル）を滴下し、混合物を室温で２０時間攪拌した。氷冷水（４０ｍＬ）を加えることによって反応を止め、ジクロルメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、ピリジン／メタノール（１：２、３０ｍＬ）に再溶解し、２Ｍ−ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加えた。１５分後、混合物を酢酸（５ｍＬ）で中和し、溶媒を除去して油状残渣を得た。後者は、５％メタノール／ジクロルメタンに懸濁し、シリカゲルカラムにかけ、溶媒として６ないし１５％のメタノール／ジクロルメタンによって溶出した。化合物２０を含有する画分を濃縮して、標準化合物と同じクロマトグラフ的移動度のガラス様固型物質を０．５４ｇ（７０％）得た。
【００７７】
実施例１１
ジオール１０４の調製
水素化ナトリウム（ミネラルオイルに６０％分散、１．１５ｇ、２８．７５ミリモル）を、Ｎ_２下、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、氷浴で冷却した。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−アロフラノース１０１（５．０ｇ、１９．２ミリモル）及び４−（クロロメチル）−ビフェニル（４．６７ｇ、２３．０４ミリモル、Ｆｌｕｋａ、＞９７％）の混合物を４５分かけて滴下した。氷浴をはずし、混合物を室温で２４時間攪拌した。褐色の混合物を氷浴で冷却し、水（２０ｍＬ）を注意深く加えた。層を分離し、水層をエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧下蒸発した。得られた褐色オイル、このものは放置すると結晶化した、に８０％酢酸（４０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を、軽石油エーテル（２×２５ｍＬ）で抽出し、酢酸を減圧下で蒸発させ、次いで、エタノールを共蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧下蒸発して、粘着性の淡黄色泡沫（６．９ｇ）を得た。この粗５，６−ジオール産物１０３（６．９ｇ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（５０％（ｖ／ｖ）、１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＩＯ_４（４．６ｇ、２１．５１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で６０分間攪拌し、得られた薄い白色のスラリーを濾過した。生成した沈殿をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は、水（２×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、この粗アルデヒド産物に、ｐ−ジオキサン（４０ｍＬ）を加えた。攪拌下溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（４．０ｍＬ）を加え、次いで、２ＭＮａＯＨ水溶液（１８ｍＬ）を加え、混合物を室温で２１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）水溶液を加え、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下に蒸発した。残渣の淡黄色物質は、エーテルから再結晶し、白色固体物質（３．７ｇ）としてジオール１０４を得た。母液に残った物質は、当面更なる精製は行わなかった。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１．３４（３Ｈ，ｓ, ＣＨ_３ ）、１．６５（３Ｈ，ｓ, ＣＨ_３）、３．６１（１Ｈ, ｄ, Ｊ１２．０８,
１”ａ−Ｈ）、３．８１（１Ｈ, ｄ, Ｊ１２．１０, １”ｂ−Ｈ）
、３．９１（１Ｈ, ｄ, Ｊ１０．７８, ５’ａ−Ｈ）、３．９６（１
Ｈ, ｄ, Ｊ１０．７８, ５’ｂ−Ｈ）、４．２６（１Ｈ, ｄ, Ｊ５．
３１, ３’−Ｈ）、４．６１（１Ｈ, ｄ, Ｊ１１．７２, フェニルベ
ンジル−ＣＨａ）、４．６８（１Ｈ, ｄｄ, Ｊ４．０３及び５．１３,
２’−Ｈ）、４．８４（１Ｈ, ｄ, Ｊ１１．７２, フェニルベン
ジル−ＣＨｂ）、５．７８（１Ｈ, ｄ, Ｊ３．８４, １’−Ｈ）、７
．３６−７．５８（５Ｈ, ｍ, Ａｒ）、７．５９−６０（４Ｈ, ｍ, Ａ ｒ
）。¹³ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：２５．７８、２６．４５（ Ｃ(ＣＨ₃)₂, イソプロピリデン）、６３．１３、６４．１４、７２．３０
、７７．２２、７８．３１（Ｃ−１”, Ｃ−５’, ＣＨ₂−フェニルベン
ジル, Ｃ−３’, Ｃ−２’）、８６．１６（Ｃ−４’）、１０４．３２（ Ｃ−１’）、１１３．４０（Ｃ（Ｃ(ＣＨ₃)₂）、１２６．９６、１２７．１７
、１２７．２９、１２８．１４、１２８．６６、１３６．０８、１４０．
５３、１４１．００（Ａｒ）。
【００７８】
ビス−メシラート１０５の調製
ジオール１０４（３．６９ｇ、９．５５ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ_２下、０−５℃で、塩化メタンスルホニル（１．８６ｍＬ、２４．０３ミリモル）を滴下した。冷却槽をはずし、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×３０ｍＬ）、１Ｍ−ＮａＯＨ（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶液を減圧下蒸発した。残渣のピリジンはトルエンとの共蒸発により除去し、一夜、高真空下で乾燥した。粗ビス−メシラート産物５（４．７５ｇ、収率９２％、黄色泡沫）は、更なる精製を行わずに使用した。
【００７９】
ビス−アセチル１０６の調製
粗ビス−メシラート１０５（４．７５ｇ、８．７５ミリモル）を、Ｎ_２下、酢酸（７０ｍＬ）及び無水酢酸（７．０ｍＬ）の混合物に溶解した。攪拌混合物に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．０７ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をいくつか氷を含んだ水（１５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下に蒸発した。残渣の褐色オイルは、カラムクロマトグラフィ（シリカ：ＣＨ_２Ｃｌ_２で充填；ＣＨ_２Ｃｌ_２中０−２％ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ、で溶出）によって精製し、ビス−アセチル化化合物１０６（３．９１ｇ、収率７６％）を白色泡沫として得た。
【００８０】
ヌクレオシド１０７の調製
アノマー混合物１０６（３．９１ｇ、６．６５ミリモル）を、Ｎ_２下、乾燥ＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）に溶解した。ウラシル（８９４ｍｇ、７．９８ミリモル）を加え、次いでＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（８．３ｍＬ、３３．５８ミリモル）を滴下した。やや混濁した溶液を、４０℃に加熱し、この温度で４０分間攪拌した。澄明な黄色溶液を室温に冷却し、トリメチルシリルトリフラート（１．６４ｍＬ、７．９７ミリモル）を滴下した。反応混合物を加熱還流し、この温度で５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、一夜攪拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下に蒸発した。残渣は、カラムクロマトグラフィ（シリカ：ＣＨ_２Ｃｌ_２で充填；ＣＨ_２Ｃｌ_２中１−２％Ｍｅ
ＯＨ、ｖ／ｖ、で溶出）にかけ、結合した（ｃｏｕｐｌｅｄ）化合物１０７（２．９９ｇ、収率７０％）を黄色泡沫として得た。
【００８１】
環化ヌクレオシド１０８の調製
ヌクレオシド１０７（２．９ｇ、４．５０ミリモル）のＴＨＦ（２５ミリモル）及び水（２０ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム−水和物（９５３ｍｇ、２２．７０ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。有機溶媒を減圧下蒸発し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下に蒸発した。残った黄色泡沫は、カラムクロマトグラフィ（シリカ：ＣＨ_２Ｃｌ_２で充填；ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２中０−１％ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ、で溶出）により精製して、黄白色の泡沫として、環化産物１０８（１．６４ｇ、収率７３％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：３．０６（３Ｈ，ｓ, ＣＨ_３） 、３．９１（１Ｈ，ｄ, Ｊ７．８７, １”ａ−Ｈ）、３．９４（１Ｈ,
ｓ, ３’−Ｈ）、４．１２（１Ｈ, ｄ, Ｊ８．０６, １”ｂ−Ｈ）
、４．５８（２Ｈ，ｓ, ＣＨ₂）、４．５９（１Ｈ, ｄ, Ｊ１２．８１,
５’ａ−Ｈ）、４．６７（１Ｈ, ｓ, ２’−Ｈ）、４．７０（１Ｈ, ｄ , Ｊ１１．５３, ５’ｂ−Ｈ）、５．６７（１Ｈ, ｓ, １’−Ｈ）、５ ．７５（１Ｈ, ｄ, Ｊ８．２４, ５−Ｈ）、７．３３−７．１５（５Ｈ, ｍ, フェニルベンジル）、７．５６−７．５９（５Ｈ, ｍ, フェニル
ベンジル, ６−Ｈ）、９．３２（１Ｈ, ｂｓ, ＮＨ）。
¹³ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：３７．７６（ＣＨ₃）、６３．９４（Ｃ−５’）、７１．６１、７２．１０、７６．２５、７６．５６（Ｃ−２’, Ｃ−３’, Ｃ−１”, ＣＨ₂）、８５．６１、８７．６８（Ｃ−１’, Ｃ−４’）、１０２．１２（Ｃ−５）、１２６．９１、１２７．１７、１２７．３６、１２８．２７、１２８．６７、１３５．２４（Ａｒ）、１３８．３１（Ｃ−６）、１４０．２８、１４１．２０（Ａｒ）、１４９．５４（Ｃ−２）、１６２．９４（Ｃ−４）。
【００８２】
安息香酸エステル１０９及び５−アルコール１１０の調製
ヌクレオシド１０８（１．５６ｇ、３．１１ミリモル）を、Ｎ_２下、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）に溶解し、安息香酸ナトリウム（２．２５ｇ、１５．６１ミリモル）を加えた。スラリーを１００℃に加熱し、この温度で３時間攪拌した。混合物を、多くのＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した、セライト（商標名）の薄いパッドを通して濾過した。合わせた濾液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下に蒸発した。残った物質は、シリカの小カラムを通し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０−１％ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ、で溶出し、澄明な無色シロップを得た。この物質を最少量の９６％熱ＥｔＯＨに溶解し、冷却して白色結晶産物を生成したこのものを濾過により単離し、高真空で乾燥し、安息香酸塩１０９（１．４１ｇ、８６％）を得た。
【００８３】
１０９の分析サンプルを、ＭｅＯＨ中でＮＨ_４ＯＨ処理によって、脱安息香酸エステル化を行い、ＥｔＯＨ／水（１：１、ｖ／ｖ）から再結晶して、５‐アルコールを得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．７２（１Ｈ，ｄ, Ｊ７ ．８８, １”ａ−Ｈ）、３．８１（２Ｈ，ｄ, Ｊ５．３１, ５’ａ＋ｂ −Ｈ）、３．８９（１Ｈ，ｄ, Ｊ７．８８, １”ｂ−Ｈ）、３．９７
（１Ｈ，ｓ, ３’−Ｈ）、４．５０（１Ｈ, ｓ, ２’−Ｈ）、４．６
６（２Ｈ, ｓ, ＣＨ₂, フェニルベンジル）、５．３１（１Ｈ，ｔ,
Ｊ５．５０, ５’−ＯＨ）、５．５１（１Ｈ, ｓ, １’−Ｈ）、５．６ ４（１Ｈ, ｄ, Ｊ８．０６, ５−Ｈ）、７．３４−７．４５（５Ｈ, ｍ
, フェニルベンジル）、７．４８−７．６７（４Ｈ, ｍ, フェニルベンジ ル）、７．７６（１Ｈ, ｄ, Ｊ８．２４, ６−Ｈ）、１１．３８（１Ｈ,
ｓ, ＮＨ）。
¹³ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：５０．０５（Ｃ−５’） 、７０．８９、７１．６５、７５．９３、７６．５６（Ｃ−２’, Ｃ−３’ , ＣＨ₂, Ｃ−１”）、８６．５５、８８．３８（Ｃ−１’, Ｃ−４’）、 １０
０．９５（Ｃ−５）、１２６．６０、１２６．６８、１２７．４６、１２
８．０８、１２８．９６、１３７．１５（Ａｒ）、１３９．０７（Ｃ−６） 、１３９．５２、１３９．９１（Ａｒ）、１５０．０４（Ｃ−２）、１６３ ．３７。
【００８４】
３−アルコール１１１及びモノＬＮＡ−Ｕ１１２の調製
Ｎ_２下、攪拌している、ヌクレオシド１０９（９１０ｍｇ、１．７３ミリモル）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、無水ＦｅＣｌ_３（Ａｌｄｒｉｃｈ、９
９．９９＋％、５６０ｍｇ、３．４５ミリモル）を加えた。反応混合物（最初、澄明な赤褐色溶液。約３０分後、褐色の沈殿が見られ、更に３０分後、緑青色に変化した）を、室温で２．５時間攪拌した。反応を、水（１０ｍＬ）を加えて止め、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＭｅＯＨで洗浄し
、セライト（商標名）の薄いパッドを通して濾過した。合わせた濾液は、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧
下に蒸発した。残渣は、シリカのカラムクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１％ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ、で充填；ＣＨ_２Ｃｌ_２中２−５％ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）で溶出）により精製して、白色固体物質として、３−アルコール１１１（３４４ｍｇ、収率５６％）を得た。
【００８５】
１１１の分析量をＭｅＯＨ中でＮＨ_４ＯＨ処理によって、脱安息香酸エステル化を行い、ＭｅＯＨから再結晶後、白色粉末として、ＬＮＡ−Ｕ−ジオール１１２を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．６２（１Ｈ，ｄ, Ｊ７ ．８７, １”ａ−Ｈ）、３．７５（２Ｈ，ｂｄ, Ｊ４．３９, ５’
ａ＋ｂ−Ｈ）、３．８３（１Ｈ，ｄ, Ｊ７．８７, １”ｂ−Ｈ）、３．８ ７
（１Ｈ，ｂｄ, Ｊ２．７５, ３’−Ｈ）、４．１４（１Ｈ, ｓ, ２’−
Ｈ）、５．１４（１Ｈ，ｂｔ, Ｊ４．９５, ５’−ＯＨ）、５．４２（
１Ｈ, ｓ, １’−Ｈ）、５．６２（１Ｈ, ｄ, Ｊ８．０６, ５−Ｈ）
、５．６６（１Ｈ, ｂｄ, Ｊ３．６６, ３’−ＯＨ）、７．７５（１Ｈ,
ｄ, Ｊ８．２４, ６−Ｈ）、１１．３４（１Ｈ, ｂｓ, ＮＨ）。
¹³ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：５６．０３（Ｃ−５’） 、６８．７１、７１．０７、７８．９６（Ｃ−２’, Ｃ−３’, Ｃ−１”） 、８６．４３、８８．９３（Ｃ−１’, Ｃ−４’）、１００．８９（Ｃ−
５）、１３９．２０（Ｃ−６）、１５０．０４（Ｃ−２）、１６３．３１
（Ｃ−４）。
【００８６】
実施例１２
ヌクレオシド４Ｃの調製
Ｎ_２下、攪拌下の、ビスメシラート３（１３．０、２５．４７ミリモル）及びＮ４−アセチルシトシン（６．２４ｇ、４０．７５ミリモル）のＣＨ_３ＣＮ（２５０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２５．０ｍＬ、１０２．２５ミリモル、Ｆｌｕｋａ９７％）を加えた。混合物を、４０℃に加熱し、澄明な溶液が得られるまでこの温度で攪拌した（約２０分間）。混合物を室温まで冷却し、トリメチルシリルトリフラート（１０．０ｍＬ、５５．３４ミリモル）を滴下した。得られた反応混合物を加熱還流し、この温度で２．５時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を注意深く加えた。生成した固体物質を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下に蒸発した。残渣（黄色油状）は、シリカのカラムクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１％ＭｅＯＨで充填；ＣＨ_２Ｃｌ_２中１−２％ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ、で溶出）にかけて、淡黄色泡沫として、標題の化合物４Ｃ（９．１６ｇ、収率６０％）を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：２．１２（３Ｈ，ｓ, ＣＨ_３（ Ａｃ））、２．２６（３Ｈ，ｓ, ＣＨ_３（Ａｃ））、３．００（３Ｈ，ｓ,
ＣＨ_３（Ｍｓ））、４．３５−４．８０（８Ｈ，ｍ, ２’−Ｈ, ３’− Ｈ, １”ａ＋ｂ−Ｈ, ５’ａ＋ｂ−Ｈ, ＣＨ₂−ベンジル）、５．７２
−５．７３（２Ｈ, ｍ, １’−Ｈ, ５−Ｈ）、７．２７−７．４２（
５Ｈ, ｍ, Ａｒ）、７．７０（１Ｈ, ｄ, Ｊ７．５０, ６−Ｈ）、
９．５０（１Ｈ，ｂｓ, ＮＨ）。
¹³ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：２０．６６、２４．８６（２ ｘＣＨ₃（Ａｃ））、３７．４０、３７．５１（２ｘＣＨ₃（Ｍｓ））、６７．６
７
、６８．０５、７３．８４、７４．３５、７７．８９（Ｃ−２’, Ｃ−３’ , Ｃ−５’, Ｃ−１”, ＣＨ₂（Ｂｎ））、８４．６２（Ｃ−４’）、９４．
５８（Ｃ−１’）、９６．８８（Ｃ−５）、１２８．２４、１２８．２７、 １２８．４７、１３６．５９（Ａｒ）、１４６．７２（Ｃ−６）、１５４． ２５（Ｃ−２’）、１６３．１９（Ｃ−４）、１６９．７５、１７０．５９ （２ｘＣＯ）。
【００８７】
ヌクレオシド５Ｃの調製
ヌクレオシド４Ｃ（５．６ｇ、９．２８ミリモル）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（９０ｍＬ、１／１、ｖ／ｖ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２．３４ｇ、５５．７６ミリモル）を加えた。反応混合物を、室温で４時間攪拌し、混合物を減圧下、約５０ｍＬまで濃縮した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）の間に分配した。明るい黄色水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で抽出した。沈殿物を含有する、合わせた有機層に、澄明な溶液が得られるまでＭｅＯＨを加え、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下に蒸発した。残った淡黄色固形物を高真空下で乾燥して、５ａＣ（３．７５ｇ、収率９５％）を得、更なる精製をしないで使用した。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ：３．１５（３Ｈ，ｓ, ＣＨ_３（ Ｍｓ））、３．８９（１Ｈ, ｄ, Ｊ８．０６, １”ａ−Ｈ）、３．９
２（１Ｈ，ｓ, ３’−Ｈ）、４．０６（１Ｈ, ｄ, Ｊ７．８７,
１”ｂ−Ｈ）、４．５２（１Ｈ，ｓ, ２’−Ｈ）、４．５６（１Ｈ, ｄ
, Ｊ１１．５４, ＣＨａＨｂ（Ｂｎ））、４．６０（１Ｈ, ｄ, Ｊ２． ９３, ５’ａ−Ｈ）、４．６４（１Ｈ, ｄ, Ｊ２．３８, ５’ｂ
−Ｈ）、４．６７（１Ｈ, ｄ, Ｊ１２．０８, ＣＨａＨｂ（Ｂｎ））、
５．６３（１Ｈ，ｓ, １’−Ｈ）、５．８９（１Ｈ，ｄ, Ｊ７．５１,５− Ｈ）、７．２８−７．３２（５Ｈ, ｍ, Ａｒ）、７．７０（１Ｈ，ｄ, Ｊ７．
６９
, ６−Ｈ）。
¹³ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ：３５．５３（ＣＨ_３（Ｍｓ） ）、６４．１９、７０．９７、７１．３２、７５．３１、７６．２５（Ｃ− ２’, Ｃ−３’, Ｃ−５’, Ｃ−１”, ＣＨ₂（Ｂｎ））、８４．９３（Ｃ−
４
’）、８７．５６（Ｃ−１’）、９３．８８（Ｃ−５）、１２７．２２、１ ２
７．３２、１２７．５７、１３６．５３（Ａｒ）、１３９．０５（Ｃ−６） 、１５５．６１（Ｃ−２）、１６５．８１（Ｃ−４）。
【００８８】
安息香酸エステル５ａＣ及び３−アルコール６ａＣの調製
粗メシラート５Ｃ（３．７５ｇ、８．８６ミリモル）をＮ_２下乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、安息香酸ナトリウム（３．８３ｇ、２６．５８ミリモル）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４．３３ｇ、１３．２９ミリモル）を加えた。懸濁液を、５０℃に加熱し、この温度で１７時間攪拌した。得られた非常に薄い淡黄色スラリーをＤＭＦ（１００ｍＬ）で希釈し、更に安息香酸ナトリウム（２．６ｇ、１８．０４ミリモル）を加え、温度を６５℃に上げた。攪拌をこの温度で５時間続けた。そして更にＣｓ_２ＣＯ_３（２．２ｇ）を加え、混合物を更に２．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５０ｍＬ）の間に分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に蒸発した。粗産物をシリカのカラムクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）で充填、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２−４％ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）で溶出）により精製し、淡黄色固形物として安息香酸エステル５ａＣ（３．３５ｇ、８４％）を得た。
【００８９】
攪拌中のヌクレオシド５ａＣ（６９４ｍｇ、１．５４ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）及びシクロヘキサン（６ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（湿った炭素で２０％、１／４ｍｇ）を加えた。混合物を加熱還流し、この温度で６時間攪拌した。更に水酸化パラジウム（８７ｍｇ）及びシクロヘキサン（３ｍＬ）を加え、還流下１７時間攪拌を続けた。そして更に水酸化パラジウム（６８ｍｇ）及びシクロヘキサン（２ｍＬ）を加え、混合物を更に２．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、触媒をセライト（商標名）の小パッドを通して濾過により除去した。溶媒を減圧下で蒸発し、遊離の３−アルコール６ａＣ（４１６ｍｇ、収率７５％）を白色固形物として得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ：３．９６（１Ｈ, ｄ, Ｊ８
．９７, １” ａ−Ｈ）、４．１２（１Ｈ，ｓ, ３’−Ｈ）、４．１３（ １Ｈ, ｄ, Ｊ９．００, １”ｂ−Ｈ）、４．３９（１Ｈ，ｓ, ２’−
Ｈ）、４．７３（１Ｈ, ｄ, Ｊ９．８３, ５’ａ−Ｈ）、４．８４（１Ｈ ,
ｄ, Ｊ９．８５, ５’ｂ−Ｈ）、５．５９（１Ｈ，ｓ, １’−Ｈ）、
５．７６（１Ｈ, ｄ, Ｊ７．４１, ５−Ｈ）、７．５６−７．７２（
３Ｈ，ｍ, Ａｒ）、７．７５（１Ｈ, ｄ, Ｊ７．４５, ６−Ｈ）、８
．０７−８．１０（２Ｈ，ｍ, Ａｒ）。
¹³ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ：５９．２７、６９．１２、
７０．５５、７８．８０（Ｃ−２’, Ｃ−３’, Ｃ−５’, Ｃ−１”）、
８５．９２、８７．２６（Ｃ−１’, Ｃ−４’）、９３．５４（Ｃ−５）、 １２８．０２、１２８．６９、１２８．９８、１３２．８２（Ａｒ）、１
３９．０４（Ｃ−６）、１５５．５６（Ｃ−２）、１６５．１６（Ｃ−４） 、１６５．７４（ＣＯ）。
【００９０】
ジオール７ａＣの調製
ヌクレオシド６ａＣ（３９０ｍｇ、１．０８ミリモル、粗物質）を乾燥ピリジン（３×）で共蒸発し、Ｎ_２下で乾燥ピリジン（５．０ｍＬ）に再溶解した。塩化ベンゾイル（０．２５ｍＬ、２．１５ミリモル）を滴下し、反応混合物を室温で６０分間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、次いで２Ｍ−ＮａＯＨ（５．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０−５℃で２０分間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で蒸発した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）で充填、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５７％ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）で溶出）にかけ、保護ヌクレオシド７ａＣ（９７ｍｇ、収率２５％）を白色固形物として得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．７１（１Ｈ，ｄ, Ｊ７ ．６９, １”ａ−Ｈ）、３．７９−３．８２（２Ｈ，ｍ, ５’ａ＋ｂ−
Ｈ）、３．８７−３．８９（２Ｈ，ｍ, １”ｂ−Ｈ, ３’−Ｈ）、４．
２４（１Ｈ，ｓ, ２’−Ｈ）、５．１７（１Ｈ，ｔ, Ｊ５．６７, Ｏ
Ｈ）、５．５３（１Ｈ, ｓ, １’−Ｈ）、５．６８（１Ｈ，ｄ, Ｊ７．
４８, ５−Ｈ）、７．４０−７．６５（３Ｈ, ｍ, Ａｒ）、７．９９（ ２Ｈ, ｄ, Ｊ７．３３, Ａｒ）、８．２５（１Ｈ, ｄ, Ｊ７．５１,
６−Ｈ）、１１．２６（１Ｈ, ｂｓ, ＮＨ）。
¹³ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：５６．３１、６８．５３ 、７１．２０、７８．６９（Ｃ−２’, Ｃ−３’, Ｃ−５’, Ｃ−１”）、 ８７．５０、８９．２５（Ｃ−１’, Ｃ−４’）、９６．０３（Ｃ−５）
、１２８．５２、１３２．８３（Ａｒ）、１４４．３１（Ｃ−６）、１６
３．３５（Ｃ−４）。
【００９１】
実施例１３
１−（２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−メタンスルホニルオキシメチル−５−Ｏ−メタンスルホニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−Ｎ−ベンゾイルアデニン（４Ｄ）
６−Ｎ−ベンゾイルアデニン（１１．０２ｇ；４６．１ミリモル）を一夜減圧乾燥した。１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−メタンスルホニルオキシメチル−５−Ｏ−メタンスルホニル−Ｄ−リボフラノース（１９．６ｇ；３８．４ミリモル）（３）を無水アセトニトリル（３×５０ｍＬ）と共蒸発し、一夜減圧乾燥した。３を無水１，２−ジクロロエタン（モレキュラーシーブで保存）（１７５ｍＬ）に再溶解した。６−Ｎ−ベンゾイルアデニン、次いでＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（２５．１ｍＬ；１０１．３ミリモル）を加えた。混合物を１時間還流し、室温に冷却した。ＴＭＳ−トリフラート（１３．９ｍＬ；７６．８ミリモル）を加え、混合物を５時間還流し、室温で一夜攪拌し、更に２４時間還流し（赤褐色溶液）、室温に冷却した。溶液を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ、０．５時間攪拌した。沈殿を濾過除去し、層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発した。シリカゲル・カラム・クロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１−１．５％ＭｅＯＨ）により精製して、４Ｄをやや黄色固体として、収率６８％（１８．０ｇ）で得た。ＮＭＲは、先行特許に報告されたデータと一致した。
【００９２】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジルオキシ−１−メタンスルホニルオキシメチル−３−（６−Ｎ−ベンゾイル−アデニン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５Ｄ）
４Ｄ（１７．９ｇ；２６．１ミリモル）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）及び水（１１０ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨｘＨ_２Ｏ（５．５ｇ；１３１ミリモル）を加え、混合物を室温で３．５時間攪拌した。溶液をＡｃＯＨ（６ｍＬ）で中和して沈殿を得た。沈殿を濾過し、水洗して５Ｄを黄白色の固体として８０％収率（１１．６ｇ）で得た。母液から、更に、濾過によって５Ｄが黄色固体として単離された（９４９ｍｇ；６％）。
δ_H (ＤＭＳＯ−ｄ₆／ＣＤＣｌ₃)：８．６３（１Ｈ, ｓ）、８．０４（２Ｈ , ｍ）、７．６３−７．４２（３Ｈ, ｍ）、７．２５−７．２１（５Ｈ,
ｍ）、６．１０（１Ｈ, ｓ）、４．８２（１Ｈ, ｓ）、４．６７−４
．５６（４Ｈ, ｍ）、４．４１（１Ｈ, ｓ）、４．１１（１Ｈ，ｄ,
Ｊ７．９）、３．９６（１Ｈ，ｄ, Ｊ８．１）、３．０４（３Ｈ, ｓ）。
δ_C (ＤＭＳＯ−ｄ₆／ＣＤＣｌ₃)：１６５．５、１５１．５、１５０．
８、１５０．１、１４０．６、１３６．６、１３３．１、１３２．０、１
２８．２、１２８．０、１２７．９、１２７．６、１２７．３、１２４
．５、８６．０、８４．８、７８．１、７６．６、７１．８、７１．７、
６４．７、３７．１。
【００９３】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジルオキシ−１−ベンゾイルオキシメチル−３−（６−Ｎ−ベンゾイル−アデニン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２８）
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジルオキシ−１−メタンスルホニルオキシメチル−３−（６−Ｎ−ベンゾイル−アデニン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５Ｄ）（１１．５ｇ；２０．８ミリモル）を無水ＤＭＦ（４５０ｍＬ）に溶解した。安息香酸ナトリウム（５．４０ｇ；３７．４ミリモル）を加え、混合物を９０℃で７時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濾過し、蒸発し、ＡｃＣＮと共蒸発した。残渣をジクロルメタン（１５０ｍＬ）に再溶解して、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２×１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発して、黄色固体１２．５ｇを得た。ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１２５０ｍＬ；１：１、ｖ／ｖ）から再結晶して、２８を８８％収率（１０．６３ｇ）で得た。
δ_H (ＤＭＳＯ−ｄ₆)：１１．２（１Ｈ, ｂｒｓ）、８．７２（１Ｈ, ｓ） 、８．４８（１Ｈ, ｓ）、８．０６（２Ｈ, ｍ）、７．９４（２Ｈ, ｍ） 、７．６６（２Ｈ, ｍ）、７．５４（４Ｈ, ｍ）、７．３６−７．２６
（５Ｈ, ｍ）、６．１１（１Ｈ, ｓ）、４．９７（１Ｈ, ｓ）、４．８
２（２Ｈ, ｓ）、４．７７（１Ｈ, ｓ）、４．７５（１Ｈ，ｄ, Ｊ１２
．４）、４．６９（１Ｈ，ｄ, Ｊ１１．９）、４．１９（１Ｈ，ｄ, Ｊ８ ．
０）、４．０７（１Ｈ，ｄ, Ｊ７．９）。
δ_C (ＤＭＳＯ−ｄ₆)：１６５．３、１５０．５、１４１．９、１３７．７ 、１３３．７、１３２．５、１２９．３、１２９．１、１２８．９、１２８ ．６、１２８．５、１２８．３、１２７．７、１２７．６、１２５．７、
８５．９、８５．３、７７．９、７７．１、７２．０、７１．３、６０
．６。
【００９４】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−３−（アデニン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２７）
２８（１０．６ｇ；１８．４ミリモル）をＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（２５０ｍＬ）の混合物中に懸濁した。溶液を室温で一夜攪拌し、更に水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）を加えた。７時間後に、追加の水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を加え、混合物を一夜攪拌した。追加の水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を再び加え、混合物を一夜攪拌し、濾過し、乾燥して、２７（６．１２ｇ；９０％）を黄白色の固体として得た。
δ_H (ＤＭＳＯ−ｄ₆)：８．１９（１Ｈ, ｓ）、８．１５（１Ｈ, ｓ）、７ ．３３−７．３０（５Ｈ, ｍ）、５．９７（１Ｈ, ｓ）、５．１９（１Ｈ,
ｄ）
、４．７４（１Ｈ, ｓ）、４．６３（２Ｈ, ｓ）、４．３６（１Ｈ, ｓ） 、３．９６（１Ｈ, ｄ）、３．８３（３Ｈ, ｍ）。
δ_C (ＤＭＳＯ−ｄ₆)：１５６．１、１５２．８、１４８．６、１３８．０ 、１３７．９、１２８．３、１２７．７、１２７．６、１１９．１、８８． ０、８５．４、７７．３、７７．０、７２．１、７１．３、５６．８。
【００９５】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−（アデニン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３０）
２７（６．０ｇ；１６．２ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁した。Ｐｄ（ＯＨ）_２−Ｃ（２ｇ）、次いでギ酸アンモニウム（８．２ｇ；１３０ミリモル）を加え、溶液を６０℃に加熱した。３時間後、更に触媒（１ｇ）を加え、次いでギ酸アンモニウム（２ｇ）を加えた。更に４時間後、熱溶液を薄い濾紙を通して濾過し、沸騰ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。触媒を、一夜ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中で攪拌し、濾過し、後にＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ；１：１、ｖ／ｖ）中で沸騰させた。蒸発して、３０（４ｇ、８８％）を得た。
δ_H (ＤＭＳＯ−ｄ₆)：８．２２（１Ｈ, ｓ）、８．１５（１Ｈ, ｓ）、７ ．３０（２Ｈ, ｂｒｓ）、５．８９（１Ｈ, ｓ）、５．６８（１Ｈ, ｄ,
Ｊ４．２）、５．０５（１Ｈ, ｔ, Ｊ５．８）、４．４１（１Ｈ,
ｓ）、４．２５（１Ｈ, ｄ, Ｊ３．７）、３．９２（１Ｈ, ｄ, Ｊ７
．８）、３．８２（２Ｈ, ｍ）、３．７６（２Ｈ, ｄ, Ｊ７．９）。
δ_C (ＤＭＳＯ−ｄ₆)：１５６．１、１５２．８、１４８．５、１３７．９ 、１１９．１、８８．６、８５．４、７９．３、７１．５、７０．０、５６ ．８。
【００９６】
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−３−（６−Ｎ−ベンゾイルアデニン−９−イル）−１−（４，４−ジメトキシトリチルオキシメチル）−７−ヒドロキシ−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３１）
３０（４ｇ；１４．３ミリモル）を無水ピリジンと数回共蒸発した。化合物を無水ピリジン（７０ｍＬ）に再懸濁した。ＤＭＴＣｌ（６．７８ｇ；２０ミリモル）、ＮＥｔ_３（２．８ｍＬ；２０ミリモル）及びＤＭＡＰ（４４ｍｇ；０．３６ミリモル）を加えた。４時間後、室温で、ＴＭＳＣｌ（９．１ｍＬ；７１．５ミリモル）を加えた。更に４５分後、ＢｚＣｌ（８．３ｍＬ；７１．５ミリモル）を加え、混合物を一夜攪拌し、０℃に冷却し、次いで水（１８ｍＬ）を加えた。５分後、アンモニア水（２５．３２％）（３５ｍＬ）を加えた。冷却槽を外し、混合物を３５分間攪拌し、そして蒸発した。残渣をジクロルメタン（１５０ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）に再溶解した。層を分離し、有機層を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、そして蒸発した。シリカゲル・カラム・クロマトグラフィ（０．５％ＮＥｔ_３含有ＣＨ_２Ｃｌ_２中０．５−２．５％ＭｅＯＨ）により精製（２回）して、淡黄色固体として３１を得た。このものを、ジクロルメタン（５ｍＬ）に溶解し、急速に攪拌しているヘキサン（４００ｍＬ）中で沈殿させ、濾過した。収量（７．０ｇ；２７から６３％）。ＮＭＲは、先の報告データに一致した（Ａ．Ａ．Ｋｏｓｈｋｉｎ，Ｓ．Ｋ．Ｓｉｎｇｈ，Ｐ．Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｖ．Ｋ．Ｒａｊｗａｎｓｈｉ，Ｒ．Ｋｕｍａｒ，Ｍ．Ｍｅｌｄｇａａｒｄ，Ｃ．Ｅ．Ｏｌｓｅｎ ａｎｄ Ｊ．Ｗｅｎｇｅｌ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７−３６３０）。
【００９７】
実施例１４
９−（２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−４−Ｃ−メタンスルホンオキシメチル−５−Ｏ−メタンスルホニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ヒポキサンチン（４Ｅ）
無水１，２−ジクロロエタン（４５ｍＬ）中、化合物３（４．６５ｇ、９．１３ミリモル）及びヒポキサンチン（１．５ｇ、１０．９ミリモル）の混合物に、ＢＳＡ（５．３ｍＬ、２１．８ミリモル）を加え、混合物を１時間還流した。トリメチルシリルトリフラート（１．８ｍＬ、１０．０ミリモル）を滴下し、混合物を６時間還流し、室温まで冷却した。ジクロルメタン（５０ｍＬ）を加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液として１．１ないし６％のメタノール／ジクロルメタン）により精製し、２つの異性体（^１Ｈ−ＮＭＲによる比率およそ１：４）からなる白色固体物質、４．５ｇ（８４％）を得た。このものは、追加の精製なしに次ぎの合成に使用した。化合物４Ｅについては、以下のとおり：
δ_H（ＣＤ₃Ｃｌ）：１２．８３（１Ｈ, ｂｒｓ, ＮＨ）、８．３２、７．９
５（２Ｈ, ２ｘｓ, ８−Ｈ, ２−Ｈ）、７．４０−７．３１（５Ｈ, ｍ , Ｂｎ）、６．１８（１Ｈ, ｄ, Ｊ３．５, １’−Ｈ）、６．００（
１Ｈ, ｄｄ, Ｊ’５．９, Ｊ”３．５, ２’−Ｈ）、５．０３（１Ｈ, ｄ, Ｊ６．０, ３’−Ｈ）、４．６５（２Ｈ, ｓ）、４．６４（１Ｈ, ｄ, Ｊ１１．０）、４．４７（１Ｈ，ｄ, Ｊ１０．６）、４．４２（
１Ｈ，ｄ, Ｊ１０．５）、４．３９（１Ｈ, ｄ, Ｊ１１．４）、３．
０３、２．９６（２ｘ３Ｈ, ２ｓ, メタンスルホニル）、２・１１（３Ｈ, ｓ, アセチル）。
δ_C（ＣＤ₃Ｃｌ）：１６９．５（ＣＨ₃ＣＯ）、１５８．４（Ｃ−６）、
１４８．０（Ｃ−４）、１４５．８（Ｃ−２）、１３９．６（Ｃ−８）、
１３６．４、１２８．５、１２８．４、１２８．３（Ｂｎ）、１２５．
４（Ｃ−５）、８７．８、８４．２、７７．６、７４．６、７３．８、
６７．６、６７．４（リボース, Ｂｎ）、３７．６、３７．４（メタン
スルホニル）、２０．５（アセチル）。
【００９８】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジルオキシ−１−メタンスルホンオキシメチル−３−（ヒポキサンチン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２１）
化合物４Ｅの１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。酢酸（２０ｍＬ）を加え、溶液を減圧下、容積が約半分になるまで濃縮し、氷浴中で冷却した。生じた沈殿を濾過し、氷水で洗浄し、減圧乾固した。収量：２つの異性体（^１Ｈ−ＮＭＲによる比率およそ１：１０）からなる白色固体物質、２．４ｇ（７３％）。化合物２１については、以下のとおり：
δ_H（ＣＤ₃Ｃｌ／ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１２．３１（１Ｈ, ｂｒｓ, ＮＨ）、 ７．９２、７．８６（２Ｈ, ２ｘｓ, ８−Ｈ, ２−Ｈ）、７．３２−７． ２８（５Ｈ, ｍ, Ｂｎ）、６．０２（１Ｈ, ｓ, １’−Ｈ）、４．
７５（１Ｈ, ｓ, ２’−Ｈ）、４．６５（２Ｈ, ｓ）、４．６３（１Ｈ, ｄ, Ｊ７．５）、４．６０（１Ｈ，ｄ, Ｊ７．２）、４．３１（１Ｈ， ｓ, ３’−Ｈ）、４．１８（１Ｈ, ｄ, Ｊ８．１）、４．０１（１Ｈ,
ｄ, Ｊ８．１）、３．０８（３Ｈ, ２ｓ, メタンスルホニル）。
δ_C（ＣＤ₃Ｃｌ／ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１５６．７（Ｃ−６）、１４６．６
（Ｃ−４）、１４４．９（Ｃ−２）、１３６．４、 １３６．３、１２７
．９、１２７．６、１２７．３（Ｃ−８, Ｂｎ）、１２５．０（Ｃ−５）
、８５．９、８４．７、７７．０、７６．７、７１．８、７１．７、６
４．５（リボース, Ｂｎ）、３７．１（メタンスルホニル）。
【００９９】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンゾイルオキシメチル−７−ベンジルオキシ−３−（ヒポキサンチン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２２）
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物２１（２異性体：１．９５ｇ、４．３６ミリモル）及び安息香酸ナトリウム（０．９４ｇ、６．５４ミリモル）混合物を８０℃、２４時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、濾過し、オイルに濃縮した。残渣をカラム・シリカゲル・クロマトグラフィにより分離（溶出液として、２ないし３．５％メタノール／ジクロルメタン）して、化合物２２の１．５１ｇ（７３％）を白色固形物として得た。
δ_H（ＣＤ₃Ｃｌ）：１３．０８（１Ｈ, ｂｒｓ, ＮＨ）、８．２３（１Ｈ,
ｓ, ８−Ｈ）、７．９８（２Ｈ, ｍ, Ｂｚ）、７．８９（１Ｈ, ｓ,
２−Ｈ）、７．６０（１Ｈ, ｍ, Ｂｚ）、７．４６（２Ｈ, ｍ,
Ｂｚ）、７．２５−７．２３（５Ｈ, ｍ, Ｂｎ）、６．０５（１Ｈ, ｓ, １’−Ｈ）、４．８３（１Ｈ, ｓ, ２’−Ｈ）、４．８０（１Ｈ, ｄ, Ｊ１２．６）、４．６８（１Ｈ, ｄ, Ｊ１１．９）、４．６７（１Ｈ, ｄ, Ｊ１２．８）、４．５７（１Ｈ, ｄ, Ｊ１１．７）、４．２８
（１Ｈ, ｄ, Ｊ８．２）、４．２７（１Ｈ, ｓ, ３’−Ｈ）、４．１０ （１Ｈ, ｄ, Ｊ７．９）。
δ_C（ＣＤ₃Ｃｌ）：１６５．７（Ｂｚ）、１５８．８（Ｃ−６）、１４７．
６
（Ｃ−１）、１４５．３（Ｃ−２）、１３７．２（Ｃ−８）、１３６．４、 １３３．４、１２９．４、１２９．０、１２８．５、１２８．４、１２８． １、１２７．７（Ｂｚ，Ｂｎ）、１２５．１（Ｃ−５）、８６．６、８５． ８、７７．１、７７．０、７２．５、７２．４、５９．６（リボース, Ｂｎ ）。
【０１００】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−３−（ヒポキサンチン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２３）
化合物２２のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、２Ｍ−ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、１５分後、酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴で冷却し、沈殿を濾過し、水洗して、減圧乾固した。収量：化合物２３、白色固形物、０．６９ｇ（８５％）。
δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．１６（１Ｈ, ｓ, ８−Ｈ）、８．０６（１Ｈ, ｓ, ２−Ｈ）、７．３０−７．２０（５Ｈ, ｍ, Ｂｎ）、５．９６（
１Ｈ, ｓ, １’−Ｈ）、４．６９（１Ｈ, ｓ, ２’−Ｈ）、４．６３
（２Ｈ, ｓ, Ｂｎ）、４．２８（１Ｈ, ｓ, ３’−Ｈ）、３．９５（
１Ｈ, ｄ, Ｊ７．７）、３．８３（３Ｈ, ｍ）。
δ_C（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１５６．６（Ｃ−６）、１４７．３（Ｃ−４）、
１４６．１（Ｃ−２）、１３７．９（Ｃ−８）、１３７．３、１２８．３、
１２７．６、１２７．５（Ｂｎ）、１２４．５（Ｃ−５）、８８．２、
８５．４、７７．０、７２．１、７１．３、５６．７（リボース, Ｂｎ）。
【０１０１】
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−１−（４，４−ジメトキシトリチルオキシメチル）−７−ベンジルオキシ−３−（ヒポキサンチン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２４）
ＤＭＴ−クロリド（０．７ｇ、２．０７ミリモル）を化合物２３の無水ピリジン懸濁液に加え、混合物を８０℃（オイルバス）で２時間攪拌した。溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルＨＰＬＣ（０．５％ピリジンを含有する１ないし４％のメタノール／ジクロルメタン）により精製し、化合物２４の白色固体物質、１．０２ｇ（９２％）を得た。
δ_H（ＣＤ₃Ｃｌ）：１３．１５（１Ｈ, ｂｒｓ, ＮＨ）、８．２３（１Ｈ, ｓ, ８−Ｈ）、８．１５（１Ｈ, ｓ, ２−Ｈ）、７．４５（２Ｈ, ｍ, ＤＭＴ）、７．３６−７．１２（１２Ｈ, ｍ, Ｂｎ, ＤＭＴ）、６．
８６−６．８０（４Ｈ, ｍ, ＤＭＴ）、６．０７（１Ｈ, ｓ, １’
−Ｈ）、４．７１（１Ｈ, ｓ, ２’−Ｈ）、４．５６（１Ｈ, ｄ,
Ｊ１１．７, Ｂｎ）、４．６１（１Ｈ, ｄ, Ｊ１１．７, Ｂｎ）、
４．３２（１Ｈ, ｓ, ３’−Ｈ）、４．０３、３．９５（１Ｈ, ｄ,
Ｊ７．０）、３．９５（１Ｈ, ｄ, Ｊ７．８）、３．７８、３．７７
（６Ｈ, ２ｘｓ, ＤＭＴ）、３．５８（１Ｈ, ｄ, Ｊ１０．９）、
４．１５（１Ｈ, ｄ, Ｊ１１．０）。
δ_C（ＣＤ₃Ｃｌ）：１５９．１、１５８．５、１４７．６、１４５．１
、１４４．２、１３７．５、１３６．７、１３５．３、１３５．２、
１２９．９、１２９．８、１２８．９、１２８．３、１２８．１、１２
７．９、１２７．５、１２６．９、１２５．２、１１３．２（ＤＭＴ,
ハイポキサンチン）、６７．３、８６．６、８６．４、７７．２、７２
．８、７２．２、５８．４（リボース, Ｂｎ）、５５．１（ＤＭＴ）。
【０１０２】
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−１−（４，４−ジメトキシトリチルオキシメチル）−７−ヒドロキシ−３−（ヒポキサンチン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２５）
ギ酸ナトリウム（１．２ｇ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の化合物２４（１．０２ｇ、０．５２ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（１０％、０．５ｇ）の混合物に加えた。混合物を２０分間還流し、室温まで冷却し、ジクロルメタン（２０ｍＬ）で希釈した。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、白色固形物を得た。このものを５０％エタノール／水から再結晶して、化合物２５を６８０ｍｇ（７７％）を得た。
δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．１２（１Ｈ, ｓ, ８−Ｈ）、８．０９（１Ｈ,
ｓ, ２−Ｈ）、７．１３−７．２１（９Ｈ, ｍ, ＤＭＴ）、６．９０（
４Ｈ, ｍ, ＤＭＴ）、５．９７（１Ｈ, ｓ, ３’−Ｈ）、３．９７（
１Ｈ, ｄ, Ｊ７．５, Ｂｎ）、３．９１（１Ｈ, ｄ, Ｊ７．７）、
３．１４（６Ｈ, ｓ, ＤＭＴ）、３．５５（１Ｈ, ｄ, Ｊ１０．６）。
δ_C（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１５８．２、１５６．６、１４７．３、１４６． １、１４４．８、１３７．１、１３５．５、１３５．３、１２９．８、１
２７．９、１２７．７、１２６．８、１２４．６、１１３．３（ＤＭＴ, ハ イポキサンチン）、８７．１、８５．６、７９．３、７１．８、７０．５、５９
．９（リボース）、５５．１（ＤＭＴ）。
【０１０３】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−１−ベンゾイルオキシメチル−７−ベンジルオキシ−３−（６−クロロプリン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２６）
塩化チオニル（２．１ｍＬ、２９ミリモル）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を化合物２２（１．２４ｇ、２．６２ミリモル）のジクロルメタン溶液に加えた。混合物を３０℃（オイルバス）で一夜攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、１００ｍＬ）及び水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮した。白色固体残渣を、溶出液として０ないし２％のメタノール／ジクロルメタンを用いた、カラム・シリカゲル・クロマトグラフィにより精製した。収量：白色固形物として、化合物２６、１．２ｇ（９３％）。
δ_H（ＣＤ₃Ｃｌ）：８．６９（１Ｈ, ｓ, ８−Ｈ）、８．１６（１Ｈ, ｓ , ２−Ｈ）、７．９５（２Ｈ, ｍ, Ｂｚ）、７．６２（１Ｈ, ｍ,
Ｂｚ）、７．４６（２Ｈ, ｍ, Ｂｚ）、７．２５−７．２０（５Ｈ,
ｍ, Ｂｎ）、６．１１（１Ｈ, ｓ, １’−Ｈ）、４．９３（１Ｈ, ｓ, ２’−Ｈ）、４．８２（１Ｈ, ｄ, Ｊ１２．７）、４．６８（１Ｈ,
ｄ, Ｊ１１．９）、４．６５（１Ｈ, ｄ, Ｊ１２．７）、４．５７（
１Ｈ, ｄ, Ｊ１１．９）、４．３１（１Ｈ, ｄ, Ｊ８．０）、４．２６ （１Ｈ, ｓ, ３’−Ｈ）、４．１２（１Ｈ, ｄ, Ｊ８．０）。
δ_C（ＣＤ₃Ｃｌ）：１６５．７（Ｂｚ）、１５２．０、１５１．３、１５
０．１、１４２．４、１３６．２、１３３．５、１３２．０、１２９．４
、１２９．０、１２８．５、１２８．４、１２８．２、１２７．７、８６． ９、８６．０、７７．１、７６．７、７２．６、７２．４、５９．５。
【０１０４】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−３−（アデニン−９−イル）−２，５−ジオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２７）
３２％ＮＨ_４ＯＨ（２０ｍＬ）を化合物２６（１．２ｇ、２．４３ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で４８時間攪拌した。溶媒を減圧下、一部除去し（約１／２容量）、溶液を氷浴で冷却した。沈殿を集め、水から再結晶して、化合物２７を白色固形物として得た（４５０ｍｇ、５０．３％）。
δ_H（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．１７（１Ｈ, ｓ, ８−Ｈ）、８．１３（１Ｈ,
ｓ, ２−Ｈ）、７．３０−７．２０（５Ｈ, ｍ, Ｂｎ）、５．９５（１Ｈ ,
ｓ, １’−Ｈ）、５．１５（１Ｈ, ｔ, Ｊ５．１, ５’−ＯＨ）、
４．７２（１Ｈ, ｓ, ２’−Ｈ）、４．６１（２Ｈ, ｓ, Ｂｎ）、
４．３４（１Ｈ, ｓ, ３’−Ｈ）、３．９４（１Ｈ, ｄ, Ｊ７．７）
、３．８１（３Ｈ, ｍ）。
δ_C（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１５６．０（Ｃ−６）、１５２．７（Ｃ−４）、１
４８．８（Ｃ−２）、１３７．０（Ｃ−８）、１２８．２、１２７．６、１２７
．
５（Ｂｎ）、１１９．０（Ｃ−５）、８８．０、８５．３、７７．２、７７．
０、７２．０、７１．２、５６．８（リボース, Ｂｎ）。
【図面の簡単な説明】
【図１】一般合成経路を要約した図である。公知のジオール１から、臨界中間体３が簡便に調製される。所望の核酸塩基またはそれらの誘導体（例えば、チミン、イソブチリルグアニジン、Ｎ−アセチルシトシン、６−Ｎ−ベンゾイルアデニン、ヒポキサンチン）を使用して、リボヌクレオシド誘導体４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、４Ｄ、及び４Ｅに到達することができる。選択的な保護基の操作で、２，４−環化及び多くのＬＮＡ類に到達可能である。このスキームは実施例１〜７に詳細に示される。
【図２】ＬＮＡグアニン誘導体１６への鍵となる中間体３の使用を示す。このスキームは実施例９に詳細に示される。
【図３】ＬＮＡチミン誘導体１２への鍵となる中間体３の使用を示す。このスキームは実施例８に詳細に示される。
【図４】ＬＮＡアデニン誘導体２０への鍵となる中間体３の使用を示す。このスキームは実施例１０に詳細に示される。
【図５】ＬＮＡシトシン誘導体７ａＣへの鍵となる中間体３の使用を示す。このスキームは実施例１２に詳細に示される。
【図６】ビス−シソプロピリデン１０１を、一般式ＩＩＩの１つである、鍵となる中間体１０６への到達に使用される修正経路を示す。合成順序は、ａ）Ｎ−アセチルシトシン、ＢＳＡ、ＴＭＳＴｆ、ＣＨ_３ＣＮ；ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ；ｃ）安息香酸ナトリウム、ＣｓＣＯ_３、ＤＭＦ；ｄ）Ｐｄ（ＯＨ）_２、シクロヘキサン、ＥｔＯＨ；ｅ）ｉ．Ｂｚ−Ｃｌ、ピリジン、ｉｉ．ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、ピリジンを含む。異なった保護基の戦略的方法が使用され、ＬＮＡウラシル誘導体１１０及び１１２が到達される。このスキームは実施例１１に詳細に示される。
【図７】鍵となる中間体３を使用して、異なったＬＮＡアデニン誘導体に到達されることを示す。これらは、後のオリゴマー化工程に大変有利である。このスキームは実施例１３に詳細に示される。合成順序は、ａ）ＮａＨ、４−クロロメチルビフェニル、ＴＨＦ／ＤＭＦ；ｂ）８０％ＡｃＯＨ；ｃ）ｉ．ＮａＩＯ_４、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ；ｉｉ．３７％ＣＨ_２Ｏ、２ＭＮａＯＨ、ジオキサン；ｄ）ＭｓＣｌ、ピリジン；ｅ）ＡｃＯＨ／Ａｃ_２Ｏ／Ｈ_２ＳＯ_４；ｆ）ウラシル、ＢＳＡ、ＴＭＳＴ
ｆ、ＣＨ_３ＣＮ；ｇ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ；ｈ）安息香酸ナトリウム、ＤＭＦ；ｉ）ＮＨ_４ＯＨ、ＭｅＯＨ；ｊ）ＦｅＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｋ）ＮＨ_４Ｏ
Ｈ、ＭｅＯＨ、を含む。
【図８】核酸塩基としてヒポキサンチンを使用すると、ＬＮＡヒポキサンチン誘導体２５及びＬＮＡアデニン誘導体２７への到達が可能になることを示す。このスキームは実施例１４に詳細に示される。

Claims (50)

1. 一般式II：
   

   

   （式中、Ｒ_１は、置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６−アルキル）、置換されていてもよいテトラヒドロピラン−２−イル、置換されていてもよいアリールカルボニル及び置換されていてもよいアリールから選択され；
   置換基Ｒ_２及びＲ_３は、各々、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６−アルキル）から選択され、但し、Ｒ_２及びＲ_３は、両方とも水素ではなく、あるいはＲ_２及びＲ_３は共にＣ_３−７−アルキレンを表し；そして置換基Ｒ_４及びＲ_５の各々は、独立して、ＲＳＯ_２Ｏ−（式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル及び置換されていてもよいアリールから選択される。）；
   で表される新規中間体の合成法であって、該方法が以下の工程、すなわち、下記の一般式Ｉの化合物（以下、「出発物質」という。）
   

   

   （式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記に定義したとおりである；）
   をＲＳＯ_２Ｘ（式中、Ｒは、置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル及び置換されていてもよいアリール、及びＸはハロゲンを表す；）で処理する；
   ことを含む方法。
2. Ｒ_１が、ベンジル、ｏ−、ｍ−、及びｐ−メチルベンジル、２−クロルベンジル、４−フェニルベンジル、テトラヒドロピラン−２−イル、ベンゾイル及びフェニルから選択される、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ_１がベンジルである、請求項２に記載の方法。
4. 置換基Ｒ_２及びＲ_３の各々が、独立して、水素、メチル、トリフロロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルベンジル、２−クロルベンジル、または、Ｒ_２及びＲ_３が共に１，５−ペンチレンを表す、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 置換基Ｒ_２及びＲ_３の各々が、独立して、水素、メチル、フェニル、ベンジルまたはフェニルエチルを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 置換基Ｒ_２及びＲ_３の各々がメチルである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
7. Ｒがメチル、トリフロロメチル、エチル、２，２，２−トリフロロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ノナフロロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルベンジル、２−クロルベンジル、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロムフェニル及びｐ−ニトロフェニルから選択され、Ｘがハロゲンである、請求項１〜６に記載の方法。
8. ＲＳＯ_２ Ｘが、メタンスルホニルクロリド、トリフロロメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、２，２，２−トリフロロエタンスルホニルクロリド、プロパンスルホニルクロリド、イソプロパンスルホニルクロリド、ブタンスルホニルクロリド、ノナフロロブタンスルホニルクロリド、シクロペンタンスルホニルクロリド、ヘキサンスルホニルクロリド、シクロヘキサンスルホニルクロリド、α−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、及びｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドから選択される、請求項７に記載の方法。
9. ＲＳＯ_２ Ｘが、メタンスルホニルクロリド、トリフロロメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、２，２，２−トリフロロエタンスルホニルクロリド、ノナフロロブタンスルホニルクロリド、α−トルエンスルホニルクロリド及びｐ−トルエンスルホニルクロリドから選択される、請求項８に記載の方法。
10. ＲＳＯ_２ Ｘが、メタンスルホニルクロリドから選択される、請求項９に記載の方法。
11. 化合物ＩとＲＳＯ_２ Ｘとの間の比が１：２ないし１：１０の範囲にある、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
12. 化合物ＩとＲＳＯ_２ Ｘとの間の比が１：２ないし１：５の範囲にある、請求項１１に記載の方法。
13. 化合物ＩとＲＳＯ_２ Ｘとの間の比が１：２ないし１：４の範囲にある、請求項１２に記載の方法。
14. 化合物ＩとＲＳＯ_２ Ｘとの間の比が１：２．５ないし１：３．５の範囲にある、請求項１３に記載の方法。
15. 化合物Ｉのハロゲン化スルホニルを用いた処理が、塩基の存在下で行われる、請求項１〜１３に記載の方法。
16. 化合物Ｉのハロゲン化スルホニルを用いた処理がピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンの存在下で行われる、請求項１５に記載の方法。
17. 化合物Ｉのハロゲン化スルホニルを用いた処理が、ピリジンの存在下で行われる、請求項１６に記載の方法。
18. 化合物Ｉのハロゲン化スルホニルを用いた処理が、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ベンゼン、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロルメタン及びジクロルエタンから選択される溶媒の存在下で行われる、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
19. 塩基及び溶媒が同じ物質から構成される、請求項１５〜１８のいずれかに記載の方法。
20. 化合物Ｉのハロゲン化スルホニルを用いた処理が−３０℃ないし４０℃で行われる、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
21. 化合物Ｉのハロゲン化スルホニルを用いた処理が、−５℃ないし３０℃で行われる、請求項２０記載の方法。
22. 化合物Ｉのハロゲン化スルホニルを用いた処理が０℃ないし２５℃で行われる、請求項２１記載の方法。
23. Ｒ_１がベンジルである、請求項１〜２２のいずれかに記載の方法。
24. Ｒ_２及びＲ_３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フェニル、ベンジル及びフェニルエチルから選択され、またはＲ_２及びＲ_３が共に１，５−ペンチレンである、請求項１〜２３のいずれかに記載の方法。
25. Ｒ_２及びＲ_３が共にメチルで表される、請求項１〜２４のいずれかに記載の方法。
26. Ｒ_１がベンジル、Ｒ_２及びＲ_３が共にメチルで表される、請求項１〜２５のいずれかに記載の方法。
27. 一般式IIの化合物：
    

    

    （式中、Ｒ_１は、置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６−アルキル）、置換されていてもよいテトラヒドロピラン−２−イル、置換されていてもよいアリールカルボニル及び置換されていてもよいアリールから選択され；
    置換基Ｒ_２及びＲ_３の各々は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６−アルキル）から選択され、但し、Ｒ_２及びＲ_３は、両者とも水素ではなく、あるいはＲ_２及びＲ_３は共にＣ_３−７−アルキレンを表し；そして置換基Ｒ_４及びＲ_５の各々は、独立して、ＲＳＯ_２Ｏ−（式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル及び置換されていてもよいアリールから選択される。）である。）
28. Ｒ_１が、ベンジル、ｏ−、ｍ−及びｐ−メチルベンジル、２−クロルベンジル、テトラヒドロピラニル、ベンゾイル及びフェニルから選択される、請求項２７記載の化合物。
29. Ｒ_１がベンジルである、請求項２８記載の化合物。
30. 置換基Ｒ_２及びＲ_３の各々が、独立して、水素、メチル、トリフロロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ｏ−、ｍ−及びｐ−メチルベンジル、２−クロルベンジル、または、Ｒ_２及びＲ_３は共に、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１，５−ペンチレンから選択される、請求項２７〜２９のいずれかに記載の化合物。
31. 置換基Ｒ_２及びＲ_３の各々が、独立して、水素、メチル、フェニル、ベンジル及びフェニルエチルから選択される、請求項２７〜３０のいずれかに記載の化合物。
32. 置換基Ｒ_２及びＲ_３の各々がメチルである、請求項２７〜３１のいずれかに記載の化合物。
33. 置換基Ｒ_４及びＲ_５の各々が、メタンスルホニルオキシ、トリフロロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、２，２，２−トリフロロエタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、ノナフロロブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、シクロペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ、シクロヘキサンスルホニルオキシ、α−トルエンスルホニルオキシ、２−クロル−α−トルエンスルホニルオキシ、ｏ−、ｍ−、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｏ−、ｍ−、ｐ−ブロムベンゼンスルホニルオキシ及びｏ−、ｍ−、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシから選択される、請求項２７〜３２のいずれかに記載の化合物。
34. 置換基Ｒ_４及びＲ_５の各々が、メタンスルホニルオキシ、トリフロロメタンスルホニルオキシ、ｏ−、ｍ−、ｐ−トルエンスルホニルオキシ及びｏ−、ｍ−、ｐ−ブロムベンゼンスルホニルオキシから選択される、請求項３３記載の化合物。
35. 置換基Ｒ_４及びＲ_５の両方ともがメタンスルホニルオキシである、請求項３４記載の化合物。
36. 一般式IIIの化合物：
    

    

    （式中、Ｒ_１は、置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６−アルキル）、置換されていてもよいテトラヒドロピラン−２−イル、置換されていてもよいアリールカルボニル及び置換されていてもよいアリールから選択され；
    置換基Ｒ_４及びＲ_５の各々は、独立して、ＲＳＯ_２Ｏ−（式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル及び置換されていてもよいアリールから選択される。）であり、；
    Ｒ_６は、水素、置換されていてもよい（Ｃ_１−６−アルキル）カルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６−アルキル）、置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル、及びトリ（アルキル／アリール）シリルであり；そしてＲ_７は、置換されていてもよい（Ｃ_１−６−アルキル）カルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ_１−６−アルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいＣ_１−６−アルキルチオ及び置換されていてもよいアリールオキシから選択される。）
37. Ｒ_１が、ベンジル、ｏ−、ｍ−及びｐ−メチルベンジル、２−クロルベンジル、テトラヒドロピラン−２−イル、ベンゾイル、フェニルから選択される、請求項３６記載の化合物。
38. Ｒ_１がベンジルである、請求項３７記載の化合物。
39. 置換基Ｒ_４及びＲ_５の各々が、メタンスルホニルオキシ、トリフロロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、２，２，２−トリフロロエタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、ノナフロロブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、シクロペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ、シクロヘキサンスルホニルオキシ、α−トルエンスルホニルオキシ、２−クロル−α−トルエンスルホニルオキシ、ｏ−、ｍ−、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｏ−、ｍ−、ｐ−ブロムベンゼンスルホニルオキシ及びｏ−、ｍ−、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシから選択される、請求項３６〜３８のいずれかに記載の化合物。
40. 置換基Ｒ_４及びＲ_５の各々が、メタンスルホニルオキシ、トリフロロメタンスルホニルオキシ及びｏ−、ｍ−、ｐ−トルエンスルホニルオキシである、請求項３９記載の化合物。
41. 置換基Ｒ_４及びＲ_５の両方ともがメタンスルホニルオキシである、請求項４０記載の化合物。
42. 置換基Ｒ_６が、アセチル、ベンゾイル、ｍ−トリフロロメチルベンゾイル及びベンジルから選択される、請求項３６〜４１のいずれかに記載の化合物。
43. 置換基Ｒ_７が、アセトキシ、メトキシ、エトキシ、塩素、フッ素、ヨウ素及びＳＣ_６Ｈ_５ から選択される、請求項３６〜４２のいずれかに記載の化合物。
44. Ｒ_１がベンジルを表し、そして、Ｒ_４及びＲ_５の両方ともが、メタンスルホニルオキシ、トリフロロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、２，２，２−トリフロロエタンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、ノナフロロブタンスルホニルオキシ、α−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロムベンゼンスルホニルオキシ及びｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシから選択される、請求項３６〜３８のいずれかに記載の化合物。
45. Ｒ_４及びＲ_５の両方ともが、メタンスルホニルオキシ、トリフロロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ及びｐ−ブロムベンゼンスルホニルオキシ、から選択される、請求項４４記載の化合物。
46. Ｒ_４及びＲ_５の両方ともが、メタンスルホニルオキシ及びｐ−トルエンスルホニルオキシから選択される、請求項４５記載の化合物。
47. Ｒ_４及びＲ_５の両方ともが、メタンスルホニルオキシを表す請求項４６記載の化合物。
48. Ｒ_１がベンジルを表し、Ｒ_４及びＲ_５がメタンスルホニルオキシを表し、Ｒ_６がアセチルを表し、そしてＲ_７がアセトキシを表す、請求項４６記載の化合物。
49. 以下の式７に示す［２．２．１］ビシクロヌクレオシド
    

    

    の調製のための、請求項２７〜３５のいずれかにおいて定義された一般式IIの化合物の使用。
50. 以下の式７に示す［２．２．１］ビシクロヌクレオシド
    

    

    の調製のための、請求項３６〜４８のいずれかにおいて定義された一般式IIIの化合物の使用。

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