IT201900017234A1 - Anti-miRNA per il trattamento del leiomioma - Google Patents
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Description
Anti-miRNA per il trattamento del leiomioma
Settore dell’invenzione
La presente invenzione riguarda il settore farmaceutico e biotecnologico.
In particolare, la presente invenzione riguarda anti-miRNA per l’utilizzo nel trattamento del leiomioma.
Sfondo dell’invenzione
I leiomiomi uterini, comunemente chiamati fibromi, colpiscono il 20-50% delle donne in età riproduttiva, rappresentando la forma di tumore benigno ginecologico più frequente (Purohit P, Vigneswaran K: Fibroids and Infertility, Curr Obstet Gynecol Rep 2016, 5:81-88).
Sebbene le conseguenze dei fibromi sulla funzione riproduttiva e fertilità della donna non siano del tutto stabilite, è generalmente accettato che la loro presenza interferisce in maniera significativa con la capacità di avviare con successo una gravidanza (Pritts EA, Parker WH, Olive DL: Fibroids and infertility: an updated systematic review of the evidence, Fertil Steril 2009, 91:1215-1223). Nonostante si tratti di tumori benigni, a volte anche asintomatici, in molti casi sono responsabili di importanti disturbi, come ad esempio emorragie, senso di peso a livello pelvico e, come detto sopra, compromessa fertilità, necessitando quindi di un intervento terapeutico.
Attualmente, la terapia dei fibromi si basa sull’utilizzo di farmaci che interferiscono con la stimolazione ormonale alla base della loro crescita, e a volte riescono a controllare i sintomi, e sulla rimozione chirurgica.
L’isterectomia, ossia la rimozione chirurgica dell’utero, rappresenta l’unica soluzione definitiva al problema. Tuttavia, in molti casi tale soluzione non è proponibile, ad esempio se la donna pianifica una gravidanza o semplicemente per motivi psicologici. In questi casi, la rimozione locale della massa neoplastica ha rappresentato il trattamento di prima scelta durante gli ultimi 100 anni, inizialmente per via laparotomica e, più recentemente, in maniera meno invasiva, mediante laparoscopia o isteroscopia (El-Balat A, DeWilde RL, Schmeil I, Tahmasbi-Rad M, Bogdanyova S, Fathi A, Becker S: Modern Myoma Treatment in the Last 20 Years: A Review of the Literature, Biomed Res Int 2018, 2018:4593875).
Qualsiasi intervento chirurgico è sempre associato ad un rischio, contenuto ma reale, di complicazioni, come ad esempio sanguinamento (che a sua volta spesso richiede trasfusioni di sangue con conseguente rischio di trasmissione di agenti infettivi), lesioni alla vescica, all’intestino o agli ureteri, formazione di aderenze, complicazioni legate all’anestesia e all’ospedalizzazione.
Le attuali terapie farmacologiche, tra cui i contraccettivi orali, i dispositivi intrauterini medicalizzati, gli agonisti del GnRH e modulatori selettivi del progesterone (SPRMs) sono principalmente utilizzate per controllare i sintomi principali (sanguinamento e dismenorrea), senza interferire sulle dimensioni della massa del leiomioma (Senol T, Kahramanoglu I, Dogan Y, Baktiroglu M, Karateke A, Suer N: Levonorgestrel-releasing intrauterine device use as an alternative to surgical therapy for uterine leiomyoma, Clin Exp Obstet Gynecol 2015, 42:224-227; Singh SS, Belland L: Contemporary management of uterine fibroids: focus on emerging medical treatments, Curr Med Res Opin 2015, 31:1-12).
Anche i farmaci di ultima generazione, come l’ulipristil acetato, sono capaci di controllare le emorragie in assenza di effetti collaterali importanti, ma non sono in grado di ridurre le dimensioni delle lesioni (Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, Puscasiu L, Zakharenko NF, Ivanova T, Ugocsai G, Mara M, Jilla MP, Bestel E, Terrill P, Osterloh I, Loumaye E, Group PIS: Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery, N Engl J Med 2012, 366:409-420; Donnez J, Tomaszewski J, Vazquez F, Bouchard P, Lemieszczuk B, Baro F, Nouri K, Selvaggi L, Sodowski K, Bestel E, Terrill P, Osterloh I, Loumaye E, Group PIS: Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids, N Engl J Med 2012, 366:421-432).
Di fatto, al momento non esistono delle terapie farmacologiche in grado di ridurre le dimensioni dei leiomiomi.
Pertanto, lo sviluppo di nuove terapie conservative, in grado di arrestare o far regredire, la crescita dei leiomiomi, è necessario.
In particolare, è desiderabile lo sviluppo di un farmaco capace di ridurre le dimensioni dei leiomiomi senza interferire con i cicli ovulatori e la fertilità della donna.
Dal punto di vista morfologico, i leiomiomi sono lesioni iperplastiche benigne delle cellule muscolari lisce dell’utero. Nonostante la loro frequenza, la causa della proliferazione aberrante delle cellule muscolari lisce rimane ignota.
Diverse teorie sono state proposte nel tentativo di spiegare l’eziologia di queste lesioni, che suggeriscono il coinvolgimento degli estrogeni e del progesterone, ma anche di diversi altri fattori di crescita, citochine, chemochine, geni e microRNA (miRNA).
In particolare, i miRNA sono piccole molecole di RNA, lunghe circa 21 nucleotidi, che regolano l’espressione di diversi geni, legandosi alla regione non tradotta al 3’ dei corrispondenti mRNA.
I miRNA possono essere inibiti utilizzando specifici LNA (locked-nucleic acid) o antagomiR, ovverossia oligonucleotidi con una sequenza complementare a quella del miRNA. Questi oligonucleotidi in genere contengono delle modificazioni chimiche che aumentano la loro affinità nei confronti delle molecole di mRNA bersaglio e le intrappolano in una configurazione inattiva o ne promuovono la degradazione.
In generale, i farmaci biologici a base di miRNA, o loro inibitori, rappresentano degli strumenti utili per interferire con i processi che stanno alla base di diverse malattie.
Riassunto dell’invenzione
E’ stato ora trovato che l’inibizione dei seguenti miRNA è in grado di bloccare la proliferazione di cellule di leiomioma primario: miR-148a-3p, miR-199a-5p, miR-33b-3p.
E’ quindi un oggetto della presente invenzione un inibitore di uno o più miRNA scelti nel gruppo che consiste di miR-148a-3p, miR-199a-5p e miR-33b-3p per l’uso nel trattamento del leiomioma uterino.
Detto inibitore è preferibilmente scelto tra un locked-nucleic acid (LNA, acido nucleico bloccato) e un anti-miR. Preferibilmente è un LNA.
Rientra nella presente invenzione anche una composizione farmaceutica comprendente detto inibitore e almeno un veicolo e/o un eccipiente farmaceuticamente accettabile per l’uso nel trattamento del leiomioma uterino.
Descrizione dell’invenzione
Definizioni
Nell’ambito della presente invenzione, con il termine “microRNA” o “miRNA” si intende un corto acido ribonucleico (RNA) presente nelle cellule eucariotiche.
Nell’ambito della presente invenzione, con il termine “inibitore” si intende un agente in grado di diminuire o bloccare l’attività di uno o più miRNA. In particolare, un agente in grado di diminuire in maniera sufficiente l’attività di uno o più miRNA.
Nell’ambito della presente invenzione, con il termine “anti-miR” o “antagomiR” si intende una molecola oligonucleotidica che impedisce il legame di altre molecole ad uno o più specifici miRNA. Generalmente, è un piccolo RNA sintetico almeno parzialmente complementare al miRNA bersaglio. In particolare, sufficientemente complementare da poter legare e bloccare detto miRNA bersaglio.
Nell’ambito della presente invenzione, con il termine “locked-nucleic acid” o “LNA” o “acido nucleico bloccato” si intende un nucleotide con l’anello del ribosio bloccato in una conformazione del tipo N tramite un ponte 2’-O, 4’-C. LNA sono descritti ad esempio in WO 99/14226, WO 00/56746, WO 00/56748, WO 01/25248, WO 02/28875, WO 03/006475 and WO 03/095467 e i riferimenti ivi citati. Nell’ambito della presente invenzione, con il termine “LNA” si intende anche un oligonucleotide comprendente almeno un acido nucleico bloccato, come sopra definito. Detto oligonucleotide è generalmente un piccolo RNA sintetico almeno parzialmente complementare al miRNA bersaglio, in particolare sufficientemente complementare da poter legare e bloccare detto miRNA bersaglio, comprendente almeno un acido nucleico bloccato.
Nell’ambito della presente invenzione, con il termine “leiomioma uterino” si intende un tumore benigno dell’utero. “Fibroma uterino” è un sinonimo.
Figure
Figura 1: Proliferazione di cellule muscolari lisce umane di controllo, oppure dopo trasfezione con un miRNA di controllo o con LNA in grado di inibire miR-148a-3p, miR-199a-5p e miR-33b-3p (* p ≤ 0,05; *** p ≤ 0,001).
Figura 2: Proliferazione di fibroblasti umani di controllo, oppure dopo trasfezione con un miRNA di controllo o con LNA in grado di inibire miR-148a-3p, miR-199a5p e miR-33b-3p (ns, non significativo).
Figura 3: Proliferazione di cellule muscolari lisce umane di controllo, oppure dopo somministrazione in condizioni di gimnosi (in assenza di agente di trasfezione) con un miRNA di controllo o con LNA in grado di inibire miR-148a-3p, miR-199a-5p e miR-33b-3p (* p ≤ 0,05).
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Le sequenze dei miRNA miR-148a-3p, miR-199a-5p, e miR-33b-3p sono note all’esperto nel settore, ad esempio sono reperibili nel database miRbase (www.mirbase.org).
Secondo la presente invenzione, viene inibito un miRNA scelto tra miR-148a-3p, miR-199a-5p e miR-33b-3p. L’inibizione di detti miRNA è particolarmente vantaggiosa in quanto mostra una specificità cellulare, infatti consente di diminuire la proliferazione delle cellule muscolari lisce uterine senza influenzare la proliferazione dei fibroblasti, riducendo così i possibili effetti collaterali.
Ancora più preferibilmente, viene inibito il miR-148a-3p. L’inibizione di detto miRNA è infatti particolarmente efficace nel ridurre la proliferazione delle cellule muscolari uterine.
Secondo la presente invenzione viene utilizzato un inibitore dei suddetti miRNA.
Detto inibitore è preferibilmente scelto tra un locked-nucleic acid (LNA, acido nucleico bloccato) e un anti-miR.
Gli LNA sono inibitori di uso comune nel settore e commercialmente disponibili. Ad esempio, sono reperibili dalle seguenti aziende: QIAgen, Affymetrix, Perkin Elmer.
In una particolare realizzazione dell’invenzione, detto LNA è del tipo miRCURY LNA miRNA Power Inhibitor, reperibile commercialmente da QIAgen.
L’esperto nel settore è in grado di scegliere e reperire un inibitore idoneo all’uso secondo la presente invenzione.
Qualunque inibitore in grado di diminuire o bloccare l’attività di uno o più miRNA fra quelli sopra elencati può essere utilizzato secondo la presente invenzione per il trattamento del leiomioma uterino.
L’inibitore per l’uso secondo la presente invenzione può essere somministrato ad un soggetto che ne abbia bisogno in qualunque forma.
In particolare può essere somministrato mediante i metodi convenzionali di somministrazione dei piccoli RNA.
In una realizzazione viene somministrato senza l’utilizzo di agenti di trasfezione.
In una realizzazione alternativa, viene somministrato in una composizione farmaceutica.
Detta composizione farmaceutica può essere nella forma di una preparazione per somministrazione parenterale o intrauterina, ma altre forme sono altrettanto idonee per mettere in atto la presente invenzione.
L’esperto del settore deciderà la tempistica efficace di somministrazione, a seconda delle condizioni del paziente, del livello di gravità della patologia, della risposta del paziente e di ogni altro parametro clinico compreso nella conoscenza generale di questo argomento.
La composizione farmaceutica può contenere almeno un inibitore secondo la presente invenzione insieme ad un veicolo e/o un eccipiente farmaceuticamente accettabile. Questo può essere un coadiuvante della formulazione particolarmente utile, ad esempio un agente solubilizzante, un agente disperdente, un agente sospendente o un agente emulsionante.
La somministrazione di un inibitore secondo la presente invenzione può avvenire insieme a molecole lipidiche, come ad esempio lipidi cationici che ne possono facilitare il trasporto, secondo lo stato dell’arte. Un ulteriore metodo per somministrare tale inibitore è per mezzo di un vettore adatto, noto per la somministrazione di RNA o DNA. Un vettore preferito è il vettore adeno-associato (AAV), un vettore virale ben noto per la somministrazione di DNA in vivo (Mingozzi F, High KA: Therapeutic in vivo gene transfer for genetic disease using AAV: progress and challenges. Nature reviews genetics.2011 May;12(5):341).
Un ulteriore possibile metodo di somministrazione prevede l’uso della tecnologia di veicolazione genetica con ultrasuoni non virale (sonoporazione), che può essere usata per trasfettare localmente le cellule dell’utero con un inibitore secondo la presente invenzione. Tale tecnologia è nota, si può fare riferimento ad esempio al lavoro Acoustic Cavitation-Mediated Delivery of Small Interfering Ribonucleic Acids with Phase-Shift Nano-Emulsions; Ultrasound Med Biol. 2015 Aug;41(8):2191-201. Un’ulteriore modalità di somministrazione è tramite l’utilizzo di un dispositivo intrauterino medicato per il rilascio dell’inibitore. Tutti questi metodi e formulazioni sono convenzionali e ben noti nel settore e non richiedono ulteriori spiegazioni.
L’iniezione è una via preferita di somministrazione. L’iniezione è preferibilmente sistemica. La somministrazione intra-uterina è anch’essa vantaggiosa. La persona esperta nel settore può decidere di somministrare l’inibitore per qualunque via convenzionale.
Per le conoscenze generali nel settore si può fare riferimento al Remington’s Pharmaceutical Sciences, ultima edizione.
La terapia genica è un’altra forma di realizzazione.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l‘invenzione.
ESEMPIO 1
Selezione dei miRNA candidati
E’ stato realizzato uno screening usando una libreria di 2000 miRNA per l’identificazione di miRNA capaci di modulare la proliferazione di una linea di cellule muscolari lisce. In particolare, lo screening mirava ad identificare miRNA capaci di stimolare la proliferazione delle cellule muscolari lisce. I risultati dello screening sono riportati nella seguente Tabella 1.
Tra i miRNA considerati nello screening, 1913 non hanno interferito con la vitalità delle cellule e 37 hanno aumentato la proliferazione di più di 2,5 volte.
Incrociando questi dati con quelli disponibili in database pubblicati di profili di espressione genica di campioni di leiomiomi e miometrio normale (Chuang TD, Khorram O: Expression Profiling of lncRNAs, miRNAs, and mRNAs and Their Differential Expression in Leiomyoma Using Next-Generation RNA Sequencing, Reprod Sci 2018, 25:246-255) sono stati selezionati 14 miRNA (Tabella 1).
Tabella 1
Tra i 14 miRNA selezionati si riconoscono solo sette “seed sequences”, suggerendo che la loro azione pro-proliferativa potrebbe essere mediata da meccanismi molecolari comuni. Inoltre, due miRNA, miR-20a-5p and miR-17-5p, appartengono allo stesso cluster, localizzato sul cromosoma 13, e quindi sono coregolati nella loro espressione.
Dalla stessa selezione i seguenti miRNA sono stati considerati per ulteriore validazione: miR-148a-3p, miR-199a-5p, miR-20a-5p, miR-17-5p, e miR-33b-3p. MiR-148a-3p e miR-199a-5p sono stati scelti in quanto posizionati in seconda e quinta posizione nello screening, sono quelli più espressi nei leiomiomi, e inoltre sono overespressi nei leiomiomi rispetto al miometrio sano. Ulteriori due miRNA, miR-20a-5p and miR-17-5p sono noti per stimolare la proliferazione di altri tipi cellulari e sono stati scelti quali potenziali controlli positivi. Infine, miR-33b-3p è risultato relativamente poco espresso nei leiomiomi ma completamente assente nel miometrio sano e quindi compreso tra i candidati potenzialmente interessanti.
ESEMPIO 2
Validazione in vitro
Sulla base dei risultati riportati nell’esempio 1, abbiamo testato la capacità di cinque LNA candidati (miRCURY LNA miRNA Power Inhibitor, Qiagen) di bloccare la proliferazione di cellule primarie di leiomioma, ottenute grazie ad una esistente collaborazione con l’ospedale materno-infantile Burlo Garofolo di Trieste.
Gli LNA sono stati testati usando un protocollo standard di trasfezione con lipidi cationici, oppure in condizioni di gimnosi (senza l’utilizzo di agenti di trasfezione) per meglio mimare una possibile applicazione in vivo (per le procedure utilizzate si vedano ad esempio i lavori Single-Dose Intracardiac Injection of Pro-Regenerative MicroRNAs Improves Cardiac Function After Myocardial Infarction. Lesizza P, Prosdocimo G, Martinelli V, Sinagra G, Zacchigna S, Giacca M. Circ Res. 2017 Apr 14;120(8):1298-1304; Efficient gene silencing by delivery of locked nucleic acid antisense oligonucleotides, unassisted by transfection reagents. Stein CA, Hansen JB, Lai J, Wu S, Voskresenskiy A, Høg A, Worm J, Hedtjärn M, Souleimanian N, Miller P, Soifer HS, Castanotto D, Benimetskaya L, Ørum H, Koch T. Nucleic Acids Res.2010 Jan;38(1):e3). La procedura per l’isolamento e la coltura di cellule di leiomioma è standardizzata nel nostro laboratorio e prevede l’ottenimento dell’autorizzazione da parte del comitato etico e del consenso informato della paziente. La proliferazione è stata analizzata attraverso l’incorporazione di EdU e successiva quantificazione mediante microscopia a fluorescenza (ImageXpress Micro, Molecular Devices) per la visualizzazione delle cellule muscolari lisce decorate con un anticorpo specifico per l’isoforma di actina specifica per il muscolo liscio. I nuclei di tutte le cellule sono stati colorati con DAPI.
Gli inibitori (3 candidati più 2 controlli positivi) sono stati testati sia in cellule di leiomioma sia in fibroblasti primari, al fine di verificare la loro specificità di azione, utilizzando gli LNA 17-5p e LNA 20a-5p quali controlli positivi.
Questi esperimenti hanno permesso di selezionare tre LNA estremamente potenti nell’inibire la proliferazione delle cellule di leiomioma e non attivi nei fibroblasti: LNA 148a-3p, LNA 199a-5p e LNA 33b-3p (Figure 1 e 2).
Utilizzando un protocollo di gimnosi, abbiamo verificato una significativa riduzione della proliferazione cellulare utilizzando gli inibitori specifici per i seguenti miRNA: 148a-3p, 199a-5p e 33b-3p. Tutti e tre riducono fortemente la proliferazione delle cellule muscolari lisce (Figura 3).
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Un inibitore di uno o più miRNA scelti nel gruppo che consiste di miR-148a-3p, miR-199a-5p e miR-33b-3p per l’uso nel trattamento del leiomioma uterino.
- 2. L’inibitore per l’uso secondo la rivendicazione 1 in cui detto miRNA è miR-148a-3p.
- 3. L’inibitore per l’uso secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui detto inibitore è un locked-nucleic acid (LNA, acido nucleico bloccato).
- 4. L’inibitore per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui detto inibitore viene somministrato senza l’utilizzo di agenti di trasfezione.
- 5. L’inibitore per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui detto inibitore viene somministrato mediante utilizzo della sonoporazione per trasfettare localmente le cellule dell’utero.
- 6. L’inibitore per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui detto inibitore viene somministrato mediante l’utilizzo di un dispositivo intrauterino medicato per il rilascio dell’inibitore.
- 7. Una composizione farmaceutica comprendente almeno un inibitore di uno o più miRNA scelti nel gruppo che consiste di miR-148a-3p, miR-199a-5p e miR-33b-3p e almeno un veicolo e/o un eccipiente farmaceuticamente accettabile per l’uso nel trattamento del leiomioma uterino.
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