KR20150087270A - Bcl2 발현 조절에 의한 암치료용 바이오마커 이용 방법 - Google Patents

Bcl2 발현 조절에 의한 암치료용 바이오마커 이용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암 치료법 및 이를 이용하는 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은, 질병의 확인, 진행, 약물 저항성 및/또는 치료 효율에 대한 마커를 통해, 암 치료제의 투여를 모니터링하고 개선하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 BCL2 암유전자에 의해 매개되는 것이다.

Description

BCL2 발현 조절에 의한 암치료용 바이오마커 이용 방법{METHODS OF USING BIOMARKERS FOR THE TREATMENT OF CANCER BY MODULATION OF BCL2 EXPRESSION}
본 발명은 암 치료법 및 이를 이용하는 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은, 질병의 확인, 진행, 약물 저항성 및/또는 치료 효율에 대한 마커를 통해, 암 치료제의 투여를 모니터링하고 개선하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 BCL2 암유전자에 의해 매개되는 것이다.
우선권 주장
본 출원은 2012년 11월 5일 출원된 미국 출원번호 61/722,764에 대하여 우선권을 주장한다. 상기 출원의 전체 내용이 참조로 본 명세서에 포함되어 있다.
서열 목록
본 출원은 2012년 11월 5일 작성되고, 2012년 11월 5일 제출된 “Sequence_2012.txt” (698 KB)로 이름 붙여진 서열 목록 전체 내용을 참조로 포함하고 있다.
암유전자는 암 생물학을 이해하는데 있어 중심 개념이 되었으며, 치료약물에 대한 소중한 표적을 제공할 수도 있다. 림프종 및 백혈병을 포함한 많은 유형의 인간 종양에 있어서, 암유전자는 과대 발현되고 있으며, 종양 형성과 관련되어 있을 수있다. (Tsujimoto et al., Science 228:1440-1443 (1985)). 예를 들면, 인간 BCL2 유전자의 높은 레벨의 발현은 대부분의 난포 B-세포 림프종과 크기가 큰 많은 세포 호지킨 림프종을 포함하는 t(14; 18) 염색체 전좌를 갖는 모든 림프종에서 발견되었다. 높은 레벨의 BCL2 유전자 발현은 대부분의 만성 림프구성 백혈병, 전B-세포 유형의 다수 림프성 백혈병, 신경아 세포종, 비후강 암종, 및 전립선, 흉부 및 결장의 다수 선암의 경우들을 포함하는 t(14;18) 염색체 변형을 가지지 않는 특정 백혈병에서 발견되었다. (Reed et al., Cancer Res. 51:6529 [1991]; Yunis et al., New England J. Med. 320:1047; Campos et al., Blood 81:3091-3096 [1993]; McDonnell et al., Cancer Res. 52:6940-6944 [1992]; Lu et al., Int. J Cancer 53:29-35 [1993]; Bonner et al., Lab Invest. 68:43A [1993]; Klamper et al., PNAS 93: 14059-14064 [1996]; Paz-Priel et al., Mol Cancer Res 3:585-596 [2005].) 다른 중요한 암유전자들은 TGF-α, c-ki-ras, ras, Her-2 및 c-myc를 포함한다.
BCL2 은 정상 세포가 아닌 암 세포 내에서 상향 조절되기 때문에 고전적인 암 표적이다. BCL2 단백질은 난포 림프종 (FL), 광범위-거대 B-세포 림프종 (DLCL) 및 만성 림프성 백혈병 (CLL)과 같은 혈액암을 유도하는 것으로 알려져 있다. 그리고, BCL2-상향 조절은 많은 고형 암 유형에서의 세포 독성 인설트(insult) 및 프로그램된 세포 죽음에 대한 종양 세포 저항을 야기시켜, 현재의 치료제에 저항할 수 있도록 만든다.
아포토시스의 하향 조절은 악성 세포의 뚜렷한 특성이며, BCL2 단백질의 과대 발현이 중요한 역할을 하는 과정이다. 상승된 BCL2/항-아포토시스 표현형은 광범위 거대 B-세포 림프종 및 많은 고형 종양을 포함한 광범위한 종양의 약물 저항성에 기여할 수 있다. 이와 같은 생물학적인 중요성을 고려한다면, BL2가 약물의 발견에 주요한 표적이 될 수 있다. BCL2를 조절하는 이전의 접근법은 RNA-표적 안티센스 올리고뉴클레오티드, 작은 분자 단백질 억제제 및 기타를 포함하였다.
BCL2-표적 올리고뉴클레오티드를 이용하여 이루어진 사전(prior) 작업에서는, DNA와 직접 상호 작용하는 것은 유전자를 침묵시키고, 그에 의하여 암 세포를 죽이게 되어, 치료적 가치를 갖는 다는 것을 보여 주었다. 올리고머 PNT100은 BCL2의 프로모터의 미전사 영역을 표적으로하며, 이에 따라 BCL2 단백질 합성의 번역 억제를 통해서는 작용하지 않는다. PNT100, 24-염기 DNA 올리고뉴클레오티드 서열은 림프종을 만드는 것으로 알려진 t(14,18) 전좌 이벤트가 BCL2 유전자와 관련되는지 아니든지 간에 그 프로모터 표적에 결합하는 것으로 보인다.
본 발명은 BCL2 유전자의 조절에 응답하는 암을 확인하고, 관련 바이오마커의 발현을 평가하고, 치료제를 환자에 투여하는 것을 개선하는데 유용한 바이오마커를 개시한다.
발명의 요약
본 발명의 측면은 암을 가지고 있는 대상에서 BCL2 매개 암의 치료용 테스트 화합물의 투여에 반응하는 암환자를 규정하기 위하여 바이오마커를 이용하는 방법을 포함하며, 상기 방법은, 상기 테스트 화합물의 투여 이전 또는 투여 이후에 대상으로부터 생물학적인 샘플을 취득하는 단계; 생물학적 샘플 내에서 한 개 또는 그 이상의 바이오마커의 레벨을 검출하는 단계로서, 상기 단계에서 바이오마커는 Ki-67, BCL2, CD10, CD5, CD38, BCL6, MUM1, TP53, ZAP 70, 면역조직화학 패널을 포함하는 면역조직화학, 유세포분석기 분석, 유전자 발현 패널, 유전자 변이 패널, 유전적 결실, 전좌, 증폭 및 돌연변이, BCL2의 염색체의 재배열에 대한 세포유전학, 예를 들면 t(14; 18), t(14;18)(q32;q21.3) 및 드물게는 t(2;18)(p11;q21.3) 또는 t(18;22)(q21.3;q11)으로서 IG 경쇄 (IGK, IGL) 좌위에 대한 염색체의 재배열 또는 BCL2의 전사 및/또는 과대 발현의 구동(driving)에 관련된 CMYC 또는 다른 유전자, 단백질, 및/또는 인자에서 염색체의 재배열에 대한 세포유전학, FDG-PET 흡수 (표준 흡수값, SUV) 및 CT 이미징을 포함하는 임상적 또는 이미징 매개변수,인산화 BCL2, 활성 캅사아제-3, PARP, 시토크롬 씨, LDH, B-증상의 부재, AKT 시그널링 경로 마커, BAX, 림프구수, 혈소판수, 렙틴, IL-1ra, IL-17a, MCP-1, MIP-1β, 및 IP10과 같은 BCL2 패밀리 멤버 또는 그들의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택되지만 이에 한정되지는 않는 단계; 상기 한 개 또는 그 이상의 바이오마커의 레벨을 각 바이오마커용의 측정 가능한 역치와 비교하는 단계로서 상기 단계에서 각 바이오마커에 대한 측정 가능한 역치는 투여 이후 생물학적 샘플의 획득 이전에 얻어진 사전(prior) 생물학적 샘플에 존재하는 바이오마커의 레벨 또는 다른 임상적 표준(standard)에 의하여 얻어진 것인 단계; 투여후의 생물학적 샘플에서의 레벨이 측정가능한 결정된 역치와 다를 때 또는 환자가 얻은 임상적 장점(예컨대, 종양 수축, 개선된 인생의 질, 무진행 또는 전체적인 생존에서의 개선)을 나타낼 때, BCL2가 조절되는 것으로 결정하고 참고 투여량 레벨을 결정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 측면은 암을 가지고 있는 대상에서 BCL2 매개된 암의 치료용 테스트 화합물의 투여 이후에 BCL2의 발현의 하향-조절을 결정하는 방법을 포함하는데, 상기 방법은, 테스트 화합물을 투여하는 단계; 상기 테스트 화합물의 투여 이후에 대상으로부터 생물학적 샘플을 획득하는 단계; 상기 생물학적 샘플에서 한개 또는 그 이상의 바이오 마커의 레벨을 검출하는 단계로서, 상기 바이오마커는 Ki-67, BCL2, CD10, CD5, CD38, BCL6, MUM1, TP53, ZAP 70, 면역조직화학 패널을 포함하는 면역조직화학, 유세포분석기 분석, 유전자 발현 패널, 유전자 변이 패널, 유전적 결실, 전좌, 증폭 및 돌연변이, BCL2의 염색체 재배열에 대한 세포 유전학, 예를 들면 t(14; 18), t(14;18)(q32;q21.3) 및 드물게는 t(2;18)(p11;q21.3) 또는 t(18;22)(q21.3;q11)으로서 IG 경쇄 (IGK, IGL) 좌위에 대한 염색체의 재배열에 대한 세포 유전학 또는 BCL2의 전사 및/또는 과대 발현의 구동(driving)에 관련된 CMYC 또는 다른 유전자, 단백질, 및/또는 인자에서 염색체의 재배열에 대한 세포유전학, FDG-PET 흡수 (표준 흡수값, SUV) 및 CT 이미징을 포함하는 임상적 또는 이미징 매개변수,인산화 BCL2, 활성 캅사아제-3, PARP, 시토크롬 C, LDH, B-증상의 부재, AKT 시그널링 경로 마커, BAX, 림프구수, 혈소판수, 렙틴, IL-1ra, IL-17a, MCP-1, MIP-1β, 및 IP10과 같은 BCL2 패밀리 멤버 또는 그들의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 단계; 상기 한 개 또는 그 이상의 바이오마커의 레벨들을 각 바이오마커용 측정 가능한 역치와 비교하는 단계로서, 각 바이오마커용 각 측정 가능한 역치는 투여 이후 생물학적 샘플의 획득 이전에 획득된 또는 일부 다른 임상적 표준에 의하여 얻어진 사전(prior) 생물학적 샘플에 존재하는 바이오마커의 레벨에 기초한 것인 단계; 투여후의 생물학적 샘플에서의 레벨이 측정가능한 결정된 역치와 다를 때 또는 환자가 얻은 임상적 장점(예컨대, 종양 수축, 개선된 인생의 질, 무진행 또는 전체적인 생존에서의 개선)을 나타낼 때, BCL2가 조절되는 것으로 결정하고 참고 투여량 레벨을 결정하는 단계를 포함한다.
일부 측면에 있어서, BCL2는 전사 활성화될 수 있으며 또는 그 과대 발현이촉발될수 있는데, 종양 억제, 제네시스, 진행, 성장, 증식, 전이, 세포 사이클, 세포 시그널링, DNA 손상, 게놈 불안정성, 폐전이, 침투, 변환, 분화, 내성, 혈관 누출, 상피간엽이행 (EMT), 응집, 혈관형성, 유착, 저항성 발달, 암유전자 및 비-암유전자(사이토카인, 케모카인, 성장 인자)로의 중독, 면역 감시 또는 면역 응답의 변경, 종양 기질/국소 환경 변경, 내피 활성화, 세포외 기질 리모델링, 저산소증 및 염증, 면역 활성화 또는 면역 억제, 및 생존 및/또는 괴사, 또는 자가소화작용, 아포토시스에 의한 세포 죽음의 예방과 관련된 경로들을 블록킹하는 화학치료제 또는 표적 치료제에 의한 치료의 응답으로 촉발된다.
일부 측면에 있어서, 테스트 화합물은 SEQ ID NO: 1249 또는 1254 또는 이들의 상보적 서열들로부터 선택되는 올리고뉴클레오티드 서열에 생리적 조건하에서 혼성화하는 올리고머를 포함하는 올리고뉴클레오티드 화합물일 수 있다.
일부 측면에 있어서, 올리고머는 SEQ ID NOs:1250, 1251, 1252, 1253, 1267-1477 또는 이들의 상보적 서열들로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 올리고머를 포함할 수도 있다. 일부 측면에 있어서, 올리고머는 SEQ ID NOs:1250, 1251, 1289-1358 또는 이들의 상보적 서열들로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 올리고머를 포함할 수 있다. 일부 측면에 있어서, 올리고머는 SEQ ID NO:1250 또는 1251을 포함할 수 있다. 올리고머는 SEQ ID NO:1251을 포함할 수 있다.
일부 측면에 있어서, 올리고머는 리포솜 제형으로 투여될 수 있다. 일부 측면에 있어서, 리포솜 제형은 양쪽성 리포솜 제형일 수 있다. 일부 측면에 있어서, 양쪽성 리포솜 제형은 한 개 또는 그 이상의 양쪽성 지질이다. 일부 측면에 있어서, 양쪽성 리포솜 제형은 양쪽성 특성을 갖는 지질 성분의 혼합물을 포함하는 지질 상으로부터 형성된다.
일부 측면에 있어서, 지질 성분의 혼합물은 (i) 안정된 양이온 지질 및 대전능이 있는 음이온 지질, (ii) 대전능이 있는 양이온 지질 및 대전능이 있는 음이온 지질 및 (iii) 안정된 음이온 지질 및 대전능이 있는 양이온 지질로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 측면에 있어서, 지질 성분은 DOGSucc, POGSucc, DMGSucc, DPGSucc, DGSucc, DMPS, DPPS, DOPS, POPS, DMPG, DPPG, DOPG, POPG, DMPA, DPPA, DOPA, POPA, CHEMS 및 Cet-P로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 한 개 또는 그 이상의 음이온 지질을 포함할 수 있다. 일부 측면에 있어서, 지질 성분은 DMTAP, DPTAP, DOTAP, DC-Chol, MoChol, HisChol, DPIM, CHIM, DORIE, DDAB, DAC-Chol, TC-Chol, DOTMA, DOGS, (C18)2Gly+ N,N-다이옥타데실아미도-글리신, CTAP, CPyC, DODAP 및 DOEPC로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 한 개 또는 그 이상의 양이온 지질을 포함할 수 있다.
일부 측면에 있어서, 상기 지질 상은 중성 지질을 포함할 수 있다. 일부 측면에 있어서, 상기 중성 지질은 스테롤, 그의 유도체, 중성 인지질 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다 일부 양상에 있어서, 중성 인지질은 포스파티딜콜린, 스핑고미엘린, 포스포에탄올아민, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 포스파티딜콜린은 POPC, OPPC, 천연 또는 하이드로제네이티드 소이 빈(soy bean) PC, 천연 또는 하이드로제네이티드 에그 PC, DMPC, DPPC 또는 DOPC 및 이들의 유도체로 구성되는 그룹으로 선택될 수 있으며, 포스파티딜에탄올아민은 DOPE, DMPE, DPPE 및 이들의 유도체로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
일부 측면에 있어서, 양쪽성 리포솜은 DOPE, POPC, CHEMS 및 MoChol을 포함할 수 있다. 일부 측면에 있어서, POPC/DOPE/MoChol/CHEMS의 몰비는 약 6/24/47/23이다.
일부 측면에 있어서, 한 개 또는 그 이상의 바이오마커는 단백질일 수 있으며, 상기 방법에 있어서, 검출 단계는 질량분광학 또는 면역 어세이 또는 이들의 조합을 이용하여 생물학적 샘플의 레벨을 어세이하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 측면에 있어서, 생물학적 샘플은 혈액 또는 혈액 혈장이다.
일부 측면에 있어서, 사전(prior) 생물학적 샘플은 대상으로부터 얻어진다.
본 발명의 다른 측면들은 대상에서 BCL2 매개된 암을 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 테스트 화합물을 투여하는 단계를 포함하고; 상기 테스트 화합물의 투여 이후에 대상으로부터 한 개 또는 그 이상의 추가적인 생물학적 샘플을 얻는 단계; 상기 생물학적 샘플에서 한 개 또는 그 이상의 바이오마커의 레벨을 검출하는 단계로서, 상기 바이오마커는 Ki-67, BCL2, CD10, CD5, CD38, BCL6, MUM1, TP53, ZAP 70, 면역조직화학 패널을 포함하는 면역조직화학, 유세포분석기 분석, 유전자 발현 패널, 유전자 변이 패널, 유전적 결실, 전좌, 증폭 및 돌연변이, BCL2의 염색체 재배열에 대한 세포 유전학, 예를 들면 t(14; 18), t(14;18)(q32;q21.3) 및 드물게는 t(2;18)(p11;q21.3) 또는 t(18;22)(q21.3;q11)으로서 IG 경쇄 (IGK, IGL) 좌위에 대한 염색체의 재배열에 대한 세포 유전학 또는 BCL2의 전사 및/또는 과대 발현의 구동(driving)에 관련된 CMYC 또는 다른 유전자, 단백질, 및/또는 인자에서 염색체의 재배열에 대한 세포유전학, FDG-PET 흡수 (표준 흡수값, SUV) 및 CT 이미징을 포함하는 임상적 또는 이미징 매개변수,인산화 BCL2, 활성 캅사아제-3, PARP, 시토크롬 C, LDH, B-증상의 부재, AKT 시그널링 경로 마커, BAX, 림프구수, 혈소판수, 렙틴, IL-1ra, IL-17a, MCP-1, MIP-1β, 및 IP10과 같은 BCL2 패밀리 멤버 또는 그들의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 단계; 상기 한 개 또는 그 이상의 바이오마커의 레벨을 각 바이오마커에 대한 측정 가능한 여기와 비교하는 단계로서, 각 바이오마커에 대한 각 측정 가능한 역치는 투여 이후 생물학적 샘플의 획득 이전에 획득된 사전(prior) 생물학적 샘플에 존재하는 바이오마커의 레벨 또는 일부 다른 임상적 기준에 의한 것인 단계; 투여후의 생물학적 샘플에서의 레벨이 측정가능한 결정된 역치와 다를 때 또는 환자가 얻은 임상적 장점(예컨대, 종양 수축, 개선된 인생의 질, 무진행 또는 전체적인 생존에서의 개선)을 나타낼 때, BCL2가 조절되는 것으로 결정하고 참고 투여량 레벨을 결정하는 단계를 포함한다.
일부 측면에 있어서, 상기 방법은 테스트 화합물 투여와 동시에 또는 그 이전에 대상으로부터 사전(prior) 생물학적 샘플을 수집하는 단계를 포함한다.
일부 측면에 있어서, 렙틴의 레벨은 샘플 내에서 검출될 수 있으며, 렙틴은 통계적으로 결정된 역치와 다른지의 여부, 암의 치료를 시작할지의 여부, 새롭거나 수정된 암치료제로 치료할지의 여부가 결정된다.
추가적인 측면에 있어서, Ki-67의 레벨은 샘플 내에서 검출될 수도 있으며,결정단계로부터, Ki-67은 치료에 응답하는 환자를 정의한다.
또 다른 측면에 있어서, 염색체 재배열의 존재가 샘플 내에서 검출될 수 있으며, 결정단계로부터, 염색체 재배열은 치료에 응답하는 환자를 정의한다. 다른 추가 측면에 있어서, 기준 흡수값(SUV)은 PET 이미지 내에서 검출될 수 있으며, 결정단계로부터, SUV 레벨은 치료에 응답하는 환자를 정의한다. 본 내용에 있어서, FDG-PET에 의하여 결정되는 기준 흡수값(SUV)은 글루코스 또는 물질대사적으로 활성된 종양의 물질대사 흡수을 측정하기 위한 현재 허용 가능한 방법을 뜻한다. SUV는 암 환자의 [18F]플루오로데옥시글루코스 ([18F]FDG) 이미지의 분석에 보통 사용되는 간단한 세미-정량분석에 대한 PET 이미징에서 종종 사용된다. 치료법 및 치료 응답을 확인, 연구 및 모니터링하고, 그리고 대상들 사이에서 비교하기 위한, 대상 내부의 [18F]FDG PET 이미지의 평가를 위해서는 SUV는 편리한 측정 수단이다.
다른측면에서, 혈액 샘플은 림프구 또는 혈소판 수, 및 샘플에서 검출될 수 있는 하위 유형들을 입증할 수 있고, 결정단계로부터, 림프구수는 치료에 응답하는 환자를 정의한다.
또 다른 추가 측면에 있어서, 면역조직화학 또는 유세포분석기 패널은 종양 또는 혈액 샘플 내에서 검출될 수 있으며, 치료에 응답하는 환자를 단백질 마커가 정의하는 결정 단계로부터 검출될 수도 있다.
본 발명의 일부 측면은 BCL2의 발현 조절을 필요로 하는 대상에서 BCL2의 발현을 조절하는 방법을 포함할 수 있으며, 상기 방법은 테스트 화합물을 투여하는 단계를 포함하며; 대상 내에서의 BCL2의 발현의 조절은 Ki-67, BCL2, CD10, CD5, CD38, BCL6, MUM1, TP53, ZAP 70, 면역조직화학 패널을 포함하는 면역조직화학, 유세포분석기 분석, 유전자 발현 패널, 유전자 변이 패널, 유전적 결실, 전좌, 증폭 및 돌연변이, BCL2의, 예를 들면 t(14; 18), t(14;18)(q32;q21.3) 및 드물게는 t(2;18)(p11;q21.3) 또는 t(18;22)(q21.3;q11)으로서 IG 경쇄 (IGK, IGL) 좌위에 대한 염색체의 재배열 또는 BCL2의 전사 및/또는 과대 발현의 구동(driving)에 관련된 CMYC 또는 다른 유전자, 단백질, 및/또는 인자에서 염색체의 재배열에 대한 세포유전학, FDG-PET 흡수 (표준 흡수값, SUV) 및 CT 이미징을 포함하는 임상적 또는 이미징 매개변수,인산화 BCL2, 활성 캅사아제-3, PARP, 시토크롬 씨, LDH, B-증상의 부재, AKT 시그널링 경로 마커, BAX, 림프구수, 혈소판수, 렙틴, IL-1ra, IL-17a, MCP-1, MIP-1β, 및 IP10과 같은 BCL2 패밀리 멤버 또는 그들의 조합의 바이오마커들 중 한 개 또는 그 이상의 발현을 조절하는 것이다. 본 발명의 일부 실시예들은 암을 가진 대상에서 BCL2 매개된 암의 치료를 위하여 테스트 화합물의 투여 이후에, BCL2의 발현의 하향 조절을 결정하기 위한 키트를 포함할 수 있으며, 상기 키트는 생물학적 샘플 내에서 한 개 또는 그 이상의 바이오마커의 레벨을 검출하기 위한 탐침(probes)를 포함하며, 상기 바이오마커는 그에 한정되지 않고 Ki-67, BCL2, CD10, CD5, CD38, BCL6, MUM1, TP53, ZAP 70, 면역조직화학 패널을 포함하는 면역조직화학, 유세포분석기 분석, 유전자 발현 패널, 유전자 변이 패널, 유전적 결실, 전좌, 증폭 및 돌연변이, BCL2의, 예를 들면 t(14; 18), t(14;18)(q32;q21.3) 및 드물게는 t(2;18)(p11;q21.3) 또는 t(18;22)(q21.3;q11)으로서 IG 경쇄 (IGK, IGL) 좌위에 대한 염색체의 재배열 또는 BCL2의 전사 및/또는 과대 발현의 구동(driving)에 관련된 CMYC 또는 다른 유전자, 단백질, 및/또는 인자에서 염색체의 재배열에 대한 세포유전학, FDG-PET 흡수 (표준 흡수값, SUV) 및 CT 이미징을 포함하는 임상적 또는 이미징 매개변수,인산화 BCL2, 활성 캅사아제-3, PARP, 시토크롬 씨, LDH, B-증상의 부재, AKT 시그널링 경로 마커, BAX, 림프구수, 혈소판수, 렙틴, IL-1ra, IL-17a, MCP-1, MIP-1β, 및 IP10과 같은 BCL2 패밀리 멤버 또는 그들의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
도1은 PNT2258 및 화학 치료제 리툭시맙 또는 도세탁셀을 인간 종양을 가지고 있는 면역 억제 처리된 쥐에게 단독으로 또는 조합으로 투여한 연구의 결과를 도시하고 있다.
도2A-D는 환자 데이터 및 인간 암 환자 대상인 투여량 및 안정성 실험에서초기 투여 집단으로 그룹핑 하는 것 및 개념 싱글 암 연구(concept single arm study)의 증명을 위한 환자 데이터를 도시한다. 또한, 환자 데이터는 암 유형에 따라 분류된 것으로 보여진다.
도3은 투여 집단별로 분류된 투여량 및 안전성 연구에서 남아 있는 대상들의 시간(연구에 있어 일수로 측정)을 길이로 묘사한다.
도 4A-D는 투여량 및 안전성 연구 대상 PBMC 세포에서 BCL-2, 활성 BCL-2, PARP 및 카스파제-3 발현 투여 이전 및 이후에서의 변화와, 개념 대상 PBMC 세포 및 종양 생체 검사의 평가 가능한 싱글 암 증명(Single arm proof)에서 투여 이전부터 투여 이후까지 BCL-2 내에서의 변화를 도시한다.
도 5A-B는 연구에서 다양한 암 세포 유형의 환자에 PNT-2258의 투여 이후에, BCL2녹다운의 상대적 양을 도시한다.
도 6A-C는 다양한 투여량의 PNT2258의 투여 이후 인간이 대상인 투여량 및 안전성 연구에서 림프구의 수;및 120 mg/m2의 PNT2258 투여 이후 인간이 대상인 개념 연구의 싱글 암 증명(Single arm proof)에서 림프구의 수;를 도시한다.
도7A-B는 PNT2258 다양한 투여량의 PNT2258의 투여 이후 인간이 대상인 투여량 및 안전성 연구에서 혈소판의 수;및 120 mg/m2의 PNT2258 투여 이후 인간이 대상인 개념 연구의 싱글 암 증명(Single arm proof)에서 혈소판의 수;를 도시한다.
도8은 PNT2258, 스크램블 대조군 및 공 리포좀 대조군으로 각각 처리된 건강한 BALB/c 쥐로부터 얻은 바이오마커 발현 데이터를 도시한다.
도9는 4-6주 연령의 암컷 C.B-17 SCID 쥐에서의 바이오마커 발현을 도시한다. 쥐들은 WSU-DLCL2 이종이식 절편들로 이식되고, 종양이 300-400 mm3 부피가 되었을 때 PNT2258 또는 스크램블 대조군으로 처리되었다. 적색 = PNT2258; 청색 = 스크램블 대조군.
도10은 인간 환자에 있어서 바이오마커 발현을 도시한다.
도11은 투여 이전을 투여 이후와 비교할 경우, 환자의 염증 사이토카인 프로파일을 도시한다.
도12는 생체외의 방법으로 투여 6일 이후, 파이퍼 인간 림프종 세포 라인(Pfeiffer human lymphoma cell line)에서 PNT2258, PNT100 및 메트포민 사이의 약물의 상호 작용을 도시한다.
도13은 PNT2258의 투여 이전에서 이후까지 인간이 대상인 개념 연구의 싱글 암 증명(Single arm proof)에서 Ki-67 발현의 변화를 도시한다.
도14는 개념 연구의 싱글 암 증명(Single arm proof)에서의 환자 응답을 도시한다.
도15는 개념 연구의 싱글 암 증명(Single arm proof)에서 유래한 진단 또는 스크리닝 시에 환자 진단 및 분자 특성을 도시한다.
I. 정의
본 내용에 있어서, “환자”라함은 인간을 포함하는 포유류를 뜻한다.
본 내용에 있어서, 용어 “대상”이라함은 그에 한정되지 않고 인간, 비인간 영장류, 설치류 및 특정의 치료를 받을 수 있는 이와 유사한 것을 포함하는 소정의 동물(예를 들면, 포유류)을 뜻한다. 일반적으로, 용어 “대상” 및 “환자” 인간 대상과 관련하여 본 내용에서는 상호 교환 가능하게 사용된다.
본 내용에 있어서, 용어 “비인간 동물”은 그에 한정되지 않고 설치류, 비인간 영장류, 양류, 소류, 반추동물, 토끼목 동물, 돼지류, 염소류, 말류, 개류, 고양이류, 조류, 등을 포함하는 척추동물, 초파리 및 예쁜 꼬마선충과 같은 비척추 동물을 포함하는 모든 비인간 동물들을 뜻한다.
본 내용에 있어서, “유효량”은 치료를 받은 환자에 대한 치료 효과에 있어 필요한 양으로서 정의될 수 있으며, 나이, 표면저, 무게 및 환자의 조건에 따라 일반적으로 정의된다. 동물 및 인간(신체 표면의 미터 제곱당 밀리그램에 따라)에 대한 투여량에 대한 상호 관계는 Freireich et al에 의한 Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)에 기술되어 있다. 신체 표면적은 환자의 키 및 체중으로부터 개략적으로 결정될 수 있다. 이에 대하여, 예를 들면, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)을 참조한다.
본 내용에 있어서, 용어 “상기 화학요법 제제는 표준 투여량 보다 1/2 적게 존재” 하는 것은 인간에게 투여시키기 위하여 사용되는 표준 투여량 범위의 최소 값의 1/2(예를 들면, 50% 미만, 40% 미만, 10% 미만 또는 1% 미만)보다 적은 것을 뜻한다. 일부 실시예에 있어서, 표준 투여량 범위는 제조사에 의하여 추천되는 투여량을 뜻한다. 다른 일부 실시예에 있어서, 표준 투여량 범위는 현장의 의학 의사에 의하여 사용되는 범위를 뜻한다. 또 다른 실시예에 있어서, 표준 투여량 범위는 현장에서 관리할 수 있는 정상적인 표준의 범위를 뜻한다. 투여량 범위 내에 있는 특정 투여량은 예를 들면 대상의 나이, 무게 및 건강에 의하여 뿐만 아니라 치료되고 있는 암의 유형에 의하여 결정된다.
본 내용에 있어서, "응답 프로파일” 테스트 화합물에 응답하는 대상을 뜻한다.
본 내용에 있어서, “생물학적으로 관련한 발현 범위 또는 레벨”은 테스트 화합물의 치료 이전에 환자의 단백질 레벨, 발현, 번역을 정의하기 위하여 사용된다.
본 내용에 있어서, 용어 “상기 유전자의 발현이 억제될 수 있는 조건 하에서"란 본 발명의 올리고뉴클레오티드가 어떤 유전자(예를 들면, 유전자의 조절 범위)에 혼성화되고, 올리고뉴클레오티드가 존재하지 않는 상태에서 전사 레벨에 관한 최소한 10%, 최소한 25%, 최소한 50% 또는 최소한 90% 만큼 유전자의 전사를 억제하는 조건을 뜻한다. 대표적인 유전자들은 BCL2를 포함하며, BCL2와 함께 억제될 수 있는 추가적인 유전자들은, 그에 한정되지 않고 c-ki-ras, c-Ha-ras, c-myc, her-2, 및 TGF-α를 포함한다.
본 내용에 있어서, 용어 "조절(modulation)"이라함은 단위 또는 비율에 따른 조절을 뜻한다. 조절은 유전자 전사 또는 단백질 번역 또는 발현의 한 개 또는 그 이상의 특성을 변화시키는 공정을 포함한다.
본 내용에 있어서, 용어 “상기 세포의 성장이 감소되는 조건 하에서"는 세포(예를 들면, 암)에 투여될 시에 본 발명에 따른 올리고뉴클레오티드가 올리고뉴클레오티드가 존재하지 않는 상태에서의 세포의 성장 속도보다 최소 10%, 최소 25%, 최소 50% 또는 최소 90% 만큼 세포의 성장 속도를 감소시키는 조건을 뜻한다.
본 내용에 있어서, 용어 Ki-67은 관련된 핵 단백질이며, 증식에 대한 세포의 마커이다. 그리고, 그것은 리보솜의 RNA 전사와 관련되어 있다. 환원(reducing) 항원 Ki-67은 억제 유전자 전사를 뜻한다. 일반적으로, Ki-67 단백질은 세포 사이클(G1, S, G2, 및 유사분열)의 모드(mode) 활성 위상 동안에 존재하지만, 나머지 세포(G0)들과는 무관하다. Ki-67은 주어진 세포 집단의 성장 분획(fraction)을 결정하는 우수한 마커이다. Ki-67-양성 종양 세포의 분획(Ki-67 라벨링 지수)은 암의 임상학적 과정과 종종 관련있다.
본 내용에 있어서, 용어 "면역조직화학 또는 유세포분석기 패널"은 백혈병, 림프종 또는 상피성암을 테스트하기 위한 면역조직화학적 패널을 뜻한다.
본 내용에 있어서, 용어 "세포질 유전학"은 백혈병, 림프종 및 상피성암의 샘플들과 관련한 결실(deletion)을 포함한 유전자/염색체 재배열 및 염색체 이상을 확인하기 위한 테스트를 뜻한다. 림프구의 기본적인 기능은 항체의 형성이며, 혈액암에서 영향을 받은 보통의 유전자 세트(set)는 항체의 중량 및 경량 체인의 형성을 수반한다. 이러한 유전자들은 다음의 염색체에서 발견된다. 중량 체인: 염색체 14, 경량 체인 카파(kappa): 염색체 2, 경량 체인 람다(lambda): 염색체. 이러한 유전자 이외에도, 백혈병, 림프종 및 상피성암의 하위 세트(subset)에 특징적인 주요 유전자들이 알려져 있다. 이에 대한 예들은, 이에 포함되나, 그에 한정되지 않고 염색체 8에 위치하며, t(8;14), t(2;8), t(8;22)을 포함할 수 있는 (1) c-myc 유전자, 염색체 3에 위치하며, t(3;14), t(2;3) 및 t(3;22)을 포함할 수 있는 (2) bcl-6, 염색체 19에 위치하며, t(14;19)를 포함할 수 있는 (3) bcl-3, 염색체 11에 위치하며, t(11;14)를 포함할 수 있는 (4) bcl-1 (Cyclin D1), 및 만성 림프성 백혈병(CLL)에 일반적이고, 17p, 13p, ZAP70, 등을 포함할 수 있는 (5) 염색체 결실 및 마커들을 포함한다. 본 내용에 있어서, FDG-PET에 의하여 결정되는 표준 흡수(흡수) 값(SUV)들은 글루코스의 물질대사 흡수 또는 물질대사적으로 활성적인 종양들을 측정하기 위한 현재 수용된 방법을 뜻한다.
본 내용에 있어서, 용어 “핵산 분자”는 그에 한정되지 않고 DNA 또는 RNA를 포함하는 분자를 함유하는 소정의 핵산을 뜻한다. 상기 용어는 DNA 및 RNA의 공지의 염기 유사체 중 소정의 것을 포함하는 서열을 포함한다.
용어 “유전자”는 폴리펩타이드, 전구체 또는 RNA(예를 들면, rRNA, tRNA)의 생산에 필요한 코딩 서열을 포함하는 핵산(예를 들면 DNA) 서열을 뜻한다. 폴리펩타이드는 전체길이(full-length) 또는 단편의 희망하는 활성 또는 기능적 특성(예를 들면, 효소 활성, 리간드 결합, 신호 형질사용, 면역원성, 등)들이 유지되는 한, 전체 코딩 서열 또는 코딩 서열의 일부분에 의하여 인코딩 될 수 있다. 상기 용어는 구조적 영역 및 유전자가 전체 mRNA의 길이에 해당하도록 약1kb 또는 그 이상의 길이 동안 양측에 위치하는 5' 및 3' 말단부들 위의 코딩 영역에 인접하여 위치하는 서열을 포함한다. 5' 또는 코딩 영역의 5' 상류측에 위치하며, mRNA 상에 존재하는 서열들은 5' 비번역 서열들에 해당한다. 3' 또는 코딩 영역의 상류 측에 위치하며, mRNA 상에 존재하는 서열들은 3' 비번역 서열들에 해당한다. 용어 “유전자”는 cDNA 및 유전자의 게놈 형태를 포함한다. 유전자의 게놈 형태 또는 클론 (clone)은 "인트론" 또는 "매개(매개) 영역" 또는 "매개(매개) 영역"으로 명명된 비코딩 서열에 방해되는 코딩 영역을 포함하고 있다. 인트론들은 핵 RNA(hnRNA)로 번역(transcribed)된 유전자의 세그먼트들이다. 즉, 인트론들은 인핸서(enhancer)들과 같은 조절 요소(elements)들을 포함하고 있다. 인트론들은 제거되거나, 핵 또는 기본 전사물로부터 벗어나 "접합"된다. 즉, 인트론들은 이에 따라 메신저 RNA(mRNA) 전사물 내에 존재하지 않는다. mRNA는 번역 동안에 초기 폴리펩타이드 내의 아미노산의 서열 또는 순서를 규정하는 기능을 한다.
본 내용에 있어서, 유전자의 조절 영역은 그에 한정되지 않고 전사적 또는 번역적 조절을 포함하여, 유전자의 발현을 조절하는 유전자의 소정 부분이다. 상기 영역들은 그에 한정되지 않고 전사 인자 결합 자리를 포함하는 조절 인자용 유전자, 결합 자리의 5' 및 3' 영역을 포함한다. 그 영역이 유전자의 발현 조절 에 어떤 방법으로든 관련되는 한, 상기 영역은 번역 시작 자리의 상류측 또는 하류측에 20,000 또는 그 이상의 염기 쌍의 길이 만큼의 영역들을 포함한다. 상기 영역은 20 염기 쌍 만큼 짧거나 수천 염기 쌍 만큼 길다.
본 내용에 있어서, 용어 “이형 유전자”는 자연적인 환경에 있지 않는 유전자를 뜻한다. 예를 들면, 이형 유전자는 또 다른 종으로 유입된 한 종으로부터 발생하는 유전자를 포함한다. 이형 유전자는 소정의 방법(예를 들면, 돌연변이되고, 다수의 복사로 추가되고, 토종이 아닌 조절 서열 등으로 링크된 방법)으로 변경된 유기체에 고유한 유전자를 포함한다. 이형 유전자들은 염색체 내의 유전자 서열과 자연적으로 연관되어 존재하지 않는 또는 자연 상태에서 발견되지 않는 염색체의 부분과 연관되어 있는 DNA 서열들에 이형 유전자 서열들이 결합되는 점에서 내재의 유전자들과는 구별이된다. (예를 들면, 유전자가 통상 발현되지 않는 좌위에서 발현되는 유전자.)
본 내용에 있어서, 용어 “유전자 발현”은 유전자 내로 인코딩된 유전적 정보를 유전자 (즉, RNA 중합효소의 효소 작용을 통하여) 전사를 통하여 RNA (예를 들면, mRNA, micro RNA (miRNA), rRNA, tRNA, 또는 snRNA)로 변환시키고, 단백질 인코딩 유전자의 경우, mRNA의 "번역"을 통하여 단백질로 변화시키는 공정을 뜻한다. 유전자 발현은 공정 중에 다수의 단계에서 조절될 수 있다. "상향 조절" 또는 "활성화"는 유전자 발현 산물(즉, RNA 또는 단백질)의 생산을 증가시키는 조절을 뜻하며, 이와 반면에 "하향 조절" 또는 "억제"는 생산을 감소시키는 조절을 말한다. 상향 조절 또는 하향 조절과 관련된 분자(예를 들면, 전사 인자)들은 종종 "활성제" 및 "억제제"로 각각 불린다.
인트론을 포함시키는 것에 추가하여, 유전자의 게놈 형태는 RNA 전사물에 존재하는 서열의 5' 및 3' 단부들에 위치하는 서열을 포함할 수 있다. 이러한 서열들은 "주변(flanking)" 서열 또는 영역(이러한 주변 서열들은 mRNA 전사물에 존재하는 비번역 서열에 대하여 5' 및 3'에 위치한다)을 뜻한다. 5' 주변 영역은 유전자의 전자를 대조군하거나 이에 영향을 미치는 프로모터 및 인핸서와 같은 조절 서열을 포함할 수 있다. 3' 주변 영역은 전사 클리비지(cleavage) 및 아데니산중합반응 이후, 전사 종료를 하게하는 서열들을 포함할 수 있다.
용어 "와일드 유형"은 자연적으로 발생하는 소스로부터 분리된 유전자 또는 유전자 산물을 뜻한다. 와일드 유형의 유전자는 집단에서 가장 빈번하게 관측되고, 이에 따라 유전자의 "정상" 또는 "와일드 유형" 형태로 마음대로 디자인 되는 것을 말한다. 이와는 대조적으로, 용어 "개질된" 또는 "돌연변이"는 와일드 유형 유전자 또는 유전자 산물과 비교할 때, 서열에서 또는 기능적 특성(즉, 변경된 특징)에서 개질 내용을 갖는 유전자 또는 유전자 산물을 뜻한다. 자연적으로 발생하는 돌연변이체는 분리될 수 있다. 즉, 와일드 유형 유전자 또는 유전자 산물과 비교할 때 그와 같은 것들이 변경된 특징(변경된 핵산 서열 포함)들을 갖는 사실로 확인된다.
본 내용에 있어서, 용어 “유전자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 올리고뉴클레오티드” 및 “유전자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드”는 유전자의 코딩 영역을 포함하는 핵산 서열 또는 다른 말로 표현하면 유전자 산물을 인코딩하는 핵산 서열을 뜻한다. 코딩 영역은 cDNA, 게놈 DNA 또는 RNA 형태로 존재할 수 있다. DNA 형태로 존재할 때는, 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드는 단일 가닥 (즉, 전사가닥(센스 가닥)) 또는 이중 가닥이 될 수 있다. 인핸서/프로모터, 이어맞춤접합, 아데닐산중합반응 신호 등과 같은 소정의 대조군 성분들은 적절한 전사 개시를 가능하게 하고, 기본 RNA 전사물의 정확한 공정 처리를 가능하게 할 필요가 있으며, 유전자의 코딩 영역의 인접한 곳에 위치될 수 있다. 다른 방법으로, 본 발명의 발현 벡터에 이용되는 코딩 영역은 내재의 인핸서/프로모터, 이어맞춤접합, 매개 서열, 아데닐산중합반응 신호 등, 또는 내재 및 외인성 대조군 성분의 조합을 포함할 수도 있다.
본 내용에 있어서, 용어 “올리고뉴클레오티드”은 짧은 단일 가닥 폴리 뉴클레오티드 사슬을 뜻한다. 올리고뉴클레오티드는 200잔기 길이보다 적으며(즉, 8 및 100사이), 그러나 본 내용에 있어서, 상기 용어는 보다 긴 폴리뉴클레오티드 체인 (즉, 5000잔기 만큼 큰)을 포함하는 것을 의미한다. 올리고뉴클레오티드는 종종 그들의 길이에 따른 것이다. 예를 들면, 24 잔기 올리고뉴클레오티드는 “24-mer”를 뜻한다. 올리고뉴클레오티드는 자가 혼성화 또는 다른 폴리뉴클레오티드로 혼성화하여 2차 및 3차 구조를 형성할 수 있다. 그와 같은 구조들은 그에 한정되지 않고, 듀플렉스, 헤어핀, 십자화형, 벤드 및 트리플렉스를 포함할 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 “항원들”이다. 본 내용에 있어서, 용어 “항원”은 유전자의 프로모터에 혼성화하는 올리고뉴클레오티드를 뜻한다. 일부 실시예에 있어서, 항원의 프로모터로의 혼성화는 유전자 발현을 억제한다.
본 내용에 있어서, 용어 “상보적” 또는 “상보성”은 염기 짝짓기 규칙과 연관된 폴리뉴클레오티드(즉, 뉴클레오티드의 서열)와 관련하여 사용된다. 예를 들면, 서열 “A-G-T”은 서열 “T-C-A”에 상보적이다. 상보성은 핵산의 염기들 중에서 단지 일부만 염기 짝짓기 규칙에 따라 매칭되는 "부분적" 의미이다. 또는, 핵산들 사이에는 "완전" 또는 "전부" 상보성이라는 것이 있을 수 있다. 핵산 가닥들 사이의 상보성의 정도는 핵산 가닥들 사이에서 혼성화의 효율 및 강도에 현저한 영향을 미친다. 이와 같은 것은 증폭 반응 뿐 아니라, 핵산들 사이에서의 결합에 따라 이루어지는 검출에 있어서 특별한 중요성을 갖는다.
본 내용에 있어서, 예를 들면, 본 발명의 올리고뉴클레오티드와 관련하여 사용될 때, 용어 “완전 상보적”은 모든 뉴클레오티드들이 표적 서열(즉, 유전자)에 상보적인 경우를 뜻한다.
본 내용에 있어서, 예들 들면, 본 발명의 올리고뉴클레오티드와 관련하여 사용될 때, 용어 “부분 상보적”은 최소한 한 개의 뉴클레오티드가 표적 서열에 상보적이지 않은 올리고뉴클레오티드를 뜻한다. 대표적인 부분 상보적 올리고뉴클레오티드들은 생리적 조건 하에서 표적 서열에 혼성화할 수 있는 것들이다. 용어 “부분 상보적”은 올리고뉴클레오티드에 내재하는 또는 양 단부에 위치하는 한 개 또는 그 이상의 비-상보적 뉴클레오티드의 영역을 갖는 올리고뉴클레오티드를 뜻한다. 단부들에서 미스매치를 갖는 올리고뉴클레오티드들은 표적 서열에 여전히 혼성화할 수도 있다.
용어 “상동성”은 상보성의 정도를 뜻한다. 부분 상동성 또는 완전 상동성(즉, 아이덴티티)이 있을 수 있다. 부분 상보적 서열은 완전 상보적 핵산 분자가 표적 핵산으로 혼성화하는 것을 최소한 부분적으로 억제하는 핵산 분자이며, 이는 "실질적으로 상동적(상동)”이다. 완전 상보적 서열의 표적 서열로의 혼성화 억제는 낮은-스트린전시 조건하에서 혼성화 테스트 (써던 또는 노던 블롯, 용액 혼성화 등)을 이용하여 검사될 수 있다. 실질적 상동 서열 및 탐침(probe)는 낮은-스트린전시의 조건하에서 완전 상동 핵산 분자의 표적으로의 결합(즉, 혼성화)을 위하여 경합할 수있으며, 이를 억제시킬 수 있다. 이는 낮은-스트린전시의 조건이 비특이적 결합이 허용될 수 있다는 것을 말하고자 하는 것이 아니다. 즉, 낮은-스트린전시 조건들에서 서로에 대하여 2개의 서열을 결합시키는 것은 특이적(즉, 선택적) 상호작용을 필요로 한다. 비특이적 결합의 부재(absence)는 실제로 비-상보적(즉, 약 30% 미만의 동일성)인 제2 표적을 이용하여 테스트될 수도 있다. 비특이적 결합의 부재 상태에서, 탐침은 제2 비-상보적 표적으로 혼성화되지 않을 것이다.
cDNA 또는 게놈 클론과 같은 이중 가닥 핵산 서열과 관련되어 사용될 때, 용어 "실제 상동"은 상기에 설명한 바와 같이 낮은-스트린전시의 조건 하에서 이중 가닥 핵산 서열이 한 가닥 또는 두 가닥으로 혼성화될 수 있는 소정의 탐침을 뜻한다.
단일 가닥 핵산 서열과 관련되어 사용될 때, 용어“실제 상동”은 상기에 설명한 바와 같이, 낮은-스트린전시의 조건 하에서 단일 가닥 핵산을 혼성화(즉, 그의 상보적서열(complement)을 뜻함) 시킬 수 있는 소정의 탐침을 뜻한다.
본 내용에 있어서, 용어 “혼성화”은 상보적 핵산들의 짝짓기와 관련하여 사용된다. 혼성화 및 혼성화 힘(즉, 핵산들 사이의 연대(association)의 힘)은 핵산들 사이의 상보적인 정도, 관련 조건들의 스트린전시, 형성된 하이브리드의 Tm 및 핵산들 내의 G:C 비율과 같은 인자들에 의하여 영향을 받는다. 그 구조 내에 상보적 핵산들의 짝짓기를 포함하고 있는 단일 분자는 "자가-혼성화"이라 부른다.
본 내용에 있어서, 용어 “Tm”은 "용융 온도"와 관련하여 사용된다. 용융 온도는 이중 가닥 핵산 분자들의 집단이 단일 가닥으로 해리되는 온도이다. 핵산의 Tm 계산을 하기 위한 방정식은 해당기술 분야에 공지되어 있다. 표준 기준에 의하여 표시된 바에 따르면, Tm의 단순한 추측 값은 Tm = 81.5 + 0.41(% G + C) 방정식에 의하여 계산될 수 있으며, 상기 내용에서 핵산은 1M NaCl 수용액 내에 존재한다. (즉, Quantitative Filter Hybridization, in Nucleic Acid Hybridization [1985] 참조하라). 다른 참고 자료들은 Tm의 계산을 위하여 구조 및 서열 특성까지 고려해야 하는 보다 첨단 계산 방법을 포함한다.
본 내용에 있어서, 용어 “스트린전시”는 핵산 혼성화가 수행되는, 온도, 이온 강도 및 유기용제와 같은 다른 화합물의 존재의 조건과 관련하여 사용된다. "저 스트린전시 조건” 하에서는, 인터리스트(interest)의 핵산 서열은 단일 염기 미스매치를 갖는 서열, 밀접하게 관련된 서열(즉, 90% 또는 그 이상의 상동성을 갖는 서열) 및 단지 부분적인 상동성만 갖는 서열을 그의 정확한 상보적 서열들로 혼성화시킨다. "중간 스트린전시 조건" 하에서는, 인터리스트의 핵산 서열은 단일 염기 미스매치를 갖는 서열, 밀접하게 관련된 서열(예를 들면, 90% 또는 그 이상의 상동성)을 그의 정확한 상보적 서열들로만 혼성화시킨다. "고 스트린전시 조건" 하에서는, 인터리스트의 핵산 서열은 단일 염기 미스매치를 갖는 서열(온도 조건에 따라서)을 그의 정확한 상보적 서열들로 만 혼성화시킨다. 즉, 고 스트린전시의 조건 하에서는, 단일 염기 미스매치를 갖는 서열로의 혼성화를 배제시키기 위하여 온도를 증가시킬 수도 있다.
핵산 혼성화와 관련하여 사용될 때 “고 스트린전시 조건”은 5X SSPE (43.8 g/l NaCl, 6.9 g/l NaH2PO4·H2O 및 1.85 g/l EDTA, NaOH을 이용하여 7.4로 조절된 pH), 0.5% SDS, 5X Denhardt 시약 및 100 μg/ml의 변성 연어 정자(denatured salmon sperm) DNA로 이루어지는 용액 속 42°C에서 결합 또는 혼성화하고, 그리고 길이 약 500 뉴클레오티드의 탐침이 사용될 때, 온도 42°C에서, 0.1X SSPE, 1.0% SDS을 포함하는 용액 내에서 세척하는 것에 상응하는 조건을 포함한다.
핵산 혼성화와 관련하여 사용될 때 “배지 스트린전시 조건”은 5X SSPE (43.8 g/l NaCl, 6.9 g/l NaH2PO4·H2O 및 1.85 g/l EDTA, NaOH을 이용하여 7.4로 조절된 pH), 0.5% SDS, 5X Denhardt 시약 및 100 μg/ml의 변성 연어 정자(denatured salmon sperm) DNA로 이루어지는 용액 속 42°C에서 결합 또는 혼성화하고, 그리고 길이 약 500 뉴클레오티드의 탐침이 사용될 때, 온도 42°C에서, 1.0X SSPE, 1.0% SDS을 포함하는 용액 내에서 세척하는 것에 상응하는 조건을 포함한다.
“저 스트린전시 조건”은 5X SSPE (43.8 g/l NaCl, 6.9 g/l NaH2PO4·H2O 및 1.85 g/l EDTA, NaOH 를 이용하여 7.4로 조절된 pH), 0.1% SDS, 5X Denhardt 시약 [50X Denhardt는 500ml 당 포함: 5 g Ficoll (유형 400, Pharmacia), 5 g BSA (분획 V; 시그마)] 및 100 μg/ml의 변성 연어 정자(denatured salmon sperm) DNA로 이루어진 용액 내 42°C에서 결합 또는 혼성화하고, 길이 약 500 뉴클레오티드의 탐침이 사용될 때, 온도 42°C에서, 5X SSPE, 0.1% SDS을 포함하는 용액 내에서 세척하는 것에 상응하는 조건을 포함한다.
본 발명은 길이 약 500 뉴클레오티드의 탐침의 혼성화에 한정되지 않는다. 본 발명은 길이로 수천(예를 들면, 최소 5000) 뉴클레오티드까지 약 8개의 뉴클레오티드 사이의 탐침의 이용에 관한 것이다. 당업자는 다른 크기의 탐침용으로 스크린전시 조건이 변할 수 있다는 것을 이해할 수 있다 (예를 들면, Anderson 및 Young, Quantitative Filter Hybridization, in Nucleic Acid Hybridization [1985] 및 Sambrook et al., Molecular Cloning-A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., 2001, 및 Current Protocols in Molecular Biology, M. Ausubel et al., eds., (Current Protocols, Greene Publishing Associates, Inc. 및 John Wiley ＆ Sons, Inc.,의 조인트 벤쳐 및 2006년 보충물)를 참조).
수많은 등가의 조건들이 저 스트린전시 조건들, 즉 탐침의 길이 및 특성(nature)(DNA, RNA, 염기 조성물) 및 표적(DNA, RNA, 용액에 존재하는 또는 고정된) 염기성 조성물, 등)의 특성을 포함하는 저 스트린전시를 포함시켜 사용될 수 있음은 해당 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 염 및 다른 성분(예를 들면, 포름아미드, 덱스트란 황산, 폴리에틸렌 글리콜의 존재 또는 부존재)의 농도들이 고려될 수 있으며, 혼성화 용액은 상기에 열거된 조건과는 서로 다르지만, 그에 상응하는 저 스트린전시 혼성화의 유전자 비율로 가변될 수 있다. 그리고, 높은 스트린전시(예를 들면, 혼성화 온도 증가시키기 및 세척 단계 및 혼성화 용액 내에 포름아미드 이용, 등) (이에 대하여, 상기 “스트린전시”의 정의를 참조)의 조건하에서 혼성화를 증가시키는 조건은 해당 기술 분야에 알려져 있다.
본 내용에 있어서, 용어 "생리적 조건"은 근사치 또는 동물(예를 들면, 인간) 내부의 조건들인 구체적인 스트린전시 조건들을 뜻한다. 생체외 사용을 위한 대표적인 생리적 조건은, 그에 한정되지 않고, 37°C, 95% 공기, 5% CO2, 포유류 세포의 배양을 위한 상업용 배지(예를 들면, Gibco MD의 DMEM 배지), 5-10% 혈청 (예를 들면, 송아지 혈청 또는 말 혈청), 추가적인 버퍼, 및 선택전 호르몬 (예를 들면, 인슐린 및 상피의 성장 인자)를 포함한다.
본 내용에 있어서, 용어 "분리된 올리고뉴클레오티드" 또는 "분리된 폴리뉴클레오티드"에서 사용되는 것과 같은 핵산과 관련되어 사용되는 "분리"는 그 자연적 발생 소스와 원천적으로 관련된 최소한 한 개의 성분 또는 오염 물질로부터 실별 및 분리되는 핵산 서열을 뜻한다. 분리된 핵산은 자연 상태에서 발견되는 것과는 다른 형태 또는 설정으로 존재한다. 이와는 대조적으로, DNA 및 RNA와 같은 비분리된 핵산은 그들이 자연에서 존재하는 상태로 발견된다. 예를 들면, 주어진 DNA 서열(예를 들면, 유전자)은 이웃하는 유전자에 근접한 호스트 세포 염색체에서 발견된다. 즉, 특정 단백질을 인코딩하는 특정 mRNA 서열과 같은 RNA 서열은 다수의 단백질을 인코딩하는 수많은 다른 mRNA를 갖는 혼합물로서 세포내에서 발견된다. 그러나, 주어진 단백질을 인코딩하는 분리 핵산은 핵산이 자연적인 세포의 위치와는 다른 염색체 위치에 있거나, 그렇지 않으면 자연에서 발견되는 다른 핵산 서열에 의하여 측면에 위치하는 주어진 단백질을 일반적으로 발현시키는 세포 내의 핵산을 포함한다. 분리된 핵산, 올리고뉴클레오티드또는 폴리뉴클레오티드는 단일 가닥 또는 이중 가닥의 행태로 존재할 수 있다. 분리된 핵산, 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 가 단백질을 발현시키기 위하여 사용될 때, 올리고뉴클레오티드또는 폴리클레오티드는 센스 또는 코딩 가닥(즉, 올리고뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드는 단일 가닥일 수도 있다)은 최소한 포함할 수 있지만, 센스 및 안티 전사가닥(즉, 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드는 이중 가닥일 수 있다) 둘 다를 포함할 수 있다.
본 내용에 있어서, 용어 “측정가능한”은 동물(예를 들면, 인간)로부터 샘플을 획득 및 측정하거나, CT 스캔, PET, MRI, X-레이, 진단 스코어/지수(예를 들면 R-IPI, 수정 국제 진단 지수) 또는 질병의 결과를 확인 또는 예측하기 위하여 사용되는 그들의 조합에 위하여 얻어지는 그에 한정되지 않고 이미지들과 같은 매개변수들에 접근하는 것을 뜻한다.
본 내용에 있어서, 용어 “정제된” 또는“정제하기 위하여”는 샘플로부터 성분(예를 들면, 오염 물질)를 제거하는 것을 뜻한다. 예를 들면, 재조합된 폴리텝타이드는 박테리아 호스트 세포로 표현될 수 있으며, 그리고 폴리텝타이드는 호스트 세포 단백질 제거에 의하여 정제될 수 있다. 그에 따라 재조합 폴리펩타이드의 백분율은 샘플 내에서 증가된다.
본 내용에 있어서, 용어 “에피토프”는 특정 항체와 접촉을 이루는 항원의 부분을 뜻한다.
단백질 또는 단백질의 단편이 호스트 동물을 면역시키기 위하여 사용될 때, 단백질의 수많은 영역은 단백질에서 주어진 영역 또는 3차원 구조에 특히 결합하는 항체의 생산을 포함할 수 있다. 즉, 이러한 영역 또는 구조는 "항원 결정기"를 뜻한다. 항원 결정기는 항체에 결합하기 위하여 순수(intact) 항원(즉, 면역 응답을 끌어내기 위하여 사용되는 "면역원")과 경쟁할 수 있다.
본 내용에 있어서, 용어 "웨스턴 블롯"은 나이트로셀룰로스 또는 멤브레인과 같은 지지체에 고정되는 단백질 (또는 폴리펩타이드)의 분석을 뜻한다. 단백질들은 단백질을 분리시키기 위하여 아크릴아미드 겔 상에서 처리되며, 이후 겔로부터, 나이트로셀룰로스 또는 나일론 멤브레인과 같은 고형 지지체로 단백질을 이송한다. 고정된 단백질들은 인터리스트의 항원에 대응하여 재활성 특성을 갖는 항체들에 노출된다. 항체의 결합은 식별용 방사성 동위원소로 표시된 항체를 이용하는 것을 포함한 다양한 방법으로 검출될 수 있다.
본 내용에 있어서, 용어 “세포 배양”은 세포의 생체외 배양을 뜻한다. 상기 용어에 포함된 것은 연속 세포 라인(예를 들면, 죽지 않는 표현형(phenotype)), 기본 세포 배양, 형질전환 세포 라인, 유한 세포 라인 (예를 들면, 비-형질전환 세포) 및 생체 외에 존재하는 다른 세포 집단을 포함한다.
본 내용에 있어서, 용어 “진핵생물”은 "원핵생물"과 구분되는 유기체를 뜻한다. 상기 용어는 진핵 생물의 일반적인 특징, 즉 그 내부에 염색체가 존재하는 핵 멤브레이에 의하여 결합된 진(true) 세포핵의 존재, 멤브레인 결합 세포기관의 존재 및 진핵생물 유기체에서 통상 관측되는 다른 특성들을 보여지는 세포를 포함하는 모든 유기체를 포함한다. 따라서, 상기 용어는 그에 한정되지 않고, 균류, 원생동물 및 동물(예를 들면, 인간)과 같은 유기체를 포함한다.
본 내용에 있어서, 용어 "생체외"는 인공적인 환경 및 인공적인 환경 내에서 발생하는 공정 또는 상호 작용을 뜻한다. 생체외 환경은 그에 한정되지 않고 테스트 튜브 및 세포 배양으로 구성될 수 있다. 용어 "생체내"는 자연적 환경(예를 들면, 동물 또는 세포) 및 자연적 환경에서 발생하는 공정 또는 상호 작용을 뜻한다.
용어 "테스트 화합물" 및 "후보 화합물"은 질병, 병, 아픔 또는 신체 기능 장애(예를 들면, 암)와 같은 것을 치료 또는 방지하기 위하여 사용되는 후보에 해당하는 화학적 엔티티, 제약, 약 등을 뜻한다. 이와 같은 화합물은 공지된 그리고 잠재적인 치료 화합물을 포함한다. 테스트 화합물은 본 발명의 스크리닝을 이용하는 것을 스크리닝하여 치료될 수 있도록 결정할 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에 있어서, 테스트 화합물은 안티(anti) 센스 화합물을 포함한다.
본 내용에 있어서, 용어 “화학 치료제”는 질병(예를 들면, 암)을 치료하는데 유용한 화합물을 뜻한다. 암에 대하여 유효한 대표적인 화학 치료제는, 그에 한정되지 않고 다우노마이신, 닥티노마이신, 디옥소루비신, 블레오마이신, 미토마이신, 질소 머스터드, 클로람부실, 멜파란, 사이클로포스파미드, 6머캅토퓨린, 6티오구아닌, 시타라빈 (CA), 5플루오로우라실 (5FU), 플록스우리딘(floxuridine) (5FUdR), 메토트렉세이트 (MTX), 콜히친, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 테니포시드, 시스플라틴 및 디에틸스틸베스롤 (DES), 플루라다빈(fluradabine), 벤다무스틴, 알킬화제 (예를 들면, 질소 머스터드, 니트로소우레아, 테트라진(tetrazines), 아지리딘, 시스플라틴), 안티-대사물질 (예를 들면, 안티-엽산), 안티-미세소관 제제 (예를 들면, 파클리탁셀, 일일초알칼로이드), 토포이소머라아제 억제제 (예를 들면, 이리노테칸, 토포테칸), 세포독성 항생제 (예를 들면, 디옥소루비신, 다우노마이신), PARP 제제, 항체 또는 항체-유사 제제와 같은 다른 표적 항암제를 포함한다. 그리고, 화학 치료제의 정의 범위에 들어가는 것은 본 발명의 제1 화학 치료제 또는 제제 또는 올리고뉴클레오티드의 증가 또는 효능에 유용한 또는 본 발명의 제1 화학 치료제 또는 제제 또는 올리고뉴클레오티드의 부작용을 완화시키는데 유용한 화합물이다. 대표적인 목표 제제는, 예를 들면, 키나아제 억제제, 세포 표면 수용체 및 내부 세포의 또는 외부 세포의 세포 신호 경로(pthways)와 관련된 단백질/효소등을 포함한다.
면역치료의 정의 범위 내에 포함되는 것은 면역 응답성을 유도하고, 개선하거나, 억제하는 면역 조절 제제이다.
방사선 치료의 정의 범위 내에 포함되는 것은 본 발명의 제1 화학 치료제 또는 제제 또는 올리고뉴클레오티드의 효과를 증가시키는데 유용하고, 본 발명의 제1 화학 치료제 또는 제제 또는 올리고뉴클레오티드의 부작용을 완화시키는데 유용한 X-레이, 초음파, 라디오파, 열 또는 자계를 이용한 방사성 물질의 개입이다.
외과 치료의 정의 범위 내에 포함되는 것은 본 발명의 제1 화학 치료제 또는 제제 또는 올리고뉴클레오티드의 효과를 증가시키는데 유용하고, 또는 본 발명의 제1 화학 치료제 또는 제제 또는 올리고뉴클레오티드의 효과를 증가시키는데 유용한 외과의 또는 외과적인 개입(예를 들면, 종양 절제, 중앙 카테테르 배치)을 뜻한다.
본 내용에 있어서, 용어"샘플"은 가장 넓은 의미로 사용되었다. 한가지 뜻으로는, 샘플은 소정의 소스 뿐 아니라, 생물학적 그리고 환경적인 측면에서의 샘플들로부터 얻어지는 표본 또는 배양을 포함한다. 생물학적 샘플은 동물(인간을 포함)로부터 얻어질 수 있으며, 유체, 고형물, 조직 및 가스를 포함한다. 생물학적 샘플들은 혈장, 혈청 및 이와 유사한 것들과 같은 혈액 산물을 포함한다. 환경적인 샘플들은 표면 물질, 흙, 물, 크리스탈 및 산업용 샘플들과 같은 환경적 재료들을 포함한다. 그러한 예시들은 본 발명에 적용 가능한 샘플 유형들을 한정하는 것으로 구성되는 것은 아니다.
본 발명의 목적을 위하여, 화학적 성분들은 Handbook of Chemistry 및 Physics, 75th E의 CAS 버전의 원소주기율표에 기준하여 확인될 수 있다. 추가로, 유기화학의 전체 원리는 “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 “March’s Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M. B. 및 March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001에 기술되어 있다.
본 내용에 있어서 용어 “알리파틱”은 용어 알킬, 알케닐, 알키닐를 포함하며, 이들 용어 각각은 아래에 설명되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본 내용에 있어서, “알킬” 기는 1-8 (예를 들면, 1-6 또는 1-4) 탄소 원자 를 포함하는 포화 알리파틱 탄화수소기를 뜻한다. 알킬기는 직선 또는 분기될 수있다. 알킬기의 예들은, 그에 한정되지 않고 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헵틸 또는 2-에틸헥실을 포함한다. 알킬기는 할로, 사이클로알리파틱, 헤테로사이클로알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, (사이클로알리파틱)카보닐, (헤테로사이클로알리파틱)카보닐, 니트로, 사이아노, 아미노, 아미도, 아실, 술포닐, 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오요소, 술파모일, 설파마이드, 옥소, 카복시, 카바모일, 사이클로알리파틱옥시, 헤테로사이클로알리파틱옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 또는 하이드록시와 같은 한 개 또는 그 이상의 치환기로 치환될 있다. (즉, 선택적으로 치환될 수 있다). 제한 없이, 치환된 알킬의 예들은 카복시알킬 (HOOC-알킬, 알콕시카보닐알킬 및 알킬카보닐옥시알킬와 같은), 사이아노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실알킬, 하이드록시알킬, 아르알킬, (알콕시아릴)알킬, (술포닐아미노)알킬 ((알킬술포닐아미노)알킬와 같은), 아미노알킬, 아미도알킬, (사이클로알리파틱)알킬, 사이아노알킬, 또는 할로 알킬을 포함한다.
본 내용에 있어서, “알케닐” 기는 2-8 (예를 들면, 2-6 또는 2-4) 탄소 원자 및 최소한 한 개의 이중 결합을 포함하는 알리파틱 탄소 기를 뜻한다. 알킬 기와 유사하게, 알케닐 기는 직선 또는 분기될 수 있다. 알케닐 기의 예로는, 그에 한정되지 않고 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐및 2-헥센일을 포함한다. 알케닐 기는 할로, 사이클로알리파틱, 헤테로사이클로알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, (사이클로알리파틱)카보닐, (헤테로사이클로알리파틱)카보닐, 니트로, 사이아노, 아미노, 아미도, 아실, 술포닐, 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오요소, 술파모일, 설파마이드, 옥소, 카복시, 카바모일, (사이클로알리파틱)옥시, (헤테로사이클로알리파틱)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, (헤테로아릴)알콕시, 또는 하이드록시와 같은 한 개 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 내용에 있어서, “알키닐” 기는 2-8 (예를 들면, 2-6 또는 2-4) 탄소 원자 및 최소한 한 개의 삼중 결합을 가지고 있다. 알키닐 기는 직선 또는 분기될 수 있다. 알키닐 기의 예시들은, 그에 한정되지 않고 프로파길 및 부티닐을 포함한다. 알키닐 기는 할로, 사이클로알리파틱, 헤테로사이클로알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, (사이클로알리파틱)카보닐, (헤테로사이클로알리파틱)카보닐, 니트로, 사이아노, 아미노, 아미도, 아실, 술포닐, 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오요소, 술파모일, 설파마이드, 옥소, 카복시, 카바모일, (사이클로알리파틱)옥시, (헤테로사이클로알리파틱)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, (헤테로아릴)알콕시, 또는 하이드록시와 같은 한 개 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 내용에 있어서, “아미도”는 “아미노카보닐” 및 “카보닐아미노” 둘을 포함한다. 단독으로 또는 또 다른 기와 연결되어 사용될 때 이러한 용어들은 말단에 사용될 때는 N(RX)2-C(O)- 또는 RYC(O)-N(RX)2- 를 뜻하며, 내부에 사용될 때는 -C(O)-N(RX)- 또는 -N(RX)-C(O)-를 뜻하며, 여기서 RX 및 RY은 아래에 정의되어 있다. 아미도 기의 예시들은 알킬아미도 (알킬카보닐아미노 및 알킬카보닐아미노와 같은), (헤테로사이클로알리파틱) 아미도, (헤테로아르알킬) 아미도, (헤테로아릴) 아미도, (헤테로사이클로알킬)알킬아미도, 아릴아미도, 아르알킬아미도, (사이클로알킬)알킬아미도, 및 사이클로알킬아미도을 포함한다.
본 내용에 있어서, “아미노” 기는 -NRXRY 를 뜻하며, 위 내용에서 RX 및 RY 각각은 독립적으로 수소, 수소, 알킬, 사이클로알리파틱, (사이클로알리파틱)알리파틱, 아릴, 아르알리파틱, 헤테로사이클로알리파틱, (헤테로사이클로알리파틱)알리파틱, 헤테로아릴, 카복시, 술파닐, 술피닐, 술포닐, (알리파틱)카보닐, (사이클로알리파틱)카보닐, ((사이클로알리파틱)알리파틱)카보닐, 아릴카보닐, (아르알리파틱)카보닐, (헤테로사이클로알리파틱)카보닐, ((헤테로사이클로알리파틱)알리파틱)카보닐, (헤테로아릴)카보닐, 또는 (헤테로아르알리파틱)카보닐 뜻하며, 위 요소 각각은 본 내용에 정의되어 있으며, 그리고 선택적으로 치환될 수 있다. 아미노 기들의 예시는 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 아릴아미노를 포함한다.
용어 “아미노”가 말단기가 아닐 때 (예를 들면, 알킬카보닐아미노), 그것은 -NRX-으로 표시될 수 있다. RX 는 상기에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 내용에 있어서, 단독으로 또는 “아르알킬”, “아르알콕시”, 또는 “아릴옥시알킬”에서와 같이 보다 큰 반족의 일부분으로서 사용되는 "아릴"기는 모노사이클릭 (예를 들면, 페닐); 바이사이클릭 (예를 들면, 인데닐, 나프탈레닐, 테트라하이드로나프틸, 테트라하이드로인데닐); 및 트라이사이클릭 (예를 들면, 플루오레닐 테트라하이드로플루오레닐, 또는 테트라하이드로안트라세닐, 안트라세닐)을 뜻한다. 바이사이크릭 및 트라이사이클릭기는 벤조융합 2-3 원자 탄소고리를 포함한다. 예를 들면, 벤조융합 기는 2개 또는 그 이상의 C4-8 탄소고리 반족으로 융합된 페닐을 포함한다. 아릴은 알리파틱 [예를 들면, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 사이클로알리파틱; (사이클로알리파틱)알리파틱; 헤테로사이클로알리파틱; (헤테로사이클로알리파틱)알리파틱; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (사이클로알리파틱)옥시; (헤테로사이클로알리파틱)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르알리파틱)옥시; (헤테로아르알리파틱)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소 (벤조융합 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 아릴의 비-방향족 탄소고리 링에서); 니트로; 카복시; 아미도; 아실 [ 예를 들면, 알리파틱카보닐; (사이클로알리파틱)카보닐; ((사이클로알리파틱)알리파틱)카보닐; (아르알리파틱)카보닐; (헤테로사이클로알리파틱)카보닐; ((헤테로사이클로알리파틱) 알리파틱)카보닐; 및 (헤테로아르알리파틱)카보닐]; 술포닐 [예를 들면, 알리파틱술포닐 및 아미노술포닐]; 술피닐 [예를 들면, 알리파틱술피닐]; 술파닐 [예를 들면, 알리파틱술파닐]; 니트로; 사이아노; 할로; 하이드록실; 머캅토; 술폭시; 우레아; 티오요소; 술파모일; 설파마이드; 및 카바모일을 포함하는 한 개 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 다른 방법으로, 아릴은 치환되지 않을 수 있다.
치환된 아릴의 비한정 예시들은 할로아릴 [예를 들면, 모노-, 디 (p,m-디할로아릴와 같은), 및 (트리할로)아릴]; (카복시)아릴 [예를 들면, (알콕시카보닐)아릴, ((아릴알킬)카보닐옥시)아릴, 및 (알콕시카보닐)아릴]; (아미도)아릴 [예를 들면, (아미노카보닐)아릴, (((알킬아미노)알킬)아미노카보닐)아릴, (알킬카보닐)아미노아릴, (아릴아미노카보닐)아릴, 및 (((헤테로아릴)아미노)카보닐)아릴]; 아미노아릴 [예를 들면, ((알킬술포닐)아미노)아릴 및 ((디알킬)아미노)아릴]; (사이아노알킬)아릴; (알콕시)아릴; (술파모일)아릴 [예를 들면, (아미노술포닐)아릴]; (알킬술포닐)아릴; (사이아노)아릴; (하이드록시알킬)아릴; ((알콕시)알킬)아릴; (하이드록실)아릴, ((카복시)알킬)아릴; (((디알킬)아미노)알킬)아릴; (니트로알킬)아릴; (((알킬술포닐)아미노)알킬)아릴; ((헤테로사이클로알리파틱)카보닐)아릴; ((알킬술포닐)알킬)아릴; (사이아노알킬)아릴; (하이드록시알킬)아릴; (알킬카보닐)아릴; 알킬아릴; (트리할로 알킬)아릴; p-아미노-m-알콕시카보닐아릴; p-아미노-m-사이아노아릴; p-할로-m-아미노아릴; 및 (m-(헤테로사이클로알리파틱)-o-(알킬))아릴를 포함한다.
본 내용에 있어서, "아르알킬"기와 같은 “아르알리파틱” 은 아릴기와 치환된 알리파틱 기 (예를 들면, a C1-4 알킬 기)를 뜻한다. “알리파틱,” “알킬,” 및 “아릴” 들이 거기에 정의된다. 아르알킬기와 같은 아르알리파틱의 예시는 벤질이다.
본 내용에 있어서, “바이사이클릭 링 시스템”은 2개의 링을 형성하는 8-12 (예를 들면, 9, 10, 또는 11) 원자 구조를 포함하며, 상기 2개의 링들은 공통으로 최소한 한 개의 원자를 갖는다 (예를 들면, 공통으로 2개의 원자). 바이사이클릭 링 시스템은 바이사이클로알리파틱 (예를 들면, 바이사이클로알킬 또는 바이 사이클로알케닐), 바이사이클로헤테로알리파틱, 바이사이클릭 아릴, 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함한다.
본 내용에 있어서, “사이클로알리파틱” 기는 “사이클로알킬” 기 및 “사이클로알케닐” 기를 포함하며, 이들 기 각각은 아래의 설명과 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본 내용에 있어서, “사이클로알킬” 기는 3-10 (예를 들면, 5-10) 탄소 원자들의 포화 탄소고리 모노- 또는-바이사이클릭 (융합된 또는 브릿지된) 링을 뜻한다. 사이클로알킬 기들의 예시들은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 노르보닐, 쿠빌, 옥타하이드로-인데닐, 데카하이드로-나프틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.3.1]노닐, 비사이클로[3.3.2.]데실, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 아자사이클로알킬, 또는 ((아미노카보닐)사이클로알킬)사이클로알킬을 포함한다. 본 내용에 있어서, “사이클로알케닐” 기는 한 개 또는 그 이상이 이중 결합을 갖는 3-10 (예를 들면, 4-8) 탄소 원자들의 비-방향족 탄소고리 링을 뜻한다. 사이클로알케닐 기의 예시들은 사이클로펜텐일, 1,4-사이클로헥사-다이-엔일, 사이클로헵텐일, 사이클로옥테닐, 헥사하이드로-인데닐, 옥타하이드로-나프틸, 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일, 비사이클로[2.2.2]옥테닐, 및 비사이클로[3.3.1]노네닐을 포함한다.
사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 기는 알리파틱 [예를 들면, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐], 사이클로알리파틱, (사이클로알리파틱) 알리파틱, 헤테로사이클로알리파틱, (헤테로사이클로알리파틱) 알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (사이클로알리파틱)옥시, (헤테로사이클로알리파틱)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르알리파틱)옥시, (헤테로아르알리파틱)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도 [예를 들면, (알리파틱)카보닐아미노, (사이클로알리파틱)카보닐아미노, ((사이클로알리파틱)알리파틱)카보닐아미노, (아릴)카보닐아미노, (아르알리파틱)카보닐아미노, (헤테로사이클로알리파틱)카보닐아미노, ((헤테로사이클로알리파틱)알리파틱)카보닐아미노, (헤테로아릴)카보닐아미노, 및 (헤테로아르알리파틱)카보닐아미노], 니트로, 카복시 [예를 들면, HOOC-, 알콕시카보닐, 및 알킬카보닐옥시], 아실 [예를 들면, (사이클로알리파틱)카보닐, ((사이클로알리파틱) 알리파틱)카보닐, (아르알리파틱)카보닐, (헤테로사이클로알리파틱)카보닐, ((헤테로사이클로알리파틱)알리파틱)카보닐, 및 (헤테로아르알리파틱)카보닐], 니트로, 사이아노, 할로, 하이드록시, 머캅토, 술포닐 [예를 들면, 알킬술포닐 및 아릴술포닐], 술피닐 [예를 들면, 알킬술피닐], 술파닐 [예를 들면, 알킬술파닐], 술폭시, 우레아, 티오요소, 술파모일, 설파마이드, 옥소, 또는 카바모일과 같은 한 개 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 내용에 있어서, “사이클릭 반족”은 사이클로알리파틱, 헤테로사이클로알리파틱, 아릴, 또는 헤테로아릴을 포함하며, 이들 각각은 앞서 정의되었다.
본 내용에 있어서, 용어 “헤테로사이클로알리파틱”는 헤테로사이클로알킬 기 및 헤테로사이클로알케닐기를 포함하며, 이들 각각은 아래 설명과 같이 선택적으로 치환된다.
본 내용에 있어서, “헤테로사이클로알킬” 기는 3-10 원자 모노- 또는 바이사이클릭 (융합된 또는 브릿지된) (예를 들면, 5- to 10-원자 모- 또는 바이사이클릭) 포화 링 구조를 뜻하며, 여기서 링 원자들 중 한 개 또는 그 이상은 헤테로 원자(예를 들면, N, O, S, 또는 이들의 조합)이다. 헤테로사이클로알킬 기의 예시들은 피페리딜, 피페라질, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨릴, 1,4-디옥소라닐, 1,4-디티아닐,1,3-디옥소라닐, 옥사졸리딜(oxazolidyl), 아이속사졸리딜(isoxazolidyl), 포르폴린일, 티오모르폴릴(thiomorpholyl), 옥타하이드로-벤조퓨릴, 옥타하이드로-크로메일(chromenyl), 옥타하이드로-티오크롬메닐(thiochromenyl), 옥타하이드로-인돌일, 옥타하이드로-피리인디닐(pyrindinyl), 데카하이드로-퀴놀리닐, 옥타하이드로-벤조[b]싸이오펜일(thiopheneyl), 2-옥사-비사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-dioxa-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 기는 테트라하이드로이소퀴놀린과 같은 페닐 반족으로 융합될 수 있다. 본 내용에 있어서, “헤테로사이클로알케닐” 기는 한 개 또는 그 이상의 이중 결합을 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 (예를 들면, 5- to 10-원자 모노- 또는- 바이사이클릭) 비-방향족 고리 구조를 뜻하며, 링 원자들 중 한 개 또는 그 이상은 헤테로 원자 (예를 들면, N, O, 또는 S)이다. 모노사이클릭 및 바이사이클로헤테로알리파틱은 표준 화학 명명법에 따라 번호가 부여되었다.
헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 기는 알리파틱 [예를 들면, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐], 사이클로알리파틱, (사이클로알리파틱) 알리파틱, 헤테로사이클로알리파틱, (헤테로사이클로알리파틱) 알리파틱, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (사이클로알리파틱)옥시, (헤테로사이클로알리파틱)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아르알리파틱)옥시, (헤테로아르알리파틱)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도 [예를 들면, (알리파틱)카보닐아미노, (사이클로알리파틱)카보닐아미노, ((사이클로알리파틱) 알리파틱)카보닐아미노, (아릴)카보닐아미노, (아르알리파틱)카보닐아미노, (헤테로사이클로알리파틱)카보닐아미노, ((헤테로사이클로알리파틱) 알리파틱)카보닐아미노, (헤테로아릴)카보닐아미노, 및 (헤테로아르알리파틱)카보닐아미노], 니트로, 카복시 [예를 들면, HOOC-, 알콕시카보닐, 및 알킬카보닐옥시], 아실 [예를 들면, (사이클로알리파틱)카보닐, ((사이클로알리파틱) 알리파틱)카보닐, (아르알리파틱)카보닐, (헤테로사이클로알리파틱)카보닐, ((헤테로사이클로알리파틱)알리파틱)카보닐, 및 (헤테로아르알리파틱)카보닐], 니트로, 사이아노, 할로, 하이드록시, 머캅토, 술포닐 [예를 들면, 알킬술포닐 및 아릴술포닐], 술피닐 [예를 들면, 알킬술피닐], 술파닐 [예를 들면, 알킬술파닐], 술폭시, 우레아, 티오요소, 술파모일, 설파마이드, 옥소, 또는 카바모일와 같은 한 개 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 내용에 있어서, “헤테로아릴” 기는 4-15개의 링 원자들을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 링 구조를 뜻하며, 상기 링 원자들 중 한 개 또는 그 이상은 헤테로 원자이며 (예를 들면, N, O, S, 또는 이들의 조합) 및 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 링 구조에서 한 개 또는 그 이상의 링들은 방향족이다. 헤테로아릴 기는 2-3개의 링들을 갖는 벤조융합 링 시스템이다. 예를 들면, 벤조융합 기는 한 개 또는 2개의 4 내지 8 원자 헤테로사이클로알리파틱 반족 (예를 들면, 인돌리질(indolizyl), 인돌일, 이소인돌일, 3H-인돌일, 인돌리닐, 벤조[b]퓨릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐)들과 융합된 벤조를 포함한다. 헤테로아릴의 일부 예시들은 아제티디닐, 피리딜, 1H-인다조릴, 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 티아조릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸일, 벤조퓨릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈티아조릴, 크산텐, 티오크산텐, 페노티아진, 디히드로인돌e, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]퓨릴, 벤조[b]티오페닐, 인다조릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아조릴, 푸릴(puryl), 시놀일(cinnolyl), 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 시놀일(cinnolyl), 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 이소퀴놀릴, 4H-퀴놀리질(quinolizyl), 벤조-1,2,5-티아다이아졸일(thiadiazolyl), 또는1,8-나프티리딜이다.
그에 한정되지 않고, 모노사이클릭 헤테로아릴은 퓨릴, 티오페닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아조릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸일, 이소티아졸일, 1,3,4-티아디아졸일(thiadiazolyl), 2H-피라닐, 4-H-프란일(pranyl), 피리딜, 피리다질(pyridazyl), 피리미딜, 피라졸릴, 피라질(pyrazyl), 또는 1,3,5-트라아질(triazyl)을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 번호가 부여되었다.
그에 한정되지 않고, 바이사이클릭 헤테로아릴은 인돌리질(indolizyl), 인돌일, 이소인돌일, 3H-인돌일, 인돌리닐, 벤조[b]퓨릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인다조릴, 벤즈이미다질(benzimidazyl), 벤즈티아조릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리질(quinolizyl), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀일(cinnolyl), 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 1,8-나프티리딜, 또는 프테리딜(pteridyl)을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 표준 화학 명명법에 따라 번호가 부여되었다.
헤테로아릴은 알리파틱 [예를 들면, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 사이클로알리파틱; (사이클로알리파틱)알리파틱; 헤테로사이클로알리파틱; (헤테로사이클로알리파틱)알리파틱; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (사이클로알리파틱)옥시; (헤테로사이클로알리파틱)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (아르알리파틱)옥시; (헤테로아르알리파틱)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소 (바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 헤테로아릴의 비-방향족 탄소고리 또는 헤테로사이클릭 링 상에서); 니트로; 카복시; 아미도; 아실 [ 예를 들면, 알리파틱카보닐; (사이클로알리파틱)카보닐; ((사이클로알리파틱)알리파틱)카보닐; (아르알리파틱)카보닐; (헤테로사이클로알리파틱)카보닐; ((헤테로사이클로알리파틱) 알리파틱)카보닐; 및 (헤테로아르알리파틱)카보닐]; 술포닐 [예를 들면, 알리파틱술포닐 및 아미노술포닐]; 술피닐 [예를 들면, 알리파틱술피닐]; 술파닐 [예를 들면, 알리파틱술파닐]; 니트로; 사이아노; 할로; 하이드록실; 머캅토; 술폭시; 우레아; 티오요소; 술파모일; 설파마이드; 또는 카바모일과 같은 한 개 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 다른 방법으로, 헤테로아릴은 치환되지 않을 수 있다.
치환된 헤테로아릴의 비-한정적인 예시들은 (할로)헤테로아릴 [예를 들면, 모노- 및 디-(할로)헤테로아릴]; (카복시)헤테로아릴 [예를 들면, (알콕시카보닐)헤테로아릴]; 사이아노헤테로아릴; 아미노헤테로아릴 [예를 들면, ((알킬술포닐)아미노)헤테로아릴 및 ((디알킬)아미노)헤테로아릴]; (아미도)헤테로아릴 [예를 들면, 아미노카보닐헤테로아릴, ((알킬카보닐)아미노)헤테로아릴, ((((알킬)아미노)알킬)아미노카보닐)헤테로아릴, (((헤테로아릴)아미노)카보닐)헤테로아릴, ((헤테로사이클로알리파틱)카보닐)헤테로아릴, 및 ((알킬카보닐)아미노)헤테로아릴]; (사이아노알킬)헤테로아릴; (알콕시)헤테로아릴; (술파모일)헤테로아릴 [예를 들면, (아미노술포닐)헤테로아릴]; (술포닐)헤테로아릴 [예를 들면, (알킬술포닐)헤테로아릴]; (하이드록시알킬)헤테로아릴; (알콕시알킬)헤테로아릴; (하이드록실)헤테로아릴; ((카복시)알킬)헤테로아릴; [((디알킬)아미노)알킬]헤테로아릴; (헤테로사이클로알리파틱)헤테로아릴; (사이클로알리파틱)헤테로아릴; (니트로알킬)헤테로아릴; (((알킬술포닐)아미노)알킬)헤테로아릴; ((알킬술포닐)알킬)헤테로아릴; (사이아노알킬)헤테로아릴; (아실)헤테로아릴 [예를 들면, (알킬카보닐)헤테로아릴]; (알킬)헤테로아릴, 및 (할로알킬)헤테로아릴 [예를 들면, 트리할로 알킬헤테로아릴]을 포함한다.
본 내용에 있어서, “헤테로 아르알리파틱” (헤테로아르알킬 기와 같은)은 헤테로아릴 기로 치환되는 알리파틱 기(예를 들면, C1-4 알킬 기) 를 뜻한다. “알리파틱,” “알킬,” 및 “헤테로아릴”은 위에 정의되었다.
본 내용에 있어서, “아실” 기는 포르밀기 또는 RX-C(O)- (-알킬-C(O)-와 같은 것이며, “알킬카보닐”라 칭함)를 뜻하며, 여기서 RX 및 “알킬”은 앞서 정의되어 졌다. 아세틸 및 피발로일은 아실기의 예시들이다.
본 내용에 있어서, “알콕시” 기는 알킬-O-기를 뜻하며, 여기서 “알킬”은 앞서 정의되었다.
본 내용에 있어서, “카바모일” 기는 -O-CO-NRxRy 또는 -NRx-CO-O-Rz 구조를 갖는 기를 뜻하며, 여기서 Rx 및 RY는 위에 정의되었으며, Rz는 알리파틱, 아릴, 아르알리파틱, 헤테로사이클로알리파틱, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알리파틱이다.
본 내용에 있어서, “카복시”기는 말단기 또는 -OC(O)- 또는 -C(O)O-으로서 사용될 때, -COOH, -COORX, -OC(O)H, -OC(O)RX를 뜻하며, 내부기로서 사용될 때이다.
본 내용에 있어서, “할로알리파틱” 기는 1-3할로겐으로 치환된 알리파틱기를 뜻한다. 예를 들면, 용어 할로알킬은 -CF3기를 포함한다.
본 내용에 있어서, “머캅토” 기는 -SH를 뜻한다.
본 내용에 있어서, “술포” 기는 말단에 사용될 때 -SO3H 또는-SO3RX 를 뜻하거나, 내부에 사용될 때 -S(O)3-를 뜻한다.
본 내용에 있어서, “설파마이드” 기는 말단에 사용될 때, -NRX-S(O)2-NRYRZ 구조를 뜻하며, 그리고 내부에 사용될 때 -NRX-S(O)2-NRY-를 뜻하며, 위 내용에 있어서 RX, RY, 및 RZ 은 앞서 정의되었다.
본 내용에 있어서, “술파모일” 기는 말단에 사용될 때, -S(O)2-NRxRy 또는 -NRx -S(O)2-Rz 구조를 뜻하거나, 내부에 사용될 때, -S(O)2-NRx- 또는 -NRx -S(O)2- 를 뜻하며, 위 내용에서 Rx, Ry, 및 RZ 은 위에 정의되었다.
본 내용에 있어서, “술파닐” 기는 말단에 사용될 때, -S-RX 를 뜻하며, 그리고 내부에 사용될 때 -S-를 뜻하며, 위의 내용에서 RX 는 위에 정의되었다. 술파닐의 예시들은 알킬술파닐을 포함한다.
본 내용에 있어서, “술피닐” 기는 말단에 사용될 때, -S(O)-RX 를 뜻하며, 그리고 내부에 사용될 때 -S(O)를 뜻하며, 상기 내용에서 RX 은 위에 정의되었다.
본 내용에 있어서, “술포닐” 기는 말단에 사용될 때 -S(O)2-RX 를 뜻하며, 그리고 내부에 사용될 때 -S(O)2-를 뜻하며, 위 내용에서 RX 는 위에 정의되었다.
본 내용에 있어서, “술폭시” 기는 단말에 사용될 때 -O-SO-RX 또는 -SO-O-RX를 뜻하며, 그리고 내부에 사용될 때 -O-S(O)- 또는 -S(O)-O-를 뜻하며, 상기 내용에서 RX 는 위에 정의되었다.
본 내용에 있어서, “할로겐” 또는 "할로” 기는 플루오린, 염소, 브로민 또는 이오딘을 뜻한다.
본 내용에 있어서, 단독으로 사용되거나 또 다른 기와 연결되어 사용되는 용어 카복시가 포함된 “알콕시카보닐”은 알킬-O-C(O)-와 같은 기를 뜻한다.
본 내용에 있어서, “알콕시알킬” 은 알킬-O-알킬-과 같은 알킬기를 뜻하며, 상기 내용에서 알킬은 위에 정의되었다.
본 내용에 있어서, “카보닐”은 -C(O)-를 뜻한다.
본 내용에 있어서, “옥소”는 =O를 뜻한다.
본 내용에 있어서, “아미노알킬” 은 (RX)2N-알킬-구조를 뜻한다.
본 내용에 있어서, “사이아노알킬” 은 (NC)-알킬-구조를 뜻한다.
본 내용에 있어서, “우레아” 기는 -NRX-CO-NRYRZ 구조를 뜻하며, 및 “티오요소” 기는 말단에 사용될 때 -NRX-CS-NRYRZ 구조를 뜻하며, 그리고 내부에 사용될 때 -NRX-CO-NRY- 또는 -NRX-CS-NRY-를 뜻하며, 위의 내용에서 RX, RY, 및 RZ 은 위에 정의되었다.
본 내용에 있어서, “구아니디노” 기는 -N=C(N (RX RY))N(RXRY) 구조를 뜻하며, 상기 내용에서 RX 및 RY 은 위에 정의되었다
본 내용에 있어서, 용어 “아미디노” 기는 -C=(NRX)N(RXRY) 구조를 뜻하며, 위에 내용에서 RX 및 RY은 위에 정의되었다.
용어 “말단에” 및 “내부에”는 치환기 내에서 한 개의 기의 위치를 뜻한다. 한 개의 기가 화학 구조의 나머지 부분에 추가로 결합되지 않고, 치환기의 단부에 존재할 때, 그 기를 말단이라 한다. 카복시알킬, 즉, RXO(O)C-알킬 은 단말에 사용된 카복시 기의 예이다. 한 개의 기가 화학 구조의 나머지 부분에 결합되지 않은 치환기의 단부에서 치환기의 중앙에 존재할 때, 그 기를 내부라 한다.. 알킬카복시 (예를 들면, 알킬-C(O)O- 또는 알킬-OC(O)-) 및 알킬카복시아릴 (예를 들면, 알킬-C(O)O-아릴- 또는 알킬-O(CO)-아릴-)은 내부에 사용된 카복시 기들의 예들이다.
문구 “선택적으로 치환”은 문구 "치환되는 또는 치환되지 않은"과 상호 교체 가능하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 앞서 기술한 바와 같이 또는 본 발명의 특정 클래스, 서브클래스 및 종(species)에 의하여 예시된 바와 같이 한 개 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 본 내용에 기술된 바와 같이, 본 내용에 포함된 변수들은 알킬 및 아릴과 같은 특정 기를 포함한다. 별도 명시되지 않는 한, 본 내용에 포함된 변수용 특정 기들은 본 내용에 설명된 한 개 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 특정 기의 각 치환기는 할로, 사이아노, 옥소알콕시, 하이드록실, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬, 및 알킬 중에서 1 개 내지 3개로 추가로 선택적으로 치환된다. 예를 들면, 알킬 기는 알킬술파닐로 치환될 수 있으며, 그리고 알킬술파닐은 할로, 사이아노, 옥소알콕시, 하이드록실, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬, 및 알킬 중에서 1개 내지 3개로 선택적으로 치환될 수 있다. 추가적인 예시로서, (사이클로알킬)카보닐아미노의 사이클로알킬 부분은 할로, 사이아노, 알콕시, 하이드록실, 니트로, 할로알킬, 및 알킬 중에서 1개 내지 3개로 선택적으로 치환될 수도 있다. 2개의 알콕시 기들이 동일한 원자 또는 인접하는 원자들에 결합될 때, 2개의 알콕시 기들은 그들이 결합된 원자들과 함께 링을 형성할 수있다.
일반적으로, "선택적"이라는 용어가 앞에 불거나, 붙지 않거나 상관 없이, 용어 "치환된"은 주어진 구조 내의 수소 라디칼이 특정된 치환기의 라디칼로 교체되는 것을 뜻한다. 특정 치환기들은 앞서 그 정의가 설명되었으며, 화합물 및 그 예시들은 아래에 설명될 것이다. 별도 표시되지 않으면, 선택적 치환 기는 기의 각 치환 가능한 위치에 치환기를 가질 수 있으며, 주어진 구조에서 한 위치 이상이 특정 기로부터 선택되는 한 개의 기 이상과 치환될 수 있을 때, 상기 치환기는 매 위치에서 동일하거나 다를 수 있다. 헤테로사이클로알킬와 같은 링 치환기는 스피로-바이사이클릭 링 시스템을 형성하기 위하여, 사이클로알킬과 같은 또 다른 기에 결합될 수 있다. 예를 들면, 2개의 링은 한 개의 공통 원자를 공유할 수 있다. 당업자는 본 발명에 의하여 구현되는 치환기의 조합들은 안정된 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 결과적으로 만드는 조합들이라는 것을 인지할 것이다.
본 내용에 있어서, 문구 “안정된 또는 화학적으로 실현 가능한”은 그들의 생산, 검출, 바람직하게는 그들의 회복, 정제 및 본 내용에 공개된 목적들 중 한 개 또는 그 이상을 위한 사용을 구현하기 위한 조건들에 영향을 받을 때 실질적으로 변하지 않는 화합물을 뜻한다.
별도로 표시되지 않는 한, 본 내용에 묘사된 구조들은 구조에 있어 모든 종류의 이성체(예를 들면, 거울상체(거울상체, 다이오스테레오머, 및 기하학적 형(또는 배좌형))형태를 포함하는 것을 의미하며, 예를 들면 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 구성, (Z) 및 (E) 이중결합 이성질체 및 (Z) 및 (E) 구조 이성질체와 같은 것이다. 따라서, 본 발명 화합물의 단일 입체 이성질체 뿐만 아니라 거울상체, 다이오스테레오머, 및 기하학적 (또는 배좌의) 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 별도로 표시되지 않는 한, 본 발명 화합물의 모든 호변이성 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 별도로 표시되지 않는 한, 본 내용에 묘사된 구조들은 한 개 또는 그 이상의 동위원소적으로 농축된 원자들의 존재에 따라 다르게 되는 화합물들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 듀테륨 또는 트리튬에의한 수소 치환 또는 13C- 또는 14C-농축 탄소에 의한 탄소 치환의 경우를 제외한 본 구조들을 갖는 화합물들은 본 발명의 범위 내에 있다. 그와 같은 화합물들은 생물학적 테스트에서 예들 들면, 분석 도구 또는 탐침으로서 유용하다.
본 내용에 사용된 바와 같이, 보조-치료제는 암을 치료하기 위하여 단독으로 또는 다른 암 치료제와 조합하여 사용될 수 있는 어떤 종류의 올리고뉴클레오티드 화합물을 포함한다..
본 내용에 사용된 바와 같이, 수정된 국제 예후 지표(R-IPI)를 구성하는 성분들은 나이 > 60, 활동도(성능 상태) > 2, 상승된 젖산탈수소효소, > 1 림프절 외 부위, 단계 3/4 질병을 포함한다.
II. 암
본 발명에 따른 화합물 및 방법은 여러가지 유형의 암을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 방법을 이용한 몇가지 실시예에 따라 치료될 수 있는 암으로는 그에 한정되지 않고 흑색종, 전이성 흑색종, 비소 세포 폐암 (NSCLC), 소 세포 폐암(SCLC), 복수(multiple) 골수종, 만성 림프성 백혈병 (CLL), 소형 림프성 림프종 (SLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 전이성 호르몬 난치성 전립선 암, 흉부암, 난소암, 갑상선암, 췌장암, 머리 및 목 암을 포함하는 고형 종양 암과 같은 그에 한정되지 않고 모든 종류의 백혈병 및 림프종을 포함하는 혈액 암이 있다.
본 발명의 화합물 및 방법은 호지킨 림프종, 고전 호지킨 림프종, 림프구-풍부/혼합 세포질/림프구 고갈,림프구-풍부, 혼합 세포질, 림프구-고갈, 경절경화증, 고전 호지킨 림프종 NOS, 결절성 림프구 지배 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 B-세포, 전구체 비-호지킨 림프종 B-세포, 성숙 비-호지킨 림프종 B-세포, 만성/소형/전(pro)림프성/맨틀 B-세포 NHL, 만성 /소형 림프성 백혈병/림프(leuk/lymph), 전림프성 백혈병 B-세포, 맨틀 -세포 림프종, 림프형질세포 림프종/발덴스트롬, 림프형질세포 림프종, 발덴스트롬 매크로굴루불린네미아(macroglubulinemia), 광범위 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), DLBCL NOS, 혈관 내의 큰 B-세포 림프종, 1차분출 림프종, 종격 큰 B-세포 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 한계-구역 림프종 (MZL), 비장 MZL, 결절외(extranodal) MZL MALT 유형, 결절(nodal) MZL, 난포 림프종, 털모양 세포 백혈병, 혈장 세포 신생물, 형질세포종,복수(multiple) 골수종/혈장 -세포 백혈병(leuk), 헤비 체인 질병, 비-호지킨 림프종 B-세포 NOS, 비-호지킨 림프종 T-세포, 전구체 비-호지킨 림프종 T-세포, 성숙 비-호지킨 림프종 T-세포, 균상식육종/시자리 증후군, 균상식육종, 시자리 증후군, 주변 T-세포 림프종, 주변 T-세포 림프종 NOS, 혈관면역모세포 T-세포 림프종, 피하의 지방층염과 유사한 T-세포 림프종, 미분화 큰 세포 림프종 T- 또는 Null-세포, 장병변 T-세포 림프종, 장질환-유형 T-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종 NOS, 1차 피부 미분화 큰 세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, NK/T-세포 림프, 코-유형 /공격적 NK 백혈병(leuk), T-세포 큰 과립 림프성 백혈병, 전림프세포성 백혈병 T-세포, 비-호지킨 림프종 NOS T-세포, 비-호지킨 림프종 - 알려지지 않은 리니지(lineage), 전구체 임파아구세포 백혈병(leuk)/림프 - 알려지지 않은 리니지(lineage), 전림프세포성 백혈병 - 알려지지 않은 리니지(lineage), 비-호지킨 림프종 NOS - 알려지지 않은 리니지(lineage), 합성 호지킨 림프종 및 NHL, 림프구 모양의 샌생물 NOS, 및 미분류 하위 유형들로부터 선택되는 여러가지 유형의 하위 유형 림프종을 치료하는데 사용될 수도 있다.
흑색종 또는 피부암은 암의 매우 평범한 형태이며, 만약 조기에 진단 및 치료가 된다면 일반적으로 치료가 가능하다. 그러나, 치료를 받지 않으면, 흑색종은 전이성 흑색종으로 될 수 있으며, 치료하기가 어려워진다. III 또는 IV 단계의 흑색종 진행은 심각한 의료적 조건이 될 수 있으며, 진단 시점 이후 보통 8 내지 18개월 내에 죽음에 이르게 된다.
다카바진은 전이성 흑색종을 치료하기 위하여 FDA에서 승인된 유일한 화학 치료제이며, 치료 개시 이후에 7-12%의 응답률과 5.6-7.8 개월의 중앙 생존 기간과 연관되어 있다. 다른 화학 치료제와 조합한 경우 응답률에서 개선점을 보여주지 못하였다. 최근에, 이필리무맙, 다카바진과 결합하여 사용한 세포독성 T-림프구 연관 항원 4 (CTLA-4)을 막는 단클론성 항체를 포함하는 다른 제제는 다카바진 단독으로 사용한 것 보다 더 우수한 생존률을 보여 주었다. 보다 최근에는, 다카바진과 비교 시, 베무라페닙 (PLX4032), 돌연변이된 키나아제 억제제의 강한 억제제는 BRAF V600E 돌연변이를 갖는 전이성 흑색종 환자에서 개선된 생존을 보여주었다.
피부 흑색종의 약 40-60%는 BRAF 키나아제 억제제 내에서 돌연변이를 수반하며, 이는 MAPK 경로를 통한 하류 방향 시그널링의 구조 할성화를 만들어 낸다. 대개의 돌연변이 (약 90%)가 코돈 600 (BRAF V600E)에서 발린용 글루탐산으로 구성되어 있지만, BRAF V600K, 및 BRAF V600R과 같은 다른 활성 돌연변이들이 알려져 있다. BRAF V600E 돌연변이를 표적함으로서, 베무라페닙의 발견과 개발을 하게 되었으며, 그리고 BRAF V600E 돌연변이에 대하여 선택된 환자에서 전체적으로 개선된 무진행 생존율을 얻을 수 있게 되었다.
그러나, BRAF V600E 돌연변이가 없는 환자들은 다카바진 이외에 다른 어떠한 대체 치료를 받을 수 없을 것이며, 전이성 흑색종을 치료용으로 FDA에서 승인된 화학 치료제만 있을 뿐이다. 두 가지 치료 선택에서 어떤 것이든, 어떤 전이성 흑색종 환자들에 대한 전체적인 생존율은 일반적으로 2년 미만이다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명의 조성물 또는 올리고머는 에타너셉터와 같은 에타너셉터 TNF-알파 억제제, 이부프러펜, 코리코스테로이드와 같은 비스테로이드성 안티-염증 드러그 (NSAIDs), 메토트렉세이트와 같은 질병 개질 항류머티즘성 드러그 (DMARDs) 및 아자치오프린, 및 CD-20 억제제와 같은 면역억제제를 포함하는 추가적인 치료 제제를 이용한 또는 이용하지 않고 류마티스 관절염, 루피스(lupis), 및 염증 창자 질병 과 같은 염증 장애를 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
III. 암 치료제
본 발명에 의한 암 치료제는 올리고뉴클레오티드 화합물, 화학요법 제제, 방사선 치료, 외과수술 또는 이들의 조합을 포함한다.
A. 올리고뉴클레오티드 화합물의 유전자 표적
1. BCL2
림프종 및 백혈병을 포함한 많은 유형의 인간 종양들 중에서, 인간 BCL2 유전자가 과대 발현되고, 종양 형성과 관련될 수 있다 (Tsujimoto et al., Science 228:1440-1443 [1985]). BCL2는 많은 형태의 혈액학(hematologic) 및 고형 종양에서 발견되고 있다. 이러한 것들은 포함한, 그에 한정되지 않고 흑색종, 전이성 흑색종, 비소 세포 폐암 (NSCLC), 소 세포 폐암 (SCLC), 급성 골수성 백혈병 (AML), 전이성 호르몬 난치성 전립선 암, 흉부암, 난소암, 갑상선암, 췌장암, 머리 및 목 암, 및 그에 한정되지 않는 모든 백혈병 및 림프종을 포함하는 혈액암을 포함하는 고형 종양 암을 포함한다.
인간 BCL2 유전자의 높은 레벨의 발현은 대개의 난포 B 세포 림프종 및 많은 크기가 큰 세포 비-호지킨의 림프종을 포함하는 t(14;18) 염색체 전좌를 갖는 모든 림프종에서 발견된다.BCL2 유전자의 높은 레벨의 발현은 대개 경우의 만성 림프구성 백혈병, 전-B 세포 유형의 많은 림프성 백혈병, 신경아 세포종, 비후강 암종, 및 전립선, 흉부 및 결장의 많은 선암을 포함하는 t(14;18) 염색체 변환을 가지 않는 소정의 백혈병에서 발견된다. (Reed et al., Cancer Res. 51:6529 [1991]; Yunis et al., New England J. Med. 320:1047; Campos et al., Blood 81:3091-3096 [1993]; McDonnell et al., Cancer Res. 52:6940-6944 [1992); Lu et al., Int. J Cancer 53:29-35 [1993]; Bonner et al., Lab Invest. 68:43A [1993]).
현재 모델은 BCL2 단백질 아포토시스를 조절하기 위한 억제 상호작용에 따른 계층적 네트워크에서의 작용을 제안한다. BCL2 패밀리 단백질은 암 세포에서 생존 경로로부터의 완화에 기여하는 아포토시스의 필수 조절제이다. BCL2, BCL-XL 및 MCL-1과 같은 패밀리의 생존 지원(pro-survival) 멤버는 4개의 BCL2 상동성 (BH) 도메인을 갖는다. 세포사멸 지원 BCL2 단백질은 2개의 서브-페밀리로 나누어진다. BAX 또는 BAK와 같은 단백질은 BH1-BH3 도메인을 포함하나, N-말단 BH4 도메인이 없다. BAD, BID, BIM 또는 PUMA와 같은 단백질은 BH3 도메인이외 모든 것이 없으며, ‘BH3-온리(only)’ 단백질로 알려져 있다. 건강한 세포에서, BAX 및 BAK의 세포사멸 지원 효과는 생존 지원 단백질 BCL2, BCL-XL 및 MCL-1에 의하여 억제될 수 있다.
그러나, 세포사멸 지원 스트레스에 응답하여, BH3-온리 단백질의 멤버가 발현되거나, 활성화된다. BH3-온리 단백질은 BCL2, BCL-XL 및 MCL-1의 생존 지원 효과를 억제하여, BAX 및 BAK의 세포사멸 지원 효과를 세포 죽음으로 연결시킨다.
아포토시스의 완화는 악성 세포의 명백한 특성이며, BCL2 단백질의 과대 발현이 중요한 역할을 하는 공정이다. 증가된 BCL2/반(anti)-세포사멸 표현형은 광범위 거대 B-세포 림프종 및 많은 고형 종양을 포함하는 광범위한 종양의 화학치료 저항성에 기여한다. 생물학적 중요성을 고려하면 BCL2는 약물 발견에 있어서 기본적인 표적이다. BCL2를 조절하기 위한 이전의 접근 방법은 RNA-표적 올리고뉴클레오티드 안티센스, 작은 분자 단백질 억제제 및 다른 것을 포함한다.
2. 다른 암유전자 표적
본 발명은 c-erb-2 (her-2), c-myc, TGF-α, c-Ha-ras, 및 c-ki-Ras와 같은 다른 암 유전자 표적을 위하여 디자인된 올리고뉴클레오티드의 공동-투여(co-administration)를 포함할 수 있다. 다른 대표적인 암 유전자를, 그에 한정되지 않고 BCR/ABL, ABL1/BCR, ABL, BCL1, BCL-2, BRAF, CD24, CDK4, EGFR/ERBB-1, HSTF1, INT1/WNT1, INT2, MDM2, MET, MYB, MYC, MYCN, MYCL1, RAF1, NRAS, REL, AKT2, APC, BCL2-알파, BCL2-베타, BCL3, BCR, BRCA1, BRCA2, CBL, CCND1, CDKN1A, CDKN1C, CDKN2A, CDKN2B, CRK, CRK-II, CSF1R/FMS, DBL, DDOST, DCC, DPC4/SMAD4, E-CAD, E2F1/RBAP, ELK1, ELK3, EPH, EPHA1, E2F1, EPHA3, ERG, ETS1, ETS2, FER, FGR, FLI1/ERGB2, FOS, FPS/FES, FRA1, FRA2, FYN, HCK, HEK, HER3/ERBB-2, ERBB-3, HER4/ERBB-4, HST2, INK4A, INK4B, JUN, JUNB, JUND, KIP2, KIT, KRAS2A, KRAS2B, LCK, LYN, MAS, MAX, MCC, MLH1, MOS, MSH2, MYBA, MYBB, NF1, NF2, P53, PDGFB, PIM1, PTC, RB1, RET, ROS1, SKI, SRC1, TAL1, TGFBR2, THRA1, THRB, TIAM1, TRK, VAV, VHL, WAF1, WNT2, WT1, YES1, ALK/NPM1, AMI1, AXL, FMS, GIP, GLI, GSP, HOX11, HST, IL3, INT2, KS3, K-SAM, LBC, LMO-1, LMO-2, L-MYC, LYL1, LYT-10, MDM-2, MLH1, MLL, MLM, N-MYC, OST, PAX-5, PMS-1, PMS-2, PRAD-1, RAF, RHOM-1, RHOM-2, SIS, TAL2, TAN1, TIAM1, TSC2, TRK, TSC1, STK11, PTCH, MEN1, MEN2, P57/KIP2, PTEN, HPC1, ATM, XPA/XPG, BCL6, DEK, AKAP13, CDH1, BLM, EWSR1/FLI1, FES, FGF3, FGF4, FGF6, FANCA, FLI1/ERGB2, FOSL1, FOSL2, GLI, HRAS1, HRX/MLLT1, HRX/MLLT2, KRAS2, MADH4, MAS1, MCF2, MLLT1/MLL, MLLT2/HRX, MTG8/RUNX1, MYCLK1, MYH11/CBFB, NFKB2, NOTCH1, NPM1/ALK, NRG/REL, NTRK1, PBX1/TCF3, PML/RARA, PRCA1, RUNX1, RUNX1/CBFA2T1, SET, TCF3/PBX1, TGFB1, TLX1, P53, WNT1, WNT2, WT1, αv-β3, PKCα, TNFα, Clusterin, Survivin, TGFβ, c-fos, c-SRC, 및 INT-1를 포함한다.
3. 비-암유전자 표적
본 발명은 다른 암유전자들에 대하여 효과적인 올리고뉴클레오티드의 공동 투여에 한정되지 않는다. 예를 들면, 일부 실시예들에 있어서, 표적이 되는 유전자는, 그에 한정되지 않고, 면역글로불린 또는 항체 유전자, 응고 인자 유전자, 프로테아제, 뇌하수체 호르몬, 프로테아제 억제제, 성장 인자, 신체배지, 성선자극호르몬, 화학주성, 케모카인, 혈장 단백질, 혈장 프로테아제 억제제, 인터류킨, 인터페론, 사이토카인, 전사 인자, 또는 병원균 표적 (예를 들면, 바이러스성 유전자, 박테리아 유전자, 미생물 유전자, 균류 유전자)를 포함한다.
특정 유전자의 예시들은, 그에 한정되지 않고 ADAMTS4, ADAMTS5, APOA1, APOE, APP, B2M, COX2, CRP, DDX25, DMC1, FKBP8, GH1, GHR, IAPP, IFNA1, IFNG, IL1, Il10, IL12, IL13, IL2, IL4, IL7, IL8, IPW, MAPK14, Mei1, MMP13, MYD88, NDN, PACE4, PRNP, PSEN1, PSEN2, RAD51, RAD51C, SAP, SNRPN, TLR4, TLR9, TTR, UBE3A, VLA-4, 및 PTP-1B, c-RAF, m-TOR, LDL, VLDL, ApoB-100, VEGF, rhPDGF-BB, NADs, ICAM-1, MUC1, 2-dG, CTL, PSGL-1, E2F, NF-kB, HIF, 및 GCPRs를 포함한다.
다른 실시예들에 있어서, 병원균으로부터 얻어지는 유전자가 표적이 된다. 대표적인 병원균은, 그에 한정 되지 않고, 인간 면역 결핍 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, A형 간염 바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스, 심각한 급성 호흡기 증상관련 병원균, 웨스트 나일 바이러스및 색품매개 병원균 (예를 들면, E. coli)을 포함한다.
B. 올리고뉴클레오티드 디자인
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 BCL2와 같은 암유전자의 발현을 조절하기 위한 항원 올리고뉴클레오티드를 제공한다. 항원의 대표적인 디자인 및 생산 전략은 아래에 설명될 것이다. 아래의 설명은 본 발명에서의 사용에 적합한 항원 화합물의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니고, 다른 항원들은 본 발명의 범위 내에 있다.
a. 암 유전자의 조절 영역
BCL2 유전자는 P1 및 P2로 지정된 2개의 프로모터를 갖는다. 그로부터 BCL2 mRNA가 번역되는 P1은 변화 개시 위치의 상류쪽 1.4kb에 위치하며, P2는 P1의 하류 1.3kb에 위치한다.(Seto, M. et al. EMBO J. 7, 123-131 (1988)를 참조). P1은 GC-풍부며, TATA 박스가 없으며, 많은 전사 시작 위치를 가지며, SP1 전사 인자를 위한 7개의 공통 결합 자리를 포함한다. P2는 CCAAT 박스 및 TATA 박스를 포함하며, 2개의 서로 다른 전사 개시 위치를 가진다. P2 내에는 복수개의 NF-kB 인식(recognition) 위치 및 SV40 인핸서 같은 옥터머 모티프(모티프)를 갖는다. (Heckman, C.A., et al. Oncogene 21, 3898-3908 (2002)를 참조.) (SEQ ID NO:1254를 참조). 대개의 인간 난포 림프종은 3’-BCL2 유전자 영역 브레이크 포인트로부터 얻어지는 t(14;18) 염색체 전좌를 포함한다.(Tsujimoto, Y. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 84, 1329-1331 (1987)를 참조.) 이와 같은 전좌는 BCL1 발현을 면역글로불린 헤비체인(IgH) 로커스 인핸서의 대조군 하에 두어, BCL2 발현의 상향 조절을 가능하게 한다. 다른 방법으로, 일부 림프종 환자 분리에서 발견되는 IgH 로커스 또는 2개의 다른 면역글로불린 라이트(light) 체인(IgL) Loci과의 융합 결과 얻어지는 5’-BCL2 브레이크포인트 영역들이 있다. (Yonetani, N. et al. Jpn. J. Cancer Res. 92, 933-940 (2001)참조). 이러한 5’-BCL2 브레이크포인트는 별도 헤테로유전자 환자 분리 내에서 번역 개시 위치의 상류에서 378 내지 2312 bp 경간의 영역으로 맵핑되어 있다. (SEQ ID NOs:1255-1266를 참조). bcl-2를 둘러싸는 조절 영역의 중요성은 다른 사람들에 의하여 인식되어졌다. 예를 들면, 연구자들은 BCL-2의 P1 및 P2 프로모터 사이의 일련의 20 염기 결실(deletions)은 전사를 감소시킨다는 것을 보여 주었다. (Young 및 Korsmeyer Mol. Cell Biol 13: p 3686-3697 (1993) 및 Chen HM, Boxer LM. Mol Cell Biol. 15: p.3840-3847 (11995)); Miyashita et. al.은 BCL-2 유전자의 상류에 위치하는 p53 의존적 영역은 네거티브 조절 성분으로 작용하는 것을 보고 하였으며(Cancer Res. 54: p.3131-3135(1994)); 그리고 Duan et. al. 은 IgH 3’ 영역 내에서 인핸서에 의하여 BCL-2 전사에 작용하는 긴 범위의 조절 효과를 보여 주었다 (Oncogene 27: p. 6720-6728 (2008)). 브레이트포인트 주위의 영역들은 BCL2 올리고뉴클레오티드 디자인을 위하여 사용될 수 있는 서열일 수 있다.
b. 올리고뉴클레오티드 디자인
올리고뉴클레오티드는 SEQ ID NOs:1249 및 1254으로 정의된 BCL2 유전자의 상류 영역에 혼성화하는 소정의 올리고마를 포함할 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 바람직한 디자인 기준에 따라 디자인 될 수 있다. 이와 같은 올리고뉴클레오티드는 본 내용에 공개된 방법을 이용하여 효율에 대하여 테스트될 수 있다. 예를 들면, 일부 실시예에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 씨피쥐 아일랜드(CpG islands) 중 최소한 1개, 2개 또는 모두에서 메틸화된다. 다른 실시예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 메틸화를 포함하지 않는다. 본 발명은 특정 메커니즘에 한정되지 않는다. 실제로, 메카니즘을 이해하는 것은 본 발명을 구현하는데 필요하지 않는다. 그럼에도 불구하고, 일부 실시예에서의 올리고뉴클레오티드는 최소한 50% GC 함량과 최소한 2개의 GC 디뉴클레오티드를 갖는 것이 고려된다. 역시, 일부 실시예에서, 올리고뉴클레오티드는 자가 혼성화하지 않는다. 다른 실시예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 자가 혼성화를 최소화하기 위하여 최소한 1A 또는 R로 디자인된다. 또 다른 실시예들에 있어서, 상업적으로 이용 가능한 컴퓨터 프로그램이 자가 혼성화 능력에 대한 올리핵산을 조사하기 위하여 사용될 수 있다. 또 다른 실시예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 길이에서 최소한 10, 또는 15 뉴클레오티드 및 기껏해야 100 뉴클레오티이다. 또 다른 실시예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 길이에서 18-26 뉴클레오티드이다. 추가적인 실시예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 범용의 단백질 서열 CGCCC 및 CGCG 또는 그 상보적 서열을 갖는다.
일부 실시예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 프로모터의 TATA 박스로부터 상류에서, 유전자의 프로모터 영역에 혼성화한다. 추가적인 실시예에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 단백질(예를 들면, 전사 인자)에 의하여 결합되는 것으로 알려진 암유전자의 프로모터 영역의 영역들에 혼성화하도록 디자인된다. 일부 실시예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드 화합물은 인간 게놈의 다른 영역들에 완벽하게 상동하지 않는다. 본 발명의 올리고뉴클레오티드 화합물의 게놈의 다른 영역들에 대한 상동성은 사용 가능한 검색 도구를 이용하여 결정될 수 있다. (예를 들면, NCBI의 인터넷 사이트에서 사용 가능한 BLAST).
본 발명은 여기에 설명된 올리고뉴클레오티드에 한정되지 않는다. 다른 적절한 올리고뉴클레오티드들이 확인 사용될 수 있다 (예를 들면, 상기 설명은 기준 또는 다른 기준을 이용하여 확인). 후보 올리고뉴클레오티드는 어떤 적절한 방법을 이용하여 효용에 대하여 테스트될 수 있다. 예를 들면, 후보 올리고뉴클레오티드는 다양한 농도에서 세포 증식을 방지할 수 있는 그들의 능력에 대하여 평가될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 낮은 농도에서 유전자 발현 또는 세포 증식을 억제한다. (예를 들면, 생체외 테스트에서 20 μM 미만 또는 10 μM 미만).
c. 올리고뉴클레오티드 구역
일부 실시예들에 있어서, 암유전자의 프로모터 영역 내의 영역들은 올리고뉴클레오티드의 혼성화를 위한 영역으로 추가로 정의될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 이러한 영역들은 "핫 구역(hot zone)"을 뜻한다.
일부 실시예들에서, 핫 구역은 효과적이라고 확인되고 (올리고뉴클레오티드에 대한 앞선 설명을 참조), 그리고 상기에 설명한 올리고뉴클레오티드용 기준에 따라 효과적으로 고려되는 올리고뉴클레오티드 화합물에 따라 정의될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 핫 구역은 각 핫 구역 내에 포함된 각 화합물의 10bp 상류 및 하류를 포함하며, 각 화합물의 추가 상류 또는 하류 40bp의 증분(increment) 내에 최소한 한 개의 CG 또는 그 이상을 갖는다. 추가적인 실시예들에 있어서, 핫 구역은 핫 구역에 포함된 각 올리고뉴클레오티드 화합물의 최대 상류 및 하류 100bp를 포함한다. 추가적인 실시예들에 있어서, 핫 구역은 각 프로모터의 시작 영역에 정의될 수 있다. 이러한 핫 구역은 효과적인 서열 또는 고려 가능(고려) 서열에 따라 정의될 수 있으며, 바람직하게 최대 200bp의 길이를 갖는다. 상기에 설명한 기준에 따라, 대표적인 핫 구역이 디자인된다. BCL2용 핫 구역은 염기 679-720, 930-1050, 1070-1280, 및 1420-1760 of SEQ ID NO:1249에 위치한다.
d. 설명
일 측면에 따라, 올리고뉴클레오티드는 생리학적 조건 하에서, 다음의 서열, 즉 SEQ ID NO:1249 또는 SEQ ID NO:1254으로 혼성화하는 어떤 올리고머가 될 수 있다. 또 다른 측면에서, 올리고머는 뉴클레오티드 500-2026, 뉴클레오티드 500-1525, 뉴클레오티드 800-1225, 뉴클레오티드 900-1125, SEQ ID NO:1249의 뉴클레오티드 950-1075 또는 뉴클레오티드 970-1045 또는 이들의 상보적 서열로 혼성화하는 어떤 올리고머가 될 수 있다. 또 다른 측면에 따라, 올리고뉴클레오티드는 생리학적 조건 하에서, SEQ ID NO:1249 내의 대표적인 핫 구역에 혼성화하는 어떤 올리고머가 될 수 있다. 올리고머의 예시들은, 한정 없이, SEQ ID NOS:1250-1253 및 1267-1477에 열거된 올리고머들 및 이들의 상보적 서열를 포함한다. 또 다른 측면에서, 올리고뉴클레오티드는 SEQ ID NOs 2-22, 283-301, 463-503, 937-958, 1082-1109, 1250-1254 및 1270-1477 및 이들의 상보적 서열이다. 이러한 측면들의 일 실시예에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 길이로 15-35 염기 짝에서 얻을 수 있다.
일 실시예에 있어서, 올리고머는 SEQ ID NO:1250, 1251, 1252, 1253, 1267-1477 또는 이들의 상보적 서열가 될 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 올리고머는 SEQ ID NO: 1250, 1251, 1267, 1268, 1276, 1277, 1285, 1286 또는 이들의 상보적 서열 가 될 수있다. 또 다른 실시예에 있어서, 올리고머는 SEQ ID NOs 1250, 1251, 1289-1358 또는 이들의 상보적 서열가 될 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 올리고머는 SEQ ID NO:1250 또는 1251이 될 수 있다.
이러한 측면들의 추가적인 실시예에 있어서, 올리고머는 BCL2 서열의 양성 가닥의 서열을 가지며, 서열의 음성 가닥에 결합된다.
다른 측면에 있어서, 올리고머는 안티-BCL2 올리고뉴클레오티드의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 복수의 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있으며, 이들 각각은 SEQ ID NOs:1249 및 1254의 서로 다른 부분들에 혼성화한다. 올리고머는 그러한 서열 상에 중첩되는 영역에 혼성화할 수 있으며, 올리고머는 비-중첩 영역에 혼성화할 수 있다. 다른 실시예들에 있어서, 올리고머는 SEQ ID NOs:1250, 1251, 1252, 1253, 1267-1477 또는 이들의 상보적 서열가 될 수 있으며, 여기서 안티-BCL2 올리고머의 혼합물은 최소한 서로 다른 2개의 서열의 올리고머를 포함한다.
다른 실시예들에 있어서, 올리고머는 올리고머의 혼합물을 포함할 수 있으며, 이들 각각은 서로 다른 유전자의 조절 영역에 혼성화한다. 예를 들면, 올리고머는 SEQ ID NO:1249 또는 1254에 혼성화하는 제1 올리고머 및 제2 유전자의 조절 영역에 혼성화하는 제2 올리고머를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 올리고머는 SEQ ID NOs 1250-1254 및 1267-1477 또는 이들의 상보적 서열의 올리고머를 포함한다. 다른 실시예들에 있어서, 올리고머는 SEQ ID NO 1250 또는 1251 또는 이들의 상보적 서열 및 c-erb-2 (her-2), c-myc, TGF-α, c-Ha-ras, 및 c-ki-Ras와 같은 또 다른 암유전자의 프로모터 영역에 혼성화하는 올리고머를 포함한다. 이러한 올리고머의 예시들은 예를 들면, 미국특허 번호. 7,524,827; 7,807,647; 및 7,498,315에서 발견될 수도 있다.
일부 실시예들에 있어서, 본 발명은 특정 위치에서 메틸화되는 올리고뉴클레오티드 치료제를 제공한다. 본 발명은 특정 메커니즘에 한정되지 않는다. 실제로, 이러한 메카니즘의 이해는 본 발명을 구현하는데 있어 필요한 것은 아니다. 그럼에도 불구하고, 유전자 활성의 조절은 DNA 내의 사이토신의 메틸화라고 고려될 수 있다. 5-메틸사이토신 (5-MeC)은 DNA에서 검출되는 자연적으로 발생하는 유일한 염기이다 (Ehrlick et al., Science 212:1350-1357 (1981)). 모든 유전자가 메틸화에 의하여 조절되는 것은 아니지만, 특정 위치에서 또는 무수한 유전자 내의 특정 영역들 내에서의 저메틸화는 활성 전사와 서로 상관관계에 있다 (Doerfler, Annu. Rev. Biochem. 52:93-124 [1984]; Christman, Curr. Top. Microbiol. Immunol. 108:49-78 [1988]; Cedar, Cell 34:5503-5513 [1988]). 생체외 DNA 메틸화는세포-자유 시스템 또는 형질 주입된 유전자의 일시적 발현에서 유전자의 효율적인 전사를 방지할 수 있다. 일부 특정 조절 영역 내에서의 C 잔기의 메틸화는 전사 인자 또는 억제의 결합을 블록 또는 개선할 수 있다 (Doerfler, supra; Christman, supra; Cedar, Cell 34:5503-5513 (1988); Tate et al., Curr. Opin. Genet. Dev. 3:225-231 [1993]; Christman et al., Virus Strategies, eds. Doerfler, W. ＆ Bohm, P. (VCH, Weinheim, N.Y.) pp. 319-333 [1993]).
DNA 메틸화의 정상 패턴의 분열은 암의 진행에 연결되어 있다. (Christman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:7347-7351 [1995]). 종양으로부터 그리고 종양에서 만들어진 세포 라인들로부터의 DNA의 5-MeC 함량은 일반적으로 정상 조직 보다 낮다 (Jones et al., Adv. Cancer Res 40:1-30 [1983]). c-myc, c-Ki-ras 및 c-Ha-ras와 같은 특정 암유전자의 저메틸화는 다양한 인간 및 동물 종양에서 검출되고 있다. (Nambu et al., Jpn. J. Cancer (Gann) 78:696-704 [1987]; Feinberg et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 111:47-54 [1983]; Cheah et al., JNCI73:1057-1063 [1984]; Bhave et al., Carcinogenesis (Lond) 9:343-348 [1988]. 인간 종양 진행의 최고 연구 예시들중 한 예시에 있어서, DNA의 저메틸화는 결장암의 진행에서 초기 경우에 해당한다. (Goetz et al., Science 228:187-290 [1985]). 생체내 메틸화의 간섭은 종형 형성에 기여한다. L-메티오닌 또는 5-아자시토딘과 같은 메틸화 억제제의 공급 또는 리포트로페(lipotropes) 결핍 다이어트의 공급은 쥐들에게서 간 종양의 형성을 유도하는 것으로 보고되었다 (Wainfan et al., Cancer Res. 52:2071s-2077s [1992]). 연구들에 따르면, 심한 리포트로페 결핍 다이어트는 c-myc, ras 및 c-fos과 같은 유전자 내의 특정 위치에서 메틸 기의 상실을 가져올 수 있다는 것을 보여준다. (Dizik et al., Carcinogenesis 12:1307-1312 [1991]). DNA 메틸트랜스퍼라아제(DNA MTase) 활성의 증가된 레벨의 경우에도 불구하고, 저메틸화는 발생한다. (Wainfan et al., Cancer Res. 49:4094-4097 [1989]). 지속된 활성 증식에 필요한 유전자는 분화 과정에 메틸화되는 것과 같이 비활성화되며, 조직의 특정 유전자는 저메틸화되며, 활성 상태이다. 저메틸화는 2개의 상태 사이의 균형을 이동시킬 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 본 발명은 특정 유전자 프로모터의 특정 위치 메틸화을 위한 조성물 및 방법을 제공하는데 있어 이처럼 자연적으로 발생하는 현상의 장점을 얻을 수 있어, 소정 유전자의 전사 및 이에 따른 번역을 방지할 수 있다. 다른 실시예들에 있어서, 본 발명은 유전자의 메틸화 패턴을 변경시켜 인터리스트의 유전자의 발현을 상향 조절하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다 (예를 들면, 종양 억제제 유전자).
포유류의 세포 프로모터 영역들이 씨피쥐 아일랜드(CpG islands)들에 둘러 싸이고, 이러한 비-메틸화 영역들은 유전자 조절에 기여를 하는 사실이 드러나고 있다 (Blackledge NP, Klose RJ (2011) Epigenetics 6: p.147-152 및 Deaton AM, Bird A (2011) Gene Dev. 25: p.1010-1022). 프로모터들을 둘러싸는 이러한 게놈 영역들은 DNAse I-과민 반응이 유전자 발현을 조절하는 전사 인자, 인핸서, 사일렌서cers) 또는 억제제로서 작용하는 cis-조절 성분의 발견을 가능하게 한 것에 해당한다 (Thurman RE, Rynes E, Humbert R, Vierstra H, Maurano MT (2012) Nature 489: 75-82; Maston et al. Annu. Rev. Genomic Hum. Genet. 2006. 7:29-59; Sabo PJ, Kuehn MS, Thurman R, Johnson, BE, Johnson, BE et al (2006) Nat Methods 3: p. 511-8). 추가적으로 암유전자의 프로모터 영역을 둘러싸는 보다 높은 차수의 2차 구조(4중형, 십자형 또는 I-모티프)는 전가를 조절하기 위하여 cis-도정 도메인으로서 기능할 수 있다. (Brazda V, Laister RC, Jagelska EB, Arrowsmith, C (2011) BMC Mol Biol 12: p. 33-48 및 Kendrick, S. 및 L.H. Hurley, Pure Appl Chem, 2010. 82(8): p. 1609-1621. 다른 실시예들에 있어서, 본 발명은 저메틸화 또는 미-메틸화된 CG-풍부 영역 (CpG 아일랜즈)을 혼성화 또는 결합시킬 수 있는 방법들 및 조성물들을 제공한다.
본 발명은 메틸화된 올리고뉴클레오티드의 이용에 한정되지 않는다. 실제로, 유전자 발현의 조절을 위한 미-메틸화 올리고뉴클레오티드의 이용은 본 발명에 의하여 특히 고려된다. 본 발명의 개발 과정에 수행된 실험들은 BCL2을 표적으로 한 미메틸화 올리고뉴클레오티드는 메틸화된 올리고뉴클레오티드의 것과 비교할 수 있었던 레벨로 림프종 세포의 성장을 억제시킨 것을 보여주었다.
SEQ ID NOs:1250 및 1251 둘 다 아래에 사용된 바와 같은 용어 PNT-100의 범위 내에 포함되어 있다. PNT100은 소정의 림프종을 만드는 것으로 알려진 t(14, 18) 전좌 내에서 발견된 영역을 표적으로 디자인되는 14-염기 DNA 올리고뉴클레오티드 서열이다. 다음의 예시들은 미메틸화 형태를 사용하지만, 용어 PNT-100은 메틸화된 형태를 포함한다.
C. 올리고뉴클레오티드의 제조 및 제형(제형)
올리고뉴클레오티드 합성의 공지 방법들 중 한 방법이 본 발명에 따른 개질된 올리고뉴클레오티드를 제조하는데 사용될 수 있다. 올리고뉴클레오티드를 이용하는 일부 실시예에 있어서, 뉴클레오티드, dC는 본 발명에 의하여 공개된 바와 같은 5-메틸-dC에 의하여 적절히 교체될 수 있다. 본 발명의 개질 또는 미개질 올리고뉴클레오티드는 상업적으로 구입 가능한 자동화된 핵산 신서사이저들 중 어떤 것을 이용하여 가장 편리한 방법으로 제조될 수 있다. 그와 같은 것들은 고객 주문 명세서에 따라 주문제조 올리고뉴클레오티드를 합성할 수 있는 상업적 소스들로부터 구입될 수 있다.
올리고뉴클레오티드는 화합물의 한 형태이지만, 본 발명에서는 그에 한정되지 않은 올리고뉴클레오티드 유사물을 포함한 올리고머 올리고뉴클레오티드 화합물을 뜻하며, 이를 설명하면 아래와 같다. 본 발명에 따른 올리고뉴클레오티드 화합물은 약 18개 내지 30개의 핵 염기를 가진다 (즉, 약 18개 내지 30개의 연결된 염기). 하지만, 본 발명에서는 보다 긴 그리고 보다 짧은 서열 또한 이용될 수 있다.
본 발명에 이용 가능한 화합물의 특정 예들은 개질 백본 또는 비-중성 인터뉴클레오시드 연결을 함유하는 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 정의된 바에 따라, 개질된 백본을 갖는 올리고뉴클레오티드는 백본 내에 포스퍼러스 원자를 함유하는 것과 백본 내에 포스퍼러스 원자를 함유하지 않는 것을 포함한다. 본 명세서의 목적을 위하여, 그들의 인터뉴클레오시드 백본 내에 포스퍼러스 원자를 갖지 않는 개질된 올리고뉴클레오티드는 올리고뉴클레오시드로 고려될 수 있다.
개질된 올리고뉴클레오티드 백본은, 예를 들면 포스포로티오에이트, 키랄(chiral) 포스포로티오에이트, 포스포로다이티오에이트, 포스포트리에스테르, 아미노알킬포스포트리에스테르, 메틸 및 3'알킬렌포스포네이트 및 키랄 포스포네이트을 포함하는 다른 알킬 포스포네이트, 포스포네이트, 3'아미노 포스포라미데이트 및 아미노알킬포스포라미데이트을 포함하는 포스포라미데이트, 티오노 포스포라미데이트, 티오노 알킬포스포네이트, 티오노 알킬포스포트리에스테르, 및 정상 3'5' 연결, 이들의 2'5' 연결 아날로그 및 반전 극성을 갖는 것들을 포함하며, 뉴클레오시드 유니트의 인접하는 짝은 3'5' 내지 5'3' 또는 2'5' 내지 5'2'연결되어 있다. 다양한 염, 혼합된 염 및 유리산 형태가 포함될 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 다음과 같은 일반 구조를 갖는 포스포로티오에이트 백본을 갖는다.
Figure pct00001
포스퍼러스 원자를 포함하지 않는 개질된 올리고뉴클레오티드 백본은 짧은 체인 알킬 또는 사이클로알킬 인터뉴클레오시드 연결, 혼합 헤테로원자 및 알킬 또는 사이클로알킬 인터뉴클레오시드 연결, 또는 한 개 또는 그 이상의 짧은 체인 헤테로원자 또는 헤테로사이클릭 인터뉴클레오시드 연결로 형성되는 백본들을 갖는다. 이러한 것들은 모르폴리노 연결 (뉴클레오시드의 슈거 부분으로부터 부분적으로 형성); 실록산 백본; 황화물, 슬폭시드 및 설폰 백본; 포름아세틸 및 티오포름 아세틸 백본; 메틸렌 포름 아세틸 및 티오포름 아세틸 백본; 알켄-포함 백본; 술파민산 백본; 메틸렌이미노 및 메틸렌하이드라지노 백본; 술폰산염 및 설폰아마이드 백본; 아미드 백본; 및 혼합된 N, O, S 및 CH2 성분 부분을 갖는 다른 것들을 포함한다.
다른 올리고뉴클레오티드 유사물에는, 뉴클레오티드 유니트들의 슈거(sugar) 및 인터뉴클레오시드 연결(즉, 백본)은 새로운 기들로 치환 가능하다. 염기 유니트는 소정의 핵산 표적 화합물과의 혼성화를 위하여 유지된다. 우수한 혼성화 특성을 갖는 것으로 보이는 그러한 한 가지 올리고머 화합물, 올리고뉴클레오티드 유사물은 펩타이드 핵산(PNA)이라 칭한다. PNA 화합물에서, 올리고뉴클레오티드의 슈거-백본은 백본 특히, 아미노 에틸글리신 백본을 함유하는 아미드와 치환될 수 있다. 핵염기가 함유되며, 백본의 아미드 부분의 아자(아자) 질소 원자와 직접 또는 간접으로 결합된다. PNA 화합물의 제조를 공개하는 대표적인 특허는, 그에 한정되지 않고 미국 특허 번호: 5,539,082; 5,714,331; 및 5,719,262이며, 이들 각각은 참조로 본 내용에 포함되어 있다. PNA 화합물에 대한 추가적인 내용은 Nielsen et al., Science 254:1497 (1991) 및 Neilsen, Methods in Enzymology, 313, 156-164 (1999)에서 찾을 수 있다. PNA 화합물은 Applied Biosystems (Foster City, CA, USA)로부터 구입이 가능하다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 백본을 갖는 올리고뉴클레오티드, 헤테로원자 백본을 갖는 올리고 뉴클레오시드이며, 특히 참증 미국 특허 번호. 5,489,677의 -CH2, -NH-O-CH2-, -CH2-N(CH3)-O-CH2- [메틸렌 (메틸imino) 또는 MMI 백본이라 알려짐], -CH2-O-N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3)-N(CH3)-CH2, 및 -O-N(CH3)-CH2-CH2- [위 식에서 네이티브 포스포디에스테르 백본은 -O-P-O-CH2-으로 표시된다] 및 참증 U.S. Pat. No. 5,602,240의 아미드 백본을 갖는다. 대표적인 것은 위에 인용된 미국 특허 번호 5,034,506의 모르폴리노 백본 구조를 갖는 올리고뉴클레오티드다.
올리고뉴클레오티드는 아라비노프라노오 (국제공개번호 WO 99/67378에 설명되고, 본 내용에 참조로 포함됨)를 포함하는 리보스 및 데옥시리보스이 아닌 슈거, 자일로 아라비노프라노오스 (U.S. Patent Nos. 6,316,612 및 6,489465에 설명되고, 본 내용에 참조로 포함됨), α-threo프라노오스 (본 내용에 참조로 포함된 Schoning, et al. (2000) Science, 290, 1347-51) 및 L-ribo프라노오스을 포함한다. 슈거 유사물은 뉴클레오티드 내의 슈서를 교체할 수 있다. 그들은 사이클로헥센 (Wang et al.(2000) J. Am. Chem. Soc. 122, 8595-8602; Vebeure et al. Nucl. Acids Res. (2001) 29, 4941-4947, 본 내용에 참조로 포함), 트리사이클로 기(Steffens, et al. J. Am. Chem. Soc. (1997) 119, 11548-11549, 본 내용에 참조로 포함), 사이클로부틸 기, 헥시톨 기 (Maurinsh, et al. (1997) J. Org. Chem, 62, 2861-71; J. Am. Chem. Soc. (1998) 120, 5381-94, 본 내용에 참조로 포함), 알트리톨(altritol) 기 (Allart, et al., Tetrahedron (1999) 6527-46, 본 내용에 참조로 포함), 피롤리딘 기 (Scharer, et al., J. Am. Chem. Soc., 117, 6623-24, 본 내용에 참조로 포함), 4’-티오프라노오스 (Hancock, et al., Nucl. Acids Res. 21, 3485-91, 본 내용에 참조로 포함)를 얻기 위하여, 퍼나오세(furnaose) 링의 산소를 메틸린 기와 치환하여 또는 S와 치환하여 얻어지는 탄소고리 기(Froehler 및 Ricca, J. Am. Chem. Soc. 114, 8230-32, 본 내용에 참조로 포함) 및/또는 펜토프라노실 슈거의 자리에 있는 모르폴리노 기(Heasman, (2002) Dev. Biol., 243, 209-214, 본 내용에 참조로 포함)를 포함한다. 모르폴리노 올리고뉴클레오티드는 Gene Tools, LLC (Corvallis Oregon, USA)로부터 상업적으로 사용 가능하다.
올리고뉴클레오티드는 “잠금 핵산” 또는 LNAs을 포함할 수 있다. LNAs은 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다. LNAs는 서로 다른 수많은 모노머를 포함한다. 이들 중 한개가 공식 I에 도시되어 있다.
Figure pct00002
공식 I
상기 식에서,
B는 핵염기이며;
Z*는 인터뉴클레오시드 연결 및 말단기로부터 선택될 수 있다.
Z는 선행하는 뉴클레오티드/뉴클레오시드 및 말단기의 인터뉴클레오시드 연결으로의 결합으로부터 선택될 수 있으며, 단 Z 및 Z* 중 한 개만이 말단기가 될 수 있다.
X 및 Y는 -O-, -S-, -N(H)-, -N(R)-, -CH2- 또는 -C(H)=, CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-N(H)-, -CH2-N(R)-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-C(H)=, -CH=CH- 로부터 독립적으로 선택되며, 단 X 및 Y 둘다 O가 아니다.
공식 1의 (a [2,2,1] 비사이클로 뉴클레오시드)에 도시된 LNA [2’-Y,4’-C-메틸렌-β-D-리보프라노실] 모노머에 추가하여, LNA 뉴클레오티드는 다른 프라노오스 또는 다른 5 또는 6-원자를 갖는 "잠금 핵산" 및/또는 2’-Y,3’ 연결 및 3’-Y,4’ 연결, 1’-Y,3 연결, 1’-Y,4’ 연결, 3’-Y,5’ 연결, 2’-Y, 5’연결, 1’-Y,2’ 연결 비사이클로뉴클레오시드 및 기타를 포함하는 서로 다른 모노머 제형을 포함할 수 있다. 위에 언급한 모든 LNAs는 서로 다른 비대칭 중심으로 얻을 수 있으며, 예를 들면 결과적으로 LNA [3’-Y-4’-C-메틸렌 (or 에틸렌)-β (또는 α)-아라비노-, xylo- 또는 L-ribo-푸라노실] 모노머를 얻을 수 있다. LNA 올리고뉴클레오티드 및 LNA 뉴클레오티드는 International Publication No. WO 99/14226 및 그 이후 어플리케이션; International Publication Nos. WO 00/56746, WO 00/56748, WO 00/66604, WO 01/25248, WO 02/28875, WO 02/094250, WO 03/006475; U.S. Patent Nos. 6,043,060, 6268490, 6770748, 6639051, 및 U.S. Publication Nos. 2002/0125241, 2003/0105309, 2003/0125241, 2002/0147332, 2004/0244840 및 2005/0203042에 설명되어 있으며, 이들 모두는 본 내용에 참증으로 인용되어 있다. LNA 올리고뉴클레오티드 및 LNA 유사물 올리고뉴클레오티드는 예를 들면, Proligo LLC, 6200 Lookout Road, Boulder, CO 80301 USA로부터 구입이 가능하다.
올리고뉴클레오티드는 한 개 또는 그 이상의 치환된 슈거 반족을 함유할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 2’ 슈거 위치에서 다음 중 한개를 포함한다. 즉, OH; F; O-, S-, 또는 N알킬; O-, S-, 또는 N-알케닐; O-, S- 또는 N-알키닐; 또는 O-알킬-O-알킬. 상기에서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 C1 내지 C10 알킬 또는 C2 내지 C10 알케닐 및 알키닐, O[(CH2)nO]mCH3, O(CH2)nOCH3, O(CH2)nNH2, O(CH2)nCH3, O(CH2)nONH2, 및 O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2로 치환 또는 미치환 될 수 있으며 상기에서 n 및 m은 1 내지 10이다. 또 다른 올리고뉴클레오티드는 2’ 위치에 다음들 중 한개를 포함한다. C1 to C10 저(lower) 알킬, 치환된 저 알킬, 알카릴, 아르알킬, O-알카릴 또는 O-아르알킬, SH, SCH3, OCN, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, SOCH3, SO2CH3, ONO2, NO2, N3, NH2, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알카릴, 아미노알킬아미노, 폴리알킬아미노, 치환된 실릴, RNA 클리빙(cleaving) 기, 리포터 기, 삽입제(intercalator), 올리고뉴클레오티드의 약동학 특징을 개선하기 위한 기 또는 올리고뉴클레오티드 및 유사한 특징을 갖는 다른 치환기의 약동학 특성을 개선하는 기를 포함한다. 한 개의 개질은 2'-O-(2메톡시에틸) 또는 2'-MOE)으로 알려진 2'-메톡시에톡시(2'-O-CH2CH2OCH3을 포함한다. (Martin et al., Helv. Chim. Acta 78:486 [1995]) 즉, 알콕시알콕시 기이다. 또 다른 추가적인 개질은 2'DMAOE 로 알려진 2'-디메틸아미노옥시에톡시(즉, O(CH2)2ON(CH3)2 기), 및 2'-디메틸아미노에톡시에톡시(기술 분야에 있어서, 2'-O-디메틸아미노에톡시에틸 또는 2'-DMAEOE 으로 알려짐), 즉, 2'-O-CH2-O-CH2-N(CH2)2을 포함한다.
다른 개질들은 2'-메톡시(2'-O-CH3), 2'-아미노프로폭시(2'-OCH2CH2CH2NH2) 및 2'-플루오로 (2'-F)를 포함한다. 유사한 개질들은 올리고뉴클레오티드 상의 다른 위치들, 특히 3'' 말단 뉴클레오티드 상의 슈거의 3' 위치에서 또는 2'-5' 연결 올리고뉴클레오티드 및 5' 말단 뉴클레오티드의 5' 위치에서 만들어 질수도 있다. 올리고뉴클레오티드는 펜토푸라노실 슈거 대신에 사이클로부틸 반족과 같은 슈거 유사물을 가질 수 있다.
올리고뉴클레오티드는 핵염기 (기술 분야에 있어 종종 단순하게 "염기"라 칭함) 개질 또는 치환을 가질 수도 있다. 본 내용에 있어서, "미개질" 또는 "중성" 핵염기는 퓨린 염기 아데닌 (A) 및 구아닌 (G), 및 피리미딘 염기 티아민 (T), 사이토신 (C) 및 우라실 (U)을 포함한다. 개질된 핵염기는 5-메틸사이토신, 이소사이토신, 슈도이소 사이토신, 5-브로모우라실, 5-프로핀일 우라실, 5-프로핀일 사이토신, 5-프로피니(propyny)-6-플루오롤(fluorol)우라실, 5-메틸티아졸우라실, 6-아미노퓨린, 2-아미노퓨린, 이노신, 디아미노퓨린, 7-데아자(데아자)구아닌, 7-데아자 아데닌, 3-데아자 구아닌, 3-데아자 아데닌, 8-아자구아닌, 8-아자아데닌, 7-프로핀-7-데아자아데닌, 7-프로핀-7-데아자 구아닌, 2-클로로-6-아미노퓨린, 4-아세틸사이토신, 5-하이드록시메틸사이토신, 8-하이드록시-N6-메틸아데노신, 아지리디닐(aziridinyl)사이토신, 5-(카복시하이드록실-메틸) 우라실, 5-플루오로우라실, 5-카복시메틸아미노메틸-2-티오우라실, 5-카복시메틸아미노메틸우라실, 디하이드로 우라실, N6-이소펜텐일아데닌, 1-메틸아데닌, 1-메틸슈도 우라실, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸사이토신, N6-메틸아데닌, 7-메틸구아닌 및 아데닌 및 구아닌의 다른 알킬 유도체, 2-프로필 아데닌 및 아데닌 및 구아닌의 다른 알킬 유도체, 2-아미노아데닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실퀘오신(mannosylqueosine), 5'-메톡시카보닐메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-이소펜텐일아데닌, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 우라실-5-옥시아세트산, 옥시부톡소신(oxybutoxosine), 슈도 우라실, 퀘소신(queosine), 2-티오사이토신, 2-티오티아민, 5-할로우라실, 5-할로사이토신, 6-아조우라실, 사이토신 및 티아민, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-하이드록실 및 다른 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-트리플루오로 메틸 우라실 및 사이토신, N-우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 우라실-5-옥시아세트산, 퀘소신(queosine), 잔틴, 하이포잔틴, 2-티오사이토신 및 2,6-디아미노퓨린과 같은 다른 합성 및 중성 핵염기를 포함한다. 추가적인 핵염기는 미국 특허 번호 3,687,808에 공개된 것들을 포함한다. 이러한 핵염기의 일부는 본 발명의 올리고머 화합물의 결합 친화성을 증가시키는데 특히 유용하다. 이러한 것들은 5-치환된 피리미딘, 6-아자피리미딘 및 N-2, N-6 및, 2-아미노프로필아데닌, 5-프로피닐 우라실 및 5-플피닐 사이토신을 포함하 O-6 치환 퓨린을 포함한다. 5-메틸사이토신 치환은 핵산 듀플렉스 안정도를 -.6-1.2oC 만큼 증가시키는 것을 보여주었다. 이러한 것들은 2’-O-메톡시에틸 슈거 개질과 조합되었을 때 특히 효과적이다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드의 또 다른 개질은 올리고뉴클레오티드의 활성도, 세포의 분포 또는 세포의 흡수를 개선하는 한 개 또는 그 이상의 반족 또는 컨쥬게이트로의 화학적 연결을 포함한다. 상기와 같은 반족은 그에 한정되지 않고, 콜레스테롤 반족, 콜산, 티오에테르, (예를 들면, 헥실S트리틸티올(tritylthiol)), 티오콜레스테롤, 알리파틱 체인, (예를 들면, 도데칸디올 또는 운데실 잔기), 인지질, (예를 들면, 디-헥사데실-락-글리세롤 또는 트리에틸암모늄 1,2디-O-헥사데실-fker-글리세로-3H-포스포네이트),폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 체인 또는 애더맨탄 아세트산, 팔미틸 반족, 또는옥타 데실아민 또는 헥실아미노카보닐옥시콜레스테롤 반족와 같은 지질 반족을 포함한다.
당업자는 상기에 기술된 개질을 함유하는 올리고뉴클레오티드를 발생시키는 방법을 잘 알고 있다. 본 발명은 위에 설명한 올리고뉴클레오티드에 한정되는 것은 아니다. 소정의 다른 개질 또는 치환이 이용될 수도 있다.
주어진 화합물에서 모든 위치는 균일하게 개질될 필요는 없으며, 사실 상기에 언급된 개질들 중 한 개 이상이 단일 화합물 내에, 또는 올리고뉴클레오티드 내의 단일 뉴클레오시드에 포함될 수도 있다. 본 발명은 아래에 설명될 본 발명의 올리고머 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 제형을 역시 포함할 수 있다.
D. 올리고뉴클레오티드 칵테일
일부 실시예에 있어서, 본 발명은 유전자(예를 들면, 암유전자)의 조절 영역으로 지향된 2개 또는 그 이상의 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 2개 또는 그 이상의 올리고뉴클레오티드는 동일한 유전자의 조절 영역의 다른 영역으로 교합한다. 다른 실시예에 있어서, 2개 또는 그 이상의 올리고뉴클레오티드는 2개의 다른 유전자의 조절 영역으로 혼성화한다. 본 발명은 특정 메커니즘에 한정되는 것은 아니다. 실제로, 상기 메커니즘의 이해는 본 발명을 실시하는데 필요하지 않는다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 2개 또는 그 이상의 화합물의 조합은 별개로 투여되는 화합물 각각의 추가적인 억제력보다 더 큰 암세포 성장 억제력을 제공하는 사실을 고려할 필요가 있다.
E. SEQ IDs의 지수
SEQ ID NO:1249 BCL2 상류 영역
SEQ ID NO:1250 메틸화된 PNT-100 올리고뉴클레오티드
SEQ ID NO:1251 미메틸화된 PNT-100 올리고뉴클레오티드
SEQ ID NO:1252 메틸화된 안티(anti)-BCL2 올리고뉴클레오티드
SEQ ID NO:1253 미메틸화된 안티-BCL2 올리고뉴클레오티드
SEQ ID NO:1254 BCL2 이차 프로모터 서열
SEQ ID NOs:1255-1266 BCL2 서열
SEQ ID NOs:1250-1254 안티-BCL2 올리고뉴클레오티드 및 1267-147및 1289-1358
SEQ ID NOs: 1448-1461 BCL2 대조군l 올리고뉴클레오티드
G. 다른 암 치료제
본 발명은 BCL2 매개된 암을 갖는 대상에서 BCL2 레벨을 다운 조절하기 위하여 화학요법 제제로서 테스트 화합물의 효율성을 테스트하기 위하여 사용될 수 있다.
용어 "테스트 화합물" 및 "후보화합물"은 질병, 병, 아픔 또는 소정의 화학 엔티, 약, 드러그 및 신체적 기능의 장애(예를 들면 암)를 치료 또는 방지하기 위하여 사용되는 후보가 되는 이와 유사한 것을 뜻한다. 테스트 화합물은 공지 및 잠재적 치료 화합물 둘을 포함한다. 테스트 화합물은 본 발명의 스크리닝 방법을 이용하여 스크리닝에 의하여 치료되는 것이 결정될 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 테스트 화합물은 안티-센스 화합물을 포함한다.
a. 화학요법 제제
본 발명의 화학요법 제제는 소정의 적절한 화학요법 드러그 또는 화학요법 드러그들의 조합(예를 들면, 칵테일)을 포함할 수 있다. 대표적인 화학요법 제제는 그에 한정되지 않고, 알킬화제, 플래티넘, 안티-대사물질, 안트라사이클린, 탁산, 캠토테신, 니트로소우레아, EGFR 억제제, 항생제, HER2/neu 억제제, BRAF 억제제, NRAS 또는 RAS 억제제, 혈관형성 억제제, 키나아제 억제제, 프로테아제 억제제, 면역제 치료제, 호르몬 치료제, 광역동 치료, 항암백신, 히스톤 데아세틸라아제 억제제, 스핑고지질 조절제, 올리고머, 다른 미분류 화학요법 드러그 및 그들의 조합을 포함한다.
화학요법 제제는 상기에 언급된 2개 또는 그 이상의 화학요법 드러그의 칵테일을 포함할 수 있다. 여러 실시예에 있어서, 화학요법 제제는 2개 또는 그 이상의 알킬화제, 플래티넘, 안티-대사물질, 안트라사이클린, 탁산, 캠토테신, 니트로소우레아, EGFR 억제제, 항생제, HER2/neu 억제제, 혈관형성 억제제, 키나아제 억제제, 프로테아제 억제제, 면역제 치료제, 호르몬 치료제, 광역동 치료, 항암백신, 스핑고지질 조절제, 올리고머 또는 그들의 조합을 포함하는 칵테일일 수 있다.
1. 알킬화제
알킬화제는 DNA의 음성 차지된(charged) 위치를 공격하고, DNA에 결합하여 클론, 전사 및 시지어 염기 짝짓기를 변경시키는 것으로 알려진 화학요법 제제이다(예를 들면, 산소, 질소, 인 및 황 원자). 또한, DNA의 알킬화는 DNA 가닥을 파괴하고, DNA 가닥을 교차결합시키는 것이 알려져 있다. 이와 같은 방법으로 DNA를 변경시키면, 세포의 활성이 효과적으로 정지되고, 암 세포가 죽게 된다. 보통은 알킬화제는 그에 한정되지 않고, 프로카르바진, 이포스파마이드, 사이클로포스파미드, 벤다무스틴, 멜파란, 클로람부실, 다카바진, 부슬판, 티오테파, 및 이와 유사한 것을 포함한다. 주사용 다카바진은 전이상 악성 흑색종의 치료에 바람직하다. 그리고, 다카바진 주사는 다른 효과적인 제제와 조합하여 사용되는 경우, 2차-라인 치료제로서 호지킨 질병에 대하여 역시 바람직하다. 위에 언급한 것과 같은 알킬화제는 1개 또는 그 이상의 다른 알킬화제와 조합으로 그리고/또는 서로 다른 클래스의 1 가지 또는 그 이상의 화학요법 제제와 함께 사용될 수 있다.
2. 플래티넘
플래티넘 화학요법 제제는 DNA 서브-유니트를 교차 결합시켜 DNA 합성, 전사 및 기능을 억제한다고 알려져 있다. (교차 결합은 DNA의 2개의 가닥 또는 1개의 가닥 내에서 발생할 수 있다). 보통의 플래티넘 화학요법 제제는 제한 없이, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 엘록사틴™, 및 이와 유사한 것을 포함한다. 위에 언급한 바와 같은 플래티넘 화학요법 제제는 한 개 또는 그 이상의 다른 플래티넘과 조합으로 그릭/또는 다른 클래스의 한 개 또는 그 이상의 화학요법 제제와 함께 사용될 수 있다.
3. 반-대사물질
반-대사물질 화학요법 제제는 새로운 DNA를 만드는데 필요한 그러한 것을 포함하여 정상적인 물질대사 경로를 방해하는 것으로 알려져 있다. 보통의 반-대사물질은, 그에 한정되지 않고, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 (예를 들면, 카페시타빈), 젬시타빈 (2′-데옥시-2′,2′-디플루오로시티딘 모노하이드로클로라이드 (β-이성질체), 일라이 릴리(Eli Lilly)), 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 클라드리빈, 시타라빈, 테가푸르, 랄티트렉세드, 사이토신 아라비노사이드, 및 이와 유사한 것을 포함한다. 질산 갈륨은 리보뉴클레오티드 환원효소를 억제하는 또 다른 반-대사물질이다. 위에 언급한 것과 같은 반-대사물질은 한 개 또는 그 이상의 반-대사물질과 조합하여 또는 서로 다른 클래스의 한 개 또는 그 이상의 화학요법 제제와 함께 사용될 수 있다.
4. 안트라사이클린
안트라사이클린은 자유 산소 라디칼의 형성을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 이와 같은 라디칼들은 DNA 가닥을 파괴시키며, 이후 DNA 합성과 기능을 억제시킨다. 안트라사이클린은 효소 및 DNA와 함께 착물을 형성하여 효소 토포이소머라아제를 억제하는 것으로 알려져 있다. 보통의 안트라사이클린은 그에 한정되지 않고, 다우노마이신, 디옥소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 마이토잔트론, 아드리아마이신, 블레오마이신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미스라마이신 및 이와 유사한 것을 포함한다. 위에 언급한 것과 같은 안트라사이클린는 한 개 또는 그 이상의 다른 안트라사이클린과 조합으로 그리고/또는 서로 다른 클래스의 한 개 또는 그 이상의 화학요법 제제와 함께 사용될 수 있다.’
5.탁산
탁산은 세포 사이클의 M-단계 동안에 미세소관에 높은 친화성으로 결합하고, 그들의 정상적인 기능을 억제하는 것으로 알려져 있다. 보통의 탁산은 그에 한정되지 않고, 파클리탁셀, 도세탁셀 (탁소텔™), 탁솔™, 탁사섬(taxasm), 7-에피파클리탁셀, t-아세틸 파클리탁셀, 10-데스아세틸-파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀, 7-크실로실파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀, 7-N-N-디메틸글리실파클리탁셀, 7-L-아라닐파클리탁셀 및 이와 유사한 것을 포함한다. 상기에 언급된 것들과 같은 탁산은 한 개 또는 그 이상의 다른 탁산과 조합하여 그리고/또는 다른 클래스의 한 개 또는 그 이상의 화학요법 제제와 함께 사용될 수 있다.
예로써, 탁소텔™ 은 사전 화학요법의 실패 이후에, 부분적으로 진행된 또는 전이성 흉부 암을 갖는 환자의 치료에 바람직하며; 디옥소루비신 및 사이클로포스파미드와 조합하여 사용 시, 작용 가능한 노드-포지티브 흉부 암을 갖는 환자의 보조제 치료에 바람직하며; 단일의 제제로서 사용시에, 사전 플래티넘-기반 화학요법의 실패 이후에, 부분적으로 진행된 또는 전이성 비소 세포 폐암을 갖는 환자의 치료에 바람직하며; 시스플라틴과 조합하여 사용 시, 현재 상태에 대하여 이전에 화합요법을 받지 않은 절제 불가하고, 부분적으로 진행된 또는 전이성 NSCLS를 갖는 환자의 치료에 바람직하며; 프리드니손과 조합하여 사용 시, 안드로겐-독립 (호르몬 난치성) 전이성 전립선 암을 갖는 환자의 치료에 바람직하며; 시스플라틴 및 플루오로우라실과 조합하여 사용 시, 진행된 질병을 위한 사전 화학요법을 받지 않은, 위식도접합부의 선암을 포함하여, 진행된 위 선암을 갖는 환자의 치료에 바람직하며; 시스플라틴 및 플루오로우라실과 조합하여 사용 시, 머리 및 목(SCCCHN)의 부분적으로 진행된 편평 세포 암종을 갖는 환자의 치료에 바람직하다.
6.캠토테신
캠토테신은 토포이소머라아제 및 DNA와 착물되어, 본 효소의 억제 및 기능으로 이어지는 것으로 알려져 있다. 그리고, 진행 중인 DNA 합성을 위하여, 토포이소머라아제의 제공이 필요할 것이라 사료된다. 보통의 캠토테신은 그에 한정되지 않고, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 일일초알칼로이드 (예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴 또는비노렐빈), 암사크린, 테니포시드 및 이와 유사한 것을 포함한다. 위에 언급한 것과 같은 캠토테신은 한 개 또는 그 이상의 다른 캠토테신과 조합으로 그리고/또는 다른 클래스의 한 개 또는 그 이상의 화학요법 제제와 함께 사용될 수 있다.
7.니트로소우레아
니트로소우레아는 DNA 보수에 필요한 변화들을 억제하는 것을 알려져 있다. 보통의 니트로소우레아는 그에 한정되지 않고 카무스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 세무스틴(semustine) 및 이와 유사한 것을 포함한다. 위에 언급한 것과 같은 니트로소우레아는 한 개 또는 그 이상의 다른 니트로소우레아와 조합으로 그리고/또는 서로 다른 클래스의 한 개 또는 그 이상의 화학요법 제제와 함께 사용될 수 있다.
8. EGFR 억제제
EGFR (즉, 상피의 성장 인자 수용체) 억제제는 EGFR을 억제하고, 세포 증식 및 분화를 포함하여 세포의 응답성을 방해하는 것으로 알려져 있다. EGFR 억제제는 한 개 또는 그 이상의 EGFR의 기능 또는 생산을 억제하는 분자들을 포함하고 있다. 그들은 EGFR의 저분자 억제제, EGFRs 항체, 안티센스 올리고머, RNAi 억제제 및 EGFR의 발현을 감소시키는 다른 올리고머를 포함한다. 보통의 EGFR 억제제는 그에 한정되지 않고, 제피티닙, 엘로티닙 (Tarceva®), 세톡시맙(cetuximab) (Erbitux™), 페니투무맙(panitumumab) (Vectibix®, Amgen) 라파티닙(lapatinib) (GlaxoSmithKline), CI1033 또는 PD183805 또는 칸테르닙(canternib) (6-아크릴아미드-N-(3-클로로-4-플루오르페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민, Pfizer), 및 이와 유사한 것을 포함한다. 다른 억제제는 PKI-166 (4-[(1R)-1-페닐에틸아미노]-6-(4-하이드록시페닐)-7H-피롤로(pyrrolo)[2,3-d]피리미딘, 노바르티스(Novartis)), CL-387785 (N-[4-(3-브로모아닐리노(bromoanilino))퀴나졸린-6-yl]but-2-이나미드(ynamide)), EKB-569 (4-(3-클로로-4-플루로라닐리노(fluroranilino))-3-사이아노-6-(4-디메틸아미노but2(E)-enamido)-7-에톡시퀴놀린, Wyeth), 라파티닙(lapatinib) (GW2016, GlaxoSmithKline), EKB509 (Wyeth), 파니투무맙(panitumumab) (ABX-EGF, Abgenix), 마투주맙(matuzumab) (EMD 72000, Merck), 및 단클론성 항체 RH3 (New York Medical)를 포함한다. 위에 언급한 바와 같은 EGFR 억제제는 한 개 또는 그 이상의 다른 EGFR 억제제와 조합으로 그리고/또는 다른 클래스의 한 개 또는 그 이상의 화학요법 제제와 함께 사용될 수 있다.
9. 항생제
항생제는 DNA를 파괴시켜, 암 세포 죽음에 이르게 하는 자유 산소 라디칼의 형성을 촉진시키는 것으로 알려져 있다. 보통의 항생제는 그에 한정되지 않고 블레오마이신 및 라파마이신 및 그와 유사한 것을 포함한다. 매크로라이드 살진균제 라파마이신(일명 RAP, 라파뮨 및 시롤리무수)은 단백질 12 (FKBP12)을 결합하는 이뮤노필린 FK506으로 세포 내적으로 결합하며, 결과적으로 얻어지는 착물은 라파마이신 (mTOR)의 포유류 표벽의 세린 단백질 키나아제 활성을 억제한다. 라파마이신 매크로라이드는 자연적으로 발생하는 형태의 라파마이신 뿐 아니라, mTOR을 표적으로 하고, 이를 억제하는 라파마이신 아날로그 및 유도체를 포함한다. 다른 라파마이신 매크로라이드는 그에 한정하지 않고, 템시로리무스(temsirolimus) (CCI-779, Wyeth), 에베로리무스(everolimus) 및 ABT-578을 포함한다. 위에 언급한 것들과 같은 항생제는 한 개 또는 그 이상의 다른 항생제와 조합으로 그리고/또는 다른 클래스의 한 개 또는 그 이상의 화합요법 제제와 함께 사용될 수 있다.
10. HER2/neu 억제제
HER2/neu 억제제는HER2 수용체를 블록하고, 종양 생존에 필요한 반응의 케스케이드를 방지하는 것으로 알려져 있다. Her2 억제제는 Her2의 기능 또는 생산을 억제하는 분자들을 포함하고 있다. 그들은 Her2의 저분자 억제제, Her2에 대한 항체, 안티-센스 올리고머, RNAi 억제제 및 타이로신 키나아제의 발현을 감소시키는 다른 올리고머를 포함하고 있다. 보통의 HER2/neu 억제제는 그에 한정되지 않고, 트라스투주맙(trastuzumab) (Herceptin®, Genentech) 및 이와 유사한 것을 포함한다. 다른 Her2/neu 억제제는 이중특이성 항체 MDX-210(FCγR1-Her2/neu) 및 MDX-447 (Medarex), 퍼투주맙(pertuzumab) (rhuMAb 2C4, Genentech)를 포함하며, 위에 언급한 것과 같은 HER2/neu 억제제는 한 개 또는 그 이상의 다른 HER2/neu 억제제와 조합으로 그리고/또는 다른 클래스의 한 개 또는 그 이상의 화학요법 제제를 이용하여 사용될 수 있다.
11. 혈관형성 억제제
혈관형성 억제제는 혈관의 내피 성장 인자, 즉VEGF를 억제하여, 종양 생명에 필요한 새로운 혈액의 형성을 억제하는 것으로 알려져 있다. VEGF 억제제는 한 개 또는 그 이상의 VEGF의 기능 및 생산을 억제하는 분자들을 포함하고 있다. 그들은 VEGF의 저분자 억제제, VEGF에 대한 항체, 안티-센스 올리고머, RNAi 억제제 및 타이로신 키나아제의 발현을 감소시키는 다른 올리고머를 포함한다. 보통의 혈관형성 억제제는 그에 한정하지 않고, 베바시주맙(bevacizumab) (Avastin®, Genentech)를 포함한다. 다른 혈관형성 억제제는 그에 한정하지 않고, ZD6474 (AstraZeneca), BAY-43-9006, 소라페닙(sorafenib) (Nexavar®, Bayer), semaxanib (SU5416, Pharmacia), SU6668 (Pharmacia), ZD4190 (N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-yl)에톡시]퀴나졸린-4-아민, Astra Zeneca), ZactimaTM (ZD6474, N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-yl)에톡시]퀴나졸린-4-아민, Astra Zeneca), 바타라닙(vatalanib), (PTK787, Novartis), 단클론성 항체 IMC-1C11 (Im클론) 및 이와 유사한 것을 포함한다. 위에 언급한 것과 같은 혈관형성 억제제는 한 개 또는 그 이상의 다른 혈관형성 억제제와 조합으로 그리고/또는 다른 클래스의 한 개 또는 그 이상의 화합요법 제제를 이용하여 사용될 수 있다.
12. BRAF 억제제
B-Raf (BRAF) 변형예, BRAF V600E는 알려진 것 중에서 가장 빈도가 높은 종양 형성 단백질 키나아제 돌연변이이다. BRAF V600E를 활성화시키기 위한 강하고, 선택적인 억제 제제의 선택은 BRAF V600E 돌연변이를 가지고 있는 세포에 대하여 BRAF 키나아제 특이도 및 세포독성 효과를 보여주는 무수한 제제를 가능하게 한다. 특히, 플렉시콘(Plexxikon) 제제, PLX4720은 BRAF V600E에서 특정 ERK 인산화반응을 보여주는 것으로 보고 되었지만, BRAF 와일드-유형 종양 세포에서는 보여주지 못한다. 흑색종 모델에서, PLX4720는 세포 주기 차단 및 아포토시스를 B-Raf V600E 양성 세포 도입하였다. 플렉시콘 제제, 베무라페닙 (PLX4032), 또 다른 B-Raf V600E 특정 제제는 BRAF V600E를 포함하는 전이성 흑색종을 갖는 인간에서 테스트되었다. 현저한 치료 효과는 개선된 전체 생존자 및 진전이 자유로운 생존자에서 관측되었다.
상기에 기술한 바와 같이, 대개(약 90%)의 돌연변이가 코돈 600(BRAF V600E)에서 발린용 글루탐산으로 구성되어 있지만, BRAF V600K, 및 BRAF V600R와 같은 다른 활성 돌연변이들이 알려져 있다.
BRAF V600E 및 “와일드-유형” BRAF는 예를 들면, 비-호지킨 림프종, 백혈병, 악성 흑색종, 갑상선, 결장, 및 선암 및 NSCLC를 포함하여 많은 암과 관련되어 있다.
본 발명의 실시예에 사용될 수도 있는 다른 BRAF 억제제는 그에 한정되지 않고 GDC-0879, BAY 7304506 (regorafenib), RAF265 (CHIR-265), SB590885, 소라페닙(Sorafenib)을 포함한다.
13. 다른 키나아제 억제제
EGFR, HER2, BRAF 및 VEGF 억제제에 추가하여, 다른 키나아제 억제제가 화학 치료제로서 사용될 수 있다. 오로라 키나아제 억제제는 그에 한정되지 않고 4-(4-N 벤조일아미노)아닐린)-6-methyxy-7-(3-(1-모르폴리노)프로폭시)퀴나졸린(ZM447439, Ditchfield et al., J. Cell. Biol., 161:267-80 (2003)) 및 헤스페라딘(hesperadin) (Haaf et al., J. Cell. Biol., 161: 281-94 (2003))과 같은 화합물을 포함한다. 오로라 키나아제 억제제로서 사용하기에 적절한 다른 화합물은 Vankayalapati H, et al., Mol. Cancer Ther. 2:283-9 (2003)에 설명되어 있다. SRC/Abl 키나아제 억제제는 그에 한정되지 않고 AZD0530 (4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라하이크로피란(tetrahycropyran)-4-일옥시퀴나졸린)을 포함한다. 타이로신 키나아제 억제제는 한 개 또는 그 이상의 타이로신 키나아제를 억제하는 분자들을 포함한다. 그들은 타이로신 키나아제의 저분자 억제제, 타이로신 키나아제 및 안티-센스 올리고머에 대한 항체, RNAi 억제제 및 타이로신 키나아제의 발현을 감소시키는 다른 올리고머를 포함한다. CEP-701 및 CEP-751 (Cephalon)는 타이로신 키나아제 억제제로서 작용한다. 이매티닙메실산염은 bcr-abl의 ATP 결합자리로의 결합에 의한 bcr-abl을 억제하고 그리고 단백질의 효소 활성화를 경쟁적으로 억제하는 타이로신 키나아제 억제제이다. 이마티닙이 bcr-abl에 대하여 상당히 선택적일 수 있지만, c-kit 및 PDGF-R과 같은 다른 표적으로 역시 억제시킨다. FLT-3 억제제는 그에 한정되지 않고, 탄두티닙(tandutinib) (MLN518, Millenium), 수텐트(sutent) (SU11248, 5- [5-fluoro-2-옥소-1,2- 디히드로인돌-(3Z)-일리딘(ylidene)메틸]-2, 4-디메틸-1H-피롤-3-카복실산 [2-디에틸아미노에틸]아미드, Pfizer), 미도스타우린((midostaurin) (4’-N-벤조일 스타우로스포린(staurosporine), Novartis), 레푸노미드(lefunomide) (SU101) 및 유사한 것을 포함한다. MEK 억제제는 그에 한정되지 않고 2-(2-클로로-4-iodo-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오소 -벤즈아마이드 (PD184352/CI-1044, Pfizer), PD198306 (Pfizer), PD98059 (2’-아미노-3’-메톡시플라본), UO126 (Promega), 발효된 미생물 추출물(Roche)로부터 얻은 Ro092-210, 미생물 추출물(Merck)로부터 격리된 레소르(resor)사이클릭산 락톤, L783277 및 이외 유사한 것들을 포함한다. 위에 언급한 것들과 같은 타이로신 키나아제 억제제는 한 개 또는 그 이상의 다른 타이로신 키나아제 억제제와 조합으로 그리고/또는 그에 한정되지 않고포스파티딜이노시타이드 3-키나아제 억제제, Bruton의 타이로신 키나아제 억제제 및 비장 타이로신 키나아제 (Syk 단백질로 알려진 (SYK 유전자에 의하여 인코딩됨)) 억제제를 포함하는 다른 클래스의 한 개 또는 그 이상의 화학요법 제제와 함께 사용될 수 있다.
14.프로테오솜 억제제
프로테아제 억제제는 파괴를 위하여 마킹된 이러한 단백질 일부의 브레이크다운을 억제하는 것으로 알려져 있다. 이러한 것은 세포의 성장 정지 또는 세포의 죽음을 야기한다. 보통의 프로테오솜 억제제는 그에 한정되지 않고 보르테조밉(bortezomib), 오르테보밉(ortezomib), 카르필조밉(carfilzomib) 및 이와 유사한 것을 포함한다. 위에 언급한 것과 같은 프로테오솜 억제제는 한 개 또는 그 이상의 다른 프로테아제 억제제와의 조합으로 그리고/또는 다른 클래스의 한 개 또는 그 이상의 화학요법 제제와 함께 사용될 수 있다.
15.면역제 치료제
면역제 치료제는 특정 표적에 결합되고, 블록킹하여 종양 세포 증식에 필요한 이벤트의 체인을 와해시키는 것으로 알려져 있다. 보통의 면역제 치료제는 그에 한정되지 않고, 리툭시맙 및 CD19,.CD20, CD38, Campath-1H™ 에 대항 다른 항체, 및 CD-50에 대한 대한 항체, 에프라투즈맙(epratuzmab) 및 CD-22에 대한 다른 항체, 갈릭시맙(galiximab) 및 CD-80에 대한 다른 항체, 아폴리주맙(apolizumab) HU1D10 및 HLA-DR에 대한 다른 항체 및 이와 유사한 것을 포함한다. 방사선 동위원소는 항체에 컨쥬게이트될 수 있으며, 이에 따라 방사선 면역 치료가 이루어지게 된다. 그러한 2개의 안티-CD20 제품은 토시투모맙(tositumomab) (Bexxar™) 및 이브리투모맙(ibritumomab) (Zevalin™)이다. 위에 언급한 것과 같은 면역제 치료제는 한 개 또는 그 이상의 다른 면역제 치료제와 조합으로 그리고/또는 다른 클래스의 한 개 또는 그 이상의 화합요법 제제와 함께 사용될 수 있다. CD38, CD19 및 CD20 및 PD-1가 같은 T-세포 매개된 킬링을 촉진하는 항체를 결합 또는 블록하는 항체 또는 조성물.
다른 제제(indications)들 중에서 리툭시맙 (Rituxan™)은 이전에 치료받지 않은 난포, CD20-포지티브, B-세포 비-호지킨 림프종에 바람직하며, 루다라빈(ludarabine) 및 사이클로포스파미드 (FC)와 조합으로 사용될 시 이전에 치료 받지 않은 그리고 이전에 치료 받은 CD20-양성 만성 림프성 백혈병에 바람직하다.
여보이(Yervoy)™ (이필리무맙)는 세포독성 T-림프구 항원 또는 CTLA-4으로 알려진 분자를 블록하는 단클론성 항체이다. CTLA-4는 암에 걸린 세포와 싸워 떨어지게 하는 능력에 영향을 끼치면서, 신체의 면역 시스템을 지연 또는 끄게 하는 역할을 할 수 있다. 여보이는 신체의 면역 시스템이 흑색종 종양에서 세포를 인식, 표적 및 공격하도록 하는 작용을 할 수 있다. 드러그는 정맥 주사로 투여된다. 여보이는 절제불가 또는 전이성 흑색종의 치료에 바람직하다. 여보이 (3 mg/kg)는 4번의 전체 투여량에서 매 3주간 90분 정맥주사로 투여된다. 2가지 주요 임상적 시도는 여보이를 이용하여 실시되었다. 첫번째는 흑색종을 갖는 676명의 환자에 대한 단일 국제 연구에서 여보이에 대한 안전성 및 효능에 따라 FDA 승인을 얻었다. 연구에 참여한 모든 환자들은 흑생종 치료에 사용된 다른 FDA 승인 또는 공통으로 사용된 치료에 응답하는 것을 중지하였다 그리고, 참가자들은 이미 전이된 또는 외과적인 수술 방법으로 제가가 될 수 없었던 질병을 보유하고 있었다.
본 발명의 실시예에 사용될 수도 있는 다른 CTLA-항체는 그에 한정되지 않고, 트레멜리무맵을 포함한다.
16.호르몬 치료제
호르몬 치료제는 세포의 수용체를 블록하고, 호르몬의 생체내 생산을 억제하고 그리고/또는 세포에 대한 호르몬 수용체를 제거 또는 개질하여, 종양 증식을 늦추거나 중지시키는 것으로 알려져 있다. 보통의 호르몬 치료제는 그에 한정되지 않고, 안티에스트로겐(antiestrogens) (예를 들면, 타목시펜(tamoxifen), 토레미펜, 플베스트런트(fulvestrant), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene), 이독시펜(idoxifene) 및 이와 유사한 것), 프로제스토젠(progestogens) 예를 들면, 메게스크롤 아세테이트(megestrol acetate) 및 이와 유사한 것) 아로마타제(aromatase) 억제제 (예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스테인(exemestane), 보로졸(vorozole), 엑세메스테인(exemestane), 파드로졸(fadrozole), 아미노글루테티미드, 엑스메스탄(exemestane), 1-메틸-1,4-안드로스타디엔(androstadiene)-3,17-디오네 및 이와 유사한 것), 안티-안드로겐 (예를 들면, 비칼루티미드(bicalutimide), 닐루타미드(nilutamide), 플루타미드(flutamide), 사이프로테론 아세테이트(cyproterone acetate), 및 이와 유사한 것), 루테니징(luteinizing) 호르몬 릴리징 호르몬 아고니스트 (LHRH 아고니스트) (예를 들면, 고세렐린(goserelin), 류프롤리드(leuprolide), 부세세린(buserelin) 및 이와 유사한 것); 피나스테리드와 같은 5-α-환원효소 억제제 및 이외 유사한 것을 포함한다.
아비라테론(Abiraterone) (Zytiga™)는 또 다른 유용한 치료제이며, 이는 테스터원의 전구체의 합성을 블록하면서, 고환, 전립선 및 부신암종 조직에서 효소 17 α-하이드록실라제/C17,20 리아제를 억제한다. 위에 언급한 것과 같은 호르몬 치료제는 한 개 또는 그 이상의 다른 호르몬 제제와 조합으로 그리고 또는 다른 클래스의 한 개 또는 다른 화합요법 제제와 함께 사용될 수 있다.
17.광역동 치료
광역동 치료는 암 세포를 죽이기 위하여 감광성 드러그를 특정 파장의 빛에 노출시키는 것이다. 보통의 광역동 치료는 예를 들면 프로피머 나트륨(porfimer sodium) (예를 들면, Photofrin®) 및 이와 유사한 것을 포함한다. 위에 언급한 것과 같은 광역동 치료는 한 개 또는 그 이상의 광역동 치료와 조합 및/또는 다른 클래스의 한 개 또는 그 이상의 화합요법 제제와 함께 사용될 수 있다.
18.항암백신
항암백신은 전체 비활성 세포, 전체 단백질, 펩타이드 단편, 바이러스성 벡터 및 암 세포를 표적으로 하는 면역 응답성을 발생시키는 이와 유사한 것을 이용하는 것으로 알려져 있다. 보통의 항암백신은 그에 한정되지 않고 개질 종양 세포, 펩타이드 백신, 수상세포 백신, 바이러스성 벡터 백신, 열 충격 단백질 백신 및 이와 유사한 것을 포함한다.
19. 히스톤 데아세틸라아제 억제제
히스톤 데아세틸라아제 억제제는 전사 활성을 조절할 수 있으며, 그 결과 혈관형성 및 세포 사이클링을 블록할 수 있으며, 아포토시스 및 분화를 촉진한다. 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 그에 한정되지 않고, SAHA 수베로일아닐리드(suberoylanilide) 희드록삼산), 뎁시펩타이드 (FK288) 및 아날로그, Pivanex™ (Titan), CI994 (Pfizer), MS275 PXD101 (CuraGen, TopoTarget) MGCD0103 (MethylGene), LBH589, NVP-LAQ824 (Novartis) 및 이와 유사한 것을 포함하여, 화학요법 제제로서 사용된다. 상기에 언급된 것과 같은 히스톤 데아세틸라아제 억제제는 한 개 또는 그 이상의 히스톤 데아세틸라아제 억제제와 조합으로 그리고/또는 다른 클래스의 한 개 또는 그 이상의 화학요법 제제를 이용하여 사용될 수 있다.
20. 스핑고지질 조절제
스핑고지질 물질대사의 조절제는 아포토시스를 유도하는 것으로 알려져 있다. N.S. Radin, Biochem J, 371:243-56 (2003); D.E. Modrak, et al., Mol. Cancer Ther, 5:200-208 (2006), K. Desai, et al., Biochim Biophys Acta, 1585:188-92 (2002) 및 C.P. Reynolds, et al. 및 Cancer Lett, 206, 169-80 (2004)를 참조한다. 이들에 대한 모든 내용은 본 내용에 참조로 포함되어 있다. 스핑고지질 물질대사와 관련된 다양한 효소의 조절제 및 억제제는 화학 치료제로서 사용될 수 있다.
(a) 세라미드는 아포토시스를 유도하는 것으로 알려져 있으며, 그 결과 N-아세틸스핑고신 (C2-Cer), C6-Cer 또는 C8-Cer 와 같은 외인성 세라미드 또는 짧은-체인 세라미드 아날로그가 사용되고 있다. 다른 아날로그들은 그에 한정되지 않고 Cer 1-글루쿠로니드, 폴리(에틸렌 글리콜)-유도된 세라미드 및 페그(pegylated) 세라미드를 포함한다.
(b) 세라미드 합성을 촉진하는 조절제는 세라미드 레벨을 증가시키기 위하여 사용되고 있다. 세라미드 합성과 관련한 효소인 세린 팔미토일트란스퍼레이스를 촉진하는 화합물은 그에 한정되지 않고 테트라하이드로카나비놀(cannabinol) (THC) 및 합성 아날로그 및 자연적으로 발생하는 포유류 칸나비오니드인 아난다미드를 포함한다. 젬사이타빈(Gemcitabine), 레티노산 및 유도체, 펜레티나이드(fenretinide) [N-(4-하이드록시페닐)레틴아마이드, (4-HPR)], 캠토테신, 호모캠토테신, 에토포시드, 파클리탁셀, 다우노마이신 및 플루다라빈(fludarabine)들도 세라미드 레벨을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 그리고, 발스포다르(valspodar) (PSC833, Novartis), 사이클로스포린의 비-면역억제 비-에프로톡식(ephrotoxic) 아날로그 및 p-당단백질의 억제제는 세라미드 레벨을 증가시킨다.
(c) 스핑고미엘린아제의 조절제는 세라미드 레벨을 증가시킬 수 있다. 그들은 GSH가 스핑고미엘린아제를 억제하기 때문에, GSH레벨을 낮출 수 있는 화합물을 포함하고 있다. 예를 들면, 베타씬 (β-알라닐 시스테아민 디술피드)는 GSH을 산화시키며, 골수종, 흑색종 및 흉부 암을 갖는 환자에서 우수한 효과를 보여주고 있다. 세리콕시브, 케토코나졸(ketoconazole), 항곰팡이제, 디옥소루비신, 마이토잔트론, D609 (트리사이클로데칸-9-일-크산토게네이트), 덱사메타손, 및 Ara-C (1-β-D-아라비노푸라노실사이토신) 같은 COX-2 억제제 역시 스핑고미엘린아제를 촉진시킨다.
(d) 글루코실세라미드의 가수분해를 촉진하는 분자는 역시 세라미드 레벨을 상승시킨다. 고세병 이용에 사용 가능하며, 특히 글루코스 수용체 및/또는 효소의 활성제로서 레티놀(retinol) 또는 펜타놀(pentanol)을 갖는 GlcCer 글루코시다아제 효소는 치료 제제로 사용될 수 있다. 사포신 및 그 아날로그 뿐만 아니라 항-정신병 드러그, 클로로프로마진의 아날로그 역시 유용하다.
(e) 글루코실세라미드 합성의 억제제는 그에 한정되지 않고 PDMP (N-[2-하이드록시-1-(4-모르폴린일 메틸)-2-페닐에틸데칸아마이드]), PMPP (D,L-쓰레오-(1-페닐-2-헥사데카노일아미노-3-모르폴리노-1-프로판올), P4 또는 PPPP (D-쓰레오-1-페닐-2-팔미토일아미노-3-피롤리디노-1-프로판올), 에틸렌디옥시-P4, 2-데카노일아민-3-모르폴리노프로페논(prophenone), 타믹소펜(tamixofen), 라록시펜(raloxifene), 미페프리스톤(mifepristone) (RU486), N-부틸 데옥시노지리마이신 및 안티-안드로겐 화학요법 (비칼루타마이드(bicalutamide) + 류프롤리드 아세테이트)).을 포함한다. 고세병을 일반적으로 치료하는데 사용되는 Zavesca®, (1,5-(부틸이미노)-1,5-디데옥시-D-글루시톨)은 글루코실세라미드 합성의 또 다른 억제제이다.
(f) 세라미다제의 억제제는 그에 한정되지 않고 N-올레오일에탄올아민, 세라미드의 절삭 형태, d-MAPP (D-에리쓰로-2-테트라데카노일아미노-1-페닐-1-프로판올) 및 관련 억제제 B13 (p-니트로-d-MAPP)을 포함한다.
(g) 스핑고신 키나아제의 억제제는 세라미드의 레벨 증가를 가져온다. 억제제는 그에 한정되지 않고 사핑골 (L-쓰레오-디하이드로스핑고신), N,N-디메틸 스핑고신, 트리메틸 스핑고신 및 아날로그 및 디하이드로스핑고신, 및 미리오신과 같은 스핑고신의 유도체를 포함한다.
(h) 푸모니신 및 푸모니신 아날로그는 그들이 세라미드 신타아제를 억제하지만, 드노보(de novo)스핑고지질 바이오합성 때문에 스핑가닌을 증가시키고, 결과적으로 아포토시스를 만든다.
(i) 세라미드 레벨을 증가시키는 다른 분자들은 그에 한정되지 않지만, 말테포신(miltefosine) (헥사데실포스포코올린)을 포함한다. 위에 언급한 것과 같은 스핑고지질 조절제는 한 개 또는 그 이상의 스핑고지질 조절제와 조합으로 그리고/또는 다른 클래스의 한 개 또는 그 이상의 화학요법 제제와 함께 사용될 수 있다.
21. 다른 올리고머
위에 제공된 올리고뉴클레오티드에 추가하여, 다른 올리고뉴클레오티드가 암 치료제로서 사용될 수 있다. 그들은 Genasense® (Genta의 올리머센(oblimersen), G3139), BCL2 및 G4460 (Genta의 LR3001)을 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 그에 한정되지 않는 STAT-3, survivin, c-myb을 포함하는 암 경로를 표적으로 하는 또 다른 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 다른 것을 포함한다. 다른 올리고머는 그에 한정되지 않고 siRNAs, 디코이(decoys), RNAi 올리고뉴클레오티드 및 이와 유사한 것을 포함한다. 위에 언급한 것과 같은 올리고뉴클레오티드는 한 개 또는 그 이상의 다른 올리고뉴클레오티드 억제제와 조합으로 그리고/또는 다른 클래스의 화학요법 제제와 함께 사용될 수 있다.
22. 다른 화학요법 드러그
추가적인 미분류 화학요법 제제는 아래 테이블 1에 설명한다.
테이블 1 추가적인 미분류 화학요법 제제
제네릭 명 브랜드 명 제조자
알데스류킨
(데스-알라닐-1, 세린-125 인간 인터류킨-2)		 Proleukin™ Chiron Corp., Emeryville, CA
알렘투주맙
(IgG1κ 안티 CD52 항체)		 Campath™ Millennium and ILEX Partners, LP, Cambridge, MA
알리트레티노인
(9-cis-레t논산)		 Panretin™ Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego CA
알로푸리놀
(1,5-디하이드로-4 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-원 일나트륨염)		 Zyloprim™ GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC
알트레타민
(N,N,N’,N’,N”,N”,- 헥사메틸-1,3,5-트리아진-2, 4, 6-트리아민)		 Hexalen™ US Bioscience, West Conshohocken, PA
아미포스틴
(에탄올, 2-[(3-아미노프로필)아미노]-, 디수소 인산염 (에스테르))		 Ethyol™ US Bioscience
아나스트로졸
(1,3-벤젠디아세토니트릴, a, a, a’, a’-테트라메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸))		 Arimidex™ AstraZeneca Pharmaceuticals, LP, Wilmington, DE
삼산화 비소 Trisenox™ Cell Therapeutic, Inc., Seattle, WA
아스파라기나제
(L-아스파라진 아미도하이드롤레이스, 유형 EC-2)		 Elspar™ Merck ＆ Co., Inc., Whitehouse Station, NJ
BCG Live
(소결핵균(Bacillus Calmette-Gukin [BCG]약독화 균주 , 아계 몬트리올(substrain Montreal))의감압 동결 건조 제조		 TICE BCG™ Organon Teknika, Corp., Durham, NC
벡사로텐 캡슐
(4-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로-3,5,5,8,8-펜타메틸-2-나프탈레닐(napthalenyl)) 에텐일] 벤조산)		 Targretin™ Ligand Pharmaceuticals
벡사로텐 겔 Targretin™ Ligand Pharmaceuticals
폴리페프로산(polifeprosan) 20 임플란트를 갖는 카르무스틴 Gliadel Wafer™ Guilford Pharmaceuticals, Inc., Baltimore, MD
세리콕시브
(as 4-[5-(4-메틸페닐)-3- (트리플루오로h틸)-1H-피라졸-1-yl]벤젠술폰아미드) 		Celebrex™ Searle Pharmaceuticals, England
클로람부실
(4-[비스(2클로르에틸)아미노]벤젠부탄산)		 Leukeran™ GlaxoSmithKline
클라드리빈
(2-클로로-2’-데옥시-b-D-아데노신) 		Leustatin, 2-CdA™ R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Raritan, NJ
다카바진
(5-(3,3-디메틸-l-트리아제노)-이미다졸-4-카르복사미드 (DTIC))		 DTIC-Dome™ Bayer AG, Leverkusen, Germany
악티노마이신 D
(Streptomyces parvullus, C62H86N12O16로 제조된 악티노마이신)		 Cosmegen™ Merck
다베포에틴 알파
(재조합 펩타이드)		 Aranesp™ Amgen, Inc., Thousand Oaks, CA
데닐류킨 디프티톡스(denileukin diftitox)
(재조합 펩타이드) 		Ontak™ Seragen, Inc., Hopkinton, MA
덱스라족산
((S)-4,4’-(1-메틸-1,2-에탄다일)비스-2,6-피페라지네디온)		 Zinecard™ Pharmacia ＆ Upjohn Company
드로모스타놀론 프로피온산
(17b-하이드록시-2a-메틸-5a-안드로스탄-3-원 프로피온산)		 Dromostanolone™ Eli Lilly ＆ Company, Indianapolis, IN
드로모스타놀론 프로피온산 Masterone injection™ Syntex, Corp., Palo Alto, CA
엘리엇(Elliott)의 B 용액 Elliott’s B Solution™ Orphan Medical, Inc
에포에틴 알파(epoetin alfa)
(재조합 펩타이드)		 Epogen™ Amgen, Inc
에스트라무스틴
(에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올(17(베타))-, 3-[비스(2-클로로에틸)카바메이트] 17-(이수소 인산염), 디소듐염, 일수화물, 또는 에스트라디올 3-[비스(2-클로로에틸)카바메이트] 17-(이수소 인산염), 디소듐염, 일수화물)		 Emcyt™ Pharmacia ＆ Upjohn Company
엑세메스테인(exemestane)
(6-메틸에난드로스타-1,4-다이엔-3, 17-디오네(dione))		 Aromasin™ Pharmacia ＆ Upjohn Company
필그라스팀(filgrastim)
(r-metHuG-CSF)		 Neupogen™ Amgen, Inc
플록스우리딘 (동맥내)
(2’-데옥시-5-플루오로우리딘(fluorouridine))		 FUDR™ Roche
플베스트런트(fulvestrant)
(7-알파-[9-(4,4,5,5,5-펜타 플루오로펜틸술피닐) 노닐]에스틀-1,3,5-(10)- 트리엔-3,17-베타-디올)		 Faslodex™ IPR Pharmaceuticals, Guayama, Puerto Rico
젬투주맙 오조가마이신(gemtuzumab ozogamicin)
(안티-CD33 hP67.6) 		Mylotarg™ Wyeth Ayerst
하이드록시우레아 Hydrea™ Bristol-Myers Squibb
이포스파미드(ifosfamide)
(3-(2-클로로에틸)-2-[(2-클로로에틸)아미노]테트라하이드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥사이드)		 IFEX™ Bristol-Myers Squibb
이마티닙 메실산염
(4-[(4-메틸-1-피페라진일)메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리딘일)-2-피리미딘일]아미노]-페닐]벤즈아마이드 메탄설폰산염)		 Gleevec™ Novartis AG, Basel, Switzerland
인터페론 알파-2a
(재조합 펩타이드)		 Roferon-A™ Hoffmann-La Roche, Inc., Nutley, NJ
인터페론 알파-2b
(재조합 펩타이드)		 Intron A™ (Lyophilized Betaseron) Schering AG, Berlin, Germany
이리노테칸 HCl
((4S)-4,11-디에틸-4-하이드록시-9-[(4- 피페리-디노피펠디노)카보닐옥시]-1H-피라노[3’, 4’: 6,7] 인돌리지노[1,2-b] 퀴놀린-3,14(4H, 12H) 디오네 하이드로클로라이드 트리하이드레이트)		 Camptosar™ Pharmacia ＆ Upjohn Company
레트로졸
(4,4’-(1H-1,2,4 -트리아졸-1-일메틸렌) 디벤조니트릴)		 Femara™ Novartis
류코보린
(L-글루탐산, N[4[[(2-아미노-5-포르밀-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-4옥소-6-프테리딘일)메틸]아미노]벤조일], 칼슘 염 (1:1))		 Wellcovorin™ , Leucovorin ™ Immunex, Corp., Seattle, WA
레바미솔 HCl
((-)-( S)-2,3,5, 6-테트라하이드로-6-페닐이미다졸 [2,1-b] 티아졸 모노하이드로클로라이드C11H12N2S·HCl) 		Ergamisol™ Janssen Research Foundation, Titusville, NJ
로무스틴
(1-(2-클로로-에틸)-3-사이클로헥실-1-니트로소우레아)		 CeeNU™ Bristol-Myers Squibb
메클로레스아민, 질소 머스터드
(2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-메틸에탄아민 하이드로클로라이드) 		Mustargen™ Merck
메지스트롤(megestrol) 아세테이트
17α( 아세틸옥시)- 6- 메틸프레그나 - 4,6- 다이엔- 3,20- 디오네		 Megace™ Bristol-Myers Squibb
멜파란, L-PAM
(4-[비스(2-클로로에틸) 아미노]-L-페닐알라닌)		 Alkeran™ GlaxoSmithKline
머캅토퓨린, 6-MP
(1,7-디하이드로 -6 H -퓨린-6-티온 모노하이드레이트)		 Purinethol ™ GlaxoSmithKline
메스나
(소듐 2-머캅토에탄술포네이트)		 Mesnex™ Asta Medica
메토트렉세이트
(N-[4-[[(2,4-디아미노-6-프테리딘일)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산)		 Methotrexate™ Lederle Laboratories
메톡살렌
(9-메톡시-7H-푸로[3,2-g][1]-벤조피란-7-원)		 Uvadex™ Therakos, Inc., Way Exton, Pa
미토마이신 C Mutamycin™ Bristol-Myers Squibb
미토마이신 C Mitozytrex™ SuperGen, Inc., Dublin, CA
미토탄
(1,1-디클로로-2-(o-클로로페닐)-2-(p-클로로페닐) 에탄)		 Lysodren™ Bristol-Myers Squibb
마이토잔트론
(1,4-디하이드록시-5,8-비스[[2- [(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노]-9,10-안트라센디온 디하이드로클로라이드)		 Novantrone™ Immunex Corporation
난드롤론 펜프로피오네이트(phenpropionate) Durabolin-50™ Organon, Inc., West Orange, NJ
노페투모맙(nofetumomab) Verluma™ Boehringer Ingelheim Pharma KG, Germany
오프렐베킨(oprelvekin)
(IL-11)		 Neumega™ Genetics Institute, Inc., Alexandria, VA
팔미드로네이트(pamidronate)
(포스폰산 (3-아미노-1-하이드록시프로필리딘) 비스-, 디소듐염, 펜타하이드레이트, (APD))		 Aredia™ Novartis
페가데마제(pegademase)
((모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 숙시니미딜(succinimidyl)) 11 - 17 -아데노신 데아미나아제)		 Adagen™ (Pegademase Bovine) Enzon Pharmaceuticals, Inc., Bridgewater, NJ
페가스파가제(pegaspargase)
(모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 숙시니미딜 L-아스파라기나제)		 Oncaspar™ Enzon
페그필그라스팀(pegfilgrastim)
(재조합 메티오닐 인간 G-CSF (필그라스팀) 및 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜의 공유결합 컨쥬게이트)		 Neulasta™ Amgen, Inc
펜토스타틴(pentostatin)
 Nipent™ Parke-Davis Pharmaceutical Co., Rockville, MD
피포브로만(pipobroman)
 Vercyte™ Abbott Laboratories, Abbott Park, IL
플리카마이신(plicamycin), 미스라마이신(mithramycin)
(Streptomyces plicatus에 의하여 생산된 항생제)		 Mithracin™ Pfizer, Inc., NY, NY
퀴나크린
(6-클로로-9-( 1 -메틸-4-디에틸-아민) 부틸아미노-2-메톡시아크리딘)		 Atabrine™ Abbott Labs
라스부리카아제(rasburicase)
(재조합 펩타이드)		 Elitek™ Sanofi-Synthelabo, Inc.,
사르그라모스팀(sargramostim)
(재조합 펩타이드)		 Prokine™ Immunex Corp
스트렙토조신(streptozocin)
(스트렙토조신 2 -데옥시 - 2 -[[(메틸니트로소아미노)카보닐]아미노] - a(및 b ) - D - 글루코피라노스 및 220 mg 무수 시트르산)		 Zanosar™ Pharmacia ＆ Upjohn Company
탤크(talc)
(Mg3Si4O10 (OH)2) 		Sclerosol™ Bryan, Corp., Woburn, MA
테모졸로마이드(temozolomide)
(3,4-디하이드로 -3-메틸-4-옥소이미다조 [5,1-d]-as-테트라진 -8-카르복사미드)		 Temodar™ Schering
테니포시드, VM-26
(4’-데메틸에피포도필로톡신 9-[4,6-0-(R)-2- 테닐리덴 -(베타)-D-글루코피라노사이드]) 		Vumon™ Bristol-Myers Squibb
테스토락톤
(13-하이드록시-3-옥소-13,17-세코안드로스타 -1,4-디엔-17-오익 산 [dgr ]-락톤)		 Teslac™ Bristol-Myers Squibb
티오구아닌, 6-TG
(2-아미노-1,7-디하이드로 -6 H - 퓨린-6-티온)		 티오구아닌™ GlaxoSmithKline
티오테파
(아지리딘, 1,1’,1”-포스피노티오일리딘트리스 (phosphinothioylidynetris), 또는 트리스 (1-아지리딘일) 포스핀 황화물)		 Thioplex™ Immunex Corporation
토포테칸 HCl
((S)-10-[(디메틸아미노) 메틸]-4-에틸-4,9-디하이드록시-1H-피라노[3’, 4’: 6,7] 인돌리지노 [1,2-b] 퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디오네 모노하이드로클로라이드)		 Hycamtin™ GlaxoSmithKline
토레미펜
(2-(p-[(Z)-4-클로로-1,2-디페닐-1-부텐일]-페녹시)-N,N-디메틸에틸아민 구연산염 (1:1))		 Fareston™ Roberts Pharmaceutical Corp., Eatontown, NJ
토시투모맙(tositumomab), I 131 도시투모밥
(재조합 뮤린 면역 치료 단클론성 IgG2a 람다 안티-CD20 항체 (I 131는 방사선동위원소 치료 항체이다.))		 Bexxar™ Corixa Corp., Seattle, WA
트레티노인, ATRA
(올-트랜스 레티노산)		 Vesanoid™ Roche
우라실 머스터드 Uracil Mustard Capsules™ Roberts Labs
발루비신(valrubicin), N-트리플루오로 아세틸아드리아마이신-14-벨레르산
((2S-cis)-2- [1,2,3,4,6,11-헥사하이드로-2,5,12-트리하이드록시-7 메톡시-6,11-di옥소-[[4 2,3,6-트리데옥-3- [(트리플루오로 아세틸)-아미노-α-L-lyxo-헥소피라노실]옥시l]-2-나프타세닐]-2-옥소에틸 펜타노에이트)		 Valstar™ Anthra --> Medeva
졸레드로네이트, 졸레드론산
((1-하이드록시-2-이미다졸-1-yl-포스포노에틸) 포스폰 산 일수화물)		 Zometa™ Novartis
23. 다른 화학 치료제
투여될 수 있고 또는 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 추가적인 드러거는 메트포민, 인슐린, 2-데옥시글루코스, 술포닐우레아, 안티-당뇨병 제제 일반적으로, 미토콘드리아 산화-인산화(phoshorylation) 탈공역제(uncoupling agents), 안티-렙틴 항체, 렙틴 수용체 아고니스트, 용해성 수용체 또는 치료, 안티-아디포넥틴 항체, 아디포넥틴 수용체 아고니스트 또는 안타고니스트, 안티-인슐린 항체, 용해성 인슐린 수용체, 인슐린 수용체 안타고니스트, 렙틴 뮤텐 (즉, 돌연변이체 형태), mTOR 억제제, 또는 암 물질대사에 영향을 주는 제제를 포함한다.
24. 드러그 칵테일
화학요법 제제는 위에 언급한 2개 또는 그 이상의 화학요법 드러그의 칵테일을 포함할 수 있다. 여러 실시예들에 있어서, 화학요법 제제는 한 개 또는 그 이상의 알킬화제, 플래티넘, 안티-대사물질, 안트라사이클린, 탁산, 캠토테신, 니트로소우레아, EGFR 억제제, 항생제, HER2/neu 억제제, 혈관형성 억제제, 키나아제 억제제, 프로테아제 억제제, 면역제 치료제, 호르몬 치료제, 광역동 치료, 항암백신, 스핑고지질 조절제, 올리고머 또는 이들의 조합을 포함하는 칵테일이다.
일 실시예에 있어서, 화학요법 제제는 면역치료제, 알킬화제, 안트라사이클린, 캠토테신 및 프리드니손을 포함하는 칵테일이다. 다른 실시예에 있어서, 화학요법 제제는 리툭시맙, 알킬화제, 안트라사이클린, 캠토테신 및 프리드니손을 포함하는 칵테일이다. 다른 실시예에 있어서, 화학요법 제제는 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 안트라사이클린, 캠토테신 및 프리드니손을 포함하는 칵테일이다. 또 다른 실시예에 있어서, 화학요법 제제는 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 디옥소루비신, 빈크리스틴 및 프리드니손 (예를 들면, R-CHOP)을 포함하는 칵테일이다.
또 다른 실시예에 있어서, 화학요법 제제는 디옥소루비신, 이포스파마이드 및 메스나를 포함하는 칵테일이다.
다른 실시예에 있어서, 화학요법 제제는 안티-대사물질 및 탁산을 포함하는 치료제이다. 예를 들면, 화학요법 제제는 젬시타빈 및 탁소텔을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 화학요법 제제는 다카바진, 미토마이신, 디옥소루비신 및 시스플라틴을 포함하는 칵테일이다.
다른 실시예에 있어서, 화학요법 제제는 디옥소루비신 및 다카바진을 포함하는 칵테일이다.
대체 실시예에 있어서, 화학요법 제제는 알킬화제, 캠토테신, 안트라사이클린 및 다카바진을 포함하는 칵테일이다. 다른 예시에 있어서, 화학요법 제제는 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 디옥소루비신 및 다카바진을 포함한다.
또 다른 실시예에 따르면, 화학요법 제제는 알킬화제, 메토트렉세이트, 안t-대사물질 및 한 개 또는 그 이상의 안트라사이클린을 포함하는 칵테일이다. 예시로는, 화학요법 제제는 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 디옥소루비신 및 에피루비신을 포함한다.
또 다른 실시예에 따르면, 화학요법 제제는 탁산 및 프리드니손 또는 에스트라무스틴을 포함하는 칵테일이다. 예로서, 화학요법 제제는 프리드니손 또는 에스트라무스틴과 조합된 도세탁셀을 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에 따르면, 화학요법 제제는 안트라사이클린 및 프리드니손을 포함한다. 예로서, 화학요법 제제는 마이토잔트론 및 프리드니손을 포함할 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 화학요법 제제는 라파마이신 매크로라이드 및 키나아제 억제제을 포함한다. 키나아제 억제제는 EGFR, Her2/neu, VEGF, 오로라 키나아제, SRC/Abl 키나아제, 타이로신 키나아제, MET, 및/또는 MEK 억제제가 될 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 화학요법 제제는 2개 또는 그 이상의 스핑고지질 조절제를 포함한다.
또 다른 실시예에 있어서, 화학요법 제제는 Genasense® 및 한 개 및 그 이상의 알킬화제와 같은 올리고머, 플래티넘, 안티-대사물질, 안트라사이클린, 탁산, 캠토테신, 니트로소우레아, EGFR 억제제, 항생제, HER2/neu 억제제, 혈관형성 억제제, 키나아제 억제제, 프로테아제 억제제, 면역제 치료제, 호르몬 치료제, 광역동 치료, 항암백신, 스핑고지질 조절제, PARP 억제제 또는 이들의 조합을 포함한다.
더욱이, 화학요법 드러그 또는 화학요법 제제를 포함하는 드러그는 다른 제제와 조합으로 투여될 수 있으며 또는 그들은 환자에게 순서적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
b. 방사선 치료제
본 발명의 여러 실시예에 따르면, 방사선 치료제는 올리고뉴클레오티드 화합물의 투여에 추가하여 투여된다. 방사선 치료제는 외부 및 내부 방사선 치료제를 포함한다.
1. 외부 방사선 치료제
외부 방사선 치료제는 암 및 그를 둘러싸고 있는 정상 조직에 대한 직접 고-에너지 레이(예를 들면, x-레이, 감마 레이 및 이와 유사한 것) 또는 입자(알파 입자, 베타 입자, 양성자, 중성자 및 이와 유사한 것)를 포함한다. 방사선은 선형 가속기로 불리는 기계 내에서 환자의 신체 외부로 제공된다. 외부 방사선 치료제는 화학요법, 외과 수술 또는 올리고뉴클레오티드 화합물과 조합될 수 있다.
2. 내부 방사선 치료제
내부 방사선 치료제는 고-에너지 레이를 가능한 근접하여 암세포에 위치시키는 것을 포함한다. 내부 방사선 치료제는 외부 방사선 치료제, 화학요법 또는 외과 수술과 조합될 수 있다.
방사선 치료제는 화학요법과 일시에, 동시에 또는 분리하여 투여될 수 있다. 더욱이, 방사선 치료제는 외과 수술과 일시에, 동시에 또는 분리하여 투여될 수 있다.
c. 외과 수술
본 발명의 대체 가능한 실시예에 있어서, 외과 수술은 환자로부터 암에 걸린 조직을 제거하기 위하여 사용될 수 있다. 암에 걸린 조직은 예를 들면, 복강경검사, 외과 메스, 레이저, 가위 및 이와 유사한 것과 같은 적절한 외과적인 절차를 이용하여 절단될 수 있다. 여러 실시예에 있어서, 외과 수술은 화합요법과 조합된다. 다른 실시예에 있어서, 외과 수술은 방사선 치료제와 조합될 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 외과 수술은 화합요법 및 방사선 치료제와 둘 다 조합될 수 있다.
IV. 약학 조성물
본 발명의 일 측면에서, 약학조성물은 한 개 또는 그 이상의 올리고뉴클레오티드 화합물 및 화학요법 제제을 포함한다. 예를 들면, 약학 성물은 SEQ. ID NO. 1250, 1251, 1252, 또는 1253을 갖는 올리고뉴클레오티드 화합물과, 알킬화제, 플래티넘, 안티-대사물질, 안트라사이클린, 탁산, 캠토테신, 니트로소우레아, EGFR 억제제, 항생제, HER2/neu 억제제, 혈관형성 억제제, 프로테오솜 억제제, 면역치료제, 호르몬 치료제, 광역동 치료제, 항암백신, PARP 억제제, 세포 증식 억제제, 테이블 1에 도시된 것과 같은 다른 화학요법 제제 또는 이들 조합 중 한 개 또는 그 이상을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 약학 조성물은 올리고뉴클레오티드 화합물과, 다카바진, B-RAF V600E 억제제 또는 세포독성 T 림프구-연관 항원 4 (CTLA-4)에 결합되는 항체 또는 이들의 조합을 포함하는 화학요법 제제를 포함한다. B-raf 억제제는 베무라페닙일 수도 있다. CTLA-4 항체는 이필리무맙일 수도 있다.
약학 조성물은 추가로 면역치료, 알킬화제, 안트라사이클린, 캠토테신 및 프리드니손을 포함할 수 있다. 예를 들면, 약학 조성물은 SEQ ID NOs 2-281, 283-461, 463-935, 937-1080, 1082-1248, 1250-1254 및 1267-1477을 포함하는 한 개 또는 그 이상의 올리고뉴클레오티드 화합물과, 그의 상보적 서열 및 면역치료제, 알킬화제, 안트라사이클린, 캠토테신, 및 프리드니손을 포함하는 화학요법 제제를 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 약학 조성물은 올리고뉴클레오티드 화합물과; 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 안트라사이클린, 캠토테신 및 프리드니손을 포함하는 화학요법 제제를 포함한다. 또 다른 실시예에 있어서, 약학 조성물은 올리고뉴클레오티드와; 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 디옥소루비신, 빈크리스틴 및 프리드니손 (예를 들면, R-CHOP)을 포함하는 화학요법 제제를 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 약학 조성물은 예를 들면, 올리고뉴클레오티드 화합물 및 벤다무스틴을 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 약학 조성물은 올리고뉴클레오티드 화합물 및 플루다라빈, 사이클로포스프아민 및 선택적으로, 리툭시맙 (FCR)을 포함할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 마취제, 영양 보충제 (예를 들면, 비타민, 미네랄, 단백질 및 이와 유사한것), 발색단, 이들의 조합 및 이와 유사한 것과 같은 약제를 선택적으로 포함할 수 있다.
A. 올리고뉴클레오티드 공급
본 발명의 올리고뉴클레오티드 화합물은 소정의 방법을 이용하여 공급될 수도 있다. 일부 실시예에 있어서, 네이키드 DNA가 투여될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 대상으로의 핵산 공급을 위하여 리포펙션이 이용될 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 공급을 위하여 포스포티올레이트로 개질될 수 있다 (예를 들면, 본 내용에 참조로 포함된 미국특허 6,169,177을 참조).
일부 실시예에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 공급을 돕기 위하여 지질(예를 들면, 리포솜 또는 마이셀) 내에서 격리될 수 있다 (예를 들면, 미국특허 6,458,382, 6,429,200; 미국 특허 공개 2003/0099697, 2004/0120997, 2004/0131666, 2005/0164963, 및 국제 공개 번호 WO 06/048329를 참조. 이들 각각은 본 내용에 참조로 포함되어 있다).
본 내용에 있어서, “리포솜”은 보통 수용액에 의하여 둘러 싸인 착물을 형성하는 한 개 또는 그 이상의 지질을 뜻한다. 리포솜은 일반적으로 인지질, 스테로이드, 지방산과 같은 지질을 포함하는 구형 구조이며, 이중층 유형 구조이며, 단일 라멜라 소포, 멀티라멜라 구조 및 무정형지질 소포를 포함할 수 있다. 일반적으로, 리포솜은 갇힌 아쿠아 부피를 함유하는 완전히 닫힌 지질 이중층 멤브레인이다. 리포솜은 단일 라멜라 소포 (단일 이중층 멤브레인을 처리) 또는 멀티라멜라 (아쿠아 레이어에 의하여 이웃하는 것으로부터 각각 분리되어 있는 복수개의 멤브레인 이중층들로 특징되는 양파 같은 구조)가 될 수 있다. 본 발명에 의한 리포솜은 아래에 정의된 바와 같이, 리포솜에 결합되거나, 리포솜 내에 또는 그 위에 격리된 DNAi 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 분자는 그에 한정되지 않고, 암과 같은 질병을 치료하는데 사용되는 DNAi 올리고뉴클레오티드 및/또는 다른 제제들을 포함한다.
본 내용에 있어서, “격리된”, “격리하는”, 또는 “격리”는 리포솜의 지질을 갖는 DNAi 올리고뉴클레오티드를 포함하는 드러그, 분자, 화합물의 캡슐화, 혼합 또는 연계를 뜻한다. 분자는 지질 이중층과 연결될 수 있으며 또는 리포솜의 아쿠아 내부에 존재할 수 있으며, 위 둘 다에 해당할 수 있다. "격리된"은 리포솜의 아쿠아 코어 내의 캡슐화를 포함한다. 이는 분자의 일부 또는 전부가 리포솜의 아쿠어 코어 내에 위치하고, 일부가 리포솜 서스펜션의 아쿠아 상 내의 리포솜의 외부에 위치하는 상황을 포함하며, 상기 상황에서 분자의 일부는 리포솜의 아쿠아 코어 내에 위치하며, 일부는 리포솜의 지질 부분 내에 위치하며, 또는 일부는 리포솜 외부로부터 뻗어 나와 있으며, 상기 상황에서 분자들은 리포솜의 지질 부분 내에 부분적으로 또는 전체가 임베디드되어 있으며, 리포솜과 연결된 분자를 포함하고 있으며, 분자의 전부 또는 일부가 리포솜의 외부에 연결되어 있다.
특히, 침투성 어플리케이션 이후에, 올리고뉴클레오티드 및/또는 다른 제제는 표적 조직 또는 세포 내로의 완전한 흡수까지, 리포솜 내에서 안정되게 격리되어 있어야 한다. 따라서, FDA의 리포솜 제형에 대한 가이드라인은 리포솜 드러그에 대한 특정한 사전 임상적 테스트를 규정하고 있다 (http://www.fda.gov/cder/guidance/2191dft.pdf). 혈류 내로의 리포솜 주사 이후에, 혈청 성분은 리포솜과 상호 작용하여, 리포솜의 침투성을 얻을 수 있다. 그러나, 리포솜 내에 캡슐화되어 있는 드러그 또는 분자의 릴리즈는 드러그 또는 분자의 분자 크기에 따라 결정된다. 결과적으로, 수천의 염기 짝의 플라스미드는 보다 작은 올리고뉴클레오티드 또는 다른 분자들보다 훨씬 천천히 릴리즈된다. 드러그 또는 분자의 리포솜 공급을 위해서는, 혈류 내에서 리포솜이 순환하는 동안에 드러그의 릴리즈를 가능한 낮게 하는 것이 이상적이다.
1. 양쪽성 리포솜
일부 실시예에 있어서, 공급을 위하여 사용된 리포솜은 본 내용에 참조로 포함되고, US 2009/0220584에 설명된 것과 같은 양쪽성 리포솜일 수 있다. 양쪽성 리포솜은 음이온 또는 약 pH 7.5에서 중성 차지(charge)를 그리고 pH 4에서 양이온 차지를 갖는 클래스이다. 양쪽성 리포솜의 지질 성분은 그 자신들이 양쪽성일 수 있으며, 음이온, 양이온의 혼합물로 구성될 수도 있으며, 어떤 경우에 있어서는 리포솜이 양쪽성이 될 수 있도록, 중성의 종(species)이 될 수도 있다.
본 내용에 있어서, “양쪽성 리포솜”은 아래에 정의된 바와 같이 양쪽성 특성을 갖는 리포솜이다.
본 내용에 있어서, 격리된, 격리하는, 또는 격리는 리포솜의 지질을 갖는 DNAi 올리고뉴클레오티드를 포함하는 드러그, 분자 및 화합물의 캡슐화, 혼합 또는 연계를 뜻한다. 분자는 지질 이중층과 연결될 수 있으며 또는 리포솜의 아쿠아 내부에 존재할 수도 있으며, 위 2가지 경우가 다 해당할 수도 있다. "격리된"은 리포솜의 아쿠아 코어 내의 캡슐화를 포함한다. 이는 분자의 일부 또는 전부가 리포솜의 아쿠어 코어 내에 위치하고, 일부가 리포솜 서스펜션의 아쿠아 상 내의 리포솜의 외부에 위치하는 상황을 포함하며, 상기 상황에서 분자의 일부는 리포솜의 아쿠아 코어 내에 위치하며, 일부는 리포솜의 지질 부분 내에 위치하며, 또는 일부는 리포솜 외부로부터 뻗어 나와 있으며, 상기 상황에서 분자들은 리포솜의 지질 부분 내에 부분적으로 또는 전체가 임베디드되어 있으며, 리포솜과 연결된 분자를 포함하고 있으며, 분자의 전부 또는 일부가 리포솜의 외부에 연결되어 있다.
본 내용에 있어서, “다분산성 지수”는 리포솜의 입자 퍼짐(혼합물 내의 리포솜의 직경의 불균질)의 불균질의 측정 정도를 나타낸다. 다분산성 지수 리포솜 제형의 크기 분포에 있어서 0.0 (균질)에서 1.0 (불균질)까지 이다.
양쪽성 리포솜은 한 개 또는 그 이상의 양쪽성 지질을 포함하며 또는 그렇치 않으면 양쪽성 특성을 갖는 지질 성분의 혼합을 포함할 수 있다. 소정의 양쪽성 지질은 PCT 국제공개번호 WO02/066489 뿐만 아니라 PCT 국제공개번호 WO03/070735에 공개되어 있으며, 이들 내용들은 본 내용에 참조로 포함되어 있다. 대체 가능하게는, 지질 상(phase)은 그 내용이 참조로 본 내용에 포함된 PCT 국제공개번호 WO02/066012에 공개된 바와 같은 pH-응답 음이온 및/또는 양이온 성분을 이용하여 제형화될 수 있다. pH에 민감한 양이온 지질은 그 내용이 본 내용에 참조로 포함되어 있는 PCT 국제공개번호 WO02/066489 및 WO03/070220, in Budker, et al. 1996, Nat. Biotechnol., 14(6):760-4, 및 미국특허 번호 6,258,792에 공개되어 있으며, pH에 민감한 양이온 지질은 성분적으로 차지드(charged)된 음이온 지질과 조합으로 또는 pH에 민감한 음이온 지질과 함께 사용될 수 있다. 이와 반대로, 양이온 차지(charge)는 당업자에 널리 알려진 성분적으로 대전 지질로부터 그리고 pH 민감 음이온 지질과 조합으로 사용될 수 있다. (이에 대하여, 그 내용들이 본 내용에 참조로 포함된 PCT 국제공개번호 WO05/094783, WO03/070735, WO04/00928, WO06/48329, WO06/053646, WO06/002991 및 U.S. 미국특허 공개 2003/0099697, 2005/0164963, 2004/0120997, 2006/159737, 2006/0216343를 참조).
본 발명에 의한 양쪽성 리포솜은 1) 양쪽성 지질 또는 양쪽성 특성을 갖는 지질 성분의 혼합물, (2) 중성의 지질, (3) 한 개 또는 그 이상의 DNAi 올리고뉴클레오티드, (4) 항냉동제 및/또는 동결건조보호제, 및 (5) 스프레이-건조 항냉동제를 포함한다. 그리고, DNAi-리포솜은 정의된 크기 분포 및 다분산성 지수를 갖는다.
본 내용에 있어서, “양성의(amphoter)” 또는 “양쪽성(amphoteric)” 특성은 단일 물질(예를 들면, 화합물) 또는 물질의 혼합물(예를 들면 2개 또는 그 이상의 화합물의 혼합물) 또는 음이온 및 양이온 특성을 모두 갖는 차지드 기를 포함하는 초분자착물(예를 들면 리포솜)로된 구조를 뜻하며, 상기 구조에서,
(i) 대전 기들 중 최소한 한 개는 4 및 8 사이의 pK를 가지며,
(ii) 양이온 차지는 pH 4에서 분포하며, 그리고
(iii) 음이온 차지는 pH 8에 분포하며, 이에 따라
pH 4 및 pH 8 사이의 중성은 네트 차지의 등전점을 얻는다. 그와 같은 정의에 의한 양쪽성 특성은 쌍성-이온 특성과는 다르다. 왜냐하면, 쌍성 이온들은 상기에 언급한 범위에서 pK를 갖지 않기 때문이다. 결과적으로, 쌍성 이온들은 pH 값들의 범위에 걸쳐 근본적으로 그리고 중성적으로 대전되어있다. 포스파티딜콜린 또는 포스파티딜에탄올아민은 쌍성-이온 특성을 갖는 중성의 지질이다.
본 내용에 있어서, “양쪽성(양성)의 I 지질 짝”은 안정된 양이온 및 대전능이 있는 음이온을 함유하는 지질 짝을 뜻한다. 이에 대한 예시들은 그에 한정되지 않고 DDAB/CHEMS, DOTAP/CHEMS 및 DOTAP/DOPS을 포함한다. 일부 측면에 있어서, 양이온 지질 대 음이온 지질의 백분율 비율은 1 이하이다.
본 내용에 있어서, “양쪽성(양성)의 II 지질 짝”은 대전능이 있는 양이온 및 대전능이 있는 음이온을 함유하는 지질 짝을 뜻한다. 이에 대한 예시들은 그에 한정되지 않고 Mo-Chol/CHEMS, DPIM/CHEMS 또는 DPIM/DG-Succ을 포함한다. 일부 측면에 있어서, 양이온 지질 대 음이온 지질의 백분율 비율은 약 5 및 0.2사이이다.
본 내용에 있어서, “양쪽성(양성)의 III 지질 짝”은 대전능이 있는 양이온 및 안정된 음이온을 함유하는 지질 짝을 뜻한다. 이에 대한 예시들은 그에 한정되지 않고, Mo-Chol/DOPG 또는 Mo-Chol/Chol-SO4을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 양이온 지질s 대 음이온 지질의 백분율의 비율은 1 이상이다.
지질에 대한 축약형은 기본적으로 문헌들에서의 표준 사용에 따른 것이며, 도움을 위하여 아래에 참조로 제공된다.
DMPC 디미리스토일포스파티딜콜린
DPPC 디팔미토일포스파티딜콜린
DSPC 디스테아로일포스파티딜콜린
POPC 팔미토일-올레오일포스파티딜콜린
OPPC 1-올레오일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포코올린
DOPC 디올레오일포스파티딜콜린
DOPE 디올레오일포스파티딜에탄올아민
DMPE 디미리스토일포스파티딜에탄올아민
DPPE 디팔미토일포스파티딜에탄올아민
DOPG 디올레오일포스파티딜글리세롤
POPG 팔미토일-올레오일포스파티딜글리세롤
DMPG 디미리스토일포스파티딜글리세롤
DPPG 디팔미토일포스파티딜글리세롤
DLPG 디라우릴포스파티딜글리세롤
DSPG 디스테아로일포스파티딜글리세롤
DMPS 디미리스토일포스파티딜세린
DPPS 디팔미토일포스파티딜세린
DOPS 디올레오일포스파티딜세린
POPS 팔미토일-올레오일 포스파티딜세린
DMPA 디미리스토일포스파티딘산
DPPA 디팔미토일포스파티딘산
DSPA 디스테아로일포스파티딘산
DLPA 디라우릴포스파티딘산
DOPA 디올레오일포스파티딘산
POPA 팔미토일-올레오일포스파티딘산
CHEMS 콜레스테롤헤미석시네이트
DC-Chol 3-β-[N-(N´,N´-디메틸에탄) 카바모일]콜레스테롤
Cet-P 세틸인산염
DODAP (1,2)-디올레오일옥시프로필)-N,N-디메틸암모늄 클롤이드
DOEPC 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-에틸포스포코올린
DAC-Chol 3-β-[N-(N,N´-디메틸에탄) 카바모일]콜레스테롤
TC-Chol 3-β-[N-(N´,N´, N´-트리메틸아미노에탄) 카바모일] 콜레스테롤
DOTMA (1,2-디올레일옥시프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄틀로라이드)
(Lipofectin®)
DOGS ((C18)2GlySper3+) N,N-디옥타데실아미도-글리실-스퍼민
(Transfectam®)
CTAB 세틸-트리메틸암모늄브로마이드
CPyC 세틸-피리디니움클로라이드
DOTAP (1,2-디올레오일옥시프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 염
DMTAP (1,2-디미리스토일옥시프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 염
DPTAP (1,2-디팔미토일옥시프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 염
DOTMA (1,2-디올레일옥시프로필)-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드)
DORIE (1,2-디올레일옥시프로필)-3디메틸하이드록시에틸 암모늄브로마이드)
DDAB 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드
DPIM 4-(2,3-비스-팔미토일옥시-프로필)-1-메틸-1H-이미다졸
CHIM 히스타민일-콜레스테롤카바메이트
MoChol 4-(2-아미노에틸)-모르폴리노-콜레스테롤헤미석시네이트
HisChol 히스타민일-콜레스테롤헤미석시네이트
HCChol Nα-히스티딘일-콜레스테롤카바메이트
HistChol Nα-히스티딘일-콜레스테롤-헤미석시네이트
AC 아실카르노신, 스테아릴- ＆ 팔미토일카르노신
HistDG 1,2-디팔미토일글리세롤-헤미석시네트-N_-히스티딘일 -헤미석시네이트; 및 디스테아로일- , 디미리스토일-, 디올레오일- 또는 팔미토일-올레오일 유도체
IsoHistSuccDG 1,2-i팔미토일글리세롤-O_-히스티딘일-Nα-헤미석시네이트, 및 디스테아로일-, 디미리스토일, 디올레오일 또는 팔미토일-올레오일 유도체
DGSucc 1,2-디팔미토이 글리세롤-3-헤미석시네이트 ＆ 디스테 아로일-, 디미리스토일- 디올레오일 또는 팔미토일-올레오일 유도체
EDTA-Chol 에틸렌디아민테트라아세틱 산 의 콜레스테롤 에스테르
Hist-PS Nα-히스티딘일-포스파티딜세린
BGSC 비스구아니디니움-스페르미딘-콜레스테롤
BGTC 비스구아니디니움-트렌-콜레스테롤
DOSPER (1,3-디올레오일옥시-2-(6-카복시-스페르밀)-프로필아르니드
DOSC (1,2-디올레오일-3-석시닐-sn-글리세릴 콜린 에스테르)
DOGSDO (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-석시닐-2-하이드록시에틸 디술피드 오르니틴)
DOGSucc 1,2-디올레오일글리세롤-3-헤미석시네이트
POGSucc 팔림톨일(Palimtolyl)-올레오일 글리세롤올레오닐-3-헤미석시네이트
DMGSucc 1,2-디미리스토일글리세롤-3-헤미석시네이트
DPGSucc 1,2-디팔미토일글리세롤-3-헤미석시네이트
다음의 구조는 본 발명에 따른 조성물에 사용하기 위하여 적절한 지질의 비한정적 예시들을 제공한다. 지질의 앵커들이 예시적으로 도시되어 있으며, 본 발명의 지질을 도시하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.
Figure pct00003
양쪽성 지질은 PCT 국제공개번호 WO02/066489 및 WO03/070735에 공개되어 있으며, 이들의 내용은 본 내용에 참조로 포함되어 있다. 전체 분자는 "양쪽성 물질" 분자 부분에서 양이온 및 음이온 기의 동시 존재로 그 pH 의존적 차지 특성들을 가정할 수 있다. 보다 구체적으로는, 양쪽성 물질은 그 차지의 합이 특정 pH 값에서 정확하게 제로가 되는 사실로 특징된다. 상기의 포인트는 등전점 (IP)이다. 상기 IP이상에서는, 화합물은 음성 차지를 가지며, 상기 IP 이하에서는, 화합물은 양성 이온으로 여겨진다. 본 발명에 따른 양쪽성 지질의 IP는 4.5 및 8.5의 범위를 갖는다.
배지의 특정 pH 값에서의 분자의 전체 차지는 다음과 같이 계산될 수 있다.
Figure pct00004
상기 식에서, qi는 그의 pK 이하에서 이온 기의 절대 차지(charge)를 뜻한다. (예를 들면 카복실 = 0, 단일-질소 염기 = 1, 디-에스테르화된 인산염 기 = 1)
ni는 분자내 그러한 기의 개수를 뜻한다.
예를 들면, 히스티딘의 아미노 기를 콜레스테롤 헤미석시네이트로 결합시켜 형성된다. 7의 중성 pH 값에서, 산물은 그 내에 존재하는 카복실 기능이 완전히 해리된 형태에 있기 때문에, 네가티브 차지를 가지며, 이미다졸 기능은 단지 낮은 차지를 갖는다. 약 4의 산 pH 값에서, 상황은 반전된다. 즉, 카복실 기능은 크게 디스차지(discharge)되는 반면에, 이미다졸 기는 완전히 양자화되며, 분자의 전체 차지는 그에 따라 양성하다.
일 실시예에 있어서, 양쪽성 지질은 HistChol, HistDG, isoHistSuccDG, 아실카르노신 및 HCChol으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시예에 있어서, 양쪽성 지질은HistChol이다.
양쪽성 지질은 그에 한정되지 않고, 음이온 치환기를 포함하는 양이온 지질의 유도체를 포함할 수 있다. 양쪽성 지질은 그에 한정되지 않고, 아래 공식의 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
Z-X-W1-Y-W2-HET
상기 공식에서,
Z는 스테롤 또는 알리파틱이며,
스테롤은 콜레스테롤, 시토스테롤, 켐페스테롤, 데스모스테롤, 후코스테롤, 22-케토스테롤, 20-하이드록시스테롤, 시그마스테롤, 22-하이드록시콜레스테롤, 25 하이드록시콜레스테롤, 라노스테롤, 7-데하이드로콜레스테르일, 디하이드로 콜레스테롤, 19-하이드록시콜레스테롤, 5α-콜레스트 -7-en-3β-ol, 7-하이드록시콜레스테롤, 에포콜레스테롤, 에르고 스테롤 데하이드로에르고 스테롤, 및 그들의 유도체로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
각 W1은 미치환된 독립적인 알리파틱;
각 W2은 HO(O)C-알리파틱-아미노 또는 카복시로 선택적으로 치환된 독립적인 알리파틱이며;
각 X 및 Y 은 독립적인 결핍(absent), -(C=O)-O-, -(C=O)-NH-, -(C=O)-S-, -O-, -NH-, -S-, -CH=N-, -O-(O=C)-, -S-(O=C)-, -NH-(O=C)-, -N=CH- 이며,
HET는 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알리파틱 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에 있어서, HET는 최소한 한 개의 질소 링 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알리파틱 또는 최소한 한 개의 질소 링 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 다른 측면들에 있어서, HET는 모르폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 피리미딘일, 또는 피리딘일이다. 또 다른 측면에 있어서, 양이온 지질은 구조 스테롤-X-스페이서1-Y-스페이서2-모르포린일 또는 스테롤-X-스페이서1-Y-스페이서2-이미다졸릴을 갖는다. 또 다른 측면에 있어서, 스테롤은 콜레스테롤이다.
다른 실시예들에 있어서, 양쪽성 지질은 그에 한정되지 않고, 다음 식의 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
Z-X-W1-Y-W2-HET
상기 식에서,
Z는 일반 식에 따른 구조이며,
Figure pct00005
,
상기 식에서 R1 및R2은 0, 1 또는 2 에틸렌적인 비포화 결합을 갖는 독립적인 C8-C30 알킬 또는 아실 체인이며, M은 O-(C=O); -NH-(C=O)-; -S-(C=O)-; -O-; -NH-; -S-; -N=CH-; -(O=C)-O-; -S-(O=C)-; NH(O=C)-, -N=CH-, -S-S-; 및
스테롤 콜레스테롤, 시토스테롤, 켐페스테롤, 데스모스테롤, 후코스테롤, 22-케토스테롤, 20-하이드록시스테롤, 시그마스테롤, 22-하이드록시콜레스테롤, 25 하이드록시콜레스테롤, 라노스테롤, 7-데하이드로콜 에스테릴, 디하이드로 콜레스테롤, 19-하이드록시콜레스테롤, 5α콜레스테 -7-en-3β-ol, 7-하이드록시콜레스테롤, 에피콜레스테롤, 에르고 스테롤 데하이드로에르고 스테롤, 및 그들의 유도체 로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
각 W1은 8개의 탄소 원자까지 갖은 독립적인 미치환 알리파틱이며;
각 W2는 8개의 탄소 원자까지 갖는 그리고 0, 1, 또는 2 에틸렌적인 비포화 결합을 갖는 알리파틱, 카복실 산이며 X는 부재(absent)이며, Y은 -(C=O)-O-; -(C=O)-NH-; -NH-(C=O)-O-; -O-; NH-; -CH=N-; -O-(O=C)-; -S-; -(O=C)-; -NH-(O=C)-; -O-(O=C)-NH-, -N=CH- and/or -S-S- 이며, HET는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알리파틱 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에 있어서, HET는 최소한 한 개의 질소 링 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알리파틱 또는 최소한 한 개의 질소 링 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 다른 측면에 있어서, HET는 모르폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 피리미딘일, 또는 피리딘일이다. 또 다른 측면에있어서, 양이온 지질은 구조 스테롤-X-스페이서1-Y-스페이서2-모르폴린일 또는 스테롤-X-스페이서1-Y-스페이서2-이미다졸릴를 갖는다.또 다른 측면에 있어서, 스테롤은 콜레스테롤이다.
대체 가능하게는, 지질 상은 그 내용이 본 내용에 참조로 포함된 PCT 국제공개번호 WO02/066012에 공개된 바와 같은 pH-응답 음이온 및/또는 양이온 성분을 이용하여 제형화될 수 있다. pH에 민감은 양이온 지질은 그 내용 모두가 본 내용에 참조로 포함되어 있는 PCT 국제공개번호 WO 02/066489 및 WO 03/070220, Budker, et al. (1996), Nat Biotechnol. 14(6):760-4, 및 미국 특허 번호 6,258,792에 공개되어 있다. 대체 가능하게는, 양이온 차지는 당업자에 알려진 성분적으로 대전 지질로부터 pH 민감 음이온 지질과 조합으로 얻을 수 있다. 성분적(예를 들면, 약 4 및 9 사이의 pH와 같은 특정 pH 범위)으로 대전 음이온 및 양이온, 예를 들면 DOTAP 및 DPPG의 조합들은 바람직하지 않다. 따라서, 본 발명의 일부 실시예들에 있어서, 지질 성분들의 혼합물은 (i) 안정된 양이온 지질 및 대전능이 있는 음이온 지질, (ii) 대전능이 있는 양이온 지질 및 대전능이 있는 음이온 지질 또는 (iii) 안정된 음이온 지질 및 대전능이 있는 양이온 지질을 포함할 수 있다.
대전 기들은 다음의 4가지 기로 분할될 수 있다.
(1) 강한 (예를 들면, 성분적으로 대전) 양이온, pKa > 9, 네트 양성 차지. 그들의 화학적 특성에 따라, 이들은, 예를 들면 암모늄, 아미디니움(amidinium), 구안니디움(guanidium) 또는 피리디니움(pyridinium) 기들 또는 이차 또는 삼차 아미노 기능들이다.
(2) 약한 양이온, pKa < 9, 네트 양성 차지. 그들의 화학적 특정에 따라, 이들은 피페라진(piperazines), 이미다졸 및 모르폴린(morpholines), 퓨린 또는 피리미딘관 같은 질소 염기들이다. 생물학적 시스템에서 발생하는 그와 같은 분자 단편들은 예를 들면, 4-이미다졸 (히스타민), 2-, 6-, 또는 9-퓨린(아데닌, 구아닌, 아데노신 또는 구아노신), 1-, 2-or 4-피리미딘(우라실, 티아민, 사이토신, 우리딘, 티미딘, 시티딘) 또는 피리딘-3-카복실산 (니코틴 에스테르 또는 아미드)들이다. 바람직한 pKa 값들을 갖는 질소 염기들은 질소 원자를 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸 기와 같은 저분자량 알켄 하이드록실로 1회 또는 그 이상의 횟수로 치환시켜 형성된다. 예를 들면, 아미노디하이드록시프로판, 트리에탄올아민, 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, 비스-(하이드록시메틸)메틸아민, 트리스-(하이드록시에틸)메틸아민, 비스-(하이드록시에틸)메틸아민 또는 해당하는 치환된 에틸아민들이 있다.
(3) 약한 음이온, pKa > 4, 네트 음성 차지. 그들의 화학적 특성에 따라, 이러한 것들은 카복실 산이다. 이러한 것들은 알리파틱, 선형 또는 분기된 모노-, 12개의 탄소 원자까지 갖는 디- 또는 트리카복실 산 및 0, 1 또는 2 에틸렌적으로 미포화된 결합들을 포함한다. 적절한 거동의 카복실 산은 방향족 시스템의 대체물로서 역시 발견된다. 다른 약한 음이온 기들은 해리될 수 있고, 아스코르브 산, N-치환된 알록산, N-치환된 바르비투르산, 베로날, 페놀 내에서 발생할 수 있는 하이드록실 또는 티올들이며, 티올 기이다.
(4) 강한 (예를 들면, 성분적으로 대전) 음이온, pKa < 4, 네트 음성 차지. 그들의 화학적 특성에 따라, 이러한 것들은 술폰산염 또는 인산염 에스테르들은 기능성 기들이다.
양쪽성 리포솜은 멤브레인-형성 또는 멤브레인 기반 양쪽 친매성 재료의 가변적 양을 함유하여, 그들은 양쪽성 특성을 갖는다. 이와 같은 것은 리포솜이 차지의 사인을 완전하게 변경시킬 수 있다는 것을 뜻한다. 배지의 주어진 pH에 존재하는 리포솜의 차지 운반체의 양은 다음의 공식을 이용하여 계산될 수 있다.
상기 식에서,
qi는 그들의 pK(예를 들면, 카복실 = 0, 단순질소 염기 = 1, 제2 해리 단계의 인산염 group = -1, 등) 이하의 개별 이온 기들의 절대 차지를 뜻하며, ni는 리포솜 내에서의 이들 기의 개수이다.
등전점에서, 리포솜의 네트 차지는 0이다. 큰 선택 가능한 등전점을 갖는 구조는 음이온 및 양이온 부분들을 혼합시켜 만들어 질 수 있다.
일 실시예에 있어서, 양이온 성분은 DPIM, CHIM, DORIE, DDAB, DAC-Chol, TC-Chol, DOTMA, DOGS, (C18)2Gly+ N,N-diocta데실아미도-글리신, CTAB, CPyC, DODAP DMTAP, DPTAP, DOTAP, DC-Chol, MoChol, HisChol 및 DOEPC을 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 양이온 지질은 DMTAP, DPTAP, DOTAP, DC-Chol, MoChol 및 HisChol을 포함한다.
양이온 지질은 다음 공식의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
L-X-스페이서1-Y-스페이서2-HET
상기 식에서, L은 스테롤 또는 [알리파틱(C(O)O)-]2-알킬-이며; 스테롤은 콜레스테롤, 시토스테롤, 켐페스테롤, 데스모스테롤, 후코스테롤, 22-케토스테롤, 20-하이드록시스테롤, 시그마스테롤, 22-하이드록시콜레스테롤, 25 하이드록시콜레스테롤, 라노스테롤, 7-데하이드로콜에스테릴, 디하이드로콜레스테롤, 19-하이드록시콜레스테롤, 5α콜레스트-7-en-3β-ol, 7-하이드록시콜레스테롤, 에포콜레스테롤, 에르고스테롤 데하이드로에르고스테롤, 및 그들의 유도체로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 각 스페이서 1 및 스페이서 2는 독립적인 미치완 알리파틱이며, 각 X 및 Y은 독립적인 부재(absent), -(C=O)-O-, -(C=O)-NH-, -(C=O)-S-, -O-, -NH-, -S-, -CH=N-, -O-(O=C)-, -S-(O=C)-, -NH-(O=C)-, -N=CH-, 이며 HET은 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알리파틱 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에 있어서, HET는 최소한 한 개의 질소 링 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알리파틱이며, 또는 최소한 한 개의 질소 링 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 다른 측면에 있어서, HET는 모르폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 피리미딘일 또는 피리딘일이다. 또 다른 측면에 있어서, 양이온 지질은 구조 스테롤-X-스페이서1-Y-스페이서2-모르폴린일 또는 스테롤-X-스페이서1-Y-스페이서2-이미다졸릴를 갖는다. 또 다른 측면에 있어서 스테롤은 콜레스테롤이다.
또 다른 실시예에 있어서, pH 민감 양이온 지질은 다음 공식의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
L-X-스페이서1-Y-스페이서2-HET
상기 식에서,
L은 일반 공식에 따른 구조이다.
Figure pct00006
,
상기 식에서, R1 및 R2은 0, 1, 또는 2 에틸렌적으로 비포화된 결합을 갖는 독립적인 C8-C30 알킬 또는 아실 체인이며, M은 부재(absent),-O-(C=O); -NH-(C=O)-; -S-(C=O)-; -O-; -NH-; -S-; -N=CH-; -(O=C)-O-; -S-(O=C)-; NH(O=C)-; -N=CH-, -S-S- 이며;
스테롤은 콜레스테롤, 시토스테롤, 켐페스테롤, 데스모스테롤, 후코스테롤, 22-케토스테롤, 20-하이드록시스테롤, 시그마스테롤, 22-하이드록시콜레스테롤, 25 하이드록시콜레스테롤, 라노스테롤, 7-데하이드로콜레스테롤, 디하이드로콜레스테롤, 19-하이드록시콜레스테롤, 5α-콜레스트-7-en-3β-ol, 7-하이드록시콜레스테롤, 에피콜레스테롤, 에르고스테롤 데하이드로에르고 스테롤, 및 그들의 유도체로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
각 스페이서 1 및 스페이서 2는 1-8 탄소 원자를 갖는 독립적 비포화 알리파틱이며, X는 부재(absent) 및 Y는 부재(absent), -(C=O)-O-; -(C=O)-NH-;-NH-(C=O)-O-; -O-; -NH-; -CH=N-; -O-(O=C)-; -S-; -(O=C)-; -NH-(O=C)-; -O-(O=C)-NH-, -N=CH- and/or -S-S-; 이며 HET은 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알리파틱 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에 있어서, HET는 최소한 한 개의 질소 링 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알리파틱, 또는 최소한 한 개의 질소 링 원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 다른 측면에 있어서, HET는 모르폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 피리미딘일 또는 피리딘일이다. 또 다른 측면에 있어서, 양이온 지질 은 구조 스테롤-X-스페이서1-Y-스페이서2-모르폴린일 또는 스테롤-X-스페이서1-Y-스페이서2-이미다졸릴을 갖는다. 또 다른 측면에 있어서 스테롤은 콜레스테롤이다.
상기 화합물은 1개 또는 그 이상의 단계의 합성을 이용하여 합성될 수 있으며, 당업자에 의하여 제조될 수 있다.
양쪽성 혼합물은 pH에 응답하여 성분적으로 또는 조건부로 차지된 음이온 지질을 더 포함하며, 그러한 지질은 당업자에 역시 알려져 있다. 일 실시예에 있어서, 본 발명의 이용에 따른 지질은 DOGSucc, POGSucc, DMGSucc, DPGSucc, DMPS, DPPS, DOPS, POPS, DMPG, DPPG, DOPG, POPG, DMPA, DPPA, DOPA, POPA, CHEMS 및 세틸P를 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 음이온 지질은 DOGSucc, DMGSucc, DMPG, DPPG, DOPG, POPG, DMPA, DPPA, DOPA, POPA, CHEMS 및 세틸P를 포함할 수 있다.
중성의 지질은 4 및 9 사이의 pH에서 중성적으로 대전 상태로 남아있는 소정의 지질을 포함한다. 중성의 지질은 그에 한정되지 않고, 콜레스테롤, 다른 스테롤 및 그들의 유도체, 인지질 및 그들의 조합을 포함한다. 인지질은 리포솜을 형성할 수 있는 소정의 한 개의 인지질 또는 그 조합을 포함한다. 그들은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 레시틴 및 그들의 분획, 포스파티딘산, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜리노리톨, 포스파티딜세린, 플라스말로겐 및 스핑고미엘린을 포함한다. 포스파티딜콜린은 그에 한정되지 않고, 에그, 소이 빈 또는 다른 식물 소스로부터 얻을 수 있는 것들 또는 부분적으로 또는 전체적으로 인조(synthetic) 물질이며, 또는 가변적 지질 체인 길이 및 비포화를 갖는 POPC, OPPC, 천연 또는 하이드로제네이티드 소이 빈 PC, 천연 또는 하이드로제네이티드 에그 PC, DMPC, DPPC, DSPC, DOPC 및 그들의 유도체로부터 얻을 수 있는 것들을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 포스파티딜콜린은 POPC, 비-하이드로제네이티드 소이 빈 PC 및 비-하이드로제네이티드 에그 PC들이다. 포스파티딜에탄올아민은 그에 한정되지 않고, DOPE, DMPE 및 DPPE 및 이들의 유도체를 포함한다. 포스파티딜글리세롤은 그에 한정되지 않고, DMPG, DLPG, DPPG, 및DSPG를 포함한다. 포스파티딘산은 그에 한정되지 않고, DSPA, DMPA, DLPA 및DPPA를 포함한다.
스테롤은 3-하이드록시-5.6-콜레스틴과 같은 콜레스테롤 유도체, 3-아미노-5.6-콜레스틴 및 5,6-콜레스틴과 같은 관련 아날로그, 콜레스탄, 콜레스탄올 및 3-하이드록시-콜레스탄과 같은 관련 아날로그; 및 콜레스테릴-베타-알라닌과 같은 차지드 콜레스테롤 유도체 및 콜레스테롤 헤미석시네이트를 포함한다. 스테롤은 추가로 MoChol 및 MoChol의 유사물을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 중성의 지질은 그에 한정되지 않고, DOPE, POPC, 소이 빈 PC 또는 에그 PC 및 콜레스테롤을 포함한다.
일부 측면에 있어서, 본 발명은 양쪽성 리포솜 및 DNAi 올리고뉴클레오티드를 포함하는 혼합물을 제공한다. 제1 측면의 일 실시예에 있어서, 양쪽성 리포솜은 4 및 8 사이의 등전점을 갖는다. 추가의 실시예에 있어서, 양쪽성 리포솜은 음성하게 대전된 것이거나, pH 7.4에서 중성이거나 그리고 pH 4에서 양성 대전 된것이다.
일부 실시예에 있어서, 양쪽성 리포솜은 양쪽성 지질을 포함한다. 추가 실시예에 있어서, 양쪽성 지질은 HistChol, HistDG, isoHistSucc DG, 아실카르노신, HCChol 또는 그들의 조합이 될 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 양쪽성 리포솜은 한 개 또는 그 이상의 양이온 지질 또는 한 개 또는 그 이상의 음이온 지질의 혼합물을 포함한다. 또 다른 실시예에 있어서, 양이온 지질은 DMTAP, DPTAP, DOTAP, DC-Chol, MoChol 또는 HisChol, 또는 그들의 조합이 될 수 있으며, 음이온 지질은 CHEMS, DGSucc, Cet-P, DMGSucc, DOGSucc, POGSucc, DPGSucc, DG Succ, DMPS, DPPS, DOPS, POPS, DMPG, DPPG, DOPG, POPG, DMPA, DPPA, DOPA, POPA 또는 그들의 조합이 될 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 리포솜은 중성의 지질을 포함한다. 추가의 실시예에 있어서, 중성의 지질은 스테롤 및 그들의 유도체를 포함한다. 또 추가의 실시예에 있어서, 스테롤은 콜레스테롤 및 그들의 유도체를 포함한다. 중성의 지질은 중성의 인지질을 역시 포함할 수도 있다. 일 실시예에 있어서, 인지질은 포스파티딜콜린 또는 포스파티딜콜린 및 포스포에탄올아민을 포함하나. 또 다른 실시예에 있어서, 포스파티딜콜린은POPC, OPPC, 천연 또는 하이드로제네이티드 소이 빈 PC, 천연 또는 하이드로제네이티드 에그 PC, DMPC, DPPC 또는 DOPC 및 그들의 유도체이며, 그리고 포스파티딜에탄올아민은 DOPE, DMPE, DPPE 또는 유도체 및 그들의 조합이다. 추가적인 실시예에 있어서, 포스파티딜콜린은 POPC, OPPC, 소이 빈 PC 또는 에그 PC이며, 그리고 포스파티딜에탄올아민은 DOPE이다.
또 추가적인 실시예에 있어서, 양쪽성 리포솜의 지질은 DOPE, POPC, CHEMS 및 MoChol; POPC, Chol, CHEMS 및 DOTAP; POPC, Chol, Cet-P 및 MoChol, 또는 POPC, DOPE, MoChol 및 DMGSucc을 포함한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명의 혼합물의 양쪽성 리포솜은 양쪽성 특성을 갖는 지질 성분의 혼합물을 포함하는 지질 상(phase)으로부터 형성될 수 있으며, 상기 구성에서 리포솜 내의 차지드 지질의 전체 양은 5 mole%에서 70 mole%로 변할 수 있으며, 중성의 지질의 전체 양은 20 mole% 에서 70 mole%으로 변할 수 있으며, DNAi 올리고뉴클레오티드를 포함하는 지질 상으로부터 형성될 수 있다. 제1 측면의 실시예에 있어서, 양쪽성 리포솜은 3 내지 20 mole% 의 POPC, 10 내지 60 mole%의 DOPE, 10 내지 60 mole%의 MoChol 및 10 내지 50 mole%의 CHEMS를 포함한다. 추가적인 실시예에 있어서, 리포솜은 약 6/24/47/23 또는 15/45/20/20의 POPC/DOPE/MoChol/CHEMS 몰비로 POPC, DOPE, MoChol 및 CHEMS를 포함한다. 또 추가적인 실시예에 있어서, 리포솜은 3 내지 20 mole%의 POPC, 10 내지 40 mole%의 DOPE, 15 내지 60 mole%의 MoChol 및 15 내지 60 mole%의 DMGSucc를 포함한다. 추가적인 실시예에 있어서, 리포솜은 약6/24/47/23 또는 6/24/23/47의 POPC/DOPE/DMGSucc/MoChol의 몰비로 POPC, DOPE, DMGSucc 및 MoChol을 포함한다. 또 다른 실시예에 있어서, 리포솜은 10 내지 50 mole%의 POPC, 20 내지 60 mole%의 Chol, 10 내지 40 mole%의 CHEMS 및 5 내지 20 mole%의 DOTAP을 포함한다. 추가적인 실시예에 있어서, 리포솜은 약 30/40/20/10의 POPC/Chol/CHEMS/DOTAP의 몰비로 POPC, Chol, CHEMS 및 DOTAP을 포함한다. 또 다른 실시예에 있어서, 리포솜은 10 내지 40 mole%의 POPC, 20 내지 50 mole%의 Chol, 5 내지 30 mole%의 Cet-P 및 10 내지 40 mole%의 MoChol을 포함한다. 추가적인 실시예에 있어서, POPC/Chol/Cet-P/MoChol의 몰비는 약 35/35/10/20이다.
제3 측면에서, 양쪽성 리포솜 혼합물에 함유된 DNAi 올리고뉴클레오티드는 SEQ ID NO:1249 또는 그 부분들에 혼성화하는 DNAi 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 또 다른 실시예에 있어서, DNAi 올리고뉴클레오티드는 SEQ ID NO:1250, 1251, 1252, 1253, 1267-1447 또는 그들의 상보적 서열가 될 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, DNAi 올리고뉴클레오티드는 SEQ ID NO:1250 또는 1251 또는 그들의 상보적 서열가 될 수 있다.
본 발명에 따른 양쪽성 리포솜 혼합물은 예를 들면 SEQ ID NOs: 1250-1253 및 1270-1477 중에서 한 가지를 포함하는 또는 SEQ ID NOs: 2-281, 283-461, 463-935, 937-1080, 1082-1248 및 그들의 상보적 서열들로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 추가적인 DNAi 올리고뉴클레오티드를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 측면에 있어서, 리포솜 혼합물에 함유된 DNAi 올리고뉴클레오티드는 길이에서 15 및 35 염기 짝 사이이다.
또 다른 측면에 있어서, 양쪽성 리포솜-DNAi 올리고뉴클레오티드 혼합물은 DNAi 올리고뉴클레오티드 SEQ ID NO:1250 또는 1251을 포함하며, 양쪽성 리포솜은 약 6/24/47/23의 POPC/DOPE/MoChol/CHEMS의 몰비로 POPC, DOPE, MoChol 및 CHEMS를 포함하고 있다.
또 다른 측면에서, 양쪽성 리포솜-DNAi 올리고뉴클레오티드 혼합물은 DNAi 올리고뉴클레오티드, PNT-100 ( SEQ ID NO:1250 또는 1251)을 포함하며, 양쪽성 리포솜은 약 15/45/20/20의 POPC/DOPE/MoChol/CHEMS의 몰비로 POPC, DOPE, MoChol 및 CHEMS를 포함한다.
또 다른 측면에서, 혼합물의 양쪽성 리포솜은 50 및 500 ηm 사이의 크기를 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 그 크기는 80 및 300 ηm 사이이며, 또 다른 실시예에 있어서, 그 크기는 90 및 200ηm 사이이다.
또 다른 측면에 있어서, 양쪽성 리포솜은 4 및 8 사이의 등전점을 가질 수 있다. 6번째 측면의 실시예에 있어서, 양쪽성 리포솜은 음성하게 차지드되거나, 또는 pH7.4에서 중성이고 그리고 pH4에서 양성하게 차지드될 수 있다.
또 다른 측면에 있어서, 양쪽성 리포솜은 10내지 100nM 또는 그 이하의 지질 농도에서 최소한 약 2mg/ml의 DNAi 올리고뉴클레오티드 농도를 갖는다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 DNAi 올리고뉴클레오티드를 함유하는 양쪽성 리포솜을 제조하는 방법을 제공한다. 일 실시예에서, 상기 방법은 능동 로딩 절차를 이용하는 단계를 포함하며, 또 다른 실시예에서 수동 로딩 절차를 포함한다. 추가적인 실시예에 있어서, 방법은 수동 추출, 기계 추출, 균질화, 미세유동화 또는 에탄올 주입을 이용하여 리포솜을 제작한다. 또 다른 실시예에 있어서, 방법은 최소한 35%에서 캡슐화 효율을 갖는다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 DNAi 올리고뉴클레오티드-양쪽성 리포솜 혼합물을 세포 또는 동물에게 도입하는 방법을 제공한다. 일 실시예에서, 방법은 암을 치료하기 위하여 상기 혼합물을 포유류에서 투여하는 단계를 포함한다. 투여된 혼합물은 포유류에서 종양 성장을 감소 또는 중지시킬 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 혼합물의 도입은 세포 증식의 감소를 가져온다. 또 다른 실시예에 있어서, 혼합물은 암 세포, 비-인간 동물 또는 인간에게 투여된다. 추가적인 실시예에 있어서, 상기 혼합물은 신체 무게 kg 당 0.01mg 내지 100mg 사이의 투여량으로 동물에게 도입된다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 혼합물은 일일 한 번 또는 그 이상 또는 연속하여 동물에게 도입된다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 혼합물은 국소적으로, 폐를 통하여 또는 비경구 투여 또는 의료 장치를 통하여 동물에게 도입된다. 또 다른 추가적인 실시예에 있어서, 동물에게 투여되는 상기 혼합물은 추가적으로 화학요법 제제, 및/또는 세포 표적 성분을 포함한다.
일부 실시예에 있어서, 양쪽성 리포솜 제형은 6/24/47/23의 몰비로 POPC/ DOPE/ MoChol/ CHEMS를 포함할 수 있다. 그와 같은 리포솜은 콜레스테롤이 풍부하고, 음성 대전된 것이다. 이와 같은 것은 지질 공급에서 새로운 것이며, 세포의 흡수에 기여한다. 일부 실시예에 있어서, SEQ ID NO: 1251 (PNT-100)의 올리고뉴클레오티드는 이와 같은 제형(이하 “PNT 2258”라 칭함)을 이용하여 양쪽성 리포솜 내에서 격리될 수도 있다.
PNT2258는 표적 유전자 BCL2가 과발혈되는 많은 암에서 충족되지 않은 의료 요구(needs)를 해결할 것으로 기대되는 혁신적인 치료제이다. BCL2는 림프종, 백혈병, 전립선, 흑색종, 육종, 폐, 및 흉부 암에서 과발현되는 것을 알려져 있다. PNT2258는 암 단독의 쥐 모델에서 이러한 거의 모든 증상에 대하여 리툭사밉(rituxamib) 또는 도세탁셀 (도 1) 조합으로 사용시 항종양 활성을 보여 주었다. 조합 사용에 있어서, PNT2258은 모든 모델에서 종양이 제거된 생존을 보여 주었다. 그러나, 다카바진 , 베무라페닙 (PLX4032), 또는 이필리무맙과 조합으로 사용된 PNT2258을 이용한 상기와 같은 그리고 다른 종양들의 치료는 이전에 테스트되지 않았다. 이러한 제제의 조합은 그에 한정되지 않고 전이성 흑색종을 포함하는 암으로부터 고통받는 인간에게서 종양이 완전히 제거되는 진행 또는 완전한 생존에 대한 만족할만한 유익한 효과를 확실히 보여준다.
PNT2258은 콜레스테롤이 풍부하고, 음성 대전된 것이다. 이와 같은 것은 지질 공급 시스템에서 새로운 것이며, 세포의 흡수에 기여한다. PNT2258는 동물 모델에서 장시간 순환 반감기, 안정도 및 현저한 항종양 효율을 보여 주었다. 급격히 분화하는 세포는 순환/세포내 환경으로부터 콜레스테롤을 먹어치우며, 콜레스테롤-풍부 입자들은 세포외 기질로 끌려가는 것으로 잘 알려져 있다. 이론적으로 한정되는 것은 아니지만, 이러한 메카니즘을 통하여 PNT2258가 세포 내로 도입하는 것으로 상정(postulated)할 수 있다.
2. 다른 리포솜 공급 전달 수단(Vehicle)
리포솜은 그에 한정되지 않고, 카르디올리핀 -기반 양이온 리포솜(예를 들면, NeoPharm, Forest Lake, IL 로부터 구입 가능한 네오펙틴(NeoPhectin)) 및 pH 민감 리포솜을 포함한다.
본 발명의 일부 실시예에 있어서, NeoPhectin는 리포솜 공급 전달 수단으로 이용된다. 일부 실시예에 있어서, NeoPhectin은 자유 NeoPhectin을 줄이기 위하여, 올리고뉴클레오티드를 이용하여 제형된다. 다른 실시예에 있어서, NeoPhectin 대 올리고뉴클레오티드의 차지 비율 6:1 또는 그 이하(예를 들면, 5:1 및 4:1)로 존재한다.
또 다른 실시예에 있어서, 일부 리포솜을 포함하는 지질, 특히 인지질은 정맥 주입 이후 리포솜이 혈액 내에서 순환하는 시간을 증가키시기 위하여, 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체에 컨쥬게이트(conjugated)되어 있다. (예를 들면, 본 내용에 참조로 포함되어 있는 Moghimi, S.M. 및 Szebeni, J, Prog. Lipid Res., 42:463-78, 2003 및 Li, W., et al., J. Gene Med., 7:67-79, 2005을 참조). "스텔스 리포솜"이라 명명된 그러한 리포솜은 망상내피 시스템(reticuloentothelial system (RES))을 피할 수 있어, 일부 경우에 있어서, 24시간 이상의 반감기를 얻을 수 있었다. 일부 실시예에 있어서, 리포솜 내의 인지질은 Li, W., et al., J. Gene Med., 7:67-79, 2005에 기술된 바와 같이 폴리에틸렌 글리콜-디오르쏘-에스테르 분자에 컨쥬게이트되어 있다. 다른 실시예에 있어서, PEG-리포솜은 특정 세포 수용체를 표적으로 한다. 예를 들면, 본 내용에 참조로 포함된 Mukherjee, et al., J. Biol. Chem., 280, 15619-27, 2005에 설명된 바와 같이 양이온 리포솜에서 PEG-연결 인지질의 말단부에 컨쥬게이트된 할로페리돌은 일부 암 세포에서 과발현되는 시그마 수용체를 표적으로 한다. 리포솜에서 PEG-연결된 인지지에 컨쥬게이트된 아니스아미드는 역시 시그마 수용체를 표적으로 한다 (Banerjee, et al., Int. J. Cancer, 112, 693-700, 2004, 본 내용에 참조로 포함되어 있다).
다른 리포솜 공급 전달 수단은 작은 올리고뉴클레오티드를 캡슐화하고, 공급하도록 만들어진 지질 나노파티클을 포함한다. 지질 나노파티클의 예시들은 그에 한정되지 않는 예를 들면, 안정된 핵산-지질 입자를 포함한다. (참조 SNALPS; 예를 들면, Semple et al. Nature Biotech. Lett. (Jan 17, 2010 doi:10.1038/nbt.1602); 및 Lipidoids (참조 예를 들면, Love et al., P.N.A.S. (USA) 107(5) 1864-1869).
3. 중합 소포
추가적인 실시예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 중합 소포 내에 격리되어 있다. 중합 소포는 수많은 다른 재료들로 만들어 질 수 있지만, 일반적으로 블록 공중합체로부터 만들어지며, 예를 들어 폴리스티렌40-폴리 (이소사이아노-L-알라닌-L-알라닌)으로 만들어진다. (참조, 예를 들면 Discher, et al., Science, 297:967-73, 2002; Torchilin, Cell. Mol. Life Sci, 61:2549-59, 2004; Taubert, et al., Curr Opin Chem Biol, 8:598-603, 2004; Lee, et al., Pharm. Res., 22:1-10, 2005; 및 Gaucher, et al., J. Control. Rel, 109:169-88, 2005, 상기 내용 각각은 본 내용에 참조로 포함되어 있다). 공중합체 소포는 그에 한정되지 않고, 폴리아크릴산-폴리스티렌, 비이온성 폴리에틸렌옥사이드 -폴리부타디엔, 트리블록 (폴리에틸렌옥사이드)5-(폴리[프로필렌옥사이드])68-(폴리에틸렌옥사이드)5, 폴리에틸렌옥사이드 -폴리 (프로필레술파이드), 폴리에틸렌옥사이드 -폴리락타이드, 및 폴리에틸렌 글리콜-폴리리신을 포함하는 수많은 분자들로 형성된다. 많은 공중합체, 특히 폴리스티렌40-폴리(이소사이아노-L-알라닌-L-알라닌)m,을 포함하는 양쪽 친매성 또는 반대 방향으로 대전된 공중합체는 아쿠어 조건에서 소포 내에 자체적으로 모인다.
올리고뉴클레오티드는 다수의 방법을 이용하여 중합체 소포 내로 로딩될 수 있다. 첫째, 블록 중합체는 아쿠아 용재 내에서 올리고뉴클레오티드와 함께 용해된다. 이와 같은 방법은 적당한 소수성 공중합체와 잘 작용한다. 둘째로, 쉽게 물 내에 용해되지 않는 양쪽 친매성 공중합체 때문에, 그리고 올리핵산 및 공중합체 둘의 용해도를 높이는 용제가 사용 가능하기 때문에, 올리고뉴클레오티드 및 공중합체는 용제 내에 용해되고, 혼합물은 물에 대하여 투석된다. 세번째 방법은 물/tert-부탄올 혼합물 내에서 올리고뉴클레오티드 및 공중합체 둘을 용해시키고, 그 다음 용제를 동결 건조시키는 단계를 포함하고 있다. 감압하에 동결 건조된 올리고뉴클레오티드-공중합체는 주사 가능한 전달 수단 내에 환원(reconsituted)될 때, 올리고뉴클레오티드가 로딩된 소포는 동시에 형성된다. (Dufresne, et al., in Gurny, (ed.), B.T. Gattefosse, vol. 96, Gattefosse, Saint-Priest, p. 87-102, 2003, 본 내용에 참조로 포함되어 있다).
2기능 스페이서 분자를 갖는 공중합체의 포스트 개질 후에 의하여 그리고 헤테로 2기능 블록 공중합체의 직접 합성에 의하여 리간드를 소포의 외부 쉘에 테더링하여 중합체 소포는 특정 세포에 표적될 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 본 내용에 참조로 포함된 Ruysschaert, et al., J. Am. Chem. Soc., 127, 6242-47, 2005에 기술된 바와 같이 하이브리드 리포솜-공중합체 소포 내에서 격리될 수 있다. 예를 들면, 폴리(2-메틸옥사졸린)-블록 -폴리 (디메틸실록산)-블록 -폴리 (2-메틸옥사졸린)를 포함하는 양쪽 친매성 트리블록 공중합체는 하이브리드 리포솜-공중합체 소포를 형성하기 위하여 인지질을 포함한 지질과 상호 작용할 수 있다.
4. 올리고뉴클레오티드 개질
일부 실시예에 있어서, 공급을 위한 핵산은 그들의 흡수를 돕기 위하여 소형화된다. (참조, 예를 들면, 미국 특허 6,008,366,6,383,811 본 내용에 참조로 포함). 일부 실시예에 있어서, 소형화된 핵산은 표적 세포 결합 반족을 경유하여 특정 세포 유형(예를 들면, 암 세포)에 표적된다. (참조 예를 들면, 미국 특허 5,844,107, 6,077,835, 이들 각 내용은 본 내용에 참조로 포함되어 있다).
일부 실시예에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 그들의 공급을 돕기 위하여 다른 화합물에 컨쥬게이트된다. 예를 들면, 일부 실시예에 있어서, 핵산은 공급을 돕기 위하여 플리에틸렌 글리콜에 컨쥬게이트된다. (참조, 예를 들면, 미국 특허 4, 6,287,591, 6,447,752, 6,447,753, 및 6,440,743,이들 각 내용은 본 내용에 참조로 포함되어 있다). 또 다른 실시예에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 본 내용에 참조로 포함된 미국특허번호 7.138,105, 및 U.S. 공개번호 2006/093660 및 2006/0239924에 기술된 바와 같이, 대전능이 있는 드러그 나노-운반체(PharmaIn)인 보호된 그래프트 공중합체에 컨쥬게이트된다. 또 추가적인 실시예에 있어서, 세포 내로의 올리고뉴클레오티드의 전달은 비타민으로의 컨쥬게이트에 의하여 촉진된다. (Endocyte, Inc, West Lafayette, IN; See 예를 들면, 미국특허 5,108,921, 5,416,016, 5,635,382, 6,291,673 및 WO 02/085908; 이들 각각은 본 내용에 참조로 포함되어 있다). 다른 실시예에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 나노입자에 컨쥬게이트되어 있다 (예를 들면, NanoMed Pharmaceuticals; Kalamazoo, MI).
또 다른 실시예에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 덴드리머와 연결되어 있다. 덴드리머는 다분기된 분자구조를 갖는 합성 고분자이다. 대표적인 덴드리머 구조는 starburst 폴리아미도아민 (PAMAM)과 같은 양이온 공중합체이다. 이들 중 하나는 Qiagen (Valencia, CA)으로부터 구입 가능하다. 다른 덴드리머는 본 내용에 참조로 포함되고, Gillies, et al., Mol. Pharm., 2:129-38, 2005에 기술된 폴리에스테르덴트리머와; Janssen 및 Meijer, eds, 공중합체 합성, Materials science 및 technology series, Weinheim, Germany: Wiley-VCH Verlag GMBH, Chapter 12, 1999설명된 페닐아세틸렌 덴드리머와; 본 내용에 참조로 포함되고, Choi, et al., J. Am. Chem. Soc. 122, 474-80, 2000에 설명된 폴리(L-리신) 덴드리머-블록 -폴리 (에틸렌 글리콜)-블록 -폴리(L-리신) 덴드리머와; 본 내용에 참조로 포함되고, Joester, et al., Angew Chem Int. Ed. Engl., 42:1486-90, 2003에 설명된 양쪽 친매성 덴드리머와; 본 내용에 참조로 인용되고, Liu et al., Polym Chem, 37:3492-3503, 1999에 설명된 컨쥬게이트와 같은 폴리에틸렌 글리콜 스타와; 본 내용에 참조로 포함되고, Loup, et al., Chem Eur J, 5:3644-50, 1999에 설명된 양이온 포스퍼러스-포함 덴드리머와; 본 내용에 참조로 포함되고, Ohasaki, et al., Bioconjug Chem, 13:510-17, 2002에 설명된 폴리(L-리신) 덴드리머와, 본 내용에 참조로 인용되고, Shah, et al., Int. J. Pharm, 208:41-48, 2000에 설명된 양친매성 비대칭 덴드리머와, 본 내용에 참조로 포함되고, Tack, et al., J. Drug target, 14:69-86, 2006에 설명된 폴리 프로필렌 이민 덴드리머를 포함하며, 상기에 설명된 다른 덴드리머들은 예를 들면, Tack, et al.에 설명된 바와 같이 독성을 줄이기 위하여 화학적으로 개질될 수 있다.
높은 차지 밀도를 갖는 다른 양이온 중합체들이 그러하듯, 덴드리머도 핵산과 착물 작용한다. 일반적으로, 덴드리머-핵산 상호작용은 정전식 상호작용을 따른다. 덴드리머는 덴드리머-핵산 착물의 침투성 공급의 효율을 증가시키기 위하여 다른 사이클로덱스트린과 같은 다른 분자와 컨쥬게이트될 수 있다. (참조, Dufes, et al., Adv. Drug Del. Rev, 57, 2177-2202, 2005, 및 Svenson 및 Tomalia, Adv. Drug Del. Rev., 57, 2106-29, 2005, 둘 다 본 내용에 참조로 인용되어 있다) 일부 덴드리머는 그들 내부에서 저분자를 켑쳐할 수 있는 유연한 오픈 구조를 가지며, 다른 것들은 접근 불가한 내부 구조 가지고 있다. (참조, Svenson 및 Tomalia, Adv. Drug Del. Rev., 57, 2106-29, 2005.)
또 추가적인 실시예에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 공급을 돕기 위하여 추가적인 중합체와 착물되어 있다. (참조, 예를 들면, 미국특허 6,379,966, 6,339,067, 5,744,335; 각 내용은 본 내용에 참조로 포함되어 있다). 예를 들면, N-2-하이드록시프로필 메틸아크릴아미드의 중합체는 본 내용에 참조로 포함되어 있는 U.S. 특허공개번호 2006/0014695에 설명되어 있다. 유사한 양이온 중합체는 International 특허공개번호 WO 03/066054 및 U.S. 특허공개번호 2006/0051315에 설명되어 있으며, 둘다 본 내용에 참조로 포함되어 있다. 다른 중합체들은 Intradigm Corp., Rockville, MD)에 의하여 설명되어 있다.
5. 다른 공급 방법
또 추가적인 실시예에 있어서, Mirus (Madison, WI)에 의하여 개발된 대조군된 고압 압력 공급 시스템은 올리고뉴클레오티드의 공급을 위하여 사용될 수 있다. 상기 공급 시스템은 본 내용에 참조로 포함된 미국특허번호 6,379,966에 설명되어 있다.
B. 제형, 투여 및 사용
본 발명의 조성물은 경구 방법으로, 비경구 방법으로, 흡입 스프레이에 의하여, 국소적으로, 직장을 통하여, 코를 통하여, 눈을 통하여, 입의 볼을 통하여, 질 동맥으로 또는 이식된 저장소를 통하여 투여될 수도 있다. 본 내용에 있어서, 용어 "비경구적"은 피하의, 정맥주사의, 근육 내의, 관절 내의, 활액 내의, 흉골내, 척추강내의, 간장내의, 인트라렐루이스체션널(intraleRuysschaersional) 및 두개 내의 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는 조성물들은 경구 방법으로, 복강 내부를 통하여 또는 정맥 주사를 통하여 투여된다. 본 발명의 조성물의 무균 주사가능 형태는 아쿠아 또는 기름이 많이 포함된 서스펜션일 수도 있다. 이와 같은 서스펜션은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탄제를 이용하여, 해당 기술분야에서 공기된 기술에 따라 제형될 수 있다. 무균 주사 가능한 제조는 무균 주사 가능한 용액 또는 비독성 비경구적으로 허용 가능한 희석액 또는 용제, 예를 들면, 1,3-부탄다이올 내의 용액과 같은 것일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 전달 수단 및 용제들은 물, 링거 용액, 생리식염액, 및 덱스트로오스 용액이다. 그리고, 무균, 고정유는 용제 또는 현탁 배지로 일반적으로 사용된다.
이와 같은 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하여, 소정의 무자극성 고정유가 사용될 수도 있다. 올리브 오일 또는 아주까리 오일과 같은, 특히 그들의 폴리옥시에틸화 버전에서 중성의 약학적으로 허용 가능한 오일들과 같이, 올레산 및 그의 글리세리드 유도체와 같은 지방산은 주사 가능한 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 서스펜션은 에멀션 및 서스펜션을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 투여량 형태의 제형에서 보통 사용되는 카복시메틸 샐룰로스 또는 유사한 분산제와 같은 긴-체인 알코올 희석액 또는 분산제를 포함할 수도 있다. 약학적으로 허용 가능한 고형, 액체 또는 다른 투여량 형태의 제조에서 보통 사용되는 Tweens, Spans 및 다른 유화제 또는 생물학적이용도 인핸서와 같은 다른 일반적으로 사용되는 계면활성제가 제형의 목적으로 사용될 수 있다.
올리고머가 리포솜으로 제조되는 실시예에 있어서, 올리고머/리포솜 제형은 저장을 위하여 감압하에 동결 건조되거나, 스프레이 건조될 수도 있다. 적절한 항냉동제 및 스프레이-건조 보호제는 슈거 및 그에 한정되지 않고, 글루코스, 수크로오스(sucrose), 트레할로오스(trehalose), 이소말토오스(isomaltose), 소말토트리오스(somaltotriose), 및 락토오스(lactose)를 포함할 수도 있다. 다른 항냉동제는 디메틸술폭시드, 소비톨 및 유리상 용융 온도(Tm)를 변경시키는 다른 제제를 포함할 수 있다. 제조는 마그네슘스테아레트 및 루신(leucine) 와 같은 안티-착생(adherents), 트리스 또는 인산염 버퍼와 같은 버퍼 및EDTA와 같은 킬레이트제(chelating agents)를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은, 그에 한정되지 않고 캡슐, 태블릿, 아쿠아 서스펜션 또는 용액을 포함하는 소정의 구강으로 허용 가능한 투여량 형태로 구강으로 투여될 수 있다. 구강 사용을 위한 태블릿의 경우에 있어서, 보통 사용되는 운반체는 락토오스(lactose) 및 옥수수 전분(corn starch)을 포함한다. 마그네슘스테아레트와 같은 윤활제가 일반적으로 추가된다. 캡슐 형태의 구강 투여를 위하여, 유용한 희석액은 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 아쿠아 서스펜션이 구강 이용을 위하여 필요하면, 활성 구성성분은 에멀션화 제제 및 현탁제와 조합된다. 필요시, 소정의 감미제, 착향료 또는 착색제가 추가될 수도 있다.
대체 가능하게는, 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 직장 투여의 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이와 같은 것은 실온에서는 고형이지만, 직장 온도에서 액체이기 때문에 드러그를 릴리즈할 직장 내에서 녹는 적절한 무자극 첨가제를 포함하는 제제를 혼합하여 제조될 수 있다. 그와 같은 재료들은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 특히 치료의 표적인 눈 질병, 피부 질병 또는 테스티날 트랙에서의 하위 부분 질병들을 포함하여 국소적 어플리케이션에 의하여 쉽게 접근할 수 있는 부위 또는 기관을 포함할 때, 국소적으로 투여될 수 있다. 적절한 국소적 제형은 이와 같은 부위 또는 기관 각각을 위하여 쉽게 제조된다.
테스티날 트랙에서 하위 부분용 국소적 어플리케이션은 직장 좌약 제형 (상기 참조) 또는 적절한 관장 제형 내에서 효과를 낼 수 있다. 국소적 경피 패치가 사용될 수 있다.
국소적 어플리케이션을 위하여, 약학적으로 허용 가능한 조성물은 한 개 또는 그 이상의 운반체 내에 현탁 처리된 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고로 제형될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소적 투여를 위한 운반체는, 그에 한정되지 않고, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리 옥시프로필렌 화합물, 에멸션화 왁스 및 물을 포함한다. 대체 가능하게는, 약학적으로 허용 가능한 조성물은 한 개 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 운반체 내에 현탁된 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형될 수 있다. 적절한 운반체는, 그에 한정되지 않고, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
눈을 통한 이용을 위하여, 약학적으로 허용 가능한 조성물은 벤질알코니움 클로라이드와 같은 방부제를 이용 또는 이용하지 않고, 아이소토닉, pH-조절된 무균 염분 내의 마이크로화된 서스펜션으로서 또는 바람직하게는 아이소토닉(isotonic), pH-조절된 무균 염분 내에서의 용액으로서 제형될 수 있다. 대체 가능하게는, 눈을 통한 이용을 위하여, 약학적으로 허용 가능한 조성물은 페트롤라툼과 같은 연고로 제형될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입의 방법으로 투여될 수 있다. 그러한 조성물들은 약학 제형 분야에 있어서 널리 알려진 기술에 따라 제조될 수 있으며, 벤질 알코올 또는 다른 적절한 방부제, 생물학적이용도를 증가시키기 위한 흡수 프로모터, 플루오로카본 및/또는 다른 일반적인 가용화제 또는 분산제를 이용하여, 염분 내에서 용액으로서 제조될 수 있다.
다수의 실시예에 있어서, 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 구강 투여용으로 제형된다.
단일 투여향 형태로 조성물을 생산하기 위하여 운반체 재료와 함께 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료 받는 호스트, 투여의 특정 모드에 따라 변할 수 있다.
C. 바이오마커
본 발명의 실시예들은 본 발명의 올리고뉴클레오티드 또는 약학 조성물의 투여 이후에 BCL2 발현이 영향을 받는지를 평가하기 위하여, 본 발명의 올리고뉴클레오티드 또는 약학 조성물의 투여 이후에, 생물학적 샘플로부터 한 개 또는 그 이상의 단백질 바이오마커의 검출을 포함한다.
본 어플리케이션에 사용된 바와 같이, “생물학적 샘플”은 게놈 DNA (염색체 및 미토콘드리아 DNA) 또는 예를 들면, 게놈 DNA로부터 얻을 수 있는 mRNA와 같은 다른 올리고뉴클레오티드를 포함 또는 포함할 수도 있는 대상의 신체로부터 얻을 수 있는 소정의 재료 또는 유체(혈액, 림프, 등)를 뜻한다. 용어 "생물학적 샘플"에 포함된 뜻은 기관 또는 조직 추출물 및 그 내부에서 대상의 세포 또는 조직 제조가 배양되는 배양액을 뜻한다. 생물학적 샘플을 얻는 방법은 해당 기술 분야에 잘 알려져 있다. 생물학적 샘플로부터 단백질의 추출은 해당 기술 분야에 널리 알려진 방법을 이용하여 이루어진다. 일부 실시예에 있어서, 단백질 바이오마카의 레벨은 직접 테스트될 수도 있다. (즉, 추출 단계 없이).
본 발명에서 내용에서 "마커"란 본 발명의 올리고뉴클레오티드 또는 약학 조성물의 투여 이전에 대상으로부터 얻어지는 비교 가능한 샘플과 비교하여, 본 발명의 올리고뉴클레오티드 또는 약학 조성물의 투여 이후에, 대상으로부터 얻어지는 샘플 내에 다르게 존재하는 유기성 바이오분자, 특히 폴리펩타이드를 뜻한다. 예를 들면, 음성 진단을 받은 환자들의 샘플들과 비교하여, 전립선 암 환자의 샘플들에서 증가 또는 감소 레벨로 존재하는 폴리펩타이드(특정의 분명한 분자 무게를 갖는) 일 수 있다.
“유기성 바이오분자”는 생물학적 기원의 유기성 분자, 즉 스테로이드, 아미노산, 뉴클레오티드, 슈거, 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오티드, 착물 탄수화물 또는 지질을 뜻한다.
문구 “다르게 존재”는 전립선 암을 가지지 않은 (즉, 양성의 전립선 과다형성을 갖는) 환자로부터 얻어진 비교 가능한 샘플과 비교하여, 전립선 암을 갖는 환자로부터 취한 샘플 내에 존재하는 폴리펩타이드(특정의 분명한 분자 무게)의 수량에서 차이를 뜻한다. 한 가지 샘플에서 폴리펩타이드의 양이 다른 샘플 내에서의 폴리펩타이드의 양과 현저히 다르면, 폴리펩타이드는 2개의 샘플 사이에서 서로 다르게 존재하는 것이다.
예를 들면, 만약 폴리펩타이드가 다른 샘플에서 존재하는 양보다 최소한 약 150%, 최소한 약 200%, 최소한 약 500%에서 또는 최소한 약 1000% 더 많이 존재하면, 또는 만약 한 샘플에서 검출 가능하고 그리고 다른 샘플에 존재한다면, 상기 폴리텝타이드는 2개의 샘플 사이에서 다르게 존재하는 것이다.
마커의 "테스트 양"은 테스트 중인 샘플 내에 존재하는 마커의 양을 뜻한다. 테스트 양은 절대적인 양(즉, ng/ml)이거나, 상대적인 양 (즉, 시그널의 상대적 세기)일 수 있다.
마카의 "대조군 양"은 마커의 테스트 양에 대하여 비교되는 소정의 양 또는 양의 범위일 수 있다. 예를 들면, 마커의 대조군 양은 본 발명의 올리고뉴클레오티드 또는 약학 조성물의 투여 이전에 또는 투여 동안에 한 대상에서의 마커의 양일 수 있다. 대조군 양은 절대 양 (즉, ng/ml) 또는 상대적인 양(즉, 시그널의 상대적 세기)일 수 있다.
"용리제" 또는 "세척 용액"은 흡착제에 대한 마커의 흡착을 조절하기 위하여 사용될 수 있다. 용리제 및 세척 용액은 선택성 문턱값 개질제를 뜻한다. 용리제 및 세척 용액은 탐침(probe) 기판 표면으로부터 결합하지 않은 재료를 세척하고 제거하기 위하여 사용될 수 있다.
"용해하다," "용해," 또는 "마커의 용해"는 샘플 내에서의 최소한 한 개의 마커에서의 검출을 뜻한다. 용해는 분리 및 그 이후의 차이 검출에 의하여 샘플 내의 복수개의 마커의 검출을 포함한다. 용해는 한 혼합물 내에서 모든 다른 마커로부터 한 마커의 완전한 분리를 필요로 하지 않는다.
최소한 2개의 마커드 중에서 구별을 가능하게 하는 소정의 분리도 충분하다.
"검출하다"는 검출되는 객체의 존재, 부존재 또는 양을 확인하는 것을 뜻한다.
용어 "폴리펩타이드," "펩타이드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 뜻하기 위한 것으로 본 내용에서는 서로 교환 가능하게 사용된다. 이와 같은 용어는 한 개 또는 그 이상의 아미노산 잔기가 해당하는 자연적으로 발생하는 아미노산의 아날로그 또는 유사물인 아미노산 중합체 또는 자연적으로 발생하는 아미노산 중합체에 적용된다. 폴리펩타이드는 예를 들면, 당단백질을 형성하기 위하여 탄수화물 잔기를 추가하여 개질될 수 있다. 용어 "폴리펩타이드," "펩타이드" 및 "단백질"은 당단백질 뿐만 아니라 비-당단백질을 포함한다.
"분리가능 반족" 또는 "라벨"은 스펙트럼 수단(spectroscopic), 광학수단(photochemical), 생화학수단(biochemical), 면역화학 수단(immunochemical), 또는 화학 수단에 의하여 분리 가능한 조성물을 뜻한다. 예를 들면, 유용한 라벨은 32p, 35S, 형광 염료, 고전자밀도 시약, 효소 (즉, ELISA 내에서 일반적으로 사용되는 것과 같은), 바이오틴(biotin)-스트렙타비딘, 디곡시게닌(digoxigenin), 합텐(haptens) 및 그를 위해 항혈청 또는 단클론성 항체가 사용 가능한 단백질, 또는 표적에 대하여 상호 보완적인 서열을 갖는 핵산 분자를 포함한다. 분리 가능한 반족은 샘플 내에서 결합된 검출 가능한 반족의 양을 계량하기 위하여 사용될 수 있는 방사성, 색원체(chromogenic) 또는 형광 시그널과 같은 측정 가능한 시그널을 종종 발생시킨다. 검출 가능한 반족은 공유결합이나, 이온, 반데르발스 또는 수소 결합을 통하여 프라이머 또는 탐침에 포함되거나 부착될 수 있으며, 예를 들면, 스트렙타비딘에 의하여 알아볼 수 있는 방사성 뉴클레오티드 또는 바이오티닐화된 뉴클레오티드의 포함에 따른 것이다.
검출 가능한 반족은 직접적으로 또는 간접적으로 검출 가능하다. 간접 검출은 제2 직접 또는 간접 검출 가능한 반족이 검출 가능한 반족에 결합하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 검출 가능한 반족은 스트렙타비딘용 결합 파트너인 비오틴과 같은 결합 파트너 또는 그에 대하여 혼성화할 수 있는 상보적 서열에 대한 결합 파트너인 뉴클레오티드 서열의 리간드가 될 수 있다.
결합 파트너는 그 자체로 직접 검출 가능하며, 예를 들면, 항체가 그 자체가 형광 분자와 라벨될 수 있다. 결합 파트너는 간접적으로 검출될 수도 있으며, 예를 들면, 상보적 뉴클레오티드 서열을 갖는 핵산이 다른 라벨된 핵산 분자와 혼성화를 통하여 차례로 검출 가능한 분기된 DNA 분자의 일부가 될 수 있다. (참조, 예를 들면, P. D. Fahrlander 및 A. Klausner, BiolTechnology 6: 1165 (1988). 시그널의 측정은 예를 들면, 섬광계수, 덴시토미트리, 또는 유세포분석기에 의하여 이루어질 수 있다.
모든 문법적 형태에 있어서 "측정하다"는 계량화하는 경우에 있어서 절대적인 조건으로 또는 비교 가능한 물리적 엔티니 또는 화학적 조성물에 대한 조건으로 물리적 엔티티 또는 화학 조성물의 양(분자양을 포함), 농도 또는 질량을 검출, 계량화 또는 품질 결정을 하는 것을 뜻한다.
"항체"는 면역글로불린 유전자에 의하여 실제로 인코딩되는 폴리텝타이드 리간드 또는 면역글로불린 유전자 또는 에피토프(예를 들면, 항원)을 특히 결합하고, 인정하는 단편을 뜻한다. 인정된 면역글로불린 유전자는 카파(kappa) 및 람다(lambda) 광 체인 불변 영역 유전자, 알파, 감마, 델타, 엡실론 및 뮤(mu) 헤비 체인 불변 영역 유전자, 및 무수한 면역글로불린 가변 영역 유전자를 포함한다. 항체는, 예를 들면 순수 면역글로불린으로서 또는 다양한 펩타이드로 소화에 의하여 생산된 무수한 잘 특성화된 단편으로서 존재한다. 이와 같은 것은, 예를 들면, Fab' 및 F (ab)'2 단편을 포함한다. 용어 "항체"는 본 내용에 있어서, 전체 항체의 개질에 의하여 생산되거나 재조합된 DNA 방법론을 이용하여 새롭게 합성된 항체 단편을 포함한다. 다중클론성 항체, 단클론성 항체, 키메라(chimeric) 항체, 인간화(humanized) 항체, 또는 단일 체인 항체를 포함할 수 있다. 항체의 "Fc" 부분은 한 개 또는 그 이상의 헤비체인 불변 영역 도메인, CH1, CH2 및 CH3를 포함하나, 헤비체인 가변 영역은 포함하지 않는 면역글로불린 헤비체인의 부분을 뜻한다.
"면역 어세이"는 항원을 결합하기 위하여 항체를 이용하는 어세이다. 면역 어세이는 표적을 격리시키고 그리고/또는 항원을 계량화하기 위하여 특정 항체의 특정 결합 특성의 이용으로 특징된다.
단백질 또는 펩타이드를 언급할 때, 항체로 "특정하게 (또는 선택적으로) 결합하다" 또는 "특정하게(또는 선택적으로) 면역 반응적이다,"라는 문구는 단백질 및 다른 생물학적 치료제의 불균질 집단에 단백질의 존재를 결정하는 결합 반응을 뜻한다. 이에 따라, 지정된 면역 어세이 조건 하에서, 특정된 항체는 배경에 최소 2배로 특정 단백질에 결합하며, 샘플 내에 존재하는 다른 단백질에 현저한 양으로 실제로 결합하지 않는다. 이와 같은 조건 하에서 항체로의 특정 결합은 특정 단백질에 대한 그 특이도에 대하여 선택되는 항체를 필요로 한다. 예를 들면, 쥐, 생쥐 또는 인간과 같은 특정 종으로부터 얻어진 정자의 기본 단백질에 대하여 증가된 다중클론성 항체는 정자의 기본 단백질과 특히 면역 반응을 하고, 정자의 기본 단백질의 폴리모픽 변형체 및 대립형질(alleles)을 제외하고 다른 단백과를 면역 반응하지 않는 단지 그러한 다중클론성 항체를 얻기 위하여 선택될 수 있다. 이와 같은 선택은 다른 종으로부터 정자의 기본 단백질 분자와 교차 반응하는 항체를 빼냄으로서 성취될 수 있다. 다양한 면역 어세이 포멧은 특정 단백질과 면역 반응하는 항체를 선택하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 고형-상 ELISA 면역어세이는 단백질과 특히 면역 반응하는 항체를 선택하기 위하여 일상적으로 사용된다. (참조, 예를 들면 Harlow ＆ Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (1988), for a description of immunoassay formats and conditions that can be used to determine specific immunoreactivity). 일반적으로, 특정한 또는 선택적인 반응은 배경 시그널 또는 노이즈의 최소한 2배 그리고 보다 일반적으로 배경의 10 내지 100배 이상이다.
A. 마커용 샘플 소스
샘플은 바람직하게는 생물학적 유체 샘플이다. 본 발명에 유익한 생물학적 유체 샘플들의 예시들은 혈액, 혈청, 소변, 전립샘분비액, 정자의 유체, 정액, 정장(seminal plasma) 및 전립선 조직 (예를 들면, 그 추출물을 포함하는 상피 조직)을 포함한다.
B. 마커의 검출
샘플이 획득된 이후에, 테스트가 진행 중인 대상으로부터 샘플 내의 마커를 검출하기 위해서는 소정의 방법이 사용될 수 있다. 예를 들면, 면역어세이가 사용될 수 있다.
1. 질량분석법
일 실시예에 있어서, 본 발명의 마커는 질량분석법을 이용하여, 더 바람직하게는 가스상 이온 편광분석법, 및 더 바람직하게는 표면 증강 레이저 탈착/이온화 질량분석법 ("SELDI")을 이용하여 검출된다. SELDI는 생체분자용의 가스상 이온 분석법의 개선된 방법이다. SELD에서, 분석물질이 올려지는 표면은 분석물질 캡쳐, 탈착(desorpttion) 및/또는 탈착(desorption)에서 적극적인 역할을 한다.
생체분자용 가스상 이온 편광분석법 중 인기 있는 한 방법은 MALDI (매트릭스-지원 레이저 탈착/이온화) 질량분석법이다. MALDI에서, 분석물질은 건조 직후 분석물질을 캡쳐하는 크리스탈을 형성하는 매트릭스 재료와 혼합된다. 매트릭스 재료는 그렇지 않으면 2-분자 분석물질을 단편하는 에너지 소스로부터 에너지를 흡수한다.
a) 샘플의 제조
(i) 사전-분획화
일 실시예에 있어서, 샘플은 가스상 이온 편광분석되기 이전에 사전에 분획화될 수 있다. 사전-분획화는 분석을 위하여 보다 적은 착물 샘플을 제공하는 장점이 있다. 다른 측면에서, 예를 들면, 임상적 설정에 있어, 좋지 못할 수 있는 분석적 공정에서 특별한 단계를 도입할 수 있다. 샘플은 그에 한정되지 않고, 크기 분획화 및 편광분석 분획화를 포함하여, 해당 분야에서 알려진 어떤 수단에 의하여 사전에 분획화될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 가스상 이온 편광분석법에 의한 분석 이전에 샘플들은 사전 분획화될 수 있다. 분획의 바람직한 방법은 겔 배제 크로마토그래피에 의한 제1 분획화이다. 분자 질량이 30KdA보다 큰 분자들을 제외하는 컬럼(column) 크기 결정은 본 실시예에 대하여 특히 유용하다.
다양한 크기의 분획은 직접 검사되어, 음이온 교환 크로마토그래피에 따라 제2 분화 단계로 진행될 수 있다. 음이온 교환 Q 스핀 컬럼을 이용하여, 마커들은 배지 농도(예를 들면, 약 0.1 M 내지 0.6 M)보다 낮은 농도의 염 및 낮은 농도(예를 들면, 약 0.05 내지 0.2%에서 TritonX 100)의 비이온 계면활성제를 갖는 낮은 힘 버퍼(예를 들면, 약 10 mM 내지 50 mM Tris, HEPES 또는 PBS)를 이용하여 용리될 수 있다. 특히 유용한 버퍼는 20 mM Tris, 0.5 M NaCl 및 0.1 % TritonX 100이다. 또 다른 실시예에 있어서, 마커들은 pH 기울기를 이용하여 용리된다.
(ii) 잔여물 크로마토그래피
또 다른 실시예에 있어서, 샘플은 가스상 이온 분광 분석 이전에 잔여물 크로마토그래피에 의하여 바이오-크로마토그래피 칩 상에서 분획화된다. 바람직한 칩은 Ciphergen Biosystems, Inc. (Palo Alto, CA)로 부터 구입 가능한 Protein Chip® 이다. 상기에 설명한 바와 같이, 칩 또는 탐침은 질량 분광기에서의 이용을 위하여 사용될 수 있다. 칩은 그 표면에 부착된 흡착제를 포함하고 있다. 상기 흡착제는 소정의 어플리케이션에서 크로마토그래피 수지로서 기능을 할 수 있다. 기본적인 작용에 있어서, 샘플은 용리액 내에서 흡착제에 적용된다. 그 때문에 흡착제가 세척 조건에서 친화성을 갖는 분자들은 흡착제에 결합한다.
흡착제에 결합하지 않는 분자들은 세척으로 제거된다. 분석물질이 분석을 위하여 소정의 레벨에 계속 유지되거나 용리되도록, 흡착제는 다양한 레벨의 스트린전시 조건 하에 추가로 세척된다. 그 이후, 탈착 및 이온화를 추가로 가능하게 하기 위하여 에너지 흡수 분자가 흡착제에 추가될 수 있다. 분석물질은 흡착제, 이온화 및 검출기에 의한 직접 검출로부터 탈착에 의하여 검출될 수 있다. 이에 따라, 잔여물 크로마토그래피는 친화성 재료에 의하여 유지되는 분석물질이 검출되는 점에서 전통적인 크로마토그래피와는 다르며, 반면에 전통적인 크로마토그래피에 있어서, 친화성 재료로부터 용리되는 재료가 검출될 수 있다.
마커 세트의 마커용 유용한 흡착제는 금속성 켈레이트 흡착제이며, 특히 구리이다. 상기 표면은 PBS와 같은 pH 중성 버퍼로 유용하게 세척된다. 바람직한 표면은 Ciphergen Biosystems, Inc.부터 구입 가능한 IMAC3이다. IMAC3는 구리 킬레이트 흡착제를 포함한다.
본 발명의 마커들 중 어떤 마커를 위하여 유용한 또 다른 흡착제는 특히 마커를 결합하는 항체이다. 한 개 또는 그 이상의 마커에 결합하는 항체를 포함하는 칩은 특히 항체에 결합하지 않고 그리고 검출 공정에서 "노이즈"로 기능하는 비-마커를 제거하는데 유용하다.
해당 기술 분야의 당업자에게는 잘 알려진 바와 같이, 다른 마커들은 흡착제 및 용리제의 서로 다른 조합을 이용하여 쉽게 용해될 수 있다. (iii) 샘플을 에너지 흡수 매트릭스와 혼합하기.
MALDI 어플리케이션에서, 분석되는 샘플은 이온화 및 질량 분석 이전에 에너지 흡수 매트릭스와 혼합된다. 샘플/매트릭스 혼합물은 그 이후 비활성 질량 분광기 탐침의 표면에 인가된다. 적절한 매트릭스 재료들은 해당 분야의 당업자에 잘 알려져 있다. 3-하이드록시피콜린산 (3-하이드록시- 2-피리딘카복실산), 니콘틴 산, N-옥사이드, 2'-6'-디하이드록시아세토페논, 겐티진산 (2,5-디하이드록시벤조산), α-사이아노-4-하이드록시신남산, 페룰산(4- 하이드록시-3-메톡시신남산) 및 시나핀산 (3,5-디메톡시-4-하이드록시신남산)을 포함한다.
MALDI의 분해능은 분석되고 있는 샘플이 복잡성에 의하여 제한된다. 따라서, 사전 분획화 또는 그렇지 않으면 MALDI 분석 이전에 샘플을 정화시키는 것이 바람직하다.
(iii) 분석 이전에 마커의 개질
또 다른 실시예에 있어서, 그들의 분자량을 변경시키기 위하여 검출 이전에 개질된다. 이러한 방법들은 검출에서의 모호성을 줄일 수도 있다. 예를 들면, 분석 이전에 마커들은 단백질분해성 다이제이션 처리된다. 어떤 프로테아제가 사용될 수 있다. 마커들을 수많은 분리(discrete) 단편으로 쪼게는 트립신 같은 프로토아제가 특별히 유용하다. 다이제이션(digestion) 기능으로부터 얻어지는 단편들은 마커의 지문(fingerprint)으로서 기능을 하여, 그들의 검출을 간접적으로 가능하게 한다. 이와 같은 것은 불확실한 마커용으로 혼돈될 수 있는 유사한 분자 질량을 갖는 마커들이 있는 곳에 특히 유용하다. 작은 마커들이 질량분석법에 의하여 보다 쉽게 용해되기 때문에, 고분자 분자량 마커용으로는 단백질분해성(proteolytic)단편화가 유용하다. 또 다른 실시예에 있어서, 분자 마커에 특히 결합하는 특정 분자량의 태그를 부착하여, 마커들을 개질함으로서, 그들을 추가로 구분할 수 있다. b) 레이저 탈착/이온화 질량분석의 수행. 마커가 질량분석, 바람직하게는 가스상 이온 편광분석에 의하여 검출된 이후에, 마커의 테스트 양이 결정될 수 있다. 예를 들면, 시그널이 인터리스트의 마커의 분자량에 표시될 수 있다. 디스플레이된 시그널의 강도 또는 크기에 따라, 테스트 중인 샘플의 마커의 양이 결정될 수 있다. 샘플 내의 마커의 테스트 양이 절대 단위로 측정될 필요는 없지만, 마커의 대조군 양과 질적으로 또는 정량적으로 비교될 수 있는 한 상대적인 단위로 표시될 수 있다. 예를 들면, 검출된 마커의 양이 배경 노이즈에 따라 상대적인 세기로 디스플레이될 수 있다. 바람직하게는, 마커의 테스트 양 및 대조군 양은 동일한 조건 하에서 측정된다.
만약 필요시, 마커의 절대 양도 캘리브레이션에 의하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 정제되고, 알려진 마커가 탐침 표면 상의 흡착제의 다른 스팟에 양을 증가시면서 추가될 수 있다. 각 스팟으로부터의 피크치(peaks)들은 얻을 수 있으며, 각 스팟에 알려진 마커 단백질의 농도에 대하여 그래프로 그려질 수 있다. 세기 대 농도 도표에서, 테스트 중인 어떤 샘플에서의 마커의 절대 양이 결정될 수 있다.
2. 면역어세이 검출
검출 방법의 또 다른 실시예에 있어서, 면역어세이는 샘플 내의 마커들을 질적으로 또는 정량적으로 검출 및 분석하기 위하여 사용될 수 있다. 이와 같은 방법은 (a) 마커에 특히 결합하는 항체를 제공하는 단계; (b) 샘플을 상기 항체와 접촉시키는 단계; 및 (c) 샘플 내의 마커에 결합된 항체의 착물의 존재를 검출하는 단계를 포함한다.
마커에 특히 결합하는 항체를 제조하기 위하여, 정제된 마커들 또는 그들의 핵산 서열이 사용될 수 있다. 마커용 핵산 및 아미노산 서열은 이러한 마커들의 추가적인 특성화에 의하여 얻을 수 있다. 예를 들면, 각각의 마커는 수많은 효소들과 펩타이드 맵핑될 수 있다(예를 들면, 트립신, V8 프로테아제, 등). 각 마커로부터 얻어지는 다이제이션 단편의 분자량은 다양한 효소에 의하여 발생되는 다이제이션 단편의 분자량과 일치하는 서열을 위하여 SwissPro 데이터베이스와 같은 데이터베이스를 검색하는데 사용될 수 있다. 이와 같은 방법을 통하여, 이러한 마커들이 데이터베이스 내의 알려진 단백질들인지에 대하여, 다른 마커들의 핵산 및 아미노산 서열이 확인될 수 있다.
대체 가능하게는, 단백질들은 단백질 사다리 순서를 이용하여 서열이 만들어 질 수 있다. 단백질 사다리는 예를 들면 분자들을 프래그먼팅하고 이러한 단편들을 효소 다이제이션 처리하거나, 단편의 단부로부터 단일 아미노산을 순서적으로 제거하는 다른 방법을 통하여 처리한다. 단백질 사다리를 만들기 위한 방법은 예를 들면, 국제공개 WO 93/24834 (Chait et al.) 및 미국특허 5,792,664 (Chait et al.)에 설명되어 있다. 만들어진 사다리는 질량분석법에 의하여 분석된다. 사다리 플래그먼트들의 질량에서의 차이가 분자의 단부로부터 제거된 아미노산을 확인하도록 한다.
만약 마커들이 데이터베이스 내에 알려진 단백질이면, 마커의 아미노산 서열에 대한 일부 지식 만으로도 데이터베이스, 핵산 및 아미노산 서열이 확인될수 있다. 예를 들면, 디제너레이트 탐침이 마커의 N-말단 아미노산 서열에 따라 만들어 질 수 있다. 이러한 탐침들은 그로부터 마커들이 최초로 검출되는 샘플로부터 만들어진 게넘 또는 cDNA 라이버러리를 스크린하는데 사용될 수 있다. 양성 클론이 확인되고, 증폭될 수 있으며, 그들의 재조합 DNA 서열은 공지의 기술을 이용하여 서브-클론될 수 있다. 참조, 예를 들면, Current Protocols for Molecular Biology (Ausubel et al. , Green Publishing Assoc. 및 Wiley- Interscience 1989) 및 Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed. (Sambrook et al., Cold Spring Harbor Laboratory, NY 1989).
정제 마커 또는 그들의 핵산 서열을 이용하여, 머커에 특히 결합하는 항체가 해당 기술 분야에 알려진 어떤 적절한 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 참조, 예를 들면, Coligan, Current Protocols in Immunology (1991); Harlow ＆ Lane, 항체: A Laboratory Manual (1988); Goding, Monoclonal Antibodies: Principles 및 Practice (2d ed. 1986); 및 Kohler ＆ Milstein, Nature 256:495-497 (1975). 그러한 기술들은 그에 한정되지 않지만, 파지(phage) 또는 유사한 벡터들 내의 재조합 하체의 라이버러리로부터 항체를 선택에 의한 항체 제조 뿐만 아니라, 토끼 또는 생쥐를 면역시켜 다중클론성 및 단클론성 항체를 제조를 포함한다. (참조, 예를 들면, Huse et al, Science 246:1275-1281 (1989); Ward et al., Nature 341:544-546 (1989)).
항체가 제공된 이후에, 우수하게 인정된 수많은 면역학적 결합 테스트들 중 어떤 한 테스트를 이용하여, 마커는 검출 및/또는 계량화될 수 있다. (참조, 예를 들면, 미국특허 4,366,241; 4,376,110; 4,517,288; 및 4,837,168). 유용한 테스트는, 예를 들면, 효소-연결된 면역흡착제 테스트(ELISA)와 같은 효소 면역 어세이(EIA), 방사선면역(radioimmune) 테스트(RIA), 웨스턴 블롯 테스트, 또는 슬롯 블롯 테스트를 포함한다. 일반 먼역테스트의 리뷰에 대해선, Methods in Cell Biology: Antibodies in Cell Biology, volume 37 (Asai, ed. 1993); Basic and Clinical Immunology (Stites & Terr, eds., 7th ed. 1991)을 참조.
일반적으로, 대상으로부터 얻어지는 샘플은 마커와 특히 결합하는 항체와 접촉될 수 있다. 선택적으로, 항체는 항체를 샘플과 접촉시키기 이전에, 착물의 세척과 그 이후 격리시키기 위하여 고형 지지대에 고정되어 있다. 고형 지지물의 예시들은 예를 들면, 미량정량판(microtiter plate), 스틱, 비드, 또는 마이크로 비드 형태의 유리 또는 플라스틱을 포함한다. 항체는 탐침 기판 또는 상기에 설명된 단백질 칩®에 부착될 수 있다. (참조, 예를 들면 Xiao et al, Cancer Research 62: 6029-6033 (2001)). 상기 샘플은 바람직하게는 대상으로 얻어지는 생물학적 유체 샘플이다. 생물학적 유체 샘플은 혈액, 혈청, 소변, 전립선 유체, 정자의 유체, 정자, 정장 및 전립선 조직 (예를 들면, 그 추출을 포함하는 상피 조직)을 포함한다. 바람직한 실시예에 있어서, 생물학적 유체는 정장(seminal plasma)을 포함한다. 상기 샘플은 샘플을 항체에 접촉시키기 이전에 적절한 용리제와 희석될 수 있다.
항체를 갖는 샘플을 배양한 이후에, 혼합물은 세척되고, 형성된 항체-마커는 검출될 수 있다. 이와 같은 것은 세척된 혼합물을 검출 시약을 이용하여 배양함으로서 성취될 수 있다. 상기 검출 시약은, 예를 들면, 검출 가능한 라벨로 라벨처리된 제2항체일 수도 있다. 대표적인 검출 가능한 라벨은 자성 비드(bead) (예를 들면, DYNABEADS™), 형광 염료, 라디오라벨, 효소(예를 들면, 말 무(horse radish) 과산화물, 알카라인 포스파타아제 및 ELISA 에서 보통 사용되는 다른 것들) 및 금 콜로이드(colloidal gold) 또는 착색 글라스와 같은 비색 라벨(colorimetric labels) 또는 플라스틱 비드를 포함할 수 있다. 샘플 내의 마커는 직접 테스트를 이용하여 검출될 수 있으며, 예를 들면 제2 라벨 항체는 결합된 마커-특정 항체를 검출하기 위하여, 경쟁 또는 억제 테스트를 통하여 사용되며, 예를 들면, 마커의 분명한 에피토프에 결합되는 단클론성 항체는 혼합물과 함께 배양될 수 있다.
테스트를 통하여, 시약의 각 조합 이후에, 배양 및/또는 세척 단계가 필요할 수도 있다. 배양 단계는 약 5초에서 수 시간까지, 바람직하게는 약 5분에서 약 24시간까지 변할 수 있다. 그러나, 배양 시간은 테스트 포멧, 마커, 용앵의 부피, 농도 및 이와 유사한 것에 따른다. 보통, 테스트는 특정 온도, 즉 10°C to 40°C의 범위에 걸쳐 수행될 수 있지만, 주위 온도에서 실시된다.
면역어세이기술은 해당 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 적용 가능한 기술의 일반적인 개요는 Harlow ＆ Lane, supra를 참조할 수 있다. 면역어세이는 대상으로부터의 샘플 내의 마커의 테스트 양을 결정하기 위하여 사용될 수 있다. 첫째로, 샘플 내의 마커의 테스트 양은 상기에 설명한 면역어세이 방법을 이용하여 검출될 수 있다. 만약 마커가 샘플 내에 존재하면, 상기에 설명한 적절한 배양 조건 하에서 마커에 결합하는 항체를 갖는 항체-마커 착물을 형성할 수 있을 것이다. 항체-마커 착물의 양은 표준과 비교시켜 결정될 수 있다. 위에 설명한 바와 같이, 마커의 테스트 양은 측정 단위가 대조군 양과 비교될 수 있는 한, 절대 단위로 측정될 필요가 없다.
C. 바이오마커
적절한 바이오마커는, 예를 들면, 단백질: phosphpLeptin, GM-CSF, IL-20, MIP-1a (CCL3), MMP-7, SAA 및 sCD40L의 한 개 이상을 포함할 수도 있다.
일부 측면에 있어서, 적절한 바이오마커는 인산화 BCL2, 활성 캡사아제-3, PARP, 렙틴, IL-1RA, IL-17a, MCP-1, MIP-1β, 및 IP10 또는 그들의 조합을 포함한다.
일부 측면에 있어서, 적절한 바이오마커는 림프구수 및 혈소판수를 포함한다. 혈액 혈장으로부터 혈소판 및 림프구를 획득하고, 카운팅하는 방법은 해당 기술 분야에 잘 알려져 있다.
BCL2 생체 내 발현과 상관된 다른 바이오마커들은 본 발명에 사용될 수도 있다. 적절한 바이오 마커들이 프로- 또는 안티-세포사멸 경로 또는 이들의 혼합물과 관련된 다른 유전자들일 수 있다.
D. 키트
본 발명의 실시예는 암을 갖는 대상에서 BCL2 매개된 암의 치료를 위하여 테스트 화합물을 투여한 이후에, BCL2의 발현의 하향 조절을 결정하기 위한 키트를 포함하여, 상기 키트는 생물학적 샘플 내에서 한 개 또는 그 이상의 바이오마커의 레벨을 검출하기 위한 탐침을 포함하며, 상기 바이오마커는 인산화 BCL2, 활성 캅사아제-3, PARP, 림프구수, 혈소판수, 렙틴, IL-1ra, IL-17a, MCP-1, MIP-1β, 및 IP10, 또는 그들의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
적절한 탐침은 본 내용에 인용된 어떤 다른 탐침들을 포함할 수도 있다. Christine F. Garcia and Steven H. Swerdlow (2009) Best Practices in Contemporary Diagnostic Immunohistochemistry: Panel Approach to Hematolymphoid Proliferations. Archives of Pathology ＆ Laboratory Medicine: May 2009, Vol. 133, No. 5, pp. 756-765
IV. 암 치료제의 예시
다음의 예시들은 본 발명의 바람직한 실시예들 및 측면들을 보여주고, 추가적으로 설명하기 위하여 제공되었으며, 본 발명의 범위를 한정하고자 해석되어서는 안된다..
실시예 1: 암 유형별 PNT-2258의 효험
PNT-2258 단독으로 그리고 다른 화학 치료제와 조합으로 사용된 경우 그 효과에 대한 이전의 동물 모델에 있어서, PNT-2258의 효험은 특정 암 (참조 도1; i.e. Daudi-Burkitts 림프종; 전립선 (PC-3); 흑색종 (A375); 광범위 거대 세포 림프종 (WSU-DLCL2))에 있어서, BCL2 발현 증가과 함께 증가하는 것으로 나타났다.
실시예 2: 여러가지 암을 갖는 인간 환자에서 투여량 범위 연구의 실험적 디자인
진행된 고형 종양을 갖는 인간 환자들에 대한 PNT2258의 오픈-라벨, 싱글 아암(single arm), 단계 1 투여량-단계적 증가 연구에서, 환자들은 21일의 사이클(3주) 중에서 5일 연속 동안에 매일 2시간 이상 정맥내 주입을 통하여 PNT2258을 투여 받았다. 최초 투여량 레벨은 1 mg/m2이었다. 64 mg/m2 투여량 레벨이 완성될 때까지 투여량은 배가되었다. (예를 들면, 집단 1 = 1 mg/m2; 집단 2 = 2 mg/m2; 집단 3 = 4 mg/m2). 그 이후, 투여량 에스컬레이션은 30 mg/m2 증분으로 계속되고 90 mg/m2로 그 다음 투여량 레벨로 계속되었고, 이후 투여량 에스컬레이션에서 120 mg/m2 및 150 mg/m2으로 계속되었다. 만약 한 환자가 사이클 1 동안에 ≤ 64 mg/ m2으로 투여되고, ≥ 등급 2 독성을 경험하였다면 최대 구토방지 치료제 미만에서의 탈모, 구토 구역은 제외하고, 최대 설사 방지 치료제 미만에서의 설사는 제외함), 투여량은 DLT(투여량 제한 독성)의 관찰로 가이드된 3-6 환자의 집단을 이용하여 33%의 증분으로 증가되었다.
본 연구에 있어 DLT는 사이클 1동안에 경험된 다음의 치료-관련 이벤트로서 정의되었다.
-5일의 지속 기간 보다 긴 기간 동안 등급 4 백혈구 감소증 또는 등급 3 또는 어떤 기간보다 더 긴 열성 호중구 감소증.
-등급 4 혈소판 감소증.
-어떤 등급 3 또는 그 이상의 비-혈액학 독성 (탈모, 진토제로 잘 처리된 구역/구토, 및 임상적 차원에서 비현저하다고 느껴지거나 베이스라인에서의 증가와 같은 실험실에서의 비정상적 사항은 제외).
-2주 이상의 치료 지연을 낳는 어떤 독성.
-연구에서 제거될 필요가 있는 심각한 주입물 반응(즉, 베이스라인으로 용해되지 않고 또는 늦은 속도에서 주입 방해 및 재개 이후의 ≤ 등급 1인 경우).
-베이스라인 등급 1 또는 2 비정상의 환자에 대한 AST(SGOT)/ALT(SGPT)에서의 2-등급 증가.
각 사이클의 초기에서의 투여량은 베이스라인 이후에 ≥ 10% 변화가 없으면, 사이클 1, 날짜 1 투여량 이전에, 얻어진 환자의 계산된 신체 표면적에 따라 계산되었다. 만약 ≥ 10% 변화가 있었으면, 현재의 무게가 해당 사이클을 위한 투여량을 계산하기 위하여 사용되었다.
주입 동안에 만약 환자가 치료에 대하여 급성 반응을 보인 경우, 조사관의 판단에 따라 주입이 감소될 수 있으며, 또는 반응이 베이스라인 또는 ≤ 등급 1로 해결될 때까지 주입이 중지된다. 그러나, 중지 시간까지 포함하여, 전체 주입 시간은 6시간을 초과하지 않을 수 있다. 만약 독성이 베이스라인 또는 ≤ 등급 1로 해결되지 않았다면, 주입은 종료되고, 환자는 연구로부터 제외된다. 임상적적으로 현저한 주입을 경험하는 환자들은 다음 투여량 이전에 예비투약을 받았다.
다수의 환자들은 21일 사이클(3주) 중에서 5 연속일(날짜 1-5) 동안에 매일 한번씩 2시간 이상을 정맥내 주입으로 PNT2258을 투여 받았다. 그러나, 몇 환자들은 사이클 1 또는 사이클 2 동안에 1/3 (6시간) 또는 1/2 (4시간) 투여 속도로 PNT2258을 투여 받았다. 그리고, 추가로 몇 환자들은 5연속 일자보다는 4연속 일자 동안에 PNT2258를 투여 받았으며, 또는 몇 환자들은 28-일 사이클(4주)의 일부로서 PNT2258 투여를 받았다. 즉, 1-150 mg/m2의 투여량 범위에서는 잘 인내하였다. 투여 속도 및 투여 스케쥴은 임상적환자의 인내력 및 해당 투여를 위한 임상적으로 돌아가는 용이성에 따라 조절되었다.
도2는 환자 정보 및 투여에 대한 할당 및 안전 연구를 제공하며, 연구별 특정 암 유형을 가진 환자의 수를 도시한다.
실시예 3: 연구 동안의 종양 응답
대상 환자들이 연구에 남아있었던 사이클의 중간 개수는 2개의 사이클이다. 환자 연구에 남아 있었던 중간 시간은 6주이다. 도3에 도시된 바와 같이, PNT2258로 치료를 받은 몇 환자는 6-8사이클(즉, 16-24주) 동안 연구에 남아있었다. BCL2-의존적이라고 알려지고, 세망내피계(RES)의 조직에 있는 종양 유형과 부합하는 안정적 질병 때문에, 환자는 연구에 가장 오래 남아 있었다는 사실이 흥미롭다.혈장 바이오마커 결과(아래 참조)로부터 나타난 추가 인자는 대개의 환자들에서 보인 렙틴의 상향 조절이다. 이론에 의하여 한정되지는 않지만, 많은 최고 반응 환자들은 물질대사 신드롬 또는 증가된 염증 상태를 연상시키는 클로코스 및 콜레스테롤 프로파일을 보여 주었다. 낮은-등급의 만성 염증 상태는 세포의 생존을 개선시키는 많은 경로에서 상향 조절을 제공하는 것은 잘 알려져 있다. 이와 같은 염증 상태는 많은 유형의 암과 강하게 연결되어 있다. BCL2 는 상향 조절되는 경로들 중 한 경로이다. 렙틴 시그널링은 암, 특히 흉부 암과 연결된 또 다른 경로이다.
지속적으로 낮은-등급 염증을 갖는 환자들은 인슐린 및 렙틴 시그널링 둘 다에 저항성이 있는 것으로 나타났다. 따라서, BCL2 하향 조절에 저항성을 부여할 수도 있는 렙틴 상향 조절이 관측된다 할지라도, 이러한 환자들은 그들의 감소된 렙틴 시그널링 수용성 때문에 침투성 염증 마커 트레픽의 어느정도 더 낮은 정도를 갖는 환자들과 동일한 정도까지 보정 마커(compensatory markr)에 반응하지 않는 것으로 보인다. 대체 가능하게는, 증가된 렙틴이 증가된 BCL2 전사와 연관되어 있기 때문에 (참조, Lam, Q.L.K. et al. (2010) Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 107:13812-13817), 렙틴에 의하여 생성된 피드백 루프는 BCL2 전사를 블록하는 PNT2258의 작용 모드가 개선되는 환경을 생성할 수도 있다. PNT2258는 IL-RA(반-염증 효과와 상관된 마커) 증가를 가져오며, 추가로 수반되는 염증 (예를 들면 물질대사 신드롬을 갖는)을 가진 환자와 관련된 항 염증 효과를 지원한다.
실시예 4: PNT2258의 투여 이전 및 이후에 대상의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 BCL2 발현의 분석
말초혈액단핵 세포(PBMCs)는 관심있는 단백질이 종양 세포 및 PBMC 둘 다에서 발현된다면, 종양 조직/세포의 대용물로서 광범위하게 사용된다.
환자로부터 얻어진 PBMC 표본은 PNT2258을 이용한 단계 I 연구의 일부로서 San Antonio, TX에서의 START 클리닉에서 수집되었다. 표본들은 드라이 아이스 상태로 테스트 위치로 공급되었으며, 공정때 까지 -70°C에서 냉동된 상태로 저장되었다. 0.5 mL PBS 내에서 서스펜션으로서 임상적 위치에 냉동된 PBMC는 농축된 10x 용균 버퍼(최종 농도 0.1% Triton X-100, 20 mM EDTA, 5 mM Tris pH 8, 1 mM 오르토바나듐산나트륨, 2 mM PMSF, 및 프로테아제 및 포스파타아제 억제제 칵테일 각각 1%)가 제공된 상태에서 얼음 위에서 해동되었으며, 10분간 물 중탕 내에서 초음파 처리되었으며, 24시간 동안 -70oC 내에서 냉동되었다. 용해물은 4°C에서 15분간 7,000 RCF에서 원심분리법으로 확인되었으며, 상층액은 새로운 튜브로 이동시켰다. 마이크로 BCA 테스트를 이용하여 단백질 농도의 측정을 위하여 20개의 마이크로리터 부분표본을 추출하였으며(Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL), 나머지 샘플들은 BCL2, 인산화 BCL2, GAPDH, 활성 카스파제-3 및 활성 PARP 용 테스트를 위하여 70°C로 냉동되었다.
ELISA 분석
다음의 인간-특정 정량 분석(quantitative) ELISA 키트가 사용되었다. Platinum ELISA for BCL2 (P.N. BMS244/3, eBioscience, Vienna, Austria), Quantikine human active caspase-3 ELISA (P.N. KM300, R＆D Systems, Minneapolis, MN), active (cleaved) PARP (214/215) (P.N. KHO0741, Invitrogen, Camarillo, CA), 및 human glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH; P.N. KT-16442, Kamiya Biomedical Company, Seattle, WA). 프로테아제 억제제 칵테일 (P.N. P8340) 및 광범위 포스파타아제 억제제 칵테일 (P.Nos. P5726 및 P2850 각각) 및 탄산염-중탄산염 버퍼 캡슐(P.N. C3041-50CAP)이 Sigma-Aldrich, St. Louis, MO로 부터 얻어졌다.
포스포-BCL2 (Ser70) ELISA의 개발을 위하여, 토끼 IgG 항-인간 포스포-BCL2 (Ser70) 다중클론성 항체 (Pierce/Thermo Fisher Scientific Inc, Rockford, IL; P.N. PA1-14063) 및 인간 BCL2 (P.N. ab59348, Abcam, Cambridge, MA)에 대한 토끼 다클론 항체들이 사용되었다. 포스포-BCL2 (Ser70) ( PA1-14063)에 대한 항체의 제조에 면역원으로서 사용된 인간 포스포 (ser70) BCL2의 인산화 반응 위치 근처의 아미노산 서열에 해당하는 합성 펩타이드 (96.89% 순도의 ‘penta펩타이드’에 해당하는 R-T-포스포-S-P-L)는 Biomatik, Cambridge, ON, Canada로부터 구매되었다.
파클리탁셀-자극 Jurkat 세포 용해물 (EMD Millipore Corporation, St. Charles, MO; P.N. 47-206)은 양성 대조군 및 미자극 Jurkat 세포 용해물 (EMD Millipore Corporation, St. Charles, MO로 사용되었으며, P.N. 47-206)은 포스포-BCL2 (Ser70) ELISA의 개발에 음성대조군용으로 사용되었다. 클리니플레이트(Cliniplate) EBV 96-웰 (P.N. 95019330) 높은 어피니티(afiinity) 단백질 결합 플레이트, QuantaBlu 형광원 페록시다아제 기판 기트 (P.N. 151569), 복구 웨스턴 블롯 스트리핑 버퍼 (P.N. 21059) 및 슈퍼 시그널 웨스트 피코(West Pico) 안정된 과산화물 및 루미날 인핸서 용액 (P.Nos. 1859674 및1859675)들은 Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA)로부터 구매되었다.
웨스턴 블롯
5 μL PBMC 용해물의 부분표본들이 15 μL의 환원 SDS 버퍼에 추가되었으며, 바이오티닐화된 단백질 사다리 (세포 시그널링 기술, Beverly, MA) 및Kaleidoscope 사전 스테인 처리된 단백질 기준 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)을 갖는 4-15%의 Criterion TGX SDS 폴리아크릴아미드 겔 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA) 내에 용해되었다. 겔들은 Hybond-C 나이트로셀룰로스 (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ)로 트랜스블롯되었으며, 멤브레인들은 5%의 ECL Advance blocking solution (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ) 내에 블록되었다.멤브레인은 4℃에서 하기의 프라이머리 레빗 항-인간 단일클론항체와 함께 밤새 배양되었다: 포스포-BCL2와 총 BCL2 모두, 1:1000희석. 포스포-BCL2 프로빙(probing)이 1차로 완료되었다. 그 이후, 전체 BCL2의 검출을 위하여, 멤브레인들은 스트립(stripping) 버퍼를 이용하여 15분의 배양에 의하여 1차로 스트립(strip)되고, 세척 이후에 상기에 기술한대로 블록되었다. IgG HRP 컨쥬게이트가 1:2,000로 희석되어 실온에서 1시간의 배양되어 2차 항체 (P.N. SA1-5910, Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL)로서 사용되었다. 모든 항체들은 2.5% ECL 어드벤스 블록킹 용액을 이용하여 희석되었다. 표적 단백질은 ECL 어드벤스웨스턴 블롯 검출 키트를 이용한 화학발광에 의하여 보일 수 있도록 처리되었으며, Hyperfilm-ECL 필름 (둘 다 Amersham Biosciences로부터 구입)에 켑쳐되었다. 기준에 대응하는 표적 단백질의 분자 질량이 확인되었다. 이미지들은 농도계를 이용하여 얻어졌으며, ImageQuant software (Molecular Dynamics)를 이용하여, 계량되었다.
ELISA에 의한 단백질의 면역검출
전체 BCL2, 활성 카스파제-3, 활성 PARP 및 GAPDH에 대한 ELISA는 이러한 키트에 포함된 적절한 스탠다드를 이용하여 공급자의 지시에 따라 수행되었다. 모든 스탠다드들은 7개의 시리얼 용액 내에서 중복하여 측정되었으며, 용균 버퍼는 음성대조군으로 사용될 것이다. 0.1 mg/mL의 전체 단백질로 샘플들을 테스트할 것을 처음에 제안하였지만, 다수의 용해물 내의 낮은 전체 단백질 농도로 인하여, 샘플들은 추가적인 희석 없이 3중으로 테스트되었다.
인산화 BCL2 (Ser70)에 대한 ELISA의 개발
인간 포스포 BCL2(Ser70)의 레벨을 측정하기 위한 인-하우스 ELISA 프로토콜을 개발하기 위하여, ELISA 개발 3;4용의 프로토콜에 따른 조건의 3가지 다른 세트는 다음의 행(rows) A-H, 열(column) 1-12에서의 다음 설정을 이용하여 96개의 웰(well)을 갖는 포멧에서 검사되었다.
A 펜타펩타이드20,000 ng/mL
B 펜타펩타이드2000ng/mL
C 펜타펩타이드200ng/mL
D 펜타펩타이드20ng/mL
E 펜타펩타이드2ng/mL
Pos. ctrl F Jurkat T-세포 파클리탁셀 촉진5μg/mL
Neg. ctrl G Jurkat T-세포 7.6.410μg/mL
Blank H 항원 희석 버퍼
직접 캡쳐 ELISA (PBS에서)
PBS 내의 보빈(Bovine) 혈청 알부민(10 μg/mL)이 항원 희석 버퍼로서 사용되었다. 5 시리얼 희석 (행 A-E) 내의 펜타펩타이드, 파클리탁셀-촉진 Jurkat 세포 용해물 (행 F), 미촉진 Jurkat 세포 용해물 (행 G), 및 단독의 항원 희석 버퍼 (행 H)들을 96개의 웰을 갖춘 클리니플레이트(Cliniplate)의 열(column) 1-12의 50 μL의 부피에 담았다. 플레이트를 밀봉하고, 4°C에서 밤새 저장하였다. 상기의 웰들을 340 μL의 세척 버퍼 (PBS 내의 0.05% Tweeen-20)를 갖는 수평 쉐이커(shaker) 상에서 흔들어 4번(매번 1분) 세척하고, 실온에서 1시간 동안 PBS 내의 100 μL 5% 무지방 드라이 밀크 내에 블록되었다. 웰들은 상기 방법으로 세척되고, 항체 희석 버퍼(PBS 내의 1% 무지방 건조 밀크) 내에서 제조된 1:10,000의 포스포 BCL2 (Ser70) (ab28819)에 대한 항체를 이용하여 실온에서 2시간 동안 배양되었다. 이 것은 공급기 프로토콜(suppliers protocol)에 따른 ELISA용 항체에 대한 추천된 희석 방법이다. 상기와 같이 4번의 세척 이후에, 행 A-D는 항체 희석 버퍼로 1:2000 희석된 염소-안티-토끼 HR 컨쥬게이트를 이용하여 1시간 동안 실온에서 배양되었으며, 반면에 행 E-H는 1:5000 희석으로 동일한 항체를 이용하여 배양되었다. 상기와 같은 세척 이후에, 100 μL QuantaBlu fluorogenic peroxidase substrate solution이 각 웰에 추가되고, 30분간 실온에서 배양되었으며, 90 μL의 부분표본을 깨끗한 바닥의 흰색 형광 플레이트의 해당 웰들로 이동시켰으며, 형광 상태(355nm에서 여기(excitation) 및 460nm에서 방출)가 기록되었다.
직접 켑쳐 ELISA (탄산염/중탄산염 버퍼 pH 9.6)
플레이트로의 단백질 결합을 최대로 하기 위하여, 플레이팅을 위한 항원을 제조하기 위하여 0.2M 탄산염/중탄산염 버퍼 pH 9.6을 사용하는 것을 제외하고, 프로토콜은 위에 설명한 것과 동일하다. 플레이트 (열 1-6)의 반은 PBS 내의 5% 무지방 밀크 내에 블록되며, 두번째 반 (열7-12)은 PBS 내의 5% BSA 내에 블록된다. 블록킹 용액의 조성물과의 일치를 위하여 1% 밀크 또는 BSA 내에서 그다음 항체 용액이 제조되었다. 그리고, 첫번째 항체는 1:2000 (열 1, 4, 7, 및 10), 1:4000 (열 2, 5, 8, 및 11) 및 1:8000 (열 3, 6, 9, 및 12에서 복수개의 희석에서 검사되었다. 제2 항체는 1:1000 (열 1-3 및 7-9) 및 1:2000 (열 4-6 및 10-12)에서 테스트되었다.
샌드위치 ELISA
클리니플레이트의 모든 96개의 웰들은 0.2 M 탄산염/중탄산염 버퍼 pH 9.6 내에서 1:1000 희석된 포스포 BCL2 (Ser70) 항체 (capture 항체)의 100 μL 용액으로 코팅되었고, 플레이트는 밀봉되어 4°C에서 밤새 배양되었다. 상기와 같은 세척 이후에, 0.2 M 탄산염/중탄산염 버퍼 pH 9.6에서 제조된 항원 용액은 행 A-H, 열 1-12 내에 담겨지고, 상기 플레이트는 밀봉되고, 4°C에서 밤새 배양되었다. 다음 단계들은 BCL2에 대한 토끼 다중클론성 항체가 첫번째 항체로서 사용되는 것을 제외하고, 탄산염/중탄산염 버퍼 pH 9.6 내에서의 직접 캡쳐 EISA에 대한 아웃라인 이후에 실시되었다.
결과
베이스라인(투여 이전) 및 PNT2258의 투여 5일 이후에 얻어진 BCL2, 활성(인산화) BCL2, 카스파제-3 및 PARP 클리비지에서의 백분율 변화는 도4(좌측)에 도시되어 있다. 다수의 환자들은 PNT2258 투여 이후 BCL2에서 감소를 보였다. 추가적인 증거에서, 캅사아제-3 및 PARP 클리비지에서 관측된 증가 내에서 BCL2의 감소를 보였다. BCL2의 감소는 세포사멸 세포의 죽음에 대한 특징인 카스파제 효소 활성화 및 PARP의 클리비지를 가져오는 케스케이드 이벤트를 촉발시킨다.
BCL2에서의 투여량-의존적 감소는 약 100 mg/m2에서의 투여량 포화에 따른 PNT2258 치료 이후에 확인되었다. (도4, 우측). 데이터를 대상 환자 종용 유형에 따라 검사하는 것은 흥미로운 결과를 가져오며, 즉 가장 큰 백분위를 보여주는 췌장, 폐 및 육종 암에 대한 BCL2 감소의 정도에 차이가 나타난다.( 도5). 아주 흥미롭게, 전립선 및 결장 암은 BCL2를 증가시켜 PNT2258에 응답하는 것으로 나타나며 이것은 치료에 대한 응답이다.
PBMC에서의 BCL2 넉다운의 정도는 BCL2 레벨을 조절하기 위한 PNT2258의 능력을 과소평가한 것이다. 이와 같은 것은 PBMC가 NK 및 T 세포(림프구, 호염기성세포, 단핵백혈구, 호산구)로 구성되며, 이와 같은 측정은 크기 및 시간에 의존적적이라는 사실에 기인한다. 림프구, 호염기성세포, 단핵백혈구에서의 감소는 PNT2258 치료 이후에 확인된다. 따라서, 샘플링되고 있는 PBMC 집단은 (1) 진행이 중지되고, 활동적으로 세포 사이클링하지 않는 세포이거나, (2) 새롭게 릴리즈된 세포일 수 있다. BCL2 레벨이 크게 억제될 때, 내부 세포들이 클리어되는 사실 때문에 더 복잡해진다.
실시예 5: PNT2258를 투여한 환자에 있어서 림프구 및 혈소판 개수/수의 분석
림프구는 BCL2의 강렬한 발현 자(expresser)이며, 그들의 클리어런스(clearance)는 BCL2 에 의존적이다. BCL2는 짧은 BH3 도메인 내에의 다른 BCL2 패밀리 멤버와 닯은 단백질의 뚜렷한 하위그룹에 속하는 빔(Bim), 프로-아포토틱 단백질을 격리시킨다. 빔은 조혈제 항상성에 있어서 필수적인 것이다. PNT2258은 BCL2의 표적 작용 때문에 림프구의 일시적이지만, 분명한 측정 가능한 감소를 가져온다. (도6). 림프구는 100X 투여 근처에서 일어나는 투여량 포화 상태에서 PNT2258투여 동안에 감소를 보여준다.
혈소판 감소증은 화학 치료제의 보통의 부작용이다. BCL2-표적 항암에 대한, 혈소판 감소는 투여량 한계 독성을 뜻할 수 있다. 이와 같은 독성은 BCL2 패밀리 멤버를 조절하는 온-표적 효과로부터 발생하여, 혈소판의 개선된 세포사멸 클리어런스(clearance)를 만들게 된다.
PNT2258로 관측된 혈소판 감소증은 BCL2의 억제 기능 및 순환하는 혈소판에 대한 효과 보다는 골수 및 비장(RES 조직)에 대한 리포솜 운반체 효과일 수 있다. 투여량-의존적 혈소판에서의 최악의 상황은 기본적으로 거핵 세포로 인한 효과 및 온-표적 bcl2 효과를 보여주는, 5-9일 차에 발생한다. 데이터는, 5일차 및 최악의 경우 9일차에서 관측된 효과를 갖는 집단 7에서 시작된 PNT2258 투여 이후에, 혈소판수에서 하향 추세를 데이터는 보여준다. (도7). 감소의 타이밍 및 본 연구에서 보여진 일시적 효과는 PNT2258이 순환하는 혈소판 보다는 큰 세포에 영향을 미친다는 생각과 연관되어 있다. 혈소판은 무핵이며, PNT2258에 의하여 영향을 받아서는 안된다. 한편, 거핵 세포는 그들의 성숙 이후에 혈소판을 제거한다. 거핵세포는 기본적으로 골수 및 비장에 의하여 만들어지며, 그들의 세포질 및 멤브레인이 혈소판 바이오제네시스를 64-배 만큼 DNA를 증폭시키는 공정인 확대 및 핵내 유사분열을 하도록 조절한다. 이론에 의하여 한정되지는 않지만, 현 시점에서, PNT2258이 작용하여, 혈소판 생산에 영향을 미치며, 보다 높은 투여량에서 확인된, 혈소판의 일시적 및 지연된 하향 추세의 근거를 제공한다. 이와 대조적으로, 즉각적인 혈소판 감소증은 ABT-263으로 관측되며, 아마도 순환 세포 내에서의 BCL2, Bcl-xL 및 Mcl-1의 표적 분열에 따라, 그들의 클리어런스를 야기시켜 발생한다.
실시예 6: 생쥐 모델에서의 PNT2258 투여 이후에 혈장 단백질 바이오마커
상기 연구에 등록된 인간 대상에 대하여 수행되는 면역 분석과 비교시 사용하기 위하여, 복수의 면역 어세이가 PNT2258의 투여 이후에 2마리 생쥐에 대하여 실시된다. (데이터는 다음 예시에서 제공된다).
16-18주의 나이 및 약 25g의 무게를 갖는 면역 능력이 있는 암컷 Balb/c 생쥐를 Taconic Farms (Hudson, NY)로부터 구입하였다. 이 동물들을 공급 이후 최소 72시간 동안 실험실 주위 환경에 익숙해지도록 하였다. 주사를 위하여 다음의 준비물이 사용되었다. PNT2258, PNTE (빈(empty) 리포솜), 및 PNT2258(스크램블드)와 동일한 리포솜 조성물 내에 캡슐화된 스크램블드(scrambled) 올리고뉴클레오티드가 사용되고, 무균 PBS를 이용하여 2 mg/mL의 최종 농도로 희석되었다. 생쥐에게 10 mg/kg의 투여량에 해당하는 120 uL의 준비물을 주사하였다. 동물들은 주입 24시간 이후에 희생되었고, 혈장 제조를 위하여 직시에 피를 뽑았다.
유사한 4-6주 사이의 나이를 갖는 암컷 C.B-17 SCID 생쥐에 대하여 유사한 프로토콜이 사용되었으며, WSU-DLCL2 이종이식 단편으로 이식되었다. 이런 생쥐들은 종양이 300-400 mm3의 부피가 되었을 때, PN2258 또는스크램블드 대조군으로 치료되었다되었다.
SMARTICLES 내에 캡슐화된 PNT100의 스크램블드 서열에 대비하여 PNT2258 (SMARTICLES 내에 캡슐화된 PNT100)을 정상 생쥐(적응성 및 선천적인 면역력 아암즈(arms)를 갖는) 또는 WSU-DLCL2 종양 이종이식(선천적인 면역력만 갖는)을 갖는 생쥐에게 투여했다.
루미넥스(Luminex) 복수 면역분석 방법
분석은 쥐 분석물질(Streeper R.T., Diaz A., Campos D., Michalek J., Louden C, Furmaga W., Izbicka E. (2011) Syntra-5 downregulates inflammatory signaling in obese type 2 diabetes murine model in vivo. Curr. Topics Nutraceutical Res. 9:1-12) 및 인간 분석불질(Izbicka E., Streeper R.T., Michalek J., Louden C., Diaz A., Campos D. (2012)에 대해 설명된 표준 프로토콜을 따랐다. 혈장 바이오마커는 천식으로부터 비소 세포 폐암을 구별시키며, 남성과 여성에서 다르다. Cancer Genomics Proteomics 9(1):27-35)에 대하여 설명한 기준 프로토콜에 따라 실시되었다. 루미넥스 바이오분석에 대한 방법들은, 예들 들면 US 7,888,051, 및 Izbicka, E. et al. (2012) Cancer Genomics ＆ Proteomics 9:27-36에 추가로 설명되어 있다.
Affymetrix (Fremont, CA, USA)로부터 구입된 Procarta kits를 이용하여, 다음이 혈장 단백질 분석물질들이 분석되었다
생쥐 37-플렉스
아디포넥틴 IL-3 IL-17A/CTLA-8
MIP-1 알파/CCL3 BTC/베타셀룰린 IL-4
IL-21 MIP-2/GRO 베타/CINC3 Eotaxin/CCL11
IL-5 IL-23 p19 RANTES/CCL5
G-CSF/CSF-3 IL-6 IP-10/CXCL10
RANKL/TNGSF11 GM-CSF/CSF-2 IL-9
렙틴/LEP TGF-베타 1 Gro 알파/KC/CINC1
IL-10/CSIF LIF TNF-알파
IFN-감마 IL-12 p40 LIX/GCP2/CXCL5
VEGF-A IL-1 알파/IL-1F1 IL-12 p70
MCP-1/JE/CCL2 IL-1 베타/IL-1F2 IL-13
MCP-3/MARC/CCL7 IL-2 IL-15
M-CSF/CSF-1
모든 표본들은 키트 제조자 프로토콜에 따라 중복으로 테스트되었다. 복수의 면역어세이가 Luminex 100 IS System (Luminex Corporation, Austin, TX)을 이용하여 실시되었다. 분석물질 농도는 Bio-Plex Manager 4.1.1 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)을 이용하여 기준 곡선로부터 계산되었다.
정상 Balb/c 생쥐:
결과에 따르면, 정상적인 생쥐에 있어서, SMARTICLES 내에 캡슐화된 올리고 핵산들은 관측된 IFNγ, IL-12p40, IL-6, MCP-1, MCP-3 및 RANTES에서 증가를 나타내며 전형적인 면역 응답을 보여주었다. (도8). 용매 대조군과 비교하여, 이들 2개의 그룹들 사이에서 이들 마커들에서 현저한 생물학적 또는 통계적 차이를 데이터는 보여주지 못한다.
PNT2258 및 스크램블드 대조군은 G-CSF, GM-CSF, IL-12p70, IL-10, IL-1b, IL-1a, 다른 마커들 시리즈 및 렙틴의 면역 마커들에서 감소를 보였으며, 스크램블드 대조군에서는 면역 마커 G-CSF, GM-CSF, IL-12p70, IL-10, IL-1b, IL-1a, 다른 마커들 시리즈 및 렙틴에서 감소를 보였으며, 그리고 IL-12p40 및 케모카인 MCP-1, MCP-3 및 RANTES에서 증가가 확인되었다.
WSU-DLCL2 이종이식 누드 생쥐:
PNT2258 및 항종양 효과가 평가된 동일한 모델에서의 SMARTICLES 내에 캡슐화된 스클램블드 대조군을 테스팅하는 것은 면역 효과가 항종양 활성에 기여를 했는지에 대한 여부를 테스트하기 위한 우수한 시스템을 뜻 한다. 중요하게, 이종이식은 면역 반응이 억제된 환자들에 더 좋다.
결과는 둘 입자 다 정상적인 생쥐에 유사하게 관측된 G-CSF, IFNγ, IL-12p40, IL-6, MCP-1, MCP-3 및 RANTES에서 증가가 있었다는 것을 보여주지만, 증가의 크기에 있어서, 이러한 마커들은 정상적인 생쥐보다 이종이식에서 훨씬 높았고, 일부 경우에 있어서 10배 이상 높았다. (도9). PNT2258 및 스클램블드 사이에 통계적인 다른 차이점이 없었지만, 추세는 PNT2258가 보다 낮은 증가를 야기하는 것을 보여준다. 결과는 렙틴, GM-CSF, IL-12p70, IL-10, IL-1b, IL-1a, 및 다른 마커들 시리즈 에서 감소를 보여 준다.
예시 7: 인간 환자에 있어서, PNT2258 투여 이후에 혈장 단백질 바이오마커
표본(specimen) 및 화학제
인간 PBMC 표본은 EDTA Vacutainer의 정상적인 건강한 기증자의 전체 혈액으로부터 획득되었으며, SeraCare (Milford, MA)부터 구입된 "Ficoll-Paque density gradients centrifugation"을 이용하여 분리되었다. 냉동된 준비물은 사용때 까지 액체 질소 내에 보관되었다. 톨(toll) 유사수용체 (TLR) 아고니스트: TLR3; poly(I:C)LMW, TLR7; 이미퀴모드, 및 TLR9; ODN2006는 InvivoGen (San Diego, CA)로부터 구입되었다. PNT2258, PNTE (빈 리포솜)과, 동일한 리포섬 조성물 내에 켑슐화된 스크램블드 올리고뉴클레오티드가 PNT2258(스크램블드 대조군)로서 사용되었다.
세포 치료
5병의 PBMCs (3 million/mL) 을 37°C의 물중탕 속에서 녹였으며, 10% FBS 및 0.1% Pen/Strep (완전 배지)을 포함하는 40 mL의 사전에 가열된 RPMI1460 (phenol red-free, Gibco)으로 세척하였으며, 동일한 배지를 이용하여 5x105 세포s/mL로 조절하였으며, 그리고 웰 당 5x105 세포를 갖는 24-웰 구조의 플레이트에 담았다. 37°C에서 1시간의 평형화 이후에, PBMCs는 각각 7.5, 1.5 및 0.3 uM의 최종 농도에서 (a) PNT2258, 스클램블드 대조군 및 빈 리포솜 대조군을 술시하였다. 주의: 빈 리포솜의 동일한 희석이 완전 배지 내에 준비되고, PBMC에 추가되었다. 미치료 대조군이 포함되었다. 세트(1)의 2개의 동일한 복제물이 준비되고, (b) poly(I:C) (10 ug/mL) 및 이미퀴모드 (0.25 ug/mL) 및 (c) ODN2006; (0.5 ug/mL)을 이용하여 치료에 노출되었다. TLR 아고니스트의 농도는 InvivoGen specificatons 당 추천된 범위 내에 오도록 선택되었다. 37°C로 가습처리된 배양기 내에서 24시간의 배양 이후에, 세포들은 라벨 부착된 Eppendorf 튜브로 이송되고, 원심분리법으로 펠릿 처리되었다. 조절된 배지는 새로운 튜브로 제거, 이송되고, 복수의 면역 어세이를 위하여 냉동되었다. 남아있는 세포들은 완전한 배지 내에 다시 현탁되고, MTS 테스를 통하여 생존능력에 대하여 테스트가 실시되었다.
환자의 혈장 내의 PNT2258에 대한 응답 또는 저항의 바이오마커를 확인하기 위하여 54개의 분석물질에 대한 복수 변역테스트가 사용되었다. 이러한 분석물질들은 아래 테이블에 도시되어 있다.
인간 54-플렉스(Human 54-plex)
베타-NGF/NGFB IL-1 알파/IL-1F1 IL-15
MIP-3 알파/ CCL20 CD40 리간드/ TNFSF5 IL-1 베타/IL-1F2
IL-16/LCF PAI-1/Serpin E1** EGF
IL-1RA/IL1RN IL-17A/CTLA-8 PDGF-BB
ENA-78/CXCL5 IL-2 IL-17F/ML-1
RANTES/CCL5** Eotaxin/CCL11 IL-4
IL-20 Resistin/ADSF FGF Basic IL-5
IP-10/CXCL10 SAA Fractalkine
IL-6 I-TAC/CXCL11 TGF-알파
G-CSF/CSF-3 IL-7 렙틴/LEP
TGF-베타 1 GM-CSF/CSF-2 IL-8/CXCL8
MCP-1/JE/CCL2 TNF-알파 GRO 알파/CXCL1
IL-9 MCP-3/MARC/CCL7 TNF-베타
HGF IL-10/CSIF M-CSF/CSF-1
TRAIL/TNFSF10 IFN-알파 2 IL-12/IL-23 p40
MIG/CXCL9 VEGF-A IFN-베타
IL-12 p70 MIP-1 알파/CCL3 IFN-감마
IL-13 MIP-1 베타/ CCL4
약물 치료의 연속적인 과정을 통하여 PNT2258 투여 (8시간 및 24시간) 이전 또는 이후에 타임포인트들을 취합하였다. 마커 선택에 따른 결과가 아래 테이블에 도시되어 있다.
선택된 결과
Figure pct00007
도10에 도시된 거미모양의 도면은 PNT2258 치료 이후의 환자 응답을 도시한다. 많은 마커들이 통계적 의미를 보여주고 있지만, 단지 주요 마커들만이 2배 또는 그 이상 (별표로 주석) 만큼 영향을 받는다. PNT2258은 다음의 마커들에서 통계적으로 중요한 투여량-의존적 변화를 보여 준다. 렙틴 및 GM-CSF 증가; IL-20, MIP-1a (CCL3), MMP-7, SAA 및 sCD40L 감소. 그리고, IL-RA (인터류킨 수용체 아고니스트는 IL-1α 및 IL-1β의 염증 효과를 블록하는 기능을 한다) 및 IP-10 (결장 형성을 감소시키는 것과 관련된 골수에 대한 PNT2258 효과 확인)에서의 증가는 항-염증 및 항-종양 활성을 보여 준다. MIP-1β 및 MCP-1은 PNT2258의 인식을 나노입자로서 보여주며, 선천적인 면역세포의 회복을 제시한다.
도10 및 11에 도시된 마커들은 BCL2 조절과 관련될 수 있다. 과학 문헌들은 증가된 혈장 렙틴 레벨이 세포의 BCL2 레벨의 억제와 관려있다는 것에 대한 수많은 논문을 포함하고 있다. 우리가 아는 한, BCL2의 억제가 혈장 렙팁의 증가와 관련있다고 보고하는 논문이 없다. 이론에 의하여 한정되는 것은 아니지만, 렙틴 및 BCL2는 교차 목적을 위하여 생물학적으로 작용하는 것을 제시하는데, 즉 BCL2 억제는 치료적인 측면에서 우리의 표적을 표시하는 렙틴에서 상호 보완적 증가의 원인이 된다. 투여량을 증가시키는 것은 렙틴 레벨을 증가시키는 것과 연관되어 있다.
이와 유사하게, GM-CS는 PNT2258 치료를 이용한 투여량-의존적 방법에서 증가하였다. GM-CSF는 백혈구 성장인자로서 기능을 한다. GM-CSF 줄기 세포가 과립백혈구 (호중구, 호산구, 및 호염기성세포) 및 단핵백혈구를 생산하도록 촉진하며, 후자의 것은 순환 구조를 빠져나와, 조직 내로 이주하고, 암과 싸우는데 중요하다고 알려진 대식 세포 및 수상세포로 성장하게 된다. 다른 마커 IL-20, 혈소판 (및 sCD40L), 림프구에서의 감소는 아포토시스를 촉진하는 PNT2258의 안티-BCL2 효과를 지원하며, 그리고 SAA에서의 감소는 N2258과의 면역 응답 결핍을 지원하며, MIP-1a 및 MMP-7에서의 감소는 폐전이에 대한 효과를 보여주며, 몇몇 환자에서 보여지는 안정된 질병의 관측을 지원한다.
면역 마커들은 패널에 역시 포함되어 있었다. 올리고뉴클레오티드 치료제는 그들의 투여 이후에 면역 마커들을 도입하는 것으로 알려져 있다. RES의 대식세포-풍부 조직에 의한 나노입자 형태로 캡슐화된 올리고뉴클레오티드의 우선적 흡수에 의하여 만들어진 면역세포(수상세포, NK 및 T-세포)의 활성화 또는 톨(toll)-수용체(TLR-3, TLR-8 및 TLR-9)를 통한 면역 자극. 그리고, 사전 임상적 연구는 캡슐화된 올리고뉴클레오티드가 상보적 서열 인자를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 올리고뉴클레오티드의 이와 같은 면역 조절 효과는 그들이 열, 오한 또는 경직의 임상적 후유증을 만들 수 있기 때문에 환자들에게 우려가 된다.
결과에 따르면, 사전 임상적 모델에서 TLR 자극및 다른 올리고뉴클레오티드와 관련된 것으로 알려진 면역 마커들이 환자들에 있어서, 반복되는 PN2258 치료로도 변하지 않았다는 것을 보여준다. 결과들은 도1에 도시되어 있다.
이러한 결과들은 수행된 단계 I 연구에서, PNT2258은 항염증 응답을 유도하지 않으며, 톨(toll)유사 수용체(TLR)에 의하여 "외부물질(foreign)"이라고 확인되지 않는다는 것을 분명하게 보여준다. 염증 사이토카인 (IL-6 및 TNFα)의 혈청 레벨은 혈청 렙틴 레벨에 반비례하는 것으로 보고되었다. 관측에 따르면, PNT2258 이후에 렙틴 레벨의 증가는 PNT2258 투여 이후에 보여지는 면역 자극의 결핍을 지원하는 것으로 알려졌다.
바이오 마커 결과들은 다음과 같이 요약된다.
매개변수 쥐 원숭이 환자 코멘트
간 효소 ALT, AST, 및 Alk Phos에서 투여량 의존적 증가 ALT, AST, 및 Alk Phos에서 투여량 의존적 증가 150X의 가장 높은 투여량에서 한 개의 매개변수 (ALT, AST 또는 Alk Phos)에서 증가;베이스라인에서 등급 1 또는 2 또는 2-등급 증가 150 mg/m2 = DLT에서 LFT 증가. PNT2258 지질 복용량이 인트라리피드(인간 사용을 위한 지방 에멀션) 내의 레벨에 근접, 2x 빠른 속도로 투여
벽혈구 투여량 의존적-증가 (호중구, 단핵백혈구) 원숭이에 대한 2사이클 독물학 연구에서 호중구, 호염기성세포, 림프구에서 투여량 의존적 증가 투여량 그룹에 걸쳐 WBC에서 현저한 변화 무확인 현저한 임상적 독성이 없거나, 환자 관리 문제가 없음
적혈구 투여량-의존적감소 투여량-의존적 감소 투여량 그룹에 걸쳐 WBC에서 현저한 변화 무확인 현저한 임상적 독성이 없거나, 환자 관리 문제가 없음
혈소판 주입(EOI)의 마지막에 높은 투여량에서 혈소판 감소 EOI의 높은 투여량에서 혈소판 감소 더 낮은 투여량에서 주입의 마지막 부분에서 작은 감소; 150 mg/m2 및 DLT에서 등급 1 및 2 감소가 한 환자에서 확인됨 현저한 임상적 독성이 없거나, 환자 관리 문제가 없음
APTT APTT 시간에서 증가 APTT 시간에서 증가 뚜렷한 변화 없음 현저한 임상적 독성이 없거나, 환자 관리 문제가 없음
림프구 증가 확인 탐구 독물학에서 감소 확인, 2-사이클 독물학에서 증가 확인 다음날 사전 투여시에 베이스라인으로 회귀하는 주입의 마지막 부분에서 감소 확인 현저한 임상적 독성이 없거나, 환자 관리 문제가 없음
실시예 9. PNT2258용 컴패니언 마커로서 렙틴을 추가로 지원하는데 있어서 최근의 생체외 결과
PNT2258에 대한 최근의 생체 외 결과는 PNT2258 또는 PNT100로의 노출 이후에 훨씬 왕성한 BCL2 감소(reduction)를 보여 주었다..
렙틴-블록커(blocker) 메트포민(metformin)와 같은 물질대사에 영향을 주는 약물의 공동 투여가 파이퍼 인간 림프종 세포 라인에서 BCL2 발현에 효과를 주는지에 대한 여부를 평가하기 위한 사전 연구가 실시되었다. PNT2258, PNT100, PNT2258+메트포민 (MTF), PNT100+MTF 가 배양 중에 있는 파이퍼 세포에 투여되었다. BCL2 발현 레벨 및 B-액틴 레벨이 웨스턴 블롯에 의하여 모니터링되었으며, 배양 배지 내의 GAPDH의 레벨도 모니터링되었다. B-액틴 및 GAPDH가 세포 기능 상실의 마커로서 수거되었다 (예를 들면, BC22 하향 조절된 아포토시스 개시 이후). 배양 6일째 이후에, PNT2258+메트포민 또는 PNT100 + 메트포민는 BCL2 및 b-액틴에서 시너지 효과를 보였다. GAPDH의 시너지 감소는 PNT2258+MTF 치료에도 나타났다. (도12 참조).
이와 같은 감소는 인슐린 및 렙틴 시그널링의 조절이 암세포의 저항 경로를 PNT2258 치료로 전환시키는 가설을 지지한다. BCL2 단백질 넉다운의 정도 및 세포의 생존능력은 적용된 생체외 조건에 따라 줄어들 수 있다. 이와 같은 데이터는 동적인 환경(즉, 종양 이종이식 또는 생체외(ex vivo) 상태로 분석된 환자 PBMC)에서, 측정된 스넵샷(snapshot)은 위에 설명한 웨스턴 블롯에서와 같은 셍체외 설정에서 분석될 수 있는 모든 세포보다는 생존 가능한 세포를 뜻하는 것을 제시한다. PNT100 및 PNT2258은 BCL2의 단백질 발현을 줄이며, 리포솜-켑슐화 올리고를 이용한 세포 및 세포핵으로의 효과적인 공급을 고려하면, PNT2258은 네이키드 PNT100 보다 우수한 핵 흡수(및 효과)를 가능하게 하는점에 유의한다. 메트포민(렙틴의 블록커(blocker) 및 MARK) 및 특정 경로가 PNT100 또는 PNT2258의 BCL2 특정 넉다운에 응답하여 활성화되는 것을 강하게 보여주는 해당 세포 사멸(도12를 참조)에 있어 BCL2의 확실한 시너지가 있음에 유의한다.
PNT2258이 세포의 BCL2 레벨을 감소시키도록 디자인되기 때문에, 이러한 데이터는 약물이 디자인된대로 의도된 유전자 표적에 도달하여 작용한다는 제안을 지지한다. 이러한 밝혀진 사실은 매우 도발적이고, PNT228이 BCL2 전사 및 생산을 억제하는 작용을 한다는 주장을 강하게 지지한다. 이러한 마커들의 관련성은 (1) PNT2258의 작용의 특정 메카니즘을 강조하고, (2) PNT258 투여에 대한 바이오마커로서 작용하고, (3) PNT2258 치료에 대하여 응답할 수 있는 환자를 확인하고, (4) PNT2258가 시너지를 가지면서 작용할 잠제적 치료제의 확인을 가이드한다. 사전 임상적 및 환자의 바이오마커 결과 사이에는 뚜렷한 차이가 존재한다. 환자들에서 관측되는 렙틴 및 GM-CSF에서의 증가는 사전 임상적 결과에 의하여 예측될 수 없다.
실시예 10. 난치성 또는 재발된 비-호지킨 림프종을 가진 인간 환자에서 개념 연구의 싱글 아암 증거의 실험적 디자인(Experimental design of single arm proof of concept study in human patients with refractory or relapsed non-Hodgkin’s lymphoma)
재발 또는 난치성 비-호지킨 림프종을 갖는 인간 환자에서 PNT2258의 오픈 라벨, 싱글 아암(single arm) 단계 2 연구. 환자(환자 인구 통계, 도2; 분자 특성의 진단 및 측정 도15; 치료에 대한 응답, 도14; Ki-67 조절, 도13)들은 21일의 사이클(3주)의 연속 5일(1-5일차) 동안 일일에 한번씩 3시간에 걸쳐 정맥내주입으로 120 mg/m2로 PNT2258을 투여받았다. 만약 치료제의 전체 6사이클 동안에 질병 진행 또는 허용 불가 독성이 없으면, 치료는 계속될 수 있다.
포함된 연구에 대한 포함 기준은, 그에 한정되지 않고 비-호지킨 림프종의 형태상으로 확인된 진단, 허용 가능한 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 성과 상태 및 혈액, 간 및 신장 기능, 최소한 단일의 측정 가능한 종양 질량(긴 축 > 1.5 cm), "특정의 표준화된 흡수 값 컷오프 없이 정상적인 해부 또는 생리학과 경쟁하지 않는 위치 내의 배경 상부에서 병소(focal) 또는 퍼진 FDG 흡수"로 정의된 FDG-PET 양성 베이스라인, 기본 치료제의 투여 이후에 재발하고, 최소 21일 동안에 모든 사전 항암 치료제를 중단한 질병을 포함한다. 기본 치료제(예를 들면 리툭시맙 및 CHOP, EPOCH, 벤다무스틴 또는 유사한 화학요법 또는 추후의 구조 양생법) 투여 이후 재발한 질병은 치료제에 대한 완전한 응답 또는 부분적 응답 또는 안정된 질병 이후에 활성 질병의 방사선 사진 증거 이후에 진전으로 정의된다. 3번 또는 그 이하의 전체 침투성 세포독성 양생(regimen) 과정을 가졌다. 알림: 리툭시맙 (단독으로 또는 세포독성 화학요법과 조합으로)는 세포독성 양생으로 고려되지 않았다.
참가(도입 단계로 정의)하는 기간 동안에 허용된 최초 6사이클의 연구 치료를 완료한 대상 및 도입 단계를 완료하는 시점에 임상적 혜택(안정된 질병 또는 더 좋아진 질병)에 대한 연속적인 증거를 갖는 대상에 대한 유지단계 연장은 치료의 유지단계의 참가로 고려될 수 있다. 환자들은 그들이 질병에 진전이 있고, 견딜 수 있는 독성 정도를 경험하는 한 PT2258-02의 유지단계에 참가를 계속할 수 있으며, 만약 조사 의사의 의견에 따라, 대상이 PNT2258로의 노출로부터 더 이상 어떤 혜택을 받지 못한다면 자발적 철회를 요청할 수 있다. 환자들은 매 28일 사이클(4주)의 2연속 일자(1-2일차)로 매일 1회 2시간에 걸쳐 IV 수액 형태로 PNT2258을 투여 받는다. 연구의 유지 단계 동안에 사용되는 PNT2258의 투여량은 최대 계산 BSA가 2.0 m2을 초과하지 않는 상태에서 각 대상자의 측정 신체 표면적에 따라 100 mg/m2이다.
도2는 환자 정보 및 개념 연구의 싱글 아암 증거에 대한 할당을 도시하며, 연구별 특정 암 유형을 갖는 환자의 수를 도시한다.
V. 다른 구체예
본 발명이 그 상세한 설명과 함께 설명되었지만, 앞선 설명들은 단지 예시를 위한 것이며, 아래의 청구항에 의하여 정의되는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 다른 측면들, 장점 및 수정 사항들은 모두 다음 청구항의 범위 내에 속한다.
본 내용에 인용된 모든 참증들은 그 전체 내용이 참조로 포함되어 있다.
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<222> (18)..(18) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (20)..(20) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1252 actcgcagac gtgtgtacgc gca 23 <210> 1253 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(23) <223> 59139560-59139582 (Location on Chromosome 18) <400> 1253 actcgcagac gtgtgtacgc gca 23 <210> 1254 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(60) <223> Nucleic acid sequence of part of the bcl-2 gene, Secondary promoter 59136900-59136959 (Location on Chromosome 18, -strand) <400> 1254 cgggggccaa cggcacctct cgccccagct cccaccccac ggcccccaga gaaagaagag 60 <210> 1255 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(34) <223> FL989 breakpoint 59139078-59139045 (Location on Chromosome 18, -strand) <400> 1255 gcggccgagc gccggtaaca caacgtgtgt gtgt 34 <210> 1256 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(15) <223> BCL2/IGH breakpoint 59139200-59139186 (Location on Chromosome 18, -strand) <400> 1256 acaccacgct cgggg 15 <210> 1257 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(17) <223> BCL2/IGH breakpoint 9138798-59138781 (Location on Chromosome 18, -strand) <400> 1257 cccggccgcg tgcggtt 17 <210> 1258 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(15) <223> BCL2/IGH breakpoint 59137579-59137565(Location on Chromosome 18, -strand) <400> 1258 agcagaagtc tggga 15 <210> 1259 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(14) <223> BCL2/IGH breakpoint 59137255-59137241 (Location on Chromosome 18, -strand) <400> 1259 tacttgtagt gtgt 14 <210> 1260 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(15) <223> BCL2/IGLkappa breakpoint 59139029-59139015 (Location on Chromosome 18, -strand) <400> 1260 gtacacactc tcata 15 <210> 1261 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(15) <223> BCL2/IGLkappa breakpoint 59138914-59138899 (Location on Chromosome 18, -strand) <400> 1261 acacactcca cacac 15 <210> 1262 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(15) <223> BCL2/IGLkappa breakpoint 59138934-59138919 (Location on Chromosome 18, -strand) <400> 1262 acacggccag aaagg 15 <210> 1263 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(14) <223> BCL2/IGLkappa breakpoint 59137928-59137915 (Location on Chromosome 18, -strand) <400> 1263 ggcgggccag gcgc 14 <210> 1264 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(15) <223> BCL2/IGLlamba breakpoint 59138426-59138411 (Location on Chromosome 18, -strand) <400> 1264 tgtgacgtta cgcac 15 <210> 1265 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(16) <223> BCL2/IGLlamba breakpoint 59138213-59138198 (Location on Chromosome 18, -strand) <400> 1265 ctgccggcgg ccgtca 16 <210> 1266 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(15) <223> BCL2/IGLlamba breakpoint 59137963-59137948 (Location on Chromosome 18, -strand) <400> 1266 acacacagcg cgggc 15 <210> 1267 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(26) <223> NBL19 59139326-59139349 (Location on Chromosome 18) <400> 1267 aaggggttta tcaagggctt tacgac 26 <210> 1268 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> NBL20 59139271-59139291 (Location on Chromosome 18) <400> 1268 cacctgaaca cctagtccgt 20 <210> 1269 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (23)..(23) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1269 cccgcccgct ccgctgcgcc cgcggg 26 <210> 1270 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(26) <223> BL6 59138610-59138635 (Location on Chromosome 18) <400> 1270 cccgcccgct ccgctgcgcc cgcggg 26 <210> 1271 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (11)..(11) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (23)..(23) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1271 acatggcgcg cggggccgcg gccgggga 28 <210> 1272 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> BL8a 59138562-59138589 (Location on Chromosome 18) <400> 1272 acatggcgcg cggggccgcg gccgggga 28 <210> 1273 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(24) <223> NBL1 59139724-59139747 (Location on Chromosome 18) <400> 1273 gcggcttact taatagggct cgag 24 <210> 1274 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1274 cctcgtagcc aatcctagtt ggccgcac 28 <210> 1275 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(24) <223> 59139436-59139459 (Location on Chromosome 18) <400> 1275 caggcccacc gtcctaacgc tggg 24 <210> 1276 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> NBL4 59139181-59139205 (Location on Chromosome 18) <400> 1276 gtctagggac gccccgagcg tggtg 25 <210> 1277 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(26) <223> 59139015-59139040 (Location on Chromosome 18) <400> 1277 ccgtgtatga gagtgtgtac acgcgc 26 <210> 1278 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(22) <223> NBL7a 59138881-59138904 (Location on Chromosome 18) <220> <221> misc_feature <222> (1)..(24) <223> NBL7a 59138881-59138904 (Location on Chromosome 18) <400> 1278 aaccgcctgg accctttctg gccg 24 <210> 1279 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(30) <223> NBL8a 59138810-59138840 (Location on Chromosome 18) <220> <221> misc_feature <222> (1)..(31) <223> NBL8a 59138810-59138840 (Location on Chromosome 18) <400> 1279 acgacggagt gcggaggggg gcggctggcg g 31 <210> 1280 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(23) <223> NBL9 59138759-59138781 (Location on Chromosome 18) <400> 1280 ccgcgacggg gtgggggctc ccg 23 <210> 1281 <211> 35 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(35) <223> NBL11a 59138639-59138673 (Location on Chromosome 18) <400> 1281 cggccagtgg gtggcgcggg cggcacaggc ctccc 35 <210> 1282 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> NBL12a 59138521-59138545 (Location on Chromosome 18) <400> 1282 gcgccgcggc aggcccggga gtggc 25 <210> 1283 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(34) <223> NBL14 59138402-59138435 (Location on Chromosome 18) <400> 1283 gcccgaccgg tttcctgtgc gtaacgtcac acgg 34 <210> 1284 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(30) <223> NBL15 59139630-59139659 (Location on Chromosome 18) <400> 1284 ggacaagagg acaaacaagt tgcacgtgtg 30 <210> 1285 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(30) <223> NBL16 59139393-59139422 (Location on Chromosome 18) <400> 1285 ctggtttagt gctacacgat gaggacttcc 30 <210> 1286 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(24) <223> NBL5a 59139102-59139125 (Location on Chromosome 18) <400> 1286 cgccccccac cgcccccagc agtg 24 <210> 1287 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1287 cccgaccgcc ccctccgccc cgctccctgg cccg 34 <210> 1288 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1288 cacgggcggg gatgcgcgtg cgtg 24 <210> 1289 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (8)..(8) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (10)..(10) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (18)..(18) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (22)..(22) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1289 acacgcacgc gcatccccgc ccgtg 25 <210> 1290 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1290 acacgcacgc gcatccccgc ccgtg 25 <210> 1291 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (11)..(11) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (19)..(19) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (23)..(23) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1291 cacacgcacg cgcatccccg cccgtg 26 <210> 1292 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1292 cacacgcacg cgcatccccg cccgtg 26 <210> 1293 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (10)..(10) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (20)..(20) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (24)..(24) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1293 acacacgcac gcgcatcccc gcccgtg 27 <210> 1294 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1294 acacacgcac gcgcatcccc gcccgtg 27 <210> 1295 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (11)..(11) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (13)..(13) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (25)..(25) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1295 tacacacgca cgcgcatccc cgcccgtg 28 <210> 1296 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1296 tacacacgca cgcgcatccc cgcccgtg 28 <210> 1297 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (8)..(8) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> c or methylated C 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synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (18)..(18) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (20)..(20) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (26)..(26) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1438 gccgggggca catggcgcgc ggggccg 27 <210> 1439 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1439 gccgggggca catggcgcgc ggggccg 27 <210> 1440 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (19)..(19) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (23)..(23) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1440 cccgccgggg gcacatggcg cgcgggg 27 <210> 1441 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1441 cccgccgggg gcacatggcg cgcgggg 27 <210> 1442 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (22)..(22) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (24)..(24) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (26)..(26) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1442 cgtcccgccg ggggcacatg gcgcgcg 27 <210> 1443 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1443 cgtcccgccg ggggcacatg gcgcgcg 27 <210> 1444 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (11)..(11) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1444 acatggcgcg cggggcc 17 <210> 1445 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1445 acatggcgcg cggggcc 17 <210> 1446 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (11)..(11) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1446 acatggcgcg cgggg 15 <210> 1447 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1447 acatggcgcg cgggg 15 <210> 1448 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(24) <223> n= a c g or t <400> 1448 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnn 24 <210> 1449 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1449 cacgcacgcg catccccgcc agtg 24 <210> 1450 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (11)..(11) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (22)..(22) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1450 acatggcgcg cggggccggg ccgggga 27 <210> 1451 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1451 acatggcgcg cggggccggg ccgggga 27 <210> 1452 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (13)..(13) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (18)..(18) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1452 ggcgcgcggg gccgggccgg g 21 <210> 1453 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1453 ggcgcgcggg gccgggccgg g 21 <210> 1454 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1454 gcgccgccaa ccgcctggac cctttctggc cg 32 <210> 1455 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1455 cgcacgacgg agtgcggagg ggggcggctg gcgg 34 <210> 1456 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1456 cggccagtgg gtggcgcggg cggcacaggc ctccccgcgg gc 42 <210> 1457 <211> 35 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1457 gcgccgcggc aggcccggga gtggccgtcc cgccg 35 <210> 1458 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1458 cagggaaagg ggtttatcaa gggctttacg ac 32 <210> 1459 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1459 cacctgaaca cctagtccgt gcccaggcc 29 <210> 1460 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1460 cgccccccac cgcccccagc agtgagacct cagcgc 36 <210> 1461 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1461 accccgaccg ccccctccgc cccgctccct ggcccg 36 <210> 1462 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (8)..(8) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (10)..(10) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1462 catggcgcgc ggggccgggc c 21 <210> 1463 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1463 catggcgcgc ggggccgggc c 21 <210> 1464 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (11)..(11) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (13)..(13) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (19)..(19) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1464 gcacatggcg cgcggggccg g 21 <210> 1465 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1465 gcacatggcg cgcggggccg g 21 <210> 1466 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1466 cacgcacgcg tatccccgcc cgtg 24 <210> 1467 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1467 cacgcacgcg tatccccgcc cgtg 24 <210> 1468 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1468 cacgcgcgcg catccccgcc cgtg 24 <210> 1469 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1469 cacgcgcgcg catccccgcc cgtg 24 <210> 1470 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1470 cacgcacgcg catccccgac cgtg 24 <210> 1471 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1471 cacgcacgcg catccccgac cgtg 24 <210> 1472 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (23)..(23) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1472 cccgcccgcc ccgctgcgcc cgcggg 26 <210> 1473 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1473 cccgcccgcc ccgctgcgcc cgcggg 26 <210> 1474 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (23)..(23) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1474 cccgtccgct ccgctgcgcc cgcggg 26 <210> 1475 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1475 cccgtccgct ccgctgcgcc cgcggg 26 <210> 1476 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> c or methylated C nucleotide <220> <221> modified_base <222> (23)..(23) <223> c or methylated C nucleotide <400> 1476 cccgcccgct ccgctgcggc cgcggg 26 <210> 1477 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 1477 cccgcccgct ccgctgcggc cgcggg 26 <210> 1478 <211> 150 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(150) <223> TGF-alpha promoter region <400> 1478 atttgccaag cagactctga ccttttccct cttctcctcc acccaacagg tattgtgttg 60 gctgcgtgcc aggccttgga gaacagcacg tccccgctga gtggtgagtg cagctgccgt 120 gggtgtgtgg atcgtgtgtg ggaagggagc 150 <210> 1479 <211> 200 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic oligonucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(200) <220> <221> misc_feature <222> (1)..(200) <223> TGF-alpha promoter region <400> 1479 ctggtagggt gggaggtgtg gggtttgcat gtcagctgtt cctggatctg agccctgcat 60 ctttcctctc cccagcagac ccgcccgtgg ctgcagcagt ggtgtcccat tttaatgact 120 gcccagattc ccacactcag ttctgcttcc atggaacctg caggtttttg gtgcaggagg 180 acaagccagc atgtgtgtaa 200

Claims (48)

  1. BCL2 전사(transcription), 번역(translation) 또는 발현(expression )의 조절(modulation)을 결정하기 위한 방법으로서,
    상기 방법은 암을 갖는 대상에서 BCL2 매개된 암의 치료를 위한 테스트 화합물(test compound )의 투여 이후에, BCL2 전사(transcription), 번역(translation) 또는 발현(expression)의 조절을 결정하기 위한 것이고,
    상기 방법은,
    테스트 화합물을 투여하는 단계;
    상기 테스트 화합물의 투여 이후에, 상기 대상으로부터 생물학적 샘플 또는 방사성 물질에 의한 이미지(radiological image)를 획득하는 단계;및
    상기 생물학적 샘플 내에서 한 개 또는 그 이상의 바이오마커의 측정 가능한 레벨을 검출하는 단계를 포함하며,
    상기 바이오마커는 Ki-67, BCL2, CD10, CD5, CD38, BCL6, MUM1, TP53, ZAP 70, 면역조직화학 패널을 포함하는 면역조직화학, 유세포분석기 분석, 유전자 발현 패널, 유전자 변이 패널, 유전적 결실, 전좌, 증폭 및 돌연변이, BCL2의 염색체 재배열에 대한 세포 유전학, 예를 들면 t(14; 18), t(14;18)(q32;q21.3) 및 드물게는 t(2;18)(p11;q21.3) 또는 t(18;22)(q21.3;q11)으로서 IG 경쇄 (IGK, IGL) 좌위에 대한 염색체의 재배열에 대한 세포 유전학 또는 BCL2의 전사 및/또는 과대 발현의 구동에 관련된 CMYC 또는 다른 유전자, 단백질, 및/또는 인자에서 염색체의 재배열에 대한 세포유전학, FDG-PET 흡수 (표준 흡수값, SUV) 및 CT 이미징을 포함하는 임상적 또는 이미징 매개변수, 인산화 BCL2, 활성 캅사아제-3, PARP, 시토크롬 C, LDH, B-증상의 부재, AKT 시그널링 경로 마커, BAX, 림프구수, 혈소판수, 렙틴, IL-1ra, IL-17a, MCP-1, MIP-1β, 및 IP10과 같은 BCL2 패밀리 멤버 또는 그들의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 테스트 화합물은 생리적 조건 하에서 SEQ ID NO: 1249 또는 1254 또는 그들의 상보적 서열들로부터 선택되는 올리고뉴클레오티드 서열에 혼성화(hybridize)하는 올리고머인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 올리고머는 SEQ ID NOs:1250, 1251, 1252, 1253, 1267-1477 또는 그들의 상보적 서열들로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 올리고머는 SEQ ID NOs:1250, 1251, 1289-1358 또는 그들의 상보적 서열들로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고머는 SEQ ID NO:1250 또는 1251을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제6항에 있어서, 상기 올리고머는 SEQ ID NO:1251을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고머는 리포솜 제형 형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 리포솜 제형은 양쪽성 리포솜 제형인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 양쪽성 리포솜 제형은 한 개 또는 그 이상의 양쪽성 지질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 양쪽성 리포솜 제형은 양쪽성 특성을 갖는 지질 성분의 혼합물을 포함하는 지질 상(phase)으로부터 만들어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 지질 성분의 혼합물은 (i) 안정된 양이온 지질 및 대전능이 있는(chargeable) 음이온 지질, (ii) 대전능이 있는 양이온 지질 및 대전능이 있는 음이온 지질 및 (iii) 안정된 음이온 지질 및 대전능이 있는 양이온 지질로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 지질 성분은 DOGSucc, POGSucc, DMGSucc, DPGSucc, DGSucc, DMPS, DPPS, DOPS, POPS, DMPG, DPPG, DOPG, POPG, DMPA, DPPA, DOPA, POPA, CHEMS 및 Cet-P으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 한 개 또는 그 이상의 음이온 지질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 지질 성분은 DMTAP, DPTAP, DOTAP, DC-Chol, MoChol, HisChol, DPIM, CHIM, DORIE, DDAB, DAC-Chol, TC-Chol, DOTMA, DOGS, (C18)2Gly+ N,N-디옥타데실아미도-글리신, CTAP, CPyC, DODAP 및 DOEPC으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 한 개 또는 그 이상의 양이온 지질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지질 상(phase)은 중성의 지질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 중성의 지질은 스테롤 및 그 유도체, 및 중성의 인지질 및 그들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 중성의 인지질은 포스파티딜콜린, 스핑고미엘린, 포스포에탄올아민, 또는 그들의 혼합물들인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 포스파티딜콜린은 POPC, OPPC, 천연 또는 하이드로제네이티드 소이 빈 PC, 천연 또는 하이드로제네이티드 에그 PC, DMPC, DPPC, DOPC 또는 그들의 유도체로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 상기 포스파티딜에탄올아민은 DOPE, DMPE, DPPE, 또는 그들의 유도체로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 양쪽성 리포솜은 DOPE, POPC, CHEMS 및 MoChol을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 POPC/DOPE/MoChol/CHEMS의 몰비(molar ratio)는 약6/24/47/23인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 한 개 또는 그 이상의 바이오마커는 단백질이며, 상기 검출하는 단계는 질량분광법(mass spectroscopy), 면역어세이(immunoassay) 또는 그들의 조합을 이용하여, 생물학적 샘플 내에서의 단백질 발현의 측정 가능한 레벨을 분석하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 혈액, 혈장, 혈청, 정상(normal) 조직, PBMCs, 종양 조직, 소변, 또는 구강 면봉 채집(buccal swab)으로부터 얻은 샘플로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 생물학적 샘플은 테스트 화합물을 투여하기 이전에, 대상으로부터 획득되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 테스트 화합물의 투여 이후에 획득된 생물학적 샘플은 상기 제1 생물학적 샘플과 비교되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 대상에서 BCL2 매개된 암을 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은,
    테스트 화합물을 투여하는 단계;
    상기 테스트 화합물의 투여 이후에, 상기 대상으로부터 한 개 또는 그 이상의 생물학적 샘플 또는 방사성 물질에 의한 이미지(radiological image)를 획득하는 단계;
    상기 생물학정 샘플 또는 상기 이미지 내에서 한 개 또는 그 이상의 바이오마커의 존재를 결정하는 단계; 및
    상기 바이오마커의 존재를 바이오마커의 측정 가능한 레벨 또는 발현과 비교하는 단계를 포함하며,
    상기 바이오마커는 Ki-67, BCL2, CD10, CD5, CD38, BCL6, MUM1, TP53, ZAP 70, 면역조직화학 패널을 포함하는 면역조직화학, 유세포분석기 분석, 유전자 발현 패널, 유전자 변이 패널, 유전적 결실, 전좌, 증폭 및 돌연변이, BCL2의 염색체 재배열에 대한 세포 유전학, 예를 들면 t(14; 18), t(14;18)(q32;q21.3) 및 드물게는 t(2;18)(p11;q21.3) 또는 t(18;22)(q21.3;q11)으로서 IG 경쇄 (IGK, IGL) 좌위에 대한 염색체의 재배열에 대한 세포 유전학, 또는 BCL2의 전사 및/또는 과대 발현의 구동(driving)에 관련된 CMYC 또는 다른 유전자, 단백질, 및/또는 인자에서 염색체의 재배열에 대한 세포유전학, FDG-PET 흡수 (표준 흡수값, SUV) 및 CT 이미징을 포함하는 임상적 또는 이미징 매개변수,인산화 BCL2, 활성 캅사아제-3, PARP, 시토크롬 C, LDH, B-증상의 부재, AKT 시그널링 경로 마커, BAX, 림프구수, 혈소판수, 렙틴, IL-1ra, IL-17a, MCP-1, MIP-1β, 및 IP10과 같은 BCL2 패밀리 멤버 또는 그들의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 임상적 대상에서 BCL2 매개된 암을 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 생물학적 샘플 내 바이오마커 존재와 생물학적으로 관련된 레벨 또는 발현 사이의 비교 결과를 이용하여, BCL2 매개된 암의 치료를 수정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제24항에서, 상기 테스트 화합물의 투여 이전에, 대상으로부터 제1 생물학적 샘플을 수집하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 바이오마커는 렙틴이며, 상기 제1 생물학적 샘플 내의 렙틴의 존재는 BCL2 매개된 암의 치료 또는 수정을 착수시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 전체 생존율이 개선되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제24항 내지 제28항들 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 무-진전상태가 개선되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 크기가 환자에서 줄어드는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성 동위원소로 표지된 글루코스의 종양 물질대사가 감소하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 종양 물질대사는 FDG-PET에 의하여 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 삶의 질이 증가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 환자 상태의 ECOG 성능(performance)이 개선되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제24항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 체슨 기준(Cheson criteria)이 개선되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. BCL2의 발현 억제를 필요로 하는 대상에서, BCL2의 발현을 억제하기 위한 방법으로서,
    상기 방법은,
    테스트 화합물을 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 대상에서 BCL2의 발현의 억제는 Ki-67, BCL2, CD10, CD5, CD38, BCL6, MUM1, TP53, ZAP 70, 면역조직화학 패널을 포함하는 면역조직화학, 유세포분석기 분석, 유전자 발현 패널, 유전자 변이 패널, 유전적 결실, 전좌, 증폭 및 돌연변이, BCL2의 염색체 재배열에 대한 세포 유전학, 예를 들면 t(14; 18), t(14;18)(q32;q21.3) 및 드물게는 t(2;18)(p11;q21.3) 또는 t(18;22)(q21.3;q11)으로서 IG 경쇄 (IGK, IGL) 좌위에 대한 염색체의 재배열에 대한 세포 유전학 또는 BCL2의 전사 및/또는 과대 발현의 구동(driving)에 관련된 CMYC 또는 다른 유전자, 단백질, 및/또는 인자에서 염색체의 재배열에 대한 세포유전학, FDG-PET 흡수 (표준 흡수값, SUV) 및 CT 이미징을 포함하는 임상적 또는 이미징 매개변수,인산화 BCL2, 활성 캅사아제-3, PARP, 시토크롬 C, LDH, B-증상의 부재, AKT 시그널링 경로 마커, BAX, 림프구수, 혈소판수, 렙틴, IL-1ra, IL-17a, MCP-1, MIP-1β, 및 IP10과 같은 BCL2 패밀리 멤버 또는 그들의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 바이오마커들 중 한 개 또는 그 이상의 발현을 조절하는 것을 특징으로 하는, BCL2 투여를 필요로 하는 대상에서 BCL2의 발현을 억제하기 위한 방법.
  37. 암을 갖는 대상에서 BCL2 매개된 암의 치료를 위한 테스트 화합물(test compound)의 투여 이후에, BCL2 전사(transcription), 번역(translation) 또는 발현(expression)의 조절(modulation)을 결정하기 위한 키트로서,
    생물학적 샘플에서 한 개 또는 그 이상의 바이오마커의 레벨을 검출하기 위한 탐침(probes)를 포함하고, 상기 바이오마커는 Ki-67, BCL2, CD10, CD5, CD38, BCL6, MUM1, TP53, ZAP 70, 면역조직화학 패널을 포함하는 면역조직화학, 유세포분석기 분석, 유전자 발현 패널, 유전자 변이 패널, 유전적 결실, 전좌, 증폭 및 돌연변이, BCL2의 염색체 재배열에 대한 세포 유전학, 예를 들면 t(14; 18), t(14;18)(q32;q21.3) 및 드물게는 t(2;18)(p11;q21.3) 또는 t(18;22)(q21.3;q11)으로서 IG 경쇄 (IGK, IGL) 좌위에 대한 염색체의 재배열에 대한 세포 유전학 또는 BCL2의 전사 및/또는 과대 발현의 구동(driving)에 관련된 CMYC 또는 다른 유전자, 단백질, 및/또는 인자에서 염색체의 재배열에 대한 세포유전학, FDG-PET 흡수 (표준 흡수값, SUV) 및 CT 이미징을 포함하는 임상적 또는 이미징 매개변수,인산화 BCL2, 활성 캅사아제-3, PARP, 시토크롬 C, LDH, B-증상의 부재, AKT 시그널링 경로 마커, BAX, 림프구수, 혈소판수, 렙틴, IL-1ra, IL-17a, MCP-1, MIP-1β, 및 IP10과 같은 BCL2 패밀리 멤버 또는 그들의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 키트.
  38. 하기의 바이오마커를 사용하여, 테스트 화합물로의 치료에 대한 응답 프로파일로, 환자를 확인하는 방법:
    면역조직화학분석(an immunohistochemical analyses); 유세포(flow cytometric)분석; 세포유전학 또는 임상적 분석; BCL2, CD10, Ki-67, MYC, t(14;18), TP53, CD38, ZAP 70, 또는 LDH의 레벨; 환자 나이, MYC 변이, 유전적 결실, 전좌, 증폭, 돌연변이, 또는 PET SUV 레벨, CT 이미징, R-IPI, FLIPI, 라이 기준(Rai criteria), 성능 상태, B-증상의 존재 또는 부재, 또는 대상의 나이를 포함하는 임상적 또는 이미징 매개변수로부터 선택되는 바이오마커.
  39. 제38항에 있어서, 상기 PET SUV는 5이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제38항에 있어서, 상기 환자의 나이는 60이상인 것을 특징을 하는 방법.
  41. 제38항에 있어서, Ki-67은 환자에서 양성인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제38항에 있어서, BCL2는 환자에서 양성인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제38항에 있어서, 상기 전좌는 환자에서 t(14,18) 또는 BCL2 전좌인 방법.
  44. 제38항에 있어서, 상기 MYC 변이(aberration)가 환자에 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제38항에 있어서, 상기 CD10는 환자에서 양성인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제38항에 있어서, 상기 R-IPI은 3이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제38항에 있어서, 상기 TP53는 환자에서 양성인 것을 특징으로하는 방법.
  48. 제38항에 있어서, 상기 CD38은 환자에서 양성인 것을 특징으로 하는 방법.
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