ES2883923T3 - Derivados de triazol[4,5-d]pirimidina como antagonistas del receptor CB2 - Google Patents

Derivados de triazol[4,5-d]pirimidina como antagonistas del receptor CB2 Download PDF

Info

Publication number
ES2883923T3
ES2883923T3 ES18206943T ES18206943T ES2883923T3 ES 2883923 T3 ES2883923 T3 ES 2883923T3 ES 18206943 T ES18206943 T ES 18206943T ES 18206943 T ES18206943 T ES 18206943T ES 2883923 T3 ES2883923 T3 ES 2883923T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
triazolo
difluoropyrrolidin
pyrimidin
chlorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18206943T
Other languages
English (en)
Inventor
Stephan Roever
Mark Rogers-Evans
Matthias Nettekoven
Sébastien Schmitt
Uwe Grether
Atsushi Kimbara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2883923T3 publication Critical patent/ES2883923T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 es haloalquilo, halofenilo, alcoxifenilo, alquil-1,2,5-oxadiazolilo, haloalquilfenilo, alquilsulfonilfenilo, halopiridinilo o alquiltetrazolilo; R2 es piperidinilo, azetidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilcarbonilamino y alquilo, siempre que R3 y R4 no sean ambos hidrógeno al mismo tiempo; y n es 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de triazol[4,5-d]pirimidina como antagonistas del receptor CB2
La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para tratamiento y/o profilaxis en un mamífero, y en particular, a compuestos que son agonistas preferentes del receptor canabinoide 2.
La invención se refiere en particular a un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
en la que
R1 es haloalquilo, halofenilo, alcoxifenilo, alquil-1,2,5-oxadiazolilo, haloalquilfenilo, alquilsulfonilfenilo, halopiridinilo o alquiltetrazolilo;
R2 es piperidinilo, azetidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilcarbonilamino y alquilo, siempre que R3 y R4 no sean ambos hidrógeno al mismo tiempo; y
n es 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de fórmula (I) es útil en particular en el tratamiento o profilaxis, por ejemplo, de dolor, ateroesclerosis, degeneración macular senil, retinopatía diabética, glaucoma, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad inflamatoria intestinal, lesión por isquemia-reperfusión, insuficiencia hepática aguda, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis generalizada, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatía crónica del aloinjerto, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, esclerodermia generalizada, lesión térmica, escozor, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepática o tumores, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, apoplejía, accidente isquémico transitorio o uveítis.
Los receptores canabinoides son una clase de receptores de membrana celular que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G. Actualmente existen dos subtipos conocidos, denominados receptor canabinoide 1 (CB1) y receptor canabinoide 2 (CB2). El receptor CB1 se expresa principalmente en el sistema nervioso central (es decir, complejo amigdalino, cerebelo, hipocampo) y en menor cantidad en la periferia. CB2, que se codifica por el gen CNR2, se expresa mayoritariamente de manera periférica, en células del sistema inmunitario, tales como macrófagos y linfocitos T (Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370­ 42), y en el aparato digestivo (Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). El receptor c B2 también se distribuye ampliamente en el cerebro, donde se encuentra principalmente en la microglía y no en las neuronas (Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).
El interés por los agonistas del receptor CB2 ha aumentado constantemente durante la última década (actualmente 30-40 solicitudes de patente/año) debido al hecho de que varios de los primeros compuestos han demostrado que tienen efectos beneficiosos en modelos preclínicos para una serie de enfermedades humanas, incluyendo dolor crónico (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), ateroesclerosis (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulación de la masa ósea (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), neuroinflamación (Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), lesión por isquemia/reperfusión (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), fibrosis generalizada (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), fibrosis hepática (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475­ 83).
La lesión por isquemia/reperfusión (I/R) es la causa principal de daño tisular que se produce en afecciones tales como apoplejía, infarto de miocardio, circulación extracorporal y otras intervenciones quirúrgicas vasculares, y trasplante de órganos, así como un mecanismo principal de daño orgánico específico que complica la evolución del choque circulatorio de diversas etiologías. Todas estas afecciones se caracterizan por una alteración del riego sanguíneo normal, lo que da como resultado una oxigenación tisular insuficiente. La reoxigenación, por ejemplo, la reperfusión, es el tratamiento definitivo para restablecer la oxigenación tisular normal. Sin embargo, la ausencia de oxígeno y nutrientes de la sangre crea una afección en la que el restablecimiento de la circulación da como resultado un daño tisular adicional. El daño de la lesión por reperfusión se debe en parte a la respuesta inflamatoria de los tejidos dañados. Los leucocitos, transportados al área por la sangre que regresa nuevamente, liberan una serie de factores inflamatorios tales como interleucinas así como radicales libres en respuesta al daño tisular. El torrente sanguíneo restablecido reintroduce oxígeno en las células que daña las proteínas celulares, el ADN y la membrana plasmática.
El preacondicionamiento isquémico remoto (RIPC) representa una estrategia para aprovechar las capacidades de protección endógena del cuerpo frente a la lesión provocada por isquemia y reperfusión. Describe el intrigante fenómeno en el que la isquemia transitoria no mortal y reperfusión de un órgano o tejido confiere resistencia a un episodio posterior de lesión por isquemia/reperfusión "mortal" en un órgano o tejido remoto. El mecanismo real a través del que la isquemia transitoria y reperfusión de un órgano o tejido confiere protección se desconoce actualmente, aunque se han propuesto varias hipótesis.
La hipótesis humoral propone que la sustancia endógena (tal como adenosina, bradicinina, opioides, CGRP, endocanabinoides, angiotensina I o algún otro factor humoral aún no identificado) generada en el órgano o tejido remoto se introduce en la circulación sanguínea y activa su receptor respectivo en el tejido diana, incorporando de este modo las diversas vías intracelulares de cardioprotección implicadas en el preacondicionamiento isquémico.
Los datos recientes indican que los endocanabinoides y sus receptores, en particular CB2, podrían estar implicados en el preacondicionamiento y contribuir a evitar la lesión por reperfusión por regulación por disminución de la respuesta inflamatoria (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Específicamente, estudios recientes que usan agonistas como herramienta para CB2 demostraron la eficacia de este concepto para reducir la lesión por I/R en el corazón (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), el cerebro (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), el hígado (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) y el riñón (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).
Además, durante los últimos años, un conjunto cada vez mayor de literatura indica que CB2 también puede ser de interés en un contexto subcrónico y crónico. Se ha demostrado que la regulación por incremento específica de CB1 y CB2 está asociada en modelos animales de enfermedades crónicas asociadas con fibrosis (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) con una expresión pertinente de CB2 en miofibroblastos, las células responsables de la progresión de la fibrosis.
De hecho, se ha demostrado que la activación del receptor CB2 por el agonista de CB2 selectivo ejerce un efecto antifibrótico en la esclerodermia generalizada (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) y el receptor CB2 se ha revelado como una diana crítica en la fibrosis dérmica experimental (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) y en fisiopatología hepática, incluyendo fibrogénesis asociada con hepatopatías crónicas (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).
Los compuestos de la invención se unen a y modulan el receptor CB2 y tienen actividad de receptor CB1 menor.
En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, en particular un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con de 1 a 6 átomos de carbono y más en particular un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C8 de cadena lineal y cadena ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, los pentilos isómeros, los hexilos isómeros, los heptilos isómeros y los octilos isómeros. Los ejemplos particulares de alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo y neopentilo.
El término "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono y en particular un anillo cicloalquilo con de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los ejemplos particulares de "cicloalquilo" son ciclopropilo y ciclobutilo.
El término "alquenilo", solo o en combinación, significa un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que comprende un enlace olefínico y hasta 8, preferentemente hasta 6, en particular preferentemente hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo son etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. Un ejemplo preferente es 2-propenilo.
El término "alquinilo", solo o en combinación, significa un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que comprende un triple enlace y hasta 8, preferentemente hasta 6, en particular preferentemente hasta 4 átomos de carbono. Un ejemplo particular de grupo alquinilo es propinilo.
El término "alcoxi", en solitario o en combinación, significa un grupo de fórmula alquil-O-, en la que el término "alquil(o)" tiene el significado dado previamente, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Los "alcoxi" particulares son metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, isobutiloxi, ferc-butiloxi y neopentiloxi.
Los términos "halógeno" o "halo", solos o en combinación, significan flúor, cloro, bromo o yodo y en particular flúor, cloro o bromo, más en particular, flúor y cloro. El término "halo", en combinación con otro grupo, indica la sustitución de dicho grupo con al menos un halógeno, en particular sustituido con de uno a cinco halógenos, en particular de uno a cuatro halógenos, es decir, uno, dos, tres o cuatro halógenos. Los "halógenos" particulares son flúor, cloro y bromo.
El término "haloalquilo", solo o en combinación, indica un grupo alquilo sustituido con al menos un halógeno, en particular sustituido con de uno a cinco halógenos, en particular de uno a tres halógenos. Los "haloalquilos" particulares son trifluorometilo, trifluoroetilo y trifluoropropilo.
El término "haloalquiloxi" o "haloalcoxi", solo o en combinación, indica un grupo alquiloxi sustituido con al menos un halógeno, en particular sustituido con de uno a cinco halógenos, en particular de uno a tres halógenos. Los "haloalquiloxi" particulares son trifluoroetiloxi, trifluoropropiloxi, fluoroetiloxi, difluoroetiloxi y difluoropropiloxi.
Los términos "hidroxilo" e "hidroxi", solos o en combinación, significan el grupo -OH.
El término "oxi", solo o en combinación, significa el grupo -O -.
El término "amino", solo o en combinación, significa el grupo amino primario (-NH 2), el grupo amino secundario (-N H -) o el grupo amino terciario (-N -). Un amino particular es -N H -.
El término "sulfonilo", solo o en combinación, significa el grupo -S(O)2-.
El término "sulfanilo", solo o en combinación, significa el grupo -S -.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que mantienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, en particular ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína. Además, estas sales se pueden preparar a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliamina. El compuesto de fórmula (I) también puede estar presente en forma de iones dipolares. Las sales farmacéuticamente aceptables en particular preferentes de los compuestos de fórmula (I) son las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido metanosulfónico.
"Ésteres farmacéuticamente aceptables" quiere decir que el compuesto de fórmula general (I) se puede derivatizar en grupos funcionales para proporcionar derivados que se pueden convertir de nuevo en los compuestos originales in vivo. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen derivados de ésteres fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como ésteres metoximetílicos, ésteres metiltiometílicos y ésteres pivaloiloximetílicos.
Si uno de los materiales de partida o compuestos de fórmula (I) contienen uno o más grupos funcionales que no son estables o que son reactivos en las condiciones de reacción de una o más etapas de reacción, se pueden introducir grupos protectores apropiados (como se describe, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3.a Ed., 1999, Wiley, New York) antes de la etapa crítica aplicando procedimientos bien conocidos en la técnica. Dichos grupos protectores se pueden retirar en una fase posterior de la síntesis usando procedimientos estándar descritos en la literatura. Los ejemplos de grupos protectores son ferc-butoxicarbonilo (Boc), carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbobenciloxi (Cbz) y p-metoxibenciloxicarbonilo (Moz).
El compuesto de fórmula (I) puede contener varios centros asimétricos y puede estar presente en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros o mezclas de racematos diastereoisómeros.
El término "átomo de carbono asimétrico" quiere decir un átomo de carbono con cuatro sustituyentes diferentes. De acuerdo con el convenio de Cahn-Ingold-Prelog, un átomo de carbono asimétrico puede tener la configuración "R" o "S".
La invención se refiere en particular a:
un compuesto de fórmula (I), en la que R1 es halofenilo, alcoxifenilo, alquil-1,2,5-oxadiazolilo, haloalquilfenilo, alquilsulfonilfenilo, halopiridinilo o alquiltetrazolilo;
un compuesto de fórmula (I), en la que R1 es halofenilo, haloalquilfenilo o alquilsulfonilfenilo;
un compuesto de fórmula (I), en la que R1 es clorofenilo, trifluorometilfenilo o metilsulfonilfenilo;
un compuesto de fórmula (I), en la que R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno e hidroxilo;
un compuesto de fórmula (I), en la que uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es hidroxilo, o en la que R3 y R4 son ambos halógeno al mismo tiempo; y
un compuesto de fórmula (I), en la que uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es hidroxilo, o en la que R3 y R4 son ambos flúor al mismo tiempo.
La invención se refiere además en particular a un compuesto de fórmula (I) seleccionado de:
3-[(2-clorofenil)metil]-5,7-di(piperidin-1-il)triazolo[4,5-d]pi rimidina;
5-(azetidi n-1-il)-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difl uoropi rrolidin-1 -il)triazolo[4,5-d]pi rimidina;
3- [(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-pirrolidin-1-iltriazolo[4,5-d]pirimidina;
4- [3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]morfolina;
(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpi rrolidi n-3-ol;
(3S)-3-metil-1-[5-morfolin-4-il-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[3-[(3-cloropi ridin-2-il)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
(3S)-3-metil-1-[3-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
(3R)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
(3R)-3-metil-1-[5-morfolin-4-il-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
(3R)-3-metil-1-[3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol; y
(3R)-3-metil-1-[3-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol.
Abreviaturas:
En la presente descripción se usan las siguientes abreviaturas:
EM = espectrometría de masas; IE = ionización electrónica; ESI = electropulverización; RMN = resonancia magnética nuclear; DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCM = diclorometano; DEAD = azodicarboxilato de dietilo; DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo; DIPEA = diisopropiletilamina; DMA = dimetilacetamida; DMF = dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; HATU = hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V); HBTU = hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio; HPLC = CL = cromatografía de líquidos de alto rendimiento; m-CPBA = ácido metacloroperoxibenzoico; NMP = N-metilpirrolidina; PMB = para-metoxibencilo; TBTU = tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-iO-NNNN'-tetrametiluronio; TBME = éter metil-terc-butílico, TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetrahidrofurano; tlc = cromatografía en capa fina; CAN = número de registro CAS.
La preparación de compuestos de fórmula (I) de la presente invención se puede llevar a cabo en vías sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de los compuestos de la invención se muestran en los siguientes esquemas. Las habilidades requeridas para llevar a cabo las reacciones y purificaciones de los productos resultantes son conocidas para los expertos en la técnica. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procedimientos tienen el significado dado en el presente documento anteriormente a menos que se indique lo contrario. Con más detalle, los compuestos de fórmula (I) se pueden fabricar por los procedimientos dados a continuación, por los procedimientos dados en los ejemplos o por procedimientos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas para un experto en la técnica. Además, para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan a las reacciones descritas, véase, por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2.a edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Se considera conveniente llevar a cabo las reacciones en presencia o ausencia de un disolvente. No existe una restricción particular sobre la naturaleza del disolvente que se va a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Las reacciones descritas pueden tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Es conveniente llevar a cabo las reacciones descritas en un intervalo de temperaturas entre -78 °C hasta reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un periodo de desde 0,5 h a varios días normalmente bastará para proporcionar los intermedios y compuestos descritos. La secuencia de reacción no se limita a la presentada en los esquemas, sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y de su reactividad respectiva, se puede alterar libremente la secuencia de las etapas de reacción. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar por procedimientos análogos a los procedimientos dados a continuación, por los procedimientos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o por procedimientos conocidos en la técnica.
A menos que se indique de otro modo, de R1 a R4 y n tienen en los siguientes esquemas el mismo significado como se describe anteriormente.
Esquema 1
R2 = cicloalquilo, isopropilo o alquenilo; A = CH2.
Figure imgf000006_0001
a) Los haluros II están disponibles comercialmente o bien se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Estos haluros II se hacen reaccionar convenientemente con acida de sodio en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, etanol o DMF para dar los derivados de acida III. Las condiciones preferentes alternativas implican el uso de disolventes como DMA, NMP o DMSO, incluso más preferentes son NMP y DMSO. En disolventes apróticos polares como NMP y DMSO, las alquilaciones se pueden llevar a cabo normalmente a una temperatura más baja que, por ejemplo, en acetonitrilo, a menudo a temperatura ambiente hasta 40 °C (este es el caso, por ejemplo, para BnCl, 1-cloro-2-(clorometil)benceno o PMB-Cl; por supuesto, esto depende de la reactividad de los haluros II) y, de ahí que proporcionen un mejor margen de seguridad del procedimiento (cuidado: por supuesto, se sabe que las acidas orgánicas son potencialmente peligrosas y siempre se ha de evaluar con cuidado la seguridad del procedimiento). La adición de agua puede ser beneficiosa ya que incrementa la solubilidad de la acida de sodio y proporciona perfiles cinéticos más sólidos ya que ayuda a disolver los agregados compactos de NaN3. También puede dar lugar a una mejor filtrabilidad de la mezcla de reacción de acida final. Se puede requerir la filtración de la mezcla de reacción, por ejemplo, cuando se realiza la siguiente cicloadición en un modo continuo en reactores con pequeños canales. La acida no se aísla y es mejor introducir su solución en la siguiente etapa. Esto también evita su aislamiento, lo que también puede dar lugar a problemas de seguridad.
b) Los derivados de triazol IV se pueden preparar por una cicloadición [3+2] de los derivados de acida III con 2-cianoacetamida en presencia de una base apropiada, tal como metóxido de sodio o etóxido de sodio en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o DMF. Las condiciones preferentes alternativas implican hacer reaccionar la acida con 2-cianoacetamida en disolventes como NMP o DMSo , en presencia de hidróxido de sodio. El procedimiento por lotes se realiza normalmente a temperatura ambiente hasta 50 °C, preferentemente entre temperatura ambiente y 40 °C (cuidado: siempre se ha de evaluar con cuidado la seguridad del procedimiento). También se puede modificar el procedimiento de cicloadición a un modo continuo (para un ejemplo en la literatura pertinente, véase Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (6), pp. 1401-1406) y, en este caso, se puede incrementar la temperatura de reacción por encima de 50 °C, por ejemplo, (pero sin limitarse a) entre 50 °C y 90 °C, preferentemente entre 60 °C y 70 °C.
c) El triazol IV se puede hacer reaccionar convenientemente con un cloruro de ácido apropiado (disponible comercialmente o conocido en la técnica) en presencia de una base (piridina, DIPEA, NEt3 y similares) en presencia o ausencia de un disolvente (DCM, DMF y similares) para acceder a los derivados de triazol V .
d) La ciclación del triazol V se puede hacer convenientemente en condiciones básicas. Se ha demostrado que es ventajoso realizar esta reacción en condiciones acuosas en presencia de una base. Las bases adecuadas son NaHCO3 o KHCO3 y similares. Esto dio acceso a los derivados de triazolopirimidina VI.
e) Los cloruros VII se pueden obtener por reacción de VI con un reactivo de cloración, tal como POCl3 , SOCh o (COCl)2 , en presencia de una base apropiada, tal como N,N-dietilanilina, lutidina o piridina. Las condiciones preferentes alternativas implican el uso del reactivo de Vislmeier como agente de cloración. También se puede generar in situ haciendo reaccionar cloruro de oxalilo con DMF. La cloración se puede realizar, por ejemplo, en acetonitrilo, DCM o AcOEt, preferentemente en DCM. Estas condiciones permiten una temperatura de reacción moderada y, por ejemplo, evitan la desactivación del POCl3 en exceso tras el tratamiento. El producto bruto se puede introducir en la siguiente etapa.
f) VII se hacen reaccionar convenientemente con diversos nucleófilos en particular aminas en presencia de una base apropiada, tal como trietilamina, DIPEA o DBU en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, metanol, tolueno o DMF para proporcionar los derivados de triazolopirimidina I.
Estos derivados pueden ser los compuestos finales, sin embargo, preferentemente cuando R1-A es un grupo bencilo sustituido, tal como p-metoxibencilo, estos grupos se pueden escindir con TFA, CAN, hidrogenación y similares para acceder a los derivados en los que R1-A se reemplaza por H. El grupo bencilo también se puede escindir en condiciones de hidrogenólisis estándar, por ejemplo, en presencia de ácidos.
Los derivados de triazol en los que R1-A se ha reemplazado por H se hacen reaccionar convenientemente con un haluro (o sulfonato) en presencia de una base adecuada, tal como DIPEA, DBU, K2CO3 o Cs2CO3 en un disolvente, tal como DMF, dioxano o tolueno, o bien, de forma alternativa, con un alcohol en condiciones de reacción de Mitsunobu usando un diazodicarboxilato (DEAD, DIAD y similares) adecuado y fosfina, tal como PBu3 o PPh3 , en un disolvente apropiado, tal como THF, DCM, tolueno para dar los derivados de triazolopirimidina I finales.
Esquema 2
R2 es como se define anteriormente, pero no cicloalquilo, ni isopropilo, ni alquenilo; A = CH2.
Figure imgf000008_0001
a) El triazol IV se puede hacer reaccionar convenientemente con carbonato de dietilo (o cualquier otro fragmento C1 adecuado, disponible comercialmente o conocido en la técnica) en presencia de una base (NaOEt y similares) en presencia o ausencia de un disolvente (etanol, dioxano y similares) para acceder al derivado de triazolopirimidina VIM.
b) Los cloruros IX se pueden obtener por reacción de VIII con un reactivo de cloración tal como POCl3 , SOCh o (COCl)2 , en presencia de una base apropiada, tal como N,N-dietilanilina, lutidina o piridina. Las condiciones preferentes alternativas implican el uso del reactivo de Vislmeier como agente de cloración. También se puede generar in situ haciendo reaccionar cloruro de oxalilo con DMF. La cloración se puede realizar, por ejemplo, en acetonitrilo, DCM o AcOEt, preferentemente en DCM. El producto bruto se puede introducir en la siguiente etapa.
c) La sustitución nucleófila del cloruro IX con una amina apropiada se puede realizar presencia o ausencia de una base (DIPEA, NEt3 y similares) y un disolvente (DCM, dioxano, DMF y similares) para acceder a la triazolopirimidina X .
d) La sustitución nucleófila de la triazolopirimidina X con una amina apropiada, sulfuro o alcohol se puede realizar en presencia o ausencia de una base (d Bu , DIPEA, NaH, Cs2CO3 y similares) y un disolvente (DCM, THF, dioxano, DMF y similares) para acceder a la triazolopirimidina I.
Estos derivados pueden ser los compuestos finales, sin embargo, preferentemente cuando R1-A es un grupo bencilo sustituido, tal como p-metoxibencilo, estos grupos se pueden escindir con TFA, CAN, hidrogenación y similares para acceder a los derivados en los que R1-A se ha reemplazado por H. El grupo bencilo también se puede escindir en condiciones de hidrogenólisis estándar, por ejemplo, en presencia de ácidos.
Los derivados de triazol en los que R1-A se ha reemplazado por H se hacen reaccionar convenientemente con un haluro (o sulfonato) en presencia de una base adecuada, tal como DIPEA, DBU, K2CO3 o Cs2CO3 en un disolvente, tal como DMF, dioxano o tolueno, o bien, de forma alternativa, con un alcohol en condiciones de reacción de Mitsunobu usando un diazodicarboxilato (DEAD, DIAD y similares) adecuado y fosfina, tal como PBu3 o PPh3 , en un disolvente apropiado, tal como THF, DCM, tolueno para dar los derivados de triazolopirimidina I finales.
Los compuestos de fórmula I, en la que R2 es un grupo que contiene azufre como se define anteriormente (por ejemplo, un sulfanilo) se pueden oxidar convenientemente con m-CPBA para dar una sulfona de fórmula I.
La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende una de las siguientes etapas:
(a) la reacción de un compuesto de fórmula (A1)
Figure imgf000009_0001
en presencia de un compuesto de fórmula (A2)
Figure imgf000009_0002
en la que R2 es isopropilo, cicloalquilo o alquenilo y R1, R3, R4 y n son como se define anteriormente;
(b) la reacción de un compuesto de fórmula (B)
Figure imgf000009_0003
en presencia de R1CH2X, en el que X es un halógeno, un hidroxilo o un grupo sulfonato, en la que R2 es isopropilo, cicloalquilo o alquenilo y en la que de R3 a R4 y n son como se define anteriormente; o
(c) la reacción de un compuesto de fórmula (C)
Figure imgf000009_0004
en presencia de R2-H, en el que R2 es piperidinilo, alquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, cicloalquilamino, alquiloxetanilamino, morfolinilo, (cicloalquil)(alquil)amino, haloalquiloxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi, oxetaniloxi, alquiloxetanilalquiloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi, hidroxialquiloxi, alquilsulfanilo, haloalquilsulfanilo, alquilsulfonilo, hidroxialquilsulfanilo, hidroxialquilsulfonilo o alcoxialquilsulfonilo y en la que R1, R3, R4 y n son como se define anteriormente.
La etapa (a) se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base apropiada, tal como trietilamina, DIPEA o DBU.
La etapa (a) se lleva a cabo preferentemente en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, metanol, tolueno o DMF.
La etapa (b) se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base adecuada, tal como DIPEA, DBU, K2CO3 o Cs2CO3.
La etapa (b) se lleva a cabo preferentemente en un disolvente, tal como DMF, dioxano o tolueno.
Cuando X es un grupo hidroxilo, la etapa (b) se puede llevar a cabo en condiciones de reacción de Mitsunobu usando un diazodicarboxilato (por ejemplo, DEAD, DIAD) adecuado y fosfina, tal como PBu3 o PPh3. La reacción se puede hacer en un disolvente apropiado, tal como THF, DCM o tolueno.
La etapa (c) se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, DBU, DIPEA, NaH o Cs2CO3).
La etapa (c) se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente (DCM, THF, dioxano, DMF).
Otro modo de realización de la invención proporciona una composición farmacéutica o medicamento que contiene un compuesto de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente terapéuticamente inerte, así como un procedimiento de uso de los compuestos de la invención para preparar dicha composición y medicamento. En un ejemplo, el compuesto de fórmula (I) se puede formular mezclando a temperatura ambiente al pH apropiado, y al grado de pureza deseado, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que no son tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de administración galénica. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y la concentración de compuesto, pero preferentemente varía en cualquier valor de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. En un ejemplo, un compuesto de fórmula (I) se formula en un tampón acetato, a pH 5. En otro modo de realización, el compuesto de fórmula (I) es estéril. El compuesto se puede almacenar, por ejemplo, como composición sólida o amorfa, como formulación liofilizada o como solución acuosa.
Las composiciones se formulan, dosifican y administran de forma consecuente con la buena práctica médica. Los factores que se deben tener en consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que se está tratando, el mamífero particular que se está tratando, el estado clínico del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administración del agente, el procedimiento de administración, la programación de la administración y otros factores conocidos por los médicos.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier medio adecuado, incluyendo administración oral, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdérmica, parenteral, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal y epidural e intranasal y, si se desea para tratamiento local, intralesional. Las infusiones parenterales incluyen administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal o subcutánea.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquier forma administrativa conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizadores, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores de pH, edulcorantes, agentes espesantes y otros agentes activos.
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo o excipiente. Los vehículos y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica y se describen en detalle, por ejemplo, en Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, coadyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).
La invención también se refiere, en particular, a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de dolor, ateroesclerosis, degeneración macular senil, retinopatía diabética, glaucoma, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad inflamatoria intestinal, lesión por isquemia-reperfusión, insuficiencia hepática aguda, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis generalizada, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatía crónica del aloinjerto, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, esclerodermia generalizada, lesión térmica, escozor, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepática o tumores, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, apoplejía, accidente isquémico transitorio o uveítis.
La invención en particular se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de isquemia, lesión por reperfusión, fibrosis hepática o fibrosis renal, en particular isquemia o lesión por reperfusión.
La invención se ilustrará ahora por los siguientes ejemplos que no tienen carácter limitante. Los ejemplos 1-6, 8, 11-13, 15-31 y 40-97 son ejemplos de referencia.
Ejemplos
Ejemplo 1
3-[(2-clorofenil)metil]-5-ciclobutil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000011_0001
a) 5-amino-1-(2-clorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure imgf000011_0002
Se sometió a reflujo una mezcla de 1-(bromometil)-2-clorobenceno (5 g, 24,3 mmol) y acida de sodio (2,37 g, 36,5 mmol) en acetonitrilo (48,7 ml) durante 3 h en atmósfera de N2. A continuación, se filtró la mezcla y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo en DCM, se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar 1-(acidometil)-2-clorobenceno bruto. Se usó el residuo para la siguiente reacción sin purificación adicional. Se sometió a reflujo una mezcla del residuo bruto anterior, 2-cianoacetamida (1,82 g, 21,7 mmol) y etanolato de sodio (1,47 g, 21,7 mmol) en etanol (43,3 ml) durante 3 h en atmósfera de N2. Se concentró a vacío la mezcla, se diluyó con AcOH ac. 4 M y se filtró. Se lavó el residuo con H2O y se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido naranja pálido (5,10 g, 94 % para 2 etapas). EM(m/e): 252,1 (MH+).
b) 1-[(2-clorofenil)metil]-5-(ciclobutanocarbonilamino)triazol-4-carboxamida
Figure imgf000011_0003
Se calentó una mezcla de 5-amino-1-(2-clorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (1,1 g, bruto) y cloruro de ciclobutanocarbonilo (777 mg, 748 pl, 6,56 mmol) en piridina (30 ml) a 80 °C durante 5 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, se añadió con cuidado HCl (50 ml, 1 M) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas con MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se usó el residuo en la etapa consecutiva sin purificación adicional. EM(m/e): 333,7 (MH+).
c) 3-[(2-dorofenil)metil]-5-cidobutil-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona
Figure imgf000012_0001
Se calentó a reflujo una mezcla de 1-[(2-dorofenil)metil]-5-(cidobutanocarbonilamino)triazol-4-carboxamida (1,37 g, bruto) y KHCO3 (2,96 g, 29,6 mmol) en agua (60 ml) durante la noche. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, se añadió NaHCO3 ac. (50 ml, 1 N) y se extrajo la mezcla con TBME (3 x 125 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas con MgSO4 y se evaporó hasta sequedad. Se sometió el residuo a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y NEt3. Después de la evaporación de las fracciones que contenían producto, se aislaron 182 mg (14 %) del compuesto del título como un sólido blanco. EM(m/e): 357,2 (MH+).
d) 3-[(2-clorofenil)metil]-5-ciclobutil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Se calentó una mezcla de 3-[(2-clorofenil)metil]-5-ciclobutil-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona (185 mg, 0,586 mmol), POCl3 (2,7 g, 17,6 mmol) y N,N-dietilanilina (0,21 g, 1,41 mmol) a 0 °C a 120 °C durante 4 h. Se evaporó la mezcla, se vertió el residuo en hielo/agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas con MgSO4 y se evaporó. Se tomó el residuo en acetonitrilo (10 ml) y se añadió clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (295 mg, 2,05 mmol) y DIPEA (379 mg, 2,93 mmol) y se agitó la mezcla durante 2 días a temperatura ambiente. Después de la evaporación de la mezcla, se sometió el residuo a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y NEt3. Después de la evaporación de las fracciones que contenían producto, se aislaron 50 mg (21 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM(m/e): 405,2 (MH+).
Ejemplo 2
5-ciclopropil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000012_0002
a) 5-amino-1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure imgf000012_0003
Se sometió a reflujo una mezcla de 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (20 g, 128 mmol) y acida de sodio (12,5 g, 192 mmol) en acetonitrilo (250 ml) durante 5 h en atmósfera de N2. Se filtró la mezcla y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con DCM, se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar 1-(acidometil)-4-metoxibenceno bruto. Se usó el residuo para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Se sometió a reflujo una mezcla del residuo bruto anterior, 2-cianoacetamida (10,8 g, 128 mmol) y etanolato de sodio (8,71 g, 128 mmol) en etanol (250 ml) durante 21 h en atmósfera de N2. Se concentró a vacío la mezcla, se diluyó con AcOH ac. 4 M y se filtró. Se lavó el residuo con H2O y se secó a vacío para dar 5-amino-1-(4 metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida como un sólido naranja pálido (26,5 g, 84 % para 2 etapas). EM(m/e): 248,1 (MH+).
b) 5-(cidopropanocarbonilamino)-1-[(4-metoxifenil)metil]triazol-4-carboxamida
Figure imgf000013_0001
Se calentó una mezcla de 5-amino-1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (1 g, bruto) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (1,27 g, 12,1 mmol) en piridina (8 ml) a 80 °C durante 3 h. Se evaporó la mezcla y se añadió metanol (8 ml) y NaOH ac. (1,5 ml) y se calentó a 80 °C durante 1 h. Se enfrió la mezcla y se vertió en HCl ac. (50 ml, 1 M) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas con MgSO4 y se evaporó para proporcionar el compuesto del título bruto que se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional. EM(m/e): 316,5 (MH+).
c) 5-ciclopropil-3-[(4-metoxifenil)metil]-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona
Figure imgf000013_0002
Se calentó a reflujo una mezcla de 5-(ciclopropanocarbonilamino)-1-[(4-metoxifenil)metil]triazol-4-carboxamida (1 g, bruto) y KHCO3 ac. (2,36 g, 23,6 mmol) en 46 ml de agua durante la noche. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla y se secó el sólido amarillo claro. Se extrajo el filtrado con DCM (3 x 125 ml) y se secaron las capas orgánicas combinadas con MgSO4 y se evaporó. Se combinó este residuo con el sólido amarillo claro para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM(m/e): 298,5 (MH+).
d) 5-ciclopropil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina
Se calentó una mezcla de 5-ciclopropil-3-[(4-metoxifenil)metil]-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona (0,32 g, bruto), POCb (4,95 g, 32,3 mmol) y N,N-dietilanilina (0,385 g, 2,58 mmol) a 120 °C durante 4 h. Se evaporó la mezcla, se vertió el residuo en hielo/agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas con MgSO4 y se evaporó. Se tomó el residuo en acetonitrilo (15 ml) y se añadió clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (847 mg, 5,9 mmol) y DIPEA (693 mg, 5,36 mmol) y se agitó la mezcla durante 2 días a temperatura ambiente. Después de la evaporación de la mezcla, se sometió el residuo a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y NEt3. Después de la evaporación de las fracciones que contenían producto, se aislaron 160 mg (39 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM(m/e): 387,2 (MH+).
Ejemplo 3
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-isopropil-triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000013_0003
a) amida del ácido 1-(2-cloro-bencil)-5-isobutirilamino-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Figure imgf000014_0001
Se calentó una mezcla de 5-amino-1-(2-dorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (1 g, bruto) y cloruro de isobutirilo (1,27 g, 12,1 mmol) en piridina (8 ml) a 80 °C durante 3 h. Se evaporó la mezcla y se añadió metanol (8 ml) y NaOH ac. (1,5 ml) y se calentó a 80 °C durante 1 h. Se enfrió la mezcla y se vertió en HCl ac. (50 ml, 1 M) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas con MgSO4 y se evaporó para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido amarillo claro que se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional. EM(m/e): 322,5 (MH+).
b) 3-[(2-clorofenil)metil]-5-isopropil-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona
Figure imgf000014_0002
Se calentó una mezcla de amida del ácido 1-(2-cloro-(bencil)-5-isobutirilamino-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (1,37 g, bruto) y KHCO3 (4,37 g, 43,6 mmol) en agua (50 ml) a 120 °C durante la noche. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla y se secó el residuo para proporcionar el compuesto del título bruto como un polvo blanco. EM(m/e): 304,5 (MH+).
c) 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-isopropil-triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000014_0003
Se calentó una mezcla de 3-[(2-clorofenil)metil]-5-isopropil-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona (0,74 g, bruto), POCl3 (8,97 g, 58,5 mmol) y N,N-dietilanilina (0,698 g, 4,68 mmol) a 120 °C durante 2 h. Se evaporó la mezcla, se vertió el residuo en hielo/agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas con MgSO4 y se evaporó. Se tomó el residuo en acetonitrilo (10 ml) y se añadió clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (1,53 g, 10,6 mmol) y DIPEA (1,25 g, 9,68 mmol) y se agitó la mezcla durante 2 días a temperatura ambiente. Después de la evaporación de la mezcla, se sometió el residuo a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y NEt3. Después de la evaporación de las fracciones que contenían producto, se aislaron 154 mg (20 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. EM(m/e): 393,2 (MH+).
Ejemplo 4
3-[(2-clorofenil)metil]-5-ciclopropil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000015_0001
a) 5-cidopropil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000015_0002
Se calentó una mezcla de 5-ciclopropil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-(4-metoxibencil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 2) (0,16 g, 0,41 mmol) y TFA (2 ml) a 80 °C durante 2 h. Se evaporó la mezcla y se vertió el residuo en NaHCO3 ac. (20 ml, 1 M) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas con MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido naranja que se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional. EM(m/e): 267,1 (MH+).
b) 3-[(2-clorofenil)metil]-5-ciclopropil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Se calentó una mezcla de 5-ciclopropil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina (55 mg, bruto), 1-(bromometil)-2-clorobenceno (85 mg, 0,413 mmol) y DBU (94 mg, 0,62 mmol) en Dm F (3 ml) a 80 °C durante 12 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, se sometió la mezcla a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y NEt3. Después de la evaporación de las fracciones que contenían producto, se aislaron 8,1 mg (10 %, 2 etapas) del compuesto del título como un sólido verde oscuro. EM(m/e): 391,2 (MH+).
Ejemplo 5
3-[[5-cidopropM-7-(3,3-difluoropirroMdm-1-M)triazolo[4,5-d]pirimidm-3-M]metM]-4-metiM,2,5-oxadiazol
Figure imgf000015_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-5-ciclopropil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 4), se preparó el compuesto del título a partir de 5-ciclopropil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina y 3-(bromometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol como un sólido marrón claro. EM(m/e): 363,2 (MH+).
Ejemplo 6
(3S)-1-[3-[(2-clorofenM)metM]-5-prop-1-en-2-Mtriazolo[4,5-d]pirimidm-7-M]pirroMdm-3-ol
Figure imgf000016_0001
a) 3-[(2-dorofenil)metil]-5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona
Figure imgf000016_0002
Se calentó una mezcla de 5-amino-1-(2-dorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (3 g, 11,9 mmol) y acetato de 1-cloro-2-metil-1-oxopropan-2-ilo (5,89 g, 35,8 mmol) en piridina (20 ml) a 80 °C y se agitó durante 3 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, se evaporó la mezcla y se vertió en HCl ac. (50 ml, 1 M) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas con MgSO4, se filtró y se evaporó. Se añadió KHCO3 (9,79 g, 97,8 mmol) y agua (150 ml) y se calentó la mezcla a 120 °C durante 24 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, se extrajo la mezcla con DCM (2 x 200 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas con MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 1,4 g (4,47 mmol, 37 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. EM(m/e): 361,2 (MH+).
b) (3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-prop-1-en-2-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Se agitó una mezcla de 3-[(2-clorofenil)metil]-5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-6H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona (1,18 g, 3,7 mmol) y NaH (193 mg, suspensión en aceite, 4,82 mmol) y (bromometil)benceno (951 mg, 5,56 mmol) en DMF (20 ml) a 0 °C hasta temperatura ambiente y se continuó durante 4 h. Se vertió la mezcla en HCl ac. (20 ml, 1 M) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas con MgSO4, se filtró y se evaporó. Se añadió POCb (28,2 g, 184 mmol) y N,N-dietilamina (1,32 g, 8,83 mmol) a 0 °C y se calentó la mezcla a 120 °C durante 4 h. Se evaporó la mezcla y se vertió en hielo/agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas con MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 2,5 g del intermedio clorado bruto. Se disolvieron 205 mg del intermedio bruto en acetonitrilo (5 ml) y se añadieron DIPEA (148 mg, 1,15 mmol) y (S)-pirrolidin-3-ol (37,5 mg, 0,43 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 h. Se sometió la mezcla a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y NEt3. Después de la evaporación de las fracciones que contenían producto, se aislaron 20 mg (0,054 mmol) del compuesto del título como un sólido verde claro. EM(m/e): 371,2 (MH+).
Ejemplo 7
3-[(2-clorofenil)metil]-5,7-di(piperidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000016_0003
a) 3-[(2-clorofenil)metil]-4H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5,7-diona
Figure imgf000017_0001
Se calentó a reflujo una mezcla de 5-amino-1-(2-clorobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (8 g, 25,4 mmol), etóxido de sodio (4,5 g, 66,1 mmol) y carbonato de dietilo (4,51 g, 38,1 mmol) en etanol (60 ml) durante la noche. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla y el precipitado se filtró, se lavó con etanol y se secó para proporcionar 10 g (25,2 mmol, 99 %) del compuesto del título como un sólido blanco. EM(m/e): 278,0 (MH+).
b) 3-[(2-clorofenil)metil]-5,7-di(piperidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Se calentó una mezcla de 3-[(2-clorofenil)metil]-4H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5,7-diona (146 mg, 0,368 mmol), POCb (1,98 g, 13 mmol) y N,N-dietilanilina (110 mg, 0,736 mmol) a 120 °C durante 3 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, se vertió la mezcla en hielo/agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se evaporaron las capas orgánicas combinadas para proporcionar 5,7-dicloro-3-[(2-clorofenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina bruta que se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional.
Se agitó una mezcla de 5,7-dicloro-3-[(2-clorofenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina bruta (86 mg) y piperidina (186 mg, 2,19 mmol) en cloroformo (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Se sometió la mezcla a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y NEt3. Después de la evaporación de las fracciones que contenían producto, se aislaron 27 mg (0,065 mmol) del compuesto del título como un sólido blanco. EM(m/e): 412,2 (MH+).
Ejemplo 8
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -¡l)-N-et¡ltr¡azolo[4,5-d]pmm¡dm-5-amma
Figure imgf000017_0002
a) 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000017_0003
Se agitó una mezcla de 5,7-dicloro-3-[(2-clorofenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina (1,7 g, 5,4 mmol), DIPEA (3,49 g, 27 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (1,09 g, 7,57 mmol) en DCM (0,4 ml) a 0 °C durante 3 h. Se añadió Isolute y se sometió la mezcla absorbida a purificación por cromatografía en columna ultrarrápida en sílice eluyendo con un gradiente formado a partir de acetato de etilo y heptano para proporcionar después de la evaporación de las fracciones que contenían producto 421 mg (1,09 mmol, 20 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. EM(m/e): 385,1 (MH+).
b) 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Se agitó una mezcla de 5-doro-3-[(2-dorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (27 mg, 0,07 mmol), DIPEA (90 mg, 0,7 mmol) y etilamina (16 mg, 0,35 mmol) en DMF (1 ml) a 110 °C durante la noche y se evaporó hasta sequedad. Se sometió el residuo a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y ácido fórmico.
Después de la evaporación de las fracciones que contenían producto, se aislaron 13,8 mg (50 %) del compuesto del título. EM(m/e): 394,2 (MH+).
Ejemplo 9
5-(azetidin-1-il)-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000018_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difl uoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y azetidina. EM(m/e): 406,2 (MH+).
Ejemplo 10
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-pirrolidin-1-iltriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000018_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difl uoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y pirrolidina. EM(m/e): 420,3 (MH+).
Ejemplo 11
3-[(2-clorofenil)metil]-N-ciclobutil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Figure imgf000018_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difl uoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y ciclobutilamina. EM(m/e): 420,3 (MH+).
Ejemplo 12
N-ferc-but¡l-3-[(2-clorofeml)met¡l]-7-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡dm-1-¡l)tr¡azolo[4,5-d]p¡r¡m¡dm-5-amma
Figure imgf000019_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-dorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-dorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 2-metilpropan-2-amina. EM(m/e): 422,3 (MH+).
Ejemplo 13
3-[(2-clorofen¡l)met¡l]-7-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1 -¡l)-N-(3-met¡loxetan-3-¡l)tr¡azolo[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na
Figure imgf000019_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difl uoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 3-metiloxetan-3-amina. EM(m/e): 436,3 (MH+).
Ejemplo 14
4-[3-[(2-clorofen¡l)met¡l]-7-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)tr¡azolo[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]morfol¡na
Figure imgf000019_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-dorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y morfolina. EM(m/e): 436,3 (MH+).
Ejemplo 15
N-ferc-butil-3-[(2-clorofeml)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidm-1-il)-N-metiltriazolo[4,5-d]pirimidm-5-amma
Figure imgf000020_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difl uoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-dorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y ferc-butil-metil-amina. EM(m/e): 436,6 (MH+).
Ejemplo 16
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-N-(2,2-dimetilpropil)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Figure imgf000020_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difl uoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 2,2-dimetilpropan-1-amina. EM(m/e): 436,3 (MH+).
Ejemplo 17
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-N-(oxetan-3-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Figure imgf000020_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difl uoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y clorhidrato de oxetan-3-amina. EM(m/e): 422,2 (MH+).
Ejemplo 18
3-[(2-clorofeml)metM]-N-c¡clobutM-7-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡dm-1-¡l)-N-metMtr¡azolo[4,5-d]p¡r¡m¡dm-5-amma
Figure imgf000021_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difl uoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-dorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y clorhidrato de N-metilciclobutanamina. EM(m/e): 434,3 (MH+).
Ejemplo 19
(3S)-1-[5-(ferc-butMammo)-3-[(4-metox¡feml)metM]triazolo[4,5-d]p¡r¡m¡dm-7-M]p¡rroMdm-3-ol
Figure imgf000021_0002
a) 3-[(4-metoxifenil)metil]-4H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5,7-diona
Figure imgf000021_0003
Se calentó a reflujo una mezcla de 5-amino-1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (7,6 g, 30,7 mmol), etóxido de sodio (3,76 g, 55,3 mmol) y carbonato de dietilo (4,72 g, 39,9 mmol) en etanol (97,1 ml) durante la noche. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla y el precipitado se lavó con etanol para proporcionar, después del secado, 8,54 g (51 %) del compuesto del título como un sólido blanco. EM(m/e): 272,0 (MH+).
b) (3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pi rrolidin-3-ol
Figure imgf000021_0004
Se calentó una mezcla de 3-[(4-metoxifenil)metil]-4H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5,7-diona (5,2 g, 9,52 mmol), POCb (73 g, 476 mmol) y N,N-dietilamina (2,56 g, 1,7 mmol) a 120 °C durante 4 h. Se evaporó la mezcla y se vertió el residuo en hielo/agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 600 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas con MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 5,7-dicloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina bruta que se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional.
Se agitó una mezcla de la 5,7-didoro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina bruta (2,95 g), DIPEA (9,83 g, 76,1 mmol) y (S)-pirrolidin-3-ol (1,82 g, 20,9 mmol) en DCM (150 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. Se vertió la mezcla en agua (150 ml) y se extrajo con DCM (2 x 125 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas con MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título bruto como una espuma marrón oscuro que se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional. EM(m/e): 361,3 (MH+).
c) (3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difl uoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparó el compuesto del título a partir de (3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol y 2-metilpropan-2-amina. EM(m/e): 398,5 (Mh+).
Ejemplo 20
N-ferc-but¡l-7-(3,3-d¡fluorop¡rroMdm-1-¡l)-3-[(4-metox¡feml)metM]tr¡azolo[4,5-d]pmm¡dm-5-amma
Figure imgf000022_0001
a) 5-cloro-7-(3,3-difluoropi rrolidin-1 -il)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000022_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de (3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 19, etapa b), se preparó el compuesto del título a partir de la 5,7-dicloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina bruta y clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina como un sólido marrón claro. EM(m/e): 381,3 (MH+).
b) N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pi rimidin-5-amina
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difl uoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina y ferc-butilamina como una espuma amarillo claro. EM(m/e): 418,5 (MH+).
Ejemplo 21
N-[(3S)-1-[5-(ferc-but¡lammo)-3-[(4-metox¡feml)met¡l]tr¡azolo[4,5-d]p¡r¡m¡dm-7-¡l]p¡rrol¡dm-3-¡l]acetam¡da
Figure imgf000023_0001
a) N-[(3S)-1-[5-doro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000023_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de (3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 19, etapa b), se preparó el compuesto del título a partir de la 5,7-dicloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina bruta y (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida como un sólido marrón claro. EM(m/e): 402,4 (MH+).
b) N-[(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difl uoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida y ferc-butilamina como una espuma amarillo claro. EM(m/e): 439,5 (MH+).
Ejemplo 22
N-ferc-but¡l-7-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡dm-1-¡l)-3-[[2-(tr¡fluoromet¡l)feml]met¡l]tr¡azolo[4,5-d]p¡r¡m¡dm-5-amma
Figure imgf000023_0003
a) N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Figure imgf000024_0001
Se hidrogenó N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 20) sobre Pd/C en metanol para proporcionar el compuesto del título que se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional.
b) N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina
Se agitó una mezcla de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (25 mg, 0,08 mmol), NEt3 (14,6 mg, 0,144 mmol) y 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benceno (26,8 mg, 0,112 mmol) en 2 ml de DMF a temperatura ambiente durante 5 h. Se sometió la mezcla a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y NEt3. Después de la evaporación de las fracciones que contenían producto, se aislaron 5,2 mg (14 %) del compuesto del título. EM(m/e): 456,4 (MH+).
Ejemplo 23
N-ferc-but¡l-7-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡dm-1-¡l)-3-[(2-met¡lsulfomlfeml)met¡l]tr¡azolo[4,5-d]p¡r¡m¡dm-5-amma
Figure imgf000024_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina y 1-(bromometil)-2-(metilsulfonil)benceno. EM(m/e): 466,4 (MH+).
Ejemplo 24
N-ferc-butM-3-[(3-cloropmdm-2-¡l)met¡l]-7-(3,3-d¡fluorop¡rroMdm-1-¡l)tr¡azolo[4,5-d]p¡r¡m¡dm-5-amma
Figure imgf000024_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina y 3-cloro-2-(clorometil)piridina. EM(m/e): 423,3 (MH+).
Ejemplo 25
N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidm-1-il)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidm-5-amma
Figure imgf000025_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidm-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidm-5-amma y 5-(clorometil)-1-metil-1H-tetrazol. EM(m/e): 394,4 (MH+).
Ejemplo 26
N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidm-1-il)-3-[(4-metiM,2,5-oxadiazol-3-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidm-5-amina
Figure imgf000025_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidm-1-il)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidm-5-amma y 3-(bromometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol. EM(m/e): 394,4 (MH+).
Ejemplo 27
N-[(3S)-1-[5-(ferc-butilammo)-3-[(3-cloropiridm-2-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidm-7-il]pirrolidm-3-il]acetamida
Figure imgf000025_0003
a) N-[(3S)-1-[5-(ferc-butilammo)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidm-7-il]pirrolidm-3-il]acetamida
Figure imgf000026_0001
Se hidrogenó N-[(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida (ejemplo 21) sobre Pd/C en metanol para proporcionar el compuesto del título que se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional.
b) N-[(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(3-cloropiridin-2-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida y 3-cloro-2-(clorometil)piridina. EM(m/e): 444,4 (MH+).
Ejemplo 28
(3S)-1-[5-(ferc-butMammo)-3-[(2-clorofeml)met¡l]tr¡azolo[4,5-d]pmm¡dm-7-¡l]p¡rroMdm-3-ol
Figure imgf000026_0002
a) (3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000026_0003
Se hidrogenó (3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 19) sobre Pd/C en metanol para proporcionar el compuesto del título que se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional.
b) (3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(2-clorofenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de (3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol y 1-(bromometil)-2-clorobenceno. EM(m/e): 402,3 (MH+).
Ejemplo 29
(3S)-1-[5-(ferc-but¡lammo)-3-[(1-met¡ltetrazol-5-¡l)met¡l]tr¡azolo[4,5-d]p¡r¡m¡dm-7-¡l]p¡rrol¡dm-3-ol
Figure imgf000027_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de (3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol y 5-(clorometil)-1-metil-1H-tetrazol. EM(m/e): 374,3 (MH+).
Ejemplo 30
(3S)-1-[5-(ferc-but¡lammo)-3-[(4-metox¡feml)met¡l]tr¡azolo[4,5-d]p¡r¡m¡dm-7-¡l]-3-met¡lp¡rrol¡dm-3-ol
Figure imgf000027_0002
a) (3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol
Figure imgf000027_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de (3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 19, etapa b), se preparó el compuesto del título a partir de la 5,7-dicloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina en bruto y 3-metilpirrolidin-3-ol. Se separaron los dos enantiómeros por HPLC preparativa en fase quiral. EM(m/e): 375,4 (MH+).
b) (3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirrolidin-3-ol
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difl uoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparó el compuesto del título a partir de (3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol y ferc-butilamina. EM(m/e): 412,3 (MH+).
Ejemplo 31
(3R)-1-[5-(ferc-but¡lammo)-3-[(4-metox¡feml)met¡l]tr¡azolo[4,5-d]p¡r¡m¡dm-7-¡l]-3-met¡lp¡rrol¡dm-3-ol
Figure imgf000028_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difl uoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparó el compuesto del título a partir de (3R)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol (aislado como se describe en el ejemplo 30) y ferc-butilamina. EM(m/e): 412,3 (MH+).
Ejemplo 32
(3S)-1-[3-[(2-clorofen¡l)met¡l]-5-morfol¡no-tr¡azolo[4,5-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-3-met¡l-p¡rrol¡d¡n-3-ol
Figure imgf000028_0002
a) (3S)-1-[3-[(4-metoxifenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol
Figure imgf000028_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparó el compuesto del título a partir de (3S)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol y morfolina. EM(m/e): 426,4 (MH+).
b) (3S)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000028_0004
Se calentó (3S)-1-[3-[(4-metoxifenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol (0,45 g, 1 mmol) en TFA (3,87 ml) a 80 °C durante 4 h y se evaporó. Se usó el producto bruto en la etapa consecutiva sin purificación adicional. EM(m/e): 306,2 (MH+).
c) (3S)-1-[3-[(2-dorofenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de (3S)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol y 1-(bromometil)-2-clorobenceno. EM(m/e): 430,3 (MH+).
Ejemplo 33
(3S)-3-metil-1-[5-morfolin-4-il-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000029_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de (3S)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol y 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benceno. EM(m/e): 464,4 (MH+).
Figure imgf000029_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de (3S)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol y 3-cloro-2-(clorometil)piridina. EM(m/e): 431,3 (MH+).
Ejemplo 35
(3S)-3-metil-1-[3-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000029_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de (3S)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol y 5-(clorometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol. EM(m/e): 402,3 (MH+).
Ejemplo 36
(3R)-1-[3-[(2-dorofeml)metM]-5-morfolm-4-Mtriazolo[4,5-d]pirimidm-7-M]-3-metMpirroMdm-3-ol
Figure imgf000030_0001
a) (3R)-1-[3-[(4-metoxifenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol
Figure imgf000030_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-etiltriazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 8), se preparó el compuesto del título a partir de (3R)-1-[5-cloro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol y morfolina. EM(m/e): 426,4 (MH+).
b) (3R)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000030_0003
Se calentó (3R)-1-[3-[(4-metoxifenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol (0,45 g, 1 mmol) en TFA (3,87 ml) a 80 °C durante 4 h y se evaporó. Se usó el producto bruto en la etapa consecutiva sin purificación adicional. EM(m/e): 306,2 (MH+).
c) (3R)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de (3R)-3-metiM-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol y 1-(bromometil)-2-clorobenceno. EM(m/e): 430,3 (MH+).
Ejemplo 37
(3R)-3-metil-1-[5-morfolin-4-il-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000031_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de (3R)-3-metiM-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidm-7-il)pirrolidm-3-ol y 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benceno. EM(m/e): 464,3 (MH+).
Ejemplo 38
(3R)-3-metil-1-[3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000031_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de (3R)-3-metiM-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidm-7-il)pirrolidm-3-ol y 1-(bromometil)-2-(metilsulfonil)benceno. EM(m/e): 474,3 (MH+).
Ejemplo 39
(3R)-3-metiM-[3-[(3-metiM,2,4-oxadiazol-5-M)metM]-5-morfolm-4-Mtnazolo[4,5-d]pirimidm-7-M]pirroMdm-3-ol
Figure imgf000031_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de (3R)-3-metil-1-(5-morfolino-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol y 5-(clorometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol. EM(m/e): 402,3 (MH+).
Ejemplo 40
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000032_0001
Se agitó una mezcla de 5-doro-3-[(2-dorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) (38,5 mg, 0,1 mmol), 2,2,2-trifluoro-etanol (99 mg, 1 mmol) y NaH (suspensión en aceite, 20 mg, 5 mmol) en DMF (1 ml) a 110 °C durante 6 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, se añadió ácido fórmico y se sometió la mezcla a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y ácido fórmico. Después de la evaporación de las fracciones que contenían producto, se aislaron 29,3 mg (65 %) del compuesto del título. EM(m/e): 449,2 (MH+).
Ejemplo 41
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000032_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 1,1,1 -trifluoropropan-2-ol. EM(m/e): 463,2 (MH+).
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000032_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol. EM(m/e): 463,3 (MH+).
Ejemplo 43
3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2-difluoroetoxi)-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000033_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-dorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 2,2-difluoroetanol. EM(m/e): 431,3 (MH+).
Ejemplo 44
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-etoxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000033_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y etanol con el uso de Cs2CO3 en lugar de NaH. EM(m/e): 395,3 (MH+).
Ejemplo 45
5-butoxi-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000033_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidi n-1-il)tri azolo[4,5-d]pi rimidina y butanol con el uso de Cs2CO3 en lugar de NaH. EM(m/e): 423,3 (MH+).
Ejemplo 46
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-(2-fluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000034_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-dorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 2-fluoroetanol con el uso de Cs2CO3 en lugar de NaH. EM(m/e): 413,2 (MH+).
Ejemplo 47
3-[(2-clorofenil)metil]-5-(ciclopropilmetoxi)-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000034_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y ciclopropilmetanol con el uso de Cs2CO3 en lugar de NaH. EM(m/e): 421,3 (MH+).
Ejemplo 48
3-[(2-clorofenil)metil]-5-ciclobutiloxi-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000034_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y ciclobutanol con el uso de Cs2CO3 en lugar de NaH. EM(m/e): 421,3 (MH+).
Ejemplo 49
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-(oxetan-3-iloxi)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000035_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-dorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y oxetan-3-ol con el uso de Cs2CO3 en lugar de NaH. EM(m/e): 423,3 (MH+).
Ejemplo 50
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000035_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y (3-metiloxetan-3-il)metanol con el uso de Cs2COa en lugar de NaH. EM(m/e): 451,3 (MH+).
Ejemplo 51
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000035_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol con el uso de Cs2CO3 en lugar de NaH. EM(m/e): 463,3 (MH+).
Ejemplo 52
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000036_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-dorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 2,2-dimetilpropan-1-ol con el uso de Cs2COa en lugar de NaH. EM(m/e): 437,3 (MH+).
Ejemplo 53
3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2-difluoropropoxi)-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000036_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 2,2-difluoropropan-1-ol con el uso de Cs2CO3 en lugar de NaH. EM(m/e): 445,3 (MH+).
Ejemplo 54
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000036_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 2-metilpropan-1-ol con el uso de Cs2CO3 en lugar de NaH. EM(m/e): 423,3 (MH+).
Ejemplo 55
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-propan-2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000037_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-dorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y propan-2-ol con el uso de Cs2CO3 en lugar de NaH. EM(m/e): 409,3 (MH+).
Ejemplo 56
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-prop-2-inoxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000037_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y prop-2-in-1-ol con el uso de Cs2CO3 en lugar de NaH. EM(m/e): 405,2 (MH+).
Ejemplo 57
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(1-metoxipropan-2-iloxi)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000037_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 1-metoxipropan-2-ol con el uso de Cs2CO3 en lugar de NaH. EM(m/e): 439,3 (MH+).
Ejemplo 58
1-[3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]oxi-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000038_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-dorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y 2-metilpropano-1,2-diol con el uso de Cs2COa en lugar de NaH. EM(m/e): 439,3 (MH+).
Ejemplo 59
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-propoxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000038_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina y propanol con el uso de Cs2CO3 en lugar de NaH. EM(m/e): 409,3 (MH+).
Ejemplo 60
(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000038_0003
a) (3S)-1-[3-[(4-metoxifenil)metil]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000039_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de (3S)-1-[5-doro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 19, etapa b) y 1,1,1 -trifluoropropan-2-ol. EM(m/e): 425,4 (MH+).
b) (3S)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000039_0002
Se calentó (3R)-1-[3-[(4-metoxifenil)metil]-5-morfolino-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol (0,45 g, 1 mmol) en TFA (3,87 ml) a 80 °C durante la noche y se concentró. Se escindió el éster generado de forma intermedia por NaOH (1 M) y se extrajo con acetato de etilo. Se evaporaron las capas orgánicas combinadas. Se usó el producto bruto en la etapa consecutiva sin purificación adicional. EM(m/e): 306,2 (MH+).
c) (3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de (3S)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol y 1-(bromometil)-2-clorobenceno. EM(m/e): 429,4 (MH+).
Ejemplo 61
(3S)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000039_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de (3S)-1-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol y 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benceno. EM(m/e): 463,4 (MH+).
Ejemplo 62
(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-propan-2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000040_0001
a) (3S)-1-[5-isopropoxi-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000040_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de (3S)-1-[5-doro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol (ejemplo 19, etapa b) y propan-2-ol. EM(m/e): 385,4 (MH+).
b) 2,2,2-trifluoroacetato de [(3S)-1-(5-isopropoxi-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ilo]
Figure imgf000040_0003
Se calentó (3S)-1-[5-isopropoxi-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol en TFA a 70 °C durante la noche y se evaporó. Se usó el producto bruto en la etapa consecutiva sin purificación adicional.
c) (3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-propan-2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de 2,2,2-trifluoroacetato de [(3S)-1-(5-isopropoxi-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ilo] y 1-(bromometil)-2-clorobenceno. EM(m/e): 389,3 (m H+).
Ejemplo 63
(3S)-1-[3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-propan-2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000041_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de 2,2,2-trifluoroacetato de [(3S)-1-(5-isopropoxi-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ilo] y 1-(bromometil)-2-(metilsulfonil)benceno. EM(m/e): 433,3 (m H+).
Ejemplo 64
(3S)-1-[3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-5-propan-2-iloxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol
Figure imgf000041_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de 2,2,2-trifluoroacetato de [(3S)-1-(5-isopropoxi-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pi rrolidin-3-ilo] y 5-(clorometil)-1-metil-1H-tetrazol. EM(m/e): 361,3 (MH+).
Ejemplo 65
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000041_0003
a) 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000042_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 20, etapa a) y 2,2-dimetilpropan-1 -ol con el uso de Cs2CÜ3 en lugar de NaH. EM(m/e): 433,2 (MH+).
b) 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000042_0002
Se calentó 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina en TFA a 80 °C durante 3 h y se evaporó. Se usó el producto bruto en la etapa consecutiva sin purificación adicional. EM(m/e): 313,3 (MH+).
c) 7-(3,3-difl uoropi rrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[( 1 -metiltetrazol-5-il)metil]triazolo[4,5-d]pi rimidina
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 5-(clorometil)-1-metil-1H-tetrazol. EM(m/e): 409,4 (MH+).
Ejemplo 66
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000042_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 1-(bromometil)-2-(metilsulfonil)benceno. EM(m/e): 481,4 (Mh ).
Ejemplo 67
3-[[7-(3,3-difluoropirroNdm-1-M)-5-(2,2-dimetNpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidm-3-N]metM]-4-metiM,2,5-oxadiazol
Figure imgf000043_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2-dimetilpropoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 3-(clorometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol. EM(m/e): 409,4 (MH+).
Ejemplo 68
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000043_0002
a) 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000043_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-dorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 20, etapa a) y (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol con el uso de Cs2CO3 en lugar de NaH. EM(m/e): 459,4 (m H+).
b) 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina
Se calentó 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(4-metoxifenil)metil]-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]triazolo[4,5-d]pirimidina en TFA a 80 °C durante 2 h y se evaporó. Se vertió la mezcla en NaHCO3 ac. (1 M) y se extrajo con acetato de etilo. Se filtraron las capas orgánicas combinadas y se evaporó. Se usó el producto bruto en la etapa consecutiva sin purificación adicional.
c) 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d] pirimidina
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benceno. EM(m/e): 497,4 (MH+).
Ejemplo 69
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000044_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 1-(bromometil)-2-(metilsulfonil)benceno. EM(m/e): 507,4 (MH+).
Ejemplo 70
3-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000044_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 3-cloro-2-(clorometil)piridina. EM(m/e): 464,3 (MH+).
Ejemplo 71
2-[[7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-5-metil-1,3,4-oxadiazol
Figure imgf000045_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 2-(clorometil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol. EM(m/e): 435,4 (MH+).
Ejemplo 72
5-[[7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol
Figure imgf000045_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 5-(clorometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol. EM(m/e): 435,4 (MH+).
Ejemplo 73
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[(1-metiltetrazol-5-il)metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000045_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 5-(clorometil)-1-metil-1H-tetrazol. EM(m/e): 435,4 (MH+).
Ejemplo 74
3-[[7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]metil]-4-metil-1,2,5-oxadiazol
Figure imgf000046_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 3-(bromometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol. EM(m/e): 435,4 (MH+).
Ejemplo 75
7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000046_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano. EM(m/e): 435,4 (MH+).
Ejemplo 76
3-[(1-cidopropMtetrazol-5-M)metM]-7-(3,3-difluoropirroNdm-1-M)-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000046_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de 7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidina y 5-(clorometil)-1-ciclopropil-1 H-tetrazol. EM(m/e): 461,4 (MH+).
Ejemplo 77
N-[(3S)-1-[3-[(2-dorofeml)metM]-5-(2,2-dimetMpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidm-7-M]pirroMdm-3-M]acetamida
Figure imgf000047_0001
a) N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000047_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(3S)-1-[5-doro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida (ejemplo 21, etapa a) y 2,2-dimetilpropan-1-ol. EM(m/e): 254,4 (MH+).
b) N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000047_0003
Se hidrogenó N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoxi)-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida sobre Pd/C en metanol para proporcionar el compuesto del título que se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional.
c) N-[(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,2-dimetilpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-terc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pi rimidi n-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida y 1-(bromometil)-2-clorobenceno. EM(m/e): 458,4 (MH+).
Ejemplo 78
N-[(3S)-1-[3-[(3-doropiridm-2-M)metM]-5-(2,2-dimetMpropoxi)triazolo[4,5-d]pirimidm-7-M]pirroMdm-3-il]acetamida
Figure imgf000048_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidm-7-il]pirrolidm-3-il]acetamida y 3-cloro-2-(clorometil)piridina. EM(m/e): 459,4 (MH+).
Ejemplo 79
N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetMpropoxi)-3-[(4-metiM,2,5-oxadiazol-3-M)metM]triazolo[4,5-d]pinmidm-7-N]pirroNdm-3-il]acetamida
Figure imgf000048_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(3S)-1-[5-(2,2-dimetilpropoxi)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidm-7-il]pirrolidm-3-il]acetamida y 3-(bromometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol. EM(m/e): 430,4 (MH+).
Ejemplo 80
N-[(3S)-1-[3-[(2-dorofeml)metM]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-M]oxitriazolo[4,5-d]pirimidm-7-N]pirroNdm-3-il]acetamida
Figure imgf000048_0003
a) N-[(3S)-1-[3-[(4-metoxifenil)metil]-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000049_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 40), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(3S)-1-[5-doro-3-[(4-metoxifenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida (ejemplo 21, etapa a) y (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol. EM(m/e): 480,5 (MH+).
b) N-[(3S)-1-[5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000049_0002
Se hidrogenó N-[(3S)-1-[3-[(4-metoxifenil)metil]-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida sobre Pd/C en metanol para proporcionar el compuesto del título que se usó en la etapa consecutiva sin purificación adicional.
c) N-[(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-[(2S)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pi rrolidin-3-il]acetamida
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(3S)-1-[5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida y 1-(bromometil)-2-clorobenceno. EM(m/e): 484,4 (MH+).
Ejemplo 81
N-[(3S)-1-[3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-5-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxitriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida
Figure imgf000049_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(3S)-1-[5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida y 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benceno. EM(m/e): 528,5 (MH+).
Ejemplo 82
3-[(2-clorofenM)metM]-7-(3,3-difluoropirroMdm-1-M)-5-etMsulfanMtriazolo[4,5-d]pirimidma
Figure imgf000050_0001
Se agitó una mezcla de 5-doro-3-[(2-dorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) (77 mg, 0,2 mmol), DIp Ea (90,5 mg, 0,7 mmol) y etanotiol (62,5 mg, 1 mmol) en DMF (3 ml) a 110 °C durante la noche. Se concentró la mezcla y se sometió el residuo a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y ácido fórmico. Se evaporaron las fracciones que contenían producto para proporcionar 62,3 mg (50 %) del compuesto del título. EM(m/e): 411,2 (MH+).
Ejemplo 83
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000050_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) y 2,2,2-trifluoroetanotiol. EM(m/e): 465,2 (MH+).
Ejemplo 84
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-propan-2-ilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000050_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) y propano-2-tiol. EM(m/e): 425,3 (MH+).
Ejemplo 85
5-ferc-butilsulfaml-3-[(2-clorofeml)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidm-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidma
Figure imgf000051_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-dorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) y 2-metilpropano-2-tiol. EM(m/e): 439,3 (MH+).
Ejemplo 86
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000051_0002
Se agitó una mezcla de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82) (79,4 mg, 0,2 mmol) y ácido 3-clorobenzoperoxoico (80 mg, 0,46 mmol) en DCM (2 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. Se evaporó la mezcla y se sometió el residuo a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y ácido fórmico. Se evaporaron las fracciones que contenían producto para proporcionar 26 mg (29 %) del compuesto del título. EM(m/e): 443,2 (MH+).
Ejemplo 87
5-bencilsulfonil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000051_0003
a) 5-bencilsulfanil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000052_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) y fenilmetanotiol. EM(m/e): 473.2 (MH+).
b) 5-bencilsulfonil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 86), se preparó el compuesto del título a partir de 5-bencilsulfanil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina a través de la oxidación con MCPBA. EM(m/e): 505.2 (MH+).
Ejemplo 88
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-propan-2-ilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000052_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 86), se preparó el compuesto del título a partir de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-propan-2-ilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina a través de la oxidación con MCPBA. EM(m/e): 457,3 (MH+).
Ejemplo 89
2-[3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfaniletanol
Figure imgf000052_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) y 2-mercaptoetanol. EM(m/e): 427,2 (MH+).
Ejemplo 90
1-[3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfanilpropan-2-ol
Figure imgf000053_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) y 1-mercaptopropan-2-ol. EM(m/e): 441,2 (MH+).
Ejemplo 91
5-butMsulfaml-3-[(2-dorofeml)metM]-7-(3,3-difluoropirroMdm-1-M)triazolo[4,5-d]pirimidma
Figure imgf000053_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) y butano-1-tiol a temperatura elevada en DMF. EM(m/e): 439,2 (MH+).
Ejemplo 92
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000053_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) y 2-metilpropano-1-tiol a temperatura elevada en DMF. EM(m/e): 439,2 (MH+).
Ejemplo 93
5-butilsulfonil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000054_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 86), se preparó el compuesto del título a partir de 5-butilsulfanil-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina a través de la oxidación con MCPBA. EM(m/e): 471,3 (MH+).
Ejemplo 94
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfonil)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000054_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 86), se preparó el compuesto del título a partir de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidina a través de la oxidación con MCPBA. EM(m/e): 471,3 (MH+).
Ejemplo 95
1-[3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]sulfonilpropan-2-ol
Figure imgf000054_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 86), se preparó el compuesto del título a partir de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metilpropilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidina a través de la oxidación con MCPBA. EM(m/e): 473,2 (MH+).
Ejemplo 96
3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-5-(2-metoxietilsulfonil)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000055_0001
a) 3-[(2-dorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metoxietilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidina
Figure imgf000055_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfaniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 82), se preparó el compuesto del título a partir de 5-cloro-3-[(2-dorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 8, etapa a) y 2-metoxietanotiol a temperatura elevada en DMF. EM(m/e): 441,2 (MH+).
b) 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metoxietilsulfonil)triazolo[4,5-d]pirimidina
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-etilsulfoniltriazolo[4,5-d]pirimidina (ejemplo 86), se preparó el compuesto del título a partir de 3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(2-metoxietilsulfanil)triazolo[4,5-d]pirimidina a través de la oxidación con MCPBA. EM(m/e): 473,2 (MH+).
Ejemplo 97
N-[(3S)-1-[5-(ferc-butMammo)-3-[(2-clorofenM)metM]triazolo[4,5-d]pirimidm-7-N]pirroNdm-3-M]acetamida
Figure imgf000055_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la síntesis de N-ferc-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (ejemplo 22), se preparó el compuesto del título a partir de N-[(3S)-1-[5-(ferc-butilamino)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-il]acetamida y 1-(bromometil)-2-clorobenceno. EM(m/e): 443,4 (MH+).
Ejemplo 98
Pruebas farmacológicas
Las siguientes pruebas se llevaron a cabo para determinar la actividad de los compuestos de fórmula I:
Ensayo de unión a radioligando
Se determinó la afinidad de los compuestos de la invención por los receptores canabinoides CB1 usando cantidades recomendadas de preparaciones de membrana (PerkinElmer) de células de riñón embrionario humano (HEK) que expresaban los receptores CNR1 o CNR2 humanos conjuntamente con [3H]-CP-55,940 1,5 o 2,6 nM (PerkinElmer) como radioligando, respectivamente. Se realizó la unión en tampón de unión (Tris 50 mM, MgCh 5 mM, EDTA 2,5 mM y BSA sin ácidos grasos al 0,5 % (p/v), pH 7,4 para el receptor CB1 y Tris 50 mM, MgCh 5 mM, EGTA 2,5 mM y BSA sin ácidos grasos al 0,1 % (p/v), pH 7,4 para el receptor CB2) en un volumen total de 0,2 ml durante 1 h a 30 °C en agitación. Se terminó la reacción por filtración rápida a través de placas de microfiltración recubiertas con polietilenimina al 0,5 % (placa de filtro UniFilter GF/B; Packard). Se analizó la radioactividad unida para determinar Ki usando análisis de regresión no lineal (Activity Base, ID Business Solution, Limited), con los valores de Kd para [3H]CP55,940 determinados a partir de experimentos de saturación. Los compuestos de fórmula (I) muestran una afinidad excelente por el receptor CB2 con afinidades por debajo de 10 |jM, más en particular, de 1 nM a 3 |jM y, lo más en particular, de 1 nM a 100 nM.
Ensayo de AMPc
Se siembran células CHO que expresan los receptores CB1 o CB2 humano 17-24 horas antes del experimento, 50.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos negra con fondo transparente plano (Corning Costar n.° 3904) en DMEM (Invitrogen n.° 31331), 1x complemento HT, con suero fetal bovino al 10 % y se incuban con CO2 al 5 % y a 37 °C en una incubadora humidificada. Se intercambió el medio de crecimiento con tampón Krebs-Ringer-bicarbonato con IBMX 1 mM y se incubó a 30 °C durante 30 min. Se añadieron compuestos hasta un volumen de ensayo final de 100 |jl y se incubó durante 30 min a 30 °C. Usando el kit de detección AMPc-Nano-TRF (Roche Diagnostics), se detuvo el ensayo por la adición de 50 j l de reactivo de lisis (Tris, NaCl, Triton X100 al 1,5 %, NP40 al 2,5 %, NaN3 al 10 %) y 50 j l de soluciones de detección (mAb Alexa700-AMPc 1:1 20 j M, y rutenio-2-AHA-AMPc 48 j M) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se mide la transferencia de energía de resolución temporal por un lector TRF (Evotec Technologies GmbH), equipado con un láser Nd:YAG como fuente de excitación. Se mide dos veces la placa con la excitación a 355 nm y a la emisión con un retardo de 100 ns y una ventana de 100 ns, un tiempo de exposición total de 10 s a 730 (ancho de banda de 30 nm) o 645 nm (ancho de banda de 75 nm), respectivamente. Se calcula la señal FRET como sigue: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645) con P = Ru730-B730/Ru645-B645, donde T730 es el pocillo de prueba medido a 730 nM, T645 es el pocillo de prueba medido a 645 nm, B730 y B645 son los controles tampón a 730 nm y 645 nm, respectivamente. Se determina el contenido en AMPc a partir de la función de una curva estándar que se extiende de AMPc 10 j M a 0,13 nM.
Se determinaron los valores de CE50 usando el análisis Activity Base (ID Business Solution, Limited). Los valores de CE50 para una amplia gama de agonistas de canabinoides generados a partir de este ensayo estaban en concordancia con los valores publicados en la literatura científica.
Los compuestos de la invención son agonistas del receptor CB2 con CE50 por debajo de 1 j M y selectividad frente a CB1 en el ensayo correspondiente de al menos 10 veces. Los compuestos particulares de la invención son agonistas del receptor CB2, con CE50 por debajo de 0,05 j M y selectividad frente a CB1 en el ensayo correspondiente de al menos 500 veces.
Por ejemplo, los siguientes compuestos mostraron los siguientes valores de CE50 humana en el ensayo de AMPc funcional descrito anteriormente:
CB2 CB1 CB2 CB1 Ejemplo AMPch AMPch Ejemplo AMPch AMPch CE50 uM CE50 uM CE50 uM CE50 uM
1 0,001 >10 49 0,0219 >10
2 0,0064 >10 50 0,0028 >10
3 0,0005 0,77 51 0,0021 >10
4 0,001 0,75 52 0,0008 >10
5 0,001 >10 53 0,0055 >10
6 0,0036 >10 54 0,0012 >10 CB2 CB1 CB2 CB1 Ejemplo AMPch AMPch Ejemplo AMPch AMPch CE50 uM CE50 uM CE50 uM CE50 uM
7 0,0092 >10 55 0,0012 >10
8 0,0045 >10 56 0,011 >10
9 0,0016 0,363 57 0,0088 >10
10 0,0029 0,217 58 0,0157 >10
11 0,0026 >10 59 0,0009 >10
12 0,0009 0,365 60 0,0008 >10
13 0,0125 >10 61 0,0075 >10
14 0,0035 >10 62 0,0148 >10
15 0,0022 0,336 63 0,1898 >10
16 0,0031 >10 64 0,1735 >10
17 0,0266 >10 65 0,0119 >10
18 0,0081 0,967 66 0,0039 >10
19 0,0274 >10 67 0,0017 >10
20 0,0203 >10 68 0,0004 >10
21 0,1411 >10 69 0,0032 >10
22 0,0021 >10 70 0,0051 >10
23 0,0011 0,487 71 0,2135 >10
24 0,0034 >10 72 0,0674 >10
25 0,0075 >10 73 0,0423 >10
26 0,001 >10 74 0,0018 >10
27 0,2674 >10 75 0,0043 >10
28 0,0023 >10 76 0,0177 >10
29 0,0486 >10 77 0,0582 >10
30 0,0899 >10 78 0,1676 >10
31 0,056 >10 79 0,0727 >10
32 0,0096 >10 80 0,1594 >10
33 0,0072 >10 81 0,0789 >10
34 0,0453 >10 82 0,0007 0,183
35 0,0108 >10 83 0,0019 >10
36 0,2204 >10 84 0,0023 0,08
37 0,0236 >10 85 0,0009 0,108
38 0,3118 >10 86 0,0866 >10
39 0,3014 >10 87 0,083 >10
40 0,0061 >10 88 0,0017 >10
41 0,0085 >10 89 0,0074 >10
42 0,0033 >10 90 0,0156 >10
43 0,0264 >10 91 0,0069 >10
44 0,004 >10 92 0,0025 >10
45 0,0012 >10 93 0,0088 >10
46 0,0053 >10 94 0,0028 >10
47 0,0036 >10 95 0,0644 >10
48 0,0017 >10 96 0,0051 >10
97 0,038 >10 Ejemplo A
Se pueden fabricar comprimidos recubiertos con película que contienen los siguientes ingredientes de manera convencional:
Figure imgf000058_0001
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. A continuación, se mezcla el granulado con glicolato sódico de almidón y estearato de magnesio y se comprime para proporcionar núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Se lacan los núcleos con una solución/suspensión ac. del recubrimiento de película mencionado anteriormente.
Ejemplo B
Se pueden fabricar cápsulas que contienen los siguientes ingredientes de manera convencional:
Figure imgf000058_0003
Se tamizan y se mezclan los componentes y se rellenan en cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente composición:
Figure imgf000058_0002
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (parte). Se ajusta el pH a 5,0 por adición de ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml por adición de la cantidad residual de agua. Se filtra la solución, se rellena en viales usando un excedente apropiado y se esteriliza.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000059_0001
en la que
R1 es haloalquilo, halofenilo, alcoxifenilo, alquil-1,2,5-oxadiazolilo, haloalquilfenilo, alquilsulfonilfenilo, halopiridinilo o alquiltetrazolilo;
R2 es piperidinilo, azetidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilcarbonilamino y alquilo, siempre que R3 y R4 no sean ambos hidrógeno al mismo tiempo; y
n es 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es halofenilo, haloalquilfenilo o alquilsulfonilfenilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R1 es clorofenilo, trifluorometilfenilo o metilsulfonilfenilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno e hidroxilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es hidroxilo, o en el que R3 y R4 son ambos halógeno al mismo tiempo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es hidroxilo, o en el que R3 y R4 son ambos flúor al mismo tiempo.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 seleccionado de
3-[(2-clorofenil)metil]-5,7-di(piperidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidina;
5-(azetidi n-1-il)-3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)triazolo[4,5-d]pi rimidina;
3- [(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-pirrolidin-1-iltriazolo[4,5-d]pirimidina;
4- [3-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il]morfolina;
(3S)-1-[3-[(2-clorofenil)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpi rrolidi n-3-ol;
(3S)-3-metil-1-[5-morfolin-4-il-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-1-[3-[(3-cloropi ridin-2-il)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirrolidi n-3-ol;
(3S)-3-metil-1-[3-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol; (3R)-1-[3-[(2-dorofenil)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metilpirrolidin-3-ol;
(3R)-3-metil-1-[5-morfolin-4-il-3-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]triazolo[4,5-d]pirrolidin-7-il]pirrolidin-3-ol;
(3R)-3-metil-1-[3-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol; y
(3R)-3-metil-1-[3-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-5-morfolin-4-iltriazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin-3-ol.
8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende una de las siguientes etapas:
(a) la reacción de un compuesto de fórmula (A1)
Figure imgf000060_0001
en presencia de un compuesto de fórmula (A2)
Figure imgf000060_0002
en la que R2 es isopropilo, cicloalquilo o alquenilo y R1, R3, R4 y n son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7;
(b) la reacción de un compuesto de fórmula (B1)
Figure imgf000060_0003
en presencia de R1CH2X, en el que X es un halógeno, un hidroxilo o un grupo sulfonato, en la que R2 es isopropilo, cicloalquilo o alquenilo y en la que de R3 a R4 y n son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7;
(c) la reacción de un compuesto de fórmula (C1)
Figure imgf000061_0001
en presencia de R2-H, en el que R2 es piperidinilo, alquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, cicloalquilamino, alquiloxetanilamino, morfolinilo, (cicloalquil)(alquil)amino, haloalquiloxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi, oxetaniloxi, alquiloxetanilalquiloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi, hidroxialquiloxi, alquilsulfanilo, haloalquilsulfanilo, alquilsulfonilo, hidroxialquilsulfanilo, hidroxialquilsulfonilo o alcoxialquilsulfonilo y en la que R1, R3, R4 y n son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo terapéuticamente inerte.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento o profilaxis de dolor, ateroesclerosis, degeneración macular senil, retinopatía diabética, glaucoma, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad inflamatoria intestinal, lesión por isquemia/reperfusión, insuficiencia hepática aguda, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis generalizada, rechazo agudo de aloinjerto, nefropatía crónica del aloinjerto, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, esclerodermia generalizada, lesión térmica, escozor, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis fiebre, cirrosis hepática o tumores, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, apoplejía, accidente isquémico transitorio o uveítis.
ES18206943T 2013-09-06 2014-09-03 Derivados de triazol[4,5-d]pirimidina como antagonistas del receptor CB2 Active ES2883923T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13183385 2013-09-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2883923T3 true ES2883923T3 (es) 2021-12-09

Family

ID=49111076

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18206943T Active ES2883923T3 (es) 2013-09-06 2014-09-03 Derivados de triazol[4,5-d]pirimidina como antagonistas del receptor CB2
ES14761320T Active ES2714094T3 (es) 2013-09-06 2014-09-03 Derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina como antagonistas del receptor cb2

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14761320T Active ES2714094T3 (es) 2013-09-06 2014-09-03 Derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina como antagonistas del receptor cb2

Country Status (32)

Country Link
US (1) US9593123B2 (es)
EP (3) EP3943497A1 (es)
JP (1) JP6441356B2 (es)
KR (3) KR102349567B1 (es)
CN (1) CN105555788B (es)
AR (1) AR097553A1 (es)
AU (1) AU2014317229B2 (es)
CA (1) CA2915766C (es)
CL (1) CL2016000495A1 (es)
CR (1) CR20160076A (es)
DK (2) DK3483163T3 (es)
EA (1) EA028335B1 (es)
ES (2) ES2883923T3 (es)
HK (1) HK1219277A1 (es)
HR (2) HRP20190361T1 (es)
HU (2) HUE041760T2 (es)
IL (1) IL243092B (es)
LT (2) LT3483163T (es)
MA (1) MA38826B1 (es)
MX (2) MX367084B (es)
MY (1) MY191628A (es)
PE (2) PE20160691A1 (es)
PH (1) PH12016500250A1 (es)
PL (2) PL3041843T3 (es)
PT (2) PT3483163T (es)
RS (2) RS58390B1 (es)
SG (1) SG11201601714UA (es)
SI (2) SI3041843T1 (es)
TR (1) TR201900662T4 (es)
TW (1) TWI705966B (es)
UA (1) UA116395C2 (es)
WO (1) WO2015032769A1 (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015162630A1 (en) * 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
WO2016071375A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolo[4,5-d]pyrimidines as agonists of the cannabinoid receptor 2
WO2017004133A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2017076266A1 (zh) * 2015-11-06 2017-05-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 制备坎格雷洛中间体的方法
CN109311886B (zh) 2016-06-23 2021-11-09 豪夫迈·罗氏有限公司 [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
SG10202113286RA (en) * 2016-06-23 2021-12-30 Hoffmann La Roche [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives with affinity for the type-2 cannabinoid receptor
JP7090037B2 (ja) * 2016-06-23 2022-06-23 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 新規な［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン誘導体
EP3475283B1 (en) 2016-06-23 2021-08-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
CN106478639B (zh) * 2016-09-05 2018-09-18 郑州大学 嘧啶并1,2,4–三氮唑类的lsd1抑制剂、其制备方法及应用
CN106432247B (zh) * 2016-09-27 2018-06-29 郑州大学 含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物、制备方法及其应用
CN106432248B (zh) * 2016-09-27 2018-11-27 郑州大学 含嘧啶并三氮唑类lsd1抑制剂、其制备方法及应用
CN106928296A (zh) * 2017-02-06 2017-07-07 上海华升生物科技有限公司 一种2‑(3,3,3‑三氟丙硫基)腺苷的合成方法
CN106928235A (zh) * 2017-05-03 2017-07-07 郑州大学 含嘧啶并三氮唑类lsd1抑制剂、其制备方法及应用
CN107033148B (zh) * 2017-05-03 2018-10-26 郑州大学 含嘧啶并三氮唑—巯基四氮唑类lsd1抑制剂、其制备方法及应用
CN109516990B (zh) * 2017-09-19 2021-06-01 天津药物研究院有限公司 嘧啶并三氮唑类化合物、其制备方法和用途
CN113582935A (zh) * 2021-08-27 2021-11-02 中国医学科学院放射医学研究所 一种炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3抑制剂及其制备方法和应用
CN115246832A (zh) * 2022-06-15 2022-10-28 深圳湾实验室 一类去泛素化酶usp25和usp28靶向抑制剂及制备和应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1012151B1 (en) 1997-09-02 2002-08-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders
CA2399791A1 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
JP2008503464A (ja) * 2004-06-17 2008-02-07 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 習慣性行動の１つ以上の構成要素の改善のためのアデノシンａ２ａレセプターの拮抗
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
WO2008141249A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Imidazol (1,2-a)pyridines and related compounds with activity at cannabinoid cb2 receptors
EP2219646A4 (en) * 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
WO2009117444A1 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Northeastern University Inhibitors of fatty acid amide hydrolase and monoacylglycerol lipase for modulation of cannabinoid receptors
WO2010120987A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Wyeth Llc Ring fused, ureidoaryl- and carbamoylaryl-bridged morpholino-pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
WO2013060837A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
UA111640C2 (uk) * 2011-11-08 2016-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2
US9067943B2 (en) * 2011-11-25 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. [1,2,3]triazolo[4,5-D]pyrimidine derivatives
CN104395290A (zh) 2012-07-04 2015-03-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为大麻素受体2激动剂的新金刚烷基衍生物
US9303012B2 (en) 2012-12-07 2016-04-05 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine-2-amides useful as CB2 agonists
CN104837831B (zh) 2012-12-07 2017-10-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的吡啶衍生物
PE20151060A1 (es) 2012-12-07 2015-07-25 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de pirazina como agonistas del receptor cb2
MX2015007156A (es) 2012-12-07 2015-10-14 Hoffmann La Roche Piridina-2-amidas utiles como agonistas receptores de canabinoides 2 (cb2).
WO2014135507A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrazol derivatives
KR20210145303A (ko) 2013-05-02 2021-12-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 Cb2 수용체 작용제로서의 퓨린 유도체
CA2907691A1 (en) 2013-05-02 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as cb2 receptor agonists
EP3008055B1 (en) 2013-06-11 2017-07-19 F. Hoffmann-La Roche AG Tetrazolone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
LT3483163T (lt) 2021-09-10
MA38826B1 (fr) 2016-12-30
CN105555788B (zh) 2018-11-23
RS58390B1 (sr) 2019-04-30
AU2014317229A1 (en) 2016-01-07
TW201542551A (zh) 2015-11-16
DK3041843T3 (en) 2019-03-25
NZ756513A (en) 2021-05-28
TWI705966B (zh) 2020-10-01
PE20191528A1 (es) 2019-10-23
RS62234B1 (sr) 2021-09-30
PL3483163T3 (pl) 2021-11-22
SG11201601714UA (en) 2016-04-28
MX2019009100A (es) 2019-09-16
MY191628A (en) 2022-07-04
KR102349567B1 (ko) 2022-01-11
SI3041843T1 (sl) 2019-04-30
IL243092B (en) 2019-06-30
US20160168158A1 (en) 2016-06-16
EA201690478A1 (ru) 2016-06-30
LT3041843T (lt) 2019-03-12
KR20220140651A (ko) 2022-10-18
ES2714094T3 (es) 2019-05-27
CR20160076A (es) 2016-04-01
KR20160050061A (ko) 2016-05-10
KR20210074404A (ko) 2021-06-21
HK1219277A1 (zh) 2017-03-31
HUE055201T2 (hu) 2021-11-29
CA2915766C (en) 2023-09-26
NZ715085A (en) 2021-05-28
DK3483163T3 (da) 2021-08-30
AR097553A1 (es) 2016-03-23
EP3041843A1 (en) 2016-07-13
PT3041843T (pt) 2019-02-26
CN105555788A (zh) 2016-05-04
JP6441356B2 (ja) 2018-12-19
EP3943497A1 (en) 2022-01-26
HUE041760T2 (hu) 2019-05-28
PH12016500250B1 (en) 2016-05-16
TR201900662T4 (tr) 2019-02-21
MX367084B (es) 2019-08-05
PL3041843T3 (pl) 2019-06-28
PH12016500250A1 (en) 2016-05-16
UA116395C2 (uk) 2018-03-12
MA38826A1 (fr) 2016-05-31
HRP20211322T1 (hr) 2021-11-26
EP3483163A2 (en) 2019-05-15
US9593123B2 (en) 2017-03-14
EP3483163A3 (en) 2019-07-24
EP3483163B1 (en) 2021-06-23
EP3041843B1 (en) 2019-01-02
CA2915766A1 (en) 2015-03-12
SI3483163T1 (sl) 2021-11-30
IL243092A0 (en) 2016-02-01
AU2014317229B2 (en) 2018-11-08
KR102454344B1 (ko) 2022-10-14
WO2015032769A1 (en) 2015-03-12
HRP20190361T1 (hr) 2019-04-05
CL2016000495A1 (es) 2016-10-07
PE20160691A1 (es) 2016-07-28
PT3483163T (pt) 2021-08-24
JP2016532707A (ja) 2016-10-20
MX2016002117A (es) 2016-07-05
EA028335B1 (ru) 2017-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2883923T3 (es) Derivados de triazol[4,5-d]pirimidina como antagonistas del receptor CB2
ES2550967T3 (es) Nuevos derivados de [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina como agonistas del receptor 2 de canabinoides
ES2680935T3 (es) Derivados de purina como agonistas del receptor CB2
US10183946B2 (en) Triazolo[4,5-D]pyrimidines
DK2991988T3 (en) Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives as CB2 receptor agonists
BR122020008944B1 (pt) Novos derivados de triazolo [4,5-d] pirimidina
BR112016004934B1 (pt) Novos derivados de triazolo [4,5-d] pirimidina
NZ756513B2 (en) Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
NZ715085B2 (en) Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives