SK287678B6 - Vysokoafinintné ligandy pre nociceptínový receptor ORL-1, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Vysokoafinintné ligandy pre nociceptínový receptor ORL-1, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287678B6
SK287678B6 SK96-2001A SK962001A SK287678B6 SK 287678 B6 SK287678 B6 SK 287678B6 SK 962001 A SK962001 A SK 962001A SK 287678 B6 SK287678 B6 SK 287678B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
aryl
group
hydrogen
cycloalkyl
Prior art date
Application number
SK96-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK962001A3 (en
Inventor
Deen Tulshian
Ginny D. Ho
Lisa S. Silverman
Julius J. Matasi
Robbie L. Mcleod
John A. Hey
Richard W. Chapman
Ana Bercovici
Francis M. Cuss
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22405371&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287678(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of SK962001A3 publication Critical patent/SK962001A3/sk
Publication of SK287678B6 publication Critical patent/SK287678B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Abstract

Predložený vynález opisuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), pričom významy substituentov sú uvedené v opise. Ďalej sa predložený vynález týka farmaceutického prostriedku s jej obsahom a jej použitia na liečenie bolesti, úzkosti, astmy, depresie alebo závislosti od alkoholu.

Description

Predložený vynález sa týka vysokoafinitných ligandov pre nociceptínový receptor ORL-1, ktorý je vhodný na liečenie bolesti, úzkosti, astmy, depresie alebo závislosti od alkoholu. Tiež sú opísané farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie.
Doterajší stav techniky
Ukázalo sa, že nociceptínový receptor ORL-1 sa zúčastňuje modulácie bolesti v zvieracích modeloch. Zistilo sa, že ORL-1 (nociceptínový receptor) je „osirelý receptor opiátového charakteru“, to znamená receptor s neznámym ligandom. Nociceptínový receptor je receptor spojený s G proteínom. Zatiaľ, čo je svojou štruktúrou veľmi podobný trom klasickým opiátovým receptorom, to znamená cieľom tradičných opiátových analgetík, neaktivuje sa endogénnymi opiátmi. Podobne endogénne opiáty neaktivujú nociceptínový receptor. Ako klasické opiátové receptory má nociceptínový receptor širokú distribúciu v centrálnom nervovom systéme.
V roku 1995 bol objavený nociceptín a ukázalo sa, že je to endogénny peptidový ligand, ktorý aktivuje nociceptínový receptor. Údaje uvedené v prvotných publikáciách naznačujú, že nociceptín a jeho receptor sú časti novoobjavenej cesty zúčastňujúcej sa vnímania bolestivých stimulov. Následná práca mnohých laboratórií ukázala, že nociceptín je pri intraspinálnom podávaní hlodavcom analgetikum. Účinnosť nociceptínu je podobná endogénnym opiátovým peptidom. Nedávne údaje ukázali, že nociceptín pôsobí ako axiolytikum pri podávaní priamo do mozgu hlodavca. Pri testovaní na štandardných zvieracích modeloch úzkostí je účinnosť nociceptínu podobná účinnosti pozorovanej pri klasických benzodiazepínových anxiolytikách. Tieto údaje navrhujú, že malá molekula agonisty nociceptínového receptora môže mať značnú analgetickú alebo anxiolytickú aktivitu.
Nedávne dodatočné údaje (Rizzi a kol., Life Sci., 64 (1999), 157 - 163) ukázali, že aktivácia nociceptínových receptorov v izolovaných prieduškách morčiat inhibuje tachykinergénne nie adrenergné, nie choligénne kontrakcie, indikujúce, že agonisty nociceptínového receptora môžu byť užitočné pri liečbe astmy. Bolo tiež oznámené (Ciccocioppo a kol., Physchpharmacology, 141 (1999), 220 - 224), že nociceptín redukuje výhodné vlastnosti etanolu u myší preferujúcich msP alkohol, čo naznačuje, že intervencia nociceptínu môže byť užitočná pri liečbe nadmerného užívania alkoholu. V EP 856,514 sa zverejnilo, že 8-substituované deriváty l,3,8-tnazaspiro[4,5]dekan-4-ónu sú agonisty alebo antagonisty orfanínu FQ (to znamená nociceptínu) užitočné pri liečbe rôznych porúch vrátane depresie; v W098/54168 sa zverejnili deriváty 2-oxoimidazolu, ktoré majú podobné použitie. Skôr sa v U. S. 3,318,900 zverejnili benzimidazolylové piperidíny, ktoré majú analgetickú aktivitu.
Potentné analgetické činidlá, ako sú tradičné opiáty, napr. morfium, nesú so sebou značné vedľajšie účinky. Klinicky relevantné vedľajšie účinky obsahujú toleranciu, fyzickú závislosť, respiračnú depresiu a pokles gastrointestinálnej motility. Pri mnohých pacientoch, hlavne u tých vystavených chronickej opiátovej terapii, to znamená u pacientov trpiacich rakovinou, limitujú tieto vedľajšie účinky dávku opiátov, ktorá sa smie podávať. Klinické údaje naznačujú, že viac ako jedna tretina pacientov trpiacich rakovinou trpia bolesťou, ktorá sa dá dostupnými činidlami len málo kontrolovať. Údaje získané pri nocicepíne naznačujú potenciálne výhody oproti opiátom. Pri chronickom podávaní hlodavcom nevykázal nocicepin, na rozdiel od morfia, žiadnu dodatočnú náchylnosť. Navyše chronická liečba morfiom neviedla ku „krížovej tolerancii“ pri nociceptínu, čo naznačuje, že tieto činidlá pôsobia odlišnými cestami.
So zreteľom k súčasnému záujmu o zmiernenie bolesti budú vítaným príspevkom v odbore ďalšej zlúčeniny užitočnej na modifikáciu účinku nociceptínu, prirodzeného ligandu ORL-1, a preto užitočné pri riadení bolesti a úzkosti. Predkladaný vynález taký príspevok ponúka.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčeniny predstavovanej vzorcom
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu, kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú dvojitú väzbu;
X1 je R5-(Ci-Ci2)alkyl, R6-(C3-Ci2)cykloalkyl, R7-aryl, R8-heteroaryl alebo R10-(C3.C7)heterocykloalkyl;
X2 je -CHO, -CN, -NHC(=NR26)NHR26, -CH(=NOR26), -NHOR26, R7-aryl, R7-aryl(CrC6)alkyl, R7-aryl(Cr -C6)alkenyl, R7-aryl(C,-C6)alkinyl, -(CH2)VOR13, -(CH2)VCOOR27, -(CH2)VCONR14R15, -(CH2)VNR21R22 alebo -(CH2)vNHC(O)R21, kde v je 0, 1,2 alebo 3; alebo X1 je
a X2 je vodík;
alebo X1 alebo X2 spolu tvoria spiroskupinu vzorca
kde m je 1 alebo 2;
n je 1,2 alebo 3, za predpokladu, že keď n je 1, jedno z R16 a R17 je -C(O)R28;
p je 0 alebo 1;
Q je -CH2-, -0-, -S-, -SO-, -SO2- alebo -NR17;
R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a (Ci-C6)alkylu alebo (R1 a R4) alebo (R2 a R3) alebo (R1 a R3) alebo (R2 a R4) spoločne tvoria alkylénový most s 1 až 3 atómami uhlíka;
R5 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, R7-arylu, R6-(C3-C12)cykloalkylu, R8-heteroarylu, R10-(C3-C7)heterocykloalkylu, -NR19R20, -OR13 a -S(O)0.2R13;
R6 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (Ci-C6)alkylu, R7-arylu, -NR19R20, -OR13 a -SR13;
R7 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, (Ci-C6)alkylu, R25-arylu, (C3-Ci2)cykloalkylu, -CN, -CF3, -OR19, -(Ci-C6)alkyl-OR19, -OCF3, -NR19R20, -(CrC6)alkyl-NR19R20, -NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -SO2R19, -SOR19, -SR19, -NO2, -CONR19R20, -NR20COR19, -COR19, -COCF3, -OCOR19, -OCO2R19, -COOR19, -(C,-C6)alkyl-NHCOOC(CH3)3, -(CrC6)alkyl-NHCOCF3, -(CrC6)alkyl-NHSO2-(Cr -C6)alkylu, -(CrC6)alkyl-NHCONH-(CrC6)alkylu alebo *
kde f je 0 alebo 6; alebo substituenty R7 na atómoch uhlíka na susednom kruhu spoločne vytvárajú metyléndioxykruh alebo etyléndioxykruh;
R8 je 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, (CrC6)alkylu, R25-arylu, (C3-C12)cykloalkylu, -CN, -CF3, -OR19, -(C,-C6)alkyl-OR19, -OCF3, -NR19R20, -(C1-C6)alkyl-NR19R20, -NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -NO2, -CONR19R20 -NR20COR19, -COR19, -OCOR19, -OCO2R19 a -COOR19;
R9 je vodík, (CrC6)alkyl, halogén, OR19, -NRI9R20, -NHCN, -SR19 alebo -(C1-C6)alkyl-NR19R20;
R10 je vodík, (CrC6)alkyl, -OR19, -(CrC6)alkyl-OR19, -NR19R20 alebo -(C,-C6)alkyl-NR19R20;
R11 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, R5-(CrC6)alkylu, R6-(C3-CI2)cykloalkylu, -(Cr -C6)alkyl(C3-C12)cykloalkylu, -(C,-C6)alkyl-OR19, -(CrC6)alkyl-NR19R20 a t
kde q a a sú definované skôr;
R12 je vodík, -(CrC6)alkyl, halogén, NO2, -CF3, OCF3, -OR19, -(CrC6alkyl-OR19, -NR19R20 alebo -(C,-C6)alkyl-NRl9R20;
R13 je vodík, -(C,-C6)alkyl, R7-aryl, -(CrC6)alkyl-OR19, -(C,-C6)alkyl-NR19R20 alebo -(CrC6)alkyl-SR19;
R14 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, R5-(CrC6)alkylu, R7-arylu a
kde q je 1 až 3 a a je 1 alebo 2;
R16 a R17 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, R5-(Ci-C6)alkylu, R7-arylu, (C3-Ci2)cykloalkylu, R8-heteroarylu, R8-heteroaryl(Ci-C6)alkylu, -C(O)R28, -(C1-C6)alkyl(C3-C7)-heterocykloalkylu, -(CrCejalkyl-OR19 a -(CrC6)alkyl-SR19;
R19 a R20 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C]-C6)alkylu, (C3-Ci2)cykloalkylu, arylu a aryl(Ci-C6)alkylu;
R21 a R22 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (Cj-Cgjalkylu, (C3-C[2)cykloalkylu, (C3-Ci2)cykloalkyl(Ci-C6)alkylu, (C3-C7)heterocykloalkylu, -(C1-C6)alkyl(C3-C7)heterocykloalkylu, R7-arylu, R7-aryl(C,-C6)alkylu, R8-heteroaryl(CrC6)alkylu, -(CrC6)alkyl-OR19, -(CrC6)alkyl-NR19R20, -(C,-C6)alkyl-SR19, -(C,-C6)alkyl-NR18-(C,-C6)alkyl-O-(Ci-C6)alkylua-(C1-C6)alkyl-NR18-(C1-C6)alkyl-NR18-(Cl-C6)alkylu; R18 je vodík alebo -(C,-C6)alkyl;
Z1 a Z2 sú každé R7-aryl;
Z3 je vodík alebo -(CrC6)alkyl;
R25 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (CrC6)alkylu, (CrC(,)alkoxy a halogénu;
R26 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C]-C6)alkylu a R25-C6H4-CH2-;
R27 je vodík, (CrQjalkyl, R7-aryl(CrC6)alkyl alebo (C3-Ci2)cykloalkyl;
R28 je (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkyl(C3-C12)cykloalkyl, R7-aryl, R7-aryl-(Ci-C6)alkyl, R8-heteroaryl, (CrC6)alkyl-NRl9R20, -(Ci-C6)alkyl-OR19 alebo -(C,-C6)alkyl-SR19; za predpokladu, že keď X1 a X2 spoločne sú
a Z1 a Z2 sú každé R7-fenyl, R7 nie je -OCH2aryl a najmenej jedno R7 je orto-halogeno alebo orto-(Cy-C6)alkyl;
aryl vrátane arylovej časti arylalkylu, predstavuje karbocyklickú skupinu obsahujúcu 6 až 15 atómov uhlíka a majúcu najmenej jeden aromatický kruh, pričom aryl je napríklad fenyl, kde uvedená arylová skupina je prípadne fuzovaná s arylovým, (C3-C7)cykloalkylovým, heteroarylovým, alebo hetero(C3-C7)cykloalkylovým kruhom; a kde R7-aryl znamená, že akýkoľvek z dostupných substituovateľných atómov uhlíka a dusíka v uvedenej arylovej skupine a/alebo v uvedenom(ých) fúzovanom(ých) kruhu(och) je prípadne a nezávisle substituovaný s 1 až 3 R'-skupinami;
heteroaryl predstavuje cyklické skupiny majúce 1 až 3 heteroatómy vybrané z O, S a N, kde uvedené heteroatómy prerušujú karbocyklickú kruhovú štruktúru a majú dostatočné množstvo delokalizovaných π elektrónov na poskytnutie aromatického charakteru, s aromatickými heterocyklickými skupinami obsahujúcimi 5 až 14 atómov uhlíka, kde heteroarylovú skupina je prípadne fuzovaná s jedným alebo viacerými z arylových, cykloalkylových, heteroarylových alebo heterocykloalkylových kruhov; a kde akýkoľvek z dostupných vhodných atómov uhlíka alebo dusíka v uvedenej heteroarylovej skupine a/alebo fúzovanom kruhu (fuzovaných kruhoch) je prípadne a nezávisle substituovaný a kde heteroarylový kruh je substituovaný 1 až 3 R8 skupinami; a heterocykloalkyl predstavuje nasýtený kruh obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka, prednostne 4 až 6 atómov uhlíka, prerušený 1 až 3 heteroatómami vybranými z -O-, str 5-S- a NR21, kde R21 je, ako je definované skôr, a kde prípadne uvedený kruh obsahuje jednu alebo dve nenasýtené väzby, ktoré kruhu neudeľujú aromatický charakter, a kde akýkoľvek z dostupných vhodných atómov uhlíka v kruhu môže byť substituovaný a kde heterocyklický kruh je substituovaný s 1 až 3 R10 skupinami; príkladmi heterocykloalkylových skupín sú 2alebo 3-tetrahydrofuranyl, 2- alebo 3-tetrahydrotienyl, 1-, 2-, 3- alebo 4-piperidinyl, 2- alebo 3-pyrolidi5 nyl, 1-, 2- alebo 3-piperizinyl, 2- alebo 4-dioxanyl, morfolinyl, alebo kde R17 je, ako je definované skôr a t je , 1 alebo 2.
Vo výhodnom uskutočnení je to zlúčenina majúca vzorec
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú dvojitú väzbu;
X1 je R5-(Ci-Ci2)alkyl, R6-(C3-Ci2)cykloalkyl, R7-aryl, R8-heteroaryl alebo R10-(C3-C7)heterocykloalkyl;
X2 je -CHO, -CN, -NHC(=NR26)NHR26, -CH(=NOR26), -NHOR26, R7-aryl, R7-aryl(CrC6)aIkyl, R7-aryl(Cr -C6)alkenyl, R7-aryl(CrC6)alkinyl, -(CH2)VOR13, -(CH2)VCOOR27, -(CH2)VCONR14R15, -(CH2)VNR21R22, kde v je 0, 1, 2 alebo 3; alebo X1 je
a X2 je vodík;
alebo X1 alebo X2 spolu tvoria spiroskupinu vzorca
mjelalebo2;
n je 1,2 alebo 3, za predpokladu, že keď n je 1, jedno z R16 a R17 je -C(O)R28;
p je 0 alebo 1;
Q je -CH2-, -0-, -S-, -SO-, -SO2- alebo -NR17;
R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a (C]-C6)alkylu alebo (R1 a R4) alebo (R2 a R3) alebo (R1 a R3) alebo (R2 a R4) spoločne tvoria alkylénový most s 1 až 3 atómami uhlíka;
R5 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, R7-arylu, R6-(C3-Ct2)cykloal-OR13 a -S(0)o_2R13;
kylu, Rs-heteroarylu, Rll)-(C3-C7)heterocykloalkylu, -NR19R20,
R6 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané z zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (Ci-C6)alkylu, R7-arylu, -NR19R20, -OR13 a -SR13;
R7 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, (C,-C6)alkylu, R25-arylu, (C3-C12)cykloalkylu, -CN, -CF3, -OR19, -(CrC6)alkyl-OR19, -OCF3, -NR19R20, -(C,-C6)alkyl-NR19R20, -NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -SO2R19, -SOR19, -SR19, -NO2, -CONR19R20, -NR20COR19, -COR19, -COCF3, -OCOR19, -OCO2R19, -COOR19, -(C1-C6)alkyl-NHCOOC(CH3)3, -(CrC6)alkyl-NHCOCF3, -(C,-C6)alkyl-NHSO2-(C1-C6)alkylu, -(CrCejalkyl-NHCONH-CCj-Cejalkylu alebo kde f je 0 alebo 6; alebo substituenty R7 na atómoch uhlíka na susednom kruhu spoločne vytvárajú metyléndioxykmh alebo etyléndioxykruh;
R8 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, (C]-C6)alkylu, R25-arylu, (C3-Ci2)cykloalkylu, -CN, -CF3, -OR19, -(Ci-C6)alkyl-OR19, -OCF3, -NR19R20, -(C,-C6)alkyl-NR19R20, -NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -NO2, -CONR19R20, -NR20COR19, -COR19, -OCOR19, -OCO2R19 a -COOR19;
R9 je vodík, (CrC6)alkyl, halogén, -OR19, -NR19R20, -NHCN, -SR19 alebo -(C,-C6)alkyl- NR19R20;
R10 je vodík, (C,-C6)alkyl, -OR19, -(C,-C6)alkyl-OR19, -NR19R20 alebo -(CrC6)alkyl-NRl9R20; R11 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, R5-(Ci-C6)alkylu, R6-(C3-Ci2)cykloalkylu, -(Ci-C6)alkyl(C3-C12)cykloalkylu, -(CrC6)alkyl-OR19, -(Ci-C6)alkyl-NR19R20 a kde q a a sú definované skôr;
R12 je vodík, -(CrC6)alkyl, halogén, -NO2, -CF3, OCF3, -OR19, -(C,-C6)alkyl-OR19, -NR19R20 alebo -(C,-C6)alkyl-NR19R20;
R13 je vodík, -(Cj-C6)alkyl, R7-aryl, -(Q-Cejalkyl-OR19, -(Cl-C6)alkyl-NR19R20 alebo -(C,-C6)alkyl-SR19;
R14 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, R5-(Ci-C6)alkylu, R7-arylu a kde q je 1 až 3 a a je 1 alebo 2;
R16 a R17 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, R5(Ci-C6)Oalkylu, R7-arylu, (C3-C[2)cykloalkylu, R8-heteroarylu, R8-heteroaryl(Ci-C6)alkylu, -C(O)R28, -(Cr C6)alkyl(C3-C7)-heterocykloalkylu, -(CrC6)alkyl-OR19 a -(CrC6)alkyl-SR19;
R19 a R20 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (Ci-C6)alkylu, (C3-C12)cykloalkylu, arylu a aryl(Ci-C6)alkylu;
R21 a R22 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C!-C6)alkylu, (C3-Ci2)cykloalkylu, (C3-C12)cykloalkyl(C i-C6)alkylu, (C3-C7)heterocykloalkylu, -(C) -C6)alkyl(C3-C7)heterocykloalkylu, R7-arylu, R7-aryl(CrC6)alkylu, R8-heteroaryl(CrC6)alkylu, -(C,-C6)alkyl-OR19, -(Cl-C6)alkyl-NR19R20, -(CrC6)alkyl-SR19, -(C1-C6)alkyl-NR18-(C1-C6)alkyl-O-(C,-C6)alkylua-(CrC6)alkyl-NR18-(CrC6)alkyl-NRI8-(Ci-C6)alkylu; R18 je vodík alebo -(C|-C6)alkyl;
kde Z1 a Z2 sú každé R7-aryl; kde R7 je nezávisle vybrané z or/o-(Ci-C6)alkylu alebo orfo-halogénu;
Z3 je vodík alebo -(CrC6)alkyl;
R25 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C,-C6)alkylu, (Ci-C6)alkoxy a halogénu;
R26 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (CrC6)alkylu a R25-C6H4-CH2-;
R27 je vodík, (CrC6)alkyl, R7-aryl(C1-C6)alkyl alebo (C3-C12)cykloalkyl;
R28 je (CrC6)alkyl, -(CrC6)alkyl(C3-Ci2)cykloalkyl, R7-aryl, R7-aryl-(C,-C6)alkyl, R8-heteroaryl, (C,-C6)alkyl-NR19R20, (C,-C6)alkyl-OR19 alebo (C,-C6)alkyl-SR19;
aryl vrátane arylovej časti arylalkylu, predstavuje karbocyklickú skupinu obsahujúcu 6 až 15 atómov uhlíka a majúcu najmenej jeden aromatický kruh, pričom aryl je napríklad fenyl, kde uvedená arylová skupina je prípadne fuzovaná s arylovým, (C3-C7)cykloalkylovým, heteroarylovým, alebo hetero(C3-C7)cykloalkylovým kruhom; a kde R7-aryl znamená, že akýkoľvek z dostupných substituovateľných atómov uhlíka a dusíka v uvedenej arylovej skupine a/alebo v uvedenom(ých) fuzovanom(ých) kruhu(och) je prípadne a nezávisle substituovaný, kde arylový kruh je substituovaný so 1 až 3 R7-skupinami;
heteroaryl predstavuje cyklické skupiny majúce 1 až 3 heteroatómy vybrané z O, S a N, kde uvedené heteroatómy prerušujú karbocyklickú kruhovú štruktúru a majú dostatočné množstvo delokalizovaných tt elektrónov na poskytnutie aromatického charakteru, s aromatickými heterocyklickými skupinami obsahujúcimi 5 až 14 atómov uhlíka, kde uvedená heteroarylová skupina je prípadne íuzovaná s jedným alebo viacerými z arylových, cykloalkylových, heteroarylových alebo heterocykloalkylových kruhov; a kde akýkoľvek z dostupných vhodných atómov uhlíka alebo dusíka v uvedenej heteroarylovej skupine a/alebo fuzovanom kruhu (fuzovaných kruhoch) je prípadne a nezávisle substituovaný a kde heteroarylový kruh je substituovaný 1 až 3 R8skupinami; a heterocykloalkyl predstavuje nasýtený kruh obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka, prednostne 4 až 6 atómov uhlíka, prerušený 1 až 3 heteroatómami vybranými z -0-, -S- a-NR21, kde R21 je, ako je definované, a kde prípadne uvedený kruh obsahuje jednu alebo dve nenasýtené väzby, ktoré kruhu neudeľujú aromatický charakter, a kde akýkoľvek z dostupných vhodných atómov uhlíka v kruhu môže byť je substituovaný a kde heterocyklický kruh je substituovaný s 1 až 3 R10 skupinami; príkladmi heterocykloalkylových skupín sú 2alebo 3-tetrahydrofuranyl, 2- alebo 3-tetrahydrotienyl, 1-, 2-, 3- alebo 4-piperidinyl, 2- alebo 3-pyrolidinyl, 1-, 2- alebo 3-piperizinyl, 2- alebo 4-dioxanyl, morfolinyl,
Λ,» -•L/** ' alebo kde R17 je, ako je definované a t je 0, 1 alebo 2.
Výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tie, kde Z1 a Z2 sú každé R7-arylová skupina, hlavne R7-fenylová skupina. Výhodne substituenty R7 sú (Ci-C6)-alkylová skupina a halogén, výhodnejšia je substitúcia v orto-polohe.
Výhodné sú zlúčeniny, kde R1, R2, R3 a R4 sú všetky vodík, a zlúčeniny, kde R1 a R3 sú vodíky a R2 a R4 sú alkenylové mostíky s 2 alebo 3 uhlíkami.
Výhodné sú zlúčeniny, kde X1 je R7-arylová skupina, napríklad R7-fenylová skupina, a X2 je OH (to znamená X2 je -(CH2)vOR13, kde v je 0 a R13 je H) alebo -NC(O)R28, zlúčeniny kde X1 je
R
kde R12 je vodík a R11 je (CrC6)-alkylová skupina, -(Ci-C6)-alkyl-(C3-C12)-cykloalkylová skupina, (Ci-C6)-alkyl-OR19 alebo (Ci-C6)-alkyl-NR19R20; a zlúčeniny kde X1 a X2 spoločne tvoria spiroskupinu
kde m je 1, R17 je fenylová skupina a R11 je (Ci-C6)-alkyl-OR19 alebo (Ci-C6)-alkyl-NR19R20 alebo (CrC6)-alkyl-N
V inom aspekte sa vynález týka farmaceutického prípravku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú agonisty a/alebo antagonisty receptoru ORL-1, a tak v inom aspekte, sa vynález týka spôsobu liečby bolesti, úzkosti, kašľa, astmy, nadužívania alkoholu alebo depresie, obsahujúcej podávanie efektívneho množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) cicavcom s potrebou takejto liečby.
V inom aspekte sa vynález týka spôsobu liečby kašľa, obsahujúceho podávanie cicavcom s potrebou takejto liečby: (a) efektívneho množstva agonisty nociceptínového receptoru ORL-1; a (b) efektívneho množstva druhého činidla na liečbu kašľa, alergických alebo astmatických symptómov, vybraného zo skupiny obsahujúcej: antihistamíny, inhibítory 5-lipoxygenázy, inhibítory leukotrién, inhibítory H3, agonisty /3-adrener7 gného receptora, xanthinové deriváty, agonisty α-adrenergného receptora, stabilizátory žírnych buniek, antitussíva, expektoranty, antagonisty NKb NK2 a NK3 tachykinínového receptora a agonisty GABAb.
V ešte inom aspekte sa vynález týka farmaceutického prípravku obsahujúceho agonisty nociceptínového receptora ORL-1 a druhého činidla vybraného zo skupiny obsahujúcej: antihistamíny, inhibítory 5-lipoxygenázy, inhibítory leukotriénu, inhibítory H3, agonisty /3-adrenergného receptora, xanthinové deriváty, agonisty α-adrenergného receptora, stabilizátory žírnych buniek, antitussíva, expektoranty, antagonisty NKi NK2 a NK3 tachykinínového receptora a agonisty GABAb.
Inými slovami sa vynález týka použitia zlúčenín podľa nároku 1 na liečenie bolesti, úzkosti, kašľa, astmy, nadužívania alkoholu alebo depresie, a použitie agonisty nociceptínového receptoru ORL-1 samotného alebo v kombinácii s druhým činidlom na liečenie kašľa, alergických alebo astmatických symptómov.
V ešte inom aspekte sa predložený vynález týka novej zlúčeniny
ktorá nie je obsiahnutá vo všeobecnom vzorci (I).
Pokiaľ nie je uvedené inak, sú tu používané termíny definované nasledovne:
M+ predstavuje ión molekuly v hmotnostnom spektre a MH+ predstavuje ión molekuly plus vodík v hmotnostnom spektre;
Bu znamená butylovú skupinu, Et znamená etylovú skupinu, Me znamená metylovú skupinu a Ph znamená fenylovú skupinu;
alkylová skupina (vrátane alkylových častí alkoxy-, alkylamíno- a dialkylaminoskupín) predstavuje uhlíkové reťazce priame alebo rozvetvené obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka alebo 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, n-butylovú, terc-butylovú, n-pentylovú, izopentylovú, hexylovú skupinu a tak podobne;
alkenylová skupina predstavuje alkylový reťazec 2 až 6 atómov uhlíka obsahujúcich jednu alebo dve dvojité väzby v reťazci, napríklad vinylovú, propenylovú alebo butenylovú skupinu;
alkinylová skupina predstavuje alkylový reťazec s 2 až 6 atómami uhlíka obsahujúci jednu trojitú väzbu v reťazci, napríklad etinylovú alebo propinylovú skupinu;
alkoxyskupina predstavuje alkylovú skupinu kovalentne viazanú na susediace štruktúrne prvky prostredníctvom atómu kyslíka, napríklad metoxy-, etoxy-, propoxy-, butoxy-, pentoxy-, hexoxyskupinu a tak podobne;
arylová skupina (vrátane arylovej časti arylalkylskupiny) predstavuje karbocyklickú skupinu obsahujúcu 6 až 15 atómov uhlíka a majúcu najmenej jeden aromatický kruh (napr. arylovou skupinou je skupina fenylová), kde je arylová skupina výhodne fúzovaná s arylovými, (C3-C7)-cykloalkylovými, heteroarylovými alebo hetero-(C3-C7)-cykloalkylovými kruhmi, a kde R7-arylová skupina znamená, že ľubovoľný z dostupných substituovateľných atómov uhlíka a dusíka na arylovej skupine alebo na fúzovaných kruhoch je výhodne a nezávisle substituovaný, a kde je arylový kruh substituovaný 1-3 R7-skupinami. Príkladom arylových skupín sú fenylová, nafitylová a antrylová skupina;
arylalkylová skupina predstavuje alkylovú skupinu, definovanú skôr, kde jeden alebo viac atómov vodíku alkylovej skupiny je substituované jeden až troma arylovými skupinami, definovanými skôr;
aryloxyskupina predstavuje arylovú skupinu, definovanú skôr, kovalentne viazanú na susediaci štruktúrny prvok prostredníctvom atómu kyslíka, napríklad fenoxyskupina; cykloalkylová skupina predstavuje nasýtené karbocyklické kruhy o 3 až 12 atómoch uhlíka, výhodne 3 až 7 atómoch uhlíka, kde R6-cykloalkylová skupina znamená, že ľubovoľný z dostupných substituo vate Iných atómov uhlíka na cykloalkylovej skupine je výhodne a nezávisle substituovaný a kde je cykloalkylový kruh substituovaný 1-3 R6-skupinami;
cykloalkylalkylová skupina predstavuje alkylovú skupinu, definovanú skôr, kde jeden alebo viac atómov vodíka alkylovej skupiny je substituované jednou až troma cykloalkylovými skupinami, definovanými vyššie; halogén predstavuje fluór-, chlór-, bróm- a jód-;
heteroarylová skupina predstavuje cyklické skupiny majúce 1 až 3 heteroatómy vyberané z O, S a N, kde tento/tieto heteroatóm(y) prerušuje štruktúru karbocyklického kruhu a má dostatočný počet delokalizovaných TT-elektrónov pre dosiahnutie aromatického charakteru, s aromatickými heterocyklickými skupinami obsahujúcimi 5 až 14 atómov uhlíka, kde je heteroarylová skupina výhodne fúzovaná s jedným alebo viac arylo5 vými, cykloalkylovými, heteroarylovými alebo heterocykloalkylovými kruhmi, a kde ľubovoľný z dostupných substituovateľných atómov uhlíka alebo dusíka v heteroarylovej skupine a/alebo fuzovaných kruhoch je výhodne a nezávisle substituovaný, a kde heteroarylový kruh môže byť substituovaný 1-3 R8-skupinami; reprezentatívne heteroarylové skupiny obsahujú napríklad furanylovú, tienylovú, imidazoylovú, pyrimidinylovú, triazolylovú, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl-N-oxidovú skupinu, kde pyridyl-N10 -oxid j e prezentovaný ako:
heteroarylalkylová skupina predstavuje alkylovú skupinu, definovanú skôr, kde jeden alebo viac atómov vodíka je nahradených jednou alebo viac heteroarylovými skupinami, definovanými skôr;
heterocykloalkylová skupina predstavuje nasýtený kruh obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka, výhodne 4 až 6 15 atómov uhlíka, prerušený 1 až 3 heteroatómmi vyberanými z -O-, -S- a -NR21-, kde R21 je definovaný skôr, a kde kruh výhodne obsahuje jednu alebo dve nenasýtené väzby, ktoré mu neurčujú aromatický charakter, a kde ľubovoľný z dostupných substituovateľných atómov uhlíka v kruhu môže byť substituovaný a kde heterocykloalkylový kruh môže byť substituovaný 1-3 R10-skupinami, reprezentatívne heterocykloalkylové skupiny obsahujú 2- alebo 3- tetrahydrofuranylovú, 2- alebo 3-tetrahydrothienylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-piperidi20 nylovú, 2- alebo 3-pyrrolidinylovú, 1-, 2- alebo 3-piperizinylovú, 2- alebo 4-dioxanylovú, morfolinovú,
kde R17 je definovaný skôr a t je 0, 1 alebo 2.
Pokiaľ je v piperidinylovom kruhu všeobecného vzorca (I) prítomná výhodná dvojitá väzba, jeden z X1 a X2 tvoria väzbu s uhlíkom v polohe 3 a ostávajúce X1 alebo X2 nie sú vodík.
Pokiaľ X1 a X2 tvoria skôr definovanú spirozlúčeninu, zvlnené čiary v štruktúre uvedené pri definícii označujú body pripojenia na uhlík v polohe 4 piperidinylového kruhu, napr. sa vytvárajú zlúčeniny nasledujúcich vzorcov:
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v rôznych stereoizomémych formách (napr. enantio30 méry, diastereoisoméry a atropoisoméry). Vynález uvažuje všetky tieto stereoisoméry tak vo forme čistej, ako aj v zmesiach vrátane zmesí racemických.
Niektoré zlúčeniny budú v prirodzenom stave kyslé, napr. zlúčeniny, ktoré obsahujú karboxylovú alebo fenolickú hydroxylovú skupinu. Tieto zlúčeniny môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli. Príklady takých solí obsahujú soli sodné, draselné, vápenaté, hlinité, soli zlata a striebra. Uvažované sú tiež soli tvorené s farmaceutický prijateľnými amínmi, ako sú amoniak, alkylamíny, hydroxyalkylamíny, N-metylglukamín, a tak podobne.
SK 287678 Β6
Niektoré zásadité zlúčeniny tvoria tiež farmaceutický prijateľné soli, napr. kyslé adičné soli. Napríklad pyrido-atómy dusíku tvoria soli s silnými kyselinami, zatiaľ čo zlúčeniny s bázickými substituentmi, ako sú aminoskupiny tvoria soli so slabšími kyselinami. Príklady vhodných kyselín na tvorbu solí sú kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťaveľová, malónová, salicylová, jablčná, fumarová, jantárová, askorbová, maleínová, metánsulfonová a ďalšie minerálne a karboxylové kyseliny odborníkom v odbore dobre známe. Soli sa pripravujú spojením formy s voľnou bázou s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny za vzniku soli obvyklým spôsobom. Formy s voľnou bázou sa regenerujú reakciou soli s vhodným riedeným vodným bázickým roztokom, ako je riedený vodný NAOH, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan amonný a sodný. Formy s voľnou bázou sa od zodpovedajúcich solí troch odlišujú v určitých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale kyselina a bázické soli sú inak na účely vynálezu ekvivalentné s formami s voľnou bázou.
Všetky tieto kyslé a bázické soli sú v rozsahu vynálezu uvažované ako farmaceutický prijateľné soli a všetky kyslé a bázické soli sú na účely vynálezu považované za ekvivalentné s voľnými formami zodpovedajúcich zlúčenín.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravujú známymi spôsobmi z východiskových materiálov alebo v oblasti známych, alebo pripravených spôsobmi v oblasti známymi. Neskôr sa uvádzajú príklady všeobecných postupov a špecifických preparatívnych príkladov.
Typicky sa X1, X2-substituované piperidíny alkylujú Z1, Z2, Z3 - substituovanými halogénmetánmi v prítomnosti nadbytku báz, ako je K2CO3 a Et3N, v rozpúšťadlách, ako je DMF, THF alebo CH3CN pri izbovej teplote alebo teplote zvýšenej.
X1, X2-substituované piperidíny sú alebo komerčne dostupné, alebo pripravené známymi postupmi. Napríklad, 4-fenyl-4-hydroxypiperidŕn sa pretransformuje na 4-t-Boc-amino-4-fenylpiperidín podľa nasledujúcej reakčnej schémy, kde Bn je benzylová skupina, Ph je fenylová skupina a t-Boc je t-butoxykarbonylová skupina:
,OH
BnBr
DMF
Et3N
N
Bn
1) Me3SiCN
AcOH,-15°C h2so4.
2) RT
3) NaOH, 66%
Bn
5% HCI(aq./ MeOH, RT
60%
NHj 2HCI
N
Bn (®oc)2O
Et3N
NHiBoc
Pd(OH)2/C
NH4COOH
CH2Cl2
N
Bn
MeOH, Δ 95%
NHlBoc
Komerčne dostupný 4-fenyl-4-piperidinol sa chráni benzylovou skupinou a na výsledný intermediát sa potom pôsobí Me3SiCN. Výsledný amid sa hydrolyzuje vodným HCI v CH3OH za vzniku 4-aminozlúčeniny. Aminoskupina sa chráni t-Boc-skupinou a N-benzylová skupina sa odstráni hydrogenolýzou za vzniku žiadaného derivátu 4-aminoperidínu.
Chránený 4-aminopiperidín potom reaguje so Z1, Z2, Z3-halogénmetánom a chrániaca skupina sa odstráni. Amín (to znamená X2 je -NH2) môže rôznymi štandardnými konverziami poskytnúť aminoderiváty. Napríklad amín všeobecného vzorca (I) môže reagovať s R22-karboxaldehydom v prítomnosti mierneho redukčného činidla, ako je Na(OAC)3BH alebo s zlúčeninou všeobecného vzorca R22-L, kde L je odstupujúca skupín, ako je Cl alebo Br, v prítomnosti bázy, ako je Et3N.
Alternatívny spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X1 je R7-alkylová skupina a X2 je OH, obsahuje alkyláciu 4-piperidonhydrochloridu Z1, Z2, Z3-halogénmetánom, potom reakciu ketónu s príslušne substituovaným R7-fenylmagnesiumbromidom alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca R22-L', kde L1 je Br alebo 1, a n-butyllitiom.
X1, X2-substituované zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa dajú pretransformovať na iné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) reakciami na X1 a/alebo X2-substituentoch, v oblasti dobre známej.
Napríklad karboxaldehydsubstituovaný piperidín (to znamená X2 je -CHO) sa dá pretransformovať na substituovaný piperidín, kde X2 je R13-O-CH2-, ako ukazuje nasledujúci postup pre zlúčeninu všeobecného vzorca (1), kde X1 je fenylová skupina, Z1 a Z2 sú obidve fenylové skupiny a R1, R2, R3, R4 a Z3 sú H:
Kyanosubstituovaný piperidín (to znamená X2 je -CN) sa dá pretransformovať na substituovaný piperidín, kde X2 je R21R22N-CH2- alebo X2 je R28C(O)NH-CH2, ako ukazuje nasledujúci postup pre zlúčeninu všeobecného vzorca (1), kde X1 je fenylová skupina, R21, R1, R2, R3, R4 a Z3 sú H a L je odstupujúca skupina, ako je Cl alebo Br:
RÝN
ULch2nh2
1)LAIH4. Et2O Δ
R22
21^Z2
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X1 je benzofuzovaný dusíkatý heterocyklus, kde substituent R11 je iný ako vodík, sa pripravujú reakciou zodpovedajúcich zlúčenín, kde R11 je vodík, so zlúčeninou všeobecného vzorca R1 'L (R11 nie je vodík a L je definovaná skôr).
Alternatívne sa X1, X2-substituované piperidínové východiskové látky pretransformovať na iné X1, X2-substituované piperidíny podobnými postupmi pred reakciou so Z1, Z2, Z3-substituovaným halogénmetánom.
Pre vznik zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1, R2, R3 a R4 rôzne tvoria alkylénové mostíky, reagujú komerčne dostupné N-chránené 4-piperidóny s fenyllitiom a výsledný intermediát sa odchráni za vzniku žiadaných zlúčenín, napríklad:
kde Pr je N-chrániaca skupina, Ph je fenylová skupina a z je 1 - 2.
Z1, Z2, Z3-halogénmetylderiváty, kde Z1 a Z2 sú R7-fenylové skupiny, sú alebo komerčne dostupné, alebo sa pripravujú s použitím postupov ukázaných na nasledujúcej reakčnej schéme:
Na prípravu zlúčenín, kde substituenty Z sú iné ako fenylové skupiny, sa používajú postupy podobné alebo iné v oblasti známe.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 ukazuje účinok zlúčenín A a B (pozri príklad 12) v porovnaní s baclofénom na kapsaicínom indukovaný kašeľ u morčiat.
Obrázky 2A a 2B ukazujú zmeny v objeme respiračného vzduchu po podaní zlúčeniny A alebo baclofénu;
obrázok 2C ukazuje zmeny v dýchacej frekvencii po podaní zlúčeniny A alebo baclofénu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich východiskové látky potrebné na ich prípravu, príklady nemajú obmedzovať rozsah vynálezu.
Používajú sa nasledujúce skratky rozpúšťadiel a reakčných činidiel: tetrahydrofurán (THF), etanol (EtOH), metanol (MeOH), kyselina octová (HOAc alebo AcOH), etylacetát (EtOAc), N,N-dimetylformamid (DMF) a dietyléter (Et20). Izbová teplota sa vyjadruje skratkou „rt“.
Príklad 1
Zmes 4-fenyl-4-hydroxypiperidínu (1,5 g, 8,47 mmol) a K2CO3 (3,0 g, 21,73 mmol) v CII3CN sa zmieša20 la pri izbovej teplote. K tejto zmesi sa pridal a-bróm-difenylmetán (2,5 g, 10,12 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Reakčná zmes sa zahustila, znovu rozpustila v CH2C12, premyla vodou, sušila (MgSO4) a zahustila. Chromatografia (SiO2, 9 : 1 hexán/EtOAc) poskytla titulnú zlúčeninu (2,6, 90 %).
'H NMR (CDC13): δ 1,80 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 4,40 (s, 1 H), 7,2 - 7,6 (m, 15H).
Príklad 2 ch3
Krok 1: Roztok 4-piperidonmonohydráthydrochloridu (5 g, 32,6 mmol) v CH3CN sa alkyloval s použitím postupu opísaného v príklade 1. Chromatografia zvyšku na silikagéli (95 : 5 hexán/EtOAc) poskytla požado30 vanú zlúčeninu.
Krok 2: K roztoku produktu z kroku 1 (191 mg, 0,72 mmol) v THF sa pri 0 °C prikvapkal 4-metylfenylmagnesiumbromid (0,SM v THF, 1,75 ml, 0,87 mmol). Roztok sa miešal 2 hodiny pri 0 °C, reakcia sa ukončila ľadovou vodou, zmes sa extrahovala EtOAc, premyla vodou a soľankou, sušila a zahustila. Chromatografia zvyšku na silikagéli (95 : 5 hexán/EtOAc, 93 : 7 hexán/EtOAc) poskytla titulnú zlúčeninu (0,091 g,
30 %).
’H NMR (CDC13): δ 7,5 (m, 6H, ArH), 7,3 (t, 4H, ArH), 7,2 (t, 4H, ArH), 4,35 (s, 1H), 2,8 (d, 2H), 2,4 (m, SH), 2,2 (td, 2H), 1,75 (d, 2H); MS (Cl) 358 (M + 1);
Elementárna analýza pre C25H27NO . 1,2 H2O: vypočítané: C 79,2, H 7,82, N 3,69; nájdené: C 78,90, H 8, 02, N 3,85.
Príklad 3
K roztoku 3-bromtiofénu (0,15 g, 0,95 mmol) v Et2O sa pri -70 °C prikvapkalo n-BuLi (2,5M, 0,38 ml, 0,95 mmol) a zmes sa miešala 2 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridal roztok produktu z kroku 1 príkladu 2 (230 mg, 0,87 mmol) v Et2O (4 ml) a zmes sa ponechala pomaly zahriať na rt v priebehu 3 hodín, reakcia sa ukončila ľadovým vodným NH4C1 a zmes sa extrahovala Et2O, premyla H2O a soľankou, sušila a zahustila. Chromatografía zvyšku (95 : 5 hexán/EtOAc) poskytla titulnú zlúčeninu (90 mg).
'H NMR (CDClj): 8 7,5 (d, 2H), 7,35 (bt, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 4,4 (s, 1 H), 2,8 (d, 2H), 2,5 (t, 2H), 2,3 (dt, 2H), 2,0 (d, 2H);
MS (Cl) 350 (M + 1);
Elementárna analýza pre C22H22NOS .1,1 HC1.0,9 H2O: vypočítané: C 65,11, H 6,43, N 3,54, S 7,8, Cl 9,61;
nájdené: C 65,27, H 6,54, N 3,45, S 7,30, Cl 9,43.
Príklad 4
Krok 1: 4-Fenyl-4-piperidínkarboxaldehyd (1,0 g, 5,29 mmol) sa alkyloval s použitím postupu z príkladu 1, kroku 1, za vzniku žiadaného produktu (1,69 g, 90 ‘H NMR (CDClj): δ 2,40 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 7,20 - 7,50 (m, 1 SH), 9,42 (s, 1 H).
Krok 2: K roztoku produktu z kroku 1 (3,0 g, 8,45 mmol) ochladenému na 0 °C sa pridal NaBH4 (1,0 g, 26,32 mmol). Po 0,5 hodine sa k reakčnej zmesi pridala IN HC1 a zmes sa zahustila. Zvyšok sa extrahoval CH2C12, sušil (MgSO4) a odparil. Stĺpcovou chromatografiou zvyšku (4 : 1 hexán : EtOAc) sa získal žiadaný primárny alkohol.
‘H NMR (CDC13): δ 2,00 (m, 2H), 2,25 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,20 (s, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 7,2 - 7,6 (m, 1 SH).
Krok 3: Produkt z kroku 2 reagoval s NaH v DMF 0,5 hodiny pri 0 °C. Pridal sa CH3I a reakčná zmes sa zohriala na rt a miešala cez noc. Reakčná zmes sa naliala na ľad, extrahovala Et2O, sušila (MgSO4) a odparila sa. Stĺpcová chromatografia zvyšku poskytla titulnú zlúčeninu.
‘H NMR (CDC13): δ 2,10 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 7,21 -7,52 (m, 15H).
Príklad 5
Krok 1: Roztok 4-fenyl-4-kyanopiperidínhydrochloridu (5,0 g, 22,4 mmol) v DMF (30 ml) sa nechal reagovať s Et3N (7,20 ml, 47 mmol) a bromdifenylmetánom (6,38 g, 25,80 mmol) a miešal sa pri rt v dusíkovej atmosfére 20 hodín. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu a rozdelila medzi EtOAc a H2O. Organická vrstva sa premyla vodou (2x), soľankou a potom sa sušila (MgSO4), filtrovala a zahustila. Chromatografia (SiO2, 19:1 hexán/EtOAc) poskytla 6,0 g (76 %) žiadaného produktu.
'H NMR (CDC13): δ 2,21 (m, 4H), 2,49 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 4,46 (s, 1H), 7,45 (m, 15H).
Krok 2: K roztoku produktu z kroku 1 (6,0 g, 17 mmol) v Et2O (40 ml) ochladenému na 0 °C a sa pod dusíkovou atmosférou počas 0,5 hodiny prikvapkal IM roztok LAH (34,10 ml, 34 mmol). Reakčná zmes sa nechala zahriať na rt a potom sa 4 hodiny refluxovala. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a priliala sa do nej voda (8 ekv.). Reakčná zmes sa nechala zahriať na rt a 1 hodinu sa miešala. Výsledná pevná látka sa odfiltrovala a premyla Et2O, a filtrát po zahustení ponúkol 5,45 g (90 %) žiadaného produktu.
‘H NMR (CD3OD): 8 1,84 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 4,07 (s, 1 H), 7,25 (m, 1 SH).
Krok 3: Roztok produktu z kroku 2 (0,2 g, 0,56 mmol) v CH2C12 (3 ml) reagoval s benzoylchloridom (0,078 ml, 0,673 mmol) a pyridínom (0,045 g, 0,568 mol) pri rt pod dusíkovou atmosférou 18 hodín. Reakčná zmes sa zahustila a rozdelila medzi H2O a CH2C12. Organická vrstva sa premyla vodou (2x) a soľankou, potom sa sušila (MgSO4), filtrovala a zahustila. Chromatografia (SiO2, 3 : 1 hexán/EtOAc) poskytla 0,2 g (77 %) žiadaného produktu.
'H NMR (CDjOD): 8 2,13 (m, 6H), 2,66 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 4,07 (s, 1H), 7,11 - 7,65 (m, 20H).
Krok 4: Roztok produktu z kroku 3 (0,075 g, 0,16 mmol) v THF (3 ml) sa za miešania ochladil na 0 °C. Pod N2 sa pridal LAH (pevný, 0,025 g, 0,65 mmol) a zmes sa ďalej miešala 0,25 hodiny. Potom sa reakčná zmes 5 hodín refluxovala a následne 18 hodín miešala pri rt. Reakčná zmes sa ochladila naO’Ca reakcia sa ukončila vodou (8 ekv.). Reakčná zmes sa nechala zahriať na rt a miešala sa 1 hodinu. Výsledná pevná látka sa odfiltrovala a premyla Et2O, filtrát sa sušil (MgSO4) a zahustil. Chromatografia (neutrálna A12O3, CH2C12, potom 3 : 1 CH2C12: EtOAc) poskytla 0,014 g (20 %) titulnej zlúčeniny.
’H NMR (CD3OD): 8 1,90 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,05 (s, 1H), 7,01 - 7,38 (m, 20H).
Príklad 6
Produkt z kroku 2 príkladu 5 (0,2 g, 0,561 mmol) sa zmiešal s acetanhydridom (3 ml) a Et3N (0,096 ml, 0,67 mmol) a zmes sa miešala 18 hodín pri rt. Reakčná zmes sa zahustila a rozdelila medzi H2O a CH2C12. Organická vrstva sa premyla vodou (2x) a soľankou, potom sa sušila (MgSO4), filtrovala a zahustila za vzniku 0,214 g (95 %) titulnej zlúčeniny.
'H NMR (CD3OD): δ 1,87 (m, SH), 2,16 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 4,07 (s, 1 H), 7,12 - 7,40 (m, 20H).
Príklad 7
Krok 1: K roztoku 4-fenyl-4-hydroxypiperidínu (10,0 g, 56,4 mmol) v DMF (60 ml) sa pridal Et3N (8,28 ml, 59,2 mmol) a benzylbromid (7,37 ml, 62,10 mmol) a zmes sa miešala 20 hodín pri rt v dusíkovej atmosfére. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu, pH sa upravilo na hodnotu 8 nasýteným NaHCO3 a zmes sa rozdelila medzi EtOAc a H2O. Organická vrstva sa premyla dvakrát vodou, potom soľankou, sušila sa (MgSO4), filtrovala a zahustila. Chromatografia (neutrálna A12O3, hexán, potom 1 : 1 hexán : EtOAc) poskytla 11,95 g (80 %) žiadaného produktu.
Krok 2: K zmesi produktu z kroku 1 (30,0 g, 0,112 mol) a (CH3)3SiCN (59,94 ml, 0,448 mol), ochladenej na -15 °C v kúpeli etylenglyko/CO2 sa v dusíkovej atmosfére prikvapkala ľadová AcOH (47 ml), vnútorná teplota sa udržovala na -15 °C. Pri intenzívnom miešaní sa prikvapkala koncentrovaná H2SO4 (47 ml, 0,34 mol), vnútorná teplota sa udržovala na -15 °C. Chladiaci kúpeľ sa potom odstránil a reakčná zmes sa miešala pri rt 18 hodín. Reakčná zmes sa naliala na ľad, pH sa upravilo na hodnotu 7 50 % roztokom NaOH, teplota sa udržovala na 25 °C. Reakčná zmes sa potom extrahovala CH2C12, organická vrstva sa premyla vodou (2x), potom soľankou, sušila sa (MgSO4), filtrovala a zahustila. Rekryštalizácia z EtOAc/hexán (1 : 10) poskytla 22,35 g (68 %) žiadanej zlúčeniny.
'H NMR (CD3OD): δ 2,10 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,82 (d, J = 11,50 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,20 - 7,43 (m, I OH), 8,05 (s, 1 H).
Krok 3: Produkt z kroku 2 (20 g, 67,9 mmol) sa miešal v dusíkovej atmosfére 48 hodín s 5 % (w/w) koncentrovanou HC1 (aq)/CH3OH (350 ml). Zmes sa zahustila za vzniku peny, ktorá sa suspendovala v Et2O a zahustila pre odstránenie nadbytku HC1. Výsledná pevná látka sa resuspendovala v Et2O, oddelila vákuovou filtráciou, premyla Et2O a sušila vo vákuu za vzniku 23 g (100 %) žiadaného produktu.
'H NMR (CD3OD) di-HCl soli: 8 2,59 (t, J = 13,3 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 13, 3 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 13,50 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 13 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 7,56 (m, 10H).
Krok 4: Produkt z kroku 3 (24,10 g, 71 mmol) sa zmiešal v dusíkovej atmosfére s CH2C12 (300 ml), (tBoc)20 (17,0 g, 78,1 mmol) a Et3N (14,37 g, 0,142 mol) a zmes sa miešala 18 hodín pri rt. Reakčná zmes sa rozdelila medzi CH2C12 a H2O a vodná vrstva sa extrahovala CH2C12. Spojené organické vrstvy sa premyli vodou (2x), potom soľankou, sušili sa (MgSO4), filtrovali a zahustili. Výsledná pevná látka sa suspendovala v Et2O a sonikovala, filtrovala a sušila za vzniku žiadanej zlúčeniny (21,98 g, 90 %).
'H NMR (CD3OD): δ 1,09 (bs, 2H), 1,39 (s, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,34 (m, 4H), 2,65 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,18 - 7,40 (m, 10H).
Krok 5: Produkt z kroku 4 (5,22 g, 14,2 mmol) sa zmiešal s CH3OH (430 ml), Pd(OH)2/C (3,0 g) a NH4COOH (18,86 g, 0,298 mol) a refluxoval 8 hodín v dusíkovej atmosfére. Reakčná zmes sa filtrovala cez celit a premyla CH3OH. Spojené filtráty sa zahustili za vzniku žiadaného produktu (3,90 g, 97 %).
‘H NMR (CD3OD): δ 1,10 (bs, 2H), 1,39 (s, 7H), 1,90 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 7,17 - 7,41 (m, SH).
Krok 6: Produkt z kroku 5 (2,74 g, 9,91 mmol) sa zmiešal s CH3CN (85 ml), Et3N (1,75 ml, 12,40 mmol) a bromdifenylmetánom (2.70 g, 10,9 mmol) a zmes sa miešala 18 hodín pri rt v dusíkovej atmosfére. Zmes sa zahustila a zvyšok sa rozdelil medzi EtOAc a H2O. EtOAc vrstva sa premyla vodou (2x), soľankou, potom sa sušila (MgSO4), filtrovala a zahustila. Chromatografia (neutrálna A12O3, hexán, potom 4 : 1 hexán : EtOAc) poskytla 2,85 g (65 %) žiadaného produktu.
'H NMR (CD3OD): δ 1,07 (bs, 2H), 1,37 (s, 7H), 2,23 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,74 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 4,27 (s, 1 H), 7,10 - 7,47 (m, 1 SH).
Krok 7: Produkt z kroku 6 (4,6 g, 10 mmol) sa zmiešal s 1,4-dioxánom (38 ml) a 4M HC1 v 1,4-dioxánu (25 ml, 101 mmol) a zmes sa miešala 4 hodiny pri rt v dusíkovej atmosfére. Zmes sa zahustila a zvyšok sa suspendoval v Et2O a znova zahustil. Výsledná pevná látka sa resuspendovala v Et2O, sonikovala a produkt sa oddelil vákuovou filtráciou a sušil za vzniku 3,27 g (80 %) žiadaného produktu.
Ή NMR (CD3OD) di-HCl soli: δ 2,91 (m, 8H), 5,34 (s, 1 H), 7,37 - 7,77 (m, 15H).
Krok 8: K suspenzii produktu z kroku 7 (0,3 g, 0,722 mmol) v CH2C12 (3 ml) sa v dusíkovej atmosfére pri rt pridal 2-thiofenkarboxaldehyd (0,133 ml, 1,44 mmol). Hodnota pH reakčnej zmesi sa upravila na 6 prídavkom Et3N a zmes sa miešala 0,5 hodiny. Potom sa pridal Na(OAc)3BH (0,230 g, 1,08 mmol) a reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri rt v dusíkovej atmosfére. Reakcia sa ukončila nasýteným vodným NaHCO3 a zmes sa rozdelila medzi Et2O a H2O. Organická vrstva sa premyla vodou (2x), soľankou, sušila (MgSO4), filtrovala a zahustila. Chromatografia (SiO2, toluén, potom 1 : 19 EtOAcaoluen) poskytla 0,158 g (50 %) žiadaného produktu.
'H NMR (CD3OD): δ 1,96 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 4,24 (s, 1H), 6,76 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 3,6 Hz, 1H), 7,13-7,50 (m, 16H).
Príklad 8
Krok 1: Roztok 4-(2-oxo-l-benzimidazolyl)-piperidínu v CH3CN sa alkyloval podľa postupu opísaného v kroku 1 príkladu 1 za vzniku žiadanej zlúčeniny.
Krok 2: K roztoku 3-[l-(difenylmetyl)-4-piperidínyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazo-l-onu (2,5 g, 6,6 mmol) v DMF (25 ml) sa pridal NaH a zmes sa miešala 1 hodinu pri rt. K zmesi sa pri rt pridal n-butyljodid a zmes sa miešala cez noc. Reakcia sa ukončila ľadovou vodou, zmes sa extrahovala EtOAc, premyla vodou a soľankou, sušila (MgSO4) a zahustila. Chromatografia zvyšku na silikagéli (1:9 EtOAc/hexán) poskytla ti15 tulnú zlúčeninu (2,35 g). Titulná zlúčenina sa rozpustila v Et2O, pridala sa HCI v Et2O (8 ml, 1 mol), zmes sa miešala 1 hodinu a filtrovala za vzniku HCI soli.
'H NMR (CDClj): δ 7,55 (m, 4H, ArH), 7,35 (m, SH, ArH), 7,25 (m, 2H, ArH), 7,15 (m, 2H, ArH), 7,1 (m, 1 H, ArH), 4,4 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,6 (dq, 2H), 2,1 (t, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,0 (t, 3H);
ESI-MS 440 (M+l);
Elementárna analýza pre C29H33N3O.HC1.H2O: vypočítané: C 70,5, H 7,3, N 8,5, Cl 7,18, nájdené: C 70,48, H 7,28, N 8,49, Cl 7,49.
Príklad 9
K roztoku 2-(chlórfenyl)fenylmetanolu (300 mg, 1,38 mmol) v CH2C12 sa pri rt pridal SOC12 (247 mg, 2,07 mmol) a zmes sa miešala pri rt 5 hodín a zahustila. Zvyšok sa rozpustil v CH3CN, pridal sa K2CO3, 4-fenyl-4-hydroxypiperidín a Nal. Zmes sa miešala a refluxovala cez noc, filtrovala a zahustila. Chromatografia zvyšku na silikagéli (9 : 1 hexán/EtOAc) poskytla titulnú zlúčeninu.
'H NMR (CDClj): δ 7,91 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,32 (m, SH), 7,26 (t, 3H), 7,16 (t, 3H), 5,0 (s, 1H), 2,8 (dd, 2H), 2,5 (dq, 2H), 2,2 (dt, 2H), 1,75 (d, 2H).
Titulná zlúčenina sa rozpustila v éteri, pridala sa HCl/Et20 (1 M) za vzniku HCI soli.
MS Cl 378 (M+I);
Elementárna analýza pre C24H24NOCI . HCI . 0,2 H2O: vypočítané: C 68,97, H 6,13, N 3,35, Cl 16,96, nájdené: C 68,87, H 6,04, N 3,35, Cl 17,00.
Príklad 10
Krok 1: Roztok 4-piperidonmonohydráhydrochloridu (880 mg, 5 mmol) v CH3CN sa alkyloval mandelonitrilom (1 g, 7,51 mmol) postupom opísaným v príklade 9.
Chromatografia zvyšku na silikagéli a následná rekryštalizácia (EtOAc) poskytla žiadanú zlúčeninu (630 mg).
Krok 2: K roztoku produktu z kroku 1 (330 mg, 1,185 mmol) v THF sa pri 0 °C pridal roztok 2-metoxyfenylmagnesiumbromidu v THF (24 ml, O,SM, 11,85 mmol). Ľadovým kúpeľom sa odstránila a reakčná zmes sa miešala a refluxovala 6 hodín. Reakcia sa ukončila vodným NH4C1, Zmes sa extrahovala EtOAc, premyla soľankou, sušila a zahustila. Chromatografia zvyšku (95 : 5, 9 : 1 hexán/EtOAc) poskytla titulnú zlúčeninu (330 mg).
*H NMR (CDC13): δ 7,76 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,03 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 4,88 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,94 (d, 1 H), 2,82 (d, 1H), 2,45 (td, 2H), 2,26 (t, 2H), 1,78 (d, 2H).
Titulná zlúčenina sa rozpustila v éteri, pridala sa HCl/Et2O a zmes sa miešala 1 hodinu a filtrovala za vzniku HCI soli.
MS FAB 374,1 (M+l);
Elementárna analýza pre C25H27NO2 . HCI. 0,15 H2O: vypočítané: C 72,77, H 6,91, N 3,39, Cl 8,59, nájdené: C 72,76, H 7,02, N 3,59, Cl 8,83.
Príklad 11
Krok 1: Roztok l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu (0,5 g) v CH3CN sa alkyloval postupom opísaným v kroku 1 príkladu 1 za vzniku žiadanej zlúčeniny.
Krok 2: Produkt z kroku l,l-fenyl-8-(difenylmetyl)-l,3,8-triazaspiro[4,5] dekan-4-on (0,4 g) sa alkyloval
CH3I postupom opísaným v kroku 2 príkladu 1 za vzniku titulnej zlúčeniny (0,25 g).
‘H NMR (CDC13): δ 1,70 (d, 2H), 2,85 (m, 6H), 3,05 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 6,95 (t, 1 H), 7,05 (d, 2H), 7,20 - 7,60 (m, 12H).
Zlúčeniny opísané v nasledujúcich tabuľkách sa z príslušných východiskových látok pripravia postupmi z 10 príkladov 1 až 11.
Tabuľka 1
kde X1 sa definuje neskôr
X* Fyzikálne údaje
H C24H25N FAB 283,3 ŕ100). 167,2 52)
OMe C25H27NO FAB 358 (80). 167 (70)
OEt C26N29NO:HCI FAB 342 (67) 167 (10O)
C27H31NO ESI 386,1 (79)» 167 (100)
C3lH3iNO:HCi ESI 434,2 (62), 167 (100)
CN C25K24N2 FAB 353,2 (53). 275,10 (24).
CHO C25H25NO Cf 356 (28). 167 (100)
ch2oh .C25H27NO Cl 358,1 (37). 167 (100)
VÍ/OxjO C32H33NO:HCI FAB 448,1 (46), 167,2 (100)
CH2OMe C25H27NO FAB 357,10 (10), 167 (100)
CH2OEí C26H29NO Cl 373,3 (12), 372(42). 167 (100)
Λϋ C30H34NO Cl 440,25 (33). 439,2 (100). 167,2 (89)
ch2nh2 C25H28N2:2HCI ESI 357,10 (37), 167 (100)
ch2nhcoch3 C27H30N2O ESI 399,1 (53). 167,0 (100)
C32H32N2O FAB 462,1(15). 461,1(41), 393 (8)
'U'O C32H34N2:HCI ESI447.1 (100), 281,1 (29)
v'jrjCF3 C33H32N2F3'HCI ESI 515(100). 349,10 (33), 167 (49)
CH2NHCH2CH3 C27H32N21HCI ESI 385,1(100), 219,10 (26). 167 (76)
H OH C29H36N2O:HCI Cl 429 (53), 351 (100) 327 (13), 167 (34)
0 νΛθΜ3 H C28H32N2O2 Cl 429 (100).351 (9), 261 (11). 167 (81)
V-N-^OCH3 H ¢28^34^20-HCI Cl 415(100). 327 (33). 167 (65)
0 Λ \ N YCH2)3NMe2 H C31H39N3O:HC) ESI 470 (100), 304 (51), 259 (16), 167 (46)
N {CH2}3NMe2 H C31H4iN3:HCI ESI 456 (100).290(11).167 (11)
H '-' θ30^3θΝ202 ESI 451(100), 283 (8). 167 (94)
~ Í Z-A X N (ΟΗ2}2ΝΗ-γ_2 H C34H43N3O:HCI ESI 510 (88). 344 (73). 167 (100)
(CH2)3NH<> 1 H C32H41N3:HCI ESI 468 (98), 302 (22). 167 (100)
Yc C3iH31N3O:HCI Cl 462(100), 384 (4). 167 (45)
H '-' C3oH32N20:CI ESI 437 (100). 271 (11). 167 (41)
ΥΎρΡ 1 \ t H · ^=7 C30H32N2O:HCl ESI 437 (87). 271 (7), 167 (100)
1 \ t H ^=7 C30H32N2S.HCI ESI 453(92).167(100)
x po C30H32N2S:HCl ESI 453 (100). 287 (6). 167 (78)
XP C32H36N2S:HCI ESI 481 (69). 340 (5). 167 (100)
n^-^^xx'(CH2)3SMe 1 H C2gH35N2S:HCI ESI 445 (100). 399 (3). 279 (11). 167 (84)
/p* N (CH2)3CF3 H C29H33N2F3:HCI ESI 467 (69). 167 (100)
CH2NMe2 C27H32N2:HCI FAB 385,3 (100). 219,2 (6). 162.2 (77)
nh2 C24H26N2:HCI ESI 343 (48). 326 (70). 167 (100)
NH(CH2)3NEt2 C3iH4iN3:HCI ESI 456 (72). 326 (74). 167 (100)
zrô C29H30N2O:HCI Cl 423 (60). 326 (100), 167 (74)
H C3iH39N3:HCI ESI 454(76), 326 (60), 167 (100)
C29H3oN2S:HCI FAB 439 (90), 326 (25). 167 (100)
NHMe C25H2eN2:HCI ESI 357 (20), 326 (87), 167 (100)
NMe2 C26H3oN2:HCI ESI 371 (11), 326 (81), 167 (100)
Tabuľka 2
kde X1 sa definuje neskôr
X1 Fyzikálne údaje
a C24H25NO FAB 343,1 (13),342,1 (26)
a, C24H24BrNO ESI 424 (20) 422 (18) 167-2 (92)
C24H24MOCI Cl 363 (43), 362 (22), 167,20 (100)
Fn C24H24FNO 361 (22), 167,2 (75)
Benzyl C25H27NO Cl 358,1 (62), 167 (78)
n-Propyl- fenyi C27H3iNO:HCl FAB 386,1 (46). 167(100)
C25H23NOF3CI El 369 (3). 368 (14). 167 (100)
ju C25H24F3NO FAB 413(31). 412 (57), 167 (100)
O/ C25H27NO2 Cl 374.45(M+1), 266.30 (39%). 167,25 (100%)
Me U/ C26H30N2O FAB 387 (86%), 369 (22%)
70/ C25H26NOF FAB 376,2 (68%), 375,2 (32%). 358,20 (6)
jPV MeO'^O^Z C25H27NO2 Cl 374,45 (58%). 375,45 (27), 356.35 (29)
C24H24CINO Cl 378,35 (31%). 377,35 (18%),360,30 (22)
..O/ C25H27NO Cl 358,35 (68). 357,35 (38), 340,35 (47). 167,25 (100)
F Λ C24H23F2NO Cl 380,35(28%). 379,35 (22), 362,35 (23). 167,25 (100)
“n C25H27NO Cl 358,35 (63). 357,35 (43), 340,35 (53), 167,25 (100)
a; C25H27NO Cl 358,35 (49). 357,35 (41), 340,35 (35), 167,25 (100)
F-O·/ C24H24FNO Cl 362,35 (41). 361,35 (2I8), 344,35 (39). 167,25 (100)
^26^25^0 FAB 368(37), 367 (38), 366(100). 290 (41)
/Zx/OMe Qy C25H27NSO FAB 375 (10), 374,20 (40). 306.7 (13)
υ</ C25H27NSO FAB 390 (22). 389(27). 388 (100), 312 (48)
,Ά C24H23NOF2 380.2 (11). 379,2 (16), 378.2 (31)
Ε’ΧΧζ C26FI29NO Cl 373,45 (22). 372,40 (82), 354,35 (60), 167.25 (100)
α C24H31NO FAB 350,3 (4), 349,3 (7). 348 917)
n Hexy) C24H33NO FAB 352 (85). 274 (189)
n propyl C27H31NO ESI 386 (70). 167 (100)
n butyl C28H33NO ESI 400.1 (68). 167 (100)
Y C21H25NO:HCI ESI 308,1 (32). 167,0 (100)
Y C22H23NO2:HCI Cl 334.25 (34). 333.25 (26). 316,25 (41), 167,25 (100)
Ya C22H23NOS:HCI Cl 350,25 (32), 349,35 (24), 332,25 (41), 167,25 (100)
Ύ. 0 C22H23NOS:HCI Cl 350,25 (27). 349,35 (18), 332,25 (20). 167,25 (100)
Q; C23H24N2O:HCI ESI 345,1(68). 167 (100)
C22H23NO2 Cl 334,25(37). 333,25 (24). 316,25 (31), 167,25 (100)
Y C25H24N2O:HCI FAB 369,3 (3). 368,3 (6). 367,3 (13)
Y C2iH27NO:HCI Cl 310,40 (38). 309,40 (25). 292,40 (33). 167,25 (100)
Cf C24H24NOF;HCl FAB 362.1 (100). 232,1 (11)
Y C22H29NO:HCI FAB 324,30(100)
x C21H25NO:HCI Cl 308,2 (64). 307,2 (30). 290,2 (57). 167,25 (100)
Me Y C23H25NOS:HCl Cl 364,15 (69), 346,15 (71), 167,25 (100)
S C2iH22^2SO:HCI Cl 351,1 (52), 350,1 (8), 266,15 (12), 167,2 (100)
Me C27H28N2O: HCI FAB 397,2 (80). 167,2 (100)
<^ck2ňh2 M/. C25H2bN2O'.HCI ESI 373,1 (28). 167 (100)
jQ^CH2OH C2sH27NO2:HCI ESI 374,1 (43). 167 (100)
Tabuľka 3
kde Z1 a Z2 sa definujú neskôr
Z1 22 Fyzikálne údaje
C24H24NOCI Cl 380 (30). 378.1 (100), 201 (100)
XX C24H22NOF2 Cl 380,15 (79), 379,15 (47), 362,05 (100)
& Y C23H24N2O:HCI ESI 345,1(69), 327,1 (49), 168 (100)
G CwH^OrHCI ESI 345,1 (58), 168 (100)
σχ / ?HJ Ό C2SH27NO:HCI Cl 358,20 (60), 340,20 (51). 181,25 (100)
C24H24NOBr:HCI ESI 424,1 (17), 422 (17), 247.1 (100). 245.1 (99)
σν <Χ) C25H27NO:HCI ESI 358,1(32.70), 181 (100)
σχ , C1 Ό C24H24NOCI:HCI Cl 380,10 (30), 378,15 (100)
C26H29NO:HCI ESI 372.1 (24), 195,1 (100)
σχ C25H27NO:HCI ESI 358,1 (48%), 181,1 (100)
σχ , CF3 Ύ) C25H24ONF3:HCI ESI412.1 (56), 235 (100)
α V C25H24ONF3:HCI ESI 412,1 (73), 235,1 (100)
σχ . CH?CH3 t) C25H29NO:HCI ESI 372,1 (39), 195,1 (100)
σχ 'Ô C24H24NOBr:HCI ESI 424,10 (48), 422,1(47), 245,1 (100)
σχ % C22H23NOS:HCI ESI 350,1 (31), 173 (100)
α C25H24ONF3:HCI ESI 412,1 (54), 235,10 (100)
σχ £5 C24H24NOF:HCl ESI 362,1 (23), 185,1 (100)
σχ L C24H23NOF2:HCI Cl 380,15 (100), 362,15 (89), 203,25 (99)
CI α Cl Ό C24H23NOCI2:HCI ESI 416,1 (7), 414 (32), 412 (451 235,1 (100)
σν C25H24N2O2F2;HCI FAB 423,2 (100), 218,0 (18)
ď Y C24H23NOF2:HCI Cl 380,15 (79), 379,15 (45). 362,05 (100)
Y Z^Y C26H29NO2:HCI FAB 388,3 (100), 266,1 (15)
Y och3 u C25H27NO2:HCI FAB 374,1 (100), 197 (73)
G Λθο, C24H24NOC!:HCI FAB 380,1(27), 378,2 (80), 201,0 (100)
G Y“· C2SH27NO:HCI ESI 358,1 (15), 181,1 (100)
Methyl ZO Ci9H23NO:HCI ESI 282,1 (100), 160,0 (84.5)
Ethyl O C2oH25NO:HCI ESI 296,1 (100), 160,0 (84)
V-/ O C2iH27NO:HCI ESI 310,1 (100), 160,1 (52)
zo C22H29NO:HCI ESI 324,1(100). 160,1 (52)
O C23H31NO:HCI Cl 338,3 (100), 266,20 (77). 160,35 (17)
X) C24H33NO:HCI ESI 352,1 (100), 160,0 (41.83)
yo T) C23H2gNO‘.HCI ESI 336,1 (66.39), 160,0 (63), 159 (100)
VO X) C23H3oN202:HCI ESI 367,1 (35), 190 (100)
vY O C23H31NO:HCI ESI 338.1 (100), 161,0 (36). 160 (70)
Tabuľka 4
X2.
Z2 z1 x1 kde X1, X2, Z1 a Z2 sa definujú nižšie
X1 X2 Z1 Z2 Fyzikálne údaje
Oa nh2 O C22H30N2:HCJ ESI 323(71), 306 (100), 160(31)
Ga '«•O Ό CgrHjiNjSíHCl ESI 419 (23), 306 (100)
Ga ch2nh2 Ό C^H^N^HCI ESI 337 (96), 174 (100), 160 (19)
Oa Ό C2eH36N2S:HCI ES) 433 (100), 320 (65), 174 (58)
Ga nh2 ch3 θ' Ό C2sH2eN2:HCI Cl 357 (47), 340 (24). 279 (8), 181(100)
Oa H 0 ZO C28H36N2S1HC, ESI 433 (100), 320 (42), 174 (77)
Oa '‘Oj ch3 0' O C30H32N2SHCI ESI 453 (24), 340(27), 181 (100)
Oa nh2 ch3 0' ch3 ô C26H30N2:HCI ESI 371 (16) 195 (100)
Oa ch3 0' ch3 xô C31H34N2S:HCI ESI 467 (25), 354 (30). 195 Í100)
Oa nh2 Ci 0' Cl 'ô C24H24N2CI2:HCI ESI 413 (18). 411 (26). 396 (39), 394 (51). 237 (69). 235 (100)
OH ch3 ČF ch3 'ó C26H2eBrNO:HCI 450 (12). 195,1 (100)
ΟΗ ch3 0' ch3 c ^26^28^ NO: HO 1 ESI 390,1 (9,6), 195,1 (100)
CO, ΟΗ ch3 Ô ch3 ?ô C26H28CINO:HCl 407,1 (5). 195,1 (100) 406.1 (16)
Ολ ch3 0' ch3 Ό c3,h32n2os ESI 481 (25), 195 (WO)
Ολ ο Η J ch3 ô; ch3 Ό C28H32N2O Cl 413(31), 354 (8). 195 (100)
Ολ Cl ó' Cl Ó C29H2eCI2N2S:HC! ESI 509 (10). 507 (14),396 (56), 394 (77), 237 (68), 235 (100)
Q?' ΟΗ Cl ô' Cl c C2SH26N2OCI2:HCI ESI 443(42), 441 (56), 425 (31). 235 (100)
Ολ , θ C U-SCH N SCH3 Η ch3 čr ch3 ô Č^cH^^OS ESI 473 (39), 195 (100)
Ολ ch3 ď ch3 'ô C33H34N2O ESI 475 (41). 195 (100)
OA 0 Hn-C°ch, Η ch3 0' ch3 ô θ29Η34Ν2Ο2 ESI 443(31), 195 (100)
Ολ χίΑκ7 ch3 ď ch3 'ô C30H34N2O:HCI ESI 439 (17). 195 (100)
Ολ Ο ?κΟο ch3 0' ch3 ?ó C;mH42N2O:HC1 ESI 495 (30). 195 (100)
Ολ ch3 c ch3 'ó C33H36N2:HCI ESI 461 (17), 354 (28). 195 (100)
Ον. ο . ΐ CH, Η CI 0' Cl ?ó C2&H26N2OCI2 ESI 455 (57), 453 (75). 396 (7), 394 (10), 237 (73), 235 (100)
ΟΗ ch3 0' ch3 'ô C29H31N2O3F 3:HCI FAB 497,2 (507), 195,1 (100)
0/. 0 , Κ CH3 Η Ο C24H32N2O:HCl ESI 365 (100), 219 (31), 160 (23)
ον. Ο , U /n ch3 Η Ο ch3 'ó C27H30N2O:HCl ESI 399 (60), 181 (100)
οΛ Η ch3 0' ch3 0 C29H34N2O:HCI ESI 427 (41), 195 (WO)
Ολ /X ch3 0' ch3 yô C30H35N2O:HCJ ESI 441 (47), 195 (100)
Ολ ο Η ch3 ó' <fH3 Ό C28H32N3O: HCI ESI 428 (41), 195 (100)
Cf< ΟΗ Cl ó' Cl 'ô C27H30Cl2N2O FAB 469,2 (30), 235,1 (100)
Q, .Ο αζκΎ ΟΗ Cl ô' Cl ô ϋ2βΗ3202Ν2035 Cl 549,15 (69). 548,15 (37), 547,15 (100)
‘k0 co ΟΗ Cl ô’ Cl Ό C2eH32Cl2N203S FAB 549 (60), 547,1 (87)
V ΟΗ Cl ô Cl ?ô C27H30CI2N2O3S FAB FAB 535 (78), 533 (100)
Ο? ΟΗ Cl ô' CI ό C26H20Cl2N2O3S FAB 523 (25)
ΟΓΟκ ΟΗ Cl Ô' Cl 'ô 03oH35CI2N30 FAB 524,40(20). 330,3 (100)
or, Í-Ph OH Cl ó' Cl ô c36h39ci2n3o FAB 600,5 (50). 330,4 (70)
Oý- OH α 6r Ό C2sH27BrN2O FAB 453,2 (100). 245 (100)
Of- OH Όχ VF C^H^^F 2O FAB 410,2 (25). 409,2 (100). 203,2 (50)
of- OH xr 'U C27H32N2O FAB 401,2 (95), 195 (100)
Of' OH ,xr 'íX θ25^26^Ι2Ν2Ο 441,1 (40). 235 (42). 157 (100)
α OH O ch2oh o 02$Η27Ν02 Cl 374.25 (52), 356,2 (100), 178.25 (40). 160,25 (57)
Q„ OH O COOH C2sH2sNO3 FAB 388,23 (100), 210,8 (21), 168,28 (20)
Of' OH cr -(CH2)4CH3 FAB 368,3 (30), 367,3 (100)
Of- OH ov -{Ch2)3ch3 C23H32N2O GAB 353,3 (100)
Of- OH ô ó C^H^F 2O FAB 410,6 (35). 409,4 (98), 203,1 (65)
C£NHCH> OH Cl ó' Cl yó C26H2eCl2N2O FAB 457,3 (70), 455,3 (100), 237 (30). 235,1 (52)
Of' OH H Cl 0ι«>Η23Ν20Ο FAB 331,2 (100).
Of- OH ch3 ô' fH3 č27H32N2O FAB 402,1 (20,46). 401,1 (44,89), 195,1 (100)
CC OH Cl Hó C25H27CIN2O ES 409,2 (55), 408,2 (45), 407,2 (95)
CC OH Gv CH3 'Ô C26^3oN?0 ES 387 (100)
O,. OH σ CHO C C25H25NOJ Cl 372.15 (100), 354.15 (38). 195,15 (37)
0, OH och3 óv OCH3 'ô C26H29NO3 FAB 404.3 (100), 227,1 (70)
CC*2 OH H c C^H^O FAB 331,4 (100). 266,2 (20)
CC OH CH3(CH2)3- C C24H34N2O FAB 367,2 (100)
CC OH Gv yó θ27Η32Ν3Ο ES 401,1 (46), 195,1 (100)
or C OH G ch3 -Ó O31H38N2O3 ES 487 (100)
a, xC’ O Cl & Cl Hó C27H29CI2N3O ESI 484,2 (72). 482,2 (100), 237 (60). 235,0 (65)
Q. C\C-nh2 o Cl ô' Cl 'ô C26H27CI2N3Ô ESI 470,1 (80). 468,1 (100). 235 (78)
O/ N NCH3 T 0 Cl Cl >yS M C26H27CI2N3O ESI 470,2 (78). 468,2 (90). 237,0 (65). 235 (100)
Qŕ O CK3 ó' ch3 'Ô C2gH35N3O ESI 442,3 (100)
/G/Ch. M/. OH Br ô' Br 'ô θ25Η26^2^)ΒΓ2 ESI 533 (55). 531 (100), 324,8 (30)
Tabuľka 5 z* R''V VZS’
O kde R11, Z1 a Z2 sa definujú v nasledujúcej tabuľke, kde Ac je acetylová skupina, Me je metylová skupina a Et je etylová skupina
RU CH(Z1)(Z2) Fyzikálne údaje
H Benzhydryl
crl Benzhydryl C^H37N3O:HCl Cl 480 (100). 167,25 (22)
AcO^^./ Benzhydryl C»H31N3O3:HCI Cl 470.15 (100). 167,25 (25)
Benzhydryl CjsHa.NaOiHCI Cl 438,20(100), 167.25 (29)
O- Benzhydryl CaoH^f^OiHCl FAB 452.3 (100). 167,0 (92)
)> Benzhydryl C^HxjNaOrHCI Cl 440.20 (100). 167,25 (22)
Me Benzhydryl C26H27N3O:HCI Ct 398.15 (100). 167,25 (39)
Ethyl Benzhydryl C27H»N3O:HCI Cl 412,15 (100). 167,25 (32)
n propyl Benzhydryl C28H31N3O.HCI ESI 426,1(14). 167 (100)
n butyl Benzhydryl C2<,H33N3O:HCI ESI 440,10 (100). 167.10 (33)
isopropy! Benzhydryl C2eH3,N3O:HCI ESI 446,10(28). 167. (100)
Benzhydryl C28H3,N3O2:HCI ESI 442,10 (15). 167. (100)
HO·^—/„ Benzhydryl C27H29N3O2:HCI FAB 428,3 (65). 232,1 (57)
H C23H29N3O:HCI ESI 364,1 (58). 218.1 (100)
Ο.../-/ C25H33N3O2:HCI ESI 408.1 (93). 262.1 (100)
n pentyi Benzhydryl C30H35N3O :Hcl ESI 454,1 (46). 167,1 (100)
n-hexyl Benzbydryl C31H37N3O:HCI ESI 468,1 (26). 167 (100)
Benzhydryl C2BH31N3O2:HCI ESI 442,10 (15), 167 (100)
C31 H35N3O:HC! ES) 466,1 (44), 181,1 (100)
M e 0¾ C29H33N3O2:HCI ESI 456,1 (48), 181,10(100)
H C24H3,N3O:HCI Cl 378,25 (100), 306,20 (22), 218,20 (24)
H 0¾ C26H27N3O.HC! ESI 398,10 (44), 181,1 (100)
>z~/> OO C27H33N3O:HCI ESI 416,10(36). 286,1 (39)
>r-</ 6¾ C30H?,N3OCI2:HCI ESI 522,1 (79), 521,1 (48), 520 (100)
z Benzhydryl C30H34N,O:HCl Cl 439,25 (100), 168,30 (20)
H C27H29N3O:HCI Cl 412,20(32), 218,20 (42). 195,35 (100)
--Γ z o Benzhydryl C2?H3,N3O3:HC1 ESI 470,1 (100). 167,1 (77,40)
H C25H23N3CI2O:HCI ESI 452,1 (100), 235 (85)
✓ Ct , Cl C3OH33N3O2CI2.HCI ESI 525,1 (39). 524,1 (82), 522 (100)
och3 C: Cl C2eH29N3OCI2:HCI ESI 511,1 (46). 510 (100). 514 (20). 513,1 (33.50)
Jx C32H3gN3O;HCI ESI 482,1 (48). 195,1 (100)
och3 7- CH3 C3oH3SN302:HCI ESI 471,1 (13). 470,1 (30). 195,1 (100)
H Cl C25H24N3OCI;HCI FAB 420.2 (35). 418,2 (100), 201,0 (75)
H cAS C25H24N3OF;HCI elementárni analýza C: 68,12; H; 5,83; N: 9,48; Cl; 8,21: F:: 4,59
Benzhydryl C2eH32N„O:HCI ESI 442,1 (39). 441.1 (92). 167 (100)
H Benzhydryl C^H-MhLCĽHCI ESI 455,1 (100). 290,1 (14), 289,1 (57,88), 167 (94)
Λ^νη2 Benzhydryl C27H30N4O:HCI ESI 428,1 (42). 427,1(97). 167 (100)
H Benzhydryl CaoHaetW.HCI ESI 470,1 (48). 469 (100), 303 (93). 167 (82,75)
„y\zNMe2 Benzhydryl C29H34N4O:HCI ESI 457.1(13), 456 (57). 455,1 (100), 167 (72)
JDMe Ý n o Benzhydryl C2eH29N3O3 FAB 456.2 (78). 167,0 (WO)
‘1z\s^OMe O Cl . čf c22h23ci2n3o3 FAB 450,1 (27). 448,0 (100)
H j\r ccr OzíHajNsO FAB 378,4 (100), 218,2 (30)
0 Benzhydryl CatHagNsOa 498,2 (100), 167.1 (90)
O Benzhydryl C29H31N3O3 ESI 470,1 (100), 167,1 (55)
Cl . θζι CjsHjyCIjNgO ESI 434,1 (80), 432,1 (100)
ζζ. C22H25CI2N3O2 ESI 436.1 (58), 434,1 (100)
ČI , ČT ^C1 ¢23^7012^0 ESI 434,1 (35). 432,1 (100)
<>->. Cl . (V C24H27CI2N3O ESI 446,1 (77)), 444,1 (100)
O Cl > čf„ C21 H^gClyNdO? FAB 435,1 (78),433,1 (100)
Tabuľka 6
P
kde R11, Z1 a Z2 sa definujú v nasledujúcej tabuľke
Rn CH(Z1)(Z2) Fyzikálne údaje
H Benzhydryl
Ύ Benzhydryl ESI: 440 (100) 167 (80)
Benzhydryl CwHafNaO ESI: 438 (100) 167(99)
Benzhydryl CsoH^NjO ESI: 454 (100) 167 (94)
Benzhydryl C29H29N3O ESI: 436 (99) 167 (100)
CH3 Benzhydryl C27H29N3O FAB; 412(100)
'Λ/ Benzhydryl θ2βΗ31Ν3Ο FAB: 426(100)
O y-^oEt Benzhydryl C30H33N3O3 FAB: 484 (7) 261 (14) 167 (100)
<< Benzhydryl C30H33N3O ESI: 452 (100) 167 (60)
Cu Benzhydryl ΟμΗ39Ν3Ο ESI: 494 (100) 167 (30)
<“0 Benzhydryl CajHasNaO . HCI FAB: 466(100)
o x—%CH3 Benzhydryl C30H33N3O3 .HCI FAB: 484 (100) 167 (41)
CV/ H r Benzhydryl C33H38N4O2 - HCI FAB: 523(100)
H ,ΧΠΧ C26H25N3F2O . HCI ESI: 434 (29) 203 (100)
H. s/V* » f f C26H25N3F2O . HCI Cl: 434 (100)
H CČClc, C26H26N3CIO . HCI ESI: 432 (60) 201 (100)
Benzhydryl C29H33N3O . HCI ESI: 440 (100) 167 (89)
όΎΥ o Benzhydryl C33H37N3O2. HCI ESI: 508 (100) 167 (35)
H 1 C24H3oN3CIO . HCI ESI: 412 (100) 232 (92)
H Y C24H31N3O . HCI ESI: 378 (100) 232 (82)
H Cl v/v · j Ύ C21H24N3CIO . HC! ESI: 370 (86) 265(100)
H Ύ, C2<H30N3FO . HCI ESI: 396 (31) 232 (100)
H Ύ. C24H30N3BrO . HCI ESI: 456 (39)232(100)
H Yo C2sH33N3O . HC! ESI: 392(73)232(100)
H ΑΛΛ · OY> C2SH31N3O . HCI FAB: 390(100)
«/sz· · —Q C2aH39N3O . HCI ESI: 434 (68) 288 (100)
Q-y ΛΤ » C31H43N3O . HCI ESI: 474(90)328(100)
Y ✓V- » C27H37N3O . HCI ESI: 420 (81) 274 (100)
H • ch3 C27H2<}N3O . HCI FAB: 412 (25) 181 (100)
-<M~> C^H^NaO . HCI ESI: 448 (97)288 (100)
V</~ · —o C27H37N3O . HCI ESI: 420(62)274 (100)
Y ./v· C2BH39N3O . HCI ESI: 434(66)274(100)
H • CHj C25H^NaO . HCI ESI: 392(59)232(100)
O7' «/%✓· - C31H37N3O - HCI ESI: 468 (100) 322(92)
» C2eH3gN3O . HCI
Q ESI: 434 (100) 274 (86)
H 1 CTí OMe C22H25N3O3 . HCI Cl: 380(100)
q X t JV» C32H39N3O. HCI ESI: 482 (100) 322 (78)
H qXch C21H2SN3O2. HCI FAB: 352(100)
ch3 ČY _ΑΛ- Y^lj C33H4,N3O. HCI FAB: 496(100)
H QHa_L. CHj C28H31N3O. HCI
CH ESI: 426 (19) 195 (100)
H ? —L í1 CzeHzeNaCIzO . HCI
ČÁ ESI: 466(79)235(100)
H X -O CzsH^NaOz . HCI ESI: 421 (40) 190 (100)
H 1 ΛΓ' F C^H^FO. HCI
cn FAB: 416(100)
H Xrjy C26H25N3CI2O . HCI ESI: 466 (100) 235 (60)
H 1 */W* Cl C26H26N3CIO . HCI
u x ESI: 432 (48) 201 (100)
H F 1 · F C26H26N3F2O . HCI
U x ESI: 434 (69)203(100)
Qa- 1 /s/v CO C?9H37N3O . HCI ESI: 444(52)326(100)
x> OO C27H33N3O . HCI ESI: 416 (33) 300 (100)
Cl , Cl 0Ό C2BH29N3CI2O2 . HCI ESI: 510(100)
x C31H33N3CI2O? . HCI ESI: 550(100)
CsoHxaNgC^O. HCI ESI: 522 (100)
C3iH35N3Ci2O. HCI ESI: 536 (100)
X^och3 o ^Η29Ν3α2Ο3 · HCI FAB: 538(100)
^Η3,Ν3α2Ο2 . HCI ESI: 524 (100)
o T--/ 0¾ C32H36N4CI2O . HCI FAB: 563(100)235 (55)
Cl , Cl O C27H37N3O2 . HCI FAB; 436(100)
X-X/Och3 C^ok C24H3tN3O3 . HCI FAB: 410(100)
>,γ CzsH^NaO;,. HCI FAB: 408(100}
c^OH C26H35N3O2 . HCI FAB: 422(100)
N^^NHMe C29H32N4CI2O . 2BCi FAB: 523(100)
H Χ^Νγ- 0¾ C3,H36N4CI2O . 2HCI FAB: 551 (100)
H ci , ČÁ Ci C3oH34N4CI20.2HCI FAB: 537(100)
1 Cl Cl 1 CaoH^N.CUO . 2HCI
'V' u l ''Y FAB: 537(100)
1 yw OÔ C29H3eN40.2HCI FAB: 459(100)
C! i ci CxjHsMCfeO . 2HCI
Cá Y ESI: 577 (56)343(100)
'^O Cl ul Cl Ύ, -X CsaHaeCfeN.O ESI 577 (100), 343 (45)
Cí /ΧγΥ/ Cl CxjF^C l?N4O
H (j I ESI 577 (100), 343 (45)
Q 21 i Ci Cl C34H40CI2N4O
(X ESI 591 (100), 357 (81)
Y C3íH44N4O ESI 487 (100), 327 (51)
ry Cl . Cl C33H39CI2N5O
WjJ CÁ ES! 592 (100), 358 (71), 235 (64)
H C1 (jY OU Y Ci Y C3i H34Cl2N4O ESI 549 (100), 315 (52)
_y\-O -, c3,h4?n4o ESI 487 (100), 329 (85)
'^íC'C 1 VN/* OQ C3I Η^Ν,Ο ESi 489 (100), 331 (99)
1 1 ΧΧν/ΧΖ' Y C33H38Cl2N4O2
í J U Χχ ESI 593 (100), 359 (45). 297
(45)
O C! ÍJI Cl •Ax J ΟμΗχ,ο^Ν,Ο ESI 591 (100), 357 (82), 235 (99)
Ct Ct C^l^gC^NsO?
k.N (Γ J i c ESI 620 (100), 386 (12), 235 (28)
H Cl Cl C^H^CIjNijO
Ut ESI 565 (100), 331 (56), 235 (52)
OH Cl · Cl C32 H 3eCI2N 4 O2
'xs ESI 579 (100), 345 (51), 235
(76)
3 Cl 1 Cl C33H3eCI2N4O2
v0H ČA ESI 593 (100), 359 (63), 235 (90)
Ό Cl 1 ČÁ Cl A. C^Ct^O ESI 605 (100), 371 (83)
> Cl Cl 037Η4402Ν403
,\X/n\ ÍA ČÁ ''xn FAB 663 (100), 234 (42)
Λ<^Ν·^χΟΗ Cl . C2sH32C l2N4O2
ch3 3, ESI 491 (100). 333 (29)
Cl . I ./V 3 C26H32CI2Ň4O ESI 487 (100), 319 (31)
vL^-n H 'Ύ Cl . 3 C^H-hCI^O ESI 489 (100), 331 (18)
H 1 ^32Η46Ν4Ο2
χ--/·Ν· '''OH 0Q ESI 519 (91), 361 (100)
N Cl , C25H32N4CI2O
H CC ESI 475 (100), 317 (24), 159 (69)
y--N- H i y\/· CA 028^3βΝ4Ο FAB 447,3 (100). 289,2 (25). 242,2 (36)
H 1 yv* OQ C29H40N4O FAB 461,2 (100), 303,2 (20)
Kvz* q? C31H42N4O2 ESI 503,1 (100), 345,1 (95)
a^Y H 1 y\y* ca C30H42N4O ESI 475,1 (99), 317,1 (100)
H •ΛΖ ca C30H42N4O ESI 4 75,1 (89). 317,1 (100)
1 •ΛΛ ca C33H48N4O2 ESI 519,1 (95). 361,1 (100)256,1 (12)
H OH < »ΛΓ ca O29H40N4O2 ESI 477,1 (100), 319,1 (100)
H 1 ΛΛ Φ C3,H42N,0 ESI 487,10 (100), 329.1 (88)
ta-Y H » 00 Ο2βΗ3βΝ4Ο FAB 447 (100), 391 (30), 317 (20)
H V^Nx^-NMe2 t 00 Ο29Η4,Ν5Ο FAB 476 (100), 346 (40)
Y·.. 1 OO C29H40N4O FAB 461 (100), 391 (40), 167 (22)
H χγ'-·^ N vA\ Y 026^38^0 FAB 447 (100), 391 (60)
H Λ .N 1 v\.f~ C3, H4?N4O
-Ň x. · x---' Cy ESI 487,1 (100). 329,1 (86)
H OCH3 1 CQ C3oH4?N40; ESI 491,1 (63). 333,10 (100)
X^' ..xO í zx x ΧΧΑ ES! 529,1 (79). 371,1 (100)
H z 1 vAZ Of c3,h45n5o ESI 504,1 (99), 358,1 (100)
'/z-Z\ J ^\z- (-ΧΗ^Γχο
X ESI 516,1 (92), 358,1 (100), 251,1 (28)
J / -A H Cl . ô; C25H32CI2N4O ESI 475 (100). 317 (16)
H Cl . cc, C24H30Cl2N4O ESI 461 (100). 303 (25)
Ά H Cl . x CC, C23H2PCI2N4O ESI 447 (100). 224 (64)
f··'' Cl . zCA Ú26Hj4CI2N4O
J cc, ESI 489 (100). 331 (33)
í s n F ’ A7 C2?H23F 4N3O
• f J ť·' F cc ESI 484 (100)
χ^ JX Cl . Cf Αα C26H32CI2N4O ESI 487 (100). 433 (39)
H .N. o Cl . ČT AAC, C26H32CI2N4O ESI 487 (100), 433 (46) —-— -—__J
H J -zvz· CQ ο31η^ν4ο ESI 489,1 (100). 331,1 (68)
H f .Λ. C30H40N4O ESI 473,1 (100). 315,1 (55)
H 1 OQ C32H46N4O ESI 503,1 (100). 345,1 (834)
:'~5O í Λ/· OQ C33H46N4O ESI 515,1 (73), 357,1 (100). 258,1 (9)
t λζ CQ C^H^OS ESI 433,1 (22). 371,1 (83)
'Λ^ν^Ο H 1 w* Φ C32H44N4O ESI 501,1 (80), 343,1 (100), 251,1 (7), 159,1 (69)
y^«T> 1 -z\z* 05 C32H40N4O2 ESI 513,1 (87), 433,1 (32). 355,1 (100), 275,1 (12)
V'^^'N'^Ph H W OQ CmH42N„O ESI 523.1 (91), 365,1 (100)
H ógí C32H3aCI2N4O ESI 565 (100), 331 (56), 235 (52)
H -ZV“· ESI 398 (100), 397 (4)
F ΖΌ' 0ζ θ2βΗ J4FN4O ESI 457 (92), 229 (100)
W C29H4QN4O ESI 461 (99), 231 (100)
1 j ^z\/* QO OCU3 c30h42n4o3 ESI 491,1 (90), 331,1 (65). 61 (WO)
M 1 ,/\z C3,H43CIN4O
ESI 525,1 (42). 524,1 (53). 523,1 (65), 331,1 (60). 193,1 (100)
H 1 -ru OQ C^H^NíC);? ES! 463 (100), 331 (38)
H 1 ZXA ΓΤ ^COOE! ^29Η43Ν4Ο3 ESI 494 (100). 247 (95)
η,χ· H í' 1 Ár CIjNdO
H ESI 491(86) 489 (100), 245
(72)
PP *vJ\ Ό CzeUseN^O ESI 447 (88), 224 (100)
s/ν' X, C26H35CN4O ESI 455 (100), 228 (85)
H u-ν' a; C26H35CIN4O ESI 455 (100), 228 (60)
XP H cx C24H3iC1N4O ESI 427 (100), 303 (10), 214 (48)
x. v P -Z\Z* a. C23H;><)BrN4O ESI 459 (99), 457 (100), 230 (45)
xx Z\Z o; ^26^ 35θΐΝ4Ο FAB 501 (99), 499 (100). 235 (40)
H -rv*· ος C26H35BrN4O FAB 501 (99). 499 (100), 171 (23)
h A O-Br C26H35BrN4O FAB 499(99), 497 (100), 171 (20)
H wTV/* Or c26hí3fn4o FAB 439 (100), 220 (7)
\AA JV Οζ C26H3sFN4O FAB 439 (100). 220 (40)
H CAV C-21 H2SN3O FAB 336 (100), 171 (100)
H .zv ÍX c23h29fn4o FAB 397 (100). 242 (100)
H TV Οζ C24H31FN4O FAB 411 (100). 242 (90)
H 1 */\/* 0 CigH27N3O FAB 314 (100), 247 (7)
j í I χΛΖ QO F C29H39FN4O ESI 479,1(100), 424,1 (31), 331,1 (43). 203,1 (61)
H L I r '/v' W C29H3gFN4O ESI 479.1(100), 424,1 (11), 331,1 (39), 203,1 (38)
! H i ·- A í QÓ Cl C29H39CIN4O ESI 495,1 (70). 345,1 (37), 65,0 (100)
H _<v C24H29N3O ESI 372,1 (100), 200,1 (4)
12 ,/V C3oH3eN40 ESI 471,1 (100), 331,1 (36)
4 A C20H29N3O ESI 328 (100)
H C21H31N3O ESI 342 (100)
H cr C22H33N3O ESI 356,1 (100), 171,1 (5)
σ C24H37N3O ESI 370,1 (100), 247,1 (20)
Tabuľka 7
Zlúčeniny uvedených vzorcov, kde Ph je fenylová skupina
Zlúčenina Fyzikálne údaje
Ph '—' ph C25H27NO.HCI ESI 358,1 (44.50), 167,0(100)
H3C, HO>fvZh Pif \z Ph C25H27NO.HCI FAB 358,2 (100), 232,1 (23.70)
OH ny-ph Ph Ph C27H29NO.HCI Cl 348,20 (58). 366,25 (48)
OH W-ph Ph Ph C26H27NO.HCI FAB 370,1 (100), 167,0(100)
?H3h 5ľPh C2BH31NO.HCI FAB 398,1 (100). 195,1 (98)
V
OH CA/ ucl C26H25NOCI2.HCI FAB 440,1 (65). 438,0 (100). 236,9 (38). 234,9 (60)
°<>-0 ,—x Ph C25H23NO2-HCI FAB 370,2 (100). 292,2 (18)
O /—Λ ΡΪ> ,Χ^-k C2SH25NO.HCI ESI 356,1 (14,77). 168 (20,98). 167 (100)
r\ /---\ PH XX ÍJ - C26H27NHCI ESI 354,1 (55,06), 167,1 (100).
r=\ /-S Ph í X N -( XX '—' Ph C26H25N.HCI ESI 352,1 (41,94), 167,1 (100)
HOyo^-x ph y-v. C25H25NO2.HCI ESI 372,1 (15,42), 167 (100)
H3COyo /—s Ph 026^27 NO2. H Cl Cl 386,10 (73), 354,05 (88). 167,25 (100).
O r\ r~\ Ph Cl C25H24N3CI. HCI Cl 402 (55). 366,20 (77). 250.15 (34). 167,25 (100).
Q γΑΖΗ* OCH3 C24H27N3O.HCI Cl 398,05 (100), 232,10 (19). 167,25 (74).
PX rn C25H26N2 Cl 356,2 (26) 355,2 (100), 167(28)
Q Ph HN N~< Ph o O 026^25Ν3θ2:ΗΟ ESI 412 (20). 167,1 (100)
9H 0íXO C26H25F2NO ESI 406,1 (100), 203,1 (89,11)
0 =^O Cl CogHpgCINO ESI 406.1 (34,35). 404,10 (81,42). 201,10 (100)
h x C27H2gNO
x ch3 □ ESI 384.1 (54,52), 181 (100)
0
on nh2 C27H28CI2N2O
x η ESI 399,1 (13,87), 398,1 (56,98),
ti x 397,1 (100)
O
x <5s. c26h26fno
θ X x ESI 388,2 (90), 185,0 (100)
σ
OH nh2 C29H34N2O
X Ί ESI 429,1 (8,33), 428,10 (36,55),
íl X 427,1 (74,28)
3H3
0
l> X C24H31NO
Λ N^ XzX x FAB 350,4 (100). 204,3 (18)
(CH2)3CH3
h x C^H^NO
O-X <CH2) 3 FAB 364,40 (100), 204,3 (20)
<ch3
,ΝΗι a^ó' C27H2aF2N2O FAB 435,2 (WO). 203,1 (55)
C26H26BrNO FAB 448,1 (100), 247,0 (58). 166,1 (38)
o+bb V==/>-YBr C26H25Br2NO ESI 528 (WO). 325,1 (54,35)
C27H26Br2N2O FAB 560 (20), 557 (100), 324,8 (60)
«Λ ^^XCOOH ^27Η27ΝΟ3 Cl 414,20 (100), 396,20 (34). 211,15 (47). 186,15 (30)
Q ~ ájK N-\^ H b '—' o C19H19N3O ESI 306,1 (100)
Ην^3Ν~Ό ESI 341,1 (30,27). 340,1 (100)
r-j-C-X) C2aH33N3O ESI 369,1 (39,66), 368,1 (WO)
OH ,/ΜΟ C2aH3,NO3 ESI 430,1 (100). 204,1 (52,46)
OH '5MUCHO ^28^27^θ3 FAB 426,3 (100), 225,0 (18), 195 (18)
dj/o c30h35no ESI 426,1 (100), 408 (11). 223,0 (43)
OH YXo ν^ζΛο>οΗ3 Ο2βΗ31ΝΟ3 ESI 430,1 (100),412,1 (11,0),227,0 (24.2)
0^Ό (CH2)3CH3 CYsHaaNO ESI 364,10 (100), 346 (7)
QU-fe/l COOH C2iH23NO3 FAB 338,1 (100)
H3CO^^n^^X^ F F c21H2,f 4no2 ESI 396,1 (100)
φΝ^θ OMe C22H27NO3 Cl 354 (100). 336 (78)
<p/b cf3 c21h2,f4no ESI 380,1 (100)
Tabuľka 8
O
kde Z1 a Z2 sa definujú v nasledujúcej tabuľke
21 Z2 Fyzikálne údaje
OY C 25^24^0, HCI FAB 369,2 (75). 167,1 (100)
ch3 čť CK3 'ô C27H28N2O.HCI FAB 397,2 (40), 195,1 (100)
ch3 C26H26N2O.HCI ESI 383,1 (11,64), 181,1 (100)
Cl Cl ô C25H24N2CI2O.HCI ESI 441.1 (11,05), 440,1 (15,61). 439,1 (48,02), 438,1 (23.94), 437,1 (64,05), 235,1 (100)
C25H22N2OF2. HCI FAB 405,2 (100). 203,1 (76)
Cl 10 CssH^CIN^O.HCI FAB 403,1 (100)201(70)
Testy
Test náväzností nociceptínu
Preparát CHO bunkovej membráby exprimujúcej ORL-1 receptor (2 mg) sa inkuboval s rôznymi koncentráciami [125I)[Tyr14]nociceptínu (3 - 500 pM) v puíri obsahujúcom 50 mM HEPES (pH 7,4), 10 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 2,5 mM CaCl2, 1 mg/ml hovädzie sérum-albumín a 0,025 % bacitracín. V mnohých štúdiách sa testy vykonávali v pufri 50 mM tris-HCl (pH 7,4), 1 mg/ml hovädzie sérum-albumín a 0,025 % bacitracín. Vzorky sa inkubovali 1 hodinu pri izbovej teplote (22 °C). Radioznačený ligand naviazaný na membránu sa oddelil cez GF/B filtre dopredu namáčané v 0,1 % polyetylenimínu s použitím Brandellova bunkového harvestera a premyl päťkrát 5 ml studenej destilované vody. Nešpecifické naviazanie sa paralelne určilo podob15 nými testami vykonávanými v prítomnosti 1 μΜ nociceptínu.
Všetky testy sa vykonávali duplikované pre celkové a nešpecifické naviazanie. Vypočítanie K sa vykonalo spôsobmi v oblasti dobre známymi.
Hodnoty K sa pre zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu určili v rozmedzí 0,6 až 3000 nM, výhodné boli zlúčeniny s hodnotami K nižšími ako 10 nM.
Nasledujú hodnoty K reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu.
Zlúčeniny ----- ' Ki (r»M)
Q/~\ Ph 13
H2N '— Ph 200
/o/’ HO '—< Ph 60
0.6
OH Ať/Ph ΡΚγΝ Ph 2.3
-......- 77
P o 16
P 3,000
Agonistická aktivita zlúčenín podľa vynálezu sa určila s použitím postupov opísaných v European Journal of Pharmacology, 336 (1997), 233 - 242.
242.
1 Zlúčenina % Stimulácia naviazania [3Í na ľudský receptor ORL ή SJ-GTPcS @ 100 nM
HC/ ci n ci 77
ό«ό
nh2 OČOH
ci Sr ÔC 43
nh2
OC™
V ^ρ^^χχ-χ^-χ. 59
GjUMHMe
ciQPa X^ X^C 102
NH2 OCoH
r/n 71
οχτ Φ 43
ďo
Príklad 12 Štúdia s kašľom
zlúčenina A zlúčenina B
Pôsobenie nociceptínového agonistu zlúčeniny A (0,3 - 1 mg/kg, p. o.) a zlúčeniny B (10 mg/kg, p. o.) sa hodnotilo pri kapsaicínom indukovaného kašľa u morčiat podľa metódy Bolsera et al., British Journal of Pharmacolo~y 114 (1995), 735 - 738. Tento model je široko používaná metóda na hodnotenie aktivity potenciálnych antitusívnych liekov. Samce Hartley morčiat (350 - 450 g, Charles River, Bloomington, MA, USA), cez noc podrobené hladovaniu, sa umiestnili do 12“ x 14“ transparentnej komôrky. Zvieratá sa vystavili pôsobeniu aerosolizovaného kapsaicínu (300 nM, 4 minúty), produkovaného prúdovým nebulizérom (Puritán Bennett, Lenexa, KS, USA), na vyvolanie kašľavého reflexu. Každé morča sa vystavilo pôsobeniu kapsaicínu len raz. Počet zakašľaní sa detegoval pomocou mikrofónu umiestneného v komôrke a overil skúseným pozorovateľom. Signál z mikrofónu sa prenášal na polygraf, ktorý poskytoval záznam počtu zakašľaní. Dve hodiny pred aerosolizovaným kapsaicínom sa podalo alebo vehikulum (metylcelulóza 1 ml/kg, p. o.), alebo zlúčenina A, alebo zlúčenina B. Ako pozitívna kontrola sa tiež testovala antitusívna aktivita baclofénu (3 mg/kg, p. o.). Výsledky sú zhrnuté na stĺpcovom grafe na obrázku 1.
Príklad 13
Respiračné merania
Štúdie sa vykonávali na samcoch Hartley morčiat s hmotnosťou v rozmedzí 450 až 550 g. Zvieratá sa cez noc podrobili hladovaniu, ale bola im podľa chuti podávaná voda. Morčatá sa umiestnili celým telom do pletysmografu, vonku bola len hlava a okolo ich hlavy sa umiestnil gumový golier, aby sa zaistilo vzduchotesné oddelenie medzi morčaťom a pletysmografom. Prúdenie vzduchu sa meralo ako diferenciálny tlak cez tienidlo z drôtenej siete, ktorá pokrývala 1 v otvore v stene pletysmografu. Signál prúdenia vzduchu sa integroval do signálu zodpovedajúceho objemu s použitím predzosilneného obvodu a počítača pulmonámej funkcie (Buxco Electronics, Sharon, CT., model XA). Hlavová komôrka sa pripojila k pletysmografu a vzduch zo zdroje komprimovaného plynu (21 % O2, vyrovnané N2) cirkuloval počas trvania štúdie cez hlavovú komôrku. Všetky respiračné merania sa vykonali, zatiaľ čo morčatá dýchali cirkulujúci vzduch.
Objem signálu od každého zvieraťa sa uložil do systému uloženia/analýzy údajov (Buxco Electronics, model XA), ktorý vypočítal objem respiračného vzduchu a respiračnú rýchlosť na základe vdychu a výdychu. Tieto signály sa vizuálne prejavili na monitore. Objem respiračného vzduchu a respiračná rýchlosť sa každú minútu zaznamenávali ako priemerná hodnota.
Morčatá sa nechali v pletysmografe 30 minút ekvilibrovať. Na konci tohto 30 minútového času sa získali baselínové merania. Morčatá sa potom vybrali z pletysmografu a orálne sa im podala zlúčenina A z príkladu 12 (10 mg/kg p. o.), baclofén (3 mg/kg, p. o.), alebo placebo metylcelulózového vehikula (2 ml/kg, p. o.). Ihneď po podaní sa morčatá umiestnili do pletysmografu, hlavová komôrka a cirkulujúci vzduch sa opäť pripojili a respiračné premenné sa merali 30, 60, 90 a 120 minút po podaní. Štúdia sa vykonávala podľa ACUC protokolu # 960 103.
Analýza údajov
Údaje pre objem respiračného vzduchu (VT), respiračná rýchlosť (f) a minútový objem (MV = VT x f) sa zbierali za východiskových podmienok a pri každom časovom intervale po podaní lieku alebo vehikula. Výsledky sa uvádzajú ako priemer ± SEM. Výsledky sú ukázané na obrázkoch 2A, 2B a 2C. Obr. 2A ukazuje zmeny v objeme respiračného vzduchu, obr. 2B ukazuje zmeny v objeme respiračného vzduchu a obr. 2C ukazuje zmeny vo frekvencii dýchania.
Prekvapivo sa zistilo, že agonisty nociceptínového receptora ORL-1 vykazujú antitusívnu aktivitu, čo ich činí užitočnými na potlačovanie kašľa u cicavcov. Nelimitujúce príklady agonistov nociceptínového recepto55 ra ORL-1 obsahujú tu opísané zlúčeniny agonistické k nociceptinovému receptoru ORL-1. U cicavcov liečených s kašľom sa agonisty nociceptinového receptoru ORL-1 môžu podávať spoločne s jedným alebo viac ďalšími činidlami na liečenie kašľa, alergie alebo astmatických symptómov vybraných zo skupiny obsahujúcej: antihistamíny, inhibítory 5-lipoxygenázy, inhibítory leukotrienu, inhibítory H3, agonisty (3-adrenergného receptoru, xantínové deriváty, agonisty α-adrenergného receptora, stabilizátory žírnych buniek, antitussíva, expektoranty, antagonisty NKt, NK2 a NK3 tachykinínového receptora a agonisty GABAb.
Nelimitujúce príklady antihistamínov obsahujú: astemizol, azatadín, azelastín, acrivastín, bromfeniramín, certizín, chlórfeniramín, clemastín, cyklizín, carebastín, cyproheptadín, karbinoxamín, deskarboetoxyloratadin (tiež známy ako SCH-34117), doxylamín, dimetindén; ebastín, epinastín, efletirizín, fexofenadín, hydroxyzín, ketotifén, loratadín, levocabastín, mizolastín, equitazín, mianserín, noberastín, meclizín, norastemizol, picumast, pyrilamín, prometazín, terfenadín, tripelennamín, temelastín, trimeprazín a triprolidín.
Nelimitujúce príklady antagonistov histamín-H3 receptoru obsahujú: tioperamíd, impromidín, burimamid, clobenpropit, impentamín, mifetidín, S-sopromidín, R-sopromidín, SKF-91486, GR-175737, GT-2016, UCL-1199 a clozapín. Ďalšie zlúčeniny môžu byť študované na určenie aktivity na H3 receptora známymi spôsobmi vrátane testu na mozgovej membráne morčiat a teste kontrakcie neuronálneho ilea morčiat, obidva testy sa opisujú v U. S. patente 5 352 707. Ďalší užitočný test používa myšie mozgové membrány a opisuje ho West et al., „Identification of Two-H3-Histamine Receptor Subtypes“, Molecular Pharmacology, 38 (1990),610-613.
Termín „inhibítor leukotriénu“ obsahuje ľubovoľné činidlo alebo zlúčeninu, ktorá inhibuje, potlačuje, retarduje alebo inak interaguje s pôsobením alebo aktivitou leukotriénov. Nelimitujúce príklady inhibítorov leukotriénu obsahujú montelukast [R- (E)]-l [[[l-[3-[2-(7-chlór-2-chinolinyl)-etenyl]fenyl]-3 [2-(l-hydroxyl-metyletyl)fenyl]propyl]thio]metyl]cyklopropanoctovú kyselinu a jej sodnú soľ, opísané v EP 0 480 717; 1-(((R)-3-(2-(6,7-difluor-2-chinolinyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)thio)metylcyklopropanoctovú kyselinu a jej sodnú soľ, opísané v WO 97/28797 a U. S. patente 5 270 324; l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-dichlórtieno[3,2-b)pyridin-5-yl)-(E)-etenyl)fenyl)-3-(2-( 1 -hydroxy-1 -metyletyl)fenyl)propyl)thio)metyl)cyklopropanoctovú kyselinu a jej sodnú soľ, opísané v WO 97/28797 a U. S. patente 5 462 964; pranlukast, N-[4-oxo-2-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-l-benzopyran-8-yl]-p-(4-fenylbutoxy)benzamid) opísaný v WO 97/28797 a EP 173,516; zafirlukast, (cyklopentyl-3-[2-metoxy-4-[(o-tolylsulfonyl)karbamoyl]benzyl]-l-metylindol-5-karbamát), opísaný v WO 97/28797 a EP 199,543; a [2-[[2(4-terc.-butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymetyl]fenyl]octovú kyselinu, opísanou v U. S. patente 5 296 495 a Japonskom patente JP08325265 A.
Termín „inhibítor 5-lipogenázy“ alebo „inhibítor 5-LO“ obsahuje ľubovoľné činidlo alebo zlúčeninu, ktorá inhibuje, potlačuje, retarduje alebo inak interaguje s enzymatickým pôsobením 5-lipogenázy. Nelimitujúce príklady inhibítorov 5-lipogenázy obsahujú zileutón, docebenón, piripost, ICI-D2318 a ABT 761.
Nelimitujúce príklady agonistov (3-adrenergného receptora obsahujú: albuterol, bitolterol, isoetharín, mataproterenol, perbuterol, salmeterol, terbutalín, isoproterenol, efedrín a epinefrín).
Nelimitujúce príklad xanthinového derivátu je theofylin.
Nelimitujúce príklady agonistov α-adrenergného receptora obsahujú arylalkylamíny (napr. fenylpropanolamín a pseudoefedrín), imidazoly (napr. nafazolín, oxymetazolín, tetrahydrozolín a xylometazolín) a cykloalkylamíny (napr. propylhexedrín).
Nelimitujúci príklad stabilizátora žírnych buniek je nedocromil sodný.
Nelimitujúce príklady antitusívnych činidiel obsahujú kodeín, dextrometorfán, benzonatát, chlofedianol a noskapín.
Nelimitujúci príklad expektorans je guaifenesín.
Nelimitujúce príklady antagonistov NKb NK2 a NK3 tachykinínového receptora obsahujú CP-99 994 a SR 48968.
Nelimitujúce príklady agonistov GABAb obsahujú baclofén a 3-aminopropylfosfinovú kyselinu. Na prípravu farmaceutických prípravkov zo zlúčenín opísaných v predloženom vynáleze sú použiteľné pevné alebo kvapalné inertné farmaceutický prijateľné nosiče. Preparáty v pevnej forme obsahujú prášky, tabletky, disperzibilné granuly, kapsuly, tobolky a čapíky. Prášky a tablety môžu obsahovať 5 až 70 % aktívnej prísady. Vhodné pevné nosiče sú v oblasti známej, napr. uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, talk, cukor, laktóza. Tablety, prášky, tobolky a kapsuly sú použiteľné ako pevné dávkovacie formy vhodné na orálne podávanie.
Pri príprave čapíkov sa najprv roztaví nízko topiaci vosk, ako je zmes glyceridov mastných kyselín a kakaového masla a aktívna prísada sa v ňom homogénne disperguje miešaním. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do foriem zodpovedajúcich veľkostí, nechá ochladiť a tak prejsť do pevného stavu.
Preparáty v tekutej forme obsahujú roztoky, suspenzie a emulzie. Príkladom je voda alebo roztoky voda - propylénglykol pre parenterálne injekcie.
Preparáty v tekutej forme obsahujú tiež roztoky na intranasálne podávanie.
Aerosólové preparáty vhodné na inhaláciu obsahujú roztoky a pevné látky v práškovej forme, ktoré môžu byť kombinované s farmaceutický prijateľným nosičom, ako je stlačený inertný plyn.
Obsiahnuté sú tiež preparáty v pevnej forme, ktoré sa majú krátko pred použitím pretransformovať na preparáty v tekutej forme na orálne, alebo parenterálne podávanie. Tieto tekuté formy obsahujú roztoky, suspenzie a emulzie.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa tiež môžu dopravovať transdermálne.
Transdermálne prípravky majú formu krémov, lotion, aerosólov alebo emulzií a môžu byť obsiahnuté v transdermálnej náplasti matrixového alebo reservoárového typu, ktoré sú na tieto účely v oblasti bežné.
Výhodne sa zlúčenina podáva orálne.
Výhodne je farmaceutický preparát v jednotkovej dávkovacej forme. Samotný sa preparát ďalej delí na jednotkové dávky obsahujúce zodpovedajúce množstvo aktívnej zložky, napr. efektívne množstvo na dosiahnutie žiadaného cieľa.
Množstvo aktívnej zlúčeniny v jednotkovej dávke preparátu je premenlivé alebo sa upravuje v rozmedzí 0,1 mg až 1000 mg, výhodnejšie 1 mg až 300 mg, podľa jednotlivej aplikácie.
Skutočná použitá dávka sa mení v závislosti od požiadaviekh pacienta a od vážnosti liečeného stavu. Určenie správnej dávky pre danú situáciu je v rámci kvalifikovanosti v oblasti. Všeobecne sa liečba začína s nižšími dávkami, ktoré sú menšie ako optimálna dávka zlúčeniny. Potom sa dávka zvyšuje po malých prírastkoch až do dosiahnutia optimálneho účinku za daných okolností. Pokiaľ je to žiaduce, môže sa celková denná dávka výhodne rozdeliť a podávať po častiach počas dňa.
Množstvo a frekvencia podávania zlúčenín podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľných solí sa reguluje podľa rozhodnutí ošetrujúceho lekára, ktorý vezme do úvahy faktory, ako je vek, stav a veľkosť pacienta rovnako ako vážnosť liečených symptómov.
Typicky odporúčaný dávkovací režim je orálne podávanie 10 až 2000 mg/deň, výhodne 10 až 1000 mg/deň, v dvoch až štyroch rozdelených dávkach na zmiernenie bolesti, úzkosti, astmy, alebo nadužívania alkoholu. V tomto dávkovacom rozmedzí nie sú podávané zlúčeniny toxické.
Na liečbu kašľa je množstvo agonisty nociceptínového receptora ORL-1 v dávkovacej forme výhodne 0,1 až 1000 mg, výhodnejšie 1 až 300 mg. Typicky odporúčaný dávkovací režim je orálne podávanie 1 až 2000 mg/deň, výhodne 1 až 1000 mg/deň, v dvoch až štyroch rozdelených dávkach. Pri liečení kašľa sa agonista nociceptínového receptora ORL-1 podáva s jedným alebo viac ďalšími činidlami na liečenie kašľa, alergických alebo astmatických symptómov vybraných zo skupiny obsahujúcej: antihistamíny, inhibítory 5-lipoxygenázy, inhibítory leukotriénu, inhibítory H3, agonisty (3-adrenergného receptoru, xantínové deriváty, agonisty α-adrenergného receptora, stabilizátory žírnych buniek, antitussíva, expektoranty, antagonisty NK,, NK2 a NK3 tachykinínového receptora a agonisty GABAb. Agonista nociceptínového receptora ORL-1 a ďalšie činidlá sa výhodne podávajú v kombinovanej dávkovacej forme (napr. ako jedna tableta), aj keď sa môžu podávať oddelene. Ďalšie činidlá sa podávajú v množstve efektívnom na zmiernenie kašľa, alergických alebo astmatických symptómov, výhodne 0,1 mg až 1000 mg, výhodnejšie 1 mg až 300 mg v jednotkovej dávke. Typicky odporúčaný dávkovací režim ďalšieho činidla je 1 až 2000 mg/deň, výhodne 1 až 1000 mg/deň, v dvoch až štyroch rozdelených dávkach.
Nasledujú príklady farmaceutických dávkovacích foriem, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa predloženého vynálezu. Tieto príklady nelimitujú z hľadiska farmaceutických prípravkov rozsah vynálezu.
Príklady farmaceutických dávkovacích foriem Príklad A - Tablety
Číslo Prísady mg/tabletka mg/tabletka
1. Aktívna zlúčenina 100 500
2. Laktóza USP 122 113
3. Kukuričný škrob, potravinová akosť ako 10 % pasta v čistej vode 30 40
4. Kukuričný škrob, potravinová akosť 45 40
5. Stearát horečnatý 3 7
Celkom 300 700
Spôsob výroby
Prísady č. 1 a 2 sa miešali 10-15 minút vo vhodnom mixéri. Zmes sa granulovala s prísadou č. 3. V prípade nutnosti sa vlhké granuly mleli cez hrubú mriežku (napr. 1/4“, 0,63 cm). Vlhké granuly sa sušili. V prípade nutnosti sa sušené granuly triedili a potom sa zmiešali s prísadou č. 4 a miešali 10 - 15 minút. Pridala sa prísada č. 5 a zmes sa miešala 1-3 minúty. Zmes sa na vhodnom tabletovacom prístroji stlačila na príslušnú veľkosť a váhu.
Príklad B - Kapsuly
Číslo Prísada mg/tabletka mg/tabletka
1. Aktívna zlúčenina 100 500
2. Laktóza USP 106 123
3. Kukuričný škrob, potravinová akosť 40 70
4. Stearát horečnatý 7 7
Celkom 253 700
Spôsob výroby
Prísady č. 1, 2 a 3 sa miešali 10-15 minút vo vhodnom mixéri. Pridala sa prísada č. 4 a zmes sa miešala 1 až 3 minúty. Zmes sa vo vhodnom kapsulovacom prístroji plnila do vhodných dvojdielnych kapsúl z tvrdej želatíny.
Napriek tomu, že sa predkladaný vynález opisoval v súvislosti s uvedenými špecifickými vyhotoveniami, odborníkom znalým v oblasti budú zrejmé jeho mnohé alternatívy, modifikácie a variácie. Všetky tieto alternatívy, modifikácie a variácie zodpovedajú duchu a oblasti predloženého vynálezu.
Priemyselná využiteľnosť
Predkladaný vynález ponúka farmaceutické prípravky obsahujúce aktívne zlúčeniny užitočné na liečenie bolesti, úzkosti, kašľa, astmy, depresie a nadužívania alkoholu.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina predstavovaná vzorcom alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej solvát, kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú dvojitú väzbu;
    X1 je R5-(Ci-Ci2)alkyl, R6-(C3-Ci2)cykloalkyl, R7-aryl, R8-heteroaryl alebo R10-(C3-C7)heterocykloalkyl;
    a X je vodík;
    alebo X1 alebo X2 spolu tvoria spiroskupinu vzorca
    X2 je -CHO, -CN, -NHC(=NR26)NHR26, -CH(=NOR26), -NHOR20, R7-aryl, R7-aryl(C1-C6)alkyl, R7-aryl(Cr -C6)alkenyl, R7-aryl(C,-C6)alkinyl,-(CH2)VOR13,-(CH2)vCOORr bo -(CH2)vNHC(O)R21, kde v je 0, 1, 2 alebo 3; a lebo X1 je 27 (CH2)vCONR,4Ri;>, -(CH2)vNR2'R2Z aleR\2 kde m je 1 alebo 2;
    n je 1,2 alebo 3, za predpokladu, že keď n je 1, jedno z R16 a R17 je -C(O)R28;
    p je 0 alebo 1;
    Q je -CH2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- alebo -NR17;
    R1, R2, R3 a R sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a (Ci-C6)alkylu alebo (R1 a R4) alebo (R2 a R3) alebo (R1 a R3) alebo (R2 a R4) spoločne tvoria alkylénový most s 1 až 3 atómami uhlíka;
    R5 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, R7-arylu, R6-(C3-Ci2)cykloalkylu, Rs-heteroarylu, R10-(C3-C7)heterocykloalkylu, -NR19R20, -OR13 a -S(O)0.2R13;
    R6 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (Ci-C6)alkylu, R7-arylu, -NR19R20, -OR13 a -SR13;
    R7 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, (CrC6)alkylu, R25-arylu, (C3-Ci2)cykloalkylu, -CN, -CF3, -OR19, -(CrC6)alkyl-OR19, -OCF3, -NR19R20, -(Ci-C6)alkyl-NR19R20, -NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -SO2R19, -SOR19, -SR19, -NO2, -CONR19R20, -NR20COR19, -COR19, -cocf3, -OCOR19, -OCO2R19, -COOR19, -(C,-C6)alkyl-NHCOOC(CH3)3, -(C,-C6)alkyl-NHCOCF3, -(CrC6)alkyl-NHSO2-(C,-C6)alkylu, -(Cj-Cejalkyl-NHCONH-ÍCi-Csjalkylu alebo
    -(CH2)í-^J4-nlS kde f je 0 alebo 6; alebo substituenty R7 na atómoch uhlíka na susednom kruhu spoločne vytvárajú metyléndioxykruh alebo etyléndioxykruh;
    R8 je 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, (CrC6)alkylu, R25-arylu, (C3-Ci2)cykloalkylu, -CN, -CF3, -OR19, -(C,-C6)alkyl-OR19, -OCF3, -NR19R20, -(Ci-C6)alkyl-NR19R20, -NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -NO2, -CONR19R20, -NR20COR19, -COR19, -OCOR19, -OCO2R19 a -COOR19;
    R9 je vodík, (C,-C6)alkyl, halogén, OR19, -NR19R20, -NHCN, -SR19 alebo -(C1-C6)alkyl-NR19R20;
    R10 je vodík, (CrC6)alkyl, -OR19, -(C,-C6)alkyl-OR19, -NR19R20 alebo -(C,-C6)alkyl-NR19R20;
    R11 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, R3-(Ci-C6)alkylu, R6-(C3-C12)cykloalkylu, -(Cr -C6)alkyl(C3-C12)cykloalkylu, -(C,-C6)alkyl-OR19, -(CrC6)alkyl-NR19R2() a kde q a a sú definované skôr;
    R12 je vodík, -(CrC6)alkyl, halogén, NO2, -CF3, OCF3, -OR19, -(C,-C6)alkyl-OR19, -NR19R20alebo -(C,-C6)alkyl-NR19R20;
    R13 je vodík, -(C,-C6)alkyl, R7-aryl, -(CrC6)alkyl-OR19, -(C1-C6)alkyl-NR,9R20 alebo -(CrC6)alkyl-SR19;
    R14 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, R5-(CrC6)alkylu, R7-arylu a
    -<ΟΗϋ),-ξ-|θ), kde q je 1 až 3 a a je 1 alebo 2;
    R16 a R17 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, R5-(CrC6)alkylu, R7-arylu, (C3-Ci2)cykloalkylu, R8-heteroarylu, R8-heteroaryl(Ci-C6)alkylu, -C(O)R28, -(C|-C6)alkyl(C3-C7)-heterocykloalkylu, -(C,-C6)alkyl-OR19 a -(C,-C6)alkyl-SR19;
    R19 a R20 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (CrC6)alkylu, (C3-Ci2)cykloalkylu, arylu a aryl(C]-C6)alkylu;
    R21 a R22 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (CrC6)alkylu, (C3-Ci2)cykloalkylu, (C3-C j 2)cykloalkyl(C i -C6)alkylu, (C3-C7)heterocykloalkylu, -(C i-C6)alkyl(C3-C7)heterocykloalkylu, R7-arylu, R7-aryl(C1-C6)alkylu, R8-heteroaryl(C,-C6)alkylu, -(CrC6)alkyl-OR19, -(Cl-C6)alkyl-NR19R20, -(CrC6)alkyl59
    -SR19, -(CrC6)alkyl-NRI8-(CrC6)alkyl-O-(C,-C6)alkylu a -(CrC^alkyl-NR^-CCrCejalkyl-NR^-ÍCrCejalkylu;
    R18 je vodík alebo -(C[-C6)alkyl;
    Z1 a Z2 sú každé R7-aryl;
    Z3 je vodík alebo -(Ci-C6)alkyl;
    R25 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (CrC6)alkylu, (Ci-C6)alkoxy a halogénu;
    R26 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (Ci-C6)alkylu a R25-C6H4CH2-;
    R27 je vodík, (Ci-C6)alkyl, R7-aryl(Ci-C6)alkyl alebo (C3-Ci2)cykloalkyl;
    R28 je (CrC6)alkyl, (CrC6)alkyl(C3-C12)cykloalkyl, R7-aryl, R7-aryl-(Ci-C6)alkyl, R8-heteroaryl, (CrC6)alkyl-NR19R20, -(C,-C6)alkyl-OR19 alebo -(CrC6)alkyl-SR19; za predpokladu, že keď X1 a X2 spoločne sú a Z1 a Z sú každé R7-fenyl, R7 nie je -OCH2aryl a najmenej jedno R7 je orío-halogen alebo orío-(C,-C6)alkyl; aryl vrátane arylovej časti arylalkylu, predstavuje karbocyklickú skupinu obsahujúcu 6 až 15 atómov uhlíka a majúcu najmenej jeden aromatický kruh, pričom aryl je napríklad fenyl, kde uvedená arylová skupina je prípadne fuzovaná s arylovým, (C3-C7)cykloalkylovým, heteroarylovým, alebo hetero(C3-C7)cykloalkylovým kruhom; a kde R7-aryl znamená, že akýkoľvek z dostupných substituovateľných atómov uhlíka a dusíka v uvedenej arylovej skupine a/alebo v uvedenom(ých) fuzovanom(ých) kruhu(och) je prípadne a nezávisle substituovaný s 1 až 3 R7-skupinami;
    heteroaryl predstavuje cyklické skupiny majúce 1 až 3 heteroatómy vybrané z O, S a N, kde uvedené heteroatómy prerušujú karbocyklickú kruhovú štruktúru a majú dostatočné množstvo delokalizovaných π elektrónov na poskytnutie aromatického charakteru, s aromatickými heterocyklickými skupinami obsahujúcimi 5 až 14 atómov uhlíka, kde heteroarylová skupina je prípadne fuzovaná s jedným alebo viacerými z arylových, cykloalkylových, heteroarylových alebo heterocykloalkylových kruhov; a kde akýkoľvek z dostupných vhodných atómov uhlíka alebo dusíka v uvedenej heteroarylovej skupine a/alebo fúzovanom kruhu (fuzovaných kruhoch) je prípadne a nezávisle substituovaný a kde heteroarylový kruh je substituovaný 1 až 3 R8 skupinami; a heterocykloalkyl predstavuje nasýtený kruh obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka, prednostne 4 až 6 atómov uhlíka, prerušený 1 až 3 heteroatómami vybranými z -0-, -S- a NR21, kde R21 je, ako je definované, a kde prípadne uvedený kruh obsahuje jednu alebo dve nenasýtené väzby, ktoré kruhu neudeľujú aromatický charakter, a kde akýkoľvek z dostupných vhodných atómov uhlíka v kruhu môže byť substituovaný a kde heterocyklický kruh je substituovaný s 1 až 3 R10 skupinami; príkladmi heterocykloalkylových skupín sú 2- alebo 3-tetrahydrofuranyl, 2- alebo 3-tetrahydrotienyl, 1-, 2-, 3- alebo 4-piperidinyl, 2- alebo 3-pyrolidinyl, 1-, 2alebo 3-piperizinyl, 2- alebo 4-dioxanyl, morfolinyl, —<Qm-r'7 alebo kde R17 je, ako je definované a t je 0, 1 alebo 2.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, majúca vzorec alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú dvojitú väzbu;
    X1 je R5-(Ci-Ci2)alkyl, R6-(C3-Ci2)cykloalkyl, R7-aryl, R8-heteroaryl alebo R10-(C3-C7)heterocykloalkyl;
    X2 je -CHO, -CN, -NHC(=NR26)NHR26, -CH(=NOR26), -NHOR26, R7-aryl, R7-aryl(C,-C6)alkyl, R7-aryl(C,-C6)alkenyl, R7-aryl(C,-C6)alkinyl, -(CH2)VOR13, -(CH2)VCOOR27, -(CH2)VCONR14R15, -(CH2)VNR21R22, kde v je 0, 1, 2 alebo 3; alebo X1 je
    M sá «r
    C* ’ I , .A/ν' ’ »
    I »/W» »1, tór tcc K* alebo λλγ a X2 je vodík;
    alebo X1 alebo X2 spolu tvoria spiroskupinu vzorca m je 1 alebo 2;
    n je 1,2 alebo 3, za predpokladu, že keď n je 1, jedno z R16 a R17 je -C(O)R28;
    p je 0 alebo 1;
    Q je -CH2-, -0-, -S-, -SO-, -SO2- alebo -NR17;
    R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a (Ci-Ce)alkylu alebo (R1 a R4) alebo (R2 a R3) alebo (R1 a R3) alebo (R2 a R4) spoločne tvoria alkylénový most s 1 až 3 atómami uhlíka;
    R5 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, R7-arylu, R6-(C3-Ci2)cykloalkylu, R8-heteroarylu, R10-(C3-C7)heterocykloalkylu, -NR19R20, -OR13 a -S(0)o.2R13;
    R6 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané z zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (Ci-C6)alkylu,
    R7-arylu, -NRI9R20, -OR13 a -SR13;
    R7 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, (C]-C6)alkylu, R25-arylu, (C3-Ci2)cykloalkylu, -CN, -CF3, -OR19, -(C,-C6)alkyl-OR19, -OCF3, -NR19R20, -(Ci-C6)alkyl-NR19R20, -NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -SO2R19, -SOR19, -SR19, -NO2, -CONR19R20, -NR20COR19, -COR'9, -cocf3, -OCOR19, -OCO2R19, -COOR19, -(C,-C6)alkyl-NHCOOC(CH3)3, -(CrC6)alkyl-NHCOCF3, -(CrC6)alkyl-NHSOz-CCj-Cejalkylu, -(CrC6)alkyl-NHCONH-(C,-C6)alkylu alebo kde f je 0 alebo 6; alebo substituenty R7 na atómoch uhlíka na susednom kruhu spoločne vytvárajú metyléndioxykruh alebo etyléndioxykruh;
    R8 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, (C,-C6)alkylu, R25-arylu, (C3-Ci2)cykloalkylu, -CN, -CF3, -OR19, -(C,-C6)alkyl-OR19, -OCF3, -NR19R20, -(C,-C6)alkyl-NR19R20, -NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -NO2, -CONR19R20, -NR20COR19, -COR19, -OCOR19, -OCO2R19 a -COOR19;
    R9 je vodík, (CrC6)alkyl, halogén, -OR19, -NR19R20, -NHCN, -SR19 alebo -(CrC6)alkyl-NR19R20;
    R10 je vodík, (C,-C6)alkyl, -OR19, -(C,-C6)alkyl-OR19, -NR19R20 alebo -(Ci-C6)alkyl-NR19R20;
    R11 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, R5-(CrC6)alkylu, R6-(C3-Ci2)cykloalkylu, -(Cr -C6)alkyl(C3-C12)cykloalkylu, -(CrC6)alkyl-OR19, -(CrC6)alkyl-NR19R20 a kde q a a sú definované skôr;
    R12 je vodík, -(C,-C6)alkyl, halogén, -NO2, -CF3, OCF3, -OR19, -(C,-C6)alkyl-OR19, -NR19R20 alebo -(C,-C6)alkyl-NR19R20;
    R13 je vodík, -(CrC6)alkyl, R7-aryl, -(C,-C6)alkyl-OR19, -(CrCejalkyl-NR^R20 alebo -(CrC6)alkyl-SR19;
    R14 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, R5-(CrC6)alkylu, R?-arylu a kde q je 1 až 3 a a je 1 alebo 2;
    R16 a R17 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, R5-(Ci-C6)alkylu, R7-arylu, (C3-C)2)cykloalkylu, Rs-heteroarylu, R8-heteroaryl(Ci-C6)alkylu, -C(O)R28, -(Ci-C6)alkyl(C3-C7)-heterocykloalkylu, -(C,-C6)alkyl-OR19 a -(C,-Có)alkyl-SR19;
    R19 a R20 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (CrC6)alkylu, (C3-Ci2)cykloalkylu, arylu a aryl(C]-C6)alkylu;
    R21 a R22 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (Ci-C6)alkylu, (C3-C]2)cykloalkylu, (C3-C12)cykloalkyl(C i -C6)alkylu, (C3-C7)heterocykloalkylu, -(C i -C6)alkyl(C3-C7)heterocykloalkylu, R7-arylu, R7-aryl(C,-C6)alkylu, R8-heteroaryl(C,-C6)alkylu, -(C,-C6)alkyl-OR19, -(C,-C6)alkyl-NR19R20, -(C,-C6)alkyl-SR19,-(CrC6)alkyl-NR18-(C1-C6)alkyl-O-(C1-C6)alkylua-(C1-C6)alkyl-NR18-(Cl-C6)alkyl-NR18-(C1-C6)alkylu; R18 je vodík alebo -(Ci-C6)alkyl;
    kde Z1 a Z2 sú každé R7-aryl; kde R7 je nezávisle vybrané z orío-(Ci-C6)alkylu alebo or/o-halogénu;
    Z3 je vodík alebo -(C|-Cfl)alkyl;
    R25 je 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (CrC6)alkylu, (CrC6)alkoxy a halogénu;
    R26 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C|-Cfi)alkylu a R25-C6H4-CH2-;
    R27 je vodík, (Ci-C6)alkyl, R7-aryl(Ci-C6)alkyl alebo (C3-Ci2)cykloaíkyl;
    R28 je (CrC6)alkyl, -(Ci-C6)alkyl(C3-Ci2)cykloalkyl, R7-aryl, R7-aryl-(C!-C6)alkyl, R8-heteroaryl, (CrC6)alkyl-NR19R20, (CrC6)alkyl-OR19 alebo (C,-C6)alkyl-SR19;
    aryl vrátane arylovej časti arylalkylu, predstavuje karbocyklickú skupinu obsahujúcu 6 až 15 atómov uhlíka a majúcu najmenej jeden aromatický kruh, pričom aryl je napríklad fenyl, kde uvedená arylová skupina je prípadne fuzovaná s arylovým, (C3-C7)cykloalkylovým, heteroarylovým, alebo hetero(C3-C7)cykloalkylovým kruhom; a kde R7-aryl znamená, že akýkoľvek z dostupných substituovateľných atómov uhlíka a dusíka v uvedenej arylovej skupine a/alebo v uvedenom(ých) fúzovanom(ých) kruhu(och) je prípadne a nezávisle substituovaný, kde arylový kruh je substituovaný s 1 až 3 R7-skupinami;
    heteroaryl predstavuje cyklické skupiny majúce 1 až 3 heteroatomy vybrané z O, S a N, kde uvedené heteroatómy prerušujú karbocyklickú kruhovú štruktúru a majú dostatočné množstvo delokalizovaných π elektrónov na poskytnutie aromatického charakteru, s aromatickými heterocyklickými skupinami obsahujúcimi 5 až 14 atómov uhlíka, kde uvedená heteroarylová skupina je prípadne fuzovaná s jedným alebo viacerými z arylových, cykloalkylových, heteroarylových alebo heterocykloalkylových kruhov; a kde akýkoľvek z dostupných vhodných atómov uhlíka alebo dusíka v uvedenej heteroarylovej skupine a/alebo fuzovanom kruhu (fúzovaných kruhoch) je prípadne a nezávisle substituovaný a kde heteroarylový kruh je substituovaný 1 až 3 R -skupinami; a heterocykloalkyl predstavuje nasýtený kruh obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka, prednostne 4 až 6 atómov uhlíka, prerušený 1 až 3 heteroatómami vybranými z -O-, -S- a NR21, kde R21 je, ako je definované, a kde prípadne uvedený kruh obsahuje jednu alebo dve nenasýtené väzby, ktoré kruhu neudeľujú aromatický charakter, a kde akýkoľvek z dostupných vhodných atómov uhlíka v kruhu môže byť je substituovaný a kde heterocyklický kruh je substituovaný s 1 až 3 R10 skupinami; príkladmi heterocykloalkylových skupín sú 2- alebo 3-tetrahydrofuranyl, 2- alebo 3-tetrahydrotienyl, 1-, 2-, 3alebo 4-piperidinyl, 2- alebo 3-pyrolidinyl, 1-, 2- alebo 3-piperizinyl, 2- alebo 4-dioxanyl, morfolinyl,
    -Qh-r'>
    alebo kde R17 je, ako je definované a t je 0, 1 alebo 2.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde Z1 a Z2 sú každé R7-fenyl.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R7 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (Ci-C6)alkylu alebo halogénu.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X1 je R7-aryl a X2 je OH alebo -NC(O)R28.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X1 je a X2 je vodík.
    5
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde R12 je vodík a R11 je (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkyl(C3-Ci2)cykloalkyl, (C,
    -C6)alkyl-OR19 alebo -(C,-C6)alkyl-NR19R20.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X1 a X2 spoločne tvoria spirocyklickú skupinu
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde m je 1, R17 je fenyl a R16 je (Ci-C6)alkyl-OR19 alebo (Ci-C6)alkyl
    -NR19R20.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
    NH,
  11. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 alebo nároku 2 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné 5 množstvo agonistu nociceptínového receptora ORL-1 podľa nároku 1 alebo nároku 2, terapeuticky účinné množstvo druhého činidla vybraného zo skupiny pozostávajúcej z antihistamínov, inhibítorov 5-lipoxygenázy, inhibítorov leukotriénov, inhibítorov H3, agonistov 0-adrenergného receptora, derivátov xantínu, agonistov α-adrenergného receptora, stabilizátorov žírnych buniek, antitusík, expektorantov, antagonistov tachykinínových receptorov NK1; NK2 a NK3 a agonistov GABAb a farmaceutický prijateľný nosič.
    10
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 na použitie na liečenie bolesti, úzkosti, astmy, depresie alebo závislosti od alkoholu.
  14. 14. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2 na výrobu liečiva na liečenie bolesti, úzkosti, astmy, depresie alebo závislosti od alkoholu.
  15. 15. Použitie agonistu nociceptínového receptora ORL-1 podľa nároku 1 alebo 2 samotného alebo v kom15 binácii s druhým činidlom na liečenie kašľa, alergie alebo symptómov astmy vybraného zo skupiny pozostávajúcej z antihistamínov, inhibítorov 5-lipoxygenázy, inhibítorov leukotriénov, inhibítorov H3, agonistov /3-adrenergného receptora, derivátov xantínu, agonistov adrenergného α-receptora, stabilizátorov žírnych buniek, antitusík, expektorantov, antagonistov tachikinínových receptorov NKb NK2 a NK3 a agonistov
    GABAb na výrobu liečiva na liečenie kašľa.
SK96-2001A 1998-07-27 1999-07-26 Vysokoafinintné ligandy pre nociceptínový receptor ORL-1, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie SK287678B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12287898A 1998-07-27 1998-07-27
PCT/US1999/014165 WO2000006545A1 (en) 1998-07-27 1999-07-26 High affinity ligands for nociceptin receptor orl-1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK962001A3 SK962001A3 (en) 2001-07-10
SK287678B6 true SK287678B6 (sk) 2011-05-06

Family

ID=22405371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK96-2001A SK287678B6 (sk) 1998-07-27 1999-07-26 Vysokoafinintné ligandy pre nociceptínový receptor ORL-1, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie

Country Status (33)

Country Link
EP (2) EP1100781B1 (sk)
JP (1) JP3881516B2 (sk)
KR (1) KR100462074B1 (sk)
CN (1) CN1231467C (sk)
AR (2) AR019478A1 (sk)
AT (1) ATE277013T1 (sk)
AU (1) AU768607C (sk)
BR (1) BR9912495B1 (sk)
CA (1) CA2338206C (sk)
CL (1) CL2009002184A1 (sk)
CO (1) CO5080744A1 (sk)
CZ (1) CZ302533B6 (sk)
DE (1) DE69920476T2 (sk)
DK (1) DK1100781T3 (sk)
ES (1) ES2229750T3 (sk)
HK (2) HK1047544A1 (sk)
HU (1) HUP0103840A3 (sk)
ID (1) ID29137A (sk)
IL (1) IL140449A0 (sk)
MY (1) MY140505A (sk)
NO (1) NO319772B1 (sk)
NZ (1) NZ509033A (sk)
PE (1) PE20000941A1 (sk)
PL (1) PL195633B1 (sk)
PT (1) PT1100781E (sk)
RU (1) RU2237060C2 (sk)
SA (1) SA99200540B1 (sk)
SI (1) SI1100781T1 (sk)
SK (1) SK287678B6 (sk)
TR (1) TR200100241T2 (sk)
TW (1) TW502021B (sk)
WO (1) WO2000006545A1 (sk)
ZA (1) ZA200100150B (sk)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262066B1 (en) * 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
US7485650B2 (en) * 1998-07-27 2009-02-03 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
MA26659A1 (fr) 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
US6303637B1 (en) * 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
IT1303737B1 (it) * 1998-11-11 2001-02-23 Smithkline Beecham Spa Derivati fenilpiperidinici procedimento per la loro preparazione eloro uso come ligandi del recettore orl-1.
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
CA2372887A1 (en) * 1999-05-25 2000-11-30 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and their use
US6340681B1 (en) * 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
WO2001036418A1 (en) * 1999-11-17 2001-05-25 Novo Nordisk A/S Novel triazaspirodecanones with high affinity for opioid receptor subtypes
WO2001039723A2 (en) * 1999-12-06 2001-06-07 Euro-Celtique, S.A. Triazospiro compounds having nociceptin receptor affinity
JP4028730B2 (ja) 1999-12-06 2007-12-26 ユーロ−セルティーク エス．エイ． オピオイド受容体に対する親和性を有する３級アミノ化合物
WO2001039775A1 (en) * 1999-12-06 2001-06-07 Euro-Celtique, S.A. Benzimidazole compounds having nociceptin receptor affinity
WO2001092226A1 (en) 2000-05-25 2001-12-06 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof
DE10044649A1 (de) 2000-09-08 2002-07-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 4-Phenyl-1-(1-phenyl-cyclohexyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine
EP1695977A3 (en) * 2000-12-12 2006-09-20 Neurogen Corporation Spiro [isobenzofuran-1,4'piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1, 4'-piperidines
US6566367B2 (en) 2000-12-12 2003-05-20 Pfizer Inc. Spiro[isobenzofuran-1,4′-piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1,4′-piperidines
DE10112198A1 (de) * 2001-03-14 2002-09-19 Gruenenthal Gmbh Substituierte Dimethyl-[1-(1-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-amine
HUP0400252A3 (en) 2001-03-21 2011-09-28 Pharmacopeia Drug Discovery Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
CA2443868C (en) 2001-04-10 2011-01-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders
AR035234A1 (es) * 2001-04-12 2004-05-05 Pharmacopeia Drug Discovery Aril y biaril-piperidinas con actividad moduladora mch, metodo para preparar dichos compuestos, composiciones farmaceuticas, metodo para preparar las composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
UA74439C2 (uk) 2001-04-18 2005-12-15 Еро-Селтік, С.А. Сполуки спіропіразолу
WO2002085357A1 (en) 2001-04-18 2002-10-31 Euro-Celtique, S.A. Nociceptin analogs
CA2443938C (en) 2001-04-18 2010-06-22 R. Richard Goehring Spiroindene and spiroindane compounds as opioid ligands useful for treating pain
IL158486A0 (en) 2001-04-18 2004-05-12 Euro Celtique Sa Nociceptin analogs
DE60235274D1 (de) 2001-04-18 2010-03-18 Euro Celtique Sa Octahydrobenzimidazolon-Verbindungen als Analgetika
WO2002088089A1 (fr) * 2001-04-19 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de spiropiperidine, antagonistes du recepteur de nociceptine les contenant en tant qu'ingredient actif et compositions medicinales
WO2002100861A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Akzo Nobel N.V. 1-(3-phenyloxypropyl)piperidine derivatives
US20030078278A1 (en) * 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
AR037364A1 (es) 2001-11-16 2004-11-03 Schering Corp Azetidinil diaminas utiles como ligandos del receptor de nociceptina orl-1
MXPA04007242A (es) 2002-01-28 2004-10-29 Pfizer Compuestos de espiropiperidina n-sustituidos como ligandos para el receptor orl-1.
WO2003082333A1 (fr) 2002-03-29 2003-10-09 Mitsubishi Pharma Corporation Remede contre les troubles du sommeil
US6995168B2 (en) 2002-05-31 2006-02-07 Euro-Celtique S.A. Triazaspiro compounds useful for treating or preventing pain
AU2003253558A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-19 Astrazeneca Ab Naphthamide derivatives and their use
AU2003268512A1 (en) * 2002-09-09 2004-03-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
US7045527B2 (en) 2002-09-24 2006-05-16 Amgen Inc. Piperidine derivatives
WO2004048326A1 (ja) 2002-11-25 2004-06-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. ４−ヒドロキシピペリジン誘導体を有効成分とする呼吸器疾患治療剤
JP2006511554A (ja) * 2002-12-13 2006-04-06 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのピペリジン誘導体
TW200519101A (en) 2003-09-25 2005-06-16 Solvay Pharm Bv Benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors
WO2005037269A1 (ja) * 2003-10-21 2005-04-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
CA2572325C (en) * 2004-06-29 2013-08-27 Sapphire Therapeutics, Inc. Crystal forms of (3r)-1-(2-methylalanyl-d-tryptophyl)-3-(phenylmethyl)-3-piperidinecarboxylic acid 1,2,2-trimethylhydrazide
US7786141B2 (en) 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
TW200621244A (en) 2004-08-19 2006-07-01 Vertex Pharma Modulators of muscarinic receptors
NZ555444A (en) 2004-11-29 2011-01-28 Vertex Pharma Modulators of muscarinic receptors
DE102005038141A1 (de) * 2005-08-12 2007-02-15 Grünenthal GmbH Substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate
EP1935881B1 (en) * 2005-09-30 2012-04-04 Msd K.K. Aryl-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound
EP1945213A4 (en) * 2005-10-24 2009-12-02 Janssen Pharmaceutica Nv MODULATORS OF THE R3-PIPERIDINE-4-YL-INDOLE ORL-1 RECEPTOR
PE20071159A1 (es) * 2005-10-31 2007-11-30 Schering Corp Derivados de tropano 3-monosustituido como ligandos de receptores de nociceptina
EP1973543A2 (en) 2005-12-22 2008-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP1987009A1 (en) 2006-01-30 2008-11-05 Euro-Celtique S.A. Cyclourea compounds as calcium channel blockers
EP1988892A2 (en) 2006-02-22 2008-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
NZ570497A (en) 2006-02-22 2011-09-30 Vertex Pharma Spiro condensed 4,4'-quinilino-piperidines derivatives as modulators of muscarinic receptors
EP1847542A1 (en) * 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor
EP2040706A2 (en) 2006-06-29 2009-04-01 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
AU2007284548A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2051715A2 (en) 2006-08-18 2009-04-29 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
EA200970517A1 (ru) 2006-11-28 2009-12-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Соли 3-(3-амино-2-(r)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она
WO2008067177A2 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Methods for the treatment of alcohol abuse, addiction and dependency
AU2011239315B2 (en) * 2007-01-16 2012-02-16 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic-Substituted Piperidine as ORL-1 ligands
CN101595100B (zh) 2007-01-16 2014-06-11 普渡制药公司 作为orl-1配体的杂环取代的哌啶
WO2008105497A1 (ja) * 2007-03-01 2008-09-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ベンゾイミダゾール化合物およびその医薬用途
JP5490677B2 (ja) * 2007-04-09 2014-05-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 不安及び鬱病の処置のためのｏｒｌ−１受容体リガンドとしての１，３，８−三置換−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体
GB0708186D0 (en) * 2007-04-27 2007-06-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
CA2697051C (en) * 2007-08-31 2013-12-17 Purdue Pharma L.P. Substituted-quinoxaline-type piperidine compounds and the uses thereof
US20100210554A1 (en) * 2007-09-11 2010-08-19 Dorian Bevec Therapeutic uses of gastrin- 1 and g- pen-grgdspca
EP2207549A1 (en) 2007-10-03 2010-07-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
RS52590B2 (sr) 2008-07-21 2018-05-31 Purdue Pharma Lp Jedinjenja tipa supstituisanog hinoksalina sa premošćenim piperidinom i njihova upotreba
TW201016675A (en) 2008-09-16 2010-05-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof
US20100076003A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Kathleen Battista 5-oxazolidin-2-one substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful as orl-1 receptor modulators
EP2654751B1 (en) 2010-12-22 2016-11-23 Purdue Pharma L.P. Phosphorus-substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof
WO2014102594A2 (en) * 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof
US9040533B2 (en) * 2012-12-27 2015-05-26 Purdue Pharma L.P. Oxime-substituted-quinoxaline-type piperidine compounds as ORL-1 modulators
CN117642389A (zh) * 2021-07-14 2024-03-01 宜昌人福药业有限责任公司 一种哌啶衍生物及其药物组合物、制备方法和用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1052302A (sk) * 1963-04-22
US3318900A (en) * 1964-05-06 1967-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of benzimidazolinyl piperidine
US4521537A (en) * 1982-08-20 1985-06-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)4'-piperidine and -3'-pyrrolidine] compounds and their use as antihypertensive agents
DK139684A (da) * 1983-04-11 1984-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl-alpha-amino-carboxamider
EP0127972A1 (en) * 1983-05-27 1984-12-12 Stauffer Chemical Company Method for preparation of N-phosphonomethylglycine or salts
US5583000A (en) * 1991-09-03 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Protease-binding compounds and methods of use
ATE158580T1 (de) * 1993-05-06 1997-10-15 Merrell Pharma Inc Substituierte pyrrolidin-3-alkyl-piperidine verwendbar als tachykinin-antagonisten
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
DE19519245C2 (de) * 1995-04-14 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
FR2734265B1 (fr) * 1995-05-17 1997-06-13 Adir Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PL328074A1 (en) * 1996-02-08 1999-01-04 Merck & Co Inc Therapeutical method and pharmaceutic composition
ATE248818T1 (de) * 1996-10-28 2003-09-15 Schering Corp Substituierte arylalkylamine als neurokinin- antagonisten
EP0937076B1 (en) * 1996-11-01 2002-08-14 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
AU718984B2 (en) * 1996-12-19 2000-05-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel carboxy substituted cyclic carboxamide derivatives
JP4195512B2 (ja) * 1996-12-19 2008-12-10 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド 新規な複素環置換ピロリジンアミド誘導体
CA2226058C (en) * 1997-01-30 2008-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives
CN1258294A (zh) * 1997-05-30 2000-06-28 万有制药株式会社 2－氧代咪唑衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1100781B1 (en) 2004-09-22
SK962001A3 (en) 2001-07-10
DK1100781T3 (da) 2004-12-06
PL195633B1 (pl) 2007-10-31
BR9912495A (pt) 2001-05-02
RU2237060C2 (ru) 2004-09-27
NO319772B1 (no) 2005-09-12
MY140505A (en) 2009-12-31
EP1258244A1 (en) 2002-11-20
AU768607C (en) 2004-07-15
AU768607B2 (en) 2003-12-18
CO5080744A1 (es) 2001-09-25
HUP0103840A3 (en) 2002-03-28
HK1047544A1 (zh) 2003-02-28
CN1311777A (zh) 2001-09-05
ZA200100150B (en) 2002-01-07
NO20010467D0 (no) 2001-01-26
DE69920476T2 (de) 2005-10-13
CA2338206C (en) 2005-12-20
WO2000006545A1 (en) 2000-02-10
PE20000941A1 (es) 2000-09-28
SA99200540B1 (ar) 2006-05-28
CN1231467C (zh) 2005-12-14
TR200100241T2 (tr) 2001-06-21
IL140449A0 (en) 2002-02-10
SI1100781T1 (en) 2005-02-28
HUP0103840A2 (hu) 2002-02-28
CA2338206A1 (en) 2000-02-10
NO20010467L (no) 2001-03-26
DE69920476D1 (de) 2004-10-28
TW502021B (en) 2002-09-11
KR100462074B1 (ko) 2004-12-16
NZ509033A (en) 2003-11-28
PT1100781E (pt) 2004-12-31
ID29137A (id) 2001-08-02
JP3881516B2 (ja) 2007-02-14
CL2009002184A1 (es) 2010-04-09
AR019478A1 (es) 2002-02-20
JP2002521472A (ja) 2002-07-16
ES2229750T3 (es) 2005-04-16
CZ2001282A3 (en) 2001-05-16
EP1100781A1 (en) 2001-05-23
PL345671A1 (en) 2002-01-02
ATE277013T1 (de) 2004-10-15
HK1034070A1 (en) 2001-10-12
KR20010071956A (ko) 2001-07-31
AU5205699A (en) 2000-02-21
CZ302533B6 (cs) 2011-07-07
BR9912495B1 (pt) 2013-10-22
AR068757A2 (es) 2009-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287678B6 (sk) Vysokoafinintné ligandy pre nociceptínový receptor ORL-1, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
US6262066B1 (en) High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
EP1951721B1 (en) 3 -monosubstituted tropane derivative as nociceptin receptor ligand
EP1444200B1 (en) Azetidinyl diamines useful as ligands of the nociceptin receptor orl-1
US20040067950A1 (en) High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
MXPA01001025A (en) High affinity ligands for nociceptin receptor orl-1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120726