MXPA04007242A - Compuestos de espiropiperidina n-sustituidos como ligandos para el receptor orl-1. - Google Patents

Compuestos de espiropiperidina n-sustituidos como ligandos para el receptor orl-1.

Info

Publication number
MXPA04007242A
MXPA04007242A MXPA04007242A MXPA04007242A MXPA04007242A MX PA04007242 A MXPA04007242 A MX PA04007242A MX PA04007242 A MXPA04007242 A MX PA04007242A MX PA04007242 A MXPA04007242 A MX PA04007242A MX PA04007242 A MXPA04007242 A MX PA04007242A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
mmol
dihydro
independently selected
hydroxy
Prior art date
Application number
MXPA04007242A
Other languages
English (en)
Inventor
Asato Morita
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of MXPA04007242A publication Critical patent/MXPA04007242A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Un compuesto de formula:(Ver formula I)o una sal, ester o eter farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que de R1 a R12 son independientemente hidrogeno o similares; X1 y X2 son independientemente CH2 o similares; R13 es hidrogeno o similar; o R12 a R13 tomados conjuntamente con tres atomos de anillo del anillo de quinolina que separa los citados sustituyentes forman un anillo heterociclico; R14 y R15 son hidrogeno o similares, o estos grupos tomados conjuntamente forman un grupo oxo; y la linea de trazos representa un enlace sencillo o doble. Estos compuestos son ligandos para el receptor ORL-1 y especialmente son antagonistas del citado receptor.

Description

COMPUESIOS-DE-ESPÍRQ¾P£ iDINA M-SUSTIimDOS-CQMO LIGANDOS PARA EL RECEPTOR ORL-1 CAMPO TECNICO Esta invención se refiere a compuestos de espiropiperidina sustituidos y a sus sales, profármacos y solvatos, y a un uso médico de los mismos. Además, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el citado compuesto, o su sal, profármaco o solvato. Los compuestos de esta invención tienen afinidad de unión por el receptor ORL-1. En particular, los compuestos de esta invención tienen actividad antagonista selectiva por el citado receptor. Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos o estados patológicos seleccionados de dolor, un trastorno del SNC y similares que están mediadas por el citado receptor y su ligando endógeno.
TECNICA ANTECEDENTE Se han identificado tres tipos de receptor opioide, µ (mu), d (delta) y k (kappa). Estos receptores pueden indicarse con combinaciones de OP (abreviatura de péptidos opioides) y subíndices numéricos como sugiere la Internacional Union Pharmacology (IUPHAR). Es decir, OP-i , OP2 y OP3 eor esponden-respeet+vamente-a-los-receptores-^ - K y-µ? Se-han encentrado que pertenecen a-tos receptofes-aGoplades-a^proteína G y están-distributdos en el sistema nervioso central (SNC), periferia y órganos en un mamífero. Como ligandos para los receptores son conocidos opioídes endógenos y sintéticos. Se cree que un péptido opioide produce sus efectos mediante una interacción con las clases mayoritarias de receptores opioides. Por ejemplo se han purificado endorfinas como péptidos opioides endógenos que se unen tanto a receptores 6 como µ. La morfina es un analgésico opioide no peptídíco bien conocido, y tiene afinidad de unión principalmente por el receptor µ. Los opiáceos se han utilizado ampliamente como agentes farmacológicos, pero fármacos tales como morfina y heroína inducen algunos efectos secundarios como adicción a fármacos y euforia. Meunier et at. Reseñaron el aislamiento de un péptido de diecisiete aminoácidos de longitud del cerebro de rata como ligando endógeno para un receptor opioide huérfano (Nature, vol. 337, pág. 532-535, 12 de octubre de 1995), y el citado receptor es ahora conocido como "receptor opiáceo de tipo 1 (abreviado como receptor ORL-1 )". En el mismo informe, se ha presentado el ligando opioide endógeno como agonista para el receptor ORL-1 y se ha denominado "nociceptina (abreviado como NC)". Además, el mismo ligando se denominó "FQ orfarina (abreviado como OFQ o OFQ)" por Reinscheid et al. (Sciencie. Vol. 270, pág. 792-794, 1995). Este receptor puede indicarse como OP4 en consonancia con la recomendación de la IUPHAR en 1998 (British Journal of Pharmacoloqv), vol. 129, pág. 1261-1283, 2000). in Mitro e in vivo. Es posible actualmente ensayar si un opioide tiene propiedades agonistas o antagonistas o una combinación de ambas sobre los receptores. El documento WO 00/06545 de Schering describe compuestos de piperidina como ligandos para el receptor ORL-1 , específicamente como agonistas para el receptor. La publicación describe en general los compuestos de fórmula 1 en la que X1 y X2 tomados conjuntamente forman un anillo espiro; Q es -CH2-; m es 1 y Z1 es R10 -heterocicloalquilo C3-C7, pero el heterocicloalquilo no está condensado con el anillo de benceno. El documento WO 99/65494 de Merck describe en general compuestos de espiropiperidina como inhibidores de prenil-proteína transferasa, y los compuestos ejemplos de trabajo son compuestos de espiropiperidina sustituidos con imidazolilmetilo en el átomo de nitrógeno.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 a R12 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno; halo; hidroxi; ciano; alquilo d-C6¡ alquilo C1-C6 sustituido con uno a cinco halos que pueden ser iguales o diferentes; alquilo C C6 sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, amino, [alquil CrC6]NH-, [alquil CrC6]2N-, H2NC(=0)-, [alquil alcoxi C-i-C6 y un heterociclilo de cinco a seis miembros totalmente saturado que contiene de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno; alcoxi C-1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con uno a cinco halos que pueden ser iguales o diferentes; alcoxi C1-C6 sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, amino, [alquil CrC6]NH-, [alquil CrC6]2N-, H2NC(=0)-, [alquil C C6]NHC(=0)-, [alquil C C6]2NC(=0)-, amino; carboxi; [alcoxi C C6]C(=0)-, H2NC(=0)-; en el que el citado alquilo C1-C6 está sustituido con un hidroxi; [alquil CrC6]2NC(=0)-, [alquil CrC6]2NC(=0)-, en el que uno o ambos de los alquilo CrC6 están sustituidos con un hidroxilo; arilo seleccionado de fenilo y naftilo; y un heterociclilo de cuatro a ocho miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre; o dos de los grupos R1 , R2, R3 y R4 tomados conjuntamente forman -CH2- o -(CH2)2- y los dos grupos restantes se definen como anteriormente;. X1 y X2 se seleccionan independientemente de CH7; CH-hídroxi: O: H: S: C(=Q): SO? y [alquil C C?]N: o X1 y X2 tomados conjuntamente forman CH=CH; R13 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; hidroxi; alquilo C C6; alquilo CrC6 sustituido con uno a cinco halos que pueden ser 5 iguales o diferentes; y alquilo C1-C6 sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, amino, [alquil Ci-C5]NH-, [alquil Ci-C6]2N- H2NC(=0)-, [alquil Ci-C6]NHC(=0)-, [alquil alcoxi C1-C6 y un heterociclilo de cinco a seis miembros totalmente saturado que contiene de uno a dos heteroátomos 10 independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno; o R12 y R 3 tomados conjuntamente con los tres átomos de anillo del anillo de dihidroquinolina o tetrahidroquinolina que separa los citados sustituyentes forman un anillo de cinco a siete miembros que está parcial o totalmente ¡nsaturado, en el que el átomo de anillo no compartido con el anillo 15 de dihidroquinolina o tetrahidroquinolina y adyacente al átomo de nitrógeno en el anillo de dihidroquinolina o tetrahidroquinolina es un átomo de carbono; los restantes uno a tres átomos de anillo no compartidos con el anillo de dihidroquinolina o tetrahidroquinolina son átomos de carbono, estando opcionalmente reemplazado uno de los citados átomos de carbono con un 20 átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; y uno o dos de los átomos de carbono y nitrógeno no compartidos con el anillo de dihidroquinolina o tetrahidroquinolina están opcionalmente sustituidos con sustituyentes independientemente __seJecdgjmdj)_s_de_oxQ cinco halos que pueden ser iguales o diferentes; alquilo Ci-C6 sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, amino, [alquil CrC6]NH-, [alquil C-i-C^N-, H2NC(=0)-, [alquil C C6]NHC(=0)-, [alquil C C6]2NC(=0)-, alcoxi d-C6 y un heterociclilo de cinco a seis miembros totalmente saturado que contiene de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno; alcoxi C1-C6; [alcoxi C1-C6 sustituido con uno a cinco halos que pueden ser iguales o diferentes; alcoxi C1-C6 sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, amino [alquil C C6]NH-, [alquil Ci-C6]2N-, H2NC(=0)-, [alquil C C5]NHC(=0)-, y [alquil CrC6]2NC(=0)-, amino; ambos R 4 y R15 son hidrógeno o tomados conjuntamente forman un grupo oxo; y la línea de trazos representa un enlace sencillo o doble. Los compuestos de la presente invención tienen afinidad de unión por el receptor opioide de tipo 1 (en adelante designado en la presente memoria como "receptor ORL-1 "). Es por tanto un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto de fórmula I que es un modulador del receptor ORL-1 . Es otro objeto de la presente invención proporcionar un compuesto de fórmula I que es un modulador del receptor ORL-1 . Es otro objeto de la presente invención proporcionar un compuesto de fórmula I con afinidad selectiva por el receptor ORL-1 .
Preferiblemente, estos compuestos — tienen — más — afinidad — selectiva — pox receptores ORL-1 que por el receptor µ. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un compuesto de fórmula I con actividad antagonista por el receptor ORL-1. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un compuesto de fórmula I con selectividad por el receptor ORL-1 y efecto antagonista por el citado receptor. La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I como ligando o modulador por el receptor ORL-1 , preferiblemente como ligando selectivo por el citado receptor, más preferiblemente como antagonista por el citado receptor, y lo más preferiblemente como antagonista selectivo por el citado receptor.
DESCRIPCION DETALLA DE LA INVENCION El término "dolor", como se utiliza en la presente memoria, incluye dolor agudo y crónico; dolor neuropatía diabética o dolor postoperatorio; osteoartritis o dolor de espalda; dolor en el parto y los dolores conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo los dolores descritos en "Advances in Pain Research and Therapy", editado por C.R. Chapman et .al., y publicado por Raven (1989)). El término "alquilo", como se utiliza en la presente memoria, sigi¾f ea^rwadiGal4 idro<^^ tere-butilo y similares. El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente memoria significa un radical carbocíclico saturado que incluye, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y similares. El término "alcoxi", como se utiliza en la presente memoria, significa un grupo O-alquilo en el que "alquilo" se define anteriormente. El término "halo", como se utiliza en la presente memoria, designa F, Cl, Br, o I, preferiblemente F o Cl. El término "tratar", como se utiliza en la presente memoria, designa revertir, aliviar, inhibir la progresión o prevenir el trastorno o estado patológico al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o estado patológico. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente memoria, designa el acto de tratar, como se define "tratar" inmediatamente antes. Los ejemplos de "un heterociclilo de cinco a seis miembros totalmente saturado que contiene de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno" incluyen pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y similares. En esta memoria, la expresión "anillo de quinolina" puede significar también "anillo de dihtroquinolina o-tetrahidrequinoHna".
Un— gwpo preferido de compuestos o &r-mula (l -de— esta invención es aquel que tanto Ru como R 5 son hidrógeno. Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) de esta invención es aquel en que tanto R14 como R15 tomadas conjuntamente forman un grupo oxo. Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) de esta invención es aquel en que X1 y X2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por CH2, O, NH y [alquil Ci-C-6]N, o tomados conjuntamente forman CH=CH. Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) de esta invención es aquel en que R1, R2, R3 y R4 son todos hidrógeno. Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) de esta invención es aquel en que R5, R6, R7 y R8 son todos hidrógeno. Un grupo más preferido de compuestos de fórmula (I) de esta invención es aquel en que R9, R10, R11 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno; halo; hidroxi; ciano; alquilo CrC6; alquilo C C6 sustituido con uno a cinco halos que pueden ser iguales o diferentes; alquilo C C6 sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, amino, [alquil Ci-C6]NH-, [alquil CrC6]2N-, alcoxi CrC6 y un heterociclilo de cinco a seis miembros totalmente saturado que contiene de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados NC(=0)-. Un grupo más preferido de compuestos de fórmula I de esta invención es aquel en que R12 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; halo; hidroxi; ciano; alquilo C1-C6 alquilo C1-C6 sustituido con uno a cinco halos que pueden ser iguales o diferentes; alquilo C C6 sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, amino, [alquil d-C^NH-, [alquil C C6]2N-, H2NC(=0)-, [alquil C1-C6]NHC(=0)-, [alquil C C6]2NC(=0)-, alcoxi C C6 y un heterociclilo de cinco a seis miembros totalmente saturado que contiene de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno; H2NC(=0)-, [alquilo CrC6]NHC(=0)-y [alquil C C6]2NC(=0)-. Un grupo más preferido de compuestos de fórmula I de esta invención es aquel en que R13 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; hidroxi; alquilo CrC6, alquilo Ci-C6 sustituido con uno a cinco halos que pueden ser iguales o diferentes; y alquilo C C6 sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, amino, [alquil d-C-ehNH-, [alquil C C6]2N H2NC(=0)-, [alquil C C6]NHC(=0)-, [alquil Ci-C6]2NC(=0)-, alcoxi Ci-Ce y un heterociclilo de cinco a seis miembros totalmente saturado que contiene de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno. Se selecciona un compuesto individual preferido de fórmula I de esta— invención ^e—273-d hidre^^ 1 '-ilmetil)-8-metox¡-3,4-d¡hidroqu¡nolin-2(1 H)-ona; 8-hidroxi-3-[(1 -metil-1 ,2- dih¡dro-1 ^espiro[indol-3^'-piperidm^^ 8-hidroxi-3-(1 H,3H-espiro [2-benzofuran- ,4'-piperid¡n]-1'-met¡l)-3,4- dihidroqu¡nolin-2(1 H)-ona; 3(2,3-d¡h¡dro-1 'H-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '- ilmet¡l)-8-(h¡drox¡metil)-3,4-dih¡droqu¡nolin-(2(1 H)-ona; 5-cloro-3-(2,3-dihidro- 1 'H-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilmetil)-3,4-dihidroqu¡nol¡n-2(1 H)-ona; 5- cloro-3-(2,3-d¡hidro-1 'H-espiro[inden-1 ,4'piperid¡n]-1 '-ilmetil)-3,4- d¡hidroquinol¡n-2(1 H)-ona; 8-(am¡nometil)-3-(2,3-dih¡dro-1 'H-espiro[¡nden-1 ,4'- p¡perid¡n]-1 '-¡lmetil)-3,4-d¡hidroqu¡nolin-2(1 H)-ona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se selecciona un compuesto individual preferido de fórmula I de esta invención de 6-(2,3-dihidro-1 'H-espiro[inden-1 ,4'piperidin]-1 '-ilmetil)-6,7- dihidro-5H-[1 ,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-3(2H)-ona; 6-(2,3-dihidro-1 ?-espiro [inden- ,4'piperidin]-1 '-ilmetil)-1 ^.e. -tetrahidrO-aH.SH-pirido-p^.l -ij] quinazolin -3-ona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un compuesto de fórmula I en la que R12 y R13 tomados conjuntamente con los tres átomos de anillo del anillo de dihiroquinolina o tetrahidroquinolina que separa los citados sustituyentes forman un anillo de cinco a siete miembros puede representarse también por la fórmula la: en la que A1 ,-A2,-A3-A4 representa una cadena de carbonos de dos a cuatro miembros totalmente saturada, parcialmente ¡nsaturada o totalmente insaturada, en la que A1 debe ser un átomo de carbono, uno o dos de A2 a A4 están opcionalmente ausentes, y uno de A2 a A4 está opcionalmente reemplazado con un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre (preferiblemente con un átomo de nitrógeno u oxígeno) y uno o dos de los átomos de carbono y nitrógeno en la cadena están opcionalmente sustituidos con sustituyentes independientemente seleccionados de oxo; hidroxi; alquilo; C-1-C6; alquilo Ci- C6 sustituido con uno a cinco halos que pueden ser iguales o diferentes; alquilo C C6 sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, amino, [alquil Ci-C6]NH-, [alquil CrC6]2N-, H2NC(=0)-, [alquil alcoxi C C6 y un heterociclilo de cinco a seis miembros totalmente saturado que contiene de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno; alcoxi C-t-Ce; alcoxi C1-C6 sustituido con uno a cinco halos que pueden ser iguales o diferentes; alcoxi C C6 sustituido con uno a cinco-sustituyeRtes-independieRtemente seleccionados dehgmpo-constituido" por hidroxi, aminn, [alquil fyCeJNH-, [alqui ^ -claN-, H2N (=0)-, [alquiLC^- C6]NHC(=0)-, y [alquil CrC6]2NC(=0)-, amino; y el enlace entre el anillo de nitrógeno de quinolina y A1 es preferiblemente un enlace sencillo, y de R1, a R 1, R14 y R15, X1 y X2 se definen como anteriormente. Los compuestos más preferidos de fórmula (la) de esta invención son aquellos compuestos en los que A1-A2- A3 A4 representa una cadena de carbonos de dos a cuatro miembros totalmente saturada, y uno o dos de A2 a A4 están opcionalmente ausentes, y uno de A2 a A4 está opcionalmente reemplazado con un átomo de nitrógeno u oxígeno y uno de los átomos de carbono está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de oxi e hidroxi. Como consecuencia, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I definido como anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable para tratar una enfermedad o estado patológico mediado por el receptor ORL-1 y su ligando endógeno en un mamífero, incluyendo un ser humano. Una composición farmacéutica preferida de esta invención comprende un compuesto de fórmula I definida como anteriormente con selectividad por el receptor ORL-1. Una composición farmacéutica preferida adicional de esta invención comprende un compuesto de fórmula I definida como anteriormente con efecto antagonista por el receptor ORL-1.
Una — composiciÓB — farmacéutica — preferid — acUcionai— de— esta invención comprende un compuesto de fórmula I definida como anteriormente que es un antagonista selectivo del receptor ORL-1 . Por lo tanto , una composición farmacéutica de esta invención que comprende un compuesto de fórmula I definida como anteriormente es útil para tratar o prevenir una enfermedad o estado patológico seleccionado de dolor; trastornos alimentarios i8ncluyendo la anorexia y la bulimia; trastornos de ansiedad y estrés; enfermedades del sistema inmune; trastornos locomotores; trastornos alimentarios; pérdida de memoria; trastornos cognitivos y demencia, incluyendo la demencia senil y aquellas enfermedades causadas por la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson u otras patologías neurodegenerativas; epilepsia o convulsiones y síntomas asociados con la misma; un trastorno del sistema nervioso central relacionado con la acción de liberación de glutamato, acción antiepiléptica, desestabilización de la memoria espacial, liberación de serotonina, acción ansiolítica, transmisión dopaminérgica mesolímbica, propiedades gratificantes de fármacos de abuso, modulación de los efectos estriado y del glutamato sobre la actividad locomotora; trastornos cardiovasculares tales como hipotensión, bradicardia y apoplejía; trastornos renales incluyendo la excreción de agua, la excreción de ión sodio y el síndrome de la secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH); trastornos gastrointestinales; trastornos de las vías aéreas incluyendo el síndrome de la dificultad respiratoria en el adulto (ARDS); trastornos autonómicos incluyendo la- obesidad; cirrosis con ascitis; disfunciones sexuales y funciones pulmonares alteradas incluyendo la enfermedad obstructiva pulmonar. Esta invención se refiere también a un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad o estado patológico en un mamífero, incluyendo un ser humano, estando mediada dicha enfermedad o estado patológico por el receptor ORL-1 y su ligando endógeno, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I definido como anteriormente a un mamífero, incluyendo un ser humano, que padece dicha enfermedad o estado patológico. Más específicamente, esta invención se refiere a un procedimiento de tratamiento o prevención de la enfermedad o estado patológico anteriormente citado, en el que el citado compuesto tiene selectividad por el receptor ORL-1. Más específicamente, esta invención se refiere a un procedimiento de tratamiento o prevención de la enfermedad o estado patológico anteriormente citado, en el que el citado compuesto tiene efecto antagonista por el receptor ORL-1 . Más específicamente, esta invención se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir la enfermedad o estado patológico anteriormente citado, en el que el citado compuesto es un antagonista selectivo por el receptor ORL-1.
Como consecuencia, esta invención se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir la enfermedad o estado patológico anteriormente citado en el que la citada enfermedad o estado patológico se selecciona de dolor trastornos alimentarios incluyendo la anorexia y la bulimia; trastornos de ansiedad y estrés; enfermedades del sistema inmune; trastornos locomotores; trastornos alimentarios; pérdida de memoria; trastornos cognitivos y demencia, incluyendo la demencia senil y aquellas enfermedades causadas por la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson u otras patologías neurodegenerativas; epilepsia o convulsiones y síntomas asociados con la misma; un trastorno del sistema nervioso central relacionado con la acción de liberación de glutamato, acción antiepiléptica, desestabilización de la memoria espacial, liberación de serotonina, acción ansiolítica, transmisión dopaminérgica mesolímbica, propiedades gratificantes de fármacos de abuso, modulación de los efectos estriado y del glutamato sobre la actividad locomotora; trastornos cardiovasculares tales como hipotensión, bradicardia y apoplejía; trastornos renales incluyendo la excreción de agua, la excreción de ión sodio y el síndrome de la secreción inapropiada de hormona antidurética (SIADH); trastornos gastrointestinales; trastornos de las vías aéreas incluyendo el síndrome de las dificultades respiratorias en el adulto (ARDS); trastornos autonómicos incluyendo la supresión del reflejo de micción; trastornos metabólicos incluyendo la obesidad; cirrosis con ascitis; disfunciones sexuales y funciones pulmonares alteradas incluyendo la enfermedad obstructiva pulmonar, — S ñtests -generad Los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden prepararse según procedimientos de preparación conocidos o Procedimientos Generales o procedimientos de preparación ilustrados en los siguientes esquemas de reacción. A menos que se indique lo contrario, R1 a R15, X2 y A1 a A4 en los esquemas de reacción y la discusión siguientes se definen como anteriormente. A menos que se indique lo contrario, las reacciones en esta memoria pueden llevarse a cabo a presión aproximadamente ambiental (concretamente 1.013 kPa) y aproximadamente a temperatura ambiente (concretamente 25°C). Los procedimientos de preparación típicos para compuestos de fórmula I de la presente invención son los siguientes: Grupos protectores: Los grupos amino, hidroxi, mercapto o similares pueden protegerse con un grupo protector, y el grupo protector puede eliminarse posteriormente en una etapa de reacción apropiada según un procedimiento conocido (por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis" editado por T.W. Greene el al. (John Wiley and Sons, 1991 )). Por ejemplo, una amina primaria o secundaria puede protegerse típicamente mediante reacción con cloruro de bencilo y K2CO3, y el grupo bencilo (abreviado como Bn), puede eliminarse mediante hidrogenación catalítica en paladio sobre carbón. La rntrodacción-de^batoxrcarbo^^^ fíevafS¾-a-e¾bo^itizafíd¾-(B^ el grupo-pretectef-puede eliminarse con HCI/RetOAc. El grupo hidroxi puede protegerse con t-butildimetilsililo (abreviado como TBS o TBDMS) con una alquilación utilizando NaH. El grupo protector puede introducirse con TBDMSCI e imidazol en DMF, y eliminarse utilizando un reactivo apropiado tal como fluoruro de tetrabutilamonio Grupos salientes/introducciones de grupos sulfonilo: Los grupos salientes utilizados en la reacción descrita a continuación en la presente memoria son conocidos por los expertos en la técnica. Estos grupos salientes incluyen halo tal como Cl, Br e I; ésteres sulfónicos tales como TfO (triflatos), MsO (mesilatos), TsO (tosilatos); y similares. Estos grupos pueden introducirse en un compuesto apropiado según procedimientos conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo (a) halogenacíón utilizando trifenilfosfina/C » en la que )Q es halo (PPh3/CX4); (b) reacción con TsCI; y (c) reacción con MsCI).
Halogenaciones: Los ácidos carboxílicos o alcoholes pueden convertirse en haluros de alquilo o acilo utilizando reactivos de halogenacíón. Las conversiones de alcoholes o ácidos carboxílicos respectivamente a haluros de alquilo o haluros de acilo puede llevarse a cabo típicamente utilizando SOCL2, PeisrPC ^ POCL , KBr. PBr.3, Hi o similares.
Alguiiadones: Las alquilaciones pueden llevarse a cabo según un procedimiento conocido por los expertos en la técnica. Más específicamente, puede alquilarse una amina primaria o secundaria a una amina secundaria o terciaria con un haloalquilo (preferiblemente en forma de un compuesto bromuro o yoduro) en presencia de un ión metálico alcalino tal como ión potasio, una base o una mezcla de los mismos. Esta alquilación puede llevarse a cabo también utilizando una base nucleófila fuerte que sirve para eliminar el protón del radical amino secundario. En lugar de haluros, pueden utilizarse sulfatos o sulfonatos en estas reacciones. Las alquilaciones de alcoholes pueden llevarse a cabo utilizando compuestos diazo, preferiblemente en presencia de un catalizador tal como ácido fluobórico (HBF4) o gel de sílice. Para las alquilaciones, los disolventes adecuados incluyen disolventes apróticos polares tales como dimetilformamida (DMF), dímetilsulfóxido, acetonitrilo (MeCN), acetona, dióxido de azufre, diclorometano, hexano y similares; y disolventes próticos tales como agua, alcoholes tales como metanol (MeOH) y etanol (EtOH), etilenglícol y similares, o una combinación de los mismos. Estas reacciones pueden llevarse a cabo típicamente a una temperatura de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo de un disolvente a utilizar, durante aproximadamente 1 minuto a 30 horas.
Amina cinnas: Las aminaciones de alcanoles o haluros de alquilo pueden llevarse a cabo mediante reacciones con compuestos ¡mida cíclicos tales como N-ftalimidas seguidas de hidrazinólisis o hidrólisis. Si es necesario, las reacciones con ftalimidas pueden llevarse a cabo utilizando reactivos organofosforosos con o sin compuestos azo.
Amidaciones: Si es apropiado, puede emplearse en esta reacción una base tal como trietilamina o una catálisis básica tal como con A ,A/-d¡met¡laminopiridina (DMAP), 4-pirrolidinpridina (PPY) o similares. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen hexano, diclorometano, tetrahidrofurano (THF), piridina y similares.
Amidación 1-acilación de aminas mediante haluros de acilo: Los haluros de acilo pueden tratarse con amoniaco o aminas para la preparación de amidas. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de una base acuosa que puede capturar el ión haluro liberado, y controlarse mediante enfriamiento o dilución. El haluro de acilo puede hacerse reaccionar también con arilaminas, hidracina o hidroxilamina en condiciones similares. Las protecciones amino que utilizan el grupo carbobenzoxi (abreviado como Cbz) o t-butoxicarbonilo (abreviado como Boc) pueden llevarse a cabo de esta manera; — Amidación 2-Acüacián .=_amina Esta reacción puede llevarse a cabo con amoniaco o aminas primarias o secundarias según un procedimiento similar al descrito en la amidación 1 anterior. El amoniaco y los grupos amina primarios pueden proporcionar imidas, incluyendo imidas cíclicas en las que dos grupos acilo se unen al nitrógeno.
Amidación 3-Acilación de aminas mediante ácidos carboxílicos: Los ácidos carboxílicos pueden tratarse con amoniaco o compuestos amina para dar amidas. Esta amidación puede llevarse a cabo en presencia de un agente de acoplamiento con o sin una base adicional a temperatura aproximadamente ambiente. Puede aplicarse a las amidaciones un agente de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) utilizada en la síntesis peptídica. Otros agentes de acoplamiento adecuados utilizados en estas amidaciones incluyen ?,?'-carbonildiimidazol (CDI9, diisopropilcarbodiimida (DIPC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC, carbodiimida soluble en agua), hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitrís(dimetilamino)fosfonio (BOP) y difenilfosforilazida (DPPA) y similares. Puede acilarse una amina cíclica según un procedimiento análogo a estas amidaciones. Si las aminas se someten a esta reacción en sus formas de sal de halógeno, pueden utilizarse aminas adicionales para atrapar los haluros de hidrógeno formados.
Amidación 4-Acilación de aminas mediante esteres carboxílicos: Los ésteres carboxílicos pueden convertirse en amidas no sustituidas, N-sustituidas o A/,A/-disustituidas. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una fuerte catálisis básica, así como de catálisis por ión cianuro a alta presión. Las hidrazidas y ácidos hidroxámicos pueden prepararse a partir de ésteres carboxílicos con hidracína e hidroxilamina respectivamente en condiciones de reacción similares.
Amidación 5-Acilación de aminas mediante amidas u otros derivados de ácido: Una sal de amina puede someterse a esta reacción. En esta reacción, NH2 actúa habitualmente como grupo saliente. Las aminas secundarias y primarías (en forma de sus sales) son los reactivos más comunes en esta reacción. Los derivados de ácido, que pueden convertirse en amidas, incluyen tiolácidos, tioléteres, aciloxiboranos, 1 ,1 ,1 -trihalocetonas, a-cetonitrilos, azidas de acilo y similares. Estas amidaciones pueden llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción tal como diclorometano (CH2CI2), alcoholes tales como metanol, etanol o butanol (BtOH), acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilformaamida (DMF) o piridina o una combinación de los mismos, a una temperatura de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente, durante aproximadamente 5 minutos a 48 horas.
La hidrólisis de ésteres puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, una base, un ión metálico, una enzima o un nucleófilo según un procedimiento conocido por los expertos en la técnica. La hidrólisis de ésteres puede llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente, durante aproximadamente 1 a 24 horas. Los disolventes adecuados para las reacciones incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, tetrahidrofurano, ácido acético y similares.
Esterificaciones: Los ácidos carboxílicos y alcoholes proporcionan ésteres utilizando catálisis ácida. Los catalizadores típicos para esta reacción incluyen HCL conc, ácido sulfúrico anhidro, ácido p-toluensulfónico y similares. El alcohol sirve generalmente como disolvente, pero puede utilizarse otro disolvente inerte a la reacción tal como tolueno o xileno. El alcohol puede utilizarse en gran exceso, y el agua de la mezcla de reacción puede eliminarse.
Reducciones: Las reducciones pueden llevarse a cabo utilizando agentes reductores. Los agentes reductores típicos son hidruro de litio y aluminio (-LAH),Jielü.borohidru.rcude-litio-(L£t¾BH)7 un-complejo fer-mado-por-hi rti-r-o-de litio y triirieicocialuroln^ y— Cal, hidruro 4e— dlisobutilaluminio (DIBAL) y bis(trimetilsilil)amiduro de litio (LHMDS). Los agentes reductores más suaves típicos son NaBH4 y similares en un disolvente aprótico dipolar tal como Me2SO, DMF o sulfolano. Otros agentes reductores son cinc con ácido o base, SnCb, ion cromo (II) y similares. Por ejemplo, los ácidos carboxílicos pueden reducirse a alcoholes primarios con LÍAIH4 a temperatura aproximadamente ambiente, y el grupo nitro puede reducirse a grupo amino mediante reacción con cinc. Estas reacciones pueden utilizarse para modificar compuestos obtenidos o utilizados en los siguientes procedimientos sintéticos. Los esquemas 1 -1 a 1-6 ilustran realizaciones del proceso de preparación para un compuesto de fórmula (I).
ESQUEMA 1-1 El esquema 1 -1 ilustra un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I de la presente invención. Este procedimiento comprende la alquilación de un compuesto de espiropiperidina de fórmula 1-1 por urrcomptfesto-de-fórmula-1- W-, en la que l_1 es- un grupo saliente. En una — ^eeft-zaeióR-pFeferHda-de-esta-reaeeiófl- w^com yesto^ie^órmu-la^M puede someterse a la alquilación en forma de una sal tal como clorhidrato. Un compuesto preferido de fórmula 1 -1 -1 para esta reacción puede ser un sulfonato tal como MsO. Esta alquilación puede llevarse a cabo preferiblemente en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción a una temperatura de aproximadamente ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, durante aproximadamente 10 minutos a 48 horas. Las bases adecuadas para esta reacción incluyen V,A -diisopropiletilamina, carbonato de potasio y similares. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen THF, alcohol isopropílico (¡-PrOH), etilenglicol, DMF y similares. Un compuesto de fórmula 1-1 puede ser un compuesto conocido 0 prepararse fácilmente mediante procedimientos conocidos (por ejemplo, J. Med Chem., 1992, 35, 2033). Puede prepararse un compuesto de fórmula 1-1 - 1 mediante procedimientos conocidos (por ejemplo J. Chem. Soc. Perkin Trans.. 1. 1017 (1997)). El esquema 1 -2 ilustra otro procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I).
ESQUEMAS En esta reacción, un compuesto de fórmula 1-1 puede hacerse reaccionar con un compuesto aldehido de fórmula 1-2-1. Esta aminación reductora puede llevarse a cabo en presencia de un reactivo hidruro en un disolvente inerte a la reacción aproximadamente a 0°C durante aproximadamente 10 minutos a 48 horas. Un reactivo hidruro preferiblemente para -este reacción-puede ser tftaeetextberobtdru ro de-sodio ( aBH{-Qa€-)37Y-y-un disolvente inerte a la reacción preferible para esta reacción puede ser THF o CH2CI2. Esta reacción puede llevarse a cabo preferiblemente en presencia de una cantidad catalítica de ácido acético (AcOH). Esta reacción puede llevarse a cabo utilizando cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) en alcohol en condiciones ácidas. Puede prepararse un compuesto de fórmula 1-2-1 reduciendo un ácido carboxílico correspondiente a su compuesto éster. Esta reducción puede llevarse a cabo típicamente utilizando i-Bu2AIH (DIBALH) en un disolvente inerte a la reacción tal como CH2CI2 aproximadamente a 0°C. Si es necesario, el ácido carboxílico puede convertirse en un haluro de acilo correspondiente con un reactivo de halogenación apropiado tal como cloruro de tíonilo antes de la citada reducción. Puede prepararse un compuesto de fórmula 1-2-1 mediante procedimientos conocidos (por ejemplo Synthesis, (1995), 1362). El esquema 1-3 ilustra otro procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R14 R5 representan conjuntamente un grupo oxo.
?? Según — este — esquema — de — reaedófl-, — pue e — someterse — UTJ — compuesto de fórmula 1 -3-1 - a alquilación con un compuesto de nitrobenceno de fórmula 1-3-2, en la que L2 es un grupo saliente tal como halo, proporcionando un compuesto de fórmula 1-3-3; después el compuesto así obtenido puede reducirse al compuesto de fórmula I. La alquilación puede llevarse a cabo tratando un compuesto de fórmula 1-3-1 con la base fuerte tal como bis(thmetilsilil)amiduro de litio o diisopropilamiduro de litio y haciéndolo reaccionar con un compuesto 1 -3-2 proporcionando un compuesto de fórmula 1 -3-3. Después, el compuesto 1-3-3 así obtenido puede ciclarse mediante reducción del grupo nitro a un compuesto de fórmula I. El tratamiento de un compuesto de fórmula 1-3-1 con una base y la posterior reacción con un compuesto de fórmula 1-3-2 pueden llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a 0°C, preferiblemente de aproximadamente -40°C en un disolvente inerte a la reacción tal como THF, durante aproximadamente 10 minutos a 48 horas. La reducción de un compuesto de fórmula 1-3-3 para proporcionar un compuesto de fórmula I puede llevarse a cabo mediante hidrogenación catalítica utilizando un catalizador metálico en un disolvente inerte a la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado durante aproximadamente 10 minutos a 48 horas. Un catalizador metálico típico es tal como catalizador de paladio. Puede prepararse un compuesto de fórmula 1-3-1 haciendo reaccionar un compuesto 1-1 con 3 bromopropionato de etilo y N,N- — átieepfeptietüamina en-o-n disolvente inorto a la reacción tal como EtQl- a-wa temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 1 a 24 horas. Un compuesto de fórmula 1 -3-2 es un compuesto conocido o fácilmente preparado mediante procedimientos conocidos. El esquema 1-4 ilustra procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula I que comprenden hacer reaccionar un derivado de espiropiperidina de fórmula 1-4-1 con un derivado acrilato de fórmula 1-4-2, acoplar el compuesto así obtenido con un compuesto de nitrobenceno de fórmula 1-4-3 y formar el anillo de quinolina.
ESQUEMAS La reacción de los cnmpiip-fij-?? HP fórmula 1 -4-1— eoñ— l©& compuestos de fórmula 1-4-2, en la que L3 es un grupo saliente tal como alquil (Ci-Ce)-0, puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletiiamina, en un disolvente inerte a la reacción a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente utilizado, durante aproximadamente 30 minutos a 24 horas. El compuesto resultante puede someterse a una reacción de acoplamiento con un compuesto de fórmula 1-4-3 para proporcionar un compuesto de fórmula 1-4-4. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base fuerte tal como bis(trimetilsilil)amiduro de litio (LHMDS), diisopropilamiduro de litio (LDA) o similares, en un disolvente inerte a la reacción a una temperatura de -100°C a temperatura ambiente, durante aproximadamente 10 minutos a 24 horas. Esta reacción puede llevarse a cabo preferiblemente además en presencia de codisolvente utilizado en la alquilación para potenciar la reactividad, la selectividad y la solubilidad, tal como 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona (DMPU). Los ejemplos de disolventes adecuados en las reacciones anteriores incluyen: hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; y éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano. 1-4-4 puede llevarse a cabo en condiciones de reducción tales como una reducción catalítica. Las condiciones de reducción adecuadas pueden ser hidrogenación catalizada por Pd en atmósfera de hidrógeno en un disolvente inerte a la reacción a temperatura aproximadamente ambiente durante aproximadamente 30 minutos a 24 horas. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, y butanol; ácidos orgánicos tales como ácido acético y ácido propiónico. Esta reducción puede llevarse a cabo también utilizando un catalizador de hierro en disolvente ácido a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, durante aproximadamente 1 a 24 horas. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y ácidos orgánicos tales como ácido acético y ácido propiónico. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como tietilamina a temperatura aproximadamente ambiente durante aproximadamente 30 minutos a 24 horas. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen; hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano, y éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano.
Los— compuestos de nitrobenceno de fórmula 1 4-3 pueden prepararse según procedimientos conocidos tales como los descritos en la bibliografía de revistas (por ejemplo R. Zamboni, et al., Can. J . Chem., 1978, 56;2725; A.L. Davis et al., J. Med Chem., 1975, 18, 752; J.L. Neumeyer et al., J. Med. Chem.. 1976. 19, 25; T.J. McCord et a/.,_J. Heterocycl. Chem., 1 982, 19, 401 , etc.). El esquema 1 -5 ilustra procedimientos de preparación para la fórmula I, en la que R14 y R15 forman conjuntamente un grupo oxo mediante la formación del anillo de tetrahidroquinolina o dihidroquinolina seguida de la reacción de acoplamiento con un compuesto de espiropiperidina apropiado (véase el esquema 1 -5).
? Los compuestos de nitroheiicenn^fle fórmula-^ 5-4 — pueéefi hacerse reaccionar con un éster masónico y reducirse a los compuestos de fórmula 1-5-2. La reacción entre los compuestos de fórmulas 1-5-1 y un éster masónico puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como piperidina o trietilamina en un disolvente inerte a la reacción a aproximadamente 1 a 24 horas. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, piridina, tolueno y xileno e hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano. Los compuestos así obtenidos pueden extraerse y someterse a una reducción adecuada para proporcionar los compuestos de fórmula 1 -5-2. La reducción puede llevarse a cabo utilizando un catalizador metálico a aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado, durante aproximadamente 10 minutos a 48 horas. Esta reducción puede llevarse a cabo típicamente en condiciones conocidas tales como hidrogenación catalizada por Pd o reducción catalizada por Fe en condiciones ácidas. El compuesto así obtenido puede acoplarse con los compuestos de fórmula 1-4-1 para proporcionar los compuestos de fórmula I en condiciones de amidación utilizando un agente de acoplamiento a una temperatura de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado durante aproximadamente 10 minutos a 48 horas. Típicamente, la amidación puede llevarse a cabo utilizando un agente de acoplamiento adecuado tal como WSC, 8 Dependiendo -de- R 2, puede— introdúcese— grupo— saliente diferente en los compuestos de fórmula 1 -5-2 antes del acoplamiento con los compuestos de fórmula 1 -4-1 . El grupo carboxi en los compuestos de fórmula 1 -5-2 puede reducirse a hidroximetilo, y el hidroxi puede reemplazarse con un grupo saliente tal como TfO, MsO o TsO. La reducción puede llevarse a cabo utilizando un reactivo reductor tal como un reactivo reductor de litio o DIBAL. La introducción de dichos grupos salientes puede llevarse a cabo en condiciones conocidas. Por ejemplo, la introducción de MsO puede llevarse a cabo en piridina o utilizando trietilamina en un disolvente inerte a la reacción tal como diclorometano. Después, los compuestos así obtenidos pueden acoplarse con los compuestos de fórmula 1-4-1 para proporcionar los compuestos de fórmula I en presencia de una base ti como tietilamina o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente inerte a la reacción tal como éter. Pueden prepararse otros derivados de hidroximetilo de los compuestos de fórmula 1-5-2 según procedimientos conocidos (por ejemplo, A. Claesson et al., Bioorq. Med. Chem. Lett.. 1996, 1635). Los compuestos triciclos de fórmula la pueden prepararse mediante ciclación entre R 2 y R13 de compuestos apropiados de fórmula I. Dependiendo de los miembros de anillo deseados y de sus posiciones en el anillo tricíclico, ambos o uno de R12 y R13 pueden reemplazarse con sustituyentes apropiados antes de la ciclación. En el caso de que estén contenidos el/los grupo(s) carbonilo en R 2 , R13 o los sustituyentes que reemplazan-a-R12 y/o-R^-estos-gr-u os puedeB-Gielarse-par-a-proporeienaHos 9 compuestos de fórmula la que contienen el-cof-respondiente grupo-o-gr-upos-carbonilo en el anillo tricíclico. Esta reacción puede llevarse a cabo en condiciones conocidas utilizadas en la acilación de alquenos por ácido carboxílico o sus derivados. Por ejemplo, esta reacción puede llevarse a cabo típicamente utilizando un ácido prótico tal como ácido polifosfórico (PPA) aproximadamente a 100°C durante aproximadamente 30 minutos a 24 horas. Los compuestos de fórmula I, en la que R12 es hidroxi o un sustituyente que comprende hidroxi y R13 es hidrógeno o un sustituyente que comprende amino, pueden someterse a ciclación en condiciones conocidas de acilación de aminas por ácidos carboxiiicos para proporcionar el correspondiente compuesto triciclito de fórmula la Esta reacción puede llevarse a cabo utilizando un agente de acoplamiento tal como CDI o WSC en un disolvente inerte a la reacción tal como THF a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente temperatura ambiente. Si se introduce un grupo saliente apropiado en R13 y R12 es hidroxi o un sustituyente que comprende hidroxi en el compuesto de fórmula I, el compuesto puede someterse a ciclación en condiciones conocidas de alquilación para proporcionar los correspondientes compuestos de fórmula la. Los compuestos de fórmula la pueden prepararse mediante la formación de un anillo de quinolina de un material de partida apropiado para proporcionar el anillo tricíclico, y la reacción de acoplamiento con un compuestos de fórmula 1 -4-1 como se describe en el esquema 1-6.
ESQUFMA 1÷£ independientemente grupos salientes. Estos compuestos pueden prepararse según procedimientos conocidos (por ejemplo, J. Med. Chem., 1988, 41 , 3539; y Tet. Lett., 1993, 34, 6185). Los compuestos de fórmula 1-6-1 pueden reducirse a los compuestos de fórmula I-6-2 en condiciones conocidas tales como hidrogenación catalizada por Pd, y puede introducirse un grupo saliente apropiado L7 en el compuesto obtenido. Después, el compuesto así obtenido puede acoplarse con un compuestos de fórmula 1-4-1 para proporcionar el compuestos de fórmula la en condiciones similares descritas anteriormente (concretamente amidación utilizando un catalizador metálico a una temperatura de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente durante aproximadamente 10 minutos a 48 horas). Si es necesario, pueden modificarse adicionalmente sustituyentes de compuestos de fórmula I obtenidos como anteriormente mediante reacciones descritas en esta memoria o procedimientos conocidos. Todas las reacciones y preparaciones anteriores de nuevos materiales de partida que se utilizan en los procedimientos precedentes son reactivos y reacciones convencionales apropiados por su comportamiento, o la preparación así como los procedimientos para aislar los productos deseados serán bien conocidos por los expertos en la técnica con referencia a los precedentes de la bibliografía y a los ejemplos y preparaciones de los mismos.
Una sal farmacéuticamente aneptahle He un rnm oesías— da-fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando conjuntamente soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente. La invención objeto incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en la fórmula (I) excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo con una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o el número másico encontrados habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170, 18 O , 31P, 35S, 1SF, y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables por los citados compuestos o de los citados profármacos que contienen los isótopos anteriormente citados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o sustrato en el tejido. Los isótopos de tritio, concretamente 3H, y carbono 14, concretamente 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de presentación y detectabilidad. Además. la^U5liiLi£iár QnJsóla deuterio. concretamentñ 2H, puerip. nrnpnrrinnar una wpntaja terapéutica romn resultado de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por tanto, puede referirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) de esta invención y los profármacos de la misma pueden prepararse generalmente llevando a cabo el procedimiento descrito en los esquemas anteriormente descritos y/o en los ejemplos y preparaciones siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Los compuestos de fórmula (I) de esta invención son básicos, por lo tanto formarán sales de adición de ácidos. Todas dichas sales están dentro del alcance de esta invención. Sin embargo, en necesario utilizar una sal de adición de ácido que es farmacéuticamente aceptable para la administración a un mamífero. Las sales de adición de ácidos pueden prepararse mediante procedimientos estándar. Por ejemplo, las sales pueden prepararse poniendo en contacto los compuestos básicos con ácido en proporciones sustancialmente equivalentes en agua o un disolvente orgánico tal como metanol o etanol, o una mezcla de los mismos. Las sales pueden aislarse mediante cristalización o evaporación del disolvente. Las sales típicas que pueden formarse son sales clorhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencensulfonato, p-toluejDD-SJulfoüa^ sales no tóxicas, y son ejemplos las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc y dietanolamina. Para una revisión de las sales adecuadas véase Berge er a/., J. Pharm. Sci., 66, 1 - 19, 1977. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula i o las sales de los mismos incluyen el hidrato de los mismos. Se incluyen también en el presente alcance de los compuestos de fórmula I los polimorfos de los mismos y los tautómeros de los mismos. Los compuestos de fórmula I se ha encontrado que poseen una afinidad selectiva por los receptores ORL-1 y actividad antagonística por el receptor ORL-1. Por tanto, estos compuestos son útiles como agente analgésico, antiinflamatorio, dirurético, anestésico, neuroprotector, antihipertensivo y antiansiedad, y similares, en sujetos mamíferos, especialmente seres humanos, necesitados de dichos agentes. La afinidad, actividades antagonista u analgésica pueden demostrarse respectivamente mediante los siguientes ensayos.
Afinidad selectiva por los receptores ORL-1 : Ensayo de unión por el receptor ORL-1 Se incubaron membranas de células HEK-293 transfectadas con receptor ORL-1 humano-duianíe^^^ diversas concentraciones de compuestos de ensayo en un volumen final de 200 µ? de tampón HEPES 50 nm, pH, 7.4 que contenía MgCL2 10 nM y EDTA 1 nM. Se determinó la unión no específica mediante la adición de nociceptina no marcada 1 µ?. Después de la reacción, se centrifugó la placa de ensayo a 1000 rpm durante 1 minuto, y después se midió la radiactividad mediante un contador de centelleo líquido.
Ensayo de unión por el receptor u: Se incubaron membranas de células CHO-K1 transfectadas con el receptor µ humano durante 45 minutos a 22°C con [3H]DA GO 1.0 nM, 1.0 mg de perlas SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo y diversas concentraciones de compuestos de ensayo en un volumen final de 200 µ? de tampón Tris-HCL 50 mM, pH, 7.4 que contiene MgCL2 5 mM. Se determinó la unión no específica mediante la adición de DAMGO 1 µ? no marcado. Después de la reacción, se centrifugó la placa de ensayo a 000 rpm durante 1 minuto, y después se midió la radiactividad mediante un contador de centelleo líquido. Cada porcentaje de unión no específica así obtenido se representa en función de la concentración de compuesto. Se utiliza una curva sigmoidea para determinar las uniones al 50% (concretamente los valores de Clso).
ED_esie_emaya,Jos-compuestos-p^ ejemplos de trabajo que aparecen a continuación demostraron una mayor afinidad de unión por los receptores ORL-1 que por los receptores mu. Cl50 (receptores ORL-1 ) nM/CI5o (receptores mu) nM < 1 .0 Ensayo funcional del receptor ORL-1 : Se incubaron membranas de células HEK-293 transfectadas con el receptor ORL-1 humano con [35S]-GTPyS 400 pM, nocicpetina 10 ó 50 nM, y diversas concentraciones de compuestos de ensayo en tampón de ensayo (HEPES 20 mM, NaCI 100 mM, MgCI2 5mM, EDTA 1 mM, GDP 5 mM, DTT 1 mM, pH 7.4) que contiene 1 .5 mg de perlas SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo durante 60 ó 90 minutos a 25°C en un volumen final de 200 µ?. La unión basal se evalúa en ausencia de nociceptina, y la unión no específica se define por la adición de GTPyS 10 mM no marcado. Se detecta la radiactividad del enlace de membrana mediante un contador de centelleo líquido. En este ensayo, los compuestos del título de los ejemplos 20 y 31 mostraron un valor de CL50 de 13 mM a una estimulación de nociceptina 10 nM.
Ensavosjaualaés Ensayo de retirada de la cola en ratones: Se registra el tiempo de retirada f de la cola por estimulación con calor radiante antes y después de la administración de compuestos de ensayo. El tiempo de corte se fija en 8 segundos.
Ensayo de contorsiones con ácido acético en ratones: Se inyectó a ratones por vía intraperitoneal (0.16 ml/10 g de peso corporal) una solución salina de ácido acético al 0.7% (v/v). Los compuestos de ensayo se administraron antes de la inyección de ácido acético. En el momento de inyección del ácido acético, los animales se disponen en un vaso de un litro y se registran las contorsiones durante 15 minutos.
Ensayo de lamido por formalina en ratones: Se inicia el lamido de la pata trasera inducido por formalina mediante una inyección subcutánea de 20 µ? de una solución de formalina al 2% en una pata trasera de los ratones. Los compuestos de ensayo se administran antes de la inyección de formalina. Se registra el tiempo de lamido total durante 45 minutos después de la inyección de formalina. ratas: Se mide la respuesta al estímulo nociceptivo mecánico utilizando un algesiómetro (Ugo Basile, Italia). Se carga presión en la pata hasta que las ratas retiran la pata trasera. Se inyecta por vía subcutánea una solución salina de lamba-carragenina al 1 % (p/v) en la pata trasera, y se mide la respuesta de retirada antes y después de la inyección. Los compuestos de ensayo se administran en los momentos apropiados.
Ensayo de hiperalqesia térmica inducida por carraqenina en ratas: Se mide la respuesta al estímulo nociceptivo térmico utilizando un dispositivo de ensayo plantar (Ugo Basile, Italia). Los estímulos de calor radiante se aplican a la pata hasta que las ratas retiran la pata trasera. Se inyecta por vía subcutánea una solución salina de lambda-carragenina al 2% (p/v) en la pata trasera, y se mide la respuesta de retirada antes y después de la inyección. Este procedimiento de ensayo se describe en K. Hargreaves, et al., Pain 32: 77-88. 1988.
Modelo de lesión de constricción crónica (modelo CCI): Se realiza la lesión por constricción crónica según el procedimiento de Bennett (Bennett et al., Pain, 83: 169-182, 1999). Se evalúa antes y después de la administración de los compuestos de ensayo.
Modelo de ligamiento parcial del nervio ciático (PSL): Este ensayo puede realizarse según procedimientos similares a los descritos por Z. Seltzer et al., Pain, 43 (1990), 205-218. (Título: A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced ¡n rats by partial sciatic nerve injury). Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse también en combinación con un inhibidor de COX-2, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), un analgésico opiáceo tal como morfina, un gabapentinoide, un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRI), una ketamina, un antagonista de receptor de NMDA o similares. Los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden administrarse mediante la práctica farmacéutica convencional por vía oral, parenteral o tópica a mamíferos para el tratamiento de las enfermedades indicadas. Para administración a un paciente humano por cualquier vía, la dosificación está en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 3000 mg/kg de peso corporal del paciente al día preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/Kg a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal al día administrado de una vez o en dosis divididas. Sin embargo, aparecerán necesariamente variaciones dependiendo del peso y del estado del sujeto _que_ se_esté_tratando., del compuesto empleado, del elegida. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías anteriormente indicadas y dicha administración puede llevarse a cabo en una dosis única o múltiple. Generalmente, los compuestos pueden combinarse con diversos vehículos farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, polvos, cápsulas, pastillas masticables, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, bálsamos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones, soluciones, elixires, jarabes o similares. Dichos vehículos famacéuticos incluyen disolventes, excipientes, agentes de recubrimiento, bases, aglutinantes, lubricantes, disgregantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizantes, agentes tamponadores, agentes tonificantes, conservantes, agentes aromatizantes, aromas, agentes colorantes y similares. Por ejemplo, los comprimidos pueden comprender diversos excipientes tales como almidón, lactosa, glucosa, celulosa microcrístalina, sulfato de calcio, carbonato de calcio, talco, óxido de titanio y similares, agentes de recubrimiento tales como gelatina, hidroxipropílcelulosa y similares, agentes aglutinantes tales como gelatina, goma arábiga, metilcelulosa y similares, y agentes disgregantes tales como almidón, agar, gelatina, hidrogenocarbonatO— de sodio y— similar-es^Adicionalmente,— son a- menudo muy útiles para fines de CQmfir_&-d]¿j^aQe te Jubr Ga tes^ates^&mo estearato de magnesio y talco. Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen lactosa, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes, y si se desea, también agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversos combinaciones similares de los mismos. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en formas de dosificación oral tales a niveles de concentración en el intervalo de 5% a 70% en peso, preferiblemente de 10% a 50% en peso. Los compuestos de la presente invención en forma de una solución pueden inyectarse por vía parenteral tal como intradérmica, subcutánea, intravenosa o intramuscular. Por ejemplo, las soluciones son soluciones acuosas estériles, suspensiones acuosas y soluciones de aceites comestibles. Las soluciones acuosas pueden estar adecuadamente tamponadas (preferiblemente a pH>8), y pueden contener sales o glucosa suficiente par hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las suspensiones acuosas pueden contener agente__d.ispexsari.tes o-_e-suspensión-adee_ado& gelatina. Las suspensiones acuosas pueden utilizarse para inyecciones subcutáneas o intramusculares. Pueden emplearse aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate para las soluciones de aceite comestible. Las soluciones oleosas son adecuadas para inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. También es posible administrar los compuestos de la presente invención por vía tópica cuando se tratan estados patológicos inflamatorios de la piel, y esto puede hacerse preferiblemente mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, ungüentos y similares, según la práctica farmacéutica estándar.
EJEMPLOS Y PREPARACIONES La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos y preparaciones. Sin embargo, debe entenderse que la invención no esta limitada a los detalles específicos de estos ejemplos y preparaciones. Los puntos de fusión se tomaron con un dispositivo de punto de fusión Buche micro y no están corregidos. Los espectros de absorción de rayos infrarrojos (IR) se midieron mediante un espectrómetro infrarrojo Shimadzu (IR-470). Los espectros midieron en JNM-LA300, 300 MHz), a menos que se indique lo contrario, y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano. Las formas de los picos se designan de la siguiente manera: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; a, ancho. Los datos analíticos de los compuestos, que pueden prepararse según los Procedimientos Generales A y B o se prepararon en los ejemplos descritos a continuación, pueden tomarse utilizando el sistema CL-EM Waters (Cl como 2690, AMD como EM). Condiciones analíticas para CL-EM: columna YMC CombiScreen basic 4.6 mm x 50 mm, caudal 1 ml/min; fase móvil 20% de MeOH/80% de HCOOH al 0.1 % en H20, programada durante 5 minutos hasta 90% de MeOH/10% de HCOOH al 0.1 % en H20. Mantener durante 5 minutos. Longitud de onda: 220-400 nm. Apcl Cone del detector de EM de 30 voltios.
PREPARACION 1 (1 -metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolin)carboxilato de etilo Se añadió diisopropilamiduro de litio (solución 2M, 10.2 mi, 20.48 mmoles) a -78°C a una solución agitada de 1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-3- quínolina (ésta se preparó a partir de 3,4,-dihidro-2(1 H)-quinolina mediante N- etilación, 1 .50 G, 9.31 mmoles) y cianoformiato de etilo (1.38 g, 13.97 mmoles) en THF (40 mi). Después de 4 horas agitando de -78°C a -40°C, se añadió diisopropilamiduro de litio (snlnr.ión 9 M, fi m],J¾l ffimol^da-mfizcJa-de reacción a -78°C. Después de 17 h de agitación de -78°C a temperatura ambiente se inactivo la mezcla de reacción con agua (30 mi) y se extrajo con éter (50 mi x 3). Los extractos combinados se lavaron son salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron, proporcionando 3.22 g de producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice CH2CI2 H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.32-7.24 (1 H, m), 7.19 (1 H, d a, J=7.1 Hz), 7.07-6.97 (2H, m), 4.28-4.07 (2H, m), 3.61 (1 H, dd, J=5.8, 9.4 Hz), 3.39(3H, s), 3.32 (1 H, dd, J= 9.4 15.7 Hz), 3.07 (1 H, dd, J= 5.9, 15.6 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.1 Hz). EM (IE directo) m/z: 233 (M)+.
PREPARACION 2 3-hidroximetil-1 -metil-2oxo- 1.2.3,4-tetrahidroquinol¡na Se añadió borohidruro de litio (68.6 mg, 3.15 mmoles) a -40°C a una solución agitada de (1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil)carboxilato de etilo (490.8 mg, 2.1 mmoles) en THF (10 mi), y se continuó la agitación durante 2.5 horas de -40°C a -15°C la mezcla de reacción se inactivo con acetato de etilo (5 mi) y agua (15 mi), y se extrajo con acetato de etilo (30 mi) x 1 ). Se acidificó la fase acuosa con HCL 2N a pH 3 y s extrajcLxon aceiato-de-etUo-(2Q- m x-2), Los extractos combinados se secaron (Na2SQ4), se filtraron y se concentraron, proporcionando 478.4 roa-de aceite. Se purificó éste mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: n-hexano/acetato de etilo: 1/1 ) proporcionando 66.6 mg (17%) del compuesto del título en forma de un aceite. 1H-RMN (270 Hz, CDCL3) d 7.27 (1 H, dd, J=7.4, 8.2 Hz), 7.18(1 H,d a, J= 7.4 Hz), 3.89 (2H, d, J= 5.4 Hz), 13.37 (3H, s), 2.94-2.63 (3H, m). E (IE directo) m/z: 191 (M)+.
PREPARACION 3 3-hidroximetil-1 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina Se añadió borohidruro de litio (84.3 mg, 3.87 mmoles) a 0°C a una solución agitada de (1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil)carbox¡lato de etilo (601.3 mg, 2.58 mmoles) en THF (10 mi) y se continuó la agitación durante 2.5 horas a 0°C. Se añadió borohidruro de litio (40 mg) a la mezcla de reacción agitada, y se agitó la mezcla de reacción durante 14 h de 0°C a temperatura ambiente La mezcla de reacción se inactivo con acetato de etilo (5 mi) y agua (15 mi), y se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron, proporcionando 500.1 mg de aceite. Se purificó éste mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: n- h exa no/acetato de etilo: 3/2: realizado 2 veces), proporcionando 211 jng (46%) del compuesto del título en forma de un aceite. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.12-7.06 (1 H, m), 7.00-6.93 (1 H m), 6.66-6.58 (2H, m), 3.67 (1 H, dd, J=5.9, 10.6 Hz), 3.58 (1 H, dd, J= 7.4, 10.6Hz), 3.32 (1 H, ddd, J= 1 .5, 4.0, 1 1 .2 Hz), 3.02 (1 H, dd, J= 8.2 1 1 .2 Hz), 2.89 (3H s), 2.89-2.79 (1 H, m), 2.54 (1 H, dd, J= 8.9, 15.8 Hz), 2.32-2.15) (1 H m), 1 .73 (1 H, s,.a). EM (ISE positivo) m/z: 178 (M+H)+.
EJEMPL0 1 2,3-dihidro-l '-[(1 -metil-2-oxo- ,3,4-tetrahidro-3-quinolinil)metil1-espiro1- f 1 H-inden-1 ,4'-piperidinal Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.04 mi, 0.542 mmoles) a 0°C a una solución agitada de 3-hidroximetil-1 -metil-2-oxo-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolina (86.4 mg, 0.452 mmoles) y trietilamina (0.1 1 mi, 0.814 mmoles) en CH2CL2 (4.5 mi), y la mezcla de reacción resultante se agitó, durante 10 minutos. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron, proporcionando 121 .9 mg de mesilato bruto. Se agitó una mezcla de este mesilato (121 .9 mg, 0.452 mmoles), clorhidrato de 2,3-dihidroespiro[1 H^d^-l^- J ^ndjnaJ^eZ^ mg., _0_,.3QJ_mmoles-) y_ NrN- durante 19 h. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 (5 mi) y se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron, proporcionando 1 15 mg de aceite bruto. Se purificó este aceite mediante TLC preparativa (placa de gel sílice de 1 mm de grosor : CH2CI2/metanol: 20/1 , proporcionando 38.4 mg (36%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.30-7.1 1 (6H, m), 7.03 (1 H ddd, J=1 ,7.4, 7.4 Hz), 6.98 (1 H, d, J=8.1 Hz), 3.17-3.07 (1 H, m), 2.92-2.70 (6H, m), 2.60-2.46 (1 H m), 2.43-2.30 (1 H, m), 2.22-2.08 (1 H, m), 2.06-1 .82 (5H, m), .82 (5H, m), 1.58-1 .46 (2H, m). Se disolvieron este aceite (35.6 mg, 0.099 mmoles) y ácido cítrico (19 mg, 0.099 mmoles) en un disolvente mezcla (1 .5 mi de metanol y 0.2 mi de (CH2CI2), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 0.5 h. El disolvente se evaporó, y el residuo restante se solidificó con CH2CI2 (0.5 ml)/n-hexano (5ml) y se recogió mediante filtración, proporcionando 45.4mg de sal citrato en forma de un sólido amorfo blanco. EM (IE directo) m/z: 360 (M)+. IR (KBr): 2937, 1732, 1660, 1602, 1475, 1380, 1 193, 758 CM"1. Anal. cale. Para C2 H28 20-C6H807-1.5 H20: C 62.16, H 6.78, N 4.83. EjLcojitradO^c_62.a5^6.70-,- -4.50 dihidro-1 '-[(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil)metil]espiro[1 H-den-1 ,4'- p¡perid¡na]descrita en el ejemplo 7. Se añadió gota a gota una solución de 2,3-dihidro-1 '-[(2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil)metil]espiro[1 H-inden-1 ,4'-piperidina] (1 1 mg, 0.32 mmoles) en DMF (4 mi) a 0°C a una suspensión agitada de NaH (suspensión al 60% en aceite, 14.1 mg, 0.352 mmoles, en el aceite se eliminó por lavado con n-hexano y decantación) en DMF (1 mi). Después de 0.5 h de agitación a temperatura ambiente, se añadió yoduro de metilo (0.04 mi, 0.64 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C. Después de 0.5 h de agitación, se inactivo la mezcla de reacción con agua (15 mi) y se extrajo con CH2CI2 ( 20 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2SC>4), se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en acetato de etilo (40 mi), se lavó con agua (30 mi) y salmuera, se seco (Na2S04), se filtró y se concentró, proporcionando 126.7 mg de aceite bruto. Se purificó este aceite mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: Ch^C^/metanol: 20/1 , proporcionando 86.7 mg (75%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
EJEMPLO 2 2,3-dihidro-1 '-G(1 -metil-1 ,2,3.4-tetrahidro-3-quinolinihmetil1espirof1 H- inden-1 ,4'-piperidina1 Se añadió cloruro de matanosulfonilo (0.053 mi, 0.679 mmoles) a 0°C a una solución agitada de 3-hidroximetil-1 -metil-1 , 2, 3,4-tetreahidroquinolina (100.3 mg, 0.566 mmoles) y trietilamina (0.14 mi, 1 .019 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (15 mi x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron proporcionando 149.59 mg de mesilato bruto. Se agitó una mezcla de este mesilato (149.5 mg, 0.566 mmoles), clorhidrato de 2,3-dihidroespiro[1 H-inden-1 ,4'-piperidina] (84.3 mg, 0.377 mmoles) y N,N-düsopropiletilamina (0.20 mi, 1 .31 mmoles) en etilenglicol (7.5 mi) a 80°C durante 21 horas. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: n-hexano/acetato de etilo 1 /1 , después n-hexano/acetato de etilo: 5/1 , realizado 3 veces) proporcionando 97.3 mg, (75%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
J=1 ,7.4, 7.4 Hz), 6.98 (1 H, d, J=8.1 Hz), 3.17-3.07 (1 H, m), 2.92-2.70 (6H, m), 2.60-2.46 (1 H m), 2.43-2.30 (1 H, m), 2.22-2.08 (1 H, m), 2.06-1 .82 (5H, m), 1 .82 (5H, m), 1.58-1.46 (2H, m). Se convirtió éste en la sal de ácido cítrico de forma similar a la descrita en el ejemplo 1 , proporcionando 12.3 mg de sal de ácido cítrico en forma de un sólido de color rosa. E (IE directo) m/z: 346 (M)+. IR (KBr): 2937, 1724, 1602, 1504, 1436, 1218, 756, cm'1. Anal. cale. Para C24H3oN2-CeHe07: C 64.73, H 7.24, N 5.03. Encontrado: C 64.07, H 7.21 , H 4.66.
EJEMPLO 3 2,3-dihidro-1 '-r(5-oxo-2,3-dihidro-1 H.5H-piridor3.2,1 -iilquinolin-6- ¡DmetinespiroM H-inden-1 ,4'-piperidina1 Se añadió cloruro de matanosulfonilo (0.013 mi, 0.167 mmoles) a 0°C a una solución agitada de 5-oxo-2,3-dihidroximetil-1 H,5H-pirido[3,2,1- ¡j]quinolina (30 mg, 0.139-mmoles) y trietílamina (0.035 mi, 0.25 mmoles) en CH2CL2 (15 mi), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (15ml x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se _s^caroQ_C a2- 0.4),^se-filt a -on y-se-Goneentr-afen- proporcionando 41 .3 mg de mesilato bruto. e_^it0-Ojjia-jaezcia^de-e te-mesilato (41 .3 mg, 0.139 mmoles), clorhidrato de 2,3-dihidroespiro[1 H-inden-1 ,4'-piperidina] (26 mg, 0.1 16 mmoles) y A/,A/-diisopropiletilamina (0.061 mi, 0.02 mmoles) en THF (3 mi) a reflujo durante 1 día. Después se añadieron 0.02 mi de A/,A -diisopropiletilamina a la mezcla de reacción y se mantuvo a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 (15 mi) y se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: n-hexano/acetato de etilo 3/1 , realizado 3 veces), proporcionando 20.5 mg, (46%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.85 (1 H, s a), 7.49-7.43 (1 H m), 7.31 -7.10 (6H, m), 4.23 (2H, dd, J=5.6, 5.9 Hz), 3.65 (2H, s a), 3.04-2.94 (2H, m), 2.91 (4H, t. J=7.4 Hz), 2.46-2.32 (2H, m), 2.18-1 .98 (6H, m), 1 .62-1 .52 (2H, m). Se convirtió éste aceite (12.3) en la sal de ácido cítrico de forma similar a la descrita en el ejemplo 1 , proporcionando 1 1 .6 mg de sal de ácido cítrico en forma de un sólido blanco. EM (ISE positivo) m/z: 385 (M+H)+. IR (KBr): 2937, 1724, 1643, 1589, 765, cm" . Anal. cale. Para H20:: C 63.86, H 6.50, N 4.65.
Encontrado: C 63.97. H 6.34. H 4_3fi PREPARACION 4 5-formil-4-oxo-1 ,2-dihidro-4H-p¡rrolo[3,2,1 -//lquinolina Se mantuvo a reflujo durante 5.5 h una mezcla de 4-oxo-1 ,2-d¡hidro-4H-pirrolo[3,2,1 -/ ]quinolina (201.6 mg, 0.937 mmoles), cloruro de tionilo (0.5 mi), metanol (20 mi) y 2 gotas de DMF. Después de la evaporación del disolvente, se alcalinizó el residuo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: n-hexano/acetona 1/2), proporcionando 183.2 mg (74%) del éster metílico en forma de un sólido amarillo. Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (0.26 mi, 0.262 mmoles) a -78°C a una solución agitada de este éster (30 mg, 0.131 mmoles) en THF (1.5 mi). Después de 15 minutos de agitación, se añadieron 0.13 mi de hidruro de diisobutilaluminio a la mezcla de reacción, y se continuó, la agitación otros 15 minutos. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NH4CI (5 mi) y se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: n-hexano/acetato de etilo: 1/1 ), proporcionando 5.6 mg (21 %) delcomp_uesto_djel título en forma de un sólido amarillo. 1 H-RMN (270 MHz, CDCJ.aLóJO OJIJi^^^S^C H-^ (1 H, dd, J=1.0, 8.1 Hz), 7.46 (1 H, dd, J=1.0, 7.3 Hz), 7.21 (1 H, dd, J=7.4, 7.9 Hz), 4.51 (2H, dd, J=7.8, 8.2 Hz), 3.48 (2H, t a, J=7.9 Hz).
EJEMPLO 4 2,3-dihidro-1 '-G(4·???-1 ,2-dihidro-4H-pirrolor3,2,1 -//1quinolin-5-il)metin- espirofl H-inden-1 ,4'-piperidina1 Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (22 mg, 0.104 mmoles) a 0°C a una solución agitada de 5-formil-4-oxo-1 ,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1 -yjquinolina (11.5 mg, 0.058 mmoles), y clorhidrato de 2,3-dihidroespiro[1 H-inden-1.4'-piperidina] (13 mg, 0.058 mmoles) en CH2CI2 (3.7 mi), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 (5 mi) y se extrajo con acetato de etilo (15 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: CH2CI2/metanol: 20/1 , después con acetato de etilo/isopropanol/NH4OH al 25%: 80/5/1 ), proporcionando 4.2 mg (13%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.88 (1 H, s), 7.44-7.40 (1 H m), 7.33-7.12 (6H, m), 4.48 (2H, dd, J=7.3, 7.4 Hz), 3.66 (2H, s), 3.50-3.40 (2H, m), 3.02-2.92 (2H, m), 2.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.44-2.32 (2H. m). 2.K .9_6 4H m), 1.62-1 .53 (2H, m). Se convirtió este aceite (4.2 mg) en la sal de ácido cítrico de forma similar a la descrita en el ejemplo 1 , proporcionando 2.6 mg de sal de ácido cítrico en forma de un sólido blanco. EM (ISE positivo) m/z 371 (M+H)+.
PREPARACION 5 5-Hidroximetil-4-oxo-1 ,2,5,6-tetrahidro^4H-pirrolor3l2Í1-//1quinolina Se añadió una solución de diisopropilamiduro de litio (ésta se preparó a partir de 1.4 mi de diisopropilamina y 6.4 mi de una solución 1.59 M de n-butillitio en hexano) en THF (20 mi) a -78°C a una solución agitada de 4-oxo-1 >2,5>6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-//]quinolina (700 mg, 4.04 mmoles) y cianoformiato de etilo (0.72 mi, 7.274 mmoles) en THF (20 mi). Después de 3 horas de agitación de -78°C a -50°C, la mezcla de reacción se inactivo con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (40 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron, proporcionando 1.36 g del producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo: 3/2) proporcionando 666.6 mg (67%) del derivado éster etílico en forma de un sólido blanco amarillento. 1H-RMN (300 MHz. CDCk) ft 7 09 (1 H, d a, .1= 7 3 H7)^ 01-( J=L d a, J= 7.1 Hz), 6.94 (1 H, dd, J= 7.1 , 7.5 Hz), 4.29-4.13 (2H, m), 4.1 1 (2H, dd, J= 8.2, 8.4 Hz), 3.66 (1 H, dd, J= 7.7, 8.3 Hz), 3.37 (1 H, dd, J= 8.4, 16.3 Hz), 3.20 (2H, dd, J= 7.7, 9.2 Hz), 3.07 (1 H, dd, J= 7.3, 16.5 Hz), 1 .26 (3H, t, J= 7.1 Hz). Se añadió borohidruro de sodio (105.2 mg, 2.78 mmoles) a 0°C a una solución agitada del éster anterior (227.4 mg, 0.927 mmoles) en etanol (10 mi). Después de 1 día de agitación a 0°C, se añadieron 70 mg de borohidruro de sodio a la mezcla de reacción. Después de 7 horas de agitación, se añadieron 70 mg de borohidruro de sodio y etanol (1 mi) a la mezcla de reacción a 0°C. Después de 17 horas de agitación, se añadieron 70 mg de borohidruro de sodio y etanol (1 mi) a la mezcla de reacción a 0°C. Después de 6.5 horas de agitación de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 (40 mi) y se extrajo con CH2CI02 (30 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: n-hexano/acetato de etilo: 1/3) proporcionando 90.5 mg (48%) del compuesto del título en forma de un aceite 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) d 7.08 (1 H, d a, J= 7.2 Hz), 7.00 (1 H, d a, J= 6.9 Hz), 6.94 ( H, dd, J= 7.3, 7.4 Hz), 4.15 (1 H, ddd, J= 5.6, 9.9, 12.0 Hz), 4.06-3.94 (1 H, m), 3.93-3.83 (2H, m), 3.67 (1 H, s a), 3.33-3.09 (2H, m), 2J94=2J3_1 (3H, m) EM (IE directo) m/z: 203 (? EJEMPLO 5 2,3-dihidro-1 '-G(4-???·1 ,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1 -//lquinolin-5- iQmetill espiroH H-inden-1 ,4'-piperidinal Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.027 mi, 0.353 mmoles) a 0°C a una solución agitada de 4-oxo-5-hidroximetil-1 ,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1 -//]quinol¡na (59.8 mg, 0.294 mmoles) y trietilamina (0.074 mi, 0.529 mmoles) en CH2CL2 (3 mi), y la mezcla de reacción resultante se agitó, durante 10 minutos. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CL2 (15 mi x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron, proporcionando 84.6 mg de mesilato bruto en forma de un sólido amorfo amarillo. Se agitó a reflujo durante 1 día una mezcla de este mesilato (84.6 mg, 0.294 mmoles), clorhidrato de 2,3-dihidroespiro[1 H-inden-1 ,4'-piperidina] (59.7 mg, 0.267 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.014 mi, 0.801 mmoles) en THF (6.5 mi). La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (15 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa, (placa de gel sílice de 1 mm de grosor : CH2CI2/metanol: 20/1. después acetato de etilo is pj_cifiaj3QJZMH^nH^.L ¾^ 80/5/1 ), proporcionando 29.3 mg (30%) del compuesto^leLtíMo-eirioai a-de un aceite incoloro. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.23-7.1 1 (4H, m), 7.10-7.02 (2H, m) 6.93 (1 H, dd, J=7.4, 7.4 Hz), 4.17-3.99 (2H, m) 3.25-2.53 (11 H, m), 2..36 (1 H, ddd, J=2.3, 1 1.9, 12.2 Hz), 2.17 (1 H, ddd, J=2.3, 1 1.9, 12.2 Hz), 2.00-(2H, t, J=7.4 Hz), 1.99-1.81 (2H, m), 1 .58-1.46 (2H, m). Este aceite (29.3 mg) se convirtió en la sal del ácido cítrico de forma similar a la descrita en el ejemplo 1 , proporcionando 34.6 mg de sal de ácido cítrico en forma de un sólido blanco. EM (ISE positivo) m/z: 373 (M+H)+. IR (KBr): 2929, 1728, 1652, 1595, 1485, 1409, 1203, 763 cm"1. Anal. cale. Para C^a^O-CeHaCv-l .5 H20:: C 62.93, H 6.64, N 4.73. Encontrado: C 62.86, H 6.43, H 4.46.
PREPARACION 6 2,3-dihidro-1 '-G(2-???-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)metil1 espiroM H-inden-1 ,4'- piperidinal Se añadió triacetoxíborohidruro de sodio (0.49 mg, 2.29 mmoles) a temperatura ambiente a una suspensión agitada de 3-formil-2-hidroxiquinolina (0.18 g, 1.04 mmoles esta se preparó según un procedimiento conocido: M. l^nájide^E^de Ja. Cuestas, JIL Avendana,— Síntesis— 1905, g, 1.04mmoles) y ácido acético (0.18 mi, 3.12 mmoles) Después de 18 h de agitación la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 se extrajo con CH2CI2 Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice CH2CI2/metanol: 20/1 ) proporcionando 154 mg (43%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 12.26 (1 H, s a), 7.97 (1 H s), 7.64- 7.41 (3H, m), 7.30-7.13 (5H, m), 3.71 (2h, s), 3.06-2.97 (2H, m), 2.91 (2H, dd, J=7.1 , 7.4 Hz), 2.48-2.36 (2H, m), 2.1 1 -1 .99 (2H, m).
EJEMPLO 6 2,3-dihidro-1 '-G(1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)metill-esp¡ro1-n H- inden-1 ,4'-piperidina1 Se añadieron hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60%, 23 mg, 0.57 mmoles) y yodometano (0.036 mg, 0.57 mmoles) a temperatura ambiente a una solución agitada de 2,3-d¡hidro-1 '-[(2-oxo-1 ,2-d¡h¡dro-3- quinolinil)metil]-espiro]-[ H-inden-1 ,4'-piperid¡na] (150 mg, 0.44 mmoles), en DMF (4 mi). Después de 1 hora de agitación, la mezcla de reacción se inactivo con solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC -preparativa- (placa de gel sílice de 1 mm de grosor : CH?CI?/metanol: 1071 , ro fljxdQnandot 127 mg (80%) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo pálido. 100 mg de éste se purificaron de nuevo mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor. CH2CI2/metanol: 10/1 ), proporcionando 82 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 7.87 (1H, s), 7.62 (1 H, dd, J=1.5 7.7 Hz), 7.55 (1 H, dd, J=1.5 .7.1 ,7.3 Hz), 7.36 (1 H d, J=8.4 Hz), 7.28-7.13 (5H m), 3.76 (3H, s), 3.65 (2H, d a, J=1.1 Hz), 3.02-2.96 (2H, m), 2.90 (2H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 2.38 (2H, ddd, J=2.2, 1 1.9, 12.5 Hz), 2.10-1.98 (4H, m), 1.62-1.53 (2H, m). Este aceite (82 mg) se convirtió en una sal de ácido cítrico de forma similar a la descrita en el ejemplo 1 , proporcionando 91 mg de sal de ácido cítrico en forma de un sólido blanco. EM (ISE positivo) m/z 359 (M+H)+. IR (KBr): 2943, 2943, 1718, 1647, 1577, 1458, 1224, 1 193, 759 cm"1. Anal. cale. Para C24H26N20-C6H807-1 .5 H20: C 62.38, H 6.46, N 4.85. Encontrado: C 62.54, H 6.32, H 4.67.
PREPARACION 2.3-dihidro-1 '-r2-etoxicarbonil-3-(2-nitrofenil)propil1-espiro1-ri H-inden- 1 ,4'-piperidina1 Se añadió gota a gota una solución de 2,3-dihidro-1'-[2- (etox¡carbonil)etil]-espiro]-[1 H-inden-1 ,4'-piperidina] (1356.1 mg, 472 mmoles), ésta se preparó apartir de 2,3-dihidroespiro]-[1 H-inden-1 ,4'-piperid¡na] y 3 bromopropioato de etilo) en THF (60 mi) a -78°C a una solución agitada de bis(trimetilsilil)amiduro de litio (solución 1 M en THF, 12 mi, 12 mmoles). Se añadió gota a gota a esta solución una solución de bromuro de 2-nitrobencilo (1529.5 mg, 7.08 mmoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó de -78°C a -40°C durante 6.5 horas. La mezcla de reacción se inactivo con una solución de HCI al 10% (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 3). Los extractos combinados se lavaron con agua (150 mi) y salmuera (50 mi), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron, proporcionando 2.46 g de producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice CH2CL2/metanol: 20/1 , después 40/1 ), proporcionando 1.018 g (51 %) del compuesto del título en forma de aceite marrón. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.99-7.94 (1 H, m), 7.54-7.47 (1 H m), 7.41 -7.34 (2H, m), 7.24-7.10 (4H, m), 4.13-3.98 (2H, m) 3.43-3.35 (1 H, m), 3.13-2.98 (2H, m), 2.92-2.70 (6H m), 2.60-2.52 (1 H, m), 2.29-2.13 (2H, m), 1 .98 (2H, t, J=7.2 Hz), 1 .92-1 .77 (2H, m) 1.54-1.44 (2H, m), 1.14 (3H, t J=7.1 EM (ISE positivo) m/z: 423 (M+H)+ EJEMPLO 7 2,3-dihidro-1 '-G(2-???·1.2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil)metin-espiro1-n H- inden-1 ,4'-piperidina1 Se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4.5 horas una mezcla de 2,3-dihidro-1'-[2-etox¡carbonil-3-(2-nitrofenil)propilespiro]-[1 H-inden-1 ,4'-piperidina] (800 mg, 1.89 mmoles), y paladio sobre carbón al 10% (80 mg) en metanol (120 mi). Después de filtración con celíta, se concentró el filtrado proporcionando 610 mg de producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna gel de sílice CH2CI2/metanol: 20/1 ), proporcionando 448.1 mg (68%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido 1H- MN (270 MHz, CDCL3) d 8.18 (1 H, s), 7.25.-7.10 (6H, m), 7.00 (1 H, dd, J=7.4 .7.4 Hz), 6.77 (1 H d, a J=7.4 Hz), 3.22-2.98 (1 H m), 3.02-2.72 (8H, m), 2.65-2.50 (1 H,m), 2.42-2.28 (1 H, m), 2.22-2.10 (1 H, m), 2.05-1.82 (4H, m), 1.59-1 .46 (2H, m). Este sólido (24.5 mg) se convirtió en una sal de ácido cítrico de forma similar a la descrita en el ejemplo 1 , proporcionando 25.8 mg de sal de ácido cítrico en forma de un sólido blanco. EM (ISE positivo) m/z 347 (M+H)+.
IR (KBr): 3400. 3250. 2935. 1678. 1595, 1498 139 ^242^75 cm"1. Anal. cale. Para C23H26N20-C6H807-1.5 H20: C 61 .58, H 6.59, N 4.95. Encontrado: C 61 .52, H 6.36, N 4.87.
PREPARACION 8 2,3-dihidro-1 '-(ri-(-3-t-butildimetilsililoxipropil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-3- quinolinil)metil>-espiroí1 H-inden-1 ,4'-píperidina1 Se añadió gota a gota una solución de 2,3-dihidro-1 '-[(2-oxo-1 , 2, 3,4-tetrahidro-3-quinolin¡l)metil]espiro[1 H-inden-1 , 4'-piperidina] (100 mg, 0.289 mmoles) en DMF (4 mi) a 0°C a una suspensión agitada de NaH (suspensión al 60% en aceite, 13.8 mg, 0.347 mmoles, el aceite se retiró mediante lavado con n-hexano y decantación) en DMF (1 mi). Después de 0.5 horas de agitación a temperatura ambiente, se añadió una solución de (3-bromopropoxi)-t-butildimetilsilano (146.4 mi, 0.578 mmoles) en DMF (2 mi) a la mezcla de reacción a 0°C. Después de 2 horas de agitación, la mezcla de reacción se inactivo con agua (20 mi) y se extrajo con CH2CI2 (15 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en acetato de etilo (40 mi), se lavó con agua (20 mi) y salmuera, se seco (Na2S04), se filtró y se concentró, proporcionando 216.2 mg_de j^itej uto^ste_acejie^se_^ gel de sílice de 1 mm de espesor: n-hexano/ar.ptnna- 4/1 ) prnpnrrinnartfln— 1 38.2 mg (92%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 7.25-7.1 1 (7H, m), 7.02-6.97 (1 H m), 4.07-3.92 (2H, m), 3.77-3.59 (2H, m), 3.1 1 -2.97 (1 H, m), 2.86-2.65 (7H, m), 2.50-2.40 (1 H,m), 2.36-2.22 (1 H m), 2.20-2.00 (1 H m) 1.98-1 .76 (6H m), . 1 .51 -1.41 (2H, m), 0.93 (9H, s), 0.07 (3H, s), 0.07 (3H, s). EM (IE directo) m/z: 518 (M)+.
EJEMPLO 8 2,3-dih¡dro-1 '-{M -(3-hidroxipropil)-2-oxo- ,2,3 ,4,tetrahidro-3- quinol¡nillmetil}-espiro1-M H-inden-1 ,4'-piperidinal Se añadió a una solución de fluoruro de tetrabutilamionio (solución 1 M en THF, 0.532 mi, 0.532 mmoles) a 0°C a una solución agitada de 2,3-dihidro-1 '-{[1 -(3-t-butildimetilsililoxipropil)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil]metil}-espiro]-[1 H-inden-1 ,4'-piperidina] (138.2 mg, 0.266 mmoles), en THF (3 mi). Después de agitar 1 hora a temperatura ambiente, se inactivo la mezcla de reacción con agua (10 mi) y se extrajo con CH2CL2 (15 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron, proporcionando 143.3 mg de aceite bruto. Se purificó este aceite mediante TLC preparativa (placa de gel sílice de 1 mm de grosor : CH2Cl2/metanol: 20/1 , realizado 2 veces, después n-hexano/acetona/trietilamina: 3/1/0.1 , proporcionando 85.3 mg (79%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 7.29-7.12 (6H, m), 7.09-7.01 (2H, m), 4.27 (1 H, ddd, J=6.4, 6.8, 14.6 Hz), 3.97 (1 H ddd, J=5.5, 5.9, 14.6 Hz), 3.60 (2H t J=5.5 Hz), 3.16 (1 H, dd, J=4.6, 15.0 Hz), 2.98-2.72, (8H, m), 2.47 (1 H, dd, J=8.8, 12.3 Hz), 2.34-2.22 (1 H, m), 2.21 -2.10 (1 H, m) 1.99, (2H, t, J=7.3 Hz), 1.98-1.83 (4H, m), 1.56-1 .46 (2H, m). Se convirtió este sólido (85.3 mg) en la sal del ácido cítrico de forma similar a la descrita en el ejemplo 1 , proporcionando 96.6 mg de sal de ácido cítrico en forma de un sólido blanco. EM(ISE positivo) m/z: 405 (M+H)+ IR (KBr): 3373, 2947, 1716, 1652, 1602, 1458, 1396, 1184, 759 cm"1. Anal. cale. Para Cze^Wz-CeW -^O: C 62.53, H 6.89, N 4.56. Encontrado: C 62.36, H 6.83, N 4.34.
PREPARACION 9 2,3-dihidro-1 '- H -(metoxicarbonilmetil)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-3- quinolinillmetill-espiroM H-inden-1 ,4'-píperidina1 Se añadió gota a gota una solución de 2,3-dihidro-1 '-[(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil)metil]espiro[1 H-inden-1 ,4'-piper¡dina] (7.O0. mg^ 0.577 mmoles) en DMF (5 mi) a 0°C a una suspensión agita a_rii5-i [aH-(suspensión en aceite al 60%, 27.7 mg, 0.692 mmoles, el aceite se eliminó mediante lavado con n-hexano y decantación) en DMF (2 mi). Después de 0.5 horas de agitación a temperatura ambiente, se añadió una solución de bromoacetato de metilo (176.5 mg, 1.154 mmoles) en DMF (3 mi) a la mezcla de reacción a 0°C. Después de 2 horas de agitación, la mezcla de reacción se inactivo con agua (30 mi) y se extrajo con CH2CI2 (15 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mi), se lavó con agua (20 mi) y salmuera, se seco (Na2S04), se filtró y se concentró, proporcionando 388.7 mg de aceite bruto. Este aceite se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: n-hexano/acetona: 2/1 y 1/1 ), proporcionando 218.7 mg (91 %) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 7.28-7.12 (6H, m), 7.04 (1 H ddd, J=0.9, 7.3, 7.5 Hz), 6.74 (1 H, d a, J=7.9 Hz), 4.74 (1 H, d, J=17.6 Hz), 4.61 (1 H, d, J=17.4 Hz), 3.77 (3H, s), 3.24-3.08 (1 H.m), 2.98-2.70 (7H m), 2.64-2.50 (1 H m) 2.44-2.30 (1 H m), 2.24-2.08 (1 H m), 2.00 (2H, t, J=7.5 Hz), 1 .98-1.84 (1 H, m), 1.58-1 .47 (2H, m). EM (ISE positivo) m/z: 418 (M+H)+ PREPARACION 10 2,3-dihidro-1 '-G? -(carboximetil)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-3- quinolininmetil espirof 1 H-inden-1 ^'-piperidinal Se añadió NaOH 2 N 81 .1 mi) a temperatura ambiente a una solución agitada de 2,3-dihidro-1 '-{[1-(metoxicarbon¡lmetil)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil]metil}espiro[1 /-/-inden-1 ,4'-piperidina] (218.7 mg, 0.523 mmoles) en metanol (2.3 mi) y THF (2.3 mi). Después de 1 hora de agitación, se añadió acetato de etilo (40 mi), y se lavó con HCI 1 N (4 mi), se secó Na2S04, se filtró y se concentró proporcionando 241.2 mg del ácido bruto. Se utilizó éste para la siguiente reacción sin purificación. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 1 1.20 (1 H, s a), 7.32-7.14 (5H m), 7.12-6.96 /2H, m), 6.71-6.44 (1 H, m) 4.76 (1 H, d J=17.8 Hz), 4.44 (1 H, d, J=17.8 Hz), 3.65-3.50 (3H, m), 3.50-3.20 (3H, m), 3.10-2.85 (5H,m), 2.75-2.40 (2H, m), 2.10-1.98 (2H, m) 1 .70- .56 (2H, m).
EJEMPLO 9 2,3-dihidro- ? -(2-am¡no-2-oxoetil)-2-oxo-1 ,2,3.4-tetrahidro-3- quinolin¡l1metil}espirof1H-inden-1,4'-piperidina1 Se añadió trietilamina (0.053 mi) a temperatura ambiente a una solución agitada de 2,3-dihidro-1 '-{[1 -(carboximetil)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-q^JinolimfJrr^ 1 ,G-carbonildiímidazol (61 .9 mg. 0.382 mmoles) en^ar^cuiitrilo^l^mii-Después de 2 horas de agitación a 70°C, se añadió NH4OH al 25% (4.1 mi) a la mezcla de reacción. Después de 2 horas de agitación a 70°C, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y se extrajo con CH2CI2 (20 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. Proporcionando 1 17.5 mg, del producto bruto. Este se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: CH2CI2/metano: 20/1 , realizado 2 veces, después n/hexano/acetona/trietilamina: 20/10/1 ), proporcionando 78.9 mg (62%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 7.57 (1 H, s a), 7.30-6.95 (8H m) 5.51 (1 H, s a), 5.27(1 H, d, J=15.8 Hz), 3.95 (1 H, d, J=16.5 Hz), 3.38-3.12 (3H, m), 2.87 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.73 (1 H dd, J=3.7, 15.9 Hz), 2.62 (1 H dd, J=9.7, 12.3 Hz) 2.70-2.51 (1 H m), 2.39 (1 H dd, J=7.7, 12.3 Hz), 2.25-1 .82 (5H, m), 1 .60-1.43 (3H, m). Se convirtió este sólido (78.9 mg) en la sal del ácido cítrico de forma similar a la descrita en el ejemplo 1 , proporcionando 95.5 mg de sal de ácido cítrico en forma de un sólido blanco. EM(ISE positivo) m/z: 404 (M+H)+ IR (KBr): 3336, 2943, 1670, 1604, 1465, 1396, 1222, 1 195, 759 cm"1.
Anal. calc.^axa KH^ ^^HeO-T^S-H^' -SS.12^1-6^ ,-^ 6.65. Encontrado: C 58.09, H 6.31 , N 6.31 .
EJEMPLO 10 2,3-dih¡dro-1 ,-(ri-(2-dimetilamino)-2-oxoetil)2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-3- quinoliniHmetil>espirof1 H-inden-1 ,4'-piperidina1 Se añadió WSC (107 mg, 0.558 mmoles) y HOBt (75.4 mg, 0.558 mmoles) 0°C a una solución agitada de 2,3-dihidro-1 '-{[1 -(carboximetil)-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil]metil}espiro[1 /-/-inden-1 ,4'-piperidina] (1 12.8 mg, 0.279 mmoles) y clorhidrato de dimetilamina (68.2 mg, 0.837 mmoles) en CH2CI2 (8 mi). Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 (15 mi) y se extrajo con CH2CI2 ( 20 mi x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron proporcionando 137.6 mg del producto bruto. Se purificó este mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: CH2CI2/metanol: 20/1 , proporcionando 92.6 mg (77%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 7.25-7.1 1 (6H, m), 7.00 (1 H ddd, J=1.1 , 7.5, 7.5 Hz), 6.74 (1 H, d a, J=7.5 Hz), 4.76 (1 H, d, J=16.3 Hz), 4.63 (6H m) 2.56-2.53 (1 H m), 2.53-2.50 (1 H m). 2.36 (^ ^úsiá^ =2A^ J^A2- z . 2.18-2.06 (1 H, m), 1.99 (2H, t, J= 7.3 Hz), 2.00-1.82 (2H, m), 1 .57-1 .46 (2H, m). Se convirtió este sólido (92.6 mg) en la sal del ácido cítrico de forma similar a la descrita en el ejemplo 1 , proporcionando 1 13.6 mg de sal de ácido cítrico en forma de un sólido blanco. EM(ISE positivo) m/z: 432 (M+H)+ IR (KBr): 2937, 1716, 1652, 1604, 1396, 1 197, 759 cm"1. Anal. cale. Para C27H33N302-C6H807-H20-CH2Cl2: C 58.81 , H 6.48, N 6.14. Encontrado: C 59.00, H 6.72, N 5.71.
PREPARACION 11 5-hidroximetil- l2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolor31211-//1quinolina Se añadió una solución de diisopropilamiduro de litio (ésta se preparó a partir de 1.4 mi) de diisopropilamina y 6.4 mi de una solución 1.59 M de n-butilitio en hexano) en THF (20 I) a -78°C a una solución agitada de 4-oxo-1 ,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-/)]quinolina (700 mg, 4.04 mmoles) y cianoformiato de etilo (0.72 mi, 7.274 mmoles) en THF (20 mi). Después de 3 h de agitación de -78°C a -50°C, la mezcla de reacción se inactivo con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (40 mi x 3). Los extractos combinados _se_ secajpn_ iNa^SCU), se_ Jotraron- - —se — concentraron, — proporcionando 1 .36 q de producto bruto, que se purificó — mediante-cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo: 3/2), proporcionando 666.6 mg (67%) del derivado de éster etílico en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 7.09 (1 H, d a, J=7.3 Hz), 7.01 (1 H, d, a, J=7.1 Hz), 6.94 (1 H, dd, J=7.1 , 7.5 Hz), 4.29-4.13 (2H, m), 4.11 (2H, dd, J=8.2, 8.4 Hz), 3.66 (1 H, dd, J=7.3, 8.3 Hz), 3.37 (1 H, dd, J=8.4, 16.3 Hz), 3.20 (2H,dd, J=7.7, 9.2 Hz), 3.07 (1 H dd, J=7.3, 16.5 Hz), 1 .26 (3H t, J=7.1 Hz). Se añadió borohidruro de sodio (105.2 mg, 2.78 mmoles) a 0°C a una solución agitada del éster anterior (227.4 mg, 0.927 mmoles) en etanol (10 mi). Después de 1 día de agitación a 0°C, se añadieron 70 mg de borohidruro de sodio a la mezcla de reacción. Después de 7 horas de agitación, se añadieron 70 mg de borohidruro de sodio y etanol (1 mi) a la mezcla de reacción a 0°C. Después de 17 h de agitación se añadieron 70 mg de borohidruro de sodio y etanol (1 mi) a la mezcla de reacción a 0°C. Después de 6.5 h de agitación de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 (40 mi) y se extrajo con CH2CI2 (30 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: n-hexano/acetato de etilo: 1/3, proporcionando 79.8 mg (46%) del compuesto del título en forma de d, a J= 7.6 Hz), 6.64 (1 H, dd, J=7.4, 7.4 Hz), 3.76 (1 H, dd, J=5.5, 10.6 Hz), 3.67 (1 H, dd, J=6.8, 10.9 Hz), 3.37-3.14 (3H,m), 2.97-2.75 (4H m), 2.55-2.32 (2H, m) 1.69 (1 H, s a). EM (IE directo) m/z: 189 (M)+ EJEMPLO 11 2,3-dihidro-1 '-G(1 ,2,3,5.6-tetrahidro-4H-pirrolof3,2,1 -//I -3-quinolin-5- il)metil1espirori H-inden-1 ,4'-piperidina1 Se preparó ésta según el procedimiento descrito en el ejemplo 5, utilizando 5-hidroximetil-1 ,2,5,6-tetrahidro-4/-/-pirrolo[3,2,1 -//]quinolina en lugar de 4-oxo-5-hidroximetil-1 ,2,5,6-tetrahidro-4Hpirrolo[3,2 -/]quinolina. En la etapa de alquilación, se utilizaron K2CO3 e isopropanol en lugar de diisopropiletilamina y THF. Se obtuvieron 109.9 mg (55%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 7.25-7.11 (4H, m), 6.94 (1 H d a, J=7.1 Hz), 6.86 (1 H, d a, J=7.5 Hz), 6.63 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 3.51-3.43 (1 H, m) 3.38-3.32 (1 H, m), 3.14-3.00 (1 H,m), 3.00-2.74 (7H m), 2.58-2.36 (5H m) 2.26-2.08 (2H, m), 2.01 (2H t, J=7.5 Hz), 2.00-1.89 (2H, m) 14.58-1 .49 2H m).
Este sólido (109.9 mq) se CQn e í^_enJa-saLóe ^Mo-QÍtr oQ--^ forma similar a la descrita en el ejemplo 1 , proporcionando 121.9 mg de sal de ácido cítrico en forma de un sólido amarillo pálido. EM(ISE positivo) m/z: 359 (M+H)+ 5 IR (KBr): 2930, 1733, 1716, 1558, 1541 , 1508, 1458, 759 cm"1. Anal. cale. Para Css^o^-CeHsC -h^O: C 65483, H 7.09, N 4.93. Encontrado: C 65.57, H 7.12, N 4.66.
EJEMPLO 12 10 2,3-dihidro-1^r(3-oxo-2 ,6J-tetrahidro-1 H-5-H-piridor3,2,1 ^1quinolin-2- il)met¡nespirof1 H-inden-1 ,4'-piperíd¡na1 Se añadió una solución de L-selectrida (solución 1 en THF, 0.21 mi, 0.21 mmoles) a -78°C a una solución agitada de 2,3-dihidro-1 '-{[5- 15 oxo^.S-dihidro-I H.SH-piridofS^ -^-quinolin-e-i metillespirofl H-inden- ^'- piperidina] (66.4 mg, 0.173 mmoles, ésta se preparó en el ejemplo 3) en tolueno (5 mi). Después de 1 .5 horas de agitación, se añadió 0.21 mi de una solución de L-selectrida a la mezcla de reacción a -78°C a -60°C, se añadió 0.34 mi de una solución de L-selectrida a la mezcla de reacción a -60°C. 20 Después de 1 h de agitación de -60°C a -50°C, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NH4CI (10 mi) y se extrajo con CH2CI2 (15 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se _ _filtraron_y sj ^ncejrtrarojT^ra purificó por TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: n-hexano/acetona/tietilamina: 40/10/1 realizado 2 veces), proporcionando 32.6 mg (49%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H-R N (270 MHz, CDCL3) d 7.25-7.1 1 (4H, m), 7.08-6.98 (2H, m),6.92, (1 H, dd J=7.4, 7.4 Hz), 4.04-3.93 (1 H, m), 3.84-3.72 (1 H m), 3.14-3.00 (1 H, m) 2.92-2.70 (9H, m), 2.60-2.48 (1 H,m), 2.44-2.29 (1 H m), 2.20-2.07 ( H m) 2.05-1 .80 (6H m), 1.57-1.41 (2H, m). Este sólido se convirtió en una sal del ácido cítrico de forma similar a la descrita en el ejemplo 1 , proporcionando una sal de ácido cítrico en forma de un sólido blanco. EM(ISE positivo) m/z: 387 (M+H)+ IR (KBr): 3408, 2939, 2569, 1724, 1649, 1595, 1475, 1 182, 761 cm"1. Anal. cale. Para C26H3oN2-0-C6H807-1.5 H20: C 63.46, H 6.82, N 4.63. Encontrado: C 63.34, H 6.85, N 4.29.
PREPARACION 12 2,3-dihidro-l G1 -(3-ftalimidopropil)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinl- metiDespiroH H-inden-1 ,4'-piperidina Se preparó ésta según el procedimiento descrito en la preparación 8T utilizando 3-bromopropilftalimida^nJL g^^ forma de un aceite amarillo. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 7.87-7.80 (2H, m), 7.74-7.68 (2H, m), 7.25-7.10 (6H, m), 7.00 (1 H, dd, J=7.4, 7.5 Hz), 6.95 (1 H, d a, J=8.1 Hz), 4.13-3.94 (2H, m), 3.78 (2H, t, J=7.1 Hz) 3.20-3.07 (1 H, m), 2.98-2.70 (7H, m), 2.60-2.42 (1 H m), 2.406-2.20 ( H m) 2.20- .80 (7H m), .56-1 .45 (2H, m). EM(IE directo) m/z: 533 (M+H)+ PREPARACION 13 2,3-dihidro-1 '-fM -(3aminopropil)-2-oxo-1 ,2.3,4-tetrahidro-3- quinolinillmetiDespirori H-inden-1 ,4'-piperid¡na1 Se añadió hidracina (50.1 mg, 1 mmoles) a una solución agitada de 2,3-dihidro-1 '-{[1 -(3-ftalimidopropil)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil]- metil}espiro[1 H-inden-1 ,4'-piperidina] (242.9 mg, 0.455 mmoles) en metanol (15 mi), y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 7 h. Después de la evaporación del disolvente, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (20 mi), se extrajo con CH2CI2 (30 mi x 3), se lavó con agua (20 mi), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró proporcionando 169.1 mg de producto bruto que se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: CH2CI2/metanol: 20/1 , después acetato de etilo/isopropanol/NH4CH al 25% 20/2/1 ), proporcionando 7jL3_m5_ 39%Xde| - m), 4.1 1 (1 H, ddd J=7.1 , 7.1 , 14.3 Hz), 4.01 (1 H, ddd, J=7.0, 7.0, 14.3 Hz), 3.18-3.00 (2H, m), 2.95-2.70 (6H, m) 2.55-2.45 (1 H, m), 2.43-2.25 (4H,m), 2.18-1.758 (8H m), 1.60-1 .46 (2H, m). EM(ISE positivo) m/z: 404 (M+H)+ EJEMPLO 13 2,3-dihidro-1 ^(ri -(3-dimetilaminopropil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-3- quinolininmetillespiroH H-inden-1 ,4'-piperidina Se añadió cianoborohidruro de sodio (17.8 mg, 0.283 mmoles) a 0°C a una solución agitada de 2,3-dihidro-1 '-{[1-(3-aminopropil)-2-oxo-1 ,2,3,4- tetrahidro-3-quinolinil]metil}espiro[1 /- -inden-1 ,4'-piperidina (71.3 mg, 0.177 mmoles) y formaldehído al 37% (0.025 mi, 0.885 mmoles) en acetonitrilo (5 mi), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. Se añadieron formaldehído (0.005 mi) y cianoborohidruro de sodio (11 .1 mg) a temperatura ambiente a esta mezcla de reacción. Después de 15 h de agitación , la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi) y se extrajo con CH2CI2 (20 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: acetato de etilo/isopropanol/NH4OH al 25% 60/2/1 , después 20/2/1 ), proporcionando 14.5 mg (19%) del compuesto deiJitu o-er ior-ma-de-un aceite amarillo pálido. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.28-7.1 1 (6H, m), 7.08-6.97 (2H, m), 3.97, (2H, t a, J=7.6 Hz), 3.15-.3.05 (1 H, m), 2.93-2.70 (6H, m), 2.51-2.45 (1 H, m) 2.40-2.25 (3H, m), 2.23 (6H,s), 2.20-2.10 (1 H m), 2.05-1.75 (7H, m) 1 .58-1.46 (2H, m). Este sólido se convirtió en una sal de ácido cítrico similar a la descrita en el ejemplo 1 , proporcionando una sal de ácido cítrico en forma de un sólido blanco. EM (ISE positivo) m/z: 432 (M+H)+. Anal. cale. Para C28H37N3O-C6H8O7-I .5 H20: C 62.75, H 7.43, N 6.46. Encontrado: C 62.78, H 7.67 H 6.12.
EJEMPLO 14 2,3-dihidro-1 '-(M -(2,2,2,-trifluoroetil)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinol¡nill metillespirof 1 H-inden-1 ,4'-piperidina Se preparó ésta según el procedimiento descrito en la preparación 12 utilizando trifluorometnosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo en lugar de 3-bromopropilftalimida. Se obtuvieron 30.4 mg (49%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (270 MHz. CDCLVl d 7 ^l^Lf JR ^x ^AJ - 2 , m), 3.23-3.1 1 (1 H, m), 2.96-2.72 (7H m), 2.60-2.49 (1 H, m), 2.42-2.30 (1 H, m), 2.22-2.09 (1 H, m), 2.00 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.00-1.82 (2H, m), 1.57-1.47 (2H, m). Se convirtió este sólido en la sal del ácido cítrico de forma similar a la descrita en el ejemplo 1 , proporcionando una sal de ácido cítrico en forma de un sólido blanco. EM (ISE positivo) m/z: 429 (M+H)+. IR (KBr): 3417, 2939, 2563, 1683, 1606, 1257, 1141 , 759 cm"1. Anal. cale. Para CzsHarFaNaO-CeHeC I- O: C 58.30 H 5.84, N 4.39. Encontrado: C 58.46, H 5.98, H 4.05.
EJEMPLO 15 2,3-dih¡dro-1 n -(2-dimetilaminoetil)-2 >xo-1,2,3,4-tetrahidro-3- quinolinillmetillespiron H-inden-1 ^'-piperidinal Se preparó ésta según el procedimiento descrito en la preparación 12 utilizando 2-cloroetildimetilamina en lugar de 3-bromopropilftalimida. Se obtuvieron 40.0 mg (62%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.30-7.1 1 (6H, m), 7.08-6.98 (2H, m). 4.12-4.02. (2H. m), 3.15-3.05 (1 Hr m), 2.93-2,70 (7H, m), ~2r60-2,45-(3H- m), 2.40-2.28 (1 H, m) 2.34 (6H. s), ? 18-? 07 (1 H m) ? 00 l?±U_ =Z 2Jd¿L 2.00-1.82 (2H, m), 1 .57-1.46 (2H, m). Se convirtió éste sólido en una sal de ácido cítrico en forma similar a la descrita en el ejemplo 1 , proporcionando una sal de ácido cítrico en forma de un sólido blanco. EM (ISE positivo) m/z: 418 (M+H)+. IR (KBr): 2929, 1654, 1602, 1458, 1 1396, 761 cm'1. Anal. cale, para C27H35 N30-C6H807-H20: C 61 .12 H 7.18, N 6.1 1. Encontrado: C 60.75, H 7.12, H 6.05.
PREPARACION 14 2,3-dihidro-r-(r2-oxo-1-(r(1 -t-butoxicarbonil)^-piperidinil1metil)-1.2,3,4- tetrahidro-3-quinolin1metil)espiroH H-inden-1 ,4'-piperidina1 Se preparó ésta según el procedimiento descrito en la preparación 12 utilizando bromuro de (1-t-butoxicarbonil-4-piperidinil)metilo en lugar de 3-bromopropilftalimida. Se obtuvieron 136 mg (80%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 7.28-7.12 (6H, m), 7.06-6.96 (2H, m), 4.18-3.95, (2H, m) 3.18-305 (1 H, m), 2.94-2.73 (7H m), 2.70-2.43 (3H, m) 2.38-2.25 (1 H, m), 2.19-2.07 (1 H, m), 2.00 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.00-1 .80 (2H, m) 1^-1^(7^)^4 9??,^ EM(IE directo') m/ EJEMPLO 16 2,3-dihidro-1'-(r(2-oxo-1 -(4-piperidinilmetin-1.2.3.4-tetrahidro-3- quinolinillmetil>espiroriH-inden-1 ,4'-piperidina1 Se añadió ácido trifluoroacético (1 mi) a 0°C a una solución agitada de 2,3-dihidro-1 '-{[2-oxo-1 -([(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil]metil}espiro[1 H-inden-1 ,4'-piperidina] (130 mg, 0.239 mmoles) en CH2CI2 (4 mi). Después de 0.5 h de agitación a 0°C y 0.5 h de agitación a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó. El residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (20 mi x 3) Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron, proporcionando 108.1 mg de producto bruto. Se purificó mediante TLC preparativa (placa de 1 mm de grosor acetato de etilo/isopropanol/NH4OH al 25% 10/2/1 , 20/2/1 , y CH2CI2/metanol/trietilamina: 10/1/1 ), proporcionando 26.5 mg (55%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 7.28-7.12 (6H, m), 7.056-6.97 (2H, m), 3.98, (1 H, dd J=7.7, 13.9 Hz), 3.80 (1 H, dd, J=7.0, 14.3 Hz), 3.18-3.02 (3H m), 2.95-2.72 (7H, m) 2.60-2.45 (3H, m), 2.38-2.27 (1 H, m), 2.18-2.07 (1 H, m), 2.18-2.07 (1 H, m) 1 .99 (2H t, J=7.3 Hz), 2.00-1.80 (3H m), 1.67-1.58 (2H, m), 1,57 L46 (2H, m), 1 .34-119 (2H, m) Se convirtió éste sólido en una sal de ácido cítrico en forma similar a la descrita en el ejemplo 1 , proporcionando una sal de ácido cítrico en forma de un sólido blanco. E (ISE positivo) m/z: 444 (M+H)+. Anal. cale, para Cs^NaO-CeHaC^.S H20: C 61.75 H 7.40, N 6.17. Encontrado: C 61.73, H 7.49, H 5.85.
EJEMPLO 17 3-(2,3-dihidro-1 'H-espirorinden-1 ,4'-piperidin1-1 '-ilmetil)-1 -isopropil-3,4- dihidroquino)in-2-(1H)-ona Se añadió bromuro de isopropilo (42.6, mg 0.346 mmoles) a 0°C a una solución agitada de 2,3-d¡hidro-1'-[(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil)metil]espiro[1 -/-inden-1 ,4'-piperidina] (ésta se preparó como en el ejemplo 7.60 mg, 0.173 mmoles) y NaH (8.3 mg, 0.208 mmoles) en DMF (5 mi), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 50°C durante 17 h. Después se añadieron NaH (83 mg, 0.208 mmoles) y bromuro de isopropilo (42.6 mg, 0.346 mmoles) a la mezcla de reacción. Después de 1 día de agitación a 60°C, la mezcla de reacción se inactivo con un solución saturada de NaHC03 (15 mi) y se extrajo con CH2CI2 (20 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron, El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (30 mi) y_se_Lavó con agua (20.mi) y salmuera (20 mi) se secó (Na?SOA se filtró y se CQncentcó- imp.ojcionando £7^nci-da producto bruto que se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: n-hexano/acetona/trietilamina: 80/10/1 , realizado dos veces), proporcionando 28.9 mg (43%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.24-7-7.10 (7H, m), 7.04-6.98 (1 H m), 4.68, (1 H, ce J=6.9, 7.1 Hz), 3.07-3.01 (1 H, m), 2.91-2.67 (8H m), 2.52-2.31 (2H, m) 2.12-1 .67 (6H, m), 1 .54 (2H, d, J=6.9 Hz), 1.52 (3H d, J=7.1 Hz), Se disolvieron este aceite (28.9 mg, 0.074 mmoles) y ácido cítrico (14.2 mg, 0.074 mmoles) en metanol (3 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El disolvente se evaporó y se secó (60°C), 1 día), proporcionando 38.9 mg de sal de citrato en forma de un sólido amorfo blanco. EM (ISE positivo) m/z: 389.20 (M+1 )+. Anal. cale, para C^^^O-CeHBCv-^O: C 64.20, H 7.07, N 4.68. Encontrado: C 64.34, H 6.86, N 4.56.
EJEMPLO 18 1 '-(1 ,2,3 -tetrahidroquinolin-3-ilmet¡n2,3-dihidro-espirorinden-1 ,4'- píperidinal Se añadió LiAIH4 (9.8 mg, 0.26 mmoles) a 0°C a una solución agitada de 2,3-dihidro-1'-[(2-oxo -1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil]metil]espiro[1 H-inden-1 ,4'-piperidina] (ésta se preparó como en el ejemplo 7, 60 mg, 0.173 mmoles) en THF (3 mi), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se añadió LiAIH4 (9.8 mg, 0.26 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivo con una solución saturada de Na2S04 (5 gotas) y se diluyó con CH2CI2. Después de 15 min de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró utilizando celita. El filtrado se concentró proporcionando70.1 mg de producto bruto que se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: n-hexano/acetona/trietilamina: 40/10/1 , realizado dos veces, después placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: n-hexano/acetona/trietilamina: 50/10/1 ) proporcionando 56.6 mg (49%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro título en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 7.24-7.12 (4H, m), 6.99-6.95 (2H, m), 6.64-6.58 (1 H, m), 6.50-6.47 (1 H m), 3.48-3.42 (1 H, m), 3.02 (1 H, dd, J^8.6, 1 1 .2 Hz), 2.93-2.83 (5H, ?t},_2._54_-1..9_0 (1 1 H, m].) 1.55-1.51 (2H, m).
Se disolvieron este aceite (56.fi mg, 0.17 mmnlp„¾) y la_SQÍurión. se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó, y el residuo resultante se disolvió en hexano (5 mi) y CH2CI2 8 (1 mi) El disolvente se evaporó proporcionando un sólido blanco que se lavó con éter y se secó (60°C, 1 día), proporcionando 74.7 mg, de sal citrato en forma de un sólido amorfo blanco. E (ISE positivo) m/z: 333.15 (M+1 )+. IR (KBr): 3395, 1742, 1607, 1587, 1501 , 1477, 1212, 758 cm"1. Anal. cale, para C23H28N2-C6H807-1.5 H20: C 63.14 H 7.13, N 5.08. Encontrado: C 63.20, H 6.97, N 4.77.
PREPARACION 15 ácido 8-metoxi-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroqu¡nolin-3-carboxílico Se añadió piperidina (352.5 mg, 4.14 mmoles) a temperatura ambiente a una solución agitada de malonato de dietilo (8.84 mg, 55.2 mmoles), 3-metoxi-2-nitrobenzaldehído (5.00 g, 27.6 mmoles) en piridina (129 mi), después la mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante 17 h. Se añadieron a la mezcla de reacción malonato de dietilo (8.84 mg, 55.2 mmoles) y piperidina (352.5 mg, 4.14 mmoles), y se continuó el reflujo otras 7 h. La mezcla de reacción se inactivo con agua (300 mi), HCI 1 N (200 mi) una sc uj:iójT_sa ada--deJ^ concentró proporcionando 14.43 mg del aceite bruto. Éste Sñ punñcá mediante cromatografía en columna de gel de sílice de (n-hexano/acetato de etilo: 3/1 ) proporcionando 3.4896 g (39%) de (3-metoxi-2-nitrobenciliden)malonato de dietilo en forma de un aceite de color marrón. 1H-R N (270 MHz, CDCL3) d 7.65 (1 H, s), 7.42 (1 H dd, J=7.9, 8.4 Hz), 7.12-7.03 (2H, m), 4.30 (27H c, J=7.5 Hz), 4.21 (2H, c, J=7.3 Hz), 3.93 (3H, s), 1.33 (3H, t, J=7.6 Hz), 1 .18 (3H, t, J=7.1 Hz). Se agitó una mezcla de (3-metoxi-2-nitrobenciliden)malonato de dietilo (2.03 g, 6.28 mmoles) y Pd/C al 10% (200 mg) en etanol (150 mi) en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 22 h. Después, la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1 día. Después de la filtración con celita, el filtrado se concentró proporcionando 1.51 g de producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de (n-hexano/acetato de etilo: 2/1 a 1/1 ), proporcionando 0.74 g (47%) de 8-metoxi-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.84 (1 H, s a), 6.96 (1 H dd, J=7.9, 7.9 Hz), 6.83-6.75 (2H, m), 4.22 (2H c, J=7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 3.60 (1 H, dd, J=6.1 , 9.1 Hz), 3.38 (1 H, dd, J=9.4, 15.7 Hz), 3.12 (1 H, J=6.2, 16.0 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz). Se añadió NaOH 1 N (3.2 mi) a 0°C a una solución agitada de 8-metoxi-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo (400 mg, 1.6 mmoles) en metanol (10.5 mi) y THF (10. 5 mi), y la mezcla resultante se agitó ajemperatura ambiente durante„1 h. La mezcla d.e_jr_eacción se-acidificó-con- HCL 1 N (30 mi), se extrajo con acetato de etilo (SCLml), se secó- Na?SC ),-sa. filtró y se concentró , proporcionando 319.3 mg (90.1 %) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) d 12.69 (1 H, s a), 9.40 (1 H s), 6.95-6.78 (3H, m), 3.79 (3H, s), 3.46 (1 H t, J=7.3 Hz), 3.10 (1 H, d, J=7.3 Hz).
EJEMPLO 19 3-(2,3-dihidro-1 'H-espiroNnden-l ,4'-piper¡dinM '-metil ,2,3,4-tetrahidro- 3-quinolin-8-ol Se añadieron hidroxibenzotriazol (381.1 mg, 2.82 mmoles) y WSC (856.1 mg, 2.82 mmoles) a 0DC a una solución agitada de clorhidrato de 2,3-dihidro-1 '/-/-espiro[inden-1 ,4'-piperidina] (315.5 mg, 1.41 mmoles), ácido 8-metoxi-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-carboxilico (312.9 mg, 1 .41 mmoles) y trietilamina (856.1 mg, 8.46 mmoles) en CH2CI2 (35 mi), y la mezcla de reacción se inactivo con una solución saturada de NaHC03 (50 mi) y se extrajo con CH2CI2 (30 mi x 3). se secó (Na2S04), se filtró y se concentró, proporcionando 96.4 mg de producto bruto que se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: CH2CI2/metanol: 15/1 ), proporcionando 17.9 mg (40%) del compuesto del título en forma de una aceite amarillo pálido. 1H-RMN (300 MHz. CDCLV) d 72AJL13J5B m SJS2*&£?-(3H m), 3.49 (1 H, m), 2.99-2.87 (6H m), 2.48-2.12 (6H, m) 2.05-1.95 (5H, m), 1.56-1 .50 (2H, m). Se disolvió este aceite (14 mg, 0.04 mmoles) y ácido cítrico (7.7 mg, 0.04 mmoles) en metanol (2 mi) y CH2CI2 (0.5 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 h. Se evaporó el disolvente y se secó el sólido resultante (60°C, 1 día), proporcionando 17 mg de sal citrato en forma de un sólido amorfo blanco. EM (ISE positivo) m/z: 349.13 (M+1 )+. IR (KBr): 3400, 1720, 1589, 1479, 1194, 762 cm'1.
EJEMPLO 20 6(-2,3-dihidro-1 'H-espiroí-inden-1 ,4'-piperidinM -iimetil)-6,7-dihidro-5H- H ,41oxazinof2.3.4-//1quinolin-3(2H -ona Se añadió a una solución de cloruro de cloroacetilo (15.4 mg, 0.136 mmoles) en THF (2 mi) a temperatura ambiente a una mezcla agitada de 3-(2,3-dihidro1 'H-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '-¡lmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ol (éste se preparó como en el ejemplo 19, 39.3 mg, 0.113 mmoles) y NaHC03 (28.5 mg, 0.339 mmoles), en THF (4 mi), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción inactivo con una solución saturada de NaHC03 y se extrajo con CH_?CI_7 (2° mi x 3). Lo_s„ xtractos- cambinados_se lavaron-son-salmuera— se — producto amida en forma de un aceite amarillo. 1H-R N (270 MHz, CDCL3) d 7.25-7.16 (5H, m), 6.94-6.77 (3H m), 4.62 (2H, s), 4.38-4.32 (1 H, m), 3.30 (1 H, m), 3.01 -2.88 (5H, m), 2.71-1.99 (10H, m), 1.60-1.55 (2H, m). Se agitó una mezcla de este aceite (45.8 mg, 0.108 mmoles) y K2C03 (44.8 mg, 0.324 mmoles) en acetronilo (4 mi) a temperatura ambiente durante 15 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 mi), se extrajo con CH2CI2 (20 mi x 3), se lavó con salmuera (30 mi), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró, proporcionando 36.3 mg de producto bruto que se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice n-hexano/acetona: 3/1 , dos realizaciones), proporcionando 23.4 mg (53% para 2 etapas) del compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.25-7.12 (4H, m), 6.93-6.79 (3H m), 4.65 (1 H, d, J=15.8 Hz), 4.59 (1 H d, J=15.3 Hz), 4.43 (1 H, ddd, J=1.5, 3.8, 13.0 Hz), 3.18 (1 H, dd, J=10.0, 13.2 Hz), 3.00-2.78 (5H, m), 2.55 (1 H, dd, J=10.0, 13.3 Hz), 2.40-2.37 (2H, m), 2.24-2.15 (3H, m) 2.03-1.91 (4H, m) 1.54- 1.50 (2H, m) Se disolvieron este aceite (56.6 mg, 0.17 mmoles) y ácido cítrico (32.7 mg, 0.17 mmoles) en metanol (2 mi) y THF (0.5 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se disolvió en hexano (5 mi) y CH2CI2 (0.5 mi). El disolvente se evaporó pjro porción and o_u_ sólido-blanco que se-lavó-con-éte^y-se seeó amorfo blanco EM (ISE positivo) m/z: 389.15 (M+1 )+. Anal. cale, para C25H28N202-C6H807-1.5 H20: C 61.28 H 6.47, N 4.61. Encontrado: C 60.90, H 6.29, N 4.34.
EJEMPLO 21 5-(2,3-dihidro-1 'H-espirofinden-l .4'-piperidinM '-ilmetil)-5,6-dihidro-4H ri ,31oxazolof5,4,3,//1-quinolin-2-ona Se añadió 1 ,1 '-carbonildiimidazol (1 18.8 mg, 0.1 16 mmoles) a 0°C a una solución agitada de 3-(2,3-dihidro-1 'H-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]- 1 '-ilmetil)1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ol (éste se preparó como el ejemplo 19, 33.8 mg, 0.097 mmoles) en THF (3 mi), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla de reacción se inactivo con agua (15 mi) y se extrajo con CH2CI2 (15 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron, proporcionando 39.2 mg de producto bruto que se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice n-hexano/acetona: 2/1 , realizado dos veces), proporcionando 27.4 mg (75%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
H-RMN (270 MHz, CDC ) d 7.25-7.13 (4H. m) 7 n?-fi QS (3H m), 4.21 (1H, dd, J=2.6, 12.3 Hz), 3.50-3.40 (1 H, m), 3.00-2.74 (5H, m) 2.63-2.38 (4H, m), 2.31-2.10 (2H, m), 2.03-1.88 (4H, m), 1.56-1.51 (2H, m). Se disolvieron este aceite (27.3 mg, 0.073 mmoles) y ácido cítrico (14 mg, 0.073 mmoles) en metanol (2 mi) y CH2CI2 (0.5 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó, y el residuo resultante se disolvió en hexano (5 mi) y CH2CI2 (0.5 mi). El disolvente se evaporó proporcionando un sólido blanco que se lavó con éter y secó (60°C, 1 día), proporcionando 27.6 mg, de sal citrato en forma de un sólido amorfo blanco. EM (ISE positivo) m/z: 375.14 (M+1 )+. Anal. cale, para C24H26N2O2-C6H8O7-2 H20: C 59.79 H 6.39, N 4.65. Encontrado: C 59.47, H 6.00, N 4.50.
EJEMPLO 22 6-(2,3-dihidro-1 'H-espironnden-1 ,4'-piperidinl-1 '-ilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro- 1H,5H r3l2,1 //|-quinolin-1,5-d¡ona Se mantuvo a reflujo durante 18 h una mezcla de 2,3-dihidro-1 '- [(2-OXO-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil)metil]espiro[1 H-inden-1 ,4'-piperidina] (ésta se preparó como en el ejemplo 7, 200 mg, 0.577 mmoles), cloruro de bj5n^trie ilajr^nioJ6^ Se añadió a esta mezcla de reacción cloruro de benciltrietilamonio (65.8 mg, 0.289 mmoles), K2C03 (199.4 mg, 1 .443 mmoles) y 3-bromopropionato de etilo (1 77.6 mg, 0.981 mmoles) en acetonitrilo (3ml), y la mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se inactivo con agua (50 mi) y se extrajo con CH2CI2 (30 mi x 3). Los extractos combinados se lavaron son salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron, proporcionando 319.5 mg de producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/metanol: 30/1 ) proporcionando 214.9 mg (83%) del derivado éster en forma de un aceite amarillo. Se añadió NaOH 2N (1 mi) a temperatura ambiente a una solución agitada de este aceite (214.9 mg, 0.481 mmoles) en metanol (2.5 mi) y THF (2.5 mi). Después de 2 h de agitación, la mezcla de reacción se acidificó con HCI 1 N (20 mi), se extrajo con CH2CI2 (20 mi x 2), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró, proporcionando 231 .4 mg de ácido carboxílico bruto. Se agitó a 100°C durante 1 h una mezcla de este derivado ácido (231.4 mg, 0.481 mmoles) y ácido polifosfórico (4.6 g). La mezcla de reacción se inactivo con agua con hielo (50 mi), se alcalinizó con NaOH 2 N y se extrajo con CH2CI2 30 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron, proporcionando 189 mg de producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/metanol: 20/1 ), proporcionando 139.1 mg (72%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. (1 H, d a, J=7.4 Hz), 7.24-7.14 (4H, m), 7.10 (1 H, dd, J=7.4, 7.7 Hz), 4.50 (1 H, ddd, J=5.4, 6.9, 13.8 Hz), 4.1 1 (1 H, ddd, J= 6.6, 7.6, 174.0 Hz), 3.27-3.12 (1 H, m), 2.98-2.72 (9H, m), 5.64-2.51 (1 H, m), 2.64-2.51 (1 H., m) 2.44-2.30 (1 H, m), 2.24-2.10 (1 H, m) 2.01 (2H, t, J=7.4 Hz), 1.97-1.80 (2H, m), 1 .58-1 .48 (2H, m). Se disolvieron en este aceite (1 1.4 mg, 0.028 mmoles) y ácido cítrico (5.4 mg, 0.028 mmoles) en metanol (2 ml) y CH2CI2 (0.5 ml), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 h. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se disolvió en hexano (5 ml) y CH2CI2 (0.5 ml). El disolvente se evaporó y se secó (60°C, 1 día), proporcionando 10.9 mg de sal citrato en forma de un sólido amorfo blanco. EM (ISE positivo) m/z: 401.18 (M+1 )+.
EJEMPLO 23 Se añadió borohidruro de sodio (7.1 mg, 0.188 mmoles) a 0°C a una solución agitada de 6-(2,3-dihidro-1 'H-espiro[inden-1 ,4'-p¡peridin]-1 '- ilmetil)-2,3,6,7-tetrahidro-1 H,5H-pirido[3,2,1 //]-quinol¡n-1 ,5-diona (30 mg, 0.075 mmoles) en etanol (3 ml). Después de 10 minutos de agitación, la mezcla de reacción. Se_d ilu ó_^on_.a5ua_(20-ml ),-se extrajo- -con- CH2CI2 (20 ml x 3) se bruto que se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice, CH2CI2/metanol/trietilamina: 200/10/1 , realizado dos veces), proporcionando 9.7 mg (32%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo incoloro. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.33-7.12 (6H, m), 7.06-6.99 (1 H,.m), 4.88-4.80 (1 H, m), 4.41-4.30 (0.7H, m), 4.25-4.13 (0.3H, m), 3.88- 3.75 (0.3H, m), 3.72-3.60 (0.7H, m), 3.18-3.05 )0.7H, m), 3.00-2.70 (7.3H, m), 2.63-2.25 (1 H m), 2.25-1.85 (9H m) 1.58-1.48 (2H, m). Se disolvieron en este aceite (12 mg, 0.03 mmoles) y ácido cítrico (5.8 mg, 0.03 mmoles) en metanol (1 .5 mi) y CH2CI2 (0.5 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó, y el residuo resultante se disolvió en hexano (3 mi) y CH2CI2 (0.5 mi). El disolvente se evaporó y se secó (60°C, 1 día), proporcionando 8.6 mg de sal citrato en forma de un sólido amorfo blanco. E (ISE positivo) m/z: 403.22 (M+1 )+ PREPARACION 16 7-bromo-1-r2-(fíterc-butil(difenil)s¡linoxi)metinacriloin¡ndolina Se añadieron trietilamina (2.88 mi, 20.6 mmoles) y 4 dimetilaminopiridina (220 mg, 1.7 mmoles) a temperatura ambiente a una solución agitada de 2-(hidroximetil)acrilato de metilo (2.00 g, 17.2 mmoles), J-Med.
Chem., 1998 41 , 3539) y cloruro de terc-butildifenilsililQ (5_2QLc Ji 9?Jrapo esl-en CH2CI2 (20 mi), y la mezcla resultante se agitó durante 14 h. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaHC03 se secó (Na2S04), se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de (n-hexano/acetato de etilo: 20/1 ), proporcionando 3.27 g (54%) del compuesto éter TBDPS en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 7.69-7.66 (4H, m), 7.44-7.35 (6H m), 6.33 (1 H, td, J=1 .8, 3.7 Hz), 6.12 (1 H, td, J=2.0, 4.1 Hz), 4.42 (2H dd, J=2.0, 2.2 Hz), 3.70 (3H, s), 1 .08 (9H, s). Se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h una mezcla de este aceite (1 .10 g, 3.10 mmoles) NaOH 2 N (4.7 mi, 9.3 mmoles) y disolvente en la mezcla de THF (8 mi) y metanol (6 mi). Después de la evaporación del disolvente, el residuo se acidificó con ácido cítrico al 10% y se extrajo con CH2CI2 . Los extractos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron, proporcionando 1 .06 g 8100% bruto) de derivado de ácido en forma de un aceite incoloro. Se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos una mezcla de este derivado ácido ( .40 g, 4.1 1 mmoles) y cloruro de tionilo (3 mi). Después de la concentración, el residuo se disolvió en tolueno y se concentró, proporcionando el derivado cloruro de ácido bruto. Se añadió una solución de 7-bromoindolina (0.45 g, 2.27 mmoles, ésta se preparó según el procedimiento reseñado por A.l. Meyers et al., Tet, Lett., 1993, 34, 6185) y trietilamina (0.95 mi, 6.8 mmoles) en CH2CI2 (3 mi) a 0°C a una solución de este derivado cloruro de ácido en CH CI2. Los extractos combinados— se- secaron (Na2S04), se filtraron se conc&rúi^On^L-s&~puútiGamr^m&d ar e cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo: 10/1 ), proporcionando 894 mg (76%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1 H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.71-7.66 (4H, m), 7.44-7.33 (7H,.m), 7.19-47.14(1 H, m), 6.94 (1 H, dd, J=7.4, 7.9 Hz), 5.88-5.84 (1 H, m), 5.66-5.64 (1 H, m), 4.53 (2H, dd, J=1 .5, 1.7 Hz), 4.10 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.00 (2H, t, J=7.6 Hz), 1 .08 (9H s). EM (ISE positivo) m/z: 520.02 (M+H)+.
PREPARACION 17 5-(hidroximetil)-1 ,2-dihidro-4H-pirrolo G3.2.1 -/ lquinolin-4-ona Se añadió una solución 1 M en THF de fluoruro de tetrabutilamonio (2.25 mi, 2.25 mmoles) a temperatura ambiente a una solución agitada de 7-bromo-1 -[2-({[terc-butíl(difenil)silil]oxi}metil)acriloil]indolina (0.78 g, 1 .5 mmoles),en THF (8 mi). Después de 1 h de agitación, la mezcla de reacción se inactivo con agua y se extrajo con CH2CI2, Los extractos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetona: 2/1 ), proporcionando 360 mg (85%) del derivado hidroxilo en forma de un sólido blanco. Se añadieron trietilamina ((?31_ ???_2? _ jiimoles.)^tri-o-toJilfosfina- <CLi3-g.,-CU44 mmoles), acetato de paladio (49 mg, 0.22 mmoles) a temperatura ambiente a una solución agitada de este derivado hidroxilo (0.31 g, 1 .10 mmoles) en acetonitrilo (10 ml). Después de 20 min de reflujo, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de NaHC03 y salmuera, se lavó con una solución acuosa de NaHC03 y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró se concentró, y se purificó mediante TLC preparativa (pllaca de gel de sílice de 1 mm de grosor n-hexano/acetona: 1/1 ), proporcionando 132 mg (60%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.69 (1 H, s), 7.43-7.38 (1 H,.m), 7.37-7.32 (1 H, m), 7.17 (7.17 (1 H, dd, J=7.4, 7.8 Hz), 4.70 (2H, dd, J=0.8, 6.4 Hz), 4.51 -4.44 (2H, m), 3.60 (1 H, t, J=6.4 Hz), 3.50-3.42) (2H, m).
EJEMPLO 24 5-(rH-3fí-espiror2-benzofuran-1.4'-p»peridinM'-ilmeti -1 ,2,5,6.- tetrahidro-4Hpirrolof3,2,1//1-quinolin-4-ona.
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (54.82 mg, 0.478 mmoles) a 0°C a una solución agitada de 5-(hidroximetil)-1 ,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-//]quinolin-4-ona (80 mg, 0.398 mmoles) y trietilamina (0.1 1 ml, 0.796 mmoles) en CH2CI2 (10 ml). Después de 0.5 h de agitación a 0°C, la mezcla de reacción, se inactivo con una solución acuosa de NaHC03 (20 ml) y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concejitraron^proj^ sólido amarillo. Se mantuvo a reflujo durante lfi_b_iina— mezcla— de-este mesilato bruto (1 1 1.4 mg, 0.398 mmoles), clorhidrato de 3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidina] (89.8 mg, 0.398 mmoles) y düsopropiletilamina (0.21 mi, 1.194 mmoles) en THF (10 mi). Después de enfriar, la mezcla de reacción se Inactivo con una solución acuosa de NaHC03 (15 mi) y se extrajo con CH2CI2 (15 mi x 3). Los extractos combinados se lavaron son salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron, proporcionando 190.6 mg de producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/metanol: 20/1 ), proporcionando 108.4 mg (73%) del producto de acoplamiento en forma de un aceite amarillo. 1H-R N (270 MHz, CDCL3) d 7.86 (1 H, s), 7.44-7.10 (7H, m), 5.07 (2H s), 4.51-4.44 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.48-3.38 (2H, m), 3.02-2.90 (2H, m), 2.72-2.55 (2H, m), 2.18-2.00 (2H, m), 1.86-1.74 (2H,m). Se añadió una solución 1 M de L-slectrida en THF (0.87 mi, 0.87 mmoles) a -78°C a una solución agitada de este producto de acoplamiento (108.4 mg, 0.291 mmoles) en tolueno (3.2 mi). Después de 4.5 h de agitación a -50CC, La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaHC03 (15 mi) y se extrajo con CH2CI2. (15 mi x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron, proporcionando 190.6 mg del producto bruto que se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de 1 mm de grosor: n-hexano/acetona/trietilamina: 30/10/1 después n-hexano/acetona/trietilamina: 30/10/1 , realizado tres veces, después n-hexano/acetona/trietílamina: 20/10/1 ), proporcionando 26 mg (24%) del compuesto del título. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.32-7.01 (6H, m), 6.93 (1 H,.dd, j=7.4, 7.4 Hz), 5.06 (2H, s), 4.13-4.02 (2H, m), 3.25-3.15 (2H, m), 3.14-2.35 9H, m), 2.08-1.69 (4H, m). Se disolvieron este compuesto (26 mg, 0.606 mmoles) y ácido cítrico (13.3 mg, 0.069 mmoles) en metanol (2 mi) y CH2CI2 (0.5 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporó el disolvente, y el residuo resultante se disolvió en hexano (5 mi) CH2CI2 (0.5 mi). El disolvente se evaporó proporcionando un sólido blanco, que se lavó con éter y se secó (50°C), proporcionando 30 mg de sal citrato en forma de un sólido amorfo amarillo pálido. EM (ISE positivo) m/z: 375.16 (M+1 )+. IR (KBr): 3420, 1742, 1660, 1634, 1595, 1487, 1412, 1 196, 764 cm"1. Anal. cale, para C24H26 2-02-C6H807-4 H20: C 59.79 H 6.36, N 4.65. Encontrado: C 59.71 , H6.297, N 4.36.
PREPARACION 18 3-(hidroximetil)-8-metoxiquinolin-2-(1 H)-ona Se mantuvo a reflujo con agitación durante 18 h una mezcla de malonato de dietilo (34.5 g, 21 5 mmoles) , 3-metoxi-2-nitrobenzaldehído (19.50 g, 108 mmoles) y piperidina (1 .40 g, 16 mmoles) en piridina (150 mi). Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo (200 mi), se lavó con HCI 2 N, con una solución saturada de NaHC03 (300 mi), y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de (n-hexano/acetato de etilo: 3/1 , después 7/3), proporcionando 12.64 g (36%) de (3-metoxi-2-nitrobenciliden)malonato de dietilo en forma de un aceite de color marrón. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.65 (1 H, s), 7.42 (1 H dd, J=7.9, 8.4 Hz), 7.12-7.03 (2H, m), 4.30 (27H c, J=7.5 Hz), 4.21 (2H, c, J=7.3 Hz), 3.93 (3H, s), 1.33 (3H, t, J=7.6 Hz), 1 .18 (3H, t, J=7.1 Hz). Se añadió Fe en polvo (14.7 g, 263 mmoles) a temperatura ambiente a una solución agitada de (3-metoxi-2-nitrobenciliden)malonato de dietilo (14.17 g, 43.8 mmoles) en ácido acético (200 mi). Después, la mezcla de reacción se agitó a 8'°C en atmósfera de nitrógeno durante 7 h. Después de la filtración con celita, el filtrado se concentró, se diluyó con CH2CI2, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó con (MgS04), se filtró y se conc^^ó^_^projdjJCjo columna de gel de sílice de (CH?CI?/metanol: 30/1 ). propnrnnnanHo 6 80 g (63%) de 8-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 9.42 (1 H, s a), 8.49 (1 H, s), 7.28-7.02 (3H, m), 4.43 (2H c, J=7.1 Hz), 3.99 (3H, s), 1 .42 (3H, t, J=7.1 Hz). Se añadió gota a gota una solución de 8-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo. (4.00 g, 16.2 mmoles) en THF (100 mi), y la mezcla resultante se agitó de -78°C a -30°C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivo con HCI 2N (150 mi), después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con HCI 2N y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos y la fase orgánica se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron, proporcionando 1.50 g de producto bruto. La fase acuosa se extrajo de nuevo con CH2CI2 4 veces. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtró y se concentraron. El producto bruto combinado solidificado se lavó con CH2CI2 y se recogió por filtración, proporcionando 1 .38 g (41 %) del compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido. El filtrado se concentró y purificó mediante TLC cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/metanol: 20/1 ), proporcionando 1.24 g (37%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 9.27 (1 H, s a), 7.72 (1 H,.s), 7.20-7.12 (2H, m), 7.02-6.94 (1 H, m), 4.69 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.99 (3H, s), 3.36 (1 H, t, J=6.2 Hz).
P EPA ACiQ J-9 S^^-dihidroxi-l'H-espirorinden-l^'-piperidinl-l '-ilmetin-S- metoxiquinolin-2-ona Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1.125 mi, 14.5 mmoles) a 0°C a una suspensión agitada de 3-(hidroximetil)-8-metoxiquinolin-2(1 H)-ona (2.12 g, 10.3 mmoles) y trietilamina (2.15 mi, 15.5 mmoles) en CH2CI2 (80 mi), y la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron ( gS04), se filtraron y se concentraron, proporcionando 3.00 g de mesilato bruto. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 9.22 (1 H, s a), 7.93 (1 H t, J=0.9 Hz), 7.21 (1 H, dd, J=2.0, 8.1 Hz), 7.18 (1 H dd, J=7.0, 8.1 Hz), 7.02 (1 H, dd, J=2.0, 7.1 Hz), 5.27 (2H, d, J= 1 .1 Hz), 4.00 (3H, s), 3.15 (3H, s). Se mantuvo a reflujo con agitación durante 18 h una mezcla de este mesilato (3.00 g, 10.3 mmoles), clorhidrato de 2,3-dihidroespiro[1 /-/-inden-1 ,4'-piperidina] (3.69 g, 16.5 mmoles) y ?,?-düsopropiletilamina (5.4 mi, 30.9 mmoles) en THF (100 mi). La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/metanol: 30/1 ), proporcionando 2.83 g (73%) del compuesto del títuLo_enJoj:ma-de-un-sólido-b.lanco, 1 H-RMN (270 MHz. CDC ) 8 9.14 Ílti^ú^J^T tí^^J^^ 7. 1 (6H, m), 6.98-6.93 (1 H, m). 3.98 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.00-2.87 (4H, m), 2.44-2.32 (2H, m), 2.09-1 .96 (4H, m), 1.62-1 .53 (2H, m).
EJEMPLO 25 3-(2,3-Dihidro-1 'H-espiroUnden-l ,4'-p¡peridinM '-¡lmetil)-8-metox¡-1 -metil- 3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona Se añadieron hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 48 mg, 1 .2 mmoles) y yodometano (75µ?, 1 .2 mmoles) a 0°C a una solución agitada de 3-(2,3-didhirox¡-1 'H-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilmetil)-8-metoxiquinolin-2(1 /- )-ona (0.30 g, 0.80 mmoles) en DMF (6 mi). Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron y salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/metanol: 30/1 ), proporcionando 1 8 mg (38%) del derivado N-metilo en forma de un sólido amorfo incoloro. 1 H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.79 (1 H, s), 7.28-7.1 1 (6H,.m), 7.03 (1 H, dd, J=1 .7, 7.7 Hz), 4.01 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.34 (2H, s), 3.00-2.85 (4H, m), 2.42-2.32 (2H, m), 2.10-1 .97 (4H, m), .62-1.52 (2H, m).
Se añadió a una solución agitada del derivado N-metilo_(22Q_jig. 0.566 mmoles) en tolueno (6 mi) una solución 1.0 M en THF de L-selectrida (1 .7 mi, 1.7 mmoles) a -78°C. Después de 2 h de agitación de -78°C a -30°C, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (MgSC ), se filtraron y se concentraron. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/metanol: 20/1 ), proporcionando 169 mg (77%) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo pálido. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.05-7.02 (4H, m), 7.02 (1 H,.dd, J=7.8, 7.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=7.9 Hz), 3.84 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.10-2.65 (8H, m), 2.60-2.30 (2H, m), 2.20-2.10 (10H, m), 2.05-1 .85 (5H, m), 1.60-1.45 (2H, m). Se disolvieron este compuesto (9 mg, 0.023 mmoles) y ácido cítrico (4.4 mg, 0.023 mmoles) en metanol (1 mi) y CH2CI2 (1 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporó, y el residuo resultante se disolvió en hexano (5 mi) y CH2CI2 (0.5 mi). El disolvente se evaporó proporcionando 10.9 mg de sal citrato en forma de un sólido amorfo blanco. EM (ISE positivo) m/z: 391 .20 (M+1 )+.
EJEMPLO 26 3-(2,3-dihidro-1 'H-espiroNnden-l ,4'-piperidin1-1 '-ilmetil)-8-hidroxi-1 -metil- 3,4dihidroquinolin-2(1 H)-ona Se añadió una solución 1 M en CH2CI2 de BBr3 (1 .73 mi, 1.73 mmoles) a 0°C a una solución agitada 3-(2,3-dihidro-1 'H-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilmetil)-8-metoxi-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona (169 mg, 0.043 mmoles) en CH2CI2 (4 mi). Después de 1 h de agitación a 0°C y 30 min de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de CH2CI2/metanol: 30/1 , proporcionando 127 mg (78%) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo marrón pálido. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.25-7.07 (4H, m), 6.94-6.68 (3H m), 5.29 (1 H, s), 3.44 (3H, s), 3.07-2.65 (8H, m), 2.55-2.12 (3H, m), 2.05-1.85 (4H m), 1 .58-1.45 (2H, m). Se disolvieron este compuesto (127 mg, 0.337 mmoles) y ácido cítrico (65 mg, 0.337 mmoles) en metanol (2 mi) y CH2CI2 (2 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporó prporcionando un sólido blanco que se lavó con éter y se secó (50°C), proporcionando 1739 mg de sal citrato en forma de un sólido amorfo blanco. EM (ISE positivo) m/z: 377.16 (M±i)+ IR (KBr): 1728, 1641 , 1612, 1593. 1479. 1427. 1367. 1282_ £A cm"1. Anal. cale, para C24H28N202-C3H807-2 H20: CH2CI2: C 57.46 H 6.47, N 4.42. Encontrado: C 59.95, H 6.23, N 4.25.
EJEMPLO 27 3-(2,3-dihidro-1 'H-espiroNnden-l ^'-piperidinM '-¡lmetil)-8-metoxi,3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona Se añadió hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 59 mg, 1 .47 mmoles) a 0°C a una solución agitada de 3-(2,3-dihidroxi-1 'H-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilmetil)-8-metoxiquinolin-2(1 H)-ona (0.50 g, 1.34 mmoles) en DMF (5 mi). Después de 0.5 h de agitación a 0°C, se añadió bromuro de bencilo (175 µ?, 1 .47 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C. Después de 20 minutos de agitación a 0°C, seguido de 1 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo: 1/1 , después 1/4), proporcionando 328 mg (53%) de derivado N-bencilo en forma de un sólido amorfo incoloro. 1 H-RM N (270 MHz, CDCLQ d 7.29-7.087 (11 H, m), 6.93 (1 H..dd, J=1 .5, 7.9 Hz), 5.93 (2H, s), 3.66 (2H, s), 3.66 (2H, d, J=0.8 Hz), 3.56 (3H, s), 3.02-2.85 (4H, m), 2.44-2.32 (2H, m), 2.10-1 .98 (4H, m), 1.62-1.52 (2H, m). Se añadió una solución 1.0 M en THF de L-selectrida (2 mi, 2 mmoles) a -78°C a una solución agitada del derivado de N-bencilo (314 mg, 0.676 mmoles) en tolueno (8 mi). Después de 43 h de agitación de -78°C a -40°C, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se filtraron y se concentraron El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de CH2CI2/metanol: 50/1 ), proporcionando 300 mg (95%) del compuesto tetrahidroquinolin-2-ona en forma de un sólido amorfo amarillo pálido. 1H-RMN (270 IvIHz, CDCL3) d 7.25-7.10 (10H, m), 6.99 (1 H,.dd, J=7.6, 8.1 Hz), 6.85-6.73 (2H, m), 5.42 (1 H, s, J=15.3 Hz), 5.21 (1 H, d, J=15.0 Hz), 3.71 (3H, s), 3.08 (1 H, dd, J=4.1 , 14.7 Hz), 3.00-2.50 (7H, m), 2.50-1.85 (5H, m), 1.60-1.48 (2H, m). Se añadió una solución del derivado tetrahidroquinolin-2-ona (180 mg, 0.39 mmoles) en THF ( 2ml) a -78°C a una solución azul oscuro agitada preparada a partir de amoniaco líquido y sodio. Después de 30 mín de agitación a -78°C, la mezcla de reacción se inactivo con NH4CI y se calentó a temperatura ambiente. El residuo se disolvió en una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (MgSQ4), se_filtraron y se concentraron. EJ_pro.djicto_bculo, -resultante— se purificó mediante cromatografía en columna de gel de iúüc de CH2CI2/metanol: 30/1 ), proporcionando 1 10 mg (53%) del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 7.79 (1 H, s a), 7.24-7.12 (4H,.m), 6.95 (1 H, dd, J=7.7, 8.0 Hz), 6.86-6.74 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.15 (1 H, dd, J=5.9, 15.8 Hz), 2.98-2.73 (6H, m), 2.56 (1 H, dd, J=8.8, 1 1.7 Hz), 2.40-2.30 (1 H, m), 2.20-2.10 (1 H, m), 2.03-1.84 (4H, m), 1.57-1.48 (2H, m). Se disolvieron este compuesto (30 mg, 0.08 mmoles) y ácido cítrico (15 mg, 0.08 mmoles) en metanol (2 mi) y CH2CI2 (2 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporó el disolvente, y el residuo resultante se disolvió en hexano (5 mi) y CH2CI2 (0.5 mi). El disolvente se evaporó proporcionando un sólido blanco que se lavó con éter y se secó (50°C), proporcionando 38 mg de sal citrato en forma de un sólido amorfo blanco. EM (ISE positivo) m/z: 377.20 (M+1 )+. IR (KBr): 3408, 1720, 1674, 1597, 1501 , 1414, 1265, 1082, 764 cm'1. Anal. cale, para C24H28N202-C6H807-1 .5 H2O-0.2 CH2CI2: C 59.21 H 6.48, N 4.57. Encontrado: C 59.00, H 6.22, N 4.19.
EJEMPLO 28 3-(2.3-dihidro-1 ?-espirofinden-l ^'-piperidinM '-ilmetil)-8-metoxi,3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona Se añadió una solución 1 M en CH2CI2 de BBr3 (0.85 mi, 0.85 mmoles) a 0°C a una solución agitada 3-(2,3-dihidro-1 '/-/-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilmetil)-8-metoxi-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona (80 mg, 0.21 mmoles) en CH2CI2 (5 mi). y se calentó a temperatura ambiente. Después de 3 h de agitación la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de (CH2Cl2/metanol: 10/1 ), proporcionando 38 mg (50%) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo pálido. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 8.36 (1 H, s, a), 7.22-7.07 (4H, m). 6.90-6.69 (3H,.m), 3.18-2.80 (8H, m), 2.58-2.48 (1 H, m), 2.42-2.18 (2H, m), 2.10-1 .85 (4H, m), 1 .60-1 .45, (2H, m). Se disolvieron este compuesto (38 mg, 0.105 mmoles) y ácido cítrico (20. mg, 0.015 mmoles) en metanol (2 mi) y CH2CI2 (2 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se disolvió en hexano (5 mi) y CH2CI2 (0.5 mi). El disolvente se evaporó proporcionando un sólido blanco que se lavó con éter y se secó (50 °C). proporcionando 50 mg de sal nitrato en forma de un sólido amorfo marrón pálido. EM (ISE positivo) m/z: 363.19 (M+1 )+. IR (KBr): 1719, 1666, 1599, 1479, 1390, 1277, 764 cm'1. Anal. cale, para C23H26 2-C6H8O7-H2O-0.45: CH2CI2: C 57.91 H 6.09, N 4.59. Encontrado: C 58.28, H 5.78, N 4.45.
EJEMPLO 29 3-(2,3-dihidroxi-1 H-espir orinden-1 ,4'-piperidin1-1 '-ilmetil)-6-fluoro-1 -metil- 3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona Se añadió cloruro de metanosulfonilo (62 µ?, 0.8 mmoles) a 0°C a una suspensión agitada de 3-(hidroximetil)-6-fluoroquinolin-2(1 -/)-ona (1 10 mg, 0.57 mmoles, ésta se preparó según el procedimiento reseñado por A. Claesson et al., Bioorq. Med. Chem. Lett.. 1996, 6, 1635) y trietilamina (1 19µ?, 0.86 mmoles) en CH2CI2 (8 mi), y la mezcla de reacción a se calentó a temperatura ambiente, se añadieron THF (4 mi) y DMF (4 mi) a la mezcla de reacción, y se agitó durante 30 min. Se añadieron trietilamina (119 µ?, 0.86 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (62 µ?, 0.8 mmoles) a una solución agitada de esta mezcla de reacción y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH?CI? Los extractos combinados se secaron (MgSO^), se filtraron y se concentraron, proporcionando el mesilato bruto. Se mantuvo a reflujo con agitación durante 16 h una mezcla de este mesilato, clorhidrato de 2,3-dihidroespiro[1H-inden-1 ,4'-piperidina] (204 mg, 0.91 mmoles) y A/,A -diisopropiletilamina (0.3 mi, 1.71 mmoles) en THF. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato: 1/1 ), proporcionando 38 mg que se purificaron de nuevo mediante TLC preparativa (CH2CI2/metanol:20/1 , después 10/1 ), proporcionando 28 mg (14% del producto de acoplamiento en forma de un sólido amarillo. H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 12.31 (1 H, s a), 8.00 (1 H,.s a), 7.54-7.14 (7H, m), 3.98 (3H, s), 3.74 (2H, s a), 3.10-2.88 (4H, m), 2.56-2.38 (2H, m), 2.16-2.02 (4H, m), 1.66-1.54 (2H, m). Se añadieron hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60%, 3.3 mg, 0.082 mmoles) y yodometano (5.1 µ?, 0.082 mmoles) a temperatura ambiente a una solución agitada de 3-(2,3-dihidroxi-1 '/-/-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilmetil)-6-fluoroquinolin-2(1 /- )-ona (27 mg, 0.074 mmoles) en DMF (1 mi). Después de 0.5 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y sa uera,_s_e_secaroj3_(MgS_C¼.)^se iiJiraron y se concentraron. El producto bruto resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2CI?/metanol: 20/1 ), proporcionando 20 mg (72%) de derivado de N-metilo en forma de un aceite amarillo pálido. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 8.02 (1 H, s), 7.36-7.13 (7H,.m), 3.76, (3H, s), 3.63 (2H, d a, J=1.0 Hz), 3.00-2.87 (4H, m),2.46-2.32 (2H, m), 2.10-1.97 (4H, m), 1.64-1.53 (2H, m). Se añadió una solución 1 .0 M en THF de L-selectrida (0.16 mi, 0.162 mmoles) a -78°C a una solución agitada del derivado de A -metilo (20 mg, 0.053 mmoles) en tolueno (2 mi). Después de 3 h de agitación de -78°C a -30°C, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron El producto bruto resultante se purificó mediante TLC preparativa CH2CI2/metanol: 20/1 ), proporcionando 15 mg (75%) del compuesto del título en forma de un aceite pálido. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.25-7.13 (4H, m), 7.00-6.86 3H, m), 3.35 (3, m), 3.14-3.06 (1 H, m), 2.94-2.68 (7H, m), 2.58-2.30 (2H, m), 2.20-2.08 (1 H, m), 2.04-1.82 (5H, m), 1 .58-1 .46 (2H, m). Se disolvieron este compuesto (15 mg, 0.040 mmoles) y ácido cítrico (7.6 mg, 0.040 mmoles) en metanol (1 mi) y CH2CI2 (1 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporó el disolvente, se evaporó, y el residuo resultante se disolvió en hexano (5 mi) y CH2CI2 (0.5 mi). El disolvente se evaporó proporcionando un sólido blanco, que se lavó con éter y se secó (50°C), proporcionando 15 mg de sal citrato en forma de un sólido amorfo marrón pálido. EM (ISE positivo) m/z: 3.79.15 (M+1 )+. IR (KBr): 3410, 1728, 1663, 1506, 1477, 1377, 1240, 1 161 , 762 cm"1.
EJEMPLO 30 8-hidroxi-1 -metil-3-(1 'H-espiro[inden-1 ,4'-piperidinM '-ilmetil)-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2.11 µ?, 2.729 mmoles) a -0°C a una suspensión agitada de 3-(hidroximetil)-8-metoxiquinolin-2(7/-/)-ona (400 mg, 1 .949 mmoles) ésta se preparó en la preparación 18) y trietilamina (408 pl, 2.924 mmoles) en CH2CI2 (15 mi) la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaHCÜ3 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. Proporcionando 0.5774 g de mesilato bruto en forma de un sólido blanco. Se mantuvo a reflujo con agitación durante 20 h una mezcla de este mesilato, clorhidrato de espiro[inden-1 ,4'-piperidina] (691.5 mg, 3.119 mmoles) y A/,A/-d¡isopropiletilamina (0.019 mi, 5.848 mmoles) en THF (30 mi). La mezcla de reacción se enfrió, se inactivo con una solución acuosa de NaRC_03__y _se .extrajo j-:on_aceiato_de„etilo_ (20 JDI x 3). Los extractos. combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SQ4), se filtraron y se concentraron, proporcionando 121.9 mg de mesilato bruto. Se agitó una mezcla de este mesilato (121.9 mg, 0.452 mmoles), clorhidrato de 2,3-dihidroespiro[1 H-inden-1 ,4'-piperidina] (67.3 mg, 0.301 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.16 mi, 0.903 mmoles) en etilenglicol (6 mi) a 80°C durante 19 h. La mezcla de reacción se enfrió, se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 (5 mi) y se extrajo CH2CI2. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de (n-hexano/acetona: 1/1 ) después CH2CI2/metanol: 10/1 , proporcionando 550 mg (75.8%) del producto de acoplamiento en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 9.16 (1 H, s a), 7.93 (1H,.s), 7.46-7.40 (1 H, m), 7.35-7.28 (1 H, m), 7.28-7.20 (1 H, m), 7.15 (1 H, dd, J=7.9, 7.9 Hz), 6.96 (1 H, d, J=1 .3, 7.9 Hz), 6.90 (1 H, d, J=5.8 Hz), 6.75 (1 H, d, J=5.8, Hz), 3.98 (3H, s), 3.71 (2H, d, J=1.2 Hz), 3.08 (2H d, a, J=11 .9 Hz), 2.55 (2H, dt, J=2.5, 12.0 Hz) 2.27 (2H, dt, J= 3.6, 13.2 Hz), 1.39 (2H, d, J=13.2 Hz). Se añadió hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60%, 88.6 mg, 2.216 mmoles) a 0°C a una solución agitada del producto de acoplamiento anterior (550 mg, 1.477 mmoles) en DMF (12 mi). Después de 0.5 h de agitación se añadió yodometano1.5 h de agitación a temperatura ambiente, se inactivo la mezcla de reacción con una solución acuosa de NaHCO.3 y se extrajo con CH?CI?. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Ch^C^/metanol 20/1 después 10/1 ), proporcionando 541 .3 mg (75.8%) del producto N-metilo en forma de un jarabe amarillo. Se purificó éste de nuevo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2/metanol: 30/1 ), proporcionando 339.7 mg (59.5%) del producto N-metilo en forma de un jarabe amarillo. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 7.87 (1 H, s a), 7.47-7.40 (1 H, m) 7.35-7.27(1 H, m), 7.27-7.13(4H, m), 7.05 (1 H,.dd, J=1.7, 7.8 Hz), 6.90 (1 H, d, J= 5.6 Hz), 6.75 (1 H, d, J=5.6 Hz), 4.02 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.12 (2H, d, J=1 1 .5 Hz), 2.61 (2H, t, J=1 1 .0 Hz), 2.32 (2H, t, J=9.9 Hz), 1 .40 (2H d, J=13.2 Hz). Se añadió una solución 1 .0 M en THF de L-selectrida (2.24 mi, 2.24 mmoles) a -78°C a una solución agitada del derivado de N-metilo anterior (2.88.2 mg, 0.7547 mmoles) en tolueno (8 mi). Después de 3 h de agitación de -78°C a -30°C, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (Na2 SO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de (CH2Cl2/metanol: 50/1 ), seguida de cromatografía en columna de gel de sílice-NH (n-hexano/acetato de etilo: 10/1 a 5/1 ), proporcionando 212.5 mg (73.4%) del producto N-metilo en forma de una espuma incolora. 1H-R N (270 MHz. CDCL3) d 7.42-7.16 (4H m), 7.04 (1 H,.t, J=7.9, Hz), 6.90-6.82 (3H, m), 6.72 (1 H, d, J=5.8 Hz), 3.85 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.07 (1 H, d, J=10.4 Hz), 3.02-2.65 (5H, m), 2.60-2.45 (2H, m), 2.35-2.05 (3H, m), 1.32 (2H, d, J=13.0 Hz). Se añadió una solución 1 M en CH2CI2 de BBr3 (2.19 mi, 2.19 mmoles) a 0°C a una solución agitada del 8-metoxi-1-metil-3-(1 ' -/-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1 /- )-ona (212.5 mg, 0.547 mmoles) en CH2CI2 (5 mi). Después de 1 h de agitación a 0°C y 1 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel sílice de (CH2CI2/metanol: 20/1 ), seguida de TLC preparativa (CH2CI2/metanol: 10/1 realizado dos veces), proporcionando 22.1 mg (10.4%) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo pálido. H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 7.35-7.13 (4H, m), 6.91 (1 H,.t, J=8.1 Hz), 6.87-6.70 (4H, m), 3.45 (3H, s) 3.10-2.95 (4H, m), 2.90-2.68 (2H, m), 2.64-2.47 (2H, m), 2.44-2.10 (3H, m), 1.40-1.25 (2H, m). Se disolvieron este compuesto (22.1 mg, 0.059 mmoles) y ácido cítrico (1 1.3 mg, 0.059 mmoles) en metanol (2 mi) y CH2CI2 (2 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se disolvió en CH2CI2 (2 mi) y metanol (3 gotas).- S.e_añadió_a esta solución .éter, _y_se_ recogtá e^s^li^^re^i jtadq^se lavó con éter y se secó (50°C durante 3 h), proporcionando 19.6 mq de sal citrato en forma de un sólido amorfo blanco. EM (ISE positivo) m/z: 375.20 (M+1 )+. IR (KBr): 1728, 1645, 1612, 1593, 1427, 1375, 1281 , 1215, 1 130 785 cm"1. Anal. cale, para C24H26N2O2-C6H8O7-4 H20: C 59.79 H 6.36, N 4.65. Encontrado: C 59.44, H 6.30, N 4.25.
PREPARACION 20 8-metoxi-3-r(1 metil-1 ,2-dihidro1 'H-espiro[indol-3,4'-piperidinl-1 '-iQmetill- quinolin-2(1 H)-ona Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.21 1 mi, 2.729 mmoles) a 0°C a una suspensión agitada de 3-(hidroximetil)-8-metoxiquinolin-2(1 /-/)-ona (400 mg, 1.949 mmoles) ésta se preparó en la preparación 18) y trietilamina (0.408 mi, 2.924 mmoles) en CH2CI2 (1 5 mi), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 60 minutos La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (Na2 S04), se filtraron y se concentraron, proporcionando 0.8075 g de mesilato bruto. Se mantuvo a reflujo con agitación durante 2 días una mezcla de este-mesilato 0,SO-75~g ,_1-jnetil^ £L 2.339 mmoles) y /V./V-diisopropiletilamina (0.679 ml, 3.898 mmoles) en THF (30 ml). La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2/metanol: 20/1 ), proporcionando 0.5030 g (66.3%) del compuesto del título. 1H-RMN (270 Hz, CDCL3) d 9.17 (1 H, s a), 7.90 (1 H, s), 7.24- 7.06 (4H, m), 6.95 (1 H dd, J=1.1 , 7.7 Hz), 6.71 (1 H, dd, J=0.9, 7.3 Hz), 6.48 (1 H dd, J=0.9, 7.5 Hz), 3.98 (3H, s) 3.62 (2H, s), 3.23 (3H, s), 2.96 (2H, d a, J=1 1 .9 Hz), 2.77 (3H, s), 2.31 (2H, t a, J= 10.1 Hz), 2.02 (2H, dt, J=3.7, 13.2 Hz), 1.76 (2H, d, J=12.7 Hz). .
EJEMPLO 31 8-hidroxi-3-f(1 metil-1 ,2-dihidro1 'fl-espirorindol-3,4'-piperidinl-1 '-iDmetill- 3.4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona Se preparó ésta según el procedimiento descrito en el ejemplo 27 utilizando 8-metoxi-3-[(1 metil-1 ,2-dihidro1 '/-/-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1 '-¡l)metil]- quinolin-2(1 -/)-ona en lugar de 3-(2,3-dihidro-1 'H-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilmetil)-8-metoxi,3,4-dihidroqu¡nolin-2(1 H)-ona. El rendimiento total de las tres etapas era de 31 .7%. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 8.34 (1 H, s a), 7.12 (1 H,.dt, J=1 .3, 7.7 Hz), 6.97 (1 H, d, J=6.6 Hz), 6.88-6.75 (2H, m), 6.75-6.64 (2h, m), 6.47 (1 H, d, J=7.9 Hz), 3.18 (2H, s), 3.10 (1 H, dd, J=8.8, 18.7 Hz), 3.00-2.80 (5H, m), Hz), 2.05-1.84 (2H, m), 1.70 (2H d, J= 13.4 Hz). Se disolvieron este compuesto (31.2 mg, 0.0827 mmoles) y ácido cítrico (15.9 mg, 0.0827 mmoles) en metanol (2 mi) y CH2CI2 (2 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó el disolvente, y el residuo resultante se disolvió en metanol (3 gotas) y CH2CI2 (2 mi). Se añadió a esta solución éter y se recogió el sólido precipitado, se lavó con éter y se secó (50°C durante 3 h), proporcionando 28.7 mg de sal citrato en forma de un polvo amarillo. EM (ISE positivo) m/z: 378.18 (M+1 )+. IR (KBr): 1720, 1668, 1601 , 1491 , 1435, 1383, 1339, 1277, 1 1 19, 756 cm"1. Anal. cale, para C23H27N302-C6H807-4.5 H2O.0.3 CH2CI2: C 56.46 H 6.65, N 6.55 Encontrado: C 56.86, H 6.48, N 6.14.
EJEMPLO 32 v 33 piperidinM '-il)metil13,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona y 7-fd metil-1 ,2- dihidro1 'H-espirorindol-3,4'-piperidin1-1,-inmetill3,4J,8-tetrahidro2H,6H- oxazepinof2,3,4-/7l-quinolin-6-ona Se añadió hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 24.6 mg, 0.6162 mmoles) a O'C a una solución agitada de 8-metoxi-3-[(1 metil-1 ,2-dihidrol 'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1 '-il)metil]-quinolin-2(1 H)-ona (0.20 g, 0.5135 mmoles) en DMF (4 mi). Después de 0.5 h de agitación, se añadió 3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano (0.178 mi, 0.7702 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C. y la mezcla resultante se agitó a 0°C, durante 2 h a temperatura ambiente durante 20 h y a 60°C durante 20 h. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo: 2/1 , después CH2CI2/metanol: 20/1 ), proporcionando 169.7 mg (58.8%) de derivado N-alquilo en forma de un jarabe amarillo. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.76 (1 H, s), 7.00 (5H,.m) 6.71 , (1 H, t J=7.3 Hz), 6.48 (1 H, d, J=7.4 Hz), 4.70-4.60 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.78 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.60 (2H, s), 3.23 (2H, s), 3.00-2.87 (2H, m), 2.28 (2H, t a, J=9.9 Hz), 2.12-1.95 (2H, m), 1.74 (4H, d, J=13.5 Hz), 0.91 (9Hr s). 0.07 (6H. s). Se añadió una solución 1.0 en THF de L-selectrida (0.906 mi, 0.906 mmoles) a -78°C a una solución del derivado N-alquilo anterior (169.7 mg, 0.302 mmoles) en tolueno (4 mi). Después de 3 horas de agitación, de -78°C a -30°C, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/metanol: 20/1 ), proporcionando 201.2 mg de jarabe amarillo que se purificó de nuevo mediante TLC preparativa (CH2CI2/metanol: 10/1 ), proporcionando 106.1 mg, 62.3%) del compuesto del título en forma de un jarabe amarillo. H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.15-7.00 (3H, m), 6.90-6.80 (2H,.m), 6.70 (1 H, t, J=6.6 Hz), 6.47 (1 H, d, J=7.8 Hz), 4.20-4.00 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.61 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.19 (2H, s), 3.10-2.95 (1 H, m), 2.92-2.60 (8H, m, incluyendo 3H, s a 2.76 ppm), 2.55-2.43 (1 H, m), 2.29 (1 H, t, J=1 1.0 Hz), 2.15-1.75 (5H, m), 1.69 (2H, d, J=12.5 Hz), 0.87 (9H, s), 0.01 (6H s). Se añadió una solución 1 M en CH2CI2 de BBr3 (0.94 mi, 0.94 mmoles) a 0°C a una solución agitada de este jarabe (106.1 mg, 0.1882 mmoles) en CH2CI2 (3 mi). Después de 1 día de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y-se_conceatraron,^mporcionando-C -084_g_de-aceite marrón. Se añadió una solución de 1.0 M en THF, de fluoruro de tetrabutilamonio (0.565 mi) a 0°C a una solución agitada de este aceite en THF. Después de 3 h de agitación, a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. filtraron El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (CH2CI2/metanol: 10/1 ), proporcionando 30.8 mg del compuesto del título de 7 miembros (ejemplo 33) y 60.1 mg del derivado alcohol EJEMPLO 33 1H-RMN (270 Hz, CDCL3) d 7.16-7.03 (2H, m), 6.97-6.81 (3H,.m), 6.70 (1 H, dt, J=0.8, 12.4 Hz), 6.48 (1 H, d, J=7.8 Hz), 4.43-4.13 (3H, m), 4.00-3.85 (1 H, m), 3.20 (2H, s), 3.09 (1 H, d, J=10.9 Hz), 2.95-2.68 (8H, m, incluyendo 3H, s, a 2.76 ppm), 2.60-2.46 (1 H, m) 2.30 (1 H, t J=1 1 .5 Hz), 2.20-1.80 (5H, m), 1.70 (2H d, J= 13.4 Hz). Se disolvieron este compuesto (25.2 mg, 0.0604 mmoles) y ácido cítrico (1 1.6 mg, 0.0604 mmoles) en metanol (2 mi) y CH2CI2 (2 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó, y el residuo resultante se disolvió en metanol (2 gotas) y CH2CI2 (2 mi). Se añadió éter a esta solución y se recogió el precipitado resultante por filtración, se lavó con éter y se secó (50°C), proporcionando 20.2 mg de sal citrato en forma de un sólido amorfo blanco. EJul^lSE-positivo^^ 961 , 793, 754 cm"1. Se agitó a temperatura ambiente durante 2 h una mezcla del derivado alcohol (39.4 mg, 0.0905 mmoles) y anhídrido acético (0.1 mi) en piridina (1 mi). Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con una solución de NaHC03, se secó (Na2 S04), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (CH2CI2/metanol: 10/1 ), proporcionando 24.5 mg de jarabe amarillo como derivado diacetato. Se añadió una solución de 1 .0 M en metanol de metóxido de sodio (9.4 pl, 9.4 µ?) a temperatura ambiente a una solución agitada de este derivado diacetato (24.5 mg, 0.0471 mmoles) en metanol 81.5 mi). Después de 1 día de agitación se añadió una solución 1.0 M en metanol de metóxido de sodio (47 µ?, 47µ?) a la mezcla de reacción. Después de 3 días de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 Los extractos combinados se secaron (Na2SC>4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (CH2CI2/metanol: 10/1 ), proporcionando 17.6 mg del compuesto del título (ejemplo 32) en forma de un jarabe amarillo.
EJEMPLO 32 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.09 (1 H, t J=7.4 Hz), 6.98 (1 H,.d, J=7.3 Hz), 6.91 (1 H. t, J=7.7 Hz), 6.78 (1 H, d, J=7.1 Hz), 6.75-6.63 (2H, m), 6.47 (1 H, d, J=7.9 Hz), 4.19 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.68-3.50 (2H, m), 3.17 (2H, s), 3.02 (1 H, d, J=14.5 Hz), 2.96-2.60 (8H, m, incluyendo 3H, s, a 2.75 ppm), 2.57-2.38 (1 H, m), 2.25 (1 H, t J=10.7 Hz), 2.12 (1 H, t J=11.7 Hz), 2.04-1.80 (4H, m), 1.68 (2H d, J= 11 .2 Hz). Se disolvieron este compuesto (17.6 mg, 0.0404 mmoles) y ácido cítrico (7.8 mg, 0.0404 mmoles) en metanol (1 mi) y CH2CI2 (1 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó, y el residuo resultante se secó (50°C) durante 3 h, proporcionando 22.8 mg de sal citrato en forma de un sólido amorfo blanco. EM (ISE positivo) m/z:436.27(M+1 )+.
EJEMPLO 34 1 -etil-8-hidroxi-3-r(1 metil-1 ,2-dihidro1 W-espironndol-3,4'-piperidin1-1 '- il)met¡l1-3,4-dihidroquinolin-2(1f/)-ona Se preparó ésta según el procedimiento descrito en el ejemplo 32 utilizando yodoetano en lugar de (3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsílano. El rendimiento total (3 etapas) era de 9.8%, 1H-RMN (270 MHz. CDCL^ d 7.09 (1 H..dt. J=1 .2, 7.7 Hz), 7.00 (1 H, d, J=6.8 Hz), 6.89 (1 H, t, J=7.8 Hz), 6.78 (1 H, d, J=7.9 Hz), 6.75-6.64 (2H, m), 6.47 (1 H, d, J=7.8 Hz), 4.10 (2H, c, J=6.9 Hz), 3.18 (2H, s), 3.06-2.84 (4H, m), 2.84-2.60 (5H, m, incluyendo 3H, s, a 2.75 ppm), 2.51 ( H, dd, J=7.6, 12.5 Hz), 2.33 (1 H, t J=11.2 Hz), 2.16 (1 H, t J=1 1.2 Hz), 2.07-1 .85 (2H, m), 1.70 (2H m) 1 .16 (3H, t, J=6.9 Hz). Se convirtió este compuesto en la sal citrato. EM (ISE positivo) m/z: 406.52 (M+1 )+.
PREPARACION 21 3-(1 >H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidinl-1 '-¡Qpropanoato de terc- butilo Se agitó a 70°C durante 16 h una mezcla del clorhidrato de 3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidina] (2.00 g, 8086 mmoles), acrilato de tere butilo (1.36 g, 10.6 mmoles) y trietilamina (1.7 mi, 12.4 mmoles), en THF (20 mi). La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/metanol: 20/1 ), proporcionando 2.77 g (98%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H-R N (270 MHz. CDCL^ d 7.30-7.10 (4H, m), 5.07 (2H,.s), 2.89-2.72 (4H, m), 2.52-2.40 (4H, m), 2.04-1 .90 (2H, m), 1 .46 (9H, s).
EJEMPLO 35 8-hidroxi-3-f(1 'H.3H-espiror2-benzofuran-1 '-piperidin1-1 '-il)metin-3,4- dihidroquinolin-2(1 H)-ona Se añadió trifenilfosfina (0.70 g, 2.68 mmoles) a 0°C a una solución agitada de alcohol 3-benciloxi-2-nitrobencílico (0.58 g, 2.24 mmoles, éste se preparó según el procedimiento reseñado: R.Zamboni et al., Can, J. Chem., 1978. 56, 2725) y tetrabromuro de carbono (1.1 1 g, 3.36 mmoles) en CH2CI2 (15 mi), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se añadió trifenilfosfina (181 mg, 0.68 mmoles) a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo: 4/1 ), proporcionando 670 mg (93%) del derivado bromoetilo en forma de un aceite amarillo. 1 H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.40-7.30 (6H, m), 7.08 (1 H,.d a, J=7.8 Hz), 7.03 (1 H, d a, J=8.8 Hz), 5.19 (2H, s), 4.44 (2H, s). Se añadió una solución 1 .0 M en THF, de bis(trimetilsilil)amiduro de litio (0.41 mi, 0.41 mmoles) a -78°C a una solución agitada de 3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piper¡din]-1 '-il)propanoato de tere-butilo (0.10 g, 0,3-15 mmoles) en THF (2 mi). -Después _d.e 25 -ixuri_de_agitación,_se^ñadjó_ DMPU (50µ?. 0.41 mmoles) a la mezcla de reacción a -78°C. Después de 25 min de agitación, se añadió una solución de bromuro de 3-bencilox¡-2-nitrobencilo (132 mg, 0.41 mmoles) en THF (2 mi) a la mezcla de reacción a -78°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 40 min y a 0°C durante 20 min. la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NH4CI (10 mi) y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo: 5/1 ), proporcionando 1 35 mg (77%) del producto alquilado en forma de un sólido amorfo cristalino. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.40-7.10 (10H, m), 6.95-6.89 (2H,.m), 5.15 (2H, s), 5.05 (2H, s), 2.94-2.60 (6H, m), 2.52-2.37 (3H, m), 2.00-1 .66 (4H, m), 1.39 (9H, s). Se agitó una mezcla en suspensión de este producto alquilado (135 mg, 0.242 mmoles) paladio sobre carbón al 10% (20 mg), y HCI 2 N (2 mi) en metanol (6 mi) en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 h. Después de la filtración con celita, se concentró el filtrado. El residuo se alcalinizó con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. Se agitó a temperatura ambiente durante 2 h una mezcla de este producto bruto, ácido trifluoroacético (1 mi) y CH2CI2 (1 mi). Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en THF (6 mi). Se añadió ^trieiilarnina 0 17jxil,J_.2_mmoJes.)_a, esta snlución ej3,XHF._Djespjjés_de _1_bj e, agitación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se secó ( gS04) se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (n-hexano/acetona: 1/1 , después acetato de etilo/isopropanol: 10/1 ), proporcionando 57 mg (64%) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo marrón pálido H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 8.40 (1 H, s a), 7.28-7.17 (3H,.m), 7.07-7.02 (1 H, m), 6.88-6.77(2H, m), 6.70 (1 H, dd, J=1.5, 7.1 Hz), 5.05 (2H, s), 3.17-2.80 (6H, m), 2.65-2.44 (3H, m), 2.12-1.90 (2H, m), 1.81 -1.69 (2H, s). Se disolvieron este sólido (24 mg, 0.064 mmoles) y ácido cítrico (13 mg, 0.064 mmoles) en un disolvente mezcla (1.0 mi de metanol y 1.0 mi de (CH2CI2), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente, se evaporó y el residuo resultante se solidificó con CH2CI2/n-hexano y se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío (50°C), proporcionando 30 mg de sal citrato en forma de un sólido amorfo marrón pálido. EM (ISE positivo) m/z: 365.03 (M+1 )+. IR (KBr): 1720, 1670, 1599, 1491 , 1436, 1279, 1217, 766 atG1. Anal. cale, para C22H24N203-C6H807-2.2 H2O.0.2 CH2CI2: C 55.24 H 6.05, N 4.57. Encontrado: C 55.24, H 5.75, N 4.17.
PREPARACION 22 (2,3dihidro-1 'H-espirorinden-1.4'-piperidinM '-il)propionato de tere-butilo Se agitó a 80°C durante 20 h una mezcla de clorhidrato de 2,3dih¡dro-espiro[inden-1 ,4'-piperidina] (5.00 g, 22.3 mmoles), acrilato de tere-butilo (3.44 g, 26.8 mmoles) y trietilamina (4.4 mi, 31 .2 mmoles) en THF (50 mi). Se añadieron acrilato de tere-butilo (1 g, 7.8 mmoles) y trietilamina (2 mi, 14.2 mmoles) la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHaC^/metanol: 30/1 : 5/1 ), proporcionando 6.50 g (92%) del compuesto del título en forma de un aceite marrón. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 7.23-7.12 (4H, m), 2.92-2.83 (4H,.m), 2.50-2.43 (2H, m), 2.27-2.16 (2H, m), 2.03-1.86 (4H, m), 1.62-1.54 (2H, m), 1.46 (9H, s).
PREPARACION 23 3-(2.3dihidro-1'H-espironnden-1 ,4'-piperidin1-1'-ilmetin-2-oxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolinil-8-carboxilato de metilo Se añadió una solución 1.0 M en THF de bis(trimetilsilil)amiduro e litio (7.6 mi, 7.6 mmoles) a -78°C a una solución agitada de (2,3-dihidro-1 ? espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '-il) propanoato de tere-butilo (2.00 g, 6.34 mmoles) en THF (15 mi). Después de 25 min de agitación, se añadió DMPU (0.92 mi, 7.61 mmoles) a la mezcla de reacción a -78°C. Después de 25 min de agitación, se añadió una solución de 3-bromomet¡l-2-nitrobenzoato de metilo (2.09 g, 7.61 mmoles), éste se preparó según el procedimiento reseñado: B.C. Soderberg et al., J. Orq. Chem., 1997, 62 5838) en THF (5 mi) a la mezcla de reacción a -78°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 40 min y a 0°C durante 20 min. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NH4CI y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron, se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice n-hexano/acetato de etilo: 5/1 ), proporcionando 1 .85 mg (57%) del producto alquilado en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.89 (1 H, dd, J=1.3, 7.5 Hz), 7.59 (1 H,.dd, J=7.7, 7.7 Hz), 7.23-7.12 (4H, m), 3.90 (3H, s), 2.92-2.59 (8H, m), 2.48-2.38 (1 H, m), 2.25-2.12 (2H, m), 2.02-1 .78 (4H, m), 1.39 (9H, s).
Se agitó a temperatura ambiente durante 6 h una mezcla de este producto alquilado (2.09 g, 4.1 1 mmoles), ácido trifluoroacético (10 mi) y CH2CI2 (5 mi). Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en metanol (30 mi). Se añadió a esta solución paladio sobre carbón al 10% (200 mg), y se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 h. Después de la filtración con celita, se filtró el concentrado. El residuo se alcalinizó con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Ch^C /metanol: 20/1 ), proporcionando 0.80 g (48%) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro. 1H-RMN (300 Hz, CDCL3) d 10.44 (1 H, s a), 7.88 (1 H,.d a, J=7.1 Hz), 7.41 (1 H, d a, J=7.3 Hz), 7.24-7.12 (4H, m), 7.00 (1 H, dd, J=7.5, 7.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.18 (1 H, dd, J=5.7, 15.8 Hz), 3.02-2.70 (7H, m), 2.55 (1 H, dd, J=9.0, 11.9 Hz), 2.42-2.30 (1 H, m), 2.20-2.10 (1 H, m), 2.40-1 .81 (4H, m), 1 .57-1.47 (2H, m).
EJEMPLO 36 ácido 3-(2,3dihidro-1H-espironnden-1 ,4'-p¡peridinl-1 '-ilmetil)-2-oxo- 1 ,2^4-tetrahidroquinolin-8-carboxílico Se agitó a temperatura ambiente durante 2 h una mezcla de 3-(2,3_dih id t? ?-esp j roJJnden J_,4 -pi peridin]- 1'-ilmetil)-2-oxo-1 ,2,3,4- tetrahid roqu inolin-8-carboxilato de metilo (70 mg, 0.173 mmoles) y NaOH 2N (0.4 mi, 0.8 mmoles) en THF (3 mi) y metanol (1.5 mi). La mezcla de reacción se concentró, y el residuo resultante se diluyó con agua, se acidificó con una solución acuosa de ácido cítrico al 0% y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron, proporcionando 60 mg (89%) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro. H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 1 1.64 (1 H, s a), 7.86 (1 H,.d, J=7.7 Hz), 7.22-7.08 (5H, m), 6.88 (1 H, dd, J=7.5, 7.7 Hz), 3.97-3.70 (2H, m), 3.58 (1 H, dd, J=6.8, 12.5, Hz), 3.35-2.80 (8H, m), 2.58-2.25 (2H, m), 2.15-2.00 (2H, m), 1.77-1 .65 (2H, m). E (ISE positivo) m/z: 391 .04 (M+1 )+. En el caso de que se utilizara d-HCI para acidificación después de la hidrólisis con NaOH 2N, formó la sal HCI en forma de un sólido blanco. El rendimiento era de 90.0%.
EJEMPLO 37 3-(2,3-dihidro-1 H-espirorinden-1 ,4'-piperidinM '-ilmetil)-A ,A/-dimet¡l-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahidroquínolin-8-carboxamida Se agitó a temperatura ambiente durante 1 día una mezcla de clorhidrato del ácido 3-(2,3-dihidro-1 /-/-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilmetíl)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-carboxílico (45 mg, 0.105 mmoles), clorhidrato de dimetilamina (17 mg, 0.21 mmoles), WSC (40 mg. 0.21 mmnlfls). HOBt-H20 (32 mg, 0.21 mmoles) y trietilamina (73 µ?, 0.53 mmoles) en DMF (3 mi). La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel sílice: CH2CI2/metanol: 10/1 ), proporcionando 26 mg (59%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 8.58 (1 H, s a), 7.29-7.11 (6H,.m), 6.99 (1 H, dd, J=7.5, 7.7 Hz), 3.25-2.75 (14H, m), 2.56 (1 H, dd, J=8.8, 12.1 Hz), 2.42-2.32 (1 H, m), 2.22-2.10 (1 H, m), 2.05-1.84 (4H, m), 1.58-1.48 (2H, m). Se disolvieron en este aceite (26 mg, 0.062 mmoles) y ácido cítrico (12 mg, 0.062 mmoles) en un disolvente mezcla (1 .0 mi de metanol y 1 .0 mi de CH2CI2),y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó, el residuo resultante se solidificó con CH2CI2/n-hexano y se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío (50°C), proporcionando 26 mg de sal citrato en forma de un sólido amorfo blanco. EM (ISE positivo) m/z: 418.10 (M+1 )+.
EJEMPLO 38 3-(2,3-dihidro-1 H-espirofinden-1 ,4'-piperidin1-1 '-ilmetil)-/V,A/-(2- hídroxietiD^-oxo-I ^.S^-tetrahidroquinolin-S-carboxamida Se agitó a temperatura ambiente durante 1 día una mezcla de clorhidrato del ácido S^.S-dihidro-I H-espirofinden-l ^'-piperidinj-l '-ilmetil)^-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-carboxílico (45 mg, 0.105 mmoles), etanolamina (13 µ?, 0.21 mmoles), WSC (40 mg, 0.21 mmoles), HOBt-H20 (32 mg, 0.21 mmoles) y trietilamina (73 µ?, 0.53 mmoles) en DMF (4 mi). Se añadieron más etanolamina (13 µ?, 0.21 mmoles), WSC (40 mg, 0.21 mmoles) HOBt-H20 (32 mg, 0.21 mmoles) y trietilamina (73 µ?, 0.53 mmoles) a la mezcla de reacción y se agitó durante 5 días. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice: acetato de etilo/isopropanol: 10/1 ), proporcionando 9.3 mg (20%) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro. H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 10.55 (1 H, s a), 7.39 (1 H,.d, J= 7.7 Hz), 7.33 (1 H, d, J=7.1 Hz), 7.24-7.12 (4H, m), 6.98 (1 H, dd, J=7.5, 7.7 Hz), 6.85-6.75 (1 H, m), 3.85 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.66-3.58 (2H, m), 3.14 (1 H, dd, J=6.0, 15.7 Hz), 2.98-2.652 (8H, m), 2.52 (1 H, dd, J=9.0, 12.5 Hz), 2.42-2.30 ^?, pt)7-2t2?=2t10 (1 Hrm)r2:06- .82-( ? G?), 1.58-1.48 (2H, m): ~ Se disolvieron este aceite (9.3 mg, 0.021 mmoles) y ácido cítrico (4.1 mg, 0.021 mmoles) en un disolvente mezcla (1.0 mi de metanol y 1.0 mi de CH2Cl2), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó, y el residuo restante se solidificó con CH2Cl2/n-hexano y se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío (50°C), proporcionando 9 mg de sal citrato en forma de un sólido amorfo blanco. EM (ESI positiva) m/z: 434.10 (M+1 )+.
EJEMPLO 39 3- 2,3-dihidro-1 H-espirofinden-l ,4'-piperidin1-1 '-ilmetil)-A/,A/-dimetil-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-carboxamida Se mantuvo a reflujo con agitación durante 2 h una mezcla del ácido 3-(2,3-dihidro-1 '/-/-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilmet¡l)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-carboxílico (70 mg, 0.18 mmoles) y 1 ,1 '-carbonildiimidazol (58 mg, 0.36 mmoles), en acetronilo (4 mi). Se añadió hidróxido de amonio al 25% (1 mi) a esta mezcla de reacción y se mantuvo a reflujo otras 2 h. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (MgS0 ), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice:), CH2CI2/metanol: 10/1 proporcionando 47 mg (67%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 10.73 (1 H, s a), 7.43-7,36 (2H,.m), 7.24-7.14 (4H, m),7.00 (1 H, dd, J=7.5, 7.7 Hz), 6.07 (2H, s a), 3.19 (1 H, dd, J=5.7, 15.9 Hz), 3.02-2.72 (7H, m), 2.63-2.52 (1 H, m), 2.43-2.32 (1 H, m), 2.23-2.10 (1 H, m), 2.05-1 .83 (4H, m), 1.58-1 .48 (2H m). Se disolvieron este sólido (47 mg, 0.12 mmoles) y ácido cítrico (23 mg, 0.12 mmoles) en un disolvente mezcla (2.0 mi de metanol y 2.0 mi de CH2CI2), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó, y el residuo resultante se solidificó con CH2CI2/n-hexano y se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío (50°C), proporcionando 71 mg de sal citrato en forma de un sólido amorfo blanco. EM (ISE positivo) m/z: 390.07 (M+1 )+. Anal. cale, para C24H27N3-02-C6H807-2 H20 CH2CI2: C 57.16 H 6.26, N 7.22. Encontrado: C 57.16, H 5.92, N 6.43.
EJEMPLO 40 8-???G?-3-(2,3-(-??G»??G?-1 ' Y-espirorinden-1 ,4'-piperidinl-1 '-ilmetiD-3,4- dih¡droquinolin-2(ÍH¾-ona Se preparó ésta según el procedimiento descrito en la preparación 23, utilizando 2-borometil-6-cloronitrobenceno (éste se preparó según el lugar de procedimiento reseñado en: A.L. Davis ef al., J. Med. Chem., 1975, 18, 752) en lugar de 3-borometil-2-nitrobenzoato de metilo y en condiciones de Fe en ácido acético a 8Q°C, en lugar de condiciones de hidrogenación que utilizan Pd/C al 10%. El rendimiento total (3 etapas) era de 36.8%. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.80 (1 H, s a), 7.25-7.10 (6H,.m), 6.94 (1 H, t, J=7.8 Hz), 3.20 (1 H, dd, J=5.6, 16.0 Hz), 3.05-2.70 (7H, m, incluyendo 2H, t, J= 7.4 Hz a 2.89 ppm), 2.65-2.50 (1 H, m), 2.58 (1 H, t a, J=10.4 Hz), 2.18 (1 H, t a, J=1 1.7 Hz), 2.07-1 .80 (4H, m, incluyendo 2H, t, J=7.4 Hz a 2.00 ppm), 1 .53 (2H, d, J=13.4 Hz). Este compuesto se convirtió en la sal citrato (sólido blanco). EM (ISE positivo) m/z: 3.81.04 (M+1 f . IR (KBr): 3400, 2936, 1686, 1483, 1396, 1188, 762 cm \ Anal. cale, para C23H25CIN20-C6H807-2.5 H20: C 58.49 H 6.01 , N 4.70. Encontrado: C 58.43, H 6.18, N 4.36.
EJEMPLO 41 3-(2.3-dihidro-1 'H-espiroNnden-l ,4'-piperidinM '-¡lmetil)-7-metox¡-3.4- dihidroquinolin-2(1H)-ona Se preparó ésta según el procedimiento descrito en el ejemplo 40, utilizando 2-bromometil-5-metoxinitrobenceno (éste se preparó según el procedimiento reseñado: J.L. Neumeyer et al., J. Med. Chem., 1976, 19, 25) en lugar de 2-bromometil-6-cloronitrobenceno. El rendimiento total (3 etapas) era de 16.1% 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 8.50-8.30 (1 H, m), 7.25-7.08 (5H,.m), 6.54 (1 H, dd, J=2.5, 8.2 Hz), 6.36 (1 H, m), 3.78 (3H, s), 3.18-3.03 (1 H, m), 3.00-2.74 (7H, m), 2.62-2.50 (1 H, m), 2.36 (1 H, t a, J=10.2 Hz), 2.18 (1 H, t a, J=10.6 Hz), 2.07-1.83 (4H, m, incluyendo 2H, t, J=7.3 Hz a 2.00 ppm), 1 .52 (2H, d, J=13.8 Hz). Se convirtió este compuesto en la sal citrato (sólido blanco). EM (ISE positivo) m/z: 377.09 (M+1 )+. IR (KBr): 3425, 2939, 1717, 1680, 1626, 1597, 1520, 1394, 1267, 1 198, 1 163, 1034, 760 cm"1. Anal. cale, para C24H28CIN202-C6H807-3 H20: C 60.49 H 6.60, N 4.70. Encontrado: C 60.22, H 6.62, N 4.40.
EJEMPLO 42 3-(2,3-dihidro-1 'f/-espiroí¡nden-1.4'-piperidinM '-ilmet¡n-7-hidroxi-3.4- dihidroquinolin-2(1H)-ona Se preparó ésta según el procedimiento descrito en el ejemplo 26 El rendimiento era de 09.9%. H-RMN (270 MHz, CDCL3 DMSO-d6) (2 gotas)) d 8.81 (1 H, s a), 7.31-7.10 (4H,.m), 6.99 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.47 (1 H, dd, J=2.3. 8.1 Hz), 6.39 (1 H, dd, J= 1 .5 Hz ), 3.15-2.65 (8H, m), 2.65-2.48 (1 H, m), 2.36 (1 H, t a, J=1 1.5 Hz), 2.17 (1 H, t a, J=12.5 Hz), 2.10-1 .85 (4H, m, incluyendo 2H, t, J=7.3 Hz a 2.00 ppm), 1 .52 (2H, d, J=13.4 Hz). Este compuesto se convirtió en la sal citrato (sólido blanco). EM (ISE positivo) m/z: 363.08 (M+1 )+. IR (KBr): 3410, 2936, 1670, 1605, 1524, 1398, 1296 1227, 1 178, 831 , 762 cm"1. Anal. cale, para C23H26N2O2-C6H8O7-3 H20: C 59.89 H 6.41 , N 4.82. Encontrado: C 59.96, H 6.37, N 4.89.
EJEMPLO 43 3-(2,3-dihidro-1 'H-espiroNnden-l .4'-piperidinM '-ilmetil -7-fluoro-3.4- dihidroquinolin-2(1 H)-ona Se preparó ésta según el procedimiento descrito en el ejemplo 41 utilizando 2-bromometil-5-fluoronitrobenceno (éste se preparó según el procedimiento reseñado en: T.J. McCord ef al., J. Heterocvcl. Chem., 1982, 19, 401 ) en lugar de 2-bromometil-5-metoxinitrobenceno. En este caso, las condiciones de reducción (Fe en ácido acético a 80°C) no proporcionaron el compuesto deseado sino el derivado A/-hidroxilo con un 95.6% de rendimiento. Este derivado A/-hidroxilo se convirtió en el compuesto del título9 utilizando TiCI3 en THF según el procedimiento ilustrado en (Bull.Chem.Soc.Jpn., 1994, 67, 2542). El rendimiento total (4 etapas) era de 25.9%. 1 H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 8.91 (1 H, s a), 7.25-7.10 (5H,.m), 6.69 (1 H, dt, J=2.5, 8.4 Hz), 6.58 (1 H, d a, J= 9.4 Hz), 3.12 (1 H, dd, J=4.5, 14.7 Hz), 2.96-2.73 (7H, m), 2.61 -2.48 (1 H, m), 2.36 (1 H, t a, J=12.7 Hz), 2.17 (1 H, t a, J=10.25 Hz) 2.06-1 .82 (4H, m, incluyendo 2 H, t, J= 7.3 Hz a 2.00 ppm), 1 .53 (2H, d, J=13.0 Hz). Este compuesto se convirtió en la sal citrato (sólido blanco). EM (ISE positivo) m/z: 365.09 (M+1 )+. IR (KBr): 3400, 2949, 2858, 1690, 161 1 . 1516, 1479, 1387, 1259, 1 150, 822, 758 cm"1. Anal. cale, para C23H25FN20-C6H807-3 H20: C 59.68 H 6.22, N 4.804.57. Encontrado: C 59.67, H 6.25, N 4.57.
EJEMPLO 44 5-cloro-3-(2.3-dihidro-1 'H-espiroNnden- .4'-piperidin1-1 '-ilmeti -3.4- dihidroquinolin-2(1 H)-ona Se preparó ésta según el procedimiento descrito en el ejemplo 41 , utilizando 2-bromometil-3-cloronitobenceno (éste se preparó según el procedimiento reseñado en: A.L. Davis et al., J. Med. Chem., 1975, 18 752). en lugar 2-bromometil-5-metoxibenceno. El rendimiento total (3 etapas) era de 9.6%. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 8.81-8.64 (1 H, m), 7.25-7.03 (6H,.m), 6.72 (1 H, dd, J=1.5, 7.3 Hz), 3.27 (3H, 1 H, dd, J=6.1 , 16.7 Hz), 3.09 (1 H, dd, J=8.3, 16.7 Hz), 2.95-2.75 (6H, m), 2.61 -2.50 (1 H, m), 2.36 (1 H, t a, J=9.92 Hz), 2.21 (1 H, t, J=10.3 Hz), 2.05-1 .83 (4H, m, incluyendo 2H, t, J= 7.3 Hz a 2.00 ppm), 1.51 (2H, d, J=13.2 Hz). Este compuesto se convirtió en la sal citrato (sólido blanco). E (ISE positivo) m/z: 381 .00 ( +1 )+. IR (KBr): 3418, 2937, 1717, 1682, 1585, 1474, 1390, 1203, 777, 760 cm"1. Anal. cale, para C23H25CIN20-C6H807-5 H20: C 56.35 H 6.20, N 4.53. Encontrado: C 56.59, H 5.93, N 4.20.
EJEMPLO 45 3-(2,3-dihidro-1 'H-espirofinden-1 ,4'-piperidinM '-ilmetil)-5-metoxi-3,4- dihidroquinolin-2(1 H)-ona Se preparó ésta según el procedimiento descrito en el ejemplo 41 , utilizando 2-bromometil-3-metoxinitrobenceno (éste se preparó según el procedimiento reseñado en: J.L. Neumeyer et ai, J. ed. Chem., 1976, 19 190), en lugar de 2-bromometil-5-metoxinitrobenceno. El rendimiento total (3 etapas) era de 54.6% 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 8.36-8.15 (1 H, m), 7.25-7.08 (5H,.m), 6.59 (1 H, d, J=7.9 Hz), 6.43 (1 H, 1 H, d, J=7.9 Hz), 3.86 (3H, s), 3.30-3.14 ( H, m), 2.96-2.72 (7H, m), 2.63-2.53 (1 H, m), 2.35 (1 H, t, J=1 1 .2 Hz), 2.21 (1 H, t, J=1 1 .0 Hz), 2.06-1 .85 (4H, m, incluyendo 2H, t, J=7.5 Hz a 2.00 ppm), 1 .51 (2H, d, J=13.4 Hz). Este compuesto se convirtió en la sal citrato (sólido blanco). EM (ISE positivo) m/z: 377.06 (M+1 )+. IR (KBr): 1 724, 1724, 1676, 1601 , 1481 , 1429, 1394, 1332, 1269, 1204, 1 196, 952, 777, 766 cm'1. Anal. cale, para C24H28N202-C6H807-4.5. H20: C 59.15 H 6.70, N 4.60. Encontrado: C 59.18, H 6.46, N 4.15.
EJEMPLO 46 3-(2,3-dihidro-1 'H-espirofinden-l ,4'-piperidin1-1 '-ilmetil)-5-hidroxi-3.4- dihidroquinolin-2(1H)-ona Se preparó ésta según el procedimiento descrito en el ejemplo 26. El rendimiento era de 87.5% 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 8.66-8.40 (1 H, m), 7.23-7.08 (4H,.m). 6.99 ? ?. t. J=8.3 Hz). 6.58 (1 H. d. J=8.1 Hz). 6.35 (1 H. d. .1=7 7, Hz.),, 4.05-3.30 (2H, m), 3.30-3.13 (1 H, m), 3.05-2.75 (6H, m), 2.70-2.58 (1 H, m), 2.38 (1 H, t, J=1 1.9 Hz), 2.25 (1 H, t, J=1 1 .7 Hz), 2.10-1.90 (4H, m), 1.60-1.45 (2H, m). Se convirtió este compuesto en la sal citrato (sólido blanco amorfo). EM (ISE positivo) m/z: 363.08 ( +1 )+. IR (KBr): 3200, 2939, 717, 1670, 1605, 1524, 1485, 1393, 1332, 1229, 1055, 781 760 cm Anal. cale, para C23H26N202-C6H807-4.5 H20: C 58.53 H 6.52, N 4.71. Encontrado: C 58.59, H 6.26, N 4.26.
EJEMPLO 47 3-(2,3-dihidro-1 'H-espiroNnden-l .4'-piperidinl-1 '-ilmetil)-5-fluoro-3,4- dihidroquinolin-2(1H)-ona Se preparó ésta según el procedimiento descrito en el ejemplo 43 utilizando 2-bromometil-4-fluoronitrobenceno (éste se preparó según el procedimiento reseñado en: T.J. McCord et al., J. Heterocycl. Chem., 1982, 9 401 ), en lugar de 2-bromometil-5-fluoronitrobenceno. En este caso, las condiciones de reducción (hidrogenación utilizando Pd/C al 10% en metanol en lugar de Fe en ácido acético a 80°C, proporcionaron la mezcla del compuesto deseado y el derivado /V-hidroxilo. Esta mezcla se convirtió en el compuesto del título utilizando T¡CI3 en THF según el procedimiento reseñado en (Bul). Chem. Soc. Jpn.. 1994, 67, 2542). El rendimiento total (4 etapas) era de 13.9%. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 8.90-8.50 (1 H, m), 7.30-7.12 (4H,.m), 6.95 (1 H, dd, J= 2.6, 8.6 Hz), 6.88 (1 H, dt, J=2.6, 8.4 Hz), 6.81-6.73 (1 H, m), 3.14 (1 H, dd, J=5.7, 15.8 Hz), 3.00-2.74 (7H, m, incluyendo 2H, t, J= 7.3 Hz a 2.89 ppm), 2.62-2.48 (1 H, m), 2.37 (1 H, t a, J= 1 1 .0 Hz), 2.17 (1 H, t a, J= 1 1.6 Hz), 2.07-1.83 (4H, m, incluyendo 2H, t, J=7.3 Hz a 2.00 ppm), 1.53 (2H, d, J= 13.4 Hz). Este compuesto se convirtió en la sal citrato (sólido blanco). EM (ISE positivo) m/z: 365.20 ( +1 )+. IR (KBr): 2939, 1722, 1684, 1585, 1506, 1385, 1236, 1 147, 1 1 10, 968, 760 cm" . Anal. cale, para C^sFNaO-CeHsOz^.S H20:. C 60.15 H 6.18, N 4.84. Encontrado: C 60.02, H 6.28, N 4.46.
EJEMPLO 48 3-(2,3-dihidro-1 'H-espirofinden-l ,4'-piperidin1-1 '-ilmetil)-8-(h¡droximetin- 3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona Se añadió cloruro de oxalilo (0.20 mi, 2.25 mmoles) a temperatura ambiente a una suspensión agitada de ácido 3-(2.3-dihidro-1 '/- - espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilmetil)-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-carboxilico (220 mg, 0.563 mmoles), éste se preparó como en el ejemplo 36 ) en CH2CI2 (9 mi), y la mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción concentró proporcionando un sólido amarillo. Se añadió gota a gota una solución de borohidruro de tetrabutilamonio (159 mg, 0.619 mmoles) en CH2CI2 (2 mi) a -78°C a una suspensión agitada de este sólido amarillo en CH2CI2 (12 mi). Después de agitar durante 1 h a -78°C, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 (40 mi) y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (MgSC ), se filtraron y se concentraron. El producto bruto. Resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo: 1/2), proporcionando 1 10 mg (52%) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo pálido 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 9.40 (1 H, s a), 7.25-7.04 (5H,.m), 7.06 (1 H, d a, J=7.5 Hz), 6.94 (1 H, dd, J=7.4, 7.6 Hz), 4.78 (1 H, d, J=12.5, Hz), 4.72 (1 H, d, J=12.7 Hz), 3.88 (1 H, s a), 3.15-3.05 (1 H, m), 2.92-2.72 (7H, m), 2.48 (1 H, dd, J=7.4, 12.0 Hz), 2.37-2.25 (1 H, m), 2.22-2.10 (1 H, m), 2.05-1 .85 (4H, m), 1.56-1 .46 (2H, m). Este compuesto se convirtió en la sal citrato (sólido amarillo pálido). EM (ISE positivo) m/z: 377.04 (M+1 )+.
EJEMPLO 49 3-(2,3-dihidro-1 ' /-espirorinden-1.4'-piperidin1-1 '-ilmetil)-8-rfdimetilamino1- 3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona Se añadieron trietilamina (0.059 mi, 0.423 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0.028 mi, 0.066 mmoles) a 0°C a una solución agitada de 3-(2,3-dihidro-1 'H-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilmetil)-8(hidroximetil)-3,4 dihidroquinolin-2(1 -/)-ona (106 mg, 0.282 mmoles ésta se preparó en el ejemplo 48) en CH2CI2 (4 mi), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 0°C durante 2.5 h. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 . Los extractos combinados se secaron (MgSC^), se filtraron y se concentraron, proporcionando 0.1 1 g de derivado cloruro bruto. Se mantuvo a reflujo durante 2 días una mezcla de este cloruro (35 mg, 0.089 mmoles), clorhidrato de dimetilamina (91 .44 mg, 1.12 mmoles), y trietilamina (0.248 mi, 1.78 mmoles) en THF (6 mi). La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice acetato de etilo/isopropanol: 1 0/1 ), proporcionando 1 13 mg (31 %) del compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCL3) d 10.25 (1 H, s a), 7.25-7.1 1 (5H,.m), 6.98-6.86 (2H, m), 3.57(1 H, d, J=13.2 Hz), 3.40 (1 H. d. J=13.2 Hz). 3.16 (1 H, dd, J=5.4, 15.5 Hz), 2.97-2.74 (7H, m), 2.62-2.52 (1 H, m), 2.44-2.33 (1 H, m), 2.22 (6H, s), 2.22-2.12 (1 H, m), 2.01 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.98-1.85 (3H, m), 1.60-1 .48 (2H, m). Este compuesto se convirtió en la sal citrato (sólido marrón). E (ISE positivo) m/z: 404.13 (M+1 )+.
EJEMPLO 50 8-(aminometil)-3-(2,3-dihidro-1 'H-espiroNnden-l ,4'-piperidinM '-MmetiQ- 3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona Se añadieron trietilamina (0.059 mi, 0.423 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0.028 g, 0.366 mmoles) a 0°C a una solución agitada de 3-(2,3dihidro-1 -/-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '-¡lmetil)-8-(hidroximetil)-3,4-dihidroquinolin-2-(1 /-/)-ona (106 mg, 0.282 mmoles, ésta se preparó en el ejemplo 48) en CH2CI2 (4 mi), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 2.5 h. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (MgSC>4), se filtraron y se concentraron, proporcionando 0.11 g de derivado cloruro bruto. Se agitó a 80°C durante 16 h una mezcla de este cloruro (75 m g, 0.19 mmoles) azida de sodio (32 mg, 0.49 mmoles) y D F (2 mi). Después, se añadió azida de sodio (7401 mg, 1 .14 mmoles) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHCO-> y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS0 ), se filtraron y se concentraron El residuo se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel sílice, CH2Cl2/metanol: 10/1 , proporcionando 50 mg (66%) de derivado azida. Se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 h una mezcla de este derivado azida (50 mg, 0.125 mmoles) y paladio sobre carbón al 10% (12 mg) en metanol (4 mi). Después del tratamiento habitual se repitieron estas condiciones de reacción con un tiempo de reacción prolongado (1 día). Después, el catalizador se cambió a negro de paladio 815 mg) y se hidrogenó durante 4 h. Después de eliminar el catalizador por filtración, se concentró el filtrado. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice, acetato de etilo/isopropanol: 10/1 ), proporcionando 15.4 mg (33%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.25-7.1 1 (5H, m), 7.00 (1 H,.d a, J=7.1 Hz), 6.90 (1 H, dd, J= 7.4, 7.4 Hz), 4.00 (2H, s), 4.00 (2H, s), 3.16 (1 H, dd, J=5.1 , 15.0 Hz), 2.96-2.74 (7H m), 2.56 (1 H, dd, J=8.9, 12.4 Hz), 2.43-2.32 (1 H, m), 2.25-2.12 (1 H, m), 2.02-1.85 (5H, m, incluyendo 2H, t, J=7.4 Hz a 2.00 ppm), 1.58-1.47 (2H, m). Este compuesto se convirtió en la sal citrato (sólido marrón). EM (ISE positivo) m/z: 376.10 (M+1 )+.
EJEMPLO 51 3-(2,3-dihidro-1 'H-esp¡rorinden-1.4'-piperidinl-1 '-ilmetil)-1 '-ilmetil)-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrah¡droquinolin-8-carbonitrilo Se añadió cloruro de tionilo 80.0565 mi, 0.771 mmoles) a temperatura ambiente a una solución agitada de 3-(2,3-dihidro-1 '/-/-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilmeti -^A/dimetil^-oxo-l ,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-carboxamida (150 mg, 0.385 mmoles) ésta se preparó en el ejemplo 39) en DMF (4 mi), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 7 h. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó este mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/metanol: 50/1 ), proporcionando 129 mg (90%) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro. 1H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.88 (1 H, s a), 7.46 (2H,.d, J=7.7 Hz), 7.25-7.13 (4H, m), 7.07 (1 H, dd, J=7.6, 7.7 Hz), 3.21 (1 H, dd, J=5.8, 16.0 Hz), 3.05-2.70 (7H, m), 2.56 (1 H, dd, J=10.4, 13.7 Hz), 2.43-2.32 (1 H, m), 2.23-2.12 (1 H, m), 2.04-1.80 (5H, m, incluyendo 2H, t, J= 7.4 Hz a 2.00 ppm), 1.58-1.48 (2H, m).f 2.22-2.12 (1 H, m), 2.01 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.98-1.85 (3H, m), 1.60-1.48 (2H, m). Este compuesto se convirtió en la sal citrato (sólido blanco). EM (ISE positivo) m/z: 372.06 (M+1 )+.
IR (KBr): 3400, 2928, 2228, 1595, 1491 , 1472, 1398, 1280, 760 cm"1. Anal. cale, para C24H25N30-C6H807-2.5 H20: C 59.20 H 6.29, N 6.90. Encontrado: C 59.41 , H 5.89, N 6.51 .
EJEMPLO 52 6-(2,3-dihidro-1 'H-espiroNnden-l ,4'-Piperidin1-1 '-ilmetiD-1.2,6,7-tetrahidro- 3H15H-piridof3,2,1 -/7l-quinazolin-3-ona Se añadió hidruro de litio y aluminio (19 mg, 0.51 mmoles) a temperatura ambiente a una solución agitada de 3-(2,3-dihidro-1 '/- -espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilmetil)-2-oxo1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-carbonitrilo (95 mg, 0.26 mmoles, éste se preparó en el ejemplo 51 ) en THF (3 mi), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 30 min. Después, se añadió hidruro de litio y aluminio (9.9 mg, 0.26 mmoles) a la mezcla de reacción y se calentó a 80°C durante 3 h. Después, se añadió hidruro de litio y aluminio (19 mg, 0.51 mmoles) a la mezcla de reacción y se calentó a 90°C durante 2 h. Después, se añadió hidruro de litio y aluminio (49 mg, 1.3 mmoles) a la mezcla de reacción y se calentó a 90°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió, se inactivó con agua (90 µ?), NaOH 2 N (90 µ?) y agua (270 µ?). Después de 30 min de agitación, el sólido resultante formado se eliminó mediante filtración. El filtrado concentrado proporcionó 90 mg_de. derivado amina bruto en forma de un aceite amarillo. Se añadió difosgeno (57 mg, 0.29 mmoles) a temperatura ambiente a una solución agitada de este aceite (90 mg, 0.26 mmoles) y trietilamina (0.181 mi, 1.3 mmoles) en THF (3 mi). Después de 1.5 h de agitación, la mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (placa de gel de sílice de hexano/acetato de etilo: ½ realizado 2 veces), proporcionando 16 mg (16%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. H-RMN (270 MHz, CDCL3) d 7.26-7.1 1 (4H, m), 7.08-7.02 (1 H,.m), 6.94-6.85 (2H, m), 5.16 (1 H, s, a), 4.50-4.36 (2H, m), 4.34-4.26 (1 H, m), 3.18 (1 H, dd, J=9.7, 12.9 Hz), 2.96-2.80 (5H, m), 2.58-1 .90 (10H, m incluyendo 2H, t, J=7.4 Hz a 2.00 ppm), 1.608-1.47 (2H, m). Este compuesto se convirtió en la sal citrato (sólido amarillo pálido). EM (ISE positivo) m/z: 388.04 (M+1 )+. IR (KBr): 3296, 2934, 1719, 1655, 1601 , 1448, 1229, 760 cm'1. Habiéndose descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (7)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1- Un compuesto de la siguiente fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 a R12 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno; halo; hidroxi; ciano; alquilo C-i-C6; alquilo C C6 sustituido con uno a cinco halos que pueden ser iguales o diferentes; alquilo Ci-C6 sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, amino, [alquil d-C6]NH-, [alquil CrC6]2N-, H2NC(=0)-, [alquil C C6]NHC(=0)-, [alquil C1-C6]2NC(=0)-, alcoxi C C5 y un heterociclilo de cinco a seis miembros totalmente saturado que contiene de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno; alcoxi CrC6, alcoxi C C6 sustituido con uno a cinco halos que pueden ser iguales o diferentes; alcoxi C-|-C6 sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo ooíistituido_pDJ_±iidioxi,_arainoT [alquil Ci-C6]NH-, [alquil C C6]2N-, H2NC(=0)-, [alquil C C6]NHC(=0)-, y [alquil amino; carboxi; [alcoxi CrC6]C(=0)-; H2NC(=0)-; [alquil [alquil en el que el citado alquilo CrC6 está sustituido con un hidroxi; [alquil [alquil C-,- en el que uno o ambos de los alquilo Ci-C6 están sustituidos con un hidroxilo; arilo seleccionado de fenilo y naftilo; y un heterociclilo de cuatro a ocho miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; o dos de los grupos R1 , R2, R3 y R4 y tomados conjuntamente forman -CH2- o -(CH2)2-y los dos grupos restantes se definen como anteriormente;. X1 y X2 se seleccionan independientemente de CH2; CH-hidroxi; O; NH; S; C(=0); S02 y [alquil Ci-C6]N; o X1 y X2 tomados conjuntamente forman CH=CH; R13 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; hidroxi; alquilo C-i-C6; alquilo C1-C6 sustituido con uno a cinco halos que pueden ser iguales o diferentes; y alquilo C C6 sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, amino, [alquil CrC6]NH-, [alquil C1-C6]2NC(=0)-, [alquil C C6]NHC(=0)-, [alquil CrC6]2NC(=0)-, alcoxi C C6 y un heterociclilo de cinco a seis miembros totalmente saturado que contiene de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno; o R12 y R13 tomados conjuntamente con los tres átomos de anillo del anillo de dihidroquinolina o tetrahidroquinolina que separa los citados sustituyentes forman un anillo de cinco a siete miembros que está parcial o totalmente insaturado, en el que el átomo de anillo no compartido con el anillo de dihidroquinolina o tetrahidroquinolina y adyacente al átomo de nitrógeno en el anillo de dihidroquinolina o tetrahidroquinolina es un átomo de carbono; los restantes uno a tres átomos de anillo no compartidos con el anillo de dihidroquinolina o tetrahidroquinolina son átomos de carbono, estando opcionalmente reemplazado uno de los citados átomos de carbono con un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; y uno o dos de los átomos de carbono y nitrógeno no compartidos con el anillo de dihidroquinolina o tetrahidroquinolina están opcionalmente sustituidos con sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxi, alquilo C1 -C6 alquilo C1-C6 sustituido con uno a cinco halos que pueden ser iguales o diferentes; alquilo C C6 sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, amino, [alquil C C6] H-, [alquil C-pCe^N-, H2NC(=0)-, [alquil Ci-C6]N HC(=0)-, [alquil alcoxi d-C6 y un heterociclilo de cinco a seis miembros totalmente saturado que contiene de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno; alcoxi CrC6; alcoxi C1-C6 sustituido con uno a cinco halos que pueden ser iguales o diferentes; alcoxi C1 -C6 sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, amino [alquil C C6]NH-, [alquil Ci -C6]2N-, H2NC(=0)-, [alquil C1-C6]NHC(=0)-, y [alquil amino; ambos R14 y R15 son hidrógeno o tomados conjuntamente forman un grupo oxo; y la línea de trazos representa un enlace sencillo o doble.
2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tanto R14 como R15 son hidrógeno. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tanto R14 como R 5 tomados conjuntamente forman un grupo oxo. 4. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque X1 y X2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por CH2, O NH y [alquil CrC6]N, o tomados conjuntamente forman CH=CH. 5.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado además porque R1 , R2, R3 y R4 son todos hidrógeno. 6. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado además porque R5, R6, R7 y R8 son todos hidrógeno. 7. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado además porque R9, R10, y R11 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno; halo; hidroxi; ciano; alquilo C Ce; alquilo C1 -C6 sustituido con uno a cinco halos que pueden ser iguales o diferentes; alquilo C1-C6 sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, amino, [alquil Ci-C6]NH-, [alquil Ci-C6]2N-, H2NC(=0)-, [alquil C hete ocjclilo_d^cinc,o_a seis miembros totalmente saturado que contiene de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno; H2NC(=0)-, [alquil CrC6]NHC(=0)-, y [alquil d-C6]NC(=0)-. 8. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado además porque R12 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo; hidroxi; ciano; alquilo Ci - C6, alquilo C-, - C6 sustituido con uno a cinco halos quepueden ser iguales o diferentes; alquilo C-? - C6 sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, amino, [alquil Ci - C6]2 H-, H2NC(=0)-, [alquil Ci - C6]NHC(=0)-, [alquil Ci - C6]2NC(=0)-, alcoxi d - C6 y un heterociclilo de cinco a seis miembros totalmente saturado que contiene de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno; H2NC(=0); [alquilo Ci - C6]NHC(=0)- y [alquil Ci - C6]NC(=0). 9. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado además porque R13 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno; hidroxi; alquilo Ci-C6, alquilo C C6 sustituido con uno a cinco halos que pueden ser iguales o diferentes; y alquilo C C6 sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidroxi, amino, [alquil C Ce^NH-, [alquil C1-C6]2N H2NC(=0)-, [alquil C1-C6]NHC(=0)-, [alquil C1-C6]2NC(=0)-, alcoxi C C6 y un heterociclilo de cinco a seis miembros totalmente saturado que contiene de uno a dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxigena 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque es seleccionado de 2,
3-dihidro-1 '-[(2-oxo-1 ,2,3,
4-tetrahidro-3-quinolinil)metil] espiro[1 H-inden-1 ,4'-piperidina]; 3-(2,3-dihidro-1 'H-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilmetil)-8-metoxi-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona; 8-hidroxi-3-[(1 -metil-1 ,2-dihidro-1 'H.espiro[indol-3,4'-piper¡din]-1 '-il)metil]-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona; 8-hidroxi-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidin]-1 '-metil)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona; 3(2,3-dihidro-1 'H-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1'-¡lmetil)-8-(hidroximetil)-3,4-dihidroquinolin-(2(1 H)-ona; 8-cloro-3-(2,3-dihidro-1 'H-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-r-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona;
5-cloro-3-(2,3-dihidro-1 'H-espiro[inden-1 ,4'piperidin]-1 '-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona; 8-(aminometil)-3-(2,3-dihidro-1 'H-espiro[inden-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilmetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 1 1 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado de
6-(2,3-dihidro-1 'H-espiro[inden-1 ,4'piperidin]-1 '-ilmetil)-6,
7-dihidro-5H [1 ,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-3(2H)-ona; 6-(2,3-dihidro-1 ?-espiro [inden-1 ,4'piperidin]-1 '-ilmetil)-1 ,2,6,7-tetrahidro-3H,5H-pirido-[3,2,1-ij] quinazolin -3-ona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 12.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para tratar una enfermedad o estado patológico mediado por el receptor ORL-1 y su ligando endógeno en un mamífero, incluyendo un ser humano. 13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 para tratar o prevenir una enfermedad o estado patológico seleccionado de dolor; trastornos alimentarios incluyendo la anorexia y la bulimia; trastornos de ansiedad y estrés; enfermedades del sistema inmune; trastornos locomotores; trastornos alimentarios; pérdida de memoria; trastornos cognitivos y demencia, incluyendo la demencia senil y aquellas enfermedades causadas por la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson u otras patologías neurodegenerativas; epilepsia o convulsiones y síntomas asociados con la misma; un trastorno del sistema nervioso central relacionado con la acción de liberación de glutamato, acción antiepiléptica, desestabilización de la memoria espacial, liberación de serotonina, acción ansiolítica, transmisión dopaminérgica mesolímbica, propiedades gratificantes de fármacos de abuso, modulación de los efectos estriado y del glutamato sobre la actividad locomotora; trastornos cardiovasculares tales como hipotensión, bradicardia y apoplejía; trastornos renales incluyendo la excreción de agua, la excreción de ión sodio y el síndrome de la secreción inapropiada de hormona antidurética (SIADH); trastornos gastrointestinales; trastornos de las vías aéreas incluyendo el síndrome de la dificultad respiratoria en el adulto (ARDS); trastornos autonómicos incluyendo la supresión del reflejo de micción; trastornos metabólicos incluyendo la obesidad; cirrosis con ascitis; disfunciones sexuales y funciones pulmonares alteradas incluyendo la enfermedad obstructiva pulmonar. 14. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o estado patológico en un mamífero, incluyendo un ser humano, estando mediada dicha enfermedad o estado patológico por el receptor ORL-1 y su ligando endógeno. 15. - El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, o solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la fabricación del medicamento para tratar una enfermedad antagonizando el receptor ORL-1 .
MXPA04007242A 2002-01-28 2003-01-16 Compuestos de espiropiperidina n-sustituidos como ligandos para el receptor orl-1. MXPA04007242A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35243702P 2002-01-28 2002-01-28
PCT/IB2003/000203 WO2003064425A1 (en) 2002-01-28 2003-01-16 N-substituted spiropiperidine compounds as ligands for orl-1 receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04007242A true MXPA04007242A (es) 2004-10-29

Family

ID=27663095

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04007242A MXPA04007242A (es) 2002-01-28 2003-01-16 Compuestos de espiropiperidina n-sustituidos como ligandos para el receptor orl-1.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6869960B2 (es)
EP (1) EP1470126A1 (es)
JP (1) JP2005519921A (es)
AR (1) AR038235A1 (es)
BR (1) BR0307268A (es)
CA (1) CA2466915A1 (es)
GT (1) GT200300014A (es)
MX (1) MXPA04007242A (es)
PA (1) PA8564201A1 (es)
PE (1) PE20030848A1 (es)
TW (1) TW200302725A (es)
UY (1) UY27623A1 (es)
WO (1) WO2003064425A1 (es)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
EA009369B1 (ru) 2002-09-09 2007-12-28 Янссен Фармацевтика, Н.В. Производные гидроксизамещенного 1,3,8-триазинспиро[4,5]декан-4-она, полезные для лечения расстройств, опосредованных orl-рецептором
ITMI20031349A1 (it) * 2003-07-01 2005-01-02 Ufpeptides S R L Antagonisti del recettore nop e loro usi terapeutici.
WO2005016913A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Pfizer Japan, Inc. Tetrahydroisoquinoline or isochroman compounds as orl-1 receptor ligands for the treatment of pain and cns disorders
WO2005085228A1 (ja) * 2004-03-05 2005-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. シクロアルカノピリジン誘導体
MXPA06011265A (es) 2004-03-29 2006-12-15 Pfizer Compuestos propanamida alfa aril o heteroaril metil beta piperidino como antagonistas del receptor orl1.
WO2005117862A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-15 Pfizer Limited, Treatment of urinary conditions including incontinence
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
WO2006023852A2 (en) * 2004-08-19 2006-03-02 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Modulators of muscarinic receptors
KR20070086756A (ko) * 2004-11-29 2007-08-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제
MY144968A (en) 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
MY145694A (en) 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
EP1890696A4 (en) * 2005-06-02 2010-05-05 Janssen Pharmaceutica Nv Suitable as new ORL-1 receptor modulators are 3-pyrolytic indolyl derivatives
JP2008543827A (ja) * 2005-06-17 2008-12-04 ファイザー株式会社 ＯＲＬ１受容体拮抗薬としてのα−（アリール−またはヘテロアリール−メチル）−βピペリジノプロパンアミド化合物
CA2634456A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
CN101426499A (zh) * 2006-02-22 2009-05-06 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
NZ570497A (en) 2006-02-22 2011-09-30 Vertex Pharma Spiro condensed 4,4'-quinilino-piperidines derivatives as modulators of muscarinic receptors
GB0608452D0 (en) * 2006-04-27 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7858790B2 (en) * 2006-06-29 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7696201B2 (en) * 2006-08-15 2010-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2051715A2 (en) * 2006-08-18 2009-04-29 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US8466188B2 (en) 2006-10-12 2013-06-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
EA200970517A1 (ru) * 2006-11-28 2009-12-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Соли 3-(3-амино-2-(r)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она
MX2009011006A (es) 2007-04-09 2009-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 1,3,8-trisustituido-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-4- ona como ligandos del receptor de orl-1 para el tratamiento de ansiedad y depresion.
JP2010540640A (ja) * 2007-10-03 2010-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン作用性レセプターのモジュレーター
US8101647B2 (en) 2008-10-17 2012-01-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
EP2942350A1 (en) 2008-10-17 2015-11-11 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
RU2015103694A (ru) 2009-10-14 2015-06-27 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Способы синтеза спиро-оксиндольных соединений
UA107943C2 (en) * 2009-11-16 2015-03-10 Lilly Co Eli Compounds of spiropiperidines as antagonists of the orl-1 receptors
PE20121699A1 (es) 2010-02-26 2012-12-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas del compuesto espiro-oxindol para administracion topica
US9320729B2 (en) 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative
US9855286B2 (en) 2012-05-18 2018-01-02 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component
US20130310385A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants
US20130310435A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol
US10118927B2 (en) 2012-12-27 2018-11-06 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidin-4-amino-type compounds and uses thereof
US9951038B2 (en) 2012-12-27 2018-04-24 Purdue Pharma L.P. Quinazolin-4(3H)-one-type piperidine compounds and uses thereof
US9963458B2 (en) 2012-12-27 2018-05-08 Purdue Pharma L.P. Indole and indoline-type piperidine compounds and uses thereof
WO2014102592A2 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Oxime/substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof
US9090618B2 (en) 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof
AR103636A1 (es) 2015-02-05 2017-05-24 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Métodos de tratamiento de neuralgia postherpética con una formulación tópica de un compuesto de espiro-oxindol
US10112924B2 (en) 2015-12-02 2018-10-30 Astraea Therapeutics, Inc. Piperdinyl nociceptin receptor compounds
AU2016365400C1 (en) * 2015-12-02 2022-11-10 Astraea Therapeutics, Llc Piperidinyl nociceptin receptor compounds
CN106336357A (zh) * 2016-08-29 2017-01-18 启东东岳药业有限公司 2‑羟甲基丙烯酸甲酯的制备方法
CN110143918B (zh) * 2019-06-19 2020-08-04 青岛农业大学 3,4-二氢-3-(2-羟基苯甲酰)-2(1h)-喹啉酮活性骨架及合成方法和应用
CN113264949B (zh) * 2021-05-31 2022-04-05 西南大学 一类螺苯并噁嗪哌啶α,β-不饱和酮类衍生物的设计合成与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1087770A4 (en) 1998-06-15 2001-11-14 Merck & Co Inc INHIBITORS OF PRENYL PROTEIN TRANSFERASE
ID29137A (id) * 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1
ES2316559T3 (es) * 2001-04-18 2009-04-16 Euro-Celtique S.A. Compuestos espiroindeno y espiroindano.
US20030078278A1 (en) * 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
PA8564201A1 (es) 2003-12-10
AR038235A1 (es) 2005-01-05
TW200302725A (en) 2003-08-16
UY27623A1 (es) 2003-08-29
WO2003064425A1 (en) 2003-08-07
GT200300014A (es) 2003-08-22
BR0307268A (pt) 2004-12-14
JP2005519921A (ja) 2005-07-07
EP1470126A1 (en) 2004-10-27
US20030158219A1 (en) 2003-08-21
US6869960B2 (en) 2005-03-22
CA2466915A1 (en) 2003-08-07
PE20030848A1 (es) 2003-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA04007242A (es) Compuestos de espiropiperidina n-sustituidos como ligandos para el receptor orl-1.
JP6878615B2 (ja) Ｓｈｐ２阻害剤として有用な新規な複素環式誘導体
EP1202994B1 (en) New compounds
US7592454B2 (en) Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
US20030078278A1 (en) Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
CN114085212B (zh) 异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
US20050153998A1 (en) Tetrahydroisoquinoline or isochroman compounds
JP4386639B2 (ja) セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての置換されたピロロキノリン化合物およびピリドキノリン化合物
TW201908293A (zh) 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺
ES2391932T3 (es) Espiro-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulenos
AU716435B2 (en) Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
JP3436509B2 (ja) Ｏｒｌ１−レセプター・アゴニストとしての１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカノン化合物
JP2024510747A (ja) シグマ配位子としての新規２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン誘導体
EP1931680B1 (en) Indol-3-yl-carbonyl-azaspiro derivatives as vasopressin receptor antagonists
ES2344131T3 (es) Derivados de espiro-piperidina como antagonistas del receptor v1a.
MX2008013760A (es) Compuestos restringidos como antagonistas del receptor del peptido relacionado con el gen de calcitonica (cgrp).
KR20090096748A (ko) 아미노피롤로[１,２-ａ]인돌 및 아미노피리다지노[１,６-ａ]인돌 유도체, 및 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
WO2024073282A2 (en) Heterocycles as modulators of nsd activity
US20040019070A1 (en) Pyrrole-condensed morphinoid derivatives
KR20060118477A (ko) Ｃｎｓ 장애 치료용 베타-락탐
MXPA99009765A (es) Compuestos de 1,3,8-triazaespiro[4-5]decanona como agonistas del receptor orl1