TW200302725A - N-substituted spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor - Google Patents

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Fumitaka Ito
Hiroki Koike
Asato Morita
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Description

200302725 砍、發明說明 (發明.兒明應敘明·發明所屬之技術領域先前技術、内容、實施方式及圊式簡單說明） 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明係有關經取代的螺嗫啶化合物及其鹽類、藥物 5前體或溶劑化物，及其一種醫學用途。同時，本發明係有 關包括該化合物或其鹽類、藥物前體或溶劑化物之一藥組 學成物。本發明之化合物對於ORL4受體具有結合親和力 。更詳細地，本發明之化合物對於該受體具有選擇性的拮 抗劑活性。本發明之化合物係適用於治療或預防由該受體 10及其内源性配位子所調節之病症或醫學狀況（其係選自疼 痛、一種中樞神經系統（CNS)病症等 發明背景 已辨識出三種類型的類鴉片受體一#、占與斤。如國 Μ際藥理學聯合會（IupHAR)所建議者，該等受體係以〇p(類 鴉片肽之縮寫）與數字下標之組合示之。即〇Ρι、〇1>2與〇1>3 分別對應《5-、/c-與卜受體。已發現其等屬於心蛋白質偶 σ文體，及分布於哺乳類動物的中樞神經系統（CNs)、末 梢區域與器官中。已知作為該受體的配位子之内源性與合 20成性類鴉片。據信内源性類鸦片肽之效應，係經由與主要 的類鸦片受體類型之交互作用而產生。例如，曾純化出内 源性類鸦片肽形式的腦肽啡，及其與5 _及“ _受體結人。 嗎啡係—熟知的非肽型類鴉片止痛劑，及具有主要對於 受體之結合親和力。曾廣泛地使用鴇片製劑作為藥劑 6 200302725 玖、發明說明 ，但諸如嗎啡與海洛英之藥物會引發一些副作用（諸如藥 癮與欣快症）。
Meuniei:等人報導自大鼠腦部分離出長度為π個胺基 酸之肽’其係為一孤生類鴉片受體之一内源性配位子 5 (Nature第337期第532-535頁乙文（1995年10月12日）乙文）， 及該受體現今稱作，，類鴉片受體類型1 (縮寫為ORL-1受體 。在同一篇報導中，曾將該内源性類牙烏片配位子介紹為 ORL1-受體之同效劑，及稱作”致痛素（nociceptine，簡稱 為 NC)’’。，同時Reinscheid 等人（Science 第 270 期第 792-794 10 頁（1995年）乙文）將同一配位子稱作’’孤生素（orphanin)FQ( 簡稱為0FQ或〇FQ)”。依據國際藥理學聯合會（IUPHAR)於 1998年之建議’該受體係示為〇p4(British Journal of Pharmacology 第 129期第 126M283 頁（2000年）乙文）。 曾於試管中及活體内研究類鴉片及其等對於該等受體 15 之親和力。目前可測試一類鴉片是否對於受體具有同效劑 或拮抗劑性質或該二者之組合。
Schering之WO 00/06545中揭露作為ORL1-受體配位子 (特別是作為該受體的同效劑）之°辰°定化合物。該文獻大體 上揭露具化學式I的化合物，其中X1與X2 —起形成一螺環 20 ，卩為-(^2·，m為1，及Z為R1G-(C3-C7)雜環烷基，但該雜 環並未與苯環稠合。
Merck之WO 99/6 5 494大體上揭露作為苯基-蛋白質轉 移酶抑制劑之螺嘬旅啶化合物，及該工作實例化合物係在 氮原子上被咪唑曱基取代之螺嘬嗓啶化合物。 200302725 玖、發明說明 【明内容]| 發明概要 本發明提供一種具下列化學式之化合物：
5 或其藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，其中： R1至R12係獨立地選自下列群中：氫；鹵代基；羥基 ;氰基；（CKC6)烷基；被1至5個可相同或不同的鹵代基取 代之（C】-C6)烷基；被1至5個獨立地選自下列群中的取代基 取代之（CVC6)烷基：羥基、胺基、[(crC6)烷基]NH-、 10 [(crC6)烷基]2N-、H2NC(=0)-、[(CrC6)烷基]NHC(=0)-、 [(CrC6)烷基]2NC(=0)-、（CrC6)烷氧基及一個完全飽和的 5至6員雜環基（其含有1至2個獨立地選自氮與氧之雜原子） ;(G-C6)烷氧基；被1至5個可相同或不同的鹵代基取代之 (CrC6)烧氧基；被1至5個獨立地選自下列群中的取代基取 15 代之（CrQ)烷氧基：羥基、胺基、[(q-CO烷基]NH-、 [(CrC6)烷基]2N_、H2NC卜0)-、[(crC6)烷基]NHC(=0)-及 [(Ci-C6)烧基]2NC(=0)_ ;胺基；[(crC6)烧基]NH- ; [(C!-C6)烧基]2N-，羧基，[(Ci_C6)院氧基]c(=〇)- ; H2NC(=0)-; [(CrC6)烧基]NHC(=0)-;其中該（crc6)烧基被一經基取代 20 之[(CVC6)烷基]NHC(二 0)- ; [(CrC6)烷基]2NC(=0)-;其中 一個或二個（CrC6)烷基被一羥基取代之[(crc6)烷基 200302725 玖、發明說明 ]2NC( 〇)-，選自苯基與萘基之芳基；及4至8員雜環基（在 ί衣中3有1至4個獨立地選自氮、氧與硫之雜原子）；或 R、R、r3與r4中之二者一起形成或_(CH2)广， 而剩餘之一基係如上所界定； 5 X與χ2係獨立地選自下列群中：CH2、CH-羥基、氧 、丽、硫、C(=0)、S〇2及[(CVC6)烧基]N ;或 X1與X2 —起形成CH=CH ; R係選自下列群中：氫；羥基；（Ci-C6)烷基；被1至 5個可相同或不同的鹵代基取代之（Ci_C6)烷基；被丨至5個 10獨立地選自下列群中的取代基取代之（Cl_c6)烷基··羥基、 胺基、[(CVC6)烧基]NH…[(Cl_C6)院基]π、Η2Ν€：(=〇)_ 、[(CrD烷基]NHC(=0)…[(Cl_C6)烷基]2NC(=〇)_、（cv C6)烷氧基及一個完全飽和的5至6員雜環基（其含有丨至2個 獨立地選自氮與氧之雜原子）；或 15 R及R與分離該取代基之二氫或四氫喳啉環的三個 環原子一起形成一個5至7員的部份不飽和或完全不飽和環 ，其中 未與二氫或四氫喳琳環共有及鄰近該二氫或四氫喳啉 環中的氮原子之該環原子，係一碳原子；未與二氫或四氫 20唆°林環共有之剩餘的1至3個環原子係碳原子，該等碳原子 中之一者係選擇性地被一個氮、氧或硫原子置換；及 未與二氫或四氫11奎σ林環共有之一或二個碳與氮原子， 係選擇性地被選自下列群中的取代基取代··氧代基；經基 ，（CrCd烷基；被1至5個可相同或不同的鹵代基取代之 200302725 玖、發明說明
(CKC6)烷基；被1至5個獨立地選自下列群中的取代基取代 之（CVC6)烷基：羥基、胺基、[(Ci-C6)烷基]NH-、[(C「C6) 烷基]2N-、H2NC(=0)-、[(CrC6)烷基]NHC(=0)-、[(CVC6) 烧基]2N- C(=0)-、（Ci-CJ烧氧基及一個完全飽和的5至6員 5 雜環基（其含有1至2個獨立地選自氮與氧之雜原子）；（CK C6)烷氧基；被1至5個可相同或不同的鹵代基取代之（cK C6)烷氧基；被1至5個獨立地選自下列群中的取代基取代 之（C「C6)烷氧基··羥基、胺基、[(CrC6)烷基]NH_、[(Cr c6)烷基]2N-、H2NC(=0)-、[(CrC6)烷基]NHC(=0)-及[(cr 10 c6)烷基]2N- C(=0)-;胺基；[(CVC6)烷基]NH-及[(CVCJ 烷基]2N-; R14與R15二者皆為氫，或一起形成氧代基；及 虛線代表一單鍵或雙鍵。 本發明的化合物對於類鴉片受體類型1(此後縮寫為 15 ’’ORL-1受體”)具有結合親和力。 因此，本發明之一目標係提供具化學式I之一化合物 ’其適於作為ORL-1受體之配位子。 本發明之另一目標係提供具化學式I之一化合物，其 係為ORL -1受體之調控劑。 20 本發明之另一目標係提供具化學式I之一化合物，其 具有對於ORL-1受體之選擇性親和力。該等化合物較佳具 有對於ORL-1受體（而非μ-受體）之選擇性親和力。 本發明之另一目標係提供具化學式I之一化合物，其 具有對於ORL-1受體之拮抗劑活性。 10 200302725 玖、發明說明 本發明之另一目標係提供具化學式I之一化合物，其 具有對於GRL.1受體之性及對於該受體之拮抗劑效應。 本發明係有關具化學式j之一化合物作為〇RL_〗受體的 配位子或調控劑之用途，較佳作為該受體的選擇性配位子 5 ，更佳作為該受體的拮抗劑，及最佳作為該受體的選擇性 拮抗劑。 【實施方式】 較佳實施例之詳細說明 如用於此之”疼痛”一詞，係包括急性與慢性疼痛、神 、、、垔病丨生或發义性疼痛（諸如疱療後神經痛、神經痛、糖尿 病性神經病或手術後疼痛）、骨關節炎或背痛、分娩疼痛 及嫻熟技藝者所知之疼痛（如c· R. Chapman等人所編輯及 由Ravanp觀公司所出版（1989年）之，，疼痛研究與療法之進 展乙書中所述之疼痛）。 15 如用於此之，，烧基，，一詞，係指一直鏈或分支的飽和單 價烴自由基，其包括（但不限於）甲基、乙基、丙基、異丙 基、正-丁基、仲-丁基、特_丁基等。 如用於此之”環院基，，-詞，係指—飽和的碳環自由基 ，其包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 20環庚基、環辛基、環壬基、環癸基等。 如用於此之，，烷氧基，，一詞，係指氧-烷基，其中”烷基，， 係如上所界定。 如用於此之，，鹵代基，，一詞，係指氟、氣、浪或蛾，較佳 為鼠或氣。 200302725 玖、發明說明 如用於此之，，治療，，一詞， 況或者該病症或病況的一或多種癥狀之逆於的病症或病 而 ”治療”係如上所界定。 之動％， 5 “完全飽和的5至6員雜環 氮盘氧之雜盾；、—— M “有1至2個獨立地選自 氧之㈣子）’，之實例’包括料絲、㈣基、料 土、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫„比喃基等。 ’、 在本說明部份中，”喳琳環” 喳啉環”。 一虱或四氫
1U 15 本發明具化學式⑴之-較佳㈣的化 R14與R15二者皆為氫。 八中 本电明具化學式⑴之_較佳類型的化合物 R14與R15-起形成氧代基。 〜、中 本發明具化學式⑴之—較佳類型的化合物，係其中X】 與X2獨立地選自下列群中：CH2、氧、随及[(Μ、)烧基 ]N’或者一起形成CH=CH。 本發明具化學式⑴之一較佳類型的化合物，係其中R1 、R2、R3與R4皆為氫。 本發明具化學式（I)之一較佳類型的化合物，係其中R5 20 、R6、R7與R8皆為氫。 本發明具化學式I之一更佳類型的化合物，係其中R9 、R與R係選自下列群中：氫；鹵代基；羥基；氰基； (crc：6)烷基；被1至5個可相同或不同的鹵代基取代之（c〗_ CO烷基；被1至5個獨立地選自下列群中的取代基取代之 12 200302725 玖、發明說明 (Crc6)烷基：羥基、胺基、[(CVC6)烷基]NH-、[(CrC6)烷 基]2N-、H2NC(=0)-、[(CrC6)烷基]NHC(=0)-、[((:丨-^烷 基]C(=0)-、（CrC6)烷氧基及一個完全飽和的5至6員雜 環基（其含有1至2個獨立地選自氮與氧之雜原子）； 5 H2NC(=0)- ; [(CrC6)烷基]NHC(=0)-及[(CrC6)烷基 ]2NC(=〇)- 〇 本發明具化學式I之一更佳類型的化合物，係其中R12 係選自下列群中：氫；鹵代基；羥基；氰基；（CrC6)烷基 ，被1至5個可相同或不同的鹵代基取代之（Ci-C6)焼基；被 ίο 1至5個獨立地選自下列群中的取代基取代之（Crc6)烷基： 羥基、胺基、[(CKC6)烷基]NH-、[(CrC6)烷基]2N_、 H2NC(=〇)-、[(Cl-C6)烷基]NHC(=0)-、[(C〗-C6)烷基 ]2NC(=0)-、（CrCJ烷氧基及一個完全飽和的5至6員雜環 基（其含有1至2個獨立地選自氮與氧之雜原子）； 15 H2NC(=0)- ; [(Cl-C6)烧基]NH- C(二0)-及[(CVC6)烷基 ]2NC(=〇)- 〇 本發明具化學式I之一更佳類型的化合物，係其中R〗3 係選自下列群中：氫；羥基；（CrC6)烷基；被1至5個可相 同或不同的鹵代基取代之（CrC6)烷基；被1至5個獨立地選 20自下列群中的取代基取代之（CrC6)烷基：羥基、胺基、 [(Ci-Cd烷基；]NH·、[(Cl_C6)烷基]2仏、h2NC (=〇)-、 C6)烧基]NHC〇=〇)-、[(crc6)烷基]2NC(=0)…（CrC6)燒 氧基及一個完全飽和的5至6員雜環基（其含有1至2個獨立 地選自氮與氧之雜原子）。 13 200302725 坎、發明說明 tl3月具化學式I之較佳的個別化合物係選自： 2,3_二氫14(2-氧代-1，2,3,4-四氫-3-喳啉基）甲基]螺 ⑽冬1，4，_嘬啶]; 3<2,3-二氫-1，H-螺[1H-茚-1，4，-噍啶]-1，-基甲基甲 氧基·3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮； 8_說基-3-[(^甲基-1，2-二氫-ΓΗ-螺[吲哚·3,4、嗫啶]-1 _基）甲基卜3，‘二氫喳啉-2(1H)-酮； 8-私基-3-(1’h，3H-螺[2-苯並呋喃·1，4，-噍啶;μΐ，_基甲 基）_3,4-二氳喳啉_2(m)-酮； 3-(2,3-二氫m·螺[茚_l54、„辰啶]]，_基甲基）·8_(羥基 甲基）-3,4·二氫喳琳_2(1Η)_酮； 8-氣-3-(2,3 -二氫-1 ’Η·螺[節-1，4’ -嚷咬]-1 ’ -基甲基）_ 3,4_ 二氫喳啉-2(1Η)-酮； 5 -氯-3·(2,3 -二氫-1 ’Η-螺[節-1,4’ - 口辰 σ定]-1 ’ -基甲基）_ 15 3,4_ 二氫喳琳-2(1Η)-酮； 8-(胺基甲基）-3-(2,3-二氫-1，Η·螺[茚-1，4、π辰啶基 甲基）-3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮；及其藥學上可接受的鹽類 與溶劑化物。 本發明具化學式I之較佳的個別化合物係選自： 2〇 6-(2,3-二氫-l’H-螺[茚，1，4，-噍啶]-1，·基甲基）-6,7·二 氫-5H-[1，4]噚嗉並[2,3,4-ij]喳啉-3(2H)-酮； 6-(2,3-二氫-l’H-螺[茚-1，4’-π辰咬]-1’-基曱基）β1，2 6 四氫-3Η，5Η-咄啶並[3,2，l-ij]喳啉·3_酮；及其藥學上可接 党的鹽類與溶劑化物。 14 200302725 玖、發明說明 其中R12及R13與分離該取代基之- 友k沾π --虱或四氫η奎琳3¾的 丨口 ^王/貝娘之具化學式I的化合物
二個環原子一起形成一個5至7員璟 ’亦可由化學式la代表之·· 全不飽和的2至4員碳鏈，其中Αι必須為一碳原子，A2至a4 中之-或二者選擇性地不存在，AiA4中之一者選擇性地 被氮、氧或硫原子置換（較佳以一氮或氧原子置換），及該 鏈之碳與氮原子中之一或二者係選擇係地被選自下列群中 10的取代基取代：氧代基；羥基；（Cl-C6)烷基；被丨至5個可 相同或不同的鹵代基取代之（Ci_C6)烷基；被1至5個獨立地 選自下列群中的取代基取代之（C1_C6)烷基：羥基、胺基、 [ΑΑ)烧基]NH-、基]2N-、H2NC(=0)-、[(Cr C6)烧基]NHC(=0)-、[(C】-C6)烧基]2NC(=0)-、（CVC6)烷氧 15基及一個完全飽和的5至6員雜環基（其含有丨至2個獨立地 選自氮與氧之雜原子）；（Cl-C6)烷氧基；被1至5個可相同 或不同的鹵代基取代之（Cl-C6)烷氧基；被1至5個獨立地選 自下列群中的取代基取代之（Cl_C6)烷氧基：羥基、胺基、 [(crc6)烷基]nh_、[(crc6)烷基]2n_、h2nc(=〇)·、[(Ci_ 20 c6)烧基]NHC(=0)-及[(CrC6)烧基]2NC(=0)-;胺基；[(Ci- C6)烧基]NH-及[(Cf-C6)烧基]2N-;及4σ林環中的氮環之間 15 200302725 玖、發明說明 的鍵及A較佳為一單鍵；及至rU、r14、r15、乂1及χ2係 如上所界定。本發明具化學式⑴之更佳類型的化合物，係 該等化合物’其中aLa2-A3-A4代表一完全飽和的2至4員碳 鏈’ A至A中之一或_者選擇性地不存在，a2至a4中之一 5者選擇性地被氮或氧原子置換，及碳原子中之一者係選擇 係地被選自氧代基與經基之取代基取代。 因此’本發明係有關一種藥學組成物，其包括一有效 量之如上所界定的具化學式丨之一化合物及一種藥學上可 接受的載劑’以用於治療哺乳類動物（包括人類）中由〇RL-10 1受體及其内源性配位子所調節之一疾病或醫學狀況。 本發明之一種較佳的藥學組成物包括如上所界定的具 化學式I之一化合物，其對MORLd受體具有選擇性。 本發明之一種更佳的藥學組成物包括如上所界定的具 化學式I之一化合物，其對於ORL-1受體具有拮抗劑效應。 15 本發明之一種更佳的藥學組成物包括如上所界定的具 化學式I之一化合物，其係為ORL-1受體之選擇性拮抗劑。 因此，本發明之一種藥學組成物（包括如上所界定的 具化學式I之一化合物），係適用於治療或預防選自下列群 中之一疾病或醫學狀況：疼痛；飲食失調症（包括厭食症 與暴食症），焦慮與壓力病況；免疫系統疾病；運動器官 失調；飲食失調症；記憶喪失、認知失調症及癡呆症（包 括老年癡呆症及由阿茲海默氏症、帕金森症及其他神經變 性病症所引起的該等疾病）；癲癇或驚厥及其相關癥狀； 一種中樞神經系統病症，其係與麩胺酸鹽釋出作用、抗痛 16 200302725 玖、發明說明
痛作用、空間記憶之破壞、血清素H Μ㈣I 中腦邊緣區之類多巴胺功能的傳導作用、所濫用藥物之獎 賞性質、針對紋狀體（striatal)與麩胺酸鹽對於運動活動的 效應之調控作用相關；心血管疾病（高血壓、心博徐緩及 5中風）；腎臟疾病（包括排水、鈉離子之排出及不適當分泌 抗利尿荷爾蒙（SIADH)之癥狀）；胃腸道病症；呼吸道病症 (包括成年人呼吸箸迫徵候群(伽8));自主神經系統病症 (包括排尿反射作用之抑制）；代謝病症（包括肥胖）；發生 腹水遁之肝硬化，性功能障礙；及肺功能之改變（包括梗 10 阻性肺疾病）。 本舍明係有關用於治療或預防_哺乳類動物（包括人 類）之-疾病或病況之-種方法，該疾病或病況係由on 受體及其内源性配位子所調節；該方法包括對於羅患該疾 病或病況之一哺乳類動物（包括人類），投予一有效量之如 15上所界定的具化學式I之一化合物。 更洋細地’本發明係有關用於治療或預防前述疾病或 醫學狀況之一種方法，其中該化合物對於0RL-1受體具有 選擇性。 更洋細地，本發明係有關用於治療或預防前述疾病或 2〇醫學狀況之一種方法，其中該化合物對於〇111^1受體具有 拮抗劑效應。 更詳細地，本發明係有關用於治療或預防前述疾病或 醫學狀況之一種方法，其中該化合物係ORLj受體之選擇 性拮抗劑。 17 200302725 玖、發明說明 口此本备明係有關用於治療或預防前述疾病或醫學 狀況之-種方法，其中該疾病或醫學狀況係選自下列群中 :疼痛’·飲食失調症（包括厭食症與暴食症）；焦慮與塵力 病況；免疫系統疾病；運動器官失調；飲食失調症；記憶 5喪失、認知失調症及癡呆症（包括老年癌呆症及由阿兹海 默氏症、帕金森症及其他神經變性病症所引起的該等疾病 ”癲癇或驚厥及其相關癥狀；一種中樞神經系統病症， 其係與麵胺酸鹽釋出作用、抗癲癇作用、空間記憶之破壞 、血清素之釋出、抗焦慮作用、中腦邊緣區之類多巴胺功 10能的傳導作用、所濫用藥物之獎賞性質、針對紋狀體 (striatal)與麵酸鹽對於運動活動的效應之調控作用相關 ;心血管疾病（高血壓、心博徐緩及中風）；腎臟疾病（包括 排水、納離子之排出及不適當分泌抗利尿荷爾蒙（siadh) 之癥狀）；胃腸道病症；呼吸道病症（包括成年人呼吸奢迫 B徵候群（ARDS));自主神經系統病症（包括排尿反射作用之 抑制）；代謝病症（包括肥胖）；發生腹水腫之肝硬化丨性功 能障礙·’及肺功能之改變（包括梗阻性肺疾病）。 遷用的合成 可依據已知的製備方法或下列反應流程圖中所說明之 20通用程序或製備方法，而製備本發明之具化學式I的化合 物。下列反應流程圖及論述中之反1至尺15、χι與χ2及八〗至 Α係如上所界定，除非另外說明之。本說明中之反應可於 環境壓力（即760毫米汞柱）與室溫（即25°C)左右進行，除非 另外說明之。 18 200302725 玖、發明說明 本發明之具化學式I的化合物之典型製備程序如下： 保護基： 胺基、羥基、巯基等可被一保護基保護，及之後可依 據一已知程序（如T. w. Greene等人所編輯之，，有機合成作用 5 中之保遵基（Protective Groups in Organic Synthesis)，，乙堂 (John Wiley & Sons公司於1991年出版）），在一適宜的反應 步驟中將該保護基移除。例如，典型地藉由與氯化节及碳 酸鉀之反應，而保護一級或二級胺，及該苄基（縮寫為Bn) 可藉由在ί巴-碳上之催化性氫化作用而加以移除。可在驗 10性條件下使用（BOC)2〇，而將特-丁氧基羰基（縮寫為B〇c) 加在胺基上，及該保護基可在鹽酸/乙酸乙酯中加以移除 。可在烷基化作用中使用氫化鈉，而以特·丁基二甲基甲 矽烷基（縮寫為丁BS或TBDMS)保護羥基。能以二曱基曱醯 胺中之TBDMSCI與咪唑引入該保護基，及使用一適宜試 15 劑（諸如氟化四丁基銨）加以移除。 離去基/引入碏醯某： 用於後述反應中之離去基係嫻熟技藝者所知者。該等 離去基包括鹵代基（諸如氯、溴與碘）、磺酸酯類（諸如Tf〇 (二氟甲基石黃酸酯）、MsO(甲石黃酸酯）、TsO(甲苯石黃酸酯））等 20 。可依據嫻熟技藝者所知之方法（如（a)使用三苯基膦 /CX4(PPh3/CX4)之鹵化作用（其中X係鹵代基）及（b)與TsCl之 反應及（c)與MsCl之反應），而將該等基引入一適宜的化合 物中。 鹵化作用： 19 200302725 玖、發明說明 可使用i化劑，而將羧酸或醇類轉變為烷基或醯基鹵 化物。醇類或羧酸分別轉變為烷基齒化物或醯基函化物之 作用’典型地係使用 S0C12、PC15、PC13、P〇Cl3、HBr、 PBr3、HI等進行之。 5 迄A化作用： 可依據嫻熟技藝者所知之一程序，進行烷基化作用。 更詳細地，可在一鹼金屬離子（諸如鉀離子）、鹼或其混合 物之存在下’藉由一鹵代基烷基（較佳為溴化物或碘化物 形式）而將一級或二級胺烷基化成為二級或三級胺。該烷 10基化作用亦可使用一親核性強鹼（其作用係移除二級胺自 由基之貪子）.而進行之。在該等反應中可使用硫酸鹽或磺 酉文孤以取代_化物。較佳在一催化劑（諸如氟删酸 (HBF4))或矽膠之存在下，藉由重氮基化合物而進行醇類 之烧基化作用。就烧基化作用而言，適宜的溶劑包括極性 非λ子/谷劑（諸如一甲基甲醯胺（Dmf)、二甲基亞石風、乙腈 (MeCN)、丙酮、二氧化硫、二氯甲烷、己烷等）；及包括 ^子〉谷劑（諸如水、醇類（諸如甲醇（MeOH)與乙醇（EtOH)、 乙一醇等），或其組合物。該等反應典型地係在約〇至所 用/合劑的迴流溫度之一溫度，進行約丨分鐘至約3〇小時。 可藉由與環亞胺化合物（諸如N-磷苯二甲醯亞胺）之反 應’接著藉由肼解作用或水解作用，而進行烷醇或烷基鹵 化物之化作用。若需要’能以有機磷試劑（在偶氮化合 物存在或不存在下）進行與鱗苯二曱醯亞胺之反應。 20 200302725 玖、發明說明 醯胺化作 若適宜，可在該反應中使用一鹼（諸如三乙基胺）或一 鹼催化劑（諸如N，N-二甲基胺基吡啶（DMAp)、仁咄咯烷並 咄啶（PPY)等）。適用於該反應之溶劑包括己烷、二氯甲烷 5 、四氫呋喃（THF)、。比啶等。 第1醯胺化作用一藉由醯基鹵化物所進行之胺類醯化 作用 能以氨或胺處理醯基鹵化物，以製備醯胺。該反應通 常在一含水鹼（其可捕捉所釋放的函化物離子）之存在或不 10存在下進行，及藉由冷卻或稀釋作用加以控制。醯基鹵化 物亦可在類似的條件下，與芳基胺、肼或羥胺反應。能以 戎方式，以苄氧羰基（縮寫為Cbz)或特-丁氧基羰基（縮寫為 Boc)進行胺基保護作用。 第2醯胺化作用一藉由酸酐所進行之胺類醯化作用 15 可依據上述第1醯胺化作用所述之類似程序，以氨或 一級或二級胺進行該反應。氨或一級胺可產生亞胺（包括 環狀亞胺），其中在氮上連接二個醯基。 第3醯胺化作用一藉由羧酸所進行之胺類醯化作用 能以氨或胺化合物處理羧酸，而製得醯胺。該醯胺化 2〇作用可在室溫中，在一偶合劑（具有或不具有一附加的鹼） 之存在下進行之。用於醯胺化作用中之一偶合劑，諸如肽 合成作用中所用的二環己基碳化二亞胺（DCC)。其他適用 於該等醯胺化作用中之偶合劑，包括N，n，-羰基二咪唑 (CDI)、二異丙基碳化二亞胺（DIpc)、^乙基」二甲基 21 200302725 玖、發明說明 胺基丙基）碳化二亞胺（WSC，水溶性碳化二亞胺）、苯並三 0坐基氧基-三（二甲基胺基）鱗六氟磷酸酯（BOP)、二苯基 填酿基疊氮化物（DPPA)等。依據與該等醯胺化作用類似之 一方法’可將環胺醯化。若該反應係處理鹵鹽形式之胺類 5 ’則可使用附加的胺類以截留所形成的鹵化氫。 第4 S&胺化作用一藉由羧酸酯所進行之胺類醯化作用 可將缓酸酯轉變為未經取代、經N-取代或經N，N-雙取 代之酿胺。可於一強鹼催化作用以及藉由氰化物離子的催 化作用存在下，在高壓下進行該反應。可在類似的反應條 10件下’分別藉由肼與羥胺，而自羧酸酯製備醯肼與異羥肟 酸。 弟5醯胺化作用一藉由醯胺或其他酸衍生物所進行之胺 類醯化作用 月b以该反應處理一胺之鹽類。在該反應中，nh2通常 15作用為一離去基。二級與一級胺（以其等的鹽類形式存在） 係該反應中最常用的試劑。可轉變為醯胺之酸衍生物包括 硫經酸、硫經醚類、酸氧基硼烷、三蟲代酮、α -酮 腈、醯基疊氮化物等。 該等酿胺化作用可在約〇 至溶劑迴流溫度之一溫度 20 ，在一反應惰性溶劑（諸如二氯甲烷（c2h2)、醇類（如甲醇 、乙醇或丁醇（BtOH))、乙腈、四氫呋喃（THF)、二甲基甲 醯胺(DMF)或肽啶或其組合物）中，進行約5分鐘至48小時。 酯類之水 可依據爛熟技藝者所知之一方法，在一酸、驗、金屬 22 200302725 玖、發明說明 離子、酵素或親核劑之存在下進行酯類之水解作用。酯類 欠解作用可在約0 C至溶劑的迴流溫度之一溫度，在一 反應惰性溶劑中進行約1至24小時。適用該反應的溶劑包 括醇類（諸如甲醇、乙醇）、四氫呋喃、乙酸等。 5 lljb作用 可使用酸催化作用，自羧酸與醇製得酯類。用於該反 應之典型的催化劑包括濃鹽酸、無水硫酸、對-甲苯磺酸 等醇一般作為溶劑，但亦可使用其他的反應惰性溶劑（ 諸如甲苯或一甲苯）。大幅地過量使用該醇，及可自反應 10 混合物中移除水。 還原作用 還原作用可藉由還原劑進行之。典型的還原劑為氫化 鋁鋰（LAH)、三乙基硼氫化鋰（LiEt3BH)、自氫化三甲氧基 鋁鋰（LiAlH(OMe)3)與碘化銅所形成之複合物、氫化二異 15 丁基鋁（DIBAL)及雙（三甲基甲矽烷基）醯胺化鋰（lhmds) 。典型的較溫和的還原劑為位於雙極性非質子溶劑（諸如 MeS02、DMF或環丁石風）中之Ν_4。其他的還原劑為辞 與酸或鹼、SnCh、鉻（II)離子等。例如，可在室溫中，藉 由UAIH4將羧酸還原為一級醇；及可藉由與鋅之反應，將 20 硝基還原為胺基。 该4反應可用於修飾所製得的化合物，或用於下列合成 方法中。 第卜1至1-6流私圖說明用於製備具化學式⑴之一化合 物之製備方法實施例。 23 200302725 玖、發明說明 第1-1流程圖 R1
第1-1流程圖說明本發明具化學式I的一化合物之一製 備方法。該方法包括藉由具化學式1-1 -1之一化合物（其中 L1係一離去基）進行具化學式1-1之一螺i啶化合物的烷基 ίο 化作用。在該反應之一較佳具體例中，具化學式1 -1之一 化合物能以一鹽類（諸如一鹽酸鹽）之形式進行烷基化作用 24 200302725 玖、發明說明 用於忒反應之具化學式1 - 1- 1之一較佳化合物，可為—石黃 酸鹽諸如MsO。該烷基化作用較佳可在一鹼之存在下，在 約至溫至溶劑的迴流溫度之一溫度，在一反應惰性溶劑中 進仃約10分鐘至48小時。適用於該反應的溶劑包括四氫呋 喃、異丙基醇（i-PrOH)、乙二醇、二甲基甲醯胺等。 具化學式1-1之一化合物可為一已知化合物，或即可 藉由已知方法（如J. Med· Chem· (1992年）第35期第2033頁 乙文）製備之。具化學式Μ·1之一化合物可藉由已知方法（ 如 J. Chem. Soc·，Perkin Trans.第 1期第 ion頁（1997年）乙 文）製備之。 第1-2流程圖說明具化學式⑴之一化合物之另一種製 備方法。 第1-2流程圖 R1
25 200302725 玖、發明說明
在該反應中，具化學式1 -1之一化合物可與具化學式1_ 2-1之一酸化合物反應。該還原性胺化反應可在一氫化劑 之存在下，在約0 °C在一反應惰性溶劑中進行約丨0分鐘至 5 48小時。用於該反應之一較佳氫化劑可為三乙醢氧基删氫 化鈉（NaBH(OAc)3)，而用於該反應之一較佳的反應惰性溶 劑可為四氫呋喃或二氯甲烷。該反應較佳可在一催化量的 乙酸（AcOH)存在下進行。該反應較佳可在酸性條件下，在 醇類中使用氰基硼氫化鈉（NaBH3CN)進行之。 1〇 可藉由將對應的羧酸或其酯類化合物還原，而製備具 化學式1-2-1之一化合物。該還原反應典型地在約〇 γ，在 一反應惰性溶劑（諸如二氯甲烷）中，使用氫化二異丁基鋁 (DIBALH)進行之。若需要，可在該還原反應之前，藉由 一適宜的鹵化劑（諸如亞硫醯二氯）而將羧酸轉變為對應的 15酿基齒化物。具化學式1-2-1之一化合物可藉由已知方法（ 如Synthesis (1995年）第1362頁乙文）製備之。 第U流程圖說明具化學式⑴之一化合物（其中r!4與 Rl5一起代表氧代基）之另一種製備方法。 26 20 200302725 玖、發明說明 第1-3流程圖
27 200302725 玖、發明說明 依據該反應流程，可藉由以具化學式1-3-2之一硝基苯 化合物（其中L2係一離去基諸如鹵代基）進行具化學式 之一化合物的烷基化作用，而製得具化學式丨_3_3之一化合 物’然後將所製得的化合物還原成為具化學式I之化合物 5 。該烷基化作用之進行係以強鹼（諸如雙（三甲基甲矽烷基） 醯胺化链或二異丙基醯胺化鋰）處理具化學式1_3_ι之一化 合物，及與具化學式1-3-2—化合物反應，而製得具化學式 1-3-3之一化合物。然後，可藉由硝基的還原作用將所製得 的具化學式1-3-3之化合物環化成為具化學式I之化合物。 10以鹼處理具化學式1-3-1的一化合物之處理作用及後續與具 化學式1-3-2—化合物之反應，可在約°c至〇之一溫 度（較佳約-78 C至-40。〇，在一反應惰性溶劑（諸如四氫呋 喃）中進行約10分鐘至48小時。將具化學式1_3_3之一化合 物還原而得具化學式I的一化合物之反應，可在〇 °C至所用 15溶劑的迴流溫度之一溫度，在一反應惰性溶劑中，藉由使 用一金屬催化劑而進行催化性氫化作用約1〇分鐘至48小時 。典型的金屬催化劑諸如鈀催化劑。 可在約室溫至1 00 C之一溫度，在一反應情性溶劑（諸 如乙醇）中’藉由具化學式1 -1之一化合物與3 -溴丙酸g旨及 20 N，N-二異丙基乙基胺反應約1至48小時，而製備具化學式 之一化合物。具化學式1-3-2之一化合物即可藉由已 知方法製備之。 第14流程圖說明具化學式⑴之一化合物之製備方法 ’其包括將具化學式1-4-1之一螺嗫哌啶衍生物與具化學式 28 200302725 玖、發明說明 1 -4-2之一丙烯酸酯衍生物反應，將所製得的化合物與具化 學式1-4-3之一硝基苯化合物偶合，及形成喳啉環。 第1-4流程圖
29 10 200302725 玖、發明說明 具化學式1-M之化合物與具化學式ι-4-2之一化合物（ 其中L3係一離去基諸如（CrC6)烷基_〇)之反應，可在一鹼（ 諸如三乙基胺或二異丙基乙基胺）之存在下，在約室溫至 所用’谷知彳的迴流溫度之一溫度，在一反應惰性溶劑中進行 5約30分鐘至24小時。所得的化合物可與具化學式}^。之一 化合物進行偶合反應，而製得具化學式1-4-4之一化合物。 該反應可在一強鹼（諸如雙（三甲基甲矽烷基）醯胺化鋰 (LHMDS)、二異丙基醯胺化鋰（LDA)等）之存在下，在約_ 1〇〇 c至室溫之一溫度，在一反應惰性溶劑中進行約分 10鐘至24小時。該反應較佳在烷基化作用中用以增進反應性 、選擇性及溶解性之一共溶劑（諸如二甲基_3,4,5,6_四 氫-2(1H)-嘧啶酮（DMPU))之存在下，進一步地進行。適用 於上述反應中之溶劑包括：脂族烴（諸如己烷、庚烷及石 油醚）；芳族烴（諸如苯、甲苯及二甲苯）；_化烴（諸如二 b氯甲烧、氯仿、四氯化碳及二氯乙烧）；及驗類（諸如二乙 基醚、二異丙基醚、四氫呋喃及二噚烷）。 可在一還原作用（諸如一催化性還原作用）條件下，進 行在具化學式1-4-4之一化合物中形成喳啉環之作用。適宜 的還原作用條件可為在氫氣環境下，在室溫左右及在一反 2〇應惰性溶劑中進行經鈀催化的氫化作用約30分鐘至24小時 。適宜的溶劑實例包括醇類（諸如甲醇、乙醇、丙醇、異 丙醇及丁醇）及有機酸（諸如乙酸與丙酸）。該還原作用亦可 在約室溫至溶劑的迴流溫度之一温度，在一酸性溶劑中使 用鐵催化劑進行約U24小時。適宜的溶劑實例包括醇類（ 30 200302725 玖、發明說明 諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇及丁醇）及有機酸（諸如乙 酸與丙酸）。該反應可為一鹼（諸如三乙基胺）之存在下，在 室溫左右進行約30分鐘至24小時。適宜的溶劑實例包括： 月曰私烴（諸如己烷、庚烷及石油醚）；芳族烴（諸如苯、甲苯 5及二甲苯）；函化烴（諸如二氯甲烷、氯仿、四氣化碳及二 氯乙烷）；及醚類（諸如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃 及二噚烷）。 具化學式1- 4 - 3之硝基苯化合物可依據已知方法製備之 · ’諸如期刊文獻中所述者（如R· Zamb〇ni等人於Can· j· ίο Chem. (1978年）第 56 期第 2725 頁乙文；Davis 等人於 J. Med·
Chem· (1975年）苐18期第752頁乙文；Neumeyer等人於J.
Med. Chem· (1976年）第19期第25頁乙文；McCord等人於J.
Heterocycl· Chem· (1982年）第 19 期第 4〇1頁乙文等）。 第1-5流程圖說明具化學式⑴之一化合物（其中與 15 R 一起代表氧代基）之製備方法，其係藉由四氫喳啉或二 氫喳啉環的形成作用，接著藉由與一適宜的螺哌哌啶化合 ·_ 物之偶合反應（見第1-5流程圖）而進行之。 第1-5流程圖
31 200302725 玖、發明說明 0 0
具化學式1-5-1之硕基苯化合物可與丙二酸酯反應，及 還原成為具化學式1-5-2之化合物。具化學式的化合 10 物與丙二酸酯之間之反應，可在一鹼（諸如嘬啶或三乙基 胺）之存在下，在溶劑的迴流溫度左右，在一反應惰性溶 劑中進行約丨至24小時。適宜的溶劑實例包括：脂族烴（諸 如己烷、庚烷及石油醚）；芳族烴（諸如笨、咄啶、曱笨及 二曱苯）；鹵化煙（諸如二氣甲焓 备 V 軋T况虱仿、四氣化碳及二氯 乙烧）’及類（諸如二乙基_、— ^ 一異丙基驗、四氫吱喃及 二噚烷）。可將所得的化合物分離出 原作用而得具化學式1-5-2之化合物 及進行一適宜的還 該還原作用可在約0 32 15 200302725 玖、發明說明 c至所用溶劑的迴流溫度，使用一金屬催化劑進行約分 鐘至48小時。該還原作用典型地可在已知條件下進行，諸 如經鈀催化的氫化作用或酸性條件下之經鐵催化的還原作 用。所得的化合物可在醯胺化作用條件下，在約〇 γ至所 5用溶劑的迴流溫度，使用一偶合劑與具化學式i-4-i之化合 物偶合約10分鐘至48小時，而得具化學式〗之化合物。典 型地，該醯胺化作用可使用一適宜的偶合劑（諸如水溶性 碳化二亞胺（WSC))進行之。 12 依R而定，在與具化學式1_4-1之化合物偶合之前， 10可在具化學式U-2的化合物中引入一個不同的離去基。可 將具化學式1-5-2的化合物中之羧基還原為羥基甲基，及該 羥基可被一離去基（諸如三氟甲基磺酸酯（Tf〇)、甲磺酸酯 (MsO)、甲苯磺酸酯（Ts〇))所置換。該還原作用可使用一 還原劑（諸如鋰還原劑或氫化二異丁基鋁（DIBALH))進行之 15 。該等離去基之引入作用可在已知條件下進行。例如，甲 石只酸酯（MsO)之引入作用可在咄啶中進行，或使用三乙基 月女而在一反應惰性溶劑（諸如二氯甲烧）中進行。然後，所 製侍的化合物可在一鹼（諸如三乙基胺或N，N_二異丙基乙 基胺）之存在下，在一反應惰性溶劑（諸如乙醚）中與具化學 20式l-4—1之化合物偶合，而得具化學式I之化合物。 具化學式1-5_2的化合物之其他羥基甲基衍生物可藉由 已知方法（如 A· Claesscm 等人於 Bioorg. Med· Chem. Lett· (1996年）第6期第21635頁乙文）製備之。 可藉由具化學式I之適宜化合物的至之間的環化 33 200302725 玖、發明說明 作用，而製備具化學式Ia之三環化合物。依所欲的環員及 其等在三環化合物中之位置而定，Rl2#R】3中之二者或一 者可在環化作用之前被適宜的取代基置換。在R12、R!3或 置換R】2及/或R13的取代基中含有幾基之情況下，該等基可 5被％化，而付在三環中含有對應幾基之具化學式^的化合 物。該反應可在藉由魏酸或其衍生物所進行的晞烴醯化作 用中所用之已知條件下進行。例如，該反應典型地可使用 一質子酸（諸如聚磷酸（PPA))，在1〇〇 γ左右進行刊分鐘至 24小化。具化學式〗之化合物（其中rU為羥基或含有羥基之 10取代基而R ^氫或含有胺基之一取代基），可在藉由幾 酸所進行的胺類酿化作用的已知條件下進行環化作用，而 得對應的具化學式Ia之三環化合物。該反應可使用一偶合 W (諸如N，N -羰基二咪唑（CDI)、水溶性碳化二亞胺 (WSC)) ’在約〇 c至室溫之一溫度，在一反應惰性溶劑（諸 15如四氫吱喃）中進行。若在具化學之化合物中的r12與 所引入之適宜離去基係羥基或含有羥基之一取代基 4反應可在已知的烷基化作用條件下進行環化作用，而 知對應的具化學式ia之化合物。 可猎由一適宜起始物質的喳啉環形成作用而得該三環 狀環，及藉由如第！·6流程圖所述之與具化學式卜之一 化合物的偶合反應，而製備具化學式la之化合物。 34 200302725 玖、發明說明 第1-6流程圖
R 12 R 11 R' 35 200302725 玖、發明說明 具化學式1-6-1之化合物，其中L5至L6各獨立地為離去 基。δ亥荨化合物可藉由已知程序（如j· Med· Chem. (1998年 )第41期第3539頁乙文及Tet· Lett. (1993年）第34期第6185頁 乙文）製備之。具化學式之化合物可在已知條件（諸如 5經鈀催化的氫化作用）下，還原成為具化學式1-6-2之化合 物’及可在所製得的化合物中引入一適宜的離去基。。然 後’所得的化合物可在與上述類似的條件（如在約〇。€至溶 背J的迴机溫度之一溫度，使用一金屬催化劑進行醯胺化作 用約10分鐘至48小時。）下，與具化學式卜4-1之一化合物 1〇偶合，而得具化學式la之化合物。 若需要，可藉由本說明部份所述的反應或 進一步修飾所製得之具化學式I的化合物之取代基 15 20 所有的上述反應及前述方法中所用的新穎起始物質的 製備作㈣使用習知與適宜的試劑，而其等性能或製備之 反應以及用於分離所欲產物之程序係嫻熟技藝者所熟知的 σ多閱先則文獻及此述的實例與製備作用部份。 1由將具化學式⑴之_化合物的溶液及所欲的適宜酸 缝此° ^，即可製備具化學式⑴之-化合物的藥學上 可接受的鹽類。該鹽類可自溶液中沈澱及藉由過㈣用收 集之，或藉由蒸發除去溶劑而回收之。 本發明亦包括經同位素標示之化合物，其係與化學式 ⑴中所引述者相同，但盆 .^ ^〒之一或多個原子係被原子質量 或吳量數不同於自铁中赍 …、吊見的原子質量或質量數之一原子 所置換。可納入本發 勺化a物中之同位素實例包括氫、 36 200302725 玫、發明說明 碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，其分別諸如·· 2氫、3 氫、13碳、14碳、15氮、17氧，氧、3丨磷、32磷、35硫、】8 氟及氯。含有前述的同位素及/或其他原子的同位素之本 發明的化合物、其藥物前體及該化合物或該藥物前體之藥 5學上可接受的鹽類，係涵蓋於本發明的範疇之内。本發明 經特定同位素標示之化合物，例如該等納入放射性同位素 諸如3氫與14碳者，係適用於藥物及/或受質之組織分布分 析。就其等在顯示與摘測上之容易性而言，以氣標記（即3 氫）與妷-14(即14碳）同位素係為特佳者。更進一步，若以諸 氘（即氫）之較重的同位素取代，可因較高的代謝安定性 (例如增加活體内之半衰期或降低所需之劑量），而提供治 '々优點，因此其在一些情況下係為較佳者。本發明經 ^位素標示之具化學式⑴的化合物及其藥物前體，一般可 藉由以即可取得之經同位素標示的試劑取代非經同位素標 15不的试劑’而藉由揭露於上述流程圖及/或後述的實例與 製備作用中之程序製備之。 20 發明具化學式⑴之化合物係鹼性，因此其等可形成 力成鹽類。所有的該等鹽類係涵蓋於本發明的範蜂之内 然而，必f使用適用於投藥至一哺乳類動物之藥學上可 妾又的Ϊ文加成鹽類。該酸加成鹽類可藉由標準方法製備之 ^ 可藉由將該鹼性化合物與位於水中或一有機溶劑 (名如甲醇或乙醇或其混合物）中之實質上相等比例的酸接 ^而製備該鹽類。該鹽類可自該溶劑中結晶或蒸發除去 44而分離之。所形成的典型鹽類為鹽酸鹽、硝酸鹽、 37 200302725 玖、發明說明 石瓜®夂鹽、硫酸氫鹽、磷酸 牛凰鹽、乳酸鹽、檸檬酸 洒石I鹽、琥珀酸鹽、順式丁烯二酸、反式丁烯二酸鹽 、葡萄糖酸鹽、糖質酿趟、楚田喊綠 負酉夂鹽本$酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸 鹽、本石黃酸鹽、對甲笑 , 對子本石只酸鹽、卓酸鹽及雙羥萘酸鹽 (1’1 -亞甲基-雙_(2_羥基_3·萘酸鹽))。 適且的驗性鹽類係自形成無毒性鹽類之驗形成，及其 實例為鈉、鉀、鋁、鈣、鎂、鋅、及二乙醇胺鹽。八 有關適宜鹽類的綜論文獻，請見如明等人於j. Ph_· Sci·第66期第頁（1977年）乙文。 ^發明具化學式化合物或其鹽類之藥學上可接受 的溶劑化物，係包括水合物。 10 具化學式I的化合物之多形體與互變異構物，亦涵蓋 於本發明的範疇之内。 發現具化學式（I)之化合物具有對於〇RL_丨受體之選擇 f生親f力及ORL-1又體拮抗劑活性。因此，該等化合物係 適於作為哺乳類個體（特別是需要該藥劑的人類）之止痛劑 、抗發炎劑、利尿劑、麻醉劑、神經保護劑、抗高血壓劑 及抗焦慮劑。可藉由下列試驗而分別證實該親和力、拮抗 劑活性及止痛活性。 -0 #.一發丄爱屬之選摞柹赧知六 QRL-1受體結各分析： 經人類〇RL-1受體轉移感染之HEK-293細胞膜，與在 最終體積為200微升的50 mM HEpES緩衝液（pH值為7·4及 含有10 mM氯化鎂與i mM EDTA)中之〇4 ηΜ [3Η]致痛素 38 200302725 玖、發明說明 (nociceptin)、i ·〇毫克經小麥胚芽凝集素塗覆的spA小珠與 不同濃度的試驗化合物，於22°C培養45分鐘。藉由添加ι // Μ未經標不的致痛素（nociceptin)，而測定非專一性結合 作用。在反應之後，分析皿於！，〇〇〇 rpm離心丨分鐘，然後 5 藉由液體閃爍計數器測量放射性。 “-受體結合分析： 經人類受體轉移感染之CHO-K1細胞膜，與在最終 體積為200微升的50 mM三羥甲基胺基甲烷_氣化氫（Tds_ HC1)緩衝液（pH值為7·4及含有5 mM氯化鎂）中之1() nM 1〇 [3H] DAMGO、1·〇毫克經小麥胚芽凝集素塗覆的spA小珠 與不同濃度的試驗化合物，於22°c培養45分鐘。藉由添加 1 // Μ未經標示的DAMGO，而測定非專一性結合作用。 在反應之後，分析皿於15〇〇〇 rpm離心丨分鐘，然後藉由液 體閃爍計數器測量放射性。 15 以作為化合物濃度之一函數之方式，將依此方式所得 之各非專一性結合作用百分比繪圖。使用S型曲線測定 50%結合作用（亦即ic50數值）。 在該試驗中，後述工作實例所製備之較佳化合物顯示 對於ORL-1受體之結合親和力高於# _受體。 Z〇 冗50 (ΟΙ1 受體）nM/ IC5〇 (卜受體）ηΜ < 1.0 QRL-1受體功能分析： 經人類ORL-1受體轉移感染之HEK_293細胞膜，與位 於含有1.5亳克經小麥胚芽凝集素塗覆的spA小珠之分析緩 衝液（20 mM HEPES、100 _氯化鈉、$ mM氯化鎭、i 39 200302725 玖、發明說明 mM EDTA、5 mM GDP、1 mM DTT及pH值為 7.4)中之400 pM [35S]GTPt"S、10 或 50 nM 致痛素（nociceptin)與不同濃 度的試驗化合物（最終體積為200微升），於25°C培養60或90 分鐘。在致痛素（nociceptin)不存在下分析基礎結合作用， 5 及非專一性結合作用係藉由添加1〇 mM未經標示的GTP r S 而界定之。藉由液體閃爍計數器測量與膜結合的放射性。 在該試驗中’第20與31例的標題化合物顯示在1〇 nM致痛 素（nociceptin)刺激下之IC5G數值為13 nM。 止痛試驗： 10 小鼠之閃尾試驗： 在投予試驗化合物之前與之後，記錄因輻射熱刺激抽 回尾部之等待時間。截止時間係設在8秒。 企鼠之乙酸翻滾試驗： 將0.7%(體積/體積）的乙酸食鹽水溶液注入小鼠腹膜内 15 (0.16毫升n〇克體重）。在注射乙酸之前，投予試驗化合物 。一旦注入乙酸之後，立即將動物置入1公升的燒杯中， 及記錄其翻滾現象達15分鐘。 企鼠之甲醛液舔舐誠.醅： 以皮下注射方式在小鼠之一後爪注入2%甲醛液，而 2〇起始由甲醛液所引發之後爪舔舐作用。在注射曱醛液之前 ’投予試驗化合物。在注射甲醛液之後之45分鐘期間，記 錄總共的碌紙時間。 鼠機械性痛謦過敏試驗： 使用一痛覺計（義大利之Ug0 Basile公司），測量對於 40 200302725 玖、發明說明 機械性致痛刺激之反應。在爪上施加壓力，直至大鼠抽回 其後爪為止。以皮下注射方式在後爪注入1%(重量/體積） λ -鹿角菜膠食鹽水溶液’及於注射之前與之後測量該抽 回反應。試驗化合物係於適宜的時點投予。 5 鱼ΑΑϋ膠所引發之大鼠熱痛謦過敏試驗： 使用一趾试驗裝置（義大利之Ug〇 Basile公司），測量 對於熱致痛刺激之反應。在爪上施加輻射熱刺激，直至大 鼠抽回其後爪為止。以皮下注射方式在後爪注入2%(重量/ 體積）又-鹿角菜膠食鹽水溶液，及於注射之前與之後測量 10該抽回反應。該試驗方法係述於K· Hargreaves等人於Pain 第32期第77-88頁（1988年）乙文。 馒收縮傷害模式（CCI模式）： 依據班奈特（Bennett)之方法（Bennett等人於Pain第83期 第169-182頁（1999年）乙文），製造慢性收縮傷害。在投予 15試驗化合物之前與之後，使用馮弗萊（von Frey)毛髮（美國· 伊利諾州Stoelting公司）分析大鼠之觸覺異常疼痛 (allodynia) 〇 部份坐骨神經縛紮槿式rpsT) · 該試驗可依據與Ζ· Seltzer等人於Pain(丨99〇年）第43期 20第205-218頁乙文(標題：藉由部份坐骨神經損傷在大鼠中 所引發的神經病痛病症之新穎行為模式）所述之類似程序 進行之。 具化學式I之化合物亦可與—種CQX_2抑㈣、非類固 醇類消炎藥（NSAID)、類鸦片止痛劑（諸如嗎啡、類加巴潘 41 200302725 玖、發明說明 汀（gabapentinoid)、血清素_去甲腎上腺素再吸收抑制劑 (SNRI)、克他命（ketamine)、NMDA受體拮抗劑等）併用。 5 10 15 20 本發明具化學式⑴之化合物可經由口服、非經腸或局 部路徑，藉由習知的藥學措施而投藥至哺乳類動物，以用 於治療所示之錢。就藉由任—路彳續^人類病患之投藥 作用而言，每日劑量係介於約〇.〇1毫克/公斤病患體重至約 ο毫克/公斤病患體重之範圍，較佳每日約〇〇1毫克/公 斤至約1_毫克/公斤體重，能以單—或分開的劑量投藥 。然而’需依所治療病患之體重與狀況、所用的化合物、 所治療的疾病狀態及所選擇的特定投藥路徑而有所變動。 本發明之化合物可單獨投藥，或藉由上述所示之任一 路徑與藥學上可接受的載劑合併投藥，及能以單—或多個 的劑量投藥。—般而言，該化合物可與各種藥學上可接受 ㈣劑混合，其形式為鍵劑、粉末、膠囊、菱形鍵劑、糖 名疋硬質糖果、喷劍、乳霜數 , > 衣_礼才目車人用、检劑、膠；東物、凝膠 糊劑、乳液、油膏、懸浮液 夜酏劑、糖漿等。該 杀予上可接受的載劑包括溶劑、賦形 、 、U W、塗層劑、固色劑 夕3劑、潤滑劑、崩解劑、增溶劑 W懸汙劑、乳化劑、 女疋㈣、緩衝劑、張力劑、防腐劑、 色劑等。 。周味劑、芳香劑、著 例如鍵劑可含有各種賦形劑(諸如搬粉、乳糖、葡萄 糖、微晶纖維素、硫酸鈣、碳酸鈣、$ 一 汾腐十Ϊ 月 、氧化欽等）、 主日蜊（諸如明膠、羥基丙基纖維素 、阿加# _ 、 ）、^ θ劑（諸如明膠 、甲基纖維素等）及崩解 崤如澱粉、瓊脂、 42 200302725 玖、發明說明 明膠、碳酸氣納等）。此外，潤滑劑（諸如硬 通常非常適用於f錠a石） 物Μ 、、。亦可使用類似類型的固態組成 物作為明膠膠囊中之填料 括乳糖以及高分子量丄:一…物質亦包 tlr 子里當含水的轉液及/或馳 別係口服投藥作用所欲者時，活性成份可與各種增甜劑或 調味劑、著色物質或染料混合，及若為所欲者亦與乳化劑 =懸輸及稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及 其各種類似的組合物）混合。 10 一般而言’在該等口服劑型中之本發明的治療有效性 化合物之濃度水平，係自5重量％至7()重量％，較佳自⑺重 量％至50重量〇/0。 本發明化合物之溶液形式能以非經腸方式注射，諸如 以皮内、皮下、靜脈或肌内方式。例如，該溶液係無菌水 溶液、含水懸浮液及可食用性油溶液。可將該水溶液適宜 η地加以緩衝（較佳pH值高於8)，及可含有足量的鹽或葡萄 糖以使該溶液與血液等渗壓。該水溶液適於靜脈注射之用 。含水懸浮液可含有一適宜的分散劑或懸浮劑，諸如羧基 曱基纖維素納、甲基纖維素、聚乙稀基肤嘻烧鋼或明膠: 含水懸浮液適於皮下或肌内注射之用。在可食用性油溶液 20中可使用諸如棉杆油、芝麻油、挪油或花生油之食用油。 該油溶液適於關節内、肌内及皮下注射之用。即可藉由嫻 热技藝者所熟知之標準藥學技術，在無菌條件下製備該等 溶液中之所有者。 當治療皮膚的發炎狀況時，亦可能以局部方式投予本 43 200302725 玖、發明說明 發明的化合物，其較佳係依據標準藥學措施，以乳霜、膠 凍物、凝膠、糊劑、油膏等之方式達成。 皆例與製備作用 藉由下列實例與製備作用說明本發明。然而，應瞭解 5 本發明並非受限於該等實例與製備作用之細節。以一布奇 (Buchi)微溶點裝置測量溶點’及未經校正。以Shimadzu紅 外線光譜儀（IR-470)測量紅外線吸收光譜（IR)。除非另外 說明之，否則藉由JEOL NMR光譜儀（JNM-GX270 (270MHz)或 JNM-LA300 (300MHz))在 CDC13 中測量與 13C 10 之核磁共振光譜（NMR)，尖峰位置係以自四甲基石夕烧之 ppm低磁場示之。峰形係如下示之：s :單峰；d :雙峰；t :三峰；m:多重峰；br:寬廣。 可使用華特斯（Waters) LC-MS系統（LC為2690而ZMD 為MS)，測得化合物（可依據通用程序a或B加以製備或者 15如後所揭露的實例加以製備）的分析數據。 LC-MS之分析條件：管柱ymc CombiScreen基礎型4.6 毫米X 50毫米’流速為1亳升/分鐘；移動相：設定以5分 鐘的時間自20%甲醇/8〇0/〇之位於水中的〇.1〇/〇甲酸轉變至 90%甲醇/10%之位於水中的〇1〇/〇甲酸，維持5分鐘；波長 20 220-400 nm。MS偵須ij 器 ApCi錐 3〇伏特。 第1製備作用 乙基（1-甲基氣代-1，2,3,4-四氫-3-喳啉基）羧酸酯 於-78 C ’在K甲基-2-氧代-1，2,3,4-四氫-3-喳啉（其係 藉由N-甲基化作用自3,4-二氫-2(1]9)-喳啉酮製備之，15〇 44 200302725 玖、發明說明 克，9.31亳莫耳）與氰基甲酸乙酷（138克，1397毫莫耳）於 四氫口夫喃（40毫升）中之經授拌的一溶液中，添加二異丙基 醯胺化鋰（2M溶液，1〇·2亳升，2〇·48毫莫耳）。在_78 0(：至_ 40 C攪拌4小時之|，在·78 〇c的反應混合物中添加二異 5丙基醯胺化鋰（2M溶液，15亳升，30毫莫耳）。在_78 〇c至 室温擾拌17小時之後，以水（3〇亳升）將反應混合物驟冷， 及以乙_(50毫升X 3)萃取之。以鹽水萃取混合後的萃取物 ，加以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮而得3 ·22克粗製產物， 其藉由矽膠管柱層析法（以3/1之正_己烷/乙酸乙酯洗提）加 10以純化，而得930.5亳克（43%)黃色油形式之標題化合物。 巾 NMR (270 MHz，CDC13) 5 7.32-7.24 (4Η，m)，7·19 (1Η，br.d，J=7.1Hz)，7·087·6·97 (2Η，m)，4.28-4.07 (2Η， m)，3.61 (1Η，dd，J=5.8、9·4Ηζ)，3.39 (3Η，s)，3.32 (1Η， dd，J-9.4、15.7Hz) ’ 3.07 (1H，dd，J=5.9、15·6Ηζ)，1.21 15 (3H，t5 J=7.1Hz)。 MS (El直接型）1T1/Z : 233 (M)+。 _第2製備作用 3-羥基甲基-1-甲基-2-氧代-1，2,3,4-四氫喳啉 於-40 〇C，在乙基（1-甲基-2-氧代-i，2,3,4-四氫-3-喳啉 20基）羧酸酯（49〇·8亳克，2·1毫莫耳）於四氫呋喃（1〇毫升）中 之經攪拌的一溶液中，添加硼氫化鋰（68.6毫克，3.15毫莫 耳），及於-40°C至-15 °C繼續攪拌2.5小時。以乙酸乙酯（5 毫升）與水（15亳升）將反應混合物驟冷，及以乙酸乙酯（3〇 毫升X 1)萃取之。以2N鹽酸將水層酸化至PH值為3，及以 45 200302725 玖、發明說明 乙I乙S旨（20亳升x 2)萃取之。將混合後的萃取物乾燥（硫 酉久鈉）、過濾及濃縮而得478 4亳克的油。其藉由製備級 TLC(1毫米厚的石夕膠板：以ln之正·己烧/乙酸乙醋洗提）加 以純化，而得66·6毫克（17❻/〇)油形式之標題化合物。 NMR (270 MHz ^ CDC13) 5 7.27 (1H? br.dd? J=7.4 ^ 8.2Hz)，7·18 (1H，br.d，J=7.4Hz)，3.89 (2H，d，卜5·4Ηζ)， 3·37 (3H，s)，2.94-2.63 (3H，m)。 MS (El直接型）m/z : 191 (M)+。 JL3製備作用 3-M基甲基-1-甲基-1，2,3,4-四氫嗜琳 於〇 C，在乙基（1-甲基氧代四氫_3_喳啉基 )羧酸酯（601.3毫克，2·58亳莫耳）於四氫呋喃（1〇毫升）中之 經攪拌的一溶液中，添加硼氫化鋰（84.3毫克，3.87毫莫耳 )’及於0 C繼續攪拌2 · 5小時。在經擾拌的反應混合物中 ’添加棚氫化鐘（40毫克），及於〇 °c至室溫擾拌14小時。 以0 C的乙酸乙酯（5毫升）與水（15毫升）將反應混合物驟冷 ，及以乙酸乙酯（20毫升X 3)萃取之。將混合後的萃取物乾 燥（硫酸鈉）、過濾、及濃縮而得500.1毫克的油。其藉由製備 級TLC(1毫米厚的矽膠板：以3/2之正-己烷/乙酸乙酯洗提 ，展開二次）加以純化，而得211亳克（46%)油形式之標題 化合物。 4 NMR (270 MHz，CDC13) δ 7.12-7.06 (1H，m)， 7.00-6.93 (1H，m)，6.66-6.58 (2H，m)，3.67 (1H，dd，J=5.9 、10.6Hz)，3.58 (1H，dd，J=7.4、1〇·6Ηζ)，3·31 (1H，ddd， 46 200302725 玖、發明說明 卜1·5、4.0、ΐΐ·6Ηζ)，3.02 (1H5 dd，卜8·2、11·2ΗΖ)，2.89 (3Η，s) ’ 2.89-2.79 (1Η，m)，2·54 (1Η，dd，J=8.9、15.8Hz) ’ 2.32-2.15 (1H，m)，1.73 (1H，br.s)。 MS (ESI正型）m/z : 178 (M+H)+。 5 第1例 2,3-二氫-l’-[(i_甲基_2•氧代4,2,3,4_四氫喳啉基）甲 基]螺[1H-茚]，4，-噍啶] 於〇 °c，在3-羥基曱基-i-甲基_152,3,‘四氫喳啉（86 4 毫克，0.452毫莫耳）與三乙基胺（〇11毫升，〇814亳莫耳） 10於二氣甲烷（4.5毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加甲磺醯 氯（0.04亳升，0.542亳莫耳），將所得的反應混合物攪拌1〇 为4里。δ玄反應混合物以飽和的礙酸氫納水溶液驟冷，及以 乙酸乙酯（20毫升χ 3)萃取之。以鹽水清洗混合後的萃取物 ，加以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮而得121.9毫克的粗製甲 15磺酸鹽。將該甲磺酸鹽（121.9毫克，0.452毫莫耳）、2,3-二 氫螺[1Η-茚-1，4、噍啶]鹽酸鹽（67·3毫克，〇.3〇1毫莫耳）及 Ν，Ν-二異丙基乙基胺（〇·ι6毫升，〇·9〇3毫莫耳）於乙二醇（6 毫升）中之一混合物’於80 °C攪拌19小時。該反應混合物 以飽和的碳酸氫鈉水溶液（5毫升）驟冷，及以乙酸乙酯（20 20 毫升x 3)萃取之，以鹽水清洗混合後的萃取物，加以乾燥（ 硫酸納）、過遽及遭縮而得115毫克的粗製油。該油藉由製 備級TLC(1毫米厚的矽膠板：以20/1之二氯甲烷/甲醇洗 提）加以純化’而得3 8 · 4毫克（3 6 % )黃色油形式之標題化 合物。 47 200302725 玖、發明說明 HNMR (270 MHz. CDCI3) 5 7.30-7.11 (6H, m) > 7.03 (1H, ddd, J=l . 7.4 ^ 7.4Hz) . 6.98 (1H, d, J=8.1Hz) - 3.36 (3H, s) > 3.17-3.07 (1H, m) > 2.92-2.70 (6H, m) > 2.60-2.46 OH, m) - 2.43-2.30 (1H, m) > 2.22-2.08 (1H, m) - 2.06-1.82 5 (5H，m)，1.58-1.46 (2H，m)。 將該油（35.6毫克，0.099毫莫耳）與檸檬酸（19毫克， 0.099¾莫耳）溶於混合溶劑（1·5毫升甲醇與〇·2毫升二氯甲 烷）中，該溶液於室溫中攪拌〇·5小時。將溶劑蒸發除去， 所得的殘餘物自二氯甲烷（0.5毫升）/正_己烷（5毫升）固化 1〇 ，及過濾收集而得45·4亳克白色非晶質固體形式之檸檬 酸鹽。 MS (ΕΙ直接型）m/z : 360 (Μ)+。 IR (/臭化钾）· 2937、1732、1660、1602、1475、1380 、1193、758公分-1。 15 ^4112^20-0^11807-1·5^…經計算分析為：碳62.16 ; 氮6.78 ;氮4.83。測得··碳62·〇5 ;氫6·7〇 ;氮4 5〇。 該化合物係藉由第7例所述之2,3_二氫」，_[(2_氧代_ I，2,3,‘四氫喳啉基）甲基]螺[1H-節]，4，_嘬啶]的甲基化 作用製備之。 '° 在〇°C，在氫化鈉（60%油懸浮液，14」毫克，〇.352毫 莫耳，藉ώ正-己院清洗作用與傾析作用而除去該油）於二 甲基甲醯胺（1毫升）中之一經揽摔的懸浮液中，逐滴添加 2’3 一氫1 _[(2_氧代·l52,3,4_四氫喳啉基）甲基]螺 戸U4辰疋](111亳克’0·32亳莫耳）於二甲基曱醯胺（4毫 48 200302725 玖、發明說明 升）中之一溶液。在室溫中攪拌0.5小時之後，該反應混合 物以水（15毫升）驟冷，及以二氣甲烷（20亳升x 3)萃取之。 將混合後的萃取物乾燥（硫酸納）、過濾、及濃縮。將殘餘物 >谷於乙酸乙醋（40毫升）中’以水（3〇毫升）與鹽水清洗，加 5 以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮而得126.7亳克的粗製油。該 油係藉由製備級TLC(1毫米厚的矽膠板：以2〇/1的二氯曱 烷/甲醇洗提）加以純化，而得86_7毫克（75%)黃色油形式之 標題化合物。 第2例 10 2,3-二氫甲基-1，2,3,4-四氫-3-喳啉基）甲基]螺 [1H-節-1，4，-噍啶] 於0 〇C，在3-羥基甲基-1-甲基-m‘四氫喳啉（100.3 毫克，0.566毫莫耳）與三乙基胺（0·14毫升，1〇19毫莫耳） 於二氯甲烷（5毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加甲磺醯氯 15 (0·053毫升，〇·679毫莫耳），將所得的反應混合物攪拌10 刀4里。δ亥反應混合物以飽和的碳酸氫納水溶液驟冷，及以 二氯甲烷（15毫升X 3)萃取之。以鹽水清洗混合後的萃取物 ’加以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮而得149 59毫克的粗製 甲磺酸鹽。將該甲磺酸鹽（149.5亳克，0.566毫莫耳）、2,3-20二氫螺[1Η-茚-1，4’·嘬啶]鹽酸鹽（84.3亳克，0.377毫莫耳） 及Ν，Ν-二異丙基乙基胺（〇·2〇毫升，1131毫莫耳）於乙二醇 (7.5¾升）中之一混合物，於8〇 攪拌21小時。該反應混合 物以飽和的碳酸氫鈉水溶液（10毫升）驟冷，及以乙酸乙酯 (20¾升X 3)萃取之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鈉）、過 49 200302725 玖、發明說明 濾及濃縮。該殘餘物係藉由製備級TLC(1毫米厚的石夕朦板 ••依序以1/1之正-己烷/乙酸乙酯及5/1之正-己烷/乙酸乙酯 洗提，展開三次）加以純化，而得97.3毫克（75%)黃色油形 式之標題化合物。 5 NMR (270 MHz，CDC13) 5 7.26-6.96 (6H，m)， 6·65-6·56 (2H，m) ’ 3.38-3.28 (1H，m)，3.00-2.79 (9H5 m， 包括2.91 ppm之3H，s)，2.60-2.45 (1H，m)，2.36-1.85 (9H, m)，1.59-1.49 (2H，m)。 依據第1例所述之類似方式，將其轉變為擰檬酸鹽， 10而得112.3毫克粉紅色固體形式之擰檬酸鹽。 MS (EI直接型）m/z : 346 (M)+。 IR (溴化鉀）：2937、1724、1602、1504、1436、1218 、756公分·1。 C24H3〇N2-C6H8〇7-H2〇 經計算分析為：碳 64.73 ;氫 15 7_24 ;氮 5.03。測得：碳 64.67 ;氫 7.21 ;氮4.66。 第3例 2,3-二氫-l，-[(5-氧代 _2,3-二氣]h，5h^ 啶並[3,2,卜⑴ 喳啉-6-基）甲基]螺[1H-茚_1，4，_嗔咬] 20 於〇 C，在5-氧代-2,3-ϋ經基甲基]h，5H4定並 [3,2，l-ij]唆琳(30毫克，0.139毫莫耳）與三乙基卿〇35毫 升’ 〇·25毫莫耳）於二氯甲燒〇5毫升）中之關摔的一溶液 中，添加甲績醯氯(〇.〇13毫升，0·167毫莫耳)，將所得的 反應混合物㈣3G分鐘。該反應混合物以飽和的碳酸氣納 水溶液驟冷’及以二氯甲燒（15毫升χ 3)萃取之。以鹽水清 50 200302725 玖、發明說明 洗混合後的萃取物，加以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮而得 41.3毫克的粗製甲磺酸鹽。將該甲磺酸鹽（41.3毫克，0.139 毫莫耳）、2,3-二氫螺[1H-茚-1，4，-π辰啶]鹽酸鹽（26亳克， 0.116毫莫耳）及Ν，Ν-二異丙基乙基胺（0.061毫升，0.348亳 5 莫耳）於四氫呋喃（3毫升）中之一混合物，於迴流狀態攪拌1 天。然後在反應混合物中添加〇.〇2毫升的Ν，Ν-二異丙基乙 基胺，及進行迴流15小時。該反應混合物以飽和的碳酸氫 鈉水溶液（15毫升）驟冷，及以乙酸乙酯（2〇毫升X 3)萃取之 。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。該殘餘 10 物係藉由製備級TLC(1毫米厚的矽膠板··以3/1之正-己烷/ 乙酸乙酯洗提，展開三次）加以純化，而得20.5毫克（46%) 黃色油形式之標題化合物。 !H NMR (270 MHz ^ CDC13) 5 7.85 (1H? br.s) » 7.49- 7.43 (1H，m)，7·31-7·10 (6H，m)，4·23 (2H，dd，J=5.6、 15 5·9Ηζ)，3·65 (2H，br.s)，3·04-2·94 (2H，m)，2.91 (4H，t， J=7.4Hz)，2.46-2.32 (2H，m)，2.18-1.98 (6H，m)，1.62- 1.52 (2H5 m)。 依據第1例所述之類似方式，將該油（12·3毫克）轉變為 檸檬酸鹽，而得11.6毫克白色固體形式之檸檬酸鹽。 20 MS (ESI正型）m/z : 385 (Μ+Η)+。 IR(溴化鉀）：2937、1724、1643、1589、765公分-1。 C26H28N2〇-C6H807-1.4H20經計算分析為：碳 63.86 ; 氫6.50 ;氮4.65。測得：碳63.97 ;氫6.34 ;氮4.36。 第4製備作_透_ 51 200302725 玖、發明說明 5-甲醯基-4-氧代-1，2-二氫比咯並[3,2，l-ij]喳啉 將4-氧代·1，2-二氫咯並[^卜⑴喳啉（2〇1·6亳克 ，0.937毫莫耳）、亞硫醯二氯（〇·5亳升）、甲醇（2〇亳升）及2 滴二甲基甲醯胺之一混合物，進行迴流5·5小時。在蒸發 5除去溶劑之後，以飽和的碳酸氫鈉水溶液將殘餘物鹼化， 及以乙酸乙酯（20毫升X 3)萃取之。將混合後的萃取物乾燥 (硫酸鈉）、過濾及濃縮。殘餘物係藉由製備級TLC(i亳米 厚的矽膠板：以1/2之正-己烷/丙酮洗提）加以純化，而得 183.2亳克（74%)黃色固體形式之甲基酯。於，在該 10 ®θ (3〇宅克，0.131毫莫耳）於四氫吱喃（ι·5毫升）中之經授拌 的一溶液中，添加氫化二異丁基鋁（〇·26毫升，〇 262毫莫 耳）。在攪拌15分鐘之後，在反應混合物中添加〇13毫升的 氫化二異丁基鋁，及進行攪拌該反應混合物〗5分鐘。該反 應混合物以飽和的氯化銨水溶液（5毫升）驟冷，及以乙酸乙 15 晕升χ 3)萃取之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸納）、 過濾及濃縮。該殘餘物係藉由製備級TLC(1毫米厚的矽膠 板·以1/1之正-己烧/乙酸乙醋洗提）加以純化，而得5,$毫 克（21 °/〇)黃色固體形式之標題化合物。 JH NMR (270 MHz ^ CO Cl 3) δ 10.50 (1H? s) ^ 8.43 20 (1H, s)，7.55 (1H，dd，J=l.〇、8·1Ηζ)，7.46 (1H, dd，J=1.0 、7.3Hz)，7.21 (1H，dd，J=7.4、7.9Hz)，4.51 (2H, dd， 、8·2Ηζ)，3.48 (2H，br.t” J=7.9Hz)。 第4例 2,3-二氫氧代·〗，2_二氫-4H-吡咯並[3,21_出喹 52 200302725 玖、發明說明 啉-5-基）甲基]螺[1H-茚-1，4，-嗛啶] 於0 C，在5-甲醯基-4-氧代-1,2-二氫-4H-咄咯並 [3,2，1-丨』]喳啉（11.5毫克，〇.〇58毫莫耳）與2,3-二氫螺[1仏 茚-1，4、噍啶]鹽酸鹽（13毫克，〇·〇58亳莫耳）於二氯甲烧 5 (3·7毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加三乙醯氧基硼氫化 納（22毫克，0.104毫莫耳），將所得的反應混合物於室溫中 擾摔15小時。该反應混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液（$毫 升）驟冷’及以乙酸乙酯（15亳升X 3)萃取之。將混合後的 卒取物乾燥（疏酸鈉）、過濾及濃縮。該殘餘物藉由製備級 10 TLC(1宅米厚的石夕膠板：依序以2〇/1之二氯甲烧/甲醇及 80/5/1之乙酸乙酯/異丙醇/25%氫氧化銨洗提）加以純化， 而得4.2毫克（13%)無色油形式之標題化合物。 4 NMR (270 MHz，CDC13) 5 7·88 (1H，s)，7.44-7.40 (1H，m)，7·33-7·12 (6H，m)，4.48 (2H，dd5 J=7.3、7.4Hz) 15 ，3.66 (2H，s)，3.50-3.40 (2H，m)，3.02-2.92 (2H，m)， 2.90 (2H，t，J= 6·4Ηζ)，2.44-2.32 (2H，m)，2.10-1.96 (4H， m)，1.62-1.53 (2H，m)。 依據第1例所述之類似方式，將該油（4·2毫克）轉變為 檸檬酸鹽，而得2.6亳克白色固體形式之擰檬酸鹽。 20 Ms (ESI正型）m/z : 371 (Μ+Η)+。 盖5製備作用 %羥基曱基_4·氧代-1二5,6-四氫-4Η-吡咯並[3,2，l-ij] 喳啉 於-78 C，在4-氧代_l52,5,6_四氫-4Hj比咯並[3,2,卜⑴ 53 200302725 玖、發明說明 喳啉（700毫克，4.04亳莫耳）及氰基甲酸乙酯（〇72毫升， 7·274毫莫耳）於四氫呋喃（20毫升）中之經攪拌的一溶液中 ，添加二異丙基醯胺化鋰（製備自h4毫升二異丙基胺與64 宅升位於己烷中之1.59 Μ正-丁基鋰溶液）於四氫呋喃（2〇毫 5升）中之一溶液。在J8 °C至-50。(：攪拌3小時之後，該反應 混合物以水（100毫升）驟冷，及以乙酸乙酯（40毫升χ 3)萃取 之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮而得 1.36克粗製產物，其藉由矽膠管柱層析法（以3/2之正_己烷/ 乙酸乙酯洗提）加以純化，而得666·6毫克（67%)黃白色固體 10 形式之乙基酯衍生物。 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7·09 (1Η，br.d，J=7.3Hz) ，7·01 (1H，br.d，J=7.1Hz)，6·94 (1H，dd，J=7.1、7·5Ηζ)， 4.29-4.13 (2H，m)，4.11 (2H，dd，J=8.2、8.4Hz)，3.66 (1H， dd，J=7.7、8.3Hz)，3.37 (1H，dd，J=8.4、16.3Hz)，3.20 15 (2H, dd，J=7.7、9.2Hz)，3.07 (1H，dd，J=7.3、16·5Ηζ)， 1·26 (3H，t” J=7.1Hz)。 於0 °C，在上述酯類（227.4毫克，0.927毫莫耳）於乙醇 (10亳升）中之經攪拌的一溶液中，添加硼氫化鈉U〇5.2亳 克’ 2.78毫莫耳）。在〇 Qc攪拌1天之後，在反應混合物中 20 添加7〇毫克硼氫化鈉。在授拌7小時之後，在0 °C的反應混 合物中添加70毫克硼氫化鈉與乙醇（1毫升）。在攪拌17小時 之後，在0 °C的反應混合物中添加70毫克硼氫化鈉與乙醇 (1亳升）。在0°C至室溫攪拌6.5小時之後，該反應混合物以 飽和的碳酸氫鈉水溶液（40亳升）驟冷，及以二氯甲烷（30毫 54 200302725 玖、發明說明 升X 3)萃取之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鈉）、過滤及 濃縮。該殘餘物係藉由製備級TLC(1亳米厚的石夕膠板：以 1/3之正-己烧/乙酸乙酯洗提）加以純化，而得9〇·5毫克 (48%)油形式之標題化合物。 ln NMR (270 MHz ^ CDC13) (5 7.08 (1H5 br.d? J=7.2Hz) ’ 7·〇〇 (1H，br.d，J=6.9Hz)，6·94 (1H，dd，J=7.3、7·4Ηζ)， 4·15 (1H，ddd，J=5.6、9·9、12.0Hz)，4.06-3.94 (1H，m)， 3.93- 3.83 (2H，m)，3.67 (1H，br.s)，3.33-3.09 (2H，m)， 2.94- 2.81 (3H，m) 〇 MS (El直接型）m/z ·· 203 (M)+。 第5例 2,3-二氫-l’-[(4-氧代_1，2,5,6-四氫-4H-吼咯並[3,2，l-ij] 喳啉-5-基）曱基]螺[iH-茚-1，4，-哚啶] 於〇 〇C，在4-氧代-5-羥基甲基-l，2,5,6_四氫_4H-咄咯 15並Ρ，2，1-1』]喳啉（59·8毫克，0.294毫莫耳）與三乙基胺（〇〇74 毫升，0.529毫莫耳）於二氯甲烷（3亳升）中之經攪拌的一溶 液中，添加甲磺醯氣（〇·〇27亳升，〇·3 53毫莫耳），將所得 的反應混合物攪拌1 〇分鐘。該反應混合物以飽和的碳酸氫 鈉水溶液驟冷，及以二氯甲烷（15毫升χ 3)萃取之。以鹽水 20清洗混合後的萃取物，加以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮而 得84.6毫克的黃色非晶質固體形式之粗製甲磺酸鹽。將該 甲磺酸鹽（84.6毫克，0.294亳莫耳）、2,3-二氫螺[1Η-茚-1，4’-η辰啶]鹽酸鹽（59.7毫克，0.267亳莫耳）及ν，Ν-二異丙基 乙基胺（0.014毫升，0·801毫莫耳）於四氫呋喃（6.5毫升）中 55 200302725 玫、發明說明 之一混合物，進行迴流1天。該反應混合物以飽和的碳酸 氫鈉水溶液（20毫升）驟冷，及以乙酸乙酯（15毫升X 3)萃取 之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。該殘 餘物係藉由製備級TLC(1毫米厚的矽膠板：依序以20/1之 5 二氯甲烷/甲醇及80/5/1之乙酸乙酯/異丙醇/25%氫氧化銨 洗提）加以純化，而得29.3毫克（30%)無色油形式之標題化 合物。 lH NMR (270 MHz ^ CDC13) 5 7.23-7.11 (4H，m)， 7·10- 7.02 (2H，m)，6.93 (1H5 dd5 J=7.4、7·4Ηζ)，4.17-10 3·99 (2H，m)，3.25-2.53 (11H，m)，2.36 (1H，ddd，J=2.3、 11.9、12.2Hz)，2·17 (1H，ddd5 J=2.3、11.9、12.2Hz)， 2.00 (2H，t5 7·4Ηζ)，1.99-1.81 (2H，m)，1.58-1.46 (2H， m) o 依據第1例所述之類似方式，將該油（29.3毫克）轉變為 15 #檬酸鹽’而得34.6毫克白色固體形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 373 (M+H)+。 (溴化卸）：2929、1728、1652、1595、1485、1409 、1203、763 公分-1。 C25H28N20-C6H807-1.5H20經計算分析為：碳62.93 ; 2〇 氫6.64 ;氮4.73。測得：碳62·86 ;氫6.43 ;氮4.46。 2,3-二氫-ΐ’·[(2-氧代-i，2-二氫-3-喳啉基）甲基]螺[1H_ 茚嘬啶] 於室溫中，在3-甲醯基-2-羥基喳琳（〇18克，1〇4毫莫 56 200302725 玖、發明說明 耳，此係依據已知程序（M· Fernandez、E. de la Cuesta、C Avendano於 Synthesis (1995 年）第 1362 頁乙文）製備）、2 3-二氫螺[1H-茚-l，4’-u辰咬]鹽酸鹽（〇·23克，ΐ·〇4亳莫耳）及乙 酸（0.18毫升，3.12毫莫耳）之經攪拌的一懸浮液中，添加 5三乙醯氧基硼氫化鈉（〇·449克，2.29亳莫耳）。在攪拌18小 時之後，孩反應混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液驟冷，及 以二氯甲烷卒取之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鈉)、過 濾及濃縮。殘餘物係藉由管柱層析法（矽膠，以2〇/1之二氯 甲烷/甲醇洗提）加以純化，而得154毫克（43%)無色油形式 10 之標題化合物。 H NMR (300 MHz，CDC13)5 12.26 (1Η，br.s)，7.97 (1H，s) ’ 7·64-7·41 (3H，m)，7.30-7.13 (5H，m)，3·71 (2H， s)，3.06-2.97 (2H，m)，2.91(2H，dd，J=7.1、7.4Hz)，2.48-2.36 (2H，m) ’ 2.11-1.99 (4H，m)，163-1.54 (2H，m)。 15 第6例 2,3-二氫甲基氧代q，、二氫·3•喳啉基）甲基] 螺[1H-茚-M，-嘬啶] 於室溫中，在2,3-二氫氧代·ι，2_二氫_3_喳啉基 )甲基]螺[1Η-茚_1，4’“辰。定](15〇毫克，〇44毫莫耳）於二甲 20基甲醯胺（4亳升）中之經攪拌的一溶液中，添加氫化鈉 (60%油懸浮液，23亳克，0.57毫莫耳）與碘代曱烷（0.036毫 升’ 0.57宅莫耳）。在攪拌丨小時之後，反應混合物以飽和 的石炭酸氫納水溶液驟冷，及以乙酸乙酯萃取之。混合後的 萃取物以水清洗，加以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。殘餘 57 200302725 玖、發明說明 物係藉由製備級TLC(1亳米厚的矽膠板：以1〇/1之二氯甲 烧/甲醇洗提）加以純化，而得127亳克（8〇。/0)淡黃色非晶質 固體形式之標題化合物。其中的1 〇〇毫克再度藉由製備級 TLC(1毫米厚的石夕膠板：以1〇/1之二氯甲烷/甲醇洗提）加以 5純化，而得82毫克（80%)淡黃色油形式之標題化合物。 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7·87 (1H，s)，7.62 (1H， dd，J=1.5、7·7Ηζ)，7·55 (1Η，ddd，J=l.5、7.1、7.3Hz)， 7.36 (1H，d，J=8.4Hz)，7.28-7.13 (5H，m)，3.76 (3H，s)， 3·65 (2H，br.d，J=l.lHz)，3.02-2.96 (2H，m)，2.90 (2H，dd， 10 J=7.3、7.3Hz)，2.38 (2H，ddd，J=2.2、11.9、12.5Hz)， 2.10-1.98 (4H，m)，1.62-1.53 (2H，m) 〇 依據第1例所述之類似方式，將該油（82毫克）轉變為檸 檬酸鹽，而得91毫克白色固體形式之擰檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 359 (M+H)+。 15 IR (溴化鉀）：3421、2943、1718、1647、1577、1458 、1224、1193、759公分-1。 C24H26N20-C6H807-1.5H20經計算分析為：碳62.38 ; 氫6.46 ;氮4.85。測得：碳62.54 ;氫6.32 ;氮4.67。 第7製備作用 20 2，3_二鼠-1’-[2-乙氧基幾基-3-(2-硝基苯基）丙基]螺 [1H-茚-1，4、嘬啶] 於-78 °C，在雙（三甲基甲矽烷基）醯胺化鋰（於四氫吱 喃中之1M溶液，12毫升，12毫莫耳）之經攪拌的一溶液中 ’逐滴添加2,3-二氫-1、[2-(乙氧基幾基）乙基]螺[iH-節_ 58 200302725 玖、發明說明 1，4’-嘬啶](1356.1亳克，4.72毫莫耳，其係自2,3-二氫螺 [1H-茚-1，4、哏啶]與乙基3_溴丙酸酯製備之）於四氫呋喃（6〇 宅升）中之一溶液。在該溶液中逐滴添加2_硝基节基溴 (1529.5毫克，7.08毫莫耳）之一溶液，所得的反應混合物 5 於_78 <^至_40 °C攪拌6.5小時。該反應混合物以1〇%鹽酸溶 液（3〇耄升）驟冷，及以乙酸乙酯（50毫升X 3)萃取之。以水 (150亳升）與鹽水（50毫升）清洗混合後的萃取物，加以乾燥 (硫酸鈉）、過濾及濃縮而得2·46克粗製產物，其藉由管柱 層析法（矽膠，依序以20/1及40/1之二氯甲烷/曱醇洗提）加 10以純化，而得1.018克（51%)褐色油形式之標題化合物。 4 NMR (270 MHz，CDC13) 6 7.99-7.94 (1Η，m)， 7.54-7.47 (1H，m)，7.41-7.34 (2H，m)，7.24-7.10 (4H，m) ，4.13-3.98 (2H，m)，3.43-3.35 (1H，m)，3.13-2.98 (2H， m)，2.92-2.70 (6H，m)，2.60-2.52 (1H，m)，2.29-2.13 (2H， 15 m)，1.98 (2H，t5 J=7.2Hz)，1.92-1.77 (2H，m)，1.54-1.44 (2H，m)，1.14 (3H，t” J=7.1Hz)。 MS (ESI正型）m/z : 423 (M+H)+。 第7例 2,3-二氫-l’-[(2-氧代-；i，2,3,4_四氫-3-喳啉基）甲基]螺 20 [1H-茚-1，4，-哌啶] 將2,3-二氫-l’-[2_乙氧基羰基-3-(2-硝基苯基）丙基]螺 [1H-茚辰啶](800亳克，1>89毫莫耳）與10%碳上鈀（8〇 毫克）於甲醇（120毫升）中之一混合物，在室溫及氫氣環境 下攪拌4.5小時。在過濾通過矽藻土之後，將濾液濃縮而 59 200302725 玫、發明說明 ' 〇宅克粗製產物，其藉由管柱層析法（石夕膠，以20/1之 二氯甲烷/甲醇洗提）加以純化，而得448 1亳克（68〇/〇)淡黃 色固體形式之標題化合物。 5 ^ NMR (270 MHz^ CDC13)5 8.18 (1H? b,s) ^ 7.25- 10 (6H，m) ’ 7.00 (1H，br.d，J=7.4、7·4Ηζ)，6·77 (1H， br.d? J=7.4 Hz) ^ 3.22-2.98 (1H9 m)，3.02-2.72 (8H5 m) ^ 65 2.50 (1H，m)，2.42-2.28 (1H，m)，2.22-2.10 (1H，m) ，2.05-1.82 (4H, m)，1.59-1.46 (2H，m)。 依據第i例所述之類似方式，將該固體物（24·5毫克）轉 10變為摔檬酸鹽，而得25.8毫克白色固體形式之棒樣酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 347 (Μ+Η)+。 IR (溴化鉀）：3400、3250、2935、1678、1595、1498 、1394、1242、759公分-1。 C23H26N20-C6H807-1.5H20經計算分析為：碳61.58 ; 15 氫6·59 ;氮4·95。測得：碳61.52 ;氫6.36 ;氮4.87。 多8製備作用 2,3-一氫特·丁基二甲基甲矽烷基氧丙基）·2_ 氧代-1，2,3,4-四氫-3-喳啉基]甲基茚·Μ，·嗫啶] 於〇 C，在氫化鈉（60%油懸浮液，13·8毫克，〇·347毫 莫耳，藉由正-己烷清洗作用與傾析作用而除去該油）於二 曱基甲酿胺（1亳升）中之一經擾摔的懸浮液中，逐滴添加 2’3 一氫-[(2_氧代4,2,3,4-四氫-3·喳啉基）曱基]螺[1Η-茚1’4嘬啶](1〇〇毫克，〇·289毫莫耳）於二甲基甲醯胺（4毫 升）中之—溶液。在室溫中授拌〇·5小時之後，在G °C的該 60 200302725 玖、發明說明 反應混合物中添加（3-溴丙氧基）-特-丁基二甲基甲矽烷 (146.4毫克，0.578毫莫耳）於二甲基甲醯胺（2毫升）中之一 溶液。在攪拌2小時之後，該反應混合物以水（20毫升）驟冷 ，及以二氯甲烷（15毫升X 3)萃取之。將混合後的萃取物乾 5 燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯（40毫升 )中，以水（20毫升）與鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鈉）、過濾 及濃縮而得216.2毫克的粗製油。該油係藉由製備級TLC(1 毫米厚的矽膠板：以4/1的正-己烷/丙酮洗提）加以純化， 而仔138.2¾克（92%)淡黃色油形式之標題化合物。 10 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7·25-7·11 (7H，m)， 7·02-6·97 (1H，m)，4.07-3.92 (2H，m)，3.77-3.59 (2H，m) ，3.11-2.97 (1H，m)，2·86-2·65 (7H，m)，2.50-2.40 (1H， m)，2.36-2.22 (1H，m)，2.20-2.00 (1H，m)，1.98-1.79 (6H， m) ’ 1.51-1.41 (2H，m)，0.93 (9H，s)，0.07 (3H，s)，0.07 15 (3H，s) 〇 MS (El直接型）m/z : 518 (M)+。 第8例 2,3_二氫-1’·{[ι_(3-羥基丙基 >2-氧代-i，2,3,4-四氫-3-唆啉基]甲基}螺[111-茚-1，4，-嘬啶] 2〇 於〇°C，在2,3-二氫-1，-{[1·(3-特-丁基二曱基曱矽烷基 氧丙基>2-氧代-1，2,3,4-四氫-3-喳啉基]曱基}螺[1Η-茚_ 14 -噍啶](138.2毫克，0.266毫莫耳）於四氫呋喃（3毫升）中 之經攪拌的一溶液中，添加氟化四丁基銨（於四氫呋喃之 1Μ溶液，〇·532毫升，〇·532毫莫耳）之一溶液。在室溫中 61 200302725 玖、發明說明 攪拌1小時之後，該反應混合物以水（10毫升）驟冷，及以二 氯甲烷（15毫升X 3)萃取之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸 鈉）、過濾及濃縮而得143.3毫克的粗製油。該油係藉由製 備級TLC(1毫米厚的矽膠板：以20/1之二氯甲烷/甲醇洗提 5 ，展開二次；然後以3/1/0.1之正-己烷/丙酮/三乙基胺洗 提）加以純化，而得85.3毫克（79%)無色油形式之標題化 合物。 NMR (300 MHz，CDC13) (5 7.29-7.12 (2H，m)， 7.09-7.01 (2H，m)，4.27 (1H，ddd，J=6.4、6·8、14·6Ηζ)， 10 3.97 (1H，ddd，J=5.5、5.9、14·6Ηζ)，3.60 (2H，t，J=5 5 Hz)，3.16 (1H，dd，J=4.6、15_0Hz)，2.98-2.72 (8H，m)， 2.47(lH，dd，J=8.8、12.3Hz)，2.34-2.22 (lH，m)，2.21-2.10 (1H，m)，1.99 (2H，t，J=7.3 Hz)，1.98-1.83 (4H，m)， 1.56-1.46 (2H? m) 〇 15 依據第1例所述之類似方式，將該固體物（85.3亳克）轉 變為檸檬酸鹽，而得96.6毫克白色固體形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 405 (M+H)+。 IR (溴化鉀）：3373、2947、1716、1652、1602、1458 、1396、1184、759公分-1。 20 C26H32N202-C6H807-H20經計算分析為··碳62·53 ;氮 6.89 ;氮4.56。測得：碳62.36 ;氫6.83 ;氮4.34。 _第9製備彳ϋ 2,3-二氫-1’_{[Η甲氧基羰基甲基）-2•氧代βΐ，2,3，仁四 氫冬喳啉基]甲基}螺[1札茚-I，4，-嘬啶] 62 200302725 玖、發明說明 於0 C，在氫化鈉（60%油懸浮液，27.7毫克，0.692毫 莫耳，藉由正-己烷清洗作用與傾析作用而除去該油）於二 甲基甲醯胺（2亳升）中之一經攪拌的懸浮液中，逐滴添加 2,3-二氫-Γ-[(2-氧代-1，2,3,4-四氫-3-喳啉基）曱基]螺[1H-5茚嗫啶](200毫克，0.577毫莫耳）於二曱基曱醯胺（5毫 升）中之一溶液。在室溫中攪拌〇·5小時之後，在〇 〇c的該 反應混合物中添加溴化曱酸乙酯（176.5毫克，1.154毫莫耳 )於二甲基甲醯胺（3毫升）中之一溶液。在攪拌2小時之後， 該反應混合物以水（30毫升）驟冷，及以二氣甲烷（丨5毫升χ 10 3)卒取之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮 。將殘餘物溶於乙酸乙酯（3〇毫升）中，以水（2〇毫升）與鹽 水清洗’加以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮而得388 7毫克的 粗製油。該油係藉由製備級TLC(1毫米厚的矽膠板：以2/1 及1/1的正-己烷/丙酮洗提）加以純化，而得218.7毫克（91〇/〇) 15 淡黃色油形式之標題化合物。 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.28-7.12 (6H，m)，7.04 (1H，ddd，J=〇.9、7·3、7·5Ηζ)，6.74 (1H，br.d，J=7.9Hz)， 4·74 (1H，d，J=17.6Hz)，4·61 (1H, d，J=17.4Hz)，3·77 (3H， s) ’ 3.24-3.08 (1H，m)，2.98-2.70 (7H5 m)，2.64-2.50 (1H， 20 m) ’ 2.44-2.30 (1H，m)，2.24-2.08 (1H，m)，2.00 (2H，t， J-7.5Hz)，1.98-1.84 (1H5 m)，1.58-1.47 (2H，m)。 MS (El直接型）1Ώ/Ζ : 418 (M)+。 2,3-二氫(羧基甲基）-2-氧代-1，2,3,4·四氫-3-喳 63 200302725 玖、發明說明 啉基]曱基茚辰啶] 在室溫中，在2,3-二氫-1，-{[1-(甲氧基羰基甲基）-2-氧 代-1，2,3,4-四氫·3-喳啉基]甲基茚-1，4，-口辰啶](218.7 毫克’ 0.523毫莫耳）於甲醇（2.3毫升）與二曱基甲醯胺（2.3 5宅升）中之一經攪拌的溶液中，添加2Ν氫氧化鈉（1.1毫升） 。在攪拌1小時之後，添加乙酸乙酯（40毫升），及以1Ν鹽 酸（4晕升）清洗，加以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮，而得 241 ·2毫克的粗製酸。其毋需純化即用於下一反應中。 4 NMR (300 MHz，CDC13)5 11.20 (1Η，br.s)，7.34-10 7·14 (5H，m)，7.12-6.96 (2H，m)，6.71-6.64 (1H，m)，4.76 (1H，d，J=17.8Hz)，4·44 (1H，d，J=17.8Hz)，3.65-3.50 (3H， m) ’ 3·5(Μ·20 (3H，m)，3.10-2.85 (5H，m)，2.75-2.40 (2H， m) ’ 2·1〇- 1·98 (2H，m)，1.70-1.56 (2H，m)。 第9例 15 2,3_二氫胺基-2-氧乙基）-2-氧代-1，2,3,4-四 氫喳啉基]甲基W[1H_茚]，4，“辰啶] 在室溫中，在2,3-二氫(羧基甲基氧代- 1，2,3,4-四氫-3-喳啉基]甲基}螺[爪-茚β1，4，-嘬啶](128.8毫 克’ 〇.318宅莫耳）與丨，1，-羰基二咪唑（61.9毫克，0.382毫莫 20耳）於乙腈（16毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加三乙基胺 (0.53¾升）。在70 °c攪拌2小時之後，在反應混合物中添加 氫氧化銨（4.1亳升）。在7〇 °C攪拌2小時之後，將反應混合 物冷部至室溫，以飽和的碳酸氫鈉水溶液（1〇毫升）驟冷， 及以二氯甲烧（20毫升X 3)萃取之。將混合後的萃取物乾燥 64 200302725 玫、發明說明 (硫酸鈉）、過濾及濃縮而得117·5亳克的粗製產物。其係藉 由製備級TLC(1毫米厚的矽膠板：以2〇/1之二氣甲烷/甲醇 洗提（展開二次）然後以20/10/1之正-己烷/丙酮/三乙基胺洗 提）加以純化，而得78·9毫克（62%)無色油形式之標題化合 5 物。 NMR (300 MHz ^ CDC13)(5 7.57 (1H5 br.s) ^ 7.30- 6·95 (8H，m)，5·51 (1H，br.s)，5.27 (1H，d5 J=15.8Hz)， 3·95 (1H，d5 J=16.5Hz)，3.38-3.12 (3H，m)，2.87 (2H，t， J==7.3Hz)，2.73 (1H5 dd，J=3.7、15.9Hz)，2·62 (1H，dd， 10 J==9·7、12·3Ηζ)，2.60-2.51 (1H，m)，2.39 (1H，dd，J=7.7、 12.3Hz)，2.25-1.82 (5H，m)，1.60-1.43 (3H，m)。 依據第1例所述之類似方式，將該固體物（78 9毫克）轉 變為檸檬酸鹽，而得95.5毫克白色固體形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z ·· 404 (M+H)+。 15 IR (溴化鉀）：3336、2943、1670、1604、1465、1396 、1222、1195、759公分-1。 C25H29N302-C6H807-2.5H20 經計算分析為··碳 5812 ; 氫 6.61 ;氮 6.56。測得：碳 58.09 ;氫 6.31 ;氮 6.31。 第10例 20 2,3-二氫二甲基胺基-2-氧乙基）·2_氧代_ 1，2,3,4-四氫-3-喳琳基]甲基}螺[1仏茚义^口辰口幻 在0 C，在2,3-二氫-1’-{[1-(羧基甲基）_2-氧代4,2,3,4- 四氫_3_喳啉基]曱基}螺[111-茚-1，4、嘬啶](112·8毫克， 0.279毫莫耳）與二甲基胺鹽酸鹽（68.2毫克，〇·837毫莫耳） 65 200302725 玖、發明說明 於二氯甲烧（8毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加水溶性碳 化二亞胺（107毫克，〇·558毫莫耳）與H〇Bt(75 4毫克， 0.558毫莫耳）在至溫中携拌} 8小時之後，該反應混合物 以飽和的碳酸氫納水溶液（15毫升）驟冷，及以二氯曱燒（2〇 5毫升X3)萃取之。以鹽水清洗混合後的萃取物，加以乾燥（ 硫酸鈉）、過濾及濃縮而得137.6亳克的粗製產物。其係藉 由製備級TLC(1毫米厚的矽膠板··以2〇/1之二氣甲烷/甲醇 洗提（展開二次）然後以20/10/1之正_己烷/丙酮/三乙基胺洗 提）加以純化，而得92.6毫克（77%)無色油形式之標題化合 10 物。 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.25-7.11 (6H，m)，7.00 (1H，ddd，J=l.l、7·5、7·5Ηζ)，6·74 (1H，br.d，J=7.5Hz)， 4.76 (1H，d，J=16.3Hz)，4·63 (1H，d5 J=16.5Hz)，3.18-3.08 (1H，m)，3.13 (3H，s)，3.00 (3H，s)，2.98-2.81 (6H，m)， 15 2.56-2.53 (1H，m)，2.53-2.50 (1H，m)，2.36 (1H，ddd， J=2.4、11.7、12.3Hz)，2.18-2.06 (1H，m)，1.99 (2H，t， J=7.3Hz)，2.00-1.82 (2H，m)，1.57-1.46 (2H，m)。 依據第1例所述之類似方式，將該固體物（92.6毫克）轉 變為擰檬酸鹽，而得113.6亳克白色固體形式之檸檬酸鹽。 20 MS (ESI正型）m/z : 432 (M+H)+。 IR (溴化鉀）：2937、1716、1652、1604、1396、1197 、759公分-1。 C27H33N302-C6H807-H20-C2C12經計算分析為：碳58.81 ;氫6.48 ;氮6.14。測得：碳59.00 ;氫6·72 ;氮5·71。 66 200302725 玖、發明說明 第11製備作用 5’基甲基-1，2,5,6-四氫-4Η-π比略並口二卜⑴唆琳 於-78 C，在4-氧代-；ι，2,5,6-四氫·4Η·咄咯並 口奎琳（700毫克，4.04亳莫耳）及氰基甲酸乙醋（〇.72毫升， 5 7·274宅莫耳）於四氫呋喃（20毫升）中之經攪拌的一溶液中 ，添加二異丙基醯胺化鋰（製備自丨.4亳升二異丙基胺與6.4 毫升位於己院中之L59 Μ正-丁基鐘溶液）於四氣咬喃⑽毫 升）中之一溶液。在-78 °C至-50 cC攪拌3小時之後，該反應 混合物以水（100毫升）驟冷，及以乙酸乙酯（4〇毫升χ3)萃取 10之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮而得 1.36克粗製產物，其藉由矽膠管柱層析法（以3/2之正_己烷/ 乙酸乙酯洗提）加以純化，而得666·6毫克（67%)黃白色固體 形式之乙基S旨衍生物。 NMR (300 MHz，CDC13H 7·09 (1Η，br.d，卜7·3Ηζ) 15 ，7·01 (1H，br.d，J=7.1Hz)，6·94 (1H，dd5 J=7.1、7·5Ηζ)， 4.29-4.13 (2H，m)，4.11 (2H，dd，J=8.2、8·4Ηζ)，3.66 (1H， dd, J-7·7、8·3Ηζ)，3·37 (1H，dd，J=8.4、16·3Ηζ)，3·20 (2H，dd，J=7.7、9·2Ηζ)，3.07 (1H，dd，J=7.3、16·5Ηζ)， 126 (3H，t，，J=7.1Hz)。 20 於0 ，在上述酯類（227.4毫克，〇·927毫莫耳）於乙醇 (ίο亳升）中之經攪拌的一溶液中，添加硼氫化鈉（1〇5 2毫 克，2.78毫莫耳）。在0 C攪拌1天之後，在反應混合物中 添加7〇毫克硼氫化鈉。在攪拌7小時之後，在〇°C的反應混 合物中添加70毫克硼氫化鈉與乙醇（1毫升）。在攪拌17小時 67 200302725 玖、發明說明 之後，在0 °C的反應混合物中添加70毫克硼氫化鈉與乙醇 (1毫升）。在0°C至室温攪拌6.5小時之後，該反應混合物以 飽和的碳酸氫鈉水溶液（40亳升）驟冷，及以二氯甲烷（3〇毫 升X 3)萃取之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾及 5濃縮。該殘餘物係藉由製備級TLC(1毫米厚的矽膠板··以 1/3之正-己烷/乙酸乙酯洗提）加以純化，而得79 8毫克 (46%)油形式之標題化合物。 H NMR (270 MHz » CDC13) δ 6.94 (1Η, br.d5 J=7.3Hz) ，6.85 (1H，br.d，J=7.6Hz)，6.64 (1H，dd5 J=7.4、7·4Ηζ)， 10 3.76 (1H，dd，J=5.5、1〇·6Ηζ)，3·67 (1H，dd，J=6.8、 10·9Ηζ)，3.37-3.14 (3H，m)，2.97-2.75 (4H，m)，2.55-2.32 (2H，m)，1·69 (1H，br.s)。 MS (El直接型）m/z : 189 (M)+。 第11例 15 基）甲基]螺[1H-茚·1，4，_嘬啶] 20 其係依據第5例所述的程序製備之，使用5•經基甲基-1，2,5,6-四氫·4Η+各並[3,2，η]喧琳而非4_氧代_5·經基甲 基丄2,5,6•四氫·4Η_㈣並叫1督Η。在燒基化步驟 中，使用碳酸鉀與異丙醇而非二異丙基乙基胺與四氫咬喃 。製得109.9毫克（55%)無色油形式之標題化合物。 】H NMR (300 MHz，CDC13) 5 7 2S 7 ” 3’〇/·25·7·11 (4H，m)，6·94 (1H，br.d5 J=7.1Hz)，6.86 (1H，brd 卜7 ^、 ，7·5Ηζ)，6.63 (1H， dd，J=7.3、7·3Ηζ)，3.51-3.43 (1H m^ m。 、n，ni)，3.38-3.32 (1H，m) 68 200302725 玖、發明說明 ’ 3.14-3.00 (1H，m) ’ 3.00-2.74 (7H，m)，2.58-2.36 (5H， m) ’ 2.26-2.08 (2H，m)，2.01 (2H，t，J=7.5Hz)，2.00-1.89 (2H，m) ’ 1·58-1·49 (2H，m) o 依據第1例所述之類似方式，將該固體物（1〇9 9毫克） 5轉變為#·檬酸鹽’而得121 · 9毫克淡黃色固體形式之檸檬 酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 359 (M+H)+。 IR (溴化鉀）：2930、1733、1558、1541、1508、1458 、759公分-1。 10 C25H3〇N2-C6H807-H2〇 經計算分析為：碳 65.48 ;氫 7.09氮4.93。測得：碳65·57 ;氫7.12 ;氮4.66。 第12例 2,3-二氫-l’-[(3-氧代-2,3,6,7-四氫 _ιη，5Η·咄啶並 [3,2，l-ij]喳啉-2-基）甲基]螺[1Η-茚-1,4、哏咬] 15 於_78 c，在2,3-二氫-1’·[(5-氧代-2,3-二氫-1H，5H-咄 咬並[3,2，l-ij]喳啉冬基）曱基]螺[1HH1，4，-嗫啶](66·4毫 克’ 0.173¾莫耳，其係製備於第3例）於曱苯（5毫升）中之 經攪拌的一溶液中，添加三-仲-丁基氫化鋰（L-selectride)( 位於四氫呋喃中之1M溶液，0.21毫升，〇·2ΐ毫莫耳）之一 20 /谷液。在授拌1.5小時之後，在-78 C的反應混合物中添加 0.21毫升的三-仲-丁基氫化鋰溶液。在。(：至_6〇。(：：攪拌 2·5小時之後，在-60。(：的反應混合物中添加0.34毫升的三-仲-丁基氫化鋰溶液。在-60 °C至-50°C攪拌1小時之後，該 反應混合物以飽和的氯化銨水溶液（10毫升）驟冷，及以二 69 200302725 玖、發明說明 氯甲烧（15毫升X 3)萃取之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸 納）、過濾及濃縮而得170.6毫克粗製產物，其藉由製備級 TLCG毫米厚的矽膠板：以40/10/1之正-己烷/丙酮/三乙基 胺洗提’展開二次），而得32.6毫克（49%)無色油形式之標 5 題化合物。 4 NMR (270 MHz，CDC13) 6 7.25-7.11 (4H，m)， 7·08-6·98 (2H，m)，6.92 (1H，dd，J=7.4、7.4Hz)，4.04-3.93 (1H, m)，3.84-3.72 (1H，m)，3.14-3.00 (1H，m)，2.92-2.70 (9H，m) ’ 2.60-2.48 (1H，m)，2.44-2.29 (1H，m)，2.20-2.07 10 (1H，m)，2.05-1.80 (1H，m)，1.57-1.41 (2H，m)。 依據第1例所述之類似方式，將該固體物轉變為擰檬 酸鹽，而得白色固體形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 387 (M+H)+。 IR (溴化鉀）：3408、2939、1724、1649、1595、1475 15 、1182、761 公分-1。 c26h3()n2〇-c6h8o7-i_5h2o經計算分析為··碳 63.46 ; 氫6.82氮4·63。測得：碳63·34 ;氫6·85 ;氮4.29。 第12製備作用 2,3_二氫苯二甲醯亞胺基丙基）_2•氧代· 20込2,3,4·四氫喳啉基]甲基}螺[1沁茚_1，4、噍啶] 其係依據第8製備作用所述的程序製備之，使用3、、臭 丙基苯二甲醯亞胺而非（3·演丙基丁基二甲基石夕燒。、’ 製得192.1¾克（89%)黃色油形式之標題化合物。 ]H NMR (3〇〇 MHz, CDCl3)d 7.87-7.80 (2H5 m), 70 200302725 玖、發明說明
，7·〇〇 (1H，dd，J=7.4 4·13·3·94 (2H，m)， m)，2.98-2.70 (7H， (1H，w ,9 9Π.1 RO
7·74- 7·68 (2H，m)，7.257.10 (6H，m)， 、7·5Ηζ)，6.95 (1H，br.d，J=8.1Hz)，L 3·78 (2H，t，J=7.1Hz)，3 2〇-3 〇7 (1H，阳) m) ^ 2.20-1.80 1，2，3，4 -四氮-3- m) ’ 2·60-2·42 (1H，m)，2.406-2.20 (7H，m) ’ 1·56-1·45 (2H，m)。 MS (El直接型）m/z : 533 。 篇13製彳: 2,3·二氫胺基丙基）-2-氧代
峻琳基]甲基}螺[1H-茚-ΐ，4，-π辰啶] 在 2,3-二氫-1 1，2,3,4-四氫1喳啉基]甲基μ| [1Η•節_Μ，“辰啶](Mu毫 克，0.455毫莫耳）於甲醇（15毫升）中之經攪拌的一溶液中 外加肼（50.1耄克，1亳莫耳），及該反應混合物進行迴流 作用7小時。在蒸發除去溶劑之後，以飽和的碳酸氫鈉水 15溶液（20毫升）稀釋該反應混合物，及以二氯甲烷（3()毫升χ 3)卒取’以水（2〇毫升）清洗，加以乾燥（硫酸納）、過濾及 濃縮而得169.1毫克的粗製產物，其係藉由製備級1^€(1毫 米厚的矽膠板：依序以2〇/1之二氯曱烷/曱醇及20/2/1之乙 酸乙醋/異丙醇/25%氫氧化銨洗提）加以純化，而得71.3毫 20克（39%)淡黃色油形式之標題化合物。 b NMR (270 MHz，CDC13) 5 7.28-7.12 (6Η，m)， 7·07- 6.99 (2H，m)，4.11 (1H，ddd，J=7.0、7.0、14·3Ηζ)， 3.18-3.00 (2H，m)，2.95-2.70 (6H，m)，2.55-2.45 (1H，m)， 2.43-2.25 (4H，m)，2.18-1.758 (8H，m)，1.60-1.46 (2H，m)。 71 200302725 玖、發明說明 MS (ESI正型）m/z : 404 (M+H)+。 第13例 2,3_二氫-1’-{[1-(3-二曱基胺基丙基）-2-氧代· LW4-四氫-3-喳啉基]甲基}螺[111-茚辰啶] 5 於〇 C ’在2,3-二氫_1、{[1-(3-胺基丙基）-2-氧代_ 1，2,3,4_四氫-3-喳琳基]曱基μ|、[1Η-茚-1，4，-噍啶](71.3毫克 ’ 0.177¾莫耳）與37%甲酸（0.025毫升，0.885亳莫耳）於乙 腈（5毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加羰基硼氫化鈉 (17.8毫克，0.283毫莫耳），所得的反應混合物於室溫中攪 10拌8小時。在室溫中，在該反應混合物中添加甲醛（〇 〇〇5亳 升）與羰基硼氫化鈉（11.1毫克）。在攪拌15小時之後，該反 應混合物以飽和的碳酸氫納水溶液（1 〇毫升）驟冷，及以二 氯甲烷（20毫升χ 3)萃取。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鎂） 、過濾及濃縮。殘餘物係藉由製備級TLC(1毫米厚的板： 15依序以60/2/1與20/2/1之乙酸乙酯/異丙醇/25%氫氧化銨洗 提）加以純化，而得14.5亳克（19%)淡黃色油形式之標題化 合物。 *H NMR (270 MHz > CDC13) 5 7.28-7.11 (6H, m)- 7.08 6.97 (2H，m)，3.97 (2H, br.t，J=7.6Hz)，3.15-3.05 2〇 (1H? m) , 2.93-2.70 (6H, m)，2.51-2.45 (1H, m) , 2.40-2.25 (3H,m)，2.23 (6H, s)，2.20-2.10 〇H, m), 2.05-1.75 (7H, m)，1.58-1.46 (2H，m)。 依據第1例所述之類似方式，將該固體物轉變為檸檬 酸鹽，而得白色固體形式之捧樣酸鹽。 72 200302725 玖、發明說明 MS (ESI正型）m/z ·· 432 (M+H)+。 C28H37N3〇-C6H8CVl.5H2〇經計算分析為：碳62 75 ; 氫7.43 ;氮6.46。測得：碳62·78 ;氫7·67 ;氮612。 第14例 5 2,3-二氫_1’_《1>(2,252-三氟乙基）_2-氧代-152,3,4-四 氫·3-喳啉基]曱基^[1Η-茚β1，4，-σ辰啶] 其係依據第12製備作用所述的程序製備之，使用 2,2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯而非3-溴丙基苯二甲醯亞胺 。製得30·4毫克（49%)無色油形式之標題化合物。 10 lH NMR (27〇 MHz，CDC13) 5 7·31·7.〇8 (8Η，m)， 4·72- 4.50 (2Η，m)，3.23-3.11 (1Η，m)，2.96-2.72 (7Η，m) ，2.60-2.49 (1H, m)，2·42-2·30 (1H，m)，2.00 (2H，t, J=7.3Hz)，2.00-1.82 (2H，m)，1.57-1.47 (2H，m)。 依據第1例所述之類似方式，將該固體物轉變為檸檬 15酸鹽，而得白色固體形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 429 (M+H)+。 IR (溴化鉀）：3417、2939、2563、1683、1606、1257 、1141、759公分-1。 C25H27F3N2〇-C6H807-H2〇經計算分析為：碳58.30;氫 20 5.84 ;氮4.39。測得：碳58.46 ;氫5.98 ;氮4.05。 第15例 2,3-二氫·1’-{[1_(2_二甲基胺基乙基）·孓氧代 四氫-3-喳啉基]甲基茚]，4、σ辰啶] 其係依據第12製備作用所述的程序製備之，使用2_氯 73 200302725 玖、發明說明 乙基一甲基胺而非3_溴丙基苯二甲醯亞胺。製得40.0毫克 (62%)無色油形式之標題化合物。 ]H NMR (270 MHz > CDC13) 5 7.30-7.11 (6H? m) ^ 7.08. 6.98 (2H? m) , 4.12-4.02 (2H? m)，3.15-3.05 (1H? m) 5 2-93-2.70 (7H5 m) , 2.60-2.45 (3H9 m) > 2.40-2.28 (1H5 m) ’ 2.34 (6H，s)，2.18-2.07 (1H，m)，2 00 (2H，t， J=7.2Hz)，2.00-1.82 (2H，m)，1.57-1.46 (2H，m)。 依據第1例所述之類似方式，將該固體物轉變為檸檬 酸鹽，而得白色固體形式之擰檬酸鹽。 10 MS (ESI正型）m/z : 418 (M+H)+。 IR (溴化鉀）·· 2929、1654、1602、1458、11396、761 公分。 C27H35N30_C6H807-3H20經計算分析為：碳6112;氫 7.18 ;氮6_11。測得：碳60.75 ;氫7.12 ;氮6·05。 15 第14製備作用 2,3-二氫-l’-{[2-氧代-1-([(1-特-丁氧基羰基）_4_嗫啶基 ]甲基）-1，2,3,4-四氫-3-喳琳基]甲基茚·Μ，_σ1σ定] 其係依據第12製備作用所述的程序製備之，使用（i _ 特-丁氧基羰基-4-u辰唆基）甲基溴而非3·溴丙基苯二甲醯亞 20 胺。製得136毫克（80%)淡黃色油形式之標題化合物。 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.28-7.12 (6H，m)， 7.06- 6.96 (2H，m)，4.18-3.95 (2H，m)，3.18_3·〇5 (1H，m) ，2.94-2.73 (7H，m)，2.70-2.43 (3H，m)，2·38_2·25 (1H，m)
’ 2.19-2.07 (1H，m) ’ 2.00 (2H，t，J=7.4Hz)，2.00-1.80 (2H 74 200302725 玖、發明說明 m)，1·65-1·40 (7H，m)，1_44 (9H，s)，1·35·1·20 (2H，m)。 MS (EI直接型）m/z : 543 (M)+。 第16例 2,3 一風-{[2-氧代-1-(4-°辰〇定基甲基）-1，2,3,4-四氯· 5 3_喳啉基]甲基}螺[111-茚-1，4，-噍啶] 於〇 °C，在2,3-二氫·1、{[2·氧代-1-([(1_特·丁氧基羰基 Μ-嗔唆基]甲基）四氫冬喳啉基]甲基 Μ’-哌啶](130亳克，0.239毫莫耳）於二氯甲烷（4毫升）中之 經攪拌的一溶液中，添加三氟乙酸（1毫升）。在〇〇c攪拌〇·5 10小時及於室溫中攪拌0.5小時之後，蒸發除去溶劑。殘餘 物以飽和的碳酸氫鈉水溶液加以稀釋，及以二氣甲烧（2〇 毫升X 3)萃取之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾 及濃縮而得108.1毫克的粗製產物。其係藉由製備級TLc(i 亳米厚的板： 依序以10/2/1與20/2Π之乙酸乙酯/異丙醇 15 /25%氫氧化錢及10/1/1之二氯甲烧/甲醇/三乙基胺洗提）加 以純化，而得26.5毫克（55%)無色油形式之標題化合物。 4 NMR (300 MHz，CDC10 5 7〜………
7.05- 6.97 (2H，m)，3.9 (1H，dd，J=7.0、14·3Ηζ: 20 (7Η，m)，2.60-2.45 (3Η， (1H，m)，2.18-2.07 (1H，m)，1.99 (2H t 卜7 π、 ν ，ι，J—7.3Hz)，2.00 1·80 (3Η，m) ’ 1.67-1.58 (2Η，m)，1·57·ι·46 (2Η m)， 1·34-1_19 (2H，m) 〇 依據第1例所述之類似方式， 將該固體物轉變為檸檬 75 200302725 玖、發明說明 酸鹽’而得白色固體形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 444 (M+H)+。 C29H37N30-C6H807-2.5H20經計算分析為：碳6ι·75 ; 氫7·40 ;氮6.17。測得：碳61.73 ;氫7.49 ;氮5.85。 5 第17例 3-(2,3-二氫_1’Η·螺[茚-1，4，_嗫唆]-1、基甲基-1-異丙 基-3,4-二氫喳啉-2(1Η)-酮 於 〇 〇C，在 2,3-二氫-1，-[(2-氧代-1，2,3,4·四氫-3-喳啉 基）甲基]螺[1Η-茚-1,4’-嗎啶](其係製備於第7例，60毫克， 10 〇· 173宅莫耳）與氫化鈉（8.3毫克，0.208毫莫耳）於二甲基甲 醯胺（5耄升）中之經携;拌的一溶液中，添加異丙基溴（42.6 毫克，0.346毫莫耳），所得的反應混合物於5〇°c擾拌17小 時。然後在反應混合物中添加氫化鈉（8.3亳克，0.208亳莫 耳）與異丙基溴（42.6毫克，0.346毫莫耳）。在6〇°C擾拌1天 15 之後’該反應混合物以飽和的碳酸氫納水溶液（15毫升）驟 冷，及以二氯甲烧（20亳升X 3)萃取之。將混合後的萃取物 乾燥（硫酸納）、過濾、及濃縮。將所得的殘餘物溶於乙酸乙 酯（30毫升）中，以水（20毫升）與鹽水（20毫升）清洗，加以乾 燥（硫酸納）、過濾、及濃縮而得67毫克的粗製產物，其係藉 20 由製備級TLC(1毫米厚的矽膠板··以80/10/1之正-己燒/丙 酉同/三乙基胺洗提，展開二次）加以純化，而得28.9亳克 (43%)無色油形式之標題化合物。 4 NMR (270 MHz，CDC13) δ 7.24-7.10 (7H，m)， 7·04- 6.98 (1H，m)，4.68 (1H，qq，J=6.9、7·1Ηζ)，3.07· 76 200302725 玖、發明說明 3·〇1 (1H，m)，2.91-2.67 (8H，m)，2.52-2.31 (2H，m)， 2.12-1.67 (6H, m)，1.54 (3H，d，J=6.9Hz)，i·”（3H d J==7.1Hz) 〇 將該油（28.9毫克，0.074亳莫耳）與擰檬酸（142毫克， 5 〇·〇74毫莫耳）溶於甲醇（3毫升）中，該溶液於室溫中擾摔1 $ 小時。蒸發除去溶劑，及乾燥（於60 °C乾燥一天）而得38 9 晕克白色非晶質固體形式之棒核酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 389.20 (M+l)+。 C26H32N2〇-C6H8〇7_H2〇經計算分析為··碳64.20 ;氮 10 7·07 ;氮4.68。測得：碳64.34 ;氫6.86 ;氮4.56。 第18例 Γ-(1，2,3,4-四氫喳琳-3-基甲基)-2,3-二氫螺[茚·ι，4，-π辰咬] 於0 C，在2,3-二氫-1’_[(2·氧代·1，2,3,4-四氫-3-η奎琳 基）甲基]螺[1Η-茚_1，4，^辰啶；|(其係製備於第7例，60亳克， 15 〇·173亳莫耳）於四氫呋喃（3毫升）中之經攪拌的一溶液中， 添加氫化銘鐘（9.8毫克，0.26毫莫耳），所得的反應混合物 於室溫中攪拌2小時。然後在〇。(：的反應混合物中添加氫化 銘經（9.8毫克，0.26毫莫耳），所得的反應混合物於室溫中 攪拌1小時。該反應混合物以飽和的硫酸鈉溶液（5滴）驟冷 20 ，及以二氯甲烷稀釋之。在室溫中攪拌15分鐘之後，將反 應混合物過濾通過矽藻土。將濾液濃縮而得7〇1毫克的粗 製產物，其係藉由製備級TLC(1毫米厚的矽膠板··以 40/10/1之正-己烷/丙酮/三乙基胺洗提，展開二次；然後j 毫米厚的矽膠板：以50/10/1之正-己烷/丙酮/三乙基胺洗提 77 200302725 玖、發明說明 )加以純化，而得56.6毫克(49%)無色油形式之標題化合物。 4 NMR (300 MHz，CDCl3)m7.12 (4H，m)， 6.99- 6·95 (2H，m)，6.64-6.58 (1H，m)，6.50-6.47 (1H，m) ，3.48-3.42 (1H，m)，3.02 (1H，dd，J=8.6、ΐι·2Ηζ)，2.93-5 2.83 (5H，m)，2·54-1·90 (11H，m)，1.55-1.51 (2H，m)。 將該油（56.6毫克，0.17亳莫耳）與檸檬酸（32·7毫克， 〇·17毫莫耳）溶於甲醇（4毫升）與二氣曱烷（1亳升）中，該溶 液於室溫中攪拌2小時。蒸發除去溶劑，將所得的殘餘物 >谷於己烷（5毫升）與二氣甲烷（1毫升）中。蒸發除去溶劑而 10得白色固體物，以乙醚加以清洗及乾燥（於60 〇c乾燥一天） 而得74.7亳克白色非晶質固體形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 333.15 (M+l)+。 IR (溴化钟）：3395、1742、1607、1587、1501、1477 、1212、758公分-1。 15 C23H28N2-C6H807-1.5H20 經計算分析為··碳 6314 ;氫 7.13，氮5.08。測得：碳63.20 ;氫6.97 ;氮4.77。 第15製備作用 8-甲氧基-2-氧代-1，2,3,4-四氫喳琳·3·羧酸 於室溫中，在丙二酸二乙基酯（8·84克，55.2亳莫耳） 20 、夂曱氧基冬硝基苯甲醛（5.00克，27.6毫莫耳）於吼啶（120 亳升）中之經攪拌的一溶液中，添加嗌啶（352.5毫克，4.14 笔莫耳），然後將反應混合物加溫至迴流狀態及攪拌17小 ^。在反應混合物中添加丙二酸二乙基酯（8 84克，55·2毫 莫耳）與噍啶（352.5毫克，4.14毫莫耳），及繼續進行迴流7 78 200302725 玖、發明說明 小時。該反應混合物以水（400毫升）驟冷，及以乙酸乙酯 (300毫升X 1)萃取之。以水（300毫升）、in鹽酸（200毫升）及 飽和的碳酸氫鈉溶液（3〇〇毫升）清洗萃取物，加以乾燥（硫 酸鈉）、過濾及濃縮而得14.43克的粗製油。其係藉由矽膠 5 管柱層析法（以3/1之正-己烷/乙酸乙酯洗提）加以純化，而 得3.4896克（39%)褐色油形式之二乙基（3-甲氧基-2-二硝基 苯亞甲基）丙二酸g旨。 NMR (270 MHz，CDC13) 5 7.65 (1H，s)，7.42 (1H， dd，J=7.9、8·4Ηζ)，7.12-7.03 (2H，m)，4·30 (2H，q， 10 J==7 5Hz)，4·21 (2H，q，J=7.3Hz)，3.93 (3H，s)，1.33 (3H， t，J=7.6Hz)，1.18 (3H，t，J=7.1Hz)。 將二乙基（3-甲氧基-2-二硝基苯亞甲基）丙二酸酯（2.〇3 克，6·28毫莫耳）與1〇〇/0鈀/碳（2〇〇毫克）於乙醇（15〇亳升）中 之一混合物，在室溫及氫氣環境下攪拌22小時。該反應混 15合物然後在氮氣環境下進行迴流1天。在過濾通過矽藻土 之後，將濾液濃縮而得1·5ΐ克粗製產物，其係藉由矽膠管 柱層析法（以2/1至1/1之正_己燒/乙酸乙醋洗提）加以純化， 而得0.74克（47%)褐色油形式之乙基卜甲氧基_2•氧代_ 1，2,3,4·四氫唆琳-3·緩酸酉旨。 '° ,Η 麵R (27〇 ，CDCl3H 7.84 (1H，br.s)，6.96 (1H，dd，J=7.9、7,9Hz)，6·83·6 75 (2H，m)，4 22〇 (2h，心 J=7.1HZ) ’ 3·86 (3H，s)，3.60 (1H，dd，J=6.1、9.1Hz)， 3.38 (1H, dd, J=9.4. 15.7Hz)，3.12 (1H, J=6.2 M6.0Hz). 1.25 (3H，t，J=7.2Hz)。 79 200302725 玖、發明說明 於0 C，在乙基8-甲氧基-2-氧代-l，2,3,4-四氫喳啉_3_ 羧酸酯（400亳克，1.6毫莫耳）於甲醇（10·5毫升）與四氫呋喃 (10.5毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加…氫氧化鈉（3·2 毫升），所得的反應混合物在室溫中攪拌1小時。該反應混 5合物以1Ν鹽酸加以酸化（30毫升），以乙酸乙酯（3 〇毫升）萃 取之，加以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮而得319·3克 (90.1%)淡黃色固體形式之標題化合物。 4 NMR (270 MHz，DMSO-d6)5 12.69 (1Η，br.s)， 9.40 (1H，s)，6.95-6.78 (3H，m)，3.79 (3H，s)，3.46 (1H，t， 10 J=7.3Hz)，3.10 (1H，d，J=7.3Hz)。 第19例 3-(2,3-二氫-l’H-螺[茚-1，4’-哌啶]，·基甲基 四氫喳琳-8-醇 於〇 C，在2,3_二氫-l’H-螺[茚·ι，4，-π辰啶]鹽酸鹽 15 (315·5毫克，L41毫莫耳）、氧基-2_氧代“，2,3,4·四氫 喳啉-3-羧酸（312.9毫克，1.41毫莫耳）及三乙基胺（856 1毫 克，8.46毫莫耳）於二氣甲烷（35亳升）中之經攪拌的一溶液 中，添加羥基苄基三唑（381.1毫克，2·82毫莫耳）與水溶性 碳化二亞胺（856.1毫克，2.82毫莫耳），所得的反應混合物 20於室溫中攪拌18小時。該反應混合物以飽和的碳酸氫鈉溶 液（50毫升）驟冷，及以二氯甲烷（3〇毫升χ 3)萃取之。將混 合後的萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮而得7918毫克的 粗製產物，其係藉由矽膠管柱層析法（以1/2之正-己烷/乙 酸乙酯洗提）加以純化，而得376·4毫克（68%)無色油形式之 80 200302725 玖、發明說明 醯胺化合物。在室溫中，在該醯胺衍生物（5〇毫克，〇.i28 毫莫耳）於四氫呋喃（2毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加 1M的硼烷-四氫呋喃溶液（1·2毫升，12毫莫耳）。在室溫中 攪拌2.5小時及進行迴流4.5小時之後，在反應混合物中添 5加6Ν鹽酸（〇·78毫升，4·66毫莫耳），所得的混合物進行迴 流1小時。以2Ν氫氧化鈉將該反應混合物鹼化，以二氯甲 烷（20毫升X 3)萃取，加以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮而得 96.4¾克的粗製產物。其係藉由製備級TLC(1毫米厚的矽 膠板：以15/1之二氣甲烷/曱醇洗提）加以純化，而得17.9 10毫克（40%)淡黃色油形式之標題化合物。 】H NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.24-7.13 (5H，m)， 6.62- 6.57 (3H，m)，3.49(lH，m)，2.99-2.87 (6H，m)，2.48-2.12 (6H，m)，2.05-1.95 (5H，m)，1.56-1.50 (2H，m)。 將該油（14毫克，〇·〇4毫莫耳）與檸檬酸（7.7毫克，〇〇4 15耄莫耳）溶於甲醇（2毫升）與二氯曱烷（〇_5毫升）中，該溶液 於至溫中攪拌1.5小時。蒸發除去溶劑，將所得的固體物 乾燥（於60 C乾燥一天），而得17毫克白色非晶質固體形式 之擰檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 349.13 (M+l)+。 2〇 IR (〉臭化鉀）：3400、1720、1589、1479、1194、762 公分-1。 第20例 6-(2,3-二氫 [茚 q，4，_ 噍啶]4，·基甲基）_6,7-二 氫-5H_[1，4]噚嗉並[2,3,4_出喳啉_3(2H)-酮 81 200302725 玖、發明說明 在室溫中，在3-(2,3-二氫-rH-螺[茚_丨，4，^辰啶]_丨、基 甲基）·1，2,3,4-四氫喳啉-8-醇（製備於第19例，39·3毫克， 0.113¾莫耳）與碳酸氫鈉（28 5毫克，〇·339毫莫耳）於四氫 呋喃（4毫升）中之一混合物中，添加氯乙醯基氯（15.4毫克 5 ，〇·136毫莫耳）於四氫呋喃（2亳升）中之一溶液，所得的反 應混合物於室溫中攪拌丨小時。該反應混合物以飽和的碳 酸氫鈉溶液驟冷，及以二氣甲烷（2〇毫升χ 3)萃取之。將混 合後的萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮而得45 8毫克黃 色油形式之粗製醯胺產物。 10 ln NMR (270 MHz ^ CDC13) 5 7.25-7.16 (5H? m) ^ 6.94· 6.77 (3H，m)，4·62 (2H，s)，4.38-4.32 (1H，m)，3.30 (lH，m)，3.01-2.88(5H，m)，271-199(1〇H，m)，16〇_ 1.55 (2H5 m) 〇 將該油（45.8毫克，0.108毫莫耳）與碳酸鉀（44_8毫克， 15 〇.324宅莫耳）於乙腈（4毫升）中之一混合物，於室溫中授拌 15小時。以水（2〇毫升）稀釋該混合物，以二氯甲烧（2q毫升 χ 3)萃取，以鹽水（3〇毫升）清洗，加以乾燥（硫酸鈉）、過濾 及濃縮而得36.3亳克粗製產物，其係藉由製備級tlc(矽膠 板：以3/1之正·己烷/丙酮洗提，展開二次）加以純化，而 20得23.4毫克（二個步驟53%)無色油形式之標題化合物。 4 NMR (270 MHz，CDC13) ά 7.25-7.12 (4H，m)， 6.93- 6.79 (3H，m)，4.65 (1H，d，J=15.8Hz)，4·59 (1H，d， J=15.3Hz)，4.43 (1H，ddd，J=1.5、3.8、13.0Hz)，3.18 (1H，dd，J=10.0、13.2Hz)，3.00-2.78 (5H，m)，2·55 (1H， 82 200302725 玖、發明說明 dd，J=10.0、16.3HZ)，2·40·2·37 (2H，m)，2·24-2·15 (3H_ m)，2.03-1.91 (4H，m)，1.54-1.50 (2H，m)。 將該油（56.6毫克，0.17亳莫耳）與檸檬酸（32 7毫克， 0.17¾莫耳）溶於甲醇（2毫升）與四氫呋喃（〇5毫升）中，該 溶液於室溫中攪拌2小時。蒸發除去溶劑，將所得的殘餘 物溶於己烧(5毫升）與二氣甲烧（0·5毫升）中。蒸發除去溶劑 而得白色固體物，以乙醚加以清洗及乾燥（於6〇 〇c乾燥一 天），而得22.9亳克白色非晶質固體形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 389.15 (M+l)+。 C25H28N2〇2-C6H8〇7_i.5H2〇經計算分析為··碳61 28 ; 氫6.47 ;氮4.61。測得：碳60·90 ;氫6 29 ;氮4 34。 第21例 5-(2,3-二氫-l’H-螺[茚- l，4，-嘬啶]β1，_ 基甲基）_5,6_二 氫_411-[1，3]嘮嗉並[5,4,3-出喳啉-2-酮 在〇 〇C，在3-(2,3-二氫-1，Η-螺[茚嘬啶]_「基甲 基）_U，3,4_四氫喳啉-8_醇（製備於第19例，33·8亳克， 0.097亳莫耳）於四氫呋喃（3毫升）中之經攪拌的一溶液中， 添加u’-幾基二味嗤（18.8毫克，0.116毫莫耳），所得的反 應混合物於室溫中攪拌7小時。該反應混合物以水（15毫升） 驟冷’及以二氣甲烧（15毫升χ 3)萃取之。將混合後的萃取 物乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮而得39 2毫克粗製產物，其 係藉由製備級TLC(㈣板：以2/1之正·Μ/㈣洗提，展 開二次）加以純化，而得27 4毫克（75%)無色油形式之標題 化合物。 τ 83 200302725 玖、發明說明 NMR (270 MHz，CDC13) 5 7.25-7.13 (4H，m)， 7·〇2- 6.95 (3H，m)，4.21 (1H，dd，J=2.6、12·3Ηζ)，3·50_ 3.40(lH，m) 3.00-2.74 (5H，m)，2.63-2.38(4H，m)，2.31-2.10 (2H，m)，2·03_1·88 (4H，m)，1·56·1·51 (2H，m)。 5 將該油（27·3毫克，0.073毫莫耳）與檸檬酸（14亳克， 0.073毫莫耳）溶於甲醇（2毫升）與二氣甲烷（〇5毫升）中，該 /谷液於室溫中攪拌2小時。蒸發除去溶劑，將所得的殘餘 物溶於己烷（5毫升）與二氣甲烷（0·5毫升）中。蒸發除去溶劑 而得白色固體物，以乙醚加以清洗及乾燥（於6〇 〇c乾燥一 10天），而得27·6毫克白色非晶質固體形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 375.14 (M+l)+。 C24H26N2〇2_C6H807-2H2〇經計算分析為：碳59.79;氫 6.36 ;氮4.65。測得：碳59·47 ;氫6 〇〇 ;氮4 5〇。 第22例 15 6-(2,3-二氫·ΓΗ-螺[節嗫淀Η，·基甲基）_2,3,6,7. 四氫-1Η，5Η-咄啶並[3,2，l-ij]喳啉-二酮 將2,3-二氫-l’-[(2_氧代·:^2,3,4-四氫_3·喳啉基）甲基] 螺[1H-茚-1，4，-嘬啶](其係製備於第7例，200毫克，〇·577 毫莫耳）、碳酸鉀（199.4毫克，1.443毫莫耳）及3_溴丙酸乙 2〇 S旨（177.6毫克，〇·981毫莫耳）於乙腈（2〇毫升）中之一混合物 ’進行迴流18小時。在該反應混合物中添加位於乙猜（3毫 升）中之氣化苄基三乙基銨（65.8毫克，0.289毫莫耳）、碳酸 鉀（199.4¾克，1.443毫莫耳）及3-溴丙酸乙醋（177·6毫克， 0.981毫莫耳），所得的反應混合物進行迴流24小時。該反 84 200302725 玖、發明說明 應混合物以水（50毫升）驟冷，及以二氣曱烧（3〇毫升χ 3)萃 取之。將混合後的卒取物乾無（硫酸納）、過渡及濃縮而得 319.5毫克粗製產物，其係藉由矽膠管柱層析法（以3〇/1之 二氯甲烷/甲醇洗提），而得214.9毫克（83%)黃色油形式之 5 酯類衍生物。在室溫中，在該油（214.9亳克，0.481毫莫耳 )於甲醇（2.5毫升）與四氳呋喃（2·5亳升）中之經攪拌的一溶 液中，添加2Ν氫氧化鈉（20毫升）。在攪拌2小時之後，反 應混合物以1Ν鹽酸（20亳升）酸化，以二氣甲烧（2〇亳升χ 2) 萃取之，加以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮而得231.4毫克的 10 粗製羧酸。將該酸衍生物（231_4毫克，0.481毫莫耳）與聚 磷酸（4.6克）之一混合物，於100 °C攪拌1小時。該反應混合 物以冰水（50毫升）驟冷，以2N氫氧化鈉鹼化，及以二氣甲 烷（30毫升X 3)萃取之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鈉）、 過濾及濃縮而得189毫克粗製產物，其係藉由矽膠管柱層 15 析法（以20/1之二氯甲烷/甲醇洗提）加以純化，而得139.1毫 克（72%)黃色油形式之標題化合物。 4 NMR (270 MHz，CDC13) ά 7·89 (1H，dd，J=1.5、7.9 Hz)，7.44 (1H，br.d，J=7.4Hz)，7.24-7.14 (4H，m)，7.10 (1H，dd，J=7.4、7·7Ηζ)，4.50 (1H，ddd，J=5.4、6.9、 20 13.8Hz)，4.11 (1H，ddd，J=6.6、7.6、14.0Hz)，3.27-3.12 (1H，m)，2.98-2.72 (9H，m)，2.64-2.51 (1H，m)，2.44-2.30 (lH，m)，2.24-2.10(lH，m)，2.01(2H，t，J=7.4Hz)，1.97-1·80 (2H，m)，1.58-1.48 (2H，m)。 將該油（11.4毫克，0.028毫莫耳）與檸檬酸（5.4毫克， 85 200302725 玖、發明說明 0.028毫莫耳）溶於甲醇（2毫升）與二氣甲燒（()5毫升）中，咳 溶液於室溫中㈣L5小時。蒸發除去溶劑，將所得㈣ 餘物溶於己院。(5毫升）與二氯甲綠5毫升）中。將溶劑蒸發 及乾燥咪6〇 °C乾燥一天)’而得1〇 9毫克白色非晶質固體 形式之摔樣酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 401.18 (M+l)+。 第23例 6-(2,3-二氫-i’H-螺[節十^“辰啶卜匕基甲基化經基· 2,3,6,7-四氫·1Η，5Η·咄啶並[3,2，l-ij]喳啉_5__ 10 在 〇 〇C，在 6-(2,3·二氫·1，Η-螺[節-154，“辰啶]]，·基曱 基）-2,3,6,7-四氫-1H，5H “比啶並[3,2山⑴喳啉·u-二酮（3〇 毫克，0.075毫莫耳）於乙醇（3毫升）中之經㈣的一溶液中 ，添加硼氫化鈉（7.1毫克，〇·188亳莫耳）。在攪拌1〇分鐘 之後，該反應混合物以水（20毫升）稀釋，及以二氯甲烷（2〇 15耄升X 3)萃取，加以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮而得32毫 克粗製產物，其係藉由製備級TLC(矽膠板：以2〇〇/1〇/1之 二氯曱烷/甲醇/三乙基胺洗提，展開二次）加以純化，而得 9.7亳克（32%)無色油形式之標題化合物。 4 NMR (270 MHz，CDC13) 5 7.33-7.12 (6Η，m)， 20 7.06- 6.99 (1H，m)，4.88-4.80 (1H，m)，4.41-4.30 (0·7Η，m) ，4.25-4.13 (0.3H，m)，3.88-3.75 (〇·3Η，m)，3.72-3.60 (0.7H，m)，3.18-3.05(0.7H，m)，3.00-2.70(7.3H，m)，2.63-2.25 (1H，m)，2.25-1.85 (9H，m)，1.58-1.48 (2H，m)。 將該油（12毫克，〇·〇3毫莫耳）與檸檬酸（5.8毫克，0〇3 86 200302725 玖、發明說明 毫莫耳）溶於T醇（1.5毫升）與二氣甲離5毫升）中，該溶 液於室溫中攪拌2小時。蒸發除去溶劑，將所得的殘餘物 溶於己烧。(3毫升）與二氯甲離5毫升）中。將溶劑蒸發及乾 燥（於60 C乾燥一天），而得8·6毫克白色非晶質固 5檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 403.22 (M+l)+。 H6製備作用 7-溴-1-[2·({[特-丁基（聯苯基）甲矽烷基]氧}甲基）丙烯 醯基]二氫,Π栗 10 在室溫中，在2-(羥基甲基）丙烯酸酯（2.00克，17.2亳 莫耳’其係依據J· I. Borrel等人於J· Med· Chem· (1998年） 第41期第3539頁乙文中所報導的方法製備）與特-丁基聯苯 基甲矽烷基氣（5.20克，18.9毫莫耳）於二氯甲烷（2〇亳升）中 之經攪拌的一溶液中，添加三乙基胺（2.88毫升，20.6亳莫 15耳）與4-二曱基胺基咄啶（220毫克，1.7毫莫耳），將所得的 反應混合物擾摔14小時。該反應混合物以飽和的碳酸氫鈉 水溶液驟冷，加以乾燥（硫酸鈉）、過濾、濃縮，及藉由矽 膠管柱層析法（以20/1之正·己烷/乙酸乙酯洗提）加以純化， 而得3·27克（54%)無色油形式之TBDPS醚化合物。 20 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.69-7.66 (4Η，m)， 7_44- 7·35 (6H，m)，6.33 (1H，td，J=1.8、3·7Ηζ)，6.12 (1H，td，J=2.0、4·1Ηζ)，4·42 (2H，dd，J=2.0、2.2Hz)，3.70 (3H，s)，1·08 (9H，s) 〇 將該油（1.10克，3.10毫莫耳）、2N氫氧化鈉（4.7毫升， 87 200302725 玫、發明說明 9.3耄莫耳）及之混合溶劑四氫呋喃（8毫升）與甲醇（6亳升）之 一混合物，於室溫中攪拌2.5小時。在蒸發除去溶劑之後 ，以10%擰檬酸酸化殘餘物，及以二氣甲烷萃取之。將混 合後的萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮而得1〇6克（粗製 5 1〇0%)無色油形式之酸衍生物。將該酸衍生物（14〇克， 4.11毫莫耳）與亞硫醯二氯（3毫升）之一混合物，於室溫中 攪拌45分鐘。在濃縮之後，將殘餘物溶於甲苯中，及濃縮 而得粗製的酸性氣化物衍生物。在〇 QC，在該酸性氣化物 衍生物於二氯甲烷（10毫升）中之一溶液中，添加7_溴二氫 10吲哚（0.45克，2.27毫莫耳，其係依據八.1.1^)^3等人於 Tet· Lett· (1993年）第34期第6185頁乙文中所報導的方法製 備）與三乙基胺（0.95毫升，6·8毫莫耳）於二氯甲烧（3亳升） 中之一溶液。在0 C攪拌1小時之後，以飽和的碳酸氫鈉水 溶液驟冷，及以二氯甲烧萃取之。將混合後的萃取物乾燥 15 (硫酸鈉）、過濾、濃縮，及藉由石夕膠管柱層析法（以1 〇/1之 正-己烧/乙酸乙酯洗提）加以純化，而得894毫克（76%)無色 油形式之標題化合物。 1H NMR (270 MHz，CDC13)5 7.71 -7.66 (4Η，m)， 7·44- 7·33 (4H，m)，7.19-7.14 (1H，m)，6.94 (1H，dd，J=7.4 20 、7.9Hz)，5.88-5.84 (1H，m)，5.66-5.64 (1H，m)，4.53 (2H，dd，J=1.5、1_7 Hz)，4.10 (2H，t，J=7.6Hz)，3.00 (2H， t，J=7.6Hz)，1.08 (9H，s)。 MS (ESI正型）m/z : 520.02 (M+H)+。 f 17製備作用 88 200302725 玖、發明說明 5·(羥基曱基）-1，2-二氫·4Η_咄咯並[352，l-ij]喳啉-4-酮 在室溫中，在7-溴-1·[2-({[特-丁基（聯笨基）曱矽烷基] 氧}甲基）丙烯醯基]二氫吲哚（0·78克，h5毫莫耳）於四氫呋 喃（8毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加氟化四丁基銨 5 (2·25毫升，2·25毫莫耳）之1M四氫吱喃溶液。在擾拌}小時 之後，該反應混合物以水驟冷，及以二氣曱烷萃取之。將 混合後的萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾、濃縮，及藉由矽膠 管柱層析法（以2/1之正-己烧/丙酮洗提）加以純化，而得36〇 毫克（85%)白色固體形式之羥基衍生物。在室溫中，在該 10羥基衍生物（0·31克，M0毫莫耳）於乙腈（1〇毫升）中之經攪 拌的一溶液中，添加三乙基胺（〇 31毫升，2·2毫莫耳）、三_ 鄰-甲苯基膦（0.13克，〇·44毫莫耳）及乙酸鈀（49亳克，〇·22 毫莫耳）°在進行迴流20分鐘之後，將該反應混合物冷卻 ’以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉水溶液與鹽水清洗，加以 15乾燥（硫酸鈉）、過濾、濃縮，及藉由製備級TLC(1毫米厚 的矽膠板··以1/1之正-己烷/丙酮洗提）加以純化，而得132 毫克（60%)白色固體形式之標題化合物。 4 NMR (270 MHz，CDC13) 5 7·69 (1H，s)，7.43-7.38 (1H，m)，7.37-7.32 (1H，m)，7.17 (1H，dd，J=7.4、7·8Ηζ) 20 ，4.70 (2H，dd5 J=0.8、6·4Ηζ)，4.51-4.44 (2H, m)，3.60 (1H，t，J=6.4、7·8Ηζ)，3.50-3.42 (2H，m)。 第24例 5-(ΓΗ，3Η_螺[2·苯並呋喃-i，4、嗫啶]，-基甲基）_ 1，2,5,6·四氫-4H-咄咯並[3,2，l-ij]喳啉酮 89 200302725 玖、發明說明 在0 C ’在5_(經基甲基）-1，2·二氫-4H-17比口各並[3,2，l-ij] 喳啉·4-酮（80毫克，0.398毫莫耳）與三乙基胺（〇·ιι毫升， 0.796毫莫耳）於二氣甲烷（丨〇毫升）中之經攪拌的一溶液中 ，添加甲磺醯氣（54.8毫克，0.478毫莫耳）。在〇°C授拌ο」 5 小時之後’該反應混合物以碳酸氫鈉水溶液（20毫升）驟冷 ’及以二氣甲烷萃取之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鈉） 、過濾、濃縮而得111.7毫克黃色固體形式之粗製的甲續酸 鹽。將該粗製的甲磺酸鹽（111.4毫克，0.398亳莫耳）、3H-螺[2-苯並呋喃-1,4’-噍啶]鹽酸鹽（89.8亳克，0.398毫莫耳） 10 及二異丙基乙基胺（0.21毫升，1.194毫莫耳）於四氫呋喃（10 宅升）中之一混合物，進行迴流16小時。在冷卻之後，該 反應混合物以碳酸氫鈉水溶液（15亳升）驟冷，及以二氯曱 烧（15毫升X 3)萃取之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸納）、 過濾及濃縮而得190.6毫克粗製產物，其係藉由矽膠管柱 15 層析法（以20/1之二氯甲烷/甲醇洗提），而得ι〇8.4毫克 (73%)黃色油形式之偶合產物。 NMR (270 MHz，CDC13) 5 7.86 (1H，s)，7.44-7.10 (7H，m)，5.07 (2H，s)，4.51-4.44 (2H，m)，3.72 (2H，s)， 3.48-3.38 (2H，m)，3.02-2.90 (2H，m)，2.72-2.55 (2H，m) 20 ，2.18-2.00 (2H，m)，1.86-1.74 (2H，m)。 在-78°C，在該偶合產物（108.4毫克，0.291毫莫耳）於 甲苯（3.2毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加三仲-丁基氫 化鋰（L-selectride)(0.87亳升，0.87毫莫耳）於四氫呋喃中之 1M溶液。在-50 °C攪拌4.5小時之後，該反應混合物以碳酸 90 200302725 玖、發明說明 氫鈉水溶液（15毫升）驟冷，及以二氯甲烷（15亳升X 3)萃取 之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮而得 190.6毫克粗製產物，其係藉由製備級τιχ(1毫米厚的石夕膠 板：以30/10/1之正-己烷/丙酮/三乙基胺洗提；然後以 5 30/10/1之正_己烷/丙酮/三乙基胺洗提，展開三次，然後以 20/10/1之正-己烷/丙酮/三乙基胺洗提）加以純化，而得％ 毫克（24%)之標題化合物。 NMR (270 MHz，CDC13) δ 7.32-7.01 (6H，m)，6.93 (1Η，dd5 J=7.4、7·4Ηζ)，5·06 (2Η，s)，4.13-4.02 (2Η，m), l〇 3.25-3.15 (2H，m)，3.14-2.35 (9H，m)，2.08-1.69 (4H，m)。 將該化合物（26亳克，0.069毫莫耳）與檸檬酸（133毫克 ，0.069毫莫耳）溶於甲醇（2毫升）與二氣甲烷（〇·5毫升）中， 忒 >谷液於室溫中攪拌3小時。蒸發除去溶劑，將所得的殘 餘物溶於己烷（5毫升）與二氣甲烷（〇·5毫升）中。將溶劑蒸發 15而得白色固體物，以乙_清洗及乾燥（50。〇，而得30毫克 淡頁色非晶質固體形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 375 16 (][)+。 IR (漠化鉀）：3420、1742、1660、1634、1595、1487 、1412、1196、764公分-1。 2〇 C24H26N2(VC6H8(V4H2〇經計算分析為：碳59·79 ;氫 6.36 ;氮4.65。測得··碳59 71 ;氫6 29 ;氮4 %。 第18製備作 3-(羥基甲基）-8·甲氧基喳啉_2(1Hy酉同 將丙二酸二乙基酿（34·5克，215毫莫耳）、3_甲氧基士 91 200302725 玖、發明說明 硝基苯甲醛（19.50克，108毫莫耳）與唯啶（1.40克，16毫莫 耳）於咄啶（150亳升）中之一混合物，進行迴流18小時。在 冷卻至室溫之後，將反應混合物濃縮，以乙酸乙酯（200毫 升）稀釋，加以過濾及濃縮。所得的粗製產物藉由矽膠管 5 柱層析法（依序以3/1與7/3之正-己烷/乙酸乙酯洗提）加以純 化，而得12.64克（36%)褐色油形式之二乙基（3-甲氧基-2-二 硝基苯亞甲基）丙二酸酯。 4 NMR (270 MHz，CDC13) 5 7.65 (1H，s)，7.42 (1H， dd，J=7.9、8·4Ηζ)，7·12-7·03 (2H，m)，4·30 (2H，q， 10 J=7.5Hz)，4.21 (2H，q，J=7.3Hz)，3·93 (3H，s)，1·33 (3H， t，J=7.6Hz)，1.18 (3H5 t，J=7.1Hz)。 在室溫中，在二乙基（3-甲氧基-2-二硝基苯亞甲基）丙 二酸酯（14.17克，43·8毫莫耳）於乙酸（200毫升）中之經攪拌 的一溶液中，添加鐵粉（14.7克，263毫莫耳）。該反應混合 15 物然後在80 °C及氮氣環境下攪拌7小時。在過濾通過矽藻 土之後，將濾液濃縮，以二氯甲烷稀釋，以飽和的碳酸氫 鈉與鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。所得的 粗製產物藉由石夕膠管柱層析法（以3 0/1之二氣曱烧/甲醇洗 提）加以純化，而得6.80克（63%)之乙基8-甲氧基-2_氧代-20 1，2-二氫喳啉-3-羧酸酯。 ]H NMR (270 MHz ^ CDC13) δ 9.42 (1Η，br.s)， 8·490(1Η，s)，7.28-7.02 (3H，m)，4·43 (2H，q，J=7.1Hz)， 3·99 (3H，s)，1.42 (3H，t，J=7.1Hz)。 於-78 C，在乙基8 -甲氧基-2·氧代-1，2 -二氫π奎琳叛 92 200302725 玖、發明說明 酸酯（4.00克，16.2毫莫耳）於四氫呋喃（1〇〇毫升）中之經擾 拌的一溶液中，逐滴添加氫化二異丁基鋁的1 ·〇 Μ甲苯溶 液（40.5毫升，40.5毫莫耳），所得的反應混合物於_78 °C至-30 °C攪拌3小時。該反應混合物以2N鹽酸（150毫升）驟冷， 然後回溫至室溫，及攪拌20分鐘。將該反應混合物濃縮， 及以2N鹽酸與乙酸乙酯稀釋之。將有機層分離，及以乙酸 乙酯萃取水層。將萃取物與有機層混合，加以乾燥（硫酸 鎂）、過濾及濃縮而得1.50克的粗製產物。以二氯甲烷再萃 取水層4次。將混合後的萃取物乾燥（硫酸錢）、過濾及濃縮 。將混合後的萃取物固化及以二氣甲烷清洗，過濾收集而 得1.38克（41%)淡褐色固體形式之標題化合物。將濾液濃 縮’及藉由矽膠管柱層析法（以20/1之二氯甲烷/甲醇洗提） 加以純化’而得1.24克（37%)之白色固體形式之標題化合 物。 NMR (270 MHz，DMSO-d6) 5 9·27 (1H，br.s)，7.72 (1H，s) ’ 7.20-7.12 (2H，m)，7.20-7.12 (1H，m)，7.02-6.94 (1H，m)，4·69 (2H，d，J=6.3Hz)，3·99 (3H，s)，3·36 (1H，t5 J〜6.2Hz)，1·60 (1H，s)。 3_(2,3·二羥基d’H·螺[茚_14’^辰啶]el、基曱基）-8_曱 氣基喳啉酮 於0 c ’在3-(羥基甲基）-8-曱氧基喳啉-2(1H)·酮（2.12 克’ 10·3毫莫耳）與三乙基胺（215毫升，15·5毫莫耳）於二 氣甲燒（80亳升）中之經攪拌的一懸浮液中，添加甲磺醯氣 93 200302725 玖、發明說明 (1.12毫升，14.5毫莫耳），所得的反應混合物於〇°c撥拌6〇 分鐘。該反應混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液驟冷，及以 二氯甲烷萃取之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鎂）、過遽 及濃縮，而得3.00克的粗製甲磺酸鹽。 5 4 NMR (270 MHz，CDC13) 5 7.24-7.10 (7H，m)， 7.04- 6.98 (lH，m)，4.68(lH，qq，J=6.9、7.1Hz)，3.07-3.01 (1H，m)，2.91-2.67 (8H，m)，2.52-2.31 (2H，m)， 2.12-1.67 (6H，m)，1·54 (3H, d，J=6.9Hz)，1.52 (3H，d， J=7.1Hz)。 10 將該曱磺酸鹽（3.00克，1〇.3毫莫耳）、2,3-二氫螺[111_ 茚-1，4’-噍啶]]鹽酸鹽（3.69克，16.5毫莫耳）及N，N-二異丙 基乙基胺（5.4毫升，30.9毫莫耳）於四氫呋喃（100毫升）中之 一混合物’在攪拌下進行迴流i 8小時。該反應混合物以飽 和的碳酸氫鈉水溶液驟冷，及以乙酸乙酯萃取之。以鹽水 15清洗混合後的萃取物，加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。 该殘餘物藉由矽膠管柱層析法（以3〇/1之二氯甲烷/曱醇洗 提）加以純化，而得2.83克（73%)白色固體形式之標題化合 物。 4 NMR (270 MHz，CDC13)5 9.14 (1H，br.s)，7.90 20 (1H，s) ’ 7.28-7.11 (6H，m)，6.98-6.93 (1H，m)，3·98 (3H， s) ’ 3.63 (2H，s)，3.00-2.87 (4H，m)，2.44-2.32 (2H，m)， 2.09-1.96 (4H，m)，1.62-1.53 (2H，m)。 第25例 3-(2,3-二氫-i’H-螺[茚a〆，·噍啶]·基曱基）_8·甲氧 94 200302725 玖、發明說明 基-卜甲基_3,4-二氫喳啉·2(1Η), Λ Ο 'C ’ 在3-(2,3-二羥基-1，Η-螺[節-1，4，-噍啶]-1，-基 甲基）-8-甲氧基喧琳·2(1Η)-酉同（〇·3〇克，0.80毫莫耳）於二甲 基甲醯胺（6亳升）中之經攪拌的一溶液中，添加氫化鈉 5 (6〇/°油懸洋液，48毫克，1·2毫莫耳）與碘代甲烷（75微升， 1.2¾莫耳）。在攪拌丨小時之後，該反應混合物以碳酸氫鈉 X /谷液驟冷，及以乙酸乙醋萃取之。混合後的萃取物以水 與鹽水清洗’加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。所得的粗 製產物藉由矽膠管柱層析法（以30/1之二氣曱烷/曱醇洗提） 10加以純化，而得118亳克（38%)無色非晶質固體形式之N-甲 基衍生物。 NMR (270 MHz，CDC13) 5 7.79 (1Η，s)，7.28-7.11 (6H5 m)，7·03 (1H，dd，卜 1.7、7·7Ηζ)，4·01 (3H，s)，3.90 (3H，s) ’ 3·64 (2H，s)，3.00-2.85 (4H，m)，2.42-2.32 (2H， 15 m) ’ 2·10-1·97 (4H，m)，1.62-1.52 (2H，m)。 於-78 C ’在該N-甲基衍生物（220毫克，0.566毫莫耳） 於甲苯（6毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加三_仲_ 丁基氫 化鋰（L_selectride)(1.7毫升，1.7毫莫耳)之ι·〇μ四氫呋喃溶 液。在-78 C至-30 C攪拌2小時之後，該反應混合物以碳 2〇 酸氫鈉水溶液驟冷，及以二氯甲烷萃取之。將混合後的萃 取物乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。所得的粗製產物藉由石夕 膠管柱層析法（以20/1之二氣甲烷/甲醇洗提）加以純化，而 得169毫克（77%)淡黃色非晶質固體形式之標題化合物。 4 NMR (270 MHz，CDC13) (5 7.05-7.04 (4Η, m)，7.02 95 200302725 玖、發明說明
(1H, dd, J=7.4 . 7.4Hz)，6.85 (2H, d, J=7.9Hz)，3.84 (3H S)，3.39〇H，s)’3.10_2.65(8Hm)，26〇23〇(2H，^，’ 2·2〇-2_10 (1H，m) ’ My 85 (5H，^i 6〇 i 45 ，叫。 將該化合物（9毫克，o.ou毫莫耳）與檸檬酸(44毫克， 液於室溫中攪拌3小時。蒸發除去溶劑，將所得的殘餘物 溶於己烧（5毫升）與二氣甲燒（〇5毫升）中。將溶劑蒸發而得 白色固體物，以乙醚清洗及乾燥（5〇。〇,而得1〇9毫克白 色非晶質固體形式之棒樣酸鹽。 0.023毫莫耳）溶於曱醇〇毫升）與二氯甲烧（1毫升）中該溶 10 MS (ESI正型）m/z : 391.20 (M+l)+。 第26例 3_(2,3_二氫·1’Η-螺[茚-ΐ，4，-α辰啶；基甲基）_8_甲氧 基-1-甲基-3,4·二氫喳啉·2(1Η)-酮 於0 C，在3·(2,3·二氫-l’H-螺[節-ΐ，4，-嗔唆]-1，-基甲 15基）-8-甲氧基-1-甲基-3，4-二氫喳淋_2( 1H)-酮（169毫克， 0.433毫莫耳）於二氯甲烷（4毫升）中之經攪拌的一溶液中， 添加二 臭侧烧的1M二氣甲烧溶液（1.73亳升，1.73毫莫耳） 。在0 C擾拌1小時之後，反應混合物以碳酸氫納水溶液驟 冷’及以二氣甲烷萃取之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸 2〇 鎂）、過濾及濃縮。所得的粗製產物藉由矽膠管柱層析法（ 以30/1之二亂甲烧/甲醇洗提）加以純化，而得127毫克 (78%)淡褐色非晶質固體形式之標題化合物。 4 NMR (270 MHz，CDC13) δ 7.25義7·07 (4H，m)， 6.94- 6.68 (3H，m)，5·29 (1H，s)，3·44 (3H，s)，3·07·2·65 96 200302725 玖、發明說明 (8H，m)，2.55-2.12 (3H，m)，2.0W.85 (4H，m)，158心 45 (2H，m) 〇 將該化合物（127毫克，0.337毫莫耳）與擦樣酸（65毫克 ’ 0.337毫莫耳）溶於甲醇(2毫升）與二氯甲院(2毫升）中該 5溶液於室溫中·3小時。蒸發除去溶劑，將所得的殘餘 物溶於己烧（5毫升）與二氯甲烧（〇·5毫升）中。將溶劑蒸發而 得白色固體物，以乙醚清洗及乾燥（5〇 >)，而得毫克 白色非晶質固體形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 377.16 (M+l)+。 〇 IR (漠化鉀）：1728、1641、1612、1593、1479、1367 、1282、1207、764公分-1。 經計算分析為：碳 57.46 ;氫6.47 ;氮4.42。測得：碳59·95 ;氫6 23 ;氮4·25。 第27例 3-(2,3-二氫-1，『螺[節_1，4，_噍咬]_1，_基甲基）冬甲氧 基-3,4-二氫唆琳-2(111)-酮 於〇 C，在3-(2,3_二經基]，化螺[節_Μ，_喉啶w，-基 曱基）-8-甲氧基喳啉-2(1Η)-酮（〇.50克，134毫莫耳）於二甲 基甲酿胺（5毫升）中之經搜拌的一溶液中，添加氫化鈉 (60%油懸浮液，59毫克，Μ7毫莫耳）。在〇 〇c授掉〇 5小 時之後，在〇 °c的反應混合物中添加苄基溴（175微升， 1.47毫莫耳）。在依序於〇 °C攪拌2〇分鐘及於室溫中攪拌ι 小時之後，反應混合物以碳酸氫鈉水溶液驟冷，及以乙酸 乙醋萃取之。混合後的萃取物以水與鹽水清洗，加以乾燥 97 20 200302725 玖、發明說明 (硫酸鱗）、過遽及漠縮。所得的粗製產物藉由石夕膠管柱層 析法（依序以1/1及1/4之正·己烷/乙酸乙酯洗提）加以純化， 而得328毫克（53%)無色非晶質固體形式之义苄基衍生物。 NMR (270 MHz，CDC13) 5 7.85 (1H，s) , 7.29-7.08 5 (11H，m)，6·93 (1H，dd，J=1.5、7·9Ηζ)，5·93 (3H, s)，3.66 (2H，d，J=0.8Hz)，3.56(3H，s)，3.02-2.85 (4H，m)，2.44-2.32 (2H，m)，2·1(Μ·98 (4H，m)，1.62-1.52 (2H，m)。 於·78 C ’在該N-T基衍生物（314毫克，0.676毫莫耳） 於甲苯（8毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加三_仲_ 丁基氫 10 化鋰（L-selectride)(2毫升，2毫莫耳四氫呋喃溶液 。在-78 C至-40 C攪拌3小時之後，該反應混合物以碳酸 氫鈉水溶液驟冷’及以乙酸乙酯萃取之。將混合後的萃取 物乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。所得的粗製產物藉由矽膠 管柱層析法（以50/1之二氣甲烷/甲醇洗提）加 以純化，而得 15 300毫克（95%)淡黃色非晶質固體形式之四氫喳啉_2_酮化合 物。 4 NMR (270 MHz，CDC13) 5 7.25-7.10 (10H，m)， 6.99 (1H，dd，J=7.6、8·1Ηζ)，6.85-6.73 (2H，m)，5·42 (1H， d，J=15.3 Hz)，5.21 (1H，d，J=15.0Hz)，3·71 (3H，s)，3_08 2〇 (1H，dd，J=4.1、14.7Hz)，3.00-2.50 (7H，m)，2.50-1.85 (5H，m)，1·6(Μ·48 (2H，m)。 於·78 C ’在自液態氨與鈉所製備之經攪拌的一深黑 色/合液中’添加四氫喳啉-酮化合物（18〇毫克，〇·39毫莫 耳）於四氫呋喃（2毫升）中之一溶液。在_78〇c攪拌3〇分鐘之 98 200302725 玖、發明說明 後’該反應混合物以氣化銨驟冷，及回溫至室溫。將殘餘 物溶於碳酸氫鈉水溶液中，及以二氣甲烷萃取之。將混合 後的萃取物乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。所得的粗製產物 藉由矽膠管柱層析法（以30/丨之二氣甲烷/甲醇洗提）加以純 5 化，而得110毫克（53%)標題化合物。 ]H NMR (300 MHz » CDC13) 5 7.79 (1H, br.s) > 7.24- 7.12 (4H，m)，6.95 (1H，dd，J=7.7、8.0Hz)，6.86-6.74 (2H， m)，3.86 (3H，s)，3.15 (1H，dd5 J=5.9、15.8Hz)，2.98-2.73 (6H，m)，2.56 (1H，dd，J=8.8、11·7Ηζ)，2.40-2.30 1〇 (1H，m)，2·20-2·10 (1H，m)，2.03-1.84 (4H，m)，ι·57] 48 (2H，m) 〇 將該化合物（30毫克，0.08毫莫耳）與檸檬酸〇5亳克，
〇·〇8毫莫耳）溶於甲醇（2亳升）與二氯甲烷（2毫升）中 將所得的殘餘物 將溶劑蒸發而得 而得38毫克白色 15 液於室溫中攪拌3小時。蒸發除去溶劑， 溶於己烷（5毫升）與二氯曱烷（0·5毫升）中。 白色固體物，以乙醚清洗及乾燥（5〇 〇c)， 非晶質固體形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 377.20 (M+l)+。 IR (溴化鉀）：3408、1720、1674、, 1597 、 1501 、 1414 20 、1265、1082、764公分-1。 經計算分析為 碳59.21 ;氫6.48 ;氮4.57。測得：碳59 ^ …· 厌）y.00，氫 6.22 ;翁 4.19。 氣 第28例 99 200302725 玖、發明說明 3-(2,3-二氫-l’H-螺[茚-L4，-嗫啶基甲基）·8·曱氧 基-3,4-二氫喳啉-2(1H)·酮 於0 〇C，在3-(2,3-二氫·γΗ-螺[茚…，·喉咬卜匕基曱 基）-8-甲氧基-3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮（80毫克，0·21毫莫耳） 5於二氯甲烷（3耄升）中之經攪拌的一溶液中，添加三溴硼烷 的1Μ二氯甲烷溶液（0.85亳升，〇·85亳莫耳）。在〇 〇c攪拌工 小時之後，反應混合物以二氣甲烷（5毫升）稀釋，及回溫至 室溫。在攪拌3小時之後，該反應混合物以碳酸氫鈉水溶 液驟冷，及以二氣甲烷萃取之。將混合後的萃取物乾燥（ 10硫酸鎂）、過濾及濃縮。所得的粗製產物藉由矽膠管柱層 析法（以10/1之二氯甲烷/甲醇洗提）加以純化，而得38毫克 (50%)淡黃色非晶質固體形式之標題化合物。 NMR (270 MHz5CDC13)58.36 (1H5 b,s)，7.22-7·07 (4H，m)，6.90-6.69 (3H，m)，3·18_2·8〇 (8H，m)， 15 2.58-2.48 (1H5 m) . 2.42-2.18 (2H5 m) . 2.10-1.85 (4H? m) ，1.60-1.45 (2H，m)。 將該化合物（38毫克’ 0_105毫莫耳）與檸檬酸（2〇毫克 ，0.105毫莫耳）溶於甲醇（2毫升）與二氣甲烧(2毫升）中，該 溶液於室溫中授拌3小時。蒸發除去溶劑，將所得的殘餘 20物溶於己烧（5毫升）與二氣曱院（〇5毫升）中。將溶劑蒸發而 得白色固體物，以乙喊清洗及乾燥（5〇。〇,而得5〇毫克淡 褐色非晶質固體形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 363 19 (M+1)+。 IR (溴化钟）：1719、1666、1599、1479、139〇、1277 100 200302725 玖、發明說明 、764公分-1。 C23H26N2O2-C6H8O7-H2O-0.45C2H2 經計算分析為：碳 57.91 ;氫6·〇9 ;氮4·59。測得：碳58.28 ;氫5.78 ;氮4.45。 第29例 5 3-(2,3-二羥基-ΓΗ_螺[茚-1，4，-。辰啶]-Γ·基甲基）-6-氟- 1-甲基-3,4-二氫喳啉-2(1Η)-酮 於〇 °C，在3-(羥基甲基）-6-氟喳啉-2(1Η)-酮（110毫克 ’ 0.57¾ 莫耳，其係依據a· Claesson等人於Bioorg· Med. Chem· Lett· (1996年）第6期第1635頁乙文中所報導的方法 10 製備）與三乙基胺（119微升，0.86亳莫耳）於二氯甲烷（8亳升 )中之經攪拌的一懸浮液中，添加曱磺醯氣（62微升，0.8毫 莫耳），所得的反應混合物於0°C攪拌20分鐘。將該反應混 合物回温至室溫，在反應混合物中添加四氫呋喃（4毫升）與 二曱基甲醯胺（4毫升），及攪拌30分鐘。在反應混合物中添 15 加三乙基胺（119微升，0.86毫莫耳）與甲磺醯氣（62微升， 0.8毫莫耳），及攪拌30分鐘。該反應混合物以飽和的碳酸 氫鈉水溶液驟冷，及以二氯甲烷萃取之。將混合後的萃取 物乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮，而得粗製的甲磺酸鹽。 將該甲磺酸鹽、2,3-二氫螺[1H-茚-1，4，-嘬啶]]鹽酸鹽 20 (204毫克，〇·91毫莫耳）及N，N-二異丙基乙基胺（ο」毫升， 1 ·71毫莫耳）於四氫呋喃中之一混合物，在攪拌下進行迴流 16小時。該反應混合物以碳酸氫鈉水溶液驟冷，及以二氣 甲烷萃取之。以水清洗混合後的萃取物，加以乾燥（硫酸 鎂）、過滤及濃縮。該殘餘物藉由石夕膠管柱層析法（以in之 101 200302725 玖、發明說明 正-己烷/丙酮洗提）加以純化，而得38毫克，其藉由製備級 TLC(依序以20/1與1〇/1之二氯甲烷/甲醇洗提）再度純化， 而知28¾克（14%)頁色固體形式之偶合產物。 4 NMR (300 MHz，CDC13)512.31 (1H，br.s)，8.00 5 (1H，br.s)，7.54-7.14 (7H，m)，3.98 (3H，s)，3·74 (2H, br.s)，3.10-2.88 (4H，m)，2.56-2.38 (2H，m)，2.16-2.02 (4H，m)，1.66-1.54 (2H，m)。 於室溫中，在3-(2,3-二羥基-i，H-螺[茚-1，4，-噍啶]-1，· 基甲基）-6-氟喳啉-2(1H)-酮（27亳克，0.074毫莫耳）於二甲 10基甲醯胺（1毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加氫化鈉 (60%油懸浮液，3.3亳克，〇·〇82毫莫耳）與碘代曱烷（51微 升，0.082毫莫耳）。在室溫中攪拌〇·5小時之後，反應混合 物以碳酸氫鈉水溶液驟冷，及以乙酸乙酯萃取之。混合後 的萃取物以水與鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃 15縮。所得的粗製產物藉由製備級TLC(以20/1之二氣甲烷/ 甲醇洗提）加以純化，而得20毫克（72%)淡黃色油形式之Ν· 甲基衍生物。 NMR (270 MHz ^ CDC13) 5 8.02 (1H5 s) ^ 7.36-7.13 (7H，m)，3.76(3H，s)，3.63(2H，br.d，J=l.〇HZ)，3.00- 20 2·87 (4H，m)，2.46-2.32 (2H，m)，2·ΗΜ·97 (4H5 m), 1 ·64-1 ·53 (2H，m) 〇 於-78 C，在該N·甲基衍生物（2〇毫克，〇〇53毫莫耳） 於T苯（2毫升）中之經授拌的一溶液中，添加三·仲·丁基氯 化鋰（L-selectride)((U6毫升，〇 16毫莫耳）之i观四氣咬喃 102 200302725 玖、發明說明 溶液。在-78 C至-30 °C攪拌3小時之後，該反應混合物以 碳酸氫鈉水溶液驟冷，及以二氯甲烷萃取之。將混合後的 萃取物乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。所得的粗製產物藉由 製備級TLC(以20/1之二氣甲烷/甲醇洗提）加以純化，而得 5 15毫克（75%)淡褐色油形式之標題化合物。 4 NMR (270 MHz，CDC13) 5 7.25-7.13 (4H，m)， 7.00- 6.86 (3H，m)，3.35 (3H，s) , 3.14-3.06 (1H，m)， 2.94-2.68 (7H，m)，2.58-2.30 (2H，m)，2.20-2.08 (1H，m) ，2.04-1.82 (5H，m)，1.58-1.46 (2H，m)。 10 將該化合物（15毫克，0.040毫莫耳）與擰檬酸（7.6毫克 ，0.040毫莫耳）溶於甲醇亳升）與二氣甲烷（1亳升）中，該 溶液於室溫中攪拌3小時。蒸發除去溶劑，將所得的殘餘 物溶於己烷（5毫升）與二氣甲烷（〇·5毫升）中。將溶劑蒸發而 得白色固體物，以乙鱗清洗及乾燥（5〇。〇），而得15毫克淡 15 褐色非晶質固體形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 379.15 (M+l)+。 IR (溴化鉀）：3410、1728、1663、1506、1477、1377 、1240、1161、762公分-1。 第30例 8·羥基-1-甲基-3-(1，Η-螺[節_M，·嚷啶]]，_基甲基）_ 3,4-二氫喳啉·2(1Η)_酮 於〇 c，在3-(經基曱基）-8-甲氧基σ奎琳β2(1Η),(彻 耄克，1.949毫莫耳，其係製備於第18製備作用）與三乙基 胺（彻微升，2·924毫莫耳）於二氣甲烧（15毫升）中之經_ 103 200302725 玖、發明說明 的一懸浮液中，添加甲磺醯氯（211微升，2.729毫莫耳)， 所得的反應混合物於0°C攪拌1小時。該反應混合物以飽和 的碳酸氫鈉水溶液驟冷，及以二氯甲烷萃取之。將混合後 的萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮，而得0.5774克白色 5 固體形式之粗製甲磺酸鹽。 將該甲磺酸鹽、螺[茚-1，4，-π辰啶]]鹽酸鹽（691.5毫克， 3.119¾莫耳）及Ν，Ν_ 一異丙基乙基胺（0.019亳升，5·848毫 莫耳）於四氫呋喃（30亳升）中之一混合物，在攪拌下進行迴 流20小時。將該反應混合物冷卻，以碳酸氫鈉水溶液驟冷 10 ，及以二氣曱烷萃取之。以水清洗混合後的萃取物，加以 乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。該殘餘物藉由矽膠管柱層析 法（以10/1之二氯甲院/甲醇洗提）力口以純化，而得55〇毫克 (75.8%)白色固體形式之偶合產物。 NMR (300 MHz，CDC13)5 9.16 (1Η，br.s)，7.93 15 (1H, br.s) > 7.46-7.40 (1H, m) > 7.35-7.28 (1H, m) > 7.28- 7.20 (1H，m)，7.15 (1H，dd，J=7.9、7.9Hz)，6.96 (1H，dd, J=1.3、7.9Hz)，6.90 (1H, d，J=5 8Hz)，6 75 (lH, d, J=5.8Hz) . 3.98 (3H, s) . 3.71 (2H, d, J=1.2Hz) « 3.08 (2H, br.d, J=11.9Hz) . 2.55 (2H, dt, J=2.5 > 12.0Hz) . 2.27 (2H, 扎）=3.6、13.2Hz)，139(2H d j=i3 2Hz)。 ’ 於〇 C，在上述偶合產物（550毫克，1.477毫莫耳）於二 曱基甲醯胺（12毫升）中之簡拌的—溶液中，添加氯化納 (6〇〇/。油懸浮液，88.6毫克，2216毫莫耳授拌q 5小時之 後，添加硬代甲燒⑽微升，2216毫莫耳）。在室溫中授 104 200302725 玖、發明說明 拌1.5小時之後，反應混合物以碳酸氫鈉水溶液驟冷，及 以二氯甲烷萃取之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鈉）、過 濾及濃縮。所得的粗製產物藉由石夕膠管柱層析法（依序以 20/1與10/1之二氯甲烷/曱醇洗提）加以純化，而得541.3毫 5 克（75.8%)黃色漿狀物形式之N-甲基產物。其藉由矽膠管 柱層析法（以30/1之二氣甲烷/甲醇洗提）再度純化，而得 339.7毫克（59.5%)黃色漿狀物形式之N_甲基產物。 'H NMR (300 MHz > CDC13)5 7.87 (1H? br.s) ^ 7.40^ 7.40 (1H，m)，7.35-7.27 (1H，m)，7.27-7.13 (4H，m)，7·〇5 10 (1H，dd，J=1·7、7·8Ηζ)，6·90 (1H，d，J=5.6Hz)，6.75 (1H， d，J=5.6Hz)，4.02 (3H，s)，3.91 (3H，s)，3.12 (2H，d， J-11.5Hz) ’ 2·61 (2H，t，J=ll.〇Hz)，2.32 (2H，t，J=9.9Hz) ，1.40 (2H，d，J=13.2Hz)。 於_78 C ’在上述N-甲基衍生物（288.2毫克，〇·7457毫 15莫耳）於甲苯（8毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加三-仲_ 丁基氫化鋰（L_selectride)(2.24毫升，2_24毫莫耳彡之^刪四 氫呋喃溶液。在-78°C至-30 °C攪拌3小時之後，該反應混 合物以碳酸氫鈉水溶液驟冷，及以二氯甲烷萃取之。將混 合後的萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。所得的粗製產 2〇物依序藉切膠管柱層析法（以期之二氣甲烧/甲醇洗提） 與NH-石夕膠管柱層析法（以1〇/1至5/1之正-己烧/乙酸乙醋洗 提）加以純化，而得2Π.5毫克（73·4%)無色泡沫體形式之N_ 甲基產物。 ]H NMR (270 MHz > CDC13) 5 7.42-7.16 (4H, m) , y.04 105 200302725 玖、發明說明 (1H，t，J=7.9Hz)，6.90-6.82 (3H，m)，6·72 (1H, d， J一5·8Ηζ) ’ 3·85 (3H，s)，3·41 (3H，s) , 3 〇7 (1H，山 J- 10.4Hz)，3.02-2.65 (5H，m)，2.60-2.45 (2H，m)，2.35· 2.05 (3H，m)，1.32 (2Η，〇13·〇ηΖ)。 5 於〇 C，在上述8-甲氧基_；[_甲基_3-(1，沁螺[茚β1，4，·^ 口疋]-1 -基甲基）·3,4-二氫喳啉-2(1Η)-酮（212.5 毫克，0.547 耄莫耳）於二氯曱烷（5毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加 三溴硼烷的1Μ二氯甲烷溶液（219毫升，219毫莫耳）。在〇 c攪拌1小時之後，該反應混合物以碳酸氫鈉水溶液驟冷 10 及以一氯甲烧萃取之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸納） 、過濾及濃縮。所得的粗製產物依序藉由矽膠管柱層析法 (以20/1之二氣甲烷/甲醇洗提）與製備級TLC(以1〇/1之二氣 曱烷/甲醇洗提，展開二次）加以純化，而得22·丨亳克 (10.4%)淡黃色非晶質固體形式之標題化合物。 15 NMR (300 MHz ^ CDC13) δ 7.35-7.13 (4H? m) , 6.91 (lH，t，J=8.1Hz)，6.87-6.70 (4H，m)，3.45(3H，s)，3.10-2·95 (4H，m)，2.90-2.68 (2H，m)，2.64-2.47 (2H，m)， 2.44-2.10 (3H，m)，21.40-1.25 (2H，m)。 將該化合物（22.1毫克，0.059毫莫耳）與檸檬酸（11 3毫 20克，〇·059毫莫耳）溶於甲醇（2毫升）與二氯曱烷（2毫升）中， 該溶液於室溫中攪拌1小時。蒸發除去溶劑，將所得的殘 餘物溶於二氣甲烷（2毫升）與甲醇（3滴）中。在該溶液中添 加乙醚及收集沈澱物，以乙醚清洗及乾燥（於5〇 °c乾燥3小 時），而得19.6毫克白色非晶質固體形式之擰檬酸鹽。 106 200302725 玖、發明說明 MS (ESI正型）m/z : 375.20 (M+l)+。 IR (溴化鉀）：1728、1645、1612、1593、1427、1375 、1281、1215、1130、785公分-1。 C24H26N2〇2_C6H8〇7-4H2〇經計算分析為：碳59·79;氫 5 6.36 ;氮4.65。測得：碳59.44 ;氫6·30 ;氮4.25。 1 20製備作用 8-甲氧基-3·[(1-曱基_l52_二氫_ι，Η-螺[吲哚-3,4，_σ辰啶 Η’-基）甲基]-喳啉-2(1Η)-_ 於〇 °C ’在3-(羥基曱基）-8-甲氧基喳啉_2(1Η)·酮（4〇〇 10宅克’ 1.949宅莫耳’其係製備於第18製備作用）與三乙基 胺（0.408毫升，2.924亳莫耳）於二氯甲烷（15毫升）中之經攪 拌的一懸浮液中，添加甲磺醯氯（0.211毫升，2.729毫莫耳 )’所得的反應混合物於〇QC攪拌60分鐘。該反應混合物以 飽和的碳酸氫鈉水溶液驟冷，及以二氣甲烷萃取之。將混 15合後的萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮，而得〇.8〇75克 的粗製曱磺酸鹽。 將該甲磺酸鹽（0.8075克）、1-甲基-1，2-二氫-1，H-螺[。引 哚_3,4’-嗫啶](0.473克，2.339毫莫耳）及N，N-二異丙基乙基 胺（0.679毫升，3.898毫莫耳）於四氫呋喃（30毫升）中之一混 20 合物，在攪拌下進行迴流2天。將該反應混合物冷卻及濃 縮。該殘餘物藉由矽膠管柱層析法（以20/1之二氯甲烷/甲 醇洗提）加以純化，而得0.5030克（66.3%)標題化合物。 4 NMR (300 MHz，CDC13)(5 9.17 (1H，br.s)，7.90 (1H，s)，7.24-7.06 (4H，m)，6·95 (1H，dd，卜 1_1、7·7Ηζ)， 107 200302725 玖、發明說明 6.71 (1H，dd，J=0.9、7·3Ηζ)，6·48 (1H，dd，J=0.9、7·5Ηζ) ，3·98 (3H，s)，3.62 (2H，s)，3.23 (3H，s)，2·96 (2H，br.d， J=11.9Hz)，2.77 (3H，s)，2·31 (2H，br.t，J=10.1Hz)，2.02 (2H，dt，J=3.7、13.2Hz)，1.76 (2H，d5 J=12.7Hz)。 第31例 8-羥基-3-[(l-甲基-l，2-二氫_1，H_螺[吲π朶_3,4，-噍啶]-1’_基）甲基]-3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮 其係依據第27例所述之程序製備，使用8-甲氧基-3-[(卜甲基-1，2-二氫-1，11-螺[吲哚-3,4，-噍啶]-1，-基）甲基]-3,4-10二氫喳啉-2(1H)·酮而非3·(2,3-二羥基-1，Η·螺[茚_1，4，-嗫啶 ]-1’_基甲基）-8-曱氧基喳啉-2(1Η)-酮。三個步驟的總產量 為 31.7%。 iH NMR (300 MHz，CDC13)5 8.34 (1Η，br.s)，7.12 (1H，dt，J=1.3、7·7Ηζ)，6·97 (1H，d，J=6.6Hz)，6.88-6.75 15 (2H，m)，6.75-6.64 (2H，m)，6.47 (1H，d，J=7.9Hz)，3·18 (2H，s)，3.10 (1H，dd，J=8.8、18.7Hz)，3.00-2.80 (5H，m) ，2·75 (3H，s)，2.60-2.48 (1H，m)，2.30 (1H，br.t， 卜10.5Hz)，2·18 (1H，br.t，J叫〇·6Ηζ)，2 〇5] 84 (2H,叫， 1·70 (2H，d，J=13.4Hz)。 ’ 〇·〇827毫莫耳）與擰檬酸（159
將該化合物（31·2毫克， 毫克’ ]、時。蒸發除去溶劑，將所得
中，該溶液於室 的殘餘」 中添加 108 200302725 玖、發明說明 燥3小時），而得28.7毫克黃色粉末形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 378.18 (M+l)+。 IR (溴化鉀）：1720、1668、1601、1491、1435、1383 、1339、1277、1119、756公分-1。 5 C23H27N3〇2-C6H8O7-4.5H2O-0.3C2H2 經計算分析為·· 碳 56.46 ;氫 6.65 ;氮 6·55。測得：碳 56.86 ;氫 6.48 ;氮 6·14 〇 第32輿33例 8-經基-1·(3-經基丙基）·3-[(1-甲基-1，2-二氫-1 ’H-螺卜弓| 10 哚_3,4、嗫啶l·1’·基）甲基]-3,4-二氫喳啉·2(1Η)_酮與7·[(1- 甲基-1，2-二氫-1’11-螺|>弓丨哚-3,4’“辰咬]-1，-基）甲基]_3,4,7,8-四氫-2Η，6Η- [1，4]氧雜氮雜萆並[2,3,4-ij]喳啉-6-酮 於0 °C，在8-甲氧基-3-[(l-甲基-1，2-二氫-ΓΗ-螺[吲 哚-3,4’-嗫啶]基）甲基]-喳琳_2(1H)_ 酮（0.20 克，0.5135 15 亳莫耳與三乙基胺（408微升，2.924毫莫耳）於二甲基甲醯 胺（4毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加氫化鈉（60〇/〇油懸 浮液，24.6毫克，0.6162毫莫耳）。在攪拌〇.5小時之後，在 〇 C的反應混合物中添加（3-溴丙氧基）_特-丁基二甲基矽烧 (0.178毫升，0.7702毫莫耳），所得的反應混合物於〇°c攪 20 拌2小時，於室溫中攪拌20小時，及於60°C攪拌20小時。 該反應混合物以碳酸氫鈉水溶液驟冷，及以二氯甲烷萃取 之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。所得 的粗製產物藉由矽膠管柱層析法（依序以2/1之正-己烷/乙 酸乙_及20/1之二氯甲烧/甲醇洗提）加以純化，而得169.7 109 200302725 玖、發明說明 宅克（58.8%)買色漿狀物形式之仏燒基衍生物。 4 NMR (270 MHz，CDC13) 5 7·76 (1H，s)，7.23-7.00 (5H，m) ’ 6·71 (1H，t，J=7.3Hz)，6·48 (1H，d，J=7.4Hz)， 4.70-4.60 (2H，m)，3.94 (3H，s)，3·78 (2H，t，J=6.3Hz)， 5 3·60 (2H，s)，3.23 (2H，s)，3.00-2.87 (2H，m)，2·28 (2H， br.t，J=9.9Hz)，2.12-1.95 (2H，m)，1·74 (4H，d，J=13.5Hz) ，0.91 (9H，s)，0.07 (6H，s)。 於-78°C，在上述的N-烷基衍生物（169.7毫克，0.302 亳莫耳）中之經攪拌的一溶液中，添加三·仲-丁基氫化鋰 10 (L-selectride)之1.0M四氫呋喃溶液（0.906毫升，0.906毫莫 耳）。在-78°C至-30 °C攪拌3小時之後，該反應混合物以碳 酸氫鈉水溶液驟冷，及以二氣甲烷萃取之。將混合後的萃 取物乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。所得的粗製產物藉由矽 膠管柱層析法（以20/1之二氯甲烷/甲醇洗提）加以純化而得 15 201·2毫克黃色漿狀物，其藉由NH-矽膠管柱層析法（以10/1 之二氯甲烷/甲醇洗提）再純化，而得106.1毫克（62.3%)黃色 漿狀物形式之標題化合物。 巾 NMR (270 MHz，CDC13) 5 7.15-7.00 (3H，m)， 6.90-6.80 (2H，m)，6.70 (1H，t，J=6.6Hz)，6.47 (1H，d， 20 J=7.8 Hz)，4.20-4.00 (2H，m)，3·86 (3H，s)，3.61 (2H，t， J=6.3Hz)，3·19 (2H，s)，3.10-2.95 (1H，m)，2·92·2·60 (8H， m，包括2.76 ppm之3H，s)，2.55-2.43 (1H，m)，2·29 (1H，t， J=11.0Hz)，2.15-1.75 (5H，m)，1.69 (2H，d，J=12.5Hz)， 〇·87 (9H，s)，〇·〇6 (6H，s)。 110 200302725 玖、發明說明 於〇 °c，在該漿狀物（106.1毫克，0.1882毫莫耳）於二 氣甲烷（3毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加三溴硼烷的 1M二氯甲烷溶液（0·94毫升，〇 94毫莫耳）。在室溫中攪拌！ 小時之後，該反應混合物以碳酸氫鈉水溶液驟冷，及以二 5 氣甲烷萃取之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾及 濃縮而得0.1084克的褐色油。於〇 °C，在該油於四氫呋喃 中之一溶液中，添加氟化四丁基銨的1 ·〇Μ四氫吱鳴溶液 (0.565亳升）。在室溫中攪拌3小時之後，該反應混合物以 碳酸氫鈉水溶液驟冷，及以二氯曱烷萃取之。粗製產物藉 10由製備級TLC(以10/1之二氣甲烷/甲醇洗提）加以純化，而 得30_8毫克的7-員標題化合物（第33例）及60.1毫克醇類衍生 物。 第33例 咕 NMR (270 MHz，CDC13)5 7·16-7·03 (2Η，m)， 15 6.97-6.81 (3H，m)，6.70 (1H，dt，J=0.8、12·4Ηζ)，6.48 (1H，d5 J= 7·8Ηζ)，4.43-4.13 (3H，m)，4.00-3.85 (1H，m)， 3.20 (2H，s)，3.09 (1H，d，J=10.9Hz)，2.95-2.68 (8H，m，包 括 2.76 ppm 之 3H，s)，2.60-2.46 (1H，m)，2.30 (1H，t， J=11.5Hz) ’ 2.20-1.80 (5H，m) ’ 1.70 (2H，d，J=l3.4Hz)。 20 將該化合物（25.2毫克，0.0604毫莫耳）與檸檬酸（116 毫克，0.0604毫莫耳）溶於甲醇（2毫升）與二氣甲院（2毫升） 中，該溶液於室溫中攪拌1小時。蒸發除去溶劑，將所得 的殘餘物溶於甲醇（2滴）與二氯甲烷（2亳升）中。在該溶液 中添加乙醚及過濾收集所產生的沈澱物，以乙喊清洗及乾 111 200302725 玖、發明說明 燥（50 °C)，而得20.2毫克白色非晶質固體形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 418.31 (M+l)+。 IR (溴化鉀）·· 3422、1719、1655、1605、1508、1474 、1383、1200、1119、961、793、754公分-1。 5 將該醇類衍生物（39.4亳克，0.0905毫莫耳）與乙酸酐 (0.1毫升）於吼啶（1毫升）中之一混合物，於室溫中攪拌2小 時。在蒸發除去溶劑之後，將殘餘物溶於二氯甲烧中，以 碳酸氫鈉溶液清洗，加以乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。粗 製產物藉由製備級TLC(以10/1之二氯甲烷/甲醇洗提）加以 10純化’而得24.5亳克的黃色漿狀物形式之乙醯乙酸衍生物 。於室溫中’在該乙醯乙酸衍生物（24.5毫克，0.0471毫莫 耳）於甲醇（1.5耄升）中之經攪拌的一溶液中，添加甲醇鈉 的1.0M甲醇溶液（9.4微升，9.4微莫耳）。在攪拌1天之後， 在反應混合物中添加甲醇鈉的1·〇Μ.甲醇溶液（47微升，47 15微莫耳）°在室溫中攪拌3天之後，將反應混合物倒入飽和 的碳酸氫鈉水溶液中，及以二氯甲烷萃取之。將混合後的 萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。粗製產物藉由製備級 TLC(以10/1之二氣甲烷/曱醇洗提）加以純化，而得176毫 克黃色漿狀物形式之標題化合物（第32例）。 20 第32例 4 NMR (270 MHz，CDC13H 7.09 (1Η，t，J=7.4Hz)， 6.98 (1H，d，J-7·3Ηζ)，6·91 (1H，t5 J=7.7Hz)，6.78 (1H，d， J=7.1 Hz)，6.75-6.63 (2H，m)，6.47 (1H，d，J=7.9Hz)， 4.19 (2H，t，J= 6.3Hz)，3·68_3·50 (2H，m)，3 17 (2H, s)， 112 200302725 玖、發明說明 3·02 (1H，d，J=14.5 Hz)，2.96-2.60 (8H，m，包括2·75 ppm之 3H，s)，2.57-2.38 (1H，m)，2.25 (1H，t，J=l〇.7Hz)，2.12 ΠΗ，t，J=11.7Hz)，2.04-1.80 (4H，m)，1.68 (2H, d， J^11.2Hz) 〇 5 將該化合物（Π.6毫克，0.0404毫莫耳）與檸檬酸（7·8毫 克’ 0.0404毫莫耳）溶於甲醇（1毫升）與二氣甲烧（1毫升）中 ’該溶液於室溫中攪拌1小時。蒸發除去溶劑，將所得的 殘餘物乾燥3小時（50 C) ’而得22.8毫克白色非晶質固體形 式之檸檬酸鹽。 〇 MS (ESI正型）m/z : 436.27 (M+l)+。 第34例 1·乙基-8-經基-3-[(1-甲基-1，2-二氫- l’H-螺[u引 〇朶 _3,4，· π辰啶]-1、基）甲基]·3,4·二氫喳啉-2(1Η)-酮 其係依據第32例所述之程序製備，使用碘乙烧而非（3_ 15 、 /臭丙氧基)_特-丁基二甲基石夕烧。總產量（三個步驟）為9.8%。 iH NMR (270 MHz，CDC13) 5 7.09 (1Η，dt，卜 1.2、7.7
Hz)，7.00 (1H，d，J=6.8Hz)，6·891 (1H，t，卜7·8Ηζ)，6·78 GH，d，J=7.9Hz)，6.75-6.64 (2H，m)，6·47 (1H，d 7.8Hz) ’ 4·10 (2H，q，J- 6·9Ηζ)，3·18 (2H，s)，3.06-2.84 2〇 (4H，m)，2.84-2.60 (5H，m5 包括 2.75 ppm之3H，s)，2.51 (1H，dd5 J=7.6、12·5Ηζ)，2·33 (1H，t，Jmuhz)，216 (1H，t，J—ll.2Hz)，2.07-1.85 (2H，m)，1.70 (2H，m)，1.16 (3H，t，J=6.92Hz) 〇 將該化合物轉變為檸檬酸鹽。 113 200302725 玖、發明說明 MS (ESI正型）m/z : 406.52 (M+l)+。 第21製備作用 特-丁基-3-(1’11，311-螺[2-苯並咬喃-1，4、嗔。定]-1，-基）丙 酸酯 5 將311-螺[2-苯並呋喃-1，4，“辰唆]鹽酸鹽（2.〇〇克，8.86 毫莫耳）、丙烯酸特-丁基酯（1.36克，10.6亳莫耳）及三乙基 胺（1.7毫升，12.4毫莫耳）於四氫呋喃（2〇亳升）中之一混合 物’於70 C攪拌16小時。該反應混合物以飽和的碳酸氫鈉 水溶液驟冷’及以二氯甲烧（2〇毫升X 3)萃取之。以鹽水清 10洗混合後的萃取物，乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。粗製產 物藉由矽膠管柱層析法（以20/1之二氯甲烷/甲醇洗提），而 得2.77克（98%)無色油形式之標題化合物。 lK NMR (270 MHz ^ CDC13) δ 7.30-7.10 (4H5 m) ^ 5.07 (2Η，s)，2.89-2.72 (4Η, m)，2·52-2·40 (4Η，m)，2.04-1.90 15 (2H，m)，1.82-1.72 (2H，m)，1·46 (9H，s)。 第35例 8-羥基-3·(1’Η，3Η-螺[2-苯並呋喃- i，4，_噍啶卜！，·基甲 基）-3，4 -—氮哇琳·2(1Η) -酉同 於0 C ’在3-苄氧基-2-硝基苄基醇（〇·58克，2.24毫莫 20耳’其係依據R· Zamboni等人於Can· J. Chem· (1978年）第 56期第2725頁乙文中所報導的方法製備）與四溴化碳（M1 克，3.36毫莫耳）於二氯甲烷（15毫升）中之經攪拌的一溶液 中，添加三苯基膦（0.70克，2·68亳莫耳），所得的反應混 合物於室溫中攪拌2小時。然後在反應混合物中添加三苯 114 200302725 玖、發明說明 基膦（181毫克’ 0.68毫莫耳），及攪拌i小時。將該反應混 合物濃縮，及藉由矽膠管柱層析法（以4/1之正-己烷/乙酸 乙酯洗提），而得670毫克（93%)黃色油形式之溴甲基衍生 物。 5 lH NMR (27〇 MHz，CDC13) 5 7.40-7.30 (6H，m)，7.08 (1H，br.d，J=7.8Hz)，7.03 (1H，br.d，J=8.8Hz)，5·19 (2H，s) ，4.44 (2H，s) 〇 於-78°C，在特-丁基·3·(1，Η，3Η-螺[2_苯並呋喃_M，_ 。辰啶]-Γ·基）丙酸酯（〇·10克，〇·315毫莫耳）於四氫呋喃（2毫 10升）中之經攪拌的一溶液中，添加雙（三甲基甲矽烷基）醯胺 化鐘之1 ·0Μ四氣吱喃溶液（〇·4ΐ毫升，〇41毫莫耳）。在擾 拌25分鐘之後’在_78 C的反應混合物中添加3-苄氧基_2_ 硝基苄基溴（132毫克，0.41毫莫耳）於四氫呋喃（2毫升）中之 一溶液，所得的反應混合物於jfc攪拌4〇分鐘及於fc授 15拌20分鐘。該反應混合物以氯化銨水溶液驟冷，及以二氯 甲烷萃取之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃 縮，及藉由矽膠管柱層析法（以5/丨之正-己烷/乙酸乙酯洗 提）加以純化，而得135毫克（77%)無色非晶質形式之烷基 化產物。 20 ]H NMR (270 MHz ^ CDC13) δ 7.40-7.10 (10H5 m) ^ 6.95- 6·89 (2Η，m)，5.15 (2Η, s)，5.05 (2Η，s)，2.94-2.60 (4Η，m) ，2.52-2.37 (3Η，m)，2.00-1.66 (4Η，m)，1·39 (9Η，s)。 將上述的烧基化產物（135亳克，〇 242毫莫耳）、ι〇% 把/石厌（20毫克）與2Ν鹽酸（2亳升）於甲醇（6毫升）中之一懸浮 115 200302725 玖、發明說明 混合物，在室溫及氫氣環境下攪拌6小時。在過濾通過矽 藻土之後’將濾液濃縮。殘餘物以碳酸氫鈉水溶液鹼化， 及以二氯甲烷萃取之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鎂）、 過濾及濃縮。將該粗製產物、三氟乙酸（丨毫升）及二氣甲烷 5 (1毫升）之一混合物，於室溫中攪拌2小時。在蒸發除去溶 劑之後，將殘餘物 >谷於四氫吱喃（6毫升）中。在該四氫吱喃 溶液中添加三乙基胺（0.17毫升，1.2毫莫耳）。在攪拌1小 時之後’以乙酸乙S旨稀釋該反應混合物，以碳酸氫鈉水溶 液與鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。粗製產 10物藉由製備級TLC(依序以1/1之正-己烷/丙酮及10/1之乙酸 乙酯/異丙醇洗提）加以純化，而得57毫克（64%)褐色非晶質 固體形式之標題化合物。 NMR (300 MHz » CDC13)5 8.40 (1H? br.s) ^ 7.28- 7.17 (3H，m)，7.07-7.02 (1H，m)，6.88-6.77 (2H，m)，6.70 15 (1H，dd，J=1·5、7·1Ηζ)，5.05 (2H，s)，3.17-2.80 (6H，m)， 2.65-2.44 (3H，m)，2.12-1.90 (2H，m)，1.81-1.69 (2H，s)。 將該固體物（24毫克，0.064亳莫耳）與檸檬酸（13毫克 ，0.064毫莫耳）溶於混合溶劑（1 ·〇毫升甲醇與1 ·〇毫升二氣 甲烷）中，該溶液於室溫中攪拌1小時。蒸發除去溶劑，所 20 得的殘餘物自二氯甲烷/正-己烷固化及藉由過濾收集之， 以乙醚清洗，於真空中乾燥（50 °C)而得30毫克淡褐色非晶 質固體形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 365.03 (M+l)+。 IR (溴化鉀）：1720、1670、1599、149卜 1436、1279 116 200302725 玖、發明說明 、1217、766公分-1。 C22H24N2〇3-C6H8〇7-2.2H2〇-〇.2C2H2 經計算分析為· 碳 55.24 ;氫 6.05 ;氮 4.57。測得：碳 55·24 ;氫 5,75 ;氮 4·17。 5 第22製備作用 特-丁基（2,3-二氫-1，Η-螺[茚-1，4、嗫啶]·ι，_基）丙酸酯 將2,3-二氫螺[茚-ΐ，4’-π辰唆]鹽酸鹽（5.00克，22.3毫莫 耳）、丙烯酸特·丁基酯（3.44克，26.8毫莫耳）及三乙基胺 (4.4亳升，31.2毫莫耳）於四氫呋喃（5〇亳升）中之一混合物 10 ，於8〇°C攪拌20小時。在反應混合物中添加丙烯酸特-丁 基酯（1克，7.8毫莫耳）與三乙基胺（2毫升，14.2毫莫耳）， 及於80°C攪拌1天。該反應混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶 液驟冷，及以乙酸乙酯（20亳升X 3)萃取之。以鹽水清洗混 合後的萃取物，乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。粗製產物藉 15由矽膠管柱層析法（以30/1之二氯甲烷/曱醇洗提），而得 6.50克（92%)褐色油形式之標題化合物。 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7·23-7·12 (4H，m)， 2.92- 2.83 (4H，m)，2.75-2.68 (2H，m)，2.50-2.43 (2H，m) ，2·27-2·16 (2H，m)，2.03-1.86 (4H，m)，1.62-1.54 (2H， 20 m)，1.46 (9H，s)。 第23製備作用_ 甲基3-(2,3·二氩·ΓΗ-螺[茚]，4、嗫啶基甲基）-2· 氧代-1，2,3,4-四氫喳琳•羧酸酯 〇 於·78 C ’在特-丁基（2,3_二氫-1Ή-螺[茚-1，4，-嗫啶]- 117 200302725 玖、發明說明 1’-基）丙酸醋（2.00克，6.34毫莫耳）於四氣咬味（15毫升）中 之經授拌的-溶液中，添加雙（三曱基甲石夕燒基）酿胺化經 之1.0M四氫呋喃溶液（7·6毫升，7·6亳莫耳）。在攪拌乃分 鐘之後，在-78°C的反應混合物中添加甲基3_溴曱基_2•硝 5基苯甲酸醋（2.09克，7.61亳莫耳，其係依據^ c. Soderberg等人於 J· Org. Chem· (1997年）第 62期第 5838 頁乙 文中所報導的方法製備）於四氫呋喃（5毫升）中之一溶液， 所得的反應混合物於-78°C攪拌40分鐘及於〇°c攪拌2〇分鐘 。該反應混合物以氣化銨水溶液驟冷，及以二氯甲烧萃取 1〇之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮，及藉 由矽膠管柱層析法（以5/1之正-己烷/乙酸乙酯洗提）加以純 化，而得1.85克（57%)無色油形式之烷基化產物。 4 NMR (270 MHz，CDC13) 5 7·89 (1H，dd，J=1.3、7.5 Hz)，7.59 (1H，dd，J=1.5、8·1Ηζ)，7·46 (1H，dd，J=7.7、 15 7.7Hz) ’ 7.23-7.12 (4H，m)，3.90 (3H，s)，2.92-2.59 (8H， m)，2·48-2·38 (1H，m)，2.25-2.12 (2H，m)，2.02-1.78 (4H5 m)，1.39 (9H，s) 〇 將該院基化產物（2.09克，4.11毫莫耳）、三氟乙酸（i〇 毫升）及二氯曱烷（5毫升）之一混合物，於室溫中攪拌6小時 20 。在蒸發除去溶劑之後，將殘餘物溶於甲醇（30毫升）中。 在該溶液中添加10%碳上鈀（200毫克），及於室溫及氫氣環 境下攪拌5小時。在過濾通過矽藻土之後，將濾液濃縮。 殘餘物以碳酸氫鈉水溶液鹼化，及以二氯甲烷萃取之。將 混合後的萃取物乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。該粗製產物 118 200302725 玖、發明說明 藉由石夕膠官柱層析法（以20/1之二氣甲烷/甲醇洗提）加以純化 ，而得0.80克（48%)無色非晶質固體形式之標題化合物。 4 NMR (300 MHz，CDC13)5 ΐ〇·44 (1H，br.s)，7.88 (1H，br.d，J=7.1Hz)，7.41 (1H，br.d，J=7.3Hz)，7.24-7.12 5 (4H，m) ’ 7.00 (1H，dd，J=7.5、7.9Hz)，3.92 (3H，s)，3.18 (1H，dd，J=5.7、15.8Hz)，3.02-2.70 (7H，m)，2·55 (1H，dd， J=9.0、11.9Hz)，2.42-2.30 (1H，m)，2.20-2.10 (1H，m)， 2.40-1.81 (4H，m)，1.57-1.47 (2H，m)。 第36例 10 3气2,3-二氫-1’H-螺[茚-1,4、嗌啶]-1，-基甲基）-2-氧代· 1，2,3,4-四氫嗜琳-8-緩酸 將甲基3-(2,3-二氫-1，Η-螺[茚_1，4，_嗫啶]-1，·基曱基） 2-氧代_1，2,3,4·四氫喳啉-8-羧酸酯（70毫克，0.173毫莫耳） 與2Ν氫氧化鈉（〇·4毫升，〇·8毫莫耳）於四氫呋喃（3毫升）與 15甲醇（1.5亳升）中之一混合物，於室溫中攪拌2小時。將反 應混合物濃縮，所得的殘餘物以水加以稀釋，以丨〇%檸檬 酸水溶液酸化，及以二氯甲烷萃取之。將混合後的萃取物 乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮，而得60毫克（89%)無色非晶質 固體形式之標題化合物。 20 】H NMR (300 MHz，CDC13) 5 11.64 (1H，br.s)，7.86 (1H，d，J=7.7Hz)，7.22-7.08 (5H，m)，6.88 (1H，dd，J=7.5 、7.7Hz)，3.97-3.70 (2H，m)，3.58 (1H，dd5 J=6.8、 12.5Hz)，3.35-2.80 (8H，m)，2.58-2.25 (2H，m)，2.15-2.00 (2H，m)，1.77-1.65 (2H，m)。 119 200302725 玖、發明說明 MS (ESI正型）m/z : 391.04 (M+H)+。 在2N氫氧化鈉水解作用之後使用d-鹽酸進行酸化作用 之情況下’形成白色固體形式之鹽酸鹽。產量為9〇〇/0。 第37例 5 3-(2,3-二氫-1’1^-螺[茚-1，4’-嗔。定]-1’-基甲基）_;^，^[_二 甲基-2-氧代-1，2,3,4-四氫嗜琳-8_叛基醯胺 將3-(2,3-二氫- l’H-螺[茚-1,4’-口辰啶]-Γ-基甲基）_2-氧 代"·1，2,3,4-四氫4琳$_叛酸鹽酸鹽（45毫克，（J IM毫莫耳） 、二甲基胺鹽酸鹽（17亳克，0.21毫莫耳）、水溶性碳化二 10亞胺（4〇毫克，〇·21毫莫耳）、HOBt-水（32亳克，〇·21毫莫 耳）及三乙基胺（73微升，0.53毫莫耳）於二甲基甲醯胺（3毫 升）中之一混合物，於室溫中攪拌丨天。該反應混合物以飽 和的奴S文氣納水溶液驟冷’及以乙酸乙I旨萃取之。以水盡 鹽水清洗混合後的萃取物，加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃 15縮。殘餘物藉由製備級TLC(矽膠板：以10/1之二氣甲烷/ 甲醇洗提）加以純化，而得26毫克（59%)無色油形式之標題 化合物。 ^ NMR (300 MHz * CDC13) 5 8.58 (1H, br.s) ^ 7.29-7.11 (6H, m) > 6.99 (1H, dd, J=7.5 > 7.7Hz) , 3.25-2.75 (14H, m) > 20 2.56 (1H，dd，J=8.8、12.1Hz)，2.42-2,32 (1H，m)，2.22-2.10 (1H，m)，2.05-1.84 (4H，m)，1.58-1.48 (2H，m)。 將該油（26毫克，0.062毫莫耳）與檸檬酸（12毫克， 0.062毫莫耳）溶於混合溶劑⑽毫升甲醇與1〇毫升二氣甲 炫）中，該溶液於室溫中搜W小時。蒸發除去溶劑，所得 120 200302725 玫、發明說明 的殘餘物自二氯甲烷/正-己烷固化及藉由過濾收集之，以 乙謎清洗’於真空中乾燥（5〇 °c)而得26毫克白色非晶質固 體形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 418 1〇 (M+1)+。 5 第3 8例 3_(2,3·二氫-1’H-螺[茚-1，4，-哌啶]-1，·基甲基）-Ν，Ν·(2-羥基乙基）-2·氧代-152,3,4-四氫喳啉-8-羧基醯胺 將3-(2,3-二氫-ΐ’Η-螺[茚嘬啶]_ι，_基甲基）-2-氧 代-1，2,3,4-四氫喳琳羧酸鹽酸鹽（45毫克，〇1〇5毫莫耳） 10 、乙醇胺（13微升’ 0.21毫莫耳）、水溶性碳化二亞胺（4〇毫 克’ 0.21毫莫耳）、HOBt-水（32毫克，0.21毫莫耳）及三乙 基胺（73微升，〇·53亳莫耳）於二甲基甲醯胺（4亳升）中之一 混合物，於室溫中攪拌1天。在反應混合物中再添加乙醇 胺（13微升，0.21亳莫耳）、水溶性碳化二亞胺（4〇毫克， 15 0·21毫莫耳）、HOBt-水（32毫克，0.21毫莫耳）及三乙基胺 (73微升，〇·53毫莫耳），及攪拌5天。該反應混合物以飽和 的碳酸氫鈉水溶液驟冷，及以乙酸乙酯萃取之。以水與鹽 水清洗混合後的萃取物，加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮 。殘餘物藉由製備級TLC(矽膠板：以1〇/1之乙酸乙酯/異 20 丙醇洗提）加以純化，而得9.3毫克（20%)無色非晶質固體形 式之標題化合物。 NMR (300 MHz，CDC13) 5 10.55 (1Η，br.s)，7.39 (1H，d，J=7.7Hz)，7·33 (1H，d，J=7.1Hz)，6.98 (1H，dd， J=7.5、7.7 Hz)，6.85-6.75 (1H，m)，3.85 (2H，t5 J=5.1Hz) 121 200302725 玖、發明說明 * 3-66-3.58 (2H, m) ^3.14(1^ dd, J=6.0 M5.7Hz)，2 98- 2.652 (8H，m)，2.52(1H，dd，J=9.0、12.5Hz)，2.42_23〇 (1H5m)，2-2〇-2-1〇(1H->-^-(4H,m),,5,14^ (2H? m) 〇 * 5 將該油（9·3毫克’ 〇·021毫莫耳）與檸檬酸（4」毫克， 〇.021毫莫耳）溶於混合溶劑〇·〇毫升甲醇與1.0毫升二氣甲 烷）中，該溶液於室溫中㈣1小日夺。蒸發除去溶劑，所得 的殘餘物自二氣甲烧/正-己燒固化及藉由過濾收集之，以 乙喊清洗，於真空中乾燥（5〇〇〇而得9毫克白色非晶質固 10 體形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 434.10 (m+1)+。 第39例 3-(2,3-二氫-l’H-螺[茚-1，4’_嘬啶]，-基甲基）_N，N< 甲基-2-氧代-1，2,3,4-四氫喳啉-8-羧基醯胺 15 將3-(2,3_二氫-ΓΗ-螺[茚_1，4、哌啶]，-基甲基氧 代-1，2,3,4-四氫嗜琳-8-羧酸鹽酸鹽（7〇毫克，〇·ΐ8毫莫耳） 與1，1’·羰基二咪唑（58毫克，0.36毫莫耳）於乙腈（4毫升）中 之一混合物，在攪拌下進行迴流2小時。在反應混合物中 添加25%氫氧化錄（1毫升），及再進行迴流2小時。該反應 20 混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液驟冷，及以二氯甲烷萃取 之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。殘餘 物藉由製備級TLC(矽膠板··以10/1之二氯甲烷/甲醇洗提） 加以純化，而得47毫克（67%)白色固體形式之標題化合物。 4 NMR (300 MHz，CDC13)5 10.73 (1H，br.s)，7·43- 122 200302725 玖、發明說明 7.36 (2H，m)，7.24-7.14 (4H，m)，7.00 (1H，dd，J=7.5、 7·7Ηζ)，6.07 (2H，br.s)，3·19 (1H，dd5 J=5.7、15·9Ηζ)， 3.02-2.72 (7H，m)，2.63-2.52 (1H，m)，2.43-2.32 (1H，m)， 2.23-2.10 (1H，m)，2.05-1.83 (4H，m)，1.58-1.48 (2H，m)。 5 將該固體物（Ο毫克，〇·12毫莫耳）與擰檬酸（23毫克， 0.12毫莫耳）溶於混合溶劑（2·〇毫升甲醇與20毫升二氯甲烷 )中’该溶液於室溫中攪拌1小時。蒸發除去溶劑，所得的 殘餘物自二氣甲烷/正-己烷固化及藉由過濾收集之，以乙 鱗/月洗’於真空中乾燥（50 C)而得71毫克白色非晶質固體 10 形式之檸檬酸鹽。 MS (ESI正型）m/z : 390.07 (M+l)+。 C24H27N3O2-C6H8O7-2H2O_0.2C2H2經計算分析為：碳 57.16 ;氫6.26 ;氮7.22。測得：碳57.16 ;氫5.92 ;氮6.43。 第40例 15 8·氯·3β(2,3-二氫-1’H-螺[茚 _1，4’·π辰啶]-i，_基甲基）_ 3,4-二氫喳啉_2(1Η)_酮 其係依據第23製備作用所述之程序製備，使用入溴甲 基氣硝基苯（其係依據A. L· Davis等人於J. Med. Chem. (1975年）第18期第752頁乙文中所報導的方法製備）而非甲 20基3·溴甲基-2-硝基苯甲酸酯；及使用位於8〇 〇c乙酸中的 鐵之條件，而非使用10%鈀/碳的氫化條件。總產量（三個 步驟）為36.8%。 iHNMR(270 MHZ，CDCl3)d7.80(lH，bf.S)，7.25· 7.10 (6H，m)，6·94 (1H，t5 J=7.8Hz)，3·20 (1H，dd5 J=5.6、 123 200302725 玖、發明說明 16.0Hz) ’ 3.05-2.70 (7H，m5 包括2.89 ppm之2 H，t，J=7.4Hz) ’ 2.65-2.50 (1H，m) ’ 2.58 (1H，br.t，J=10.4Hz)，2·18 (1H， br.t，J=11.7Hz)，2.07-1.80 (4H，m，包括2.00 ppm之2 H，t， J=7.4Hz)，1.53 (2H，d，J=13.4Hz)。 5 將該化合物轉變為檸檬酸鹽（白色固體）。 MS (ESI正型）m/z : 381.04 (M+l)+。 IR (漠化钟）：3400、2936、1686、1483、1396、1188 、762公分-1。 C23H25C1N20-C6H807-2.5H20計算分析為：碳58.49 ; 10 氫6.01 ;氮4.70。測得：碳58.43 ;氫6.18 ;氮4.36。 第41例 3-(2,3·二氫- l’H_螺[茚_1，4’_嗫啶]-1’-基甲基）-7·甲氧 基-3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮 其係依據第40例所述之程序製備，使用2-溴甲基-5-甲 15 氧基硝基本（其係依據J· L. Neumeyer等人於J. Med. Chem. (1976年）第19期第25頁乙文中所報導的方法製備）而非2-溴 曱基-6·氯硝基苯。總產量（三個步驟）為16.1〇/〇。 4 NMR (270 MHz，CDC13) 5 8.50-8.30 (1H，m)， 7.25- 7.08 (5H，m)，6.54 (1H，dd，J=2.5、8·2Ηζ)，6.36 2〇 (1H，m)，3·78 (3H，s)，3·18-3·03 (1H，m)，3.00-2.74 (7H5 m)，2.62-2.50 (1H，m)，2.36 (1H，br.t，J=10.2Hz)，2.18 (1H，br.t，J=10.6Hz)，2.07-1.83 (4H5 m5 包括2.00 ppm之2 H, t，J=7.3Hz)，1.52 (2H，d, J=13.8Hz)。 將該化合物轉變為檸檬酸鹽（白色固體）。 124 200302725 玫、發明說明 MS (ESI正型）m/z : 377.09 (M+l)+。 IR (溴化鉀）：3425、2939、1717、1680、1626、1597 、1520、1394、1267、1198、1163、1034、760公分-1。 [24Η28Ν202·(：6Η807-3Η20計算分析為：碳6〇·49 ;氫 5 6.60 ;氮4.70。測得：碳60.22 ;氫6.62 ;氮4.40。 第42例 3-(2,3-二氫_1’11-螺[茚-1，4’^辰啶]_1’_基甲基）_7-羥基_ 3.4- 二氫喳啉_2(111)-酮 其係依據第26例所述之程序製備。產量為90.9%。 10 NMR (270 MHz，CDCl# DMSO-d6(2 滴））5 8.81 (1H，br.s)，7.31-7.10 (4H，m)，6.99 (1H，d，J=8.1Hz)， 6.47(lH，dd，J=2.3、8.1Hz)，6.39(lH，d，J=1.5Hz)，3.15-2·65 (8H，m)，2.65-2.48 (1H，m)，2.36 (1H，br.t，J=11.5Hz) ，2.17 (1H，br.t，J=12.5Hz)，2.10-1.85 (4H，m，包括 2.00 15 ppm之2 H，t，J=7.3 Hz)，1.52 (2H，d，J=13.4Hz)。 將該化合物轉變為檸檬酸鹽（白色固體）。 MS (ESI正型）m/z : 363.08 (M+l)+。 IR (溴化钟）：3410、2936、1670、1605、1524、1398 、1296、1227、1178、831、762公分-1。 20 C23H26N202-C6H807-3H20 計算分析為：碳 59.89 ;氫 6.41，氣4.82。測得：碳59.96;氮6.37;氮4.89。 第43例 3-(2,3-二氫·1’Η-螺[茚哏啶]_1，_ 基甲基）_7_ 氟_ 3.4- 二氫喳啉-2(1Η)-酮 125 200302725 玖、發明說明 其係依據第41例所述之程序製備’使用2 -溴甲基-5 -氟 硝基苯（其係依據T· J. McCord等人於J· Heterocycl. Chem· (1982年）第19期第401頁乙文中所報導的方法製備）而非2-溴甲基-5-曱氧基硝基苯。在該情況下，還原條件（位於80 5 °c乙酸中之鐵）並未製得所欲的化合物，而是製得N-羥基 衍生物（產量95.6%)。依據所報導的程序（Bull. Chem· Soc. Jpn· (1994年）第67期第2542頁乙文），使用位於四氫呋喃中 之三氯化鈦，而將N-羥基衍生物轉變為標題化合物。總產 量（四個步驟）為25.9%。 10 !H NMR (270 MHz ^ CDC13) δ 8.91 (1H5 br.s) ^ 7.25- 7.10 (5Η，m)，6.69 (1Η，dt，J=2.5、8·4Ηζ)，6·58 (1Η，br.d， J=9.4Hz)，3.12 (1H，dd，J=4.5、14·7Ηζ)，2.96-2.73 (7H， m)，2.61-2.48 (1H，m)，2·36 (1H，br.t，J=12.7Hz)，2.17 (1H，br.t，J=l〇.25Hz)，2.06-1.82 (4H，m，包括 2.00 ppm之2 15 H，t，J=7.3Hz)，1.53 (2H，d，J=13.0Hz)。 將該化合物轉變為擰檬酸鹽（白色固體）。 MS (ESI正型）m/z : 365.09 (M+l)+。 IR (漠化卸）·· 3400、2949、1690、1611、1516、1479 、1387、1259、1150、822、758公分-!。 20 C23H25FN2〇-c6H807-3H20計算分析為：碳 59.68 ;氫 6.22 ;氮4.80。測得：碳59·67 ;氫6·25 ;氮4.57。 第44例 5-氣-3·(2,3·二氫-1，Η-螺[茚-1，4、嘬啶基甲基）_ 3,4-二氫喳啉-2(1Η)_酮 126 200302725 玖、發明說明 其係依據第41例所述之程序製備，使用2-溴曱基-3-氣 硝基苯（其係依據A· L· Davis等人於J. Med· Chem. (1975年） 第18期第752頁乙文中所報導的方法製備）而非2-溴曱基_5_ 甲氧基硝基苯。總產量（三個步驟）為9.6%。 5 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.81-8.64 (1H，m)， 7.25- 7.03 (6H，m)，6·72 (1H，dd，J=1.5、7·3Ηζ)，3·27 (3H，1H，dd，J=6.1、16·7Ηζ)，3.09 (1H，dd，J=8.3、 16.7Hz)，2.95-2.75 (6H，m)，2.61-2.50 (1H，m)，2.36 (1H， br.t，J=9.92Hz)，2.21 (1H，t，J=10.3Hz)，2.05-1.83 (4H，m， 10 包括2.00 ppm之2 H，t，J=7.3 Hz)，1·51 (2H，d5 J=13.2Hz)。 將該化合物轉變為檸檬酸鹽（白色固體）。 MS (ESI正型）m/z : 381.00 (M+l)+。 IR (溴化鉀）：3418、2937、1717、1682、1585、1474 、1390、1203、777、760公分-1 ° 15 C23H25C1N20-C6H807-5H20計算分析為：碳56·35 ;氫 6_20 ;氮4.53。測得：碳56.59 ;氫5.93 ;氮4.20。 第45例 3-(2,3-二氫-1 ’Η-螺[茚-1，4’-。辰淀]-1’-基甲基）_5-甲氧 基-3，4-二氫啥琳-2( 1Η)-酮 20 其係依據第41例所述之程序製備，使用2-溴甲基-3-甲 氧基石肖基苯（其係依據J. L· Neumeyer等人於j. Med. Chem. (1976年）第19期第190頁乙文中所報導的方法製備）而非2_ 溴甲基-5-甲氧基硝基苯。總產量（三個步驟）為54.6〇/〇。 NMR (300 MHz，CDC13) 6 8.36-8.15 (1H，m)， 127 200302725 玫、發明說明 7.25- 7.08 (5H，m) ’ 6.59 (1H，d，J=7.9Hz)，6.43 (1H，1H， dd，J=7.9 Hz)，3.86 (3H5 s)，3.30-3.14 (1H，m)，2.96-2.72 (7H，m) ’ 2·63- 2·53 (1H，m)，2·35 (1H，t，J=11.2Hz)，2.21 (1H，t，J=ll.〇Hz)，2.06·1·85 (4H，m，包括2.00 ppm之2 H，t， 5 J=7.5 Hz)，1.51 (2H，d，J=13.4Hz)。 將該化合物轉變為檸檬酸鹽（白色固體）。 MS (ESI正型）m/z : 377.06 (M+l)+。 IR (溴化鉀）：2939、1724、1676、1601、1481、1429 、1394、1332、1269、1204、1196、1109、952、777、 10 762 公分-1。 C24H28N202-C6H8(V4.5H20計算分析為：碳59.15 ;氫 6.70，氣4.60。測得·碳59.18 ;氮6.46 ;氣4.15。 第46例 3-(2,3-二氫-l’H-螺[茚-1，4’-嘬啶>1’-基甲基）-5-羥基· 15 3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮 其係依據第26例所述之程序製備。產量為87.5%。 4 NMR (300 MHz，CDC13) <5 8.66-8.40 (1H，m)， 7.23- 7.08 (4H，m)，6.99 (1H，t，J=8.3Hz)，6.58 (1H，d， J=8.1Hz)，6·35 (1H，d，J=7.7Hz)，4·05·3·30 (2H，m)， 20 3.30-3.13 (1H，m)，3.05- 2.75 (6H，m)，2.70-2.58 (1H，m) ，2.38(lH，t，J=11.9Hz)，2.25(lH，t，J=11.7Hz)，2.10- 1.90 (4H，m)，1.60-1.45 (2H，m) 〇 將該化合物轉變為檸檬酸鹽（白色非晶質固體）。 MS (ESI正型）m/z : 363.08 (M+l)+。 128 200302725 玖、發明說明 IR (溴化鉀）：3200、2939、1717、1670、1605、1524 、1485、1393、1332、1229、1055、781、760公分-1。 C23H26N2〇2-C6H807-4.5H20計算分析為：碳 58.53 ;氫 6.52 ;氣4.71。測得：碳58.59 ;氫6.26 ;氮4.26。 5 第47例 3-(2,3 -二氫·1 Ή-螺[節-1，4’- σ辰。定]-1 基甲基）_5_ 氟_ 3,4_二氫喹啉-2(1Η)-酮 其係依據第43例所述之程序製備，使用2-溴甲基-4-氟 硝基本（其係依據T. J· McCord專人於J. Heterocycl. Chem. 1〇 (1982年）第19期第401頁乙文中所報導的方法製備）而非2_ 溴曱基-5-氟硝基苯。在該情況下，還原條件（使用位於甲 醇中的10%鈀/碳之氫化作用而非於位於80 °C乙酸中之鐵） 製得所欲的化合物與N-羥基衍生物之混合物。依據所報導 的程序（Bull· Chem. Soc· Jpn· (1994年）第 67 期第 2542 頁乙 15 文），使用位於四氫呋喃中之三氯化鈦，而將該混合物轉 變為標題化合物。總產量（四個步驟）為13.9%。 iH NMR (300 MHz，CDC13)5 8.90-8.50 (1H，m)， 7·30- 7·12 (4H，m)，6.95 (1H，dd，J=2.6、8·6Ηζ)，6.88 (1H，dt5 J=2.6、8.4Hz)，6.81-6.73 (1H，m)，3·14 (1H，dd， 20 J=5.7、15.8Hz)，3.00- 2.74 (7H，m5 包括2.89 ppm之2 H，t5 J=7.3Hz)，2.62-2.48 (1H，m)，2.37 (1H，br.t，J=ll.〇Hz)， 2.17 (1H，br.t，J=11.6Hz)，2.07-1.83 (4H，m5 包括2.00 ppm 之2 H5 t，J=7.3Hz)，1.53 (2H，J=13.4Hz)。 將該化合物轉變為檸檬酸鹽（白色固體）。 129 200302725 玖、發明說明 MS (ESI正型）m/z : 365.20 (M+l)+。 IR (>臭化卸）：2939、1722、1684、1585、1506、1385 、1236、1147、111〇、968、760公分-1。 C23H25FN20-C6H8〇7-2.5H20計算分析為：碳60.15 ;氫 5 6.18 ;氮4_84。測得：碳60.02 ;氫6.28 ;氮4.40。 第48例 3-(2,3_二氫·ι’η·螺[茚-1，4’-哌啶]_1、基甲基）_8-(羥基 甲基）-3,4-二氫喳啉·2(1Η)_酮 在至溫中，在3-(2,3-二氫-l’H-螺[茚-ΐ，4，-π辰咬]_1，_基 10甲基氧代-12,3,4-四氫喳啉-8-羧酸（220毫克，0.563毫 莫耳’其係如第36例製備）於二氣甲烷（9亳升）中之經攪拌 的一懸浮液中，添加乙二醯氣（〇.2〇毫升，2.25亳莫耳）， 所得的混合物進行迴流5小時。將反應混合物濃縮而得黃 色固體物。於-78°C，在該固體物於二氯甲烷（12亳升）中之 15 經攪拌的一懸浮液中，逐滴添加棚氫化四丁基錄（159毫克 ’ 0.619毫莫耳）於二氯曱烷（2毫升）中之一溶液。在-78°c攪 拌1小時之後，該反應混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液（40 笔升）驟冷，及以二氣甲烷萃取之。將混合後的萃取物乾 燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮，及藉由矽膠管柱層析法（以1/2 之正-己烷/乙酸乙酯洗提）加以純化，而得110毫克（52〇/〇)淡 黃色非晶質固體形式之標題化合物。 'H NMR (270 MHz ^ CDC13)(5 9.40 (1H? br.s) ^ 7.25- 7·〇4 (5H，m)，7.06 (1H，br.d，J=7.5Hz)，6.94 (1H，dd， J==7.4、7·6Ηζ)，4·78 (1H，d，J=12.5Hz)，4·72 (1H，d， 130 200302725 玖、發明說明 J=12.7Hz)，3.88 (1H，br.s)，3.15-3.05 (1H，m)，2·92·2·72 (7Η，m)，2.48 (1Η，dd，J= 7·4、12·0Ηζ)，2.37-2.25 (1Η，m)， 2·22·2·10 (1H，m)，2.05-1.84 (4H，m)，1.56-1.46 (2H，m) o 將該化合物轉變為檸檬酸鹽（淡黃色固體）。 5 MS (ESI正型）m/z : 377.04 (M+l)+。 第49例 3-(2,3-二氫·1’Η-螺[茚-1,4’-噍啶]_1’_基甲基）-8-[(二甲 基胺基）甲基]-3,4-二氫喳啉-2(1Η)-酮 於 0 °C，在 3-(2,3-二氫-ΓΗ-螺[茚-1，4，-噍啶]-1，·基甲 10 基）·8-(羥基甲基）-3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮（106毫克，0.282 毫莫耳，其係製備於第48例）於二氯曱烷（4毫升）中之經攪 拌的一溶液中，添加三乙基胺（0.059毫升，0.423毫莫耳） 與甲磺醯氣（0.028亳升，0.366毫莫耳），所得的反應混合 物於〇°C攪拌2·5小時。該反應混合物以飽和的碳酸氫鈉水 15 溶液驟冷，及以二氣甲烷萃取之。將混合後的萃取物乾燥 (硫酸鎂）、過濾及濃縮，而得〇·11克（52%)粗製的氯化物衍 生物。 將該氯化物（35毫克，0.089毫莫耳）、二甲基胺鹽酸鹽 (91.44毫克，1.12毫莫耳）及三乙基胺（〇·248毫升，178毫莫 20耳）於四氫呋喃（6毫升）中之一混合物，進行迴流2天。該反 應混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液驟冷，及以乙酸乙酯萃 取之。以鹽水清洗混合後的萃取物，加以乾燥（硫酸鎂）、 過濾及濃縮。殘餘物藉由製備級TLC(矽膠板：以10/1之乙 酸乙酯/異丙醇洗提）加以純化，而得U.3毫克（31%)標題化 131 200302725 玖、發明說明 合物。 !H NMR (270 MHz » COCU) δ 10.25 (1Η5 br.s) J 7.25-7.11 (5Η，m)，6.98-6.86 (2Η，m)，3·57 (1Η，d，J=13.2Hz)， 3.40 (1H，d，J=13.2Hz)，3.16 (1H，dd5 J=5.4、15.5Hz)， 5 2.97-2.74 (7H，m)，2.62-2.52 (1H，m)，2.44-2.33 (1H，m) ，2.22 (6H，s)，2.22-2.12 (1H，m)，2.01 (2H，t，J= 7·2Ηζ) ，1.98-1.85 (3H，m)，1.60-1.48 (2H，m)。 將該化合物轉變為檸檬酸鹽（褐色固體）。 MS (ESI正型）m/z : 404.13 (M+l)+。 10 第50例 8-(胺基甲基）-3-(2,3-二氫-l’H-螺[茚·1，4，_嗫啶]-Γ-基 甲基）-3,4-二氫喳啉-2(1Η)-酮 於 0 °C，在 3-(2,3-二氫-1，Η-螺[茚-1，4，-噍啶]-1，·基甲 基）-8-(羥基甲基）-3,4-二氫喳啉-2(1Η)-酮（106毫克，0.282 15毫莫耳，其係製備於第48例）於二氣甲烷（4毫升）中之經攪 拌的一溶液中，添加三乙基胺（0.059毫升，0.423毫莫耳） 與甲確醯氣（0.028毫升，0.366毫莫耳），所得的反應混合 物於〇 C攪拌2.5小時。該反應混合物以飽和的碳酸氫鈉水 溶液驟冷，及以二氣曱烷萃取之。將混合後的萃取物乾燥 20 (硫酸鎂）、過濾及濃縮，而得〇·Π克（52%)粗製的氣化物衍 生物。 將該氣化物（75毫克，0.19毫莫耳）、魏化納（32毫克 ’ 0.49毫莫耳）於二甲基甲胺（2毫升）中之—混合物，於 80〇C擾拌16小時。然後在反應混合物中添加疊氣化納（74」 132 200302725 玖、發明說明 毫克，1 · 14毫莫耳）。該反應混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶 液驟冷，及以乙酸乙酯萃取之。以水與鹽水清洗混合後的 萃取物，加以乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。殘餘物藉由製 備級TLC(矽膠板：以10/1之二氣曱烷/曱醇洗提）加以純化 5 ，而得50毫克（66%)疊氮化物衍生物。將該疊氮化物衍生 物（50毫克，0.125毫莫耳）與10%碳上鈀（12毫克）於甲醇（4 毫升）中之一混合物，在室溫中及氫氣環境下攪拌5小時。 在一般處理之後’以較長的反應時間（1天）重複該反應條件 。然後將催化劑換為鈀黑（15毫克），及進行氫化作用4小時 10 。在過濾除去催化劑之後，將濾液濃縮。殘餘物藉由製備 級TLC(矽膠板：以10/1之乙酸乙酯/異丙醇洗提）加以純化 ’而得15.4宅克（3 3%)黃色油形式之標題化合物。 lU NMR (270 MHz » CDC13) δ 7.25-7.11 (5Η, m) » 7.〇〇 (1Η，br.d，J=7.1Hz)，6·90 (1Η5 dd，J=7.4、7·4Ηζ)，4.00 15 (2H，s)，3_16 (1H，dd，J=5.1、15·0Ηζ)，2.96-2.74 (7H，m) ，2.56(lH，dd，J=8.9、12.4Hz)，2.43-2.32 (lH，m)，2.25-2.12 (1H，m) ’ 2.02-1.85 (5H，m，包括 2.00 ppm之 2H，t， J=7.4Hz)，1.58-1.47 (2H，m) 〇 將該化合物轉變為檸檬酸鹽（褐色固體）。 20 MS (ESI正型）m/z : 376.10 (M+l)+。 第51例 3-(2,3-二氫-ΓΗ-螺[茚-1，4’-樣啶H’-基甲基）_2_氧代. 1，2，3，4 -四氮口奎嚇《 8 -月青 在室溫中’在3-(2,3-二氫-l’H-螺[茚- 辰σ定]_1，_基 133 200302725 玖、發明說明 甲基）-Ν，Ν·二甲基-2-氧代MW-四氫σ奎琳j叛基醯胺 (150毫克，0.385毫莫耳，其係製備於第39例）於二甲基甲 醯胺（4毫升）中之經攪拌的一溶液中，添加亞硫醯二氣 (0.0565毫升，0.771毫莫耳），將所得的反應混合物攪拌7 5小時。该反應混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液驟冷，及以 二氯甲烷萃取之。以水清洗混合後的萃取物，加以乾燥（ 硫酸鎂）、過濾及濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法（以 50/1之二氣甲烧/甲醇洗提）加以純化，而得up毫克（9〇〇/〇) 無色非晶質固體形式之標題化合物。 1〇 !h NMR (270 MHz，CDC13)5 7.88 (1Η，br.s)，7.46 (2H，d，J=7.7Hz)，7.25-7.13 (4H，m)，7·07 (1H，dd，J=7.6 、7.7Hz)，3.21 (1H，dd，J=5.8、16·0Ηζ)，3·05-2·70 (7H m)，2.56 (1H，dd，10.4、13.7Hz)，2.43-2.32 (1H，m)， 2.23-2.12 (1H，m)，2·04-1·85 (5H，m，包括 2.00 ppni之2H，t， 15 J=7.4Hz)，1.58-1.48 (2H，m)。 將該化合物轉變為檸檬酸鹽（白色固體）。 MS (ESI正型）m/z : 372.06 (M+l)+。 IR (溴化鉀）：3400、2928、2228、1693、1595、1491 、1472、1398、1280、760公分-1。 2〇 C24H25N30-C6H807-2.5H20經計算分析為··碳 59.20 ; 氫6.29 ;氮6·90。測得··碳59.41 ;氫5.89 ;氮6.51。 笫52例 6·(2,3-二氫-1，Η-螺[茚-1，4’-嘬啶]-Γ-基曱基）-^7-四氫-3Η，5Η-咄啶並[3,2，l-ij]喳唑啉-3-酮 134 200302725 玖、發明說明 在室溫中，在3-(2,3-二氫-l’H-螺[節定]基 甲基）-2-氧代-1，2,3,4-四氫喳啉-8-骑（95毫克，〇·26毫莫耳 ，其係製備於第51例）於四氫咬鳴（3毫升）中之經授拌的一 溶液中，添加氫化鋁鋰（19毫克，0.51毫莫耳），將所得的 5 反應混合物授拌3 0分鐘。然後在反應混合物中添加氫化|呂 鋰（9.9毫克，0.26毫莫耳），及於80 °C加熱3小時。然後在 反應混合物中添加氫化銘裡（19毫克，〇 · 51毫莫耳），及於 90 °C加熱2小時。然後在反應混合物中添加氫化鋁鋰（49毫 克，1.3毫莫耳），及於90 °C加熱1小時。將反應混合物冷 10 卻，以水（90微升）、2N氫氧化鈉（90微升）及水（270微升）驟 冷之。在擾摔3 0分鐘之後，過濾除去所形成的固體物。將 溏液濃縮，而得90毫克黃色油形式之粗製胺衍生物。在室 溫中，在該油（90毫克，0.26毫莫耳）與三乙基胺（0.181毫升 ，1.3毫莫耳）於四氫呋喃（3毫升）中之經攪拌的一溶液中， 15 添加雙光氣（57毫克，0.29毫莫耳）。在授拌1.5小時之後， 該反應混合物以碳酸氫鈉水溶液驟冷，及以二氯甲烧萃取 之。將混合後的萃取物乾燥（硫酸鎂）、過濾及濃縮。殘餘 物藉由製備級TLC(矽膠板：以1/2之己烷/乙酸乙酯洗提， 展開二次）加以純化’而得16毫克（16%)白色固體形式之標 20 題化合物。 4 NMR (270 MHz，CDC13) δ 7.26-7.11 (4H，m)， 7.08- 7.02 (1H，m)，6.94-6.85 (2H，m)，5.16 (1H，br.s)， 4.50-4.36 (2H，m)，4.34-4.26 (1H，m)，3·18 (1H，dd5 J=9.7 、12.9Hz)，2.96-2.80 (5H，m)，2.58-1.90 (10H，m，包括 135 200302725 玖、發明說明 2.00 ppm之2H, t，J=7.4Hz)，1.608-1.47 (2H，m)。 將該化合物轉變為檸檬酸鹽（淡黃色固體）。 MS (ESI正型）m/z : 388.04 (M+l)+。 IR (溴化鉀）：3296、2934、1719、1655、1601、1448 5 、1229、760公分-1。 【圖式簡單說明】 無 【圖式之主要元件代表符號表】 無 136

Claims (1)

  1. 200302725 拾、申請專利範圍 1· 一種具下列化學式I之化合物：
    或其藥學上可接受的一鹽類或溶劑化物，其中： R1至R12係獨立地選自下列群中··氫；鹵代基； 5 經基，氰基；（Ci-C6)烧基；被1至5個可相同或不同的 鹵代基取代之（CrC6)烷基；被1至5個獨立地選自下列 群中的取代基取代之（Ci-CJ烷基：羥基、胺基、[(Cr C6)烧基]NH-、[(CrC6)烧基]2N_、H2NC(=0)-、[(Ci-C6)烷基]NHC(=〇)-、[(CVC6)烷基]2NC(=0)-、（CrC6) 0 烧氧基及一個完全飽和的5至6員雜環基（其含有1至2 個獨立地選自氮與氧之雜原子）；（CrC6)烷氧基；被1 至5個可相同或不同的鹵代基取代之（Ci_c6)烷氧基； 被1至5個獨立地選自下列群中的取代基取代之（Ci-c6) 烷氧基：經基、胺基、[(Ci-CJ烧基]NH-、[(CVC6)烷 5 基]2N-、H2NC(=0)-、[(CrC6)烧基]丽C(=0)-及[(Cr c6)烧基]2nc(=o)·;胺基；[(Cl_C6)烷基]ΝΗ· ; 广 c6)烷基]2n_ ;羧基；[(CrC6)烷氧基]c(=〇)_ ; H2NC(=0)- ; [(q-Q)烷基]NHC(=0)-;其中該（CKC6) 烷基被一羥基取代之[(CVC6)烷基]NHC(=0)· ; [(cr ° C6)烧基]2NC(=0)-;其中一個或二個（CKC6)院基被一 經基取代之[(CVC6)烧基]2NC(=0)_ ;選自苯基與萘基 137 200302725 拾 、申請專利範圍 之芳基；及4至8員雜環基（在環中含有1至4個獨立地 選自氮、氧與硫之雜原子）；或 R1、R2、R3與R4中之二者一起形成-CH2_或_ (CH2)2·，而剩餘之二基係如上所界定； 5 X1與X2係獨立地選自：CH2、CH-羥基、氧、NH 、硫、C(=0)、S〇A[(CVC6)烷基]N ;或 X1與X2 —起形成CH=CH ; 10 R13係選自下列群中：氫；羥基；（Cl_C6)烷基； 被1至5個可相同或不同的鹵代基取代之（Ci_c6)烷基； 被1至5個獨立地選自下列群中的取代基取代之（Ci-C6) 烧基：Μ基、胺基、[(CVC6)烧基]NH-、[(CVC6)烷基 ]2N-、H2NC(=0)·、[(CrC6)烷基]NHC(=0)-、[(CVC6) 烷基]2NC(=0)-、（Cl-C6)烷氧基及一個完全飽和的5至 15 6員雜環基（其含有1至2個獨立地選自氮與氧之雜原子） •，或 R 2及R13與分離該取代基之二氫或四氫喳啉環的 三個環原子一起形成一個5至7員的部份不飽·和或完全 不飽和環，其中 未與二氫或四氫喳啉環共有及鄰近該二氫或四氫 喳啉環中的氮原子之該環原子，係一碳原子；未與二 氫或四氫喳啉環共有之剩餘的1至3個環原子係碳原子 ，該等碳原子中之一者係選擇性地被一個氮、氧或硫 原子置換；及 未與二氫或四氫喳啉環共有之一或二個碳與氮原 138 200302725 拾、申請專利範圍 子，係選擇性地被選自下列群中的取代基取代：氧代 基；羥基；（Crc6)烷基；被1至5個可相同或不同的鹵 代基取代之（CrC6)烷基；被1至5個獨立地選自下列群 中的取代基取代之（CrC6)烷基：羥基、胺基、 5 C6)烧基]NH-、[(Ci-Cs)烧基]2N-、H2NC(=0)-、[(C!· C6)烷基]NHC(=0)-、[(CVC6)烷基]2Ν· C(=0)-、（CV C6)烷氧基及一個完全飽和的5至6員雜環基（其含有1至 2個獨立地選自氮與氧之雜原子）；烷氧基；被 1至5個可相同或不同的鹵代基取代之（CrCJ烷氧基； 10 被1至5個獨立地選自下列群中的取代基取代之（CrCJ 烷氧基：羥基、胺基、[(CrC6)烷基]ΝΗ·、[(CrC6)烷 基]2N-、H2NC(=0)-、[(CVC6)烷基]NHC(=0)-及[(CV 。6成基]2N- C(=0)-;胺基；[(CrC6)烧基]丽及[(CV c6)烷基]2N-; 15 r14與r15二者皆為氫，或一起形成氧代基；及 虛線代表一單鍵或雙鍵。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R〗4與R〗5二者皆 為氣。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中！^4與尺15 一起形 20 成氧代基。 4·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中χι 與X獨立地選自下列群中：CH2、氧、NH及[(CVC6) 烷基]N，或者一起形成ch=CH。 5·如申5月專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中Ri 139 200302725 拾、申請專利範圍 、R2、R3與R4皆為氫。 6·如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R5 、R6、R7與R8皆為氫。 7·如申請專利範圍第1至ό項中任一項之化合物，其中R9 、R與R11係選自下列群中··氫；鹵代基；羥基；氰 基；（Q-C6)烷基；被1至5個可相同或不同的鹵代基取 代之（CrC6)烷基；被1至5個獨立地選自下列群中的取 代基取代之（Ci-c0)烷基：羥基、胺基、[(Cl_C6)烷基 ]NH-、[(cvco 烷基]2N-、H2NC(=0)-、[((VCO 烷基 10 ]NHC(=0)_、[(C1-C6)烧基]2n- C(=0)-、（crc6)烷氧基 及一個完全飽和的5至6員雜環基（其含有1至2個獨立 地選自氮與氧之雜原子）；H2NC(=0)- ; [(CVC6)烷基 ]NHC(=〇)-及[(CVC6)院基]2nc(=o)-。 8.如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中 12 15 R係選自下列群中：氫；鹵代基；羥基；氰基；（Cr CO烧基；被1至5個可相同或不同的鹵代基取代之（Ci_ CO烷基；被1至5個獨立地選自下列群中的取代基取 代之（crc：6)烧基：經基、胺基、[(Ci_C6)烧基]NH-、 [(CrC6)烷基]2N_、H2NC(=0)-、[(C^-CO 烷基 20 ]NHC(=0)-、[(Ci-C6)烷基]2NC(=0)·、（Ci-D烷氧基 及一個完全飽和的5至6員雜環基（其含有丨至2個獨立 地選自氮與氧之雜原子）；H2NC(=0)- ; [(CKC6)烷基 ]NHC(=〇)-及[(CrC6)烷基]2NC(=〇)·。 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中 140 9. 200302725 拾、申請專利範圍 R13係選自下列群中：氫；羥基；（CrC6)烷基；被1至 5個可相同或不同的鹵代基取代之（q-CO烷基；被1至 5個獨立地選自下列群中的取代基取代之（Crc6)烷基 :羥基、胺基、[(C〗-C6)烷基]NH-、[(CVC6)烷基]2N-、H2NC(=0)_、[(CVC6)烷基]NHC(=0)-、[(Crc6)烷基 ]2NC(=0)-、（CVC6)烷氧基及一個完全飽和的5至6員 雜環基（其含有1至2個獨立地選自氮與氧之雜原子）。 10.如申請專利範圍第i項之化合物，其係選自： 2,3-二氫-1’·[(2-氧代-1，2,3,4-四氫-3·喳啉基）甲基 ]螺[111-印-1，4’“辰唆]; 3-(2,3-二氫-l’H-螺[1H-茚-1，4’·嗫啶]_1，_基甲基）_ 8-甲氧基-3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮； 8-羥基-3·[(1-甲基-L2-二氫·ρη•螺[σ弓丨哚_3,4，_噍 啶]-1’_基）曱基]-3,4-二氫喳啉-2(1Η)-酮； 8-羥基-3·(1，Η，3Η-螺[2-苯並呋喃·Μ，·嗫啶 基甲基）-3,4-二氫喳啉_2(1H)-酮； 3-(2,3-二氫-l’H-螺[節- i，4，“辰咬]]，·基甲基 私基甲基）-3,4-二氫π查琳.2(ih)__ ; 8-氯-3-(2,3-二氫-l，H-螺[節-M，_噍啶、基甲基 )-3,4_二氫喳啉_2(1H：M同； 5-氣-3-(2,3-二氫]’1^螺[節_1，4’“辰咬]]，_基甲基 )-3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮；及 Μ胺基曱基）-3-(2,3-二氫-1，H-螺[節-ΐ54，·π辰唆]_ 1’-基甲基）-3,4-二氫喳啉_2(iH)-g同； 141 200302725 拾、申請專利範圍 及其藥學上可接受的一鹽類與溶劑化物。 11 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 6_(2,3-二氫-l’H-螺[茚·1，4’-嘬啶]β1，_基甲基）-6,7-二氫-5Η-[1，4]噚嗉並[2,3,4-ij]喳啉 _3(2Η>_ 酮； 6_(2,3-二氫-1’1^-螺[茚-1，4’-噍啶]_1，_基甲基）-1，2,6,7-四氫 _3Η，5Η-咄啶並[3,2，l-ij]喳啉 _3_ 酮； 及其藥學上可接受的一鹽類與溶劑化物。 U· —種用於治療一哺乳類動物（包括人類）中由ORE」受 ι〇 體及其内源性配位子所調節之一疾病或醫學狀況之藥 學組成物，其包括一有效量之如申請專利範圍第1項 之一化合物及藥學上可接受之一载劑。 13·如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其係用於治療 或預防選自下列群中之一疾病或醫學狀況··疼痛；飲 15 食失調症（包括厭食症與暴食症）；焦慮與壓力病況； 15 免疫系統疾病；運動器官失調；飲食失調症；記憶喪 失、認知失調症及癡呆症（包括老年癡呆症及由阿茲 海默氏症、帕金森症及其他神經變性病症所引起的該 等疾病），癲癇或驚厥及其相關癥狀；一種中樞神經 系統病症，其係與麵胺酸鹽釋出作用、抗癲癇作用、 空間記憶之破壞、血清素之釋出、抗焦慮作用、中腦 邊緣區之類多巴胺功能的傳導作用、所溢用藥物之獎 賞性質、針對紋狀體（striatal)與麩胺酸鹽對於運動活 動的效應之調控作用相關；心血管疾病（高血壓、心 博徐緩及中風），·腎臟疾病（包括排水、納離子之排出 142 200302725 拾 、申請專利範圍 5 14. 10 15. 及不適當分泌抗利尿荷爾蒙（SIADH)之癥狀）；胃腸道 病症；呼吸道病症（包括成年人呼吸窘迫徵候君导 (ARDS));自主神經系統病症（包括排尿反射作用之抑 制）；代謝病症（包括肥胖）；發生腹水腫之肝硬化；性 功能障礙；及肺功能之改變（包括梗阻性肺疾病）。 一種用於治療一哺乳類動物（包括人類）中之一病症或 狀況之方法，該病症或狀況係由ORL· 1受體及其内源 性配位子所調節’該方法包括對於罹患該病症或狀況 之一哺乳類動物（包括人類）投予一有效量之如申請專 利範圍第1項之一化合物。 如申請專利範圍前述任一項之具化學式⑴的化合物或 其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物或組成物，在製造 藉由拮抗ORL-1受體而治療一疾病的一藥物之用途。 143 200302725 陸、(一)、本案指定代表圖爲：第_____圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無
    柴、本案右有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式:
    4
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