JP2007535478A - 置換キノリン−4−イルアミン類縁体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式:
式Iにおいて:
Y及びZは、それぞれ独立してN又はCR1である。ある態様においては、Y及びZは、独立してN又はCHであり;更なる態様においては、Y及びZのうちの少なくとも1つは、N(すなわち、YがN、ZがN、又はYとZの両方がNである)である。
R1はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ及びモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから選ばれる。
R2は、
(i)水素、ハロゲン又はシアノ;
(ii)式:−Rc−M−A−Ryの基
(式中、
Rcは、C0−C3アルキル、又はRy又はRzと一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている、4から10員の炭素環又は複素環を形成し;
Mは、単共有結合、O、S、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、O−C(=O)O、C(=O)N(Rz)、OC(=O)N(Rz)、N(Rz)C(=O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)又はN(Rz)であり;
Aは、単共有結合、又はRbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、C1−C8アルキルであり;そして
Ry及びRzは、もし存在するなら、
(a)独立して、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルキルエーテル、C2−C8アルケニル、4から10員の炭素環又は複素環、又はRcと一緒になって4から10員の炭素環又は複素環を形成する(ここにおいて、水素でないRy及びRzはRbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている);又は
(b)結合してRbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている炭素環又は複素環を形成する。);又は
(iii)R7と一緒になって、オキソ及びC1−C4アルキルから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、5から7員の縮合環を形成し;
ある態様においては、R2は−NH2ではない。
Ar1は、非置換、又は式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基で、結合部位に対してオルト位が置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールである。
Ar2は、オキソ及び式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、6から10員のアリール又は5から10員のヘテロアリールである。式Iのある化合物においては、Ar2が上記のように置換されていてもよい、5から10員の芳香族複素環である。更なるこのような化合物では、式IのAr2が上記のように置換されていてもよい、フェニル又は6員の芳香族複素環である。
Lは、それぞれ独立して、単共有結合、O、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、OC(=O)O、S(O)m、N(Rx)、C(=O)N(Rx)、N(Rx)C(=O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)、及びN[S(O)mRw]S(O)mから選ばれる(ここにおいて、mはそれぞれ独立して、0、1及び2から選ばれ;Rxはそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルカノイル及びC1−C6アルキルスルホニルから選ばれ;そしてRwは水素又はC1−C6アルキルである)。
(i)水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ;及び
(ii)Rbから、それぞれ独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8アルキルエーテル、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノ及び(3から10員の複素環)C0−C6アルキル;から選ばれる。
Rbは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ、COOH、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルキルチオ、C1−C8アルカノイル、C1−C8アルカノイルオキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、C1−C8アルキルエーテル、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8ハロアルキル、フェニルC0−C8アルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、及び(4から7員の複素環)C0−C8アルキルから選ばれる。
ある実施態様においては、本明細書に記載されている化合物は、検出可能な標識(例えば、放射性標識又は蛍光結合)で標識されている。
他の態様において、本明細書に記載されている1つ以上のVR1調節剤のカプサイシン受容体調節量を、疼痛に罹っている患者に投与することからなる、患者の疼痛を治療する方法を提供する。
本発明はさらに、肥満患者に、カプサイシン受容体調節量のここに記載されている1つ以上のVR1調節剤を投与することからなる、減量を促進する方法を提供する。
(b)試験薬が存在しないときの、結合した標識されたVR1調節剤の量に対応するシグナルを検出する;
(c)結合した標識されたVR1調節剤を、試験薬と接触させる;
(d)試験薬が存在するときの、結合した標識されたVR1調節剤の量に対応するシグナルを検出する;及び
(e)工程(b)で検出されたシグナルと比較して、工程(d)で検出したシグナルの減少を測定して、そこからカプサイシン受容体と結合する薬剤を識別する;
ことからなる、カプサイシン受容体と結合する薬剤を識別する方法をさらに提供する。
上で述べたように、本発明は置換キノリン−4−イルアミン類縁体を提供する。このような化合物はインビボ又はインビトロでカプサイシン受容体活性を調節(好ましくは阻害)するために様々な状況下で使用できる。
化合物は一般に、本明細書には、標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有する化合物については、特定される以外は、全ての光学異性体及びこれらの混合物は範囲内であることを理解すべきである。さらに、炭素−炭素2重結合を有する化合物はZ体及びE体を生じ、特定される以外は、全ての異性体が本発明に含まれる。多種の互変異性体の型で存在する化合物においては、表示されている化合物は一つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性体の型を含むように意図されている。ある化合物は、可変基(例えば、R3、A1、X)を含む一般式を用いてここに記載されている。特定しない限り、そのような式のそれぞれの可変基は、他の可変基から独立して定義されており、式中に一度以上現れるどの可変基もその都度独立して定義される。
「アルキニル」は、1つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有し、その内の少なくとも1つは3重結合である、直鎖又は分枝鎖の又は環状のアルキン基を示す。アルキニル基は、それぞれ2から8個、2から6個又は2から4個の炭素原子を有する、C2−C8アルキニル、C2−C6アルキニル及びC2−C4アルキケニル基を包含する。ある態様においては、好ましいアルケニル及びアルケニル基は直鎖又は分枝鎖である。
本明細書で用いられているような用語「オキソ」は、ケト(C=O)基を示す。オキソ基は、−CH2−から−C(C=O)−への変換をもたらす、非芳香族炭素原子の置換基である。
「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲン原子で置換された、分枝、直鎖又は環状のアルキル基(例えば、「C1−C8ハロアルキル」は、1から8個の炭素原子を有し;「C1−C6ハロアルキル」は、1から6個の炭素原子を有する)である。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル;モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル;モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル;モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロロエチル;及び1,2,2,2、−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチルを包含する。代表的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。
用語「ハロアルコキシ」は、酸素結合を介して結合した上で定義したハロアルキル基を示す。「C1−C8ハロアルコキシ」基は1から8個の炭素原子を有する。
「ハロアルキルスルホニル」は−SO2−結合を介して結合するハロアルキル基を示す。「C1−C6ハロアルキルスルホニル」は1から6個の炭素原子を有する。
本明細書で用いられている「複素原子」は、酸素、硫黄又は窒素である。
上で述べたように、本発明は、疼痛(例えば神経性又は末梢神経を介する疼痛);カプサイシンへの暴露;酸、熱、光、催涙ガス、大気汚染、唐辛子スプレー又は関連する薬剤への暴露;喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患;痒み;尿失禁又は過活動膀胱;咳又はしゃっくり;及び/又は肥満の治療を含む、多岐に亘る状況下で使用できる置換キノキサリン−4−イルアミン類縁体を提供する。このような化合物は、インビトロ試験(例えば、受容体活性の試験)において、VR1の検出及び局在化のためのプローブとして及びリガンド結合及びVR1が介在するシグナル伝達試験における標準としても使用できる。
Y及びZのうちの少なくとも1つは、Nであり、そしてY及びZの他方は、N又はCR1である。ある態様においては、ZはNである(例えば、ZがNで、YがCHであるか、又は両方がNである)。さらなる態様においては、YはNである。R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ又はモノ−又はジ−(C1−C4アルキル)アミノであり;ある態様においては、R1は水素、C1−C4アルキル又はC1−C4ハロアルキルであり、水素が好ましい。
(i)水素、ハロゲン又はシアノ;
(ii)式:−Rc−M−A−Ry−の基
(式中、
RcはC0−C3アルキル又はRy又はRzと一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている、4から10員の炭素環又は複素環を形成し;
Mは、単共有結合、
Aは単共有結合、又はRbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、C1−C8アルキルであり;そして
Ry及びRzは、もし存在するなら、
(a)独立して水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルキルエーテル、C2−C8アルケニル、4から10員の炭素環又は複素環、又はRcと一緒になって4から10員の炭素環又は複素環を形成し(ここにおいて、非水素であるRy及びRzのそれぞれは、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている);又は
(b)一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、4から10員の炭素環又は複素環を形成する。);又は
(iii)R7と一緒になって、オキソ及びC1−C4アルキルから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、5から7員の縮合環を形成する。
ある場合は、R2がNH2でない。
Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルスルホニル又はC1−C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである。
Lはそれぞれ独立して、単共有結合、
ここにおいて、mは0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれ;
Rxは、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルカノイル及びC1−C6アルキルスルホニルからそれぞれ独立して選ばれ;そして
Rwは、水素又はC1−C6アルキルである。
(i)水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ;及び
(ii)Rbからそれぞれ独立して選ばれる、0から6個の置換基で置換されている、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8アルキルエーテル、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノ及び(3から10員の複素環)C0−C6アルキル;
から選ばれる。
Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;
Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルスルホニル又はC1−C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;
R2が、
(i)水素、ヒドロキシ又はハロゲン;又は
(ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルキルエーテル、モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル、又は(4から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルであり;そして
R7が水素である。
式IIのある化合物は、さらに式IIaを充たす。
Ar2は、式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、フェニル又は6員の芳香族複素環である。
R2aは、水素、ハロゲン又はC1−C4アルキルである。
残りの可変基は式IIに記載された様なものである。
式Iのある化合物は、さらに式IIIを充たす。
式IIIのある化合物においては、それぞれのR1が水素である。
Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4ハロアルキルでそれぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;
Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルスルホニル又はC1−C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;
Y及びZが、独立してN又はCHであり;
R2が、
(i)水素、ヒドロキシ又はハロゲン;又は
(ii)それぞれがハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6ハロアルキルから、独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルキルエーテル、モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル、又は(4から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルであり;そして
R7が水素である。
式Iのある化合物は、さらに式IVを充たす。
R7、Y、Z、Ar1及びAr2は、式Iについて上記に述べたようなものであり;そして
R2は、
(i)ハロゲン又はシアノ;
(ii)式:−Rc−M−A−Ryの基
(式中、
Rcは、C0−C3アルキル、又はRy又はRzと一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている、4から10員の炭素環又は複素環を形成し;
Mは、単共有結合、O、S、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、O−C(=O)O、C(=O)N(Rz)、OC(=O)N(Rz)、N(Rz)C(=O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)又はN(Rz)であり;
Aは、単共有結合、又はRbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されているC1−C8アルキルであり;そして
Ry及びRzは、もし存在するなら、
(a)独立して、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルキルエーテル、C2−C8アルケニル、4から10員の炭素環又は複素環であるか、又はRcと一緒になって4から10員の炭素環又は複素環を形成する(ここにおいて、非水素のRy及びRzは、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている);又は
(b)結合して、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている炭素環又は複素環を形成する。);又は
(iii)R7と一緒になって、独立してオキソ及びC1−C4アルキルから選ばれる0から3個の置換基で置換されている、5から7員の縮合環を形成する;である。
ある場合、R2が−NH2ではない。
Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;
Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルスルホニル又はC1−C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;
Y及びZが、独立してN又はCHであり;
R2が、
(i)ヒドロキシ又はハロゲン;又は
(ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルキルエーテル、モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル、又は(4から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルであり;そして
R7が水素である。
式IVのある化合物は、さらに式IVaを充たす。
Ar1、Y及びZは、式IVに関して記載したようなものである。
Ar2は、(a)式LRaの基;及び(b)一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の縮合複素環を形成する基;から、それぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;
R3及びR4は、
(i)(a)水素;及び(b)Rbから、それぞれ独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8アルコキシ、C3−C8アルカノン、C2−C8アルカノイル、C2−C8アルキルエーテル、C6−C10アリールC0−C8アルキル、(5から10員の複素環)C0−C8アルキル及びC1−C8アルキルスルホニル;から、独立して選ばれるか、又は
(ii)一緒なって、これらが結合しているNと共に、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、4から10員の複素環基を形成し;
R5及びR6は、それぞれ独立に(i)水素、ヒドロキシ及びC1−C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又は(ii)一緒になってケト基を形成し;そして
nは1、2又は3である。
式IVのある化合物は、さらに式IVbを充たす。
Ar1、Ar2、Y及びZは、式IVに関して述べたようなものである。
R3は、(i)水素;及び(ii)Rbからそれぞれ独立して選ばれる0か6個の置換基で置換されている、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C6−C10アリールC0−C8アルキル、及び5から10員の複素環C0−C8アルキル;から選ばれる。
R5及びR6は、それぞれ独立して(i)水素、ヒドロキシ及びC1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれるか;又は(ii)一緒になってケト基を形成する。そして
nは1、2又は3である。
Y及びZが、独立してN又はCHであり;
Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;
Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルスルホニル又はC1−C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;
R5及びR6が、それぞれ独立して水素及びC1−C2アルキルから選ばれ;そして
nが1である。
置換キノリン−4−イルアミン類縁体は一般的に、標準的な合成法を用いて調製できる。出発物質は、シグマ−アルドリッチ社[Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)]のような供給業者から購入できるか、又は市販の前駆物質から確立された方法で合成することできる。1例として、以下のスキーム1〜3の何れかに示されているのと同様な合成経路は、有機化学合成の技術において知られている合成方法、又は当業者によって評価されているこれらの変法、と共に使用することができる。下記スキーム中の各可変基は、本明細書で提供される化合物の記載に一致した基を示す。
下記のスキーム及び実施例中で用いられている他の定義は次のとおりである。
AcOH 酢酸
CDCl3 重水素化クロロホルム
δ ケミカルシフト
DME エチレングリコールジメチルエーテル
DMF ジメチルホルムアミド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCl 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸
Et エチル
EtOH エタノール
1HNMR プロトン核磁気共鳴
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
Hz ヘルツ
iPr イソプロピル
iPrOH イソプロパノール
LCMS 液体クロマトグラフィー/質量分析
KHMDS カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド
MS 質量分析
(M+1) マス+1
KtBuO カリウム tert−ブトキシド
MeOH メタノール
THF テトラヒドロフラン
Pd2(dba)3 トリス[ジベンジリジンアセトン]ジ−パラジウム
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Xantphos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチル-キサンテン
本発明は、1つ又はそれ以上の置換キノリン−4−イルアミン類縁体を、1つ以上の生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液(例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水)、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質(例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン)、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド又はグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、EDTA又はグルタチオンのようなキレート剤及び/又は防腐剤を1つ以上含有していてもよい。さらに、他の活性成分を本明細書で提供される医薬組成物に含有させてもよい(が必ずしも必須ではない)。
又はココナッツ油)又は流動パラフィンのよう鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び/又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
局所用組成物の局所送達方法は、指を使用する塗布;布、ティッシュー、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布具を用いる塗布;スプレー(霧、エアゾール又は泡のスプレーを包含する);点滴投与、散布;浸漬;及びすすぎ;を包含する。放出制御賦形剤も使用できる。
本発明の化合物はインビトロ及びインビボの両方で、様々な状況下でカプサイシン受容体の活性及び/又は活性化を変化させるために使用できる。ある態様においては、VR1拮抗薬はインビトロ又はインビボにおいて、バニロイドリガンド作動薬(カプサイシン及び/又はRTXのような)がカプサイシン受容体に結合するのを阻害するために用いることができる。一般に、このような方法は、水溶液中でバニロイドリガンドの存在下に、このリガンドがカプサイシン受容体と結合するその他の好ましい条件下に、本発明の1つ又はそれ以上のVR1調節剤をカプサイシン受容体調節量で、カプサイシン受容体に接触させる工程を含有してなる。カプサイシン受容体は溶液又は懸濁液中に(例えば、単離した膜又は細胞の調合液中)、又は培養された若しくは単離された細胞中に存在する。ある態様においては、カプサイシン受容体は患者の神経細胞に発現し、当該水溶液は体液である。好ましくは、1つ又はそれ以上のVR1調節剤は、この類縁体が動物の1つ以上の体液に1マイクロモル以下、好ましくは500ナノモル以下、さらに好ましくは100ナノモル以下、50ナノモル以下、20ナノモル以下、又は10ナノモル以下の治療有効濃度で存在する量で動物に投与される。例えば、このような化合物は20mg/体重kg未満、好ましくは5mg/体重kg、ある場合では、1mg/体重kg未満の投与量で投与可能である。
以下の実施例において、質量分析の値は、Waters 600 ポンプ、Waters 996 フォトダイオード配列検出器、Gilson 215 オートサンプラー、及び Gilson 841 マイクロインジェクターを取り付けた Micromass Time-of-Flight LCT を用い、コーン電圧15V又は30Vの陽イオンモードによって得られるエレクトロスプレーMSである。MassLynx(Advanced Chemistry Development, Inc; Toronto, Canada)のバージョン4.0 ソフトウェアをデータ収集及び分析に用いた。1マイクロリッター量の試料を、50x4.6mmの Chromolish Speed ROD C18 カラム上に注入し、6ml/minの速度で、2相線形グラジエントを用いて溶出した。試料は、220−340nmのUV範囲における総吸収量を用いて検出した。
移動相A−95/5/0.05 水/メタノール/TFA;
移動相B−5/95/0.025 水/メタノール/TFA。
グラジエント: 時間(分) %B
0 10
0.5 100
1.2 100
1.21 10
総ランタイムは注入から注入まで2分であった。
A. スキーム1に示されている方法を用いて、以下の工程で、2−メトキシメチル−7−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミンを調製する。
1. 2−シアノ−3−トリフルオロメチルピリジン
2. 2−アセチル−3−トリフルオロメチルピリジン
3. 3−ジメチルアミノ−1−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−プロペノン
4. 3−アミノ−3−メトキシアクリロニトリル・塩酸
5. 6−アミノ−3’−トリフルオロメチル−[2,2’]ビピリジニル−5−カルボニトリル
6. 6−アミノ−3’−トリフルオロメチル−[2,2’]ビピリジニル−5−カルボン酸
7. 6−アミノ−3’−トリフルオロメチル−[2,2’]ビピリジニル−5−カルボン酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル
8. 4−ヒドロキシ−2−メトキシメチル−7−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸メチル
9. 2−メトキシメチル−7−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン−4−オール
10. 4−クロロ−2−メトキシメチル−7−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン
11. [2−メトキシメチル−7−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミン
MS 479(M+1)
MS 480(M+1).
1H NMRδ(CDCl3)8.88 (1H, d), 8.62 (1H,s), 8.18 (1H, d), 8.07 (1H, s), 7.88 (1H, dd), 7.84 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.30 (1H, d), 4.77 (2H, s), 3.52 (3H, s), 2.63 (1H, br s).
1. 4−クロロ−2−メトキシメチル−7−[(3−トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸メチル
2. 4−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−7−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2−メトキシメチル−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸メチル
MS 537.20(M+1).
1H NMRδ(Free base,CDCl3) 9.91 (1H, s), 8.88 (1H, m), 8.16 (2H, m), 7.65-7.55 (4H, m), 7.12 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 4.42 (2H, s), 4.02 (3H, s), 3.95 (3H, s).
3. 4−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]−7−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2−メトキシメチル−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
MS 523.18(M+1).
1H NMRδ(CDCl3) 11.50 (1H, br s), 8.89 (1H, s), 8.19 (2H, d), 7.88 (1H, dd), 7.67 (2H, m), 7.59 (1H, dd), 7.51 (2H, d), 7.22 (1H, br s), 5.30 (2H, s), 3.65 (3H, s).
1. 6−アミノ−3’−トリフルオロメチル−[2,2’]ビピリジニル−5−カルボン酸
2. 6−アミノ−3’−トリフルオロメチル−[2,2’]ビピリジニル−5−カルボン酸メチル
3. 4−ヒドロキシ−7−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン
4. 2,4−ジクロロ−7−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン
5. 4−クロロ−2−メトキシ−7−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン
6. (4−tert−ブチル−フェニル)−[2−メトキシ−7−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−アミン
MS 453(M+1).
1H NMRδ(DMSO) 9.07 (1H, S), 8.95 (1H, d), 8.86 (1H, d), 8.38 (1H, d), 7.77 (1H, m), 7.66 (1H, d), 7.44 (2H, d), 7.29 (2H, d), 6.27 (1H, s), 3.88 (3H, s), 1.30 (9H, s).
1. 4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−7−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン−2−オール
2. [2−クロロ−7−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
3. (4−トリフルオロメチル−フェニル)−[7−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン−4−イル]−アミン
MS 435(M+1).
1H NMRδ(CDCl3) 8.98 (1H, d), 8.74 (1H, s), 8.62 (1H, m), 8.18 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.62 (2H, d), 7.50 (3H, m), 6.80 (1H, m).
1. 2−メトキシ−7−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−[1,8]ナフチリジン−4−アミン
2. 7−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−4−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−[1,8]ナフチリジン−2−オール
3. 2−クロロ−7−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−[1,8]ナフチリジン−4−アミン
4. 7−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−[1,8]ナフチリジン−4−アミン
MS 436(M+1).
1H NMRδ(CDCl3) 8.88 (1H, d), 8.62 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.07 (1H, s), 7.88 (1H, dd), 7.84 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.30 (1H, d), 4.77 (2H, s), 3.52 (3H, s), 2.63 (1H, br s).
1. 7−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−4−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,8−ナフチリジン−2−カルボニトリル
MS 461.02(M+1).
1H NMRδ(CDCl3) 8.90 (1H, d), 8.76 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 8.04 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 7.91 (1H, m), 7.59 (1H, dd), 7.22 (1H, d).
2. 7−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−4−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,8−ナフチリジン−2−カルボキサミド
MS 479.02(M+1).
1H NMRδ(CD3OD) 9.32 (1H, s), 9.10 (1H, d), 8.97 (1H, d), 8.71 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.05 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.82 (1H, m), 8.90 (1H, s), 7.44.
3. 7−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−4−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,8−ナフチリジン−2−カルボン酸
MS 480.00(M+1).
1H NMRδ(CD3OD) 9.58 (1H, s), 9.20 (1H, m), 8.95 (1H, m), 8.80 (1H, s), 8.38 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.00 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.55 (1H, d).
A.(4−tert−ブチル−フェニル)−[7−(2−トリフルオロメチル−フェニル)キノリン−4−イル]−アミンを以下の工程で調製する。
1. 7−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−キノリン−4−オール
2. 4−クロロ−7−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−キノリン
3. (4−tert−ブチル−フェニル)−[7−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−キノリン−4−イル]−アミン
質量分析値:420.2。
1. 2(1,2−ジメトキシ−エチリデン)−3−オキソ−ペンタン二酸ジメチル
2. 4,6−ジヒドロキシ−2−メトキシメチル−ニコチン酸メチル
3. 4,6−ジヒドロキシ−2−メトキシメチル−5−ニトロ−ニコチン酸メチル
4. 6−メトキシメチル−3−ニトロ−ピリジン−2,4−ジオール
5. 2,4−ジクロロ−6−メトキシメチル−3−ニトロ−ピリジン
6. 6−メトキシメチル−3−ニトロ−ピリジン−2,4−ジアミン
7. 6−メトキシメチル−2,3,4−トリアミノ−ピリジン
8. 6−メトキシメチル−3−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピリド−[2,3−b]ピラジン−8−イルアミン
9. 6−メトキシメチル−3−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピリド−[2,3−b]ピラジン−8−オール
10. 8−クロロ−6−メトキシメチル−3−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピリド−[2,3−b]ピラジン
11. [6−メトキシメチル−3−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピリド−[2,3−b]ピラジン−8−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
1. 5’−アミノ−3−トリフルオロメチル−[2,3’]ビピリジニル−6’−カルボニトリル
2. 5’−アミノ−3−トリフルオロメチル−[2,3’]ビピリジニル−6’−カルボン酸
3. 5’−アミノ−3−トリフルオロメチル−[2,3’]ビピリジン−6’−カルボン酸エチル
4. 7−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−[1,5]ナフチリジン−2,4−ジオール
5. 2,4−ジクロロ−7−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−[1,5]ナフチリジン
6. 4−クロロ−2−メトキシ−7−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−[1,5]ナフチリジン
7. 2−メトキシ−7−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−[1,5]ナフチリジン−4−アミン
MS 435.98(M+1)。
1H NMRδ(CDCl3) 8.95 (1H, d), 8.90 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.19 (1H, d), 8.06 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.55 (1H, m), 7.05 (1H, s), 4.16 (3H, s).
8. 7−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−4−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−[1,5]ナフチリジン−2−オール
9. 2−クロロ−7−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−[1,5]ナフチリジン−4−アミン
MS 469.93(M+1).
1H NMRδ(CDCl3) 9.04 (1H, s), 8.85 (1H, d), 8.60 (1H, s), 8.3-8.36 (2H, m), 8.18 (1H, d), 7.90-7.98 (2H, m), 7.58 (1H, m).
10. 7−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−[1,5]ナフチリジン−4−アミン
MS 436(M+1).
1H NMRδ(CDCl3) 8.95-8.93 (2H, m), 8.63-8.57 (2H, m), 8.34-8.32 (2H, m), 8.26 (1H, s), 8.18 (1H, dd), 7.91 (1H, dd), 7.57-7.52 (2H, m).
1. 2−p−トリル−3−トリフルオロメチル−ピリジン
2. 2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−ピリジン
3. 2−ニトロ−4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)安息香酸
4. 2−ニトロ−4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)安息香酸メチル
5. 2−アミノ−4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)安息香酸メチル
6. 4−ヒドロキシ−7−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−キノリン−2−オン
7. 2,4−ジクロロ−7−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−キノリン
8. 2−クロロ−4−メトキシ−7−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]キノリン
9. 4−メトキシ−7−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]キノリン
10. 7−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]キノリン−4−オール
11. 4−クロロ−7−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]キノリン
12. 7−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]キノリン−4−アミン
MS 435(M+1).
1H NMRδ(CDCl3) 8.73 (1H, d), 8.56 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.40 (2H, d), 8.11-8.09 (3H, s), 7.85 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.47 (1H, dd).
1. 2−ブロモ−1−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−エタノン
2. 3−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピリド[2,3−b]ピラジン−8−アミン
3. 3−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピリド[2,3−b]ピラジン−8−アミン
MS437(M+1).
1H NMRδ(CDCl3) 9.42 (1H, s), 9.28 (1H, s), 9.11 (1H, d), 8.95 (1H, d), 8.90 (1H, d), 8.72 (1H, s), 8.25 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.61 (1H, dd), 7.13 (1H, d).
1. 4−クロロピリジン−2−イルカルバミン酸 tert−ブチル
2. 4−クロロ−3−ホルミルピリジン−2−イルカルバミン酸 tert−ブチル
3. 2−アミノ−4−クロロニコチンアルデヒド
4. 5−クロロ−2−(3−クロロピリジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン
5. 7−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン−4−アミン
1H NMR(400MHZ,DMSO−D6)δ10.2 (s, 1H), 9.07 (d, 1H, J=1.9Hz), 8.93 (d, 1H, J=1.2Hz), 8.68 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.56 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H, J=2.2Hz).MS=402.22(M+H).
1. 5−クロロ−2−(3−メチルピリジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン
2. 7−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−(5−トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン−4−アミン
1H NMR(400MHZ,DMSO−D6)δ10.92 (s, 1H), 9.0 (m, 3H), 8.92 (d, 1H, J=1.8Hz), 8.58 (d, 1H, J=1.0Hz), 8.12 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J=2.1Hz), 7.41 (dd, 1H), 2.65 (s, 3H).MS=383.3(M+H).
1H NMR(400MHZ,DMSO−D6)δ10.6 (s, 1H), 9.04 (d, 1H, J=2.1Hz), 9.0 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.59 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.4 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.81 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.42 (dd, 1H), 2.65 (s, 3H).MS=383.11(M+H).
1. 5−クロロ−2−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1,8−ナフチリジン
2. 7−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(5−トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−[1,8]ナフチリジン−4−アミン
1H NMR(400MHZ,DMSO−D6)δ10.15 (s, 1H), 9.1 (d, 1H, J=2.2Hz), 9.0 (d, 1H, J=1.1Hz), 8.95 (d, 1H, J=1.2Hz), 8.68 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J=1.3Hz), 8.43 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.12 (dd, 1H), 8.0 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.81 (m, 1H), 7.49 (d, 1H, J=2.2Hz),MS=436.08(M+H).
通常の変法を用い、本明細書で提供される他の化合物を製造するために出発物質を変え、追加の工程を使用することができる。表1に載っている化合物は、このような方法を用いて調製された。
「IC50」と表示されている欄において、*は、実施例6に記載されているように測定されたIC50が1マイクロモル以下(すなわち、あるカプサイシンのIC50に暴露されている細胞の蛍光応答において、50%の減少をもたらすのに必要な、このような化合物の濃度が1マイクロモル以下である)であることを示している。
この実施例は結合試験(実施例5)及び機能試験(実施例6)で用いるためのVR1導入細胞及び膜の調合液の調製を説明している。
ヒトカプサイシン受容体(米国特許第6,482,611号の配列番号1、2又は3)の全長をコードするcDNAを、哺乳動物の細胞中で組み換え体を発現させるために、プラスミドpBK−CMV(Stratagene, La Jolla, CA)にサブクローンした。
この実施例は、カプサイシン(VR1)受容体に対する化合物の結合親和性を測定するために用いることができる代表的なカプサイシン受容体結合試験を説明している。
[3H]レジニフェラトキシン(RTX)を用いる結合の検討は実質的には、Szallasi and Blumberg (1992) J. Pharmacol. Exp. Ter. 262: 883-888 に記載されているように行われる。この手順において、非特異的なRTX結合は、結合反応の終了後にウシα1酸性糖タンパク(1管あたり100μg)を添加することによって減少した。
[3H]RTX(37Ci/mmol)は、Chemical Synthesis and Analysis Laboratory, National Cancer Institute-Fredrick Cancer Research and Development Center, Fredrick, MD で合成され、ここから入手した。また、[3H]RTXは一般業者からも入手できる。(例えば、Amersham Pharmacia Biotech, Inc.; Piscataway, NJ)。
本実施例はカプサイシン受容体を発現する細胞のカプサイシン及びカプサイシン受容体の他のバニロイドリガンドへの応答を、さらにまた試験化合物の作動薬及び拮抗薬活性を評価するために用いる代表的なカルシウム非固定化試験を説明するものである。
y=a*(1/(1+(b/x)c))
に当てはめて、応答に対するをIC50算出するためにを使用する。この式において、yは最大蛍光シグナルであり、xは作動薬又は拮抗薬の濃度であり、aはEmaxで、bはIC50値に対応し、そしてcはヒル(Hill)係数である。
この実施例は、代表的な肝ミクロソーム半減期試験を用いる、化合物の半減期値(t1/2値)の評価を説明している。
ここで提供される好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソームにおいて、10分超4時間未満の、好ましくは30分〜1時間のインビトロt1/2値を示す。
この実施例は、Madin Darbyイヌ腎(MDCK)細胞の細胞毒性試験を用いる化合物の毒性の評価を説明する。
試験化合物1μlを透明底の96ウェルプレート(PACKARD,Meriden,CT)の各ウェルに、試験における化合物の最終濃度が10マイクロモル、100マイクロモル又は200マイクロモルになるように加える。試験化合物を含まない溶媒を対照のウェルに加える。
本実施例は、化合物のVR1拮抗薬又は作動薬活性を評価するための代表的な脊髄後根神経節細胞試験について説明する。
DRG(脊髄後根神経節)は新生児ラットから解剖して得、解離して標準的な方法(Aguayo and White (1992) Brain Rsearch 570: 61-67)を用いて培養する。培養48時間後、細胞を一回洗浄し、カルシウム感受性染料Fluo4AM(2.5〜10ug/ml;TefLabs, Austin, TX)と共に30〜60分培養する。次いで細胞を一回洗浄する。細胞にカプサイシンを加えると、VR1に依存して細胞内カルシウムレベルの増加が起きる。これは蛍光光度計によるFluo−4の蛍光の変化によって監視する。60〜180秒のデータを集めて最大蛍光シグナルを算定する。発光シグナルを化合物濃度の関数としてプロットして、カプサイシン活性化応答を50%阻止するのに必要な濃度、又はIC50を決定する。カプサイシン受容体の拮抗薬は好ましくは1マイクロモル、100ナノモル、10ナノモル又は1ナノモル未満のIC50を有している。
本実施例は、化合物がもたらす疼痛緩和の程度を評価する代表的な方法について説明している。
A.疼痛緩和試験
以下の方法は疼痛緩和を評価するために使用される。
機械的異痛(無害の刺激に対する異常な応答)は本質的に、Chaplan et al. (1994) J. Neurosci. Methods 53: 55-63 及び Tal and Eliav (1998) Pain 64 (3): 511-518 に記載のようにして評価する。各種硬度の1組のフォン・フライのフィラメント(von Frey filaments:一般に、1組に8〜14本のフィラメント)を後足の足底面にフィラメントが曲がるのに十分な力で適用する。フィラメントはこの位置に3秒以内又は陽性異痛応答がラットによって示されるまで保持する。陽性異痛応答は、処理された足をあげると、直ちに足を舐めるか振る、よりなる。個々のフィラメントを適用する順序及び頻度は、ディクソンのアップダウン法を用いて決定する。試験は組の内の中程度の毛で始め、陰性又は陽性応答のどちらが最初のフィラメントで得られたかによって、上行性又は下行性の連続法で次のフィラメントを適用する。
機械的痛覚過敏(疼痛刺激に対する誇張された応答)は実質的に、Koch ら, Analgesia 2 (3): 157-164に記載のようにして評価する。ラットを暖かい穴の開いた金属の床でできているオリの個室に入れる。後足を引っ込める時間(すなわち、動物が足を床に戻す前に足を抱えている時間の量)を、両後足の足底面に中程度に針を刺した後、測定する。
熱的痛覚過敏(有害な熱刺激に対する誇張された応答)は本質的に、Hargreaves ら,(1988) Pain. 32 (1): 77-88 に記載のようにして測定される。つまり、一定の放射熱源を動物の一方の後足の足底面 に当てる。引っ込める時間(すなわち、熱が当てられてから動物が足を動かす前の時間の量)又は熱限界又は潜在と記載されているものは、動物の後足の熱に対する感受性を決定する。
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に増加させる(すなわち、熱限界又は潜在を増加する)なら、化合物は熱的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は投与後10分から3時間後に行う。
化合物の鎮痛効果を試験するために、疼痛を下記の方法を用いて導入することができる。一般に、本発明の化合物は、雄性SDラット及び1つ以上の下記モデルを用いて、先に述べた1つ以上の試験方法によって確認されるように、統計的有意な疼痛減少をもたらす。
急性炎症性疼痛モデルはカラギナンモデルを用いて、本質的に、Fieldら.(1997) Br. J. Pharmacol. 121 (8): 1513-1522 に記載のようにして導入する。1〜2%のカラギニン溶液100〜200μlをラットの後足に注射する。注射から3乃至4時間後に、熱及び機械刺激に対する動物の感応性を上記の方法を用いて試験する。試験化合物(0.01〜50mg/kg)を試験前又はカラギニン注射前に、動物に投与する。化合物は経口、又は何れかの非経口経路を介して、又は足に局所的に投与することができる。このモデルにおいて疼痛を緩和する化合物は機械的異痛及び又は熱的痛覚過敏の統計的有意な減少をもたらす。
慢性炎症性疼痛モデルは下記の手順のうちの1つを用いて導入される。
1.本質的に、Bertorelli et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128 (6): 1252-1258 及び Stein et al. (1998) Pharmacol. Biochem. Behav. 31 (2): 455-51 に記載のように、コンプリートフロインドアジュバント(Complete Freund's Adjuvant:加熱死させ乾燥したM.Tuberculosis0.1mg)をラットの後足に注射する(100μlを背面に、100μlを足底面に)。
2.本質的に、Abbadie et al. (1994) J. Neurosci. 14 (10): 5865-5871 に記載のように、150μlのCFA(1.5mg)を脛骨足根骨関節に注射する。
どちらの手順においてもCFAの注射前に、動物の後足の機械的及び熱的刺激に対する個々の基準感受性を、各実験動物に対して求める。
結果は最大潜在的有効性に対する割合(Percent Maximum Potential Efficacy;MPE)として表す。0%MPEを賦形剤の鎮痛効果と定義し、100%MPEを動物がCFA投与前の基準感受性に戻ることと定義する。このモデルで疼痛を緩和する化合物は少なくとも30%のMPEをもたらす。
慢性神経性疼痛は本質的に、Benett and Xie(1988) Pain 33: 87-107 に記載のように、ラットの坐骨神経に対する慢性の狭窄損傷(CCI)を用いて導入される。ラットを麻酔する(例えば、ペントバルビタール50−65mg/kgの腹腔内投与で、必要により追加用量を投与して)。各後肢の外側面の毛をそり、消毒する。無菌法を用いて、後肢の外側面を大腿の真ん中あたりで切断する。大腿二頭筋をずばり切り開き、坐骨神経を露出する。各動物の一方の後肢上に、坐骨神経の周りに1〜2mm離して4つのゆるく結ぶ結紮を行う。他方の坐骨神経は結紮せず、処理しない。筋肉を連続法で閉じ、皮膚を創傷クリップ又は縫合糸で閉じる。ラットを上記のように、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏について評価する。
Claims (97)
- 式:
Y及びZのうちの1つはNで、Y及びZの他方は、N又はCR1であり;
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ又はモノ−又はジ−(C1−C4アルキル)アミノであり;
R2は、
(i)水素、ハロゲン又はシアノ;
(ii)式:−Rc−M−A−Ryの基
(式中、
Rcは、C0−C3アルキル、又はRy又はRzと一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている、4から10員の炭素環又は複素環を形成し;
Mは、単共有結合、O、S、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、O−C(=O)O、C(=O)N(Rz)、OC(=O)N(Rz)、N(Rz)C(=O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)又はN(Rz)であり;
Aは、単共有結合、又はRbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されているC1−C8アルキルであり;そして
Ry及びRzは、もし存在するなら、
(a)独立して、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルキルエーテル、C2−C8アルケニル、4から10員の炭素環又は複素環、又はRcと一緒になって4から10員の炭素環又は複素環を形成し(ここにおいて、水素でないRy及びRzは、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている);又は
(b)結合して、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている炭素環又は複素環を形成する。);又は
(iii)R7と一緒になって、オキソ及びC1−C4アルキルから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、5から7員の縮合環を形成し;
ある場合は、R2が−NH2ではない;又は
R7は、水素、COOH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシカルボニルであるか、又はR2と一緒になって、置換されていてもよい縮合環を形成し;
Ar1は、非置換、又は式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基で、結合部位に対してオルト位が置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;
Ar2は、オキソ及び式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる0から6個の置換基で、置換されている、6から10員のアリール又は5から10員のヘテロアリールであり;
Lは、それぞれ独立して、単共有結合、O、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、OC(=O)O、S(O)m、N(Rx)、C(=O)N(Rx)、N(Rx)C(=O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)、及びN[S(O)mRw]S(O)mから選ばれ(ここにおいて、mはそれぞれ独立して、0、1及び2から選ばれ;Rxはそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルカノイル及びC1−C6アルキルスルホニルから選ばれ;そしてRwは、水素又はC1−C6アルキルである);
Raは、それぞれ独立して、
(i)水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ;及び
(ii)それぞれが、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8アルキルエーテル、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノ、及び(3から10員の複素環)C0−C6アルキル;から選ばれ;そして
Rbは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ、COOH、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルキルチオ、C1−C8アルカノイル、C1−C8アルカノイルオキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、C1−C8アルキルエーテル、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8ハロアルキル、フェニルC0−C8アルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、及び(4から7員の複素環)C0−C8アルキルから選ばれる。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - ZがNである、請求項1に記載の化合物又は塩。
- YがNである、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。
- YがCHである、請求項2に記載の化合物又は塩。
- Y及びZがNである、請求項1に記載の化合物又は塩。
- Ar2が、(a)式LRaの基;及び(b)一緒になって、Rbからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の縮合複素環を形成する基;からそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールである、請求項1〜5の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルキルエーテル、C1−C6アルカノイル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノからそれぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項6に記載の化合物又は塩。
- Ar2が、非置換又はハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルスルホニル又はC1−C4ハロアルキルスルホニルで置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項7に記載の化合物又は塩。
- Ar1が、非置換又はハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項6〜8の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4ハロアルキルで置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;そして
Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルスルホニル又はC1−C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項9に記載の化合物又は塩。 - R2が、
(i)水素、ヒドロキシ又はハロゲン;又は
(ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルキルエーテル、モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル、又は(4から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルである、請求項1〜10の何れか一項に記載の化合物又は塩。 - R2が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキル及びC1−C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、水素、C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノ、モルホリニルC0−C2アルキル、ピペラジニルC0−C2アルキル、ピペリジニルC0−C2アルキル、アゼチジニルC0−C2アルキル、フェニルC0−C2アルキル又はピリジルC0−C2アルキルである、請求項11に記載の化合物又は塩。
- Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;
Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルスルホニル又はC1−C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;
R2が、
(i)水素、ヒドロキシ又はハロゲン;又は
(ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルキルエーテル、モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル、又は(4から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルであり;そして
R7が水素である、
請求項1に記載の化合物又は塩。 - Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルキルエーテル、C1−C6アルカノイル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項14に記載の化合物又は塩。
- Ar1が、非置換又はハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6ハロアルコキシで、それぞれが置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項14に記載の化合物又は塩。
- 式:
Y及びZは、それぞれ独立してN又はCR1であり;
R1は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ及びモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノから選ばれ;
R2は
(i)水素、ハロゲン又はシアノ;
(ii)式:−Rc−M−A−Ryの基
(式中、
Rcは、C0−C3アルキル、又はRy又はRzと一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている、4から10員の炭素環又は複素環を形成し;
Mは、単共有結合、O、S、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、O−C(=O)O、C(=O)N(Rz)、OC(=O)N(Rz)、N(Rz)C(=O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)又はN(Rz)であり;Aは単共有結合、又はRbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されているC1−C8アルキルであり;そして
Ry及びRzは、もし存在するなら、
(a)独立して、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルキルエーテル、C2−C8アルケニル、4から10員の炭素環又は複素環、又はRcと一緒になって4から10員の炭素環又は複素環を形成する(ここにおいて、水素でないRy及びRzはRbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている);又は
(b)結合してRbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている炭素環又は複素環を形成する。);又は
(iii)R7と一緒になって、独立してオキソ及びC1−C4アルキルから選ばれる0から3個の置換基で置換されている、5から7員の縮合環を形成し;
R7は、水素、COOH、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニルであるか、又はR2と一緒になって、置換されていてもよい縮合環を形成し;
Ar1は、非置換、又は式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基で結合部位に対してオルト位が置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;
Ar2は、オキソ及び式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、5から10員のヘテロアリールであり;
Lは、それぞれ独立して、単共有結合、O、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、OC(=O)O、S(O)m、N(Rx)、C(=O)N(Rx)、N(Rx)C(=O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)、及びN[S(O)mRw]S(O)mから選ばれ(ここにおいて、mはそれぞれ独立して、0、1及び2から選ばれ;Rxはそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルカノイル及びC1−C6アルキルスルホニルから選ばれ;Rwは水素又はC1−C6アルキルである);
Raはそれぞれ独立して、
(i)水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ;及び
(ii)それぞれがRbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8アルキルエーテル、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノ及び(3から10員の複素環)C0−C6アルキル;から選ばれ;そして
Rbは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ、COOH、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルキルチオ、C1−C8アルカノイル、C1−C8アルカノイルオキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、C1−C8アルキルエーテル、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8ハロアルキル、フェニルC0−C8アルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、及び(4から7員の複素環)C0−C8アルキルから選ばれる。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Y及びZのうちの少なくとも1つがNである、請求項17に記載の化合物又は塩。
- Y及びZの両方がCHである、請求項17に記載の化合物又は塩。
- Ar2が、(a)式LRaの基;及び(b)一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の縮合複素環を形成する基;から独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、6員のヘテロアリールである、請求項18又は19に記載の化合物又は塩。
- Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルキルエーテル、C1−C6アルカノイル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項20に記載の化合物又は塩。
- Ar2が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルスルホニル又はC1−C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項21に記載の化合物又は塩。
- Ar1が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、又はC1−C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項17〜22の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- R2が、
(i)水素、ヒドロキシ又はハロゲン;又は
(ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルキルエーテル、モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル又は(4から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルである、
請求項17〜23の何れか一項に記載の化合物又は塩。 - R2が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキル及びC1−C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、水素、C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノ、モルホリニルC0−C2アルキル、ピペラジニルC0−C2アルキル、ピペリジニルC0−C2アルキル、アゼチジニルC0−C2アルキル、フェニルC0−C2アルキル又はピリジルC0−C2アルキルである、請求項24に記載の化合物又は塩。
- Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;
Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルスルホニル又はC1−C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;
Y及びZが独立してN又はCHであり;
R2が、
(i)水素、ヒドロキシ又はハロゲン;又は
(ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキルC1−C6アルコキシ及びC1−C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルキルエーテル、モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル又は(4から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルであり;そして
R7が水素である、
請求項17に記載の化合物又は塩。 - 式:
Y及びZは、それぞれ独立してN又はCR1であり;
R1は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ及びモノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノから選ばれ;
R2は、
(i)ハロゲン又はシアノ;
(ii)式:−Rc−M−A−Ryの基
(式中、
Rcは、C0−C3アルキル、又はRy又はRzと一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている、4から10員の炭素環又は複素環を形成し;
Mは、単共有結合、O、S、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、O−C(=O)O、C(=O)N(Rz)、OC(=O)N(Rz)、N(Rz)C(=O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)又はN(Rz)であり;
Aは、単共有結合、又はRbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されているC1−C8アルキルであり;そして
Ry及びRzは、もし存在するなら、
(a)独立して、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルキルエーテル、C2−C8アルケニル、4から10員の炭素環又は複素環であるか、又はRcと一緒になって4から10員の炭素環又は複素環を形成する(ここにおいて、水素でないRy及びRzはRbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている);又は
(b)結合して、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている炭素環又は複素環を形成する。);又は
(iii)R7と一緒になって、独立してオキソ及びC1−C4アルキルから選ばれる0から3個の置換基で置換されている、5から7員の縮合環を形成し;
ある場合は、R2が−NH2ではない;又は
R7は、水素、COOH、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニルであるか、又はR2と一緒になって、置換されていてもよい縮合環を形成し;
Ar1は、非置換、又は式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基で結合部位に対してオルト位が置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;
Ar2は、オキソ及び式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、6から10員のアリール又は5から10員のヘテロアリールであり;
Lは、それぞれ独立して、単共有結合、O、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、OC(=O)O、S(O)m、N(Rx)、C(=O)N(Rx)、N(Rx)C(=O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)、及びN[S(O)mRw]S(O)mから選ばれ(ここにおいて、mはそれぞれ独立して、0、1及び2から選ばれ;Rxはそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルカノイル及びC1−C6アルキルスルホニルから選ばれ;そしてRwは水素又はC1−C6アルキルである);
Raは、それぞれ独立して、
(i)水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ;及び
(ii)それぞれが、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8アルキルエーテル、モノ−及びジ−(C1−C8アルキル)アミノ、及び(3から10員の複素環)C0−C6アルキル;から選ばれ;そして
Rbは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ、COOH、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルキルチオ、C1−C8アルカノイル、C1−C8アルカノイルオキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、C1−C8アルキルエーテル、C1−C8ヒドロキシアルキル、C1−C8ハロアルキル、フェニルC0−C8アルキル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル、C1−C8アルキルスルホニル、及び(4から7員の複素環)C0−C8アルキルから選ばれる。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Y及びZのうちの少なくとも1つがNである、請求項27に記載の化合物又は塩。
- Y及びZの両方がCHである、請求項27に記載の化合物又は塩。
- Ar2が、(a)式LRaの基;及び(b)一緒になって、Rbからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の縮合複素環を形成する基;からそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールである、請求項27〜29の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルキルエーテル、C1−C6アルカノイル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノからそれぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項27に記載の化合物又は塩。
- Ar2が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルスルホニル又はC1−C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項31に記載の化合物又は塩。
- Ar1が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項27〜32の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;そして
Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルスルホニル又はC1−C4ハロアルキルスルホニルでそれぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項33に記載の化合物又は塩。 - R2が、(i)ヒドロキシ又はハロゲン;又は(ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルキルエーテル、モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル、又は(4から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルである、請求項27〜34の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- R2が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキル及びC1−C6ハロアルキルから独立して選ばれる0から4個の置換基で、それぞれ置換されている、C1−C6アルキル、C4−C7シクロアルキル、C2−C6アルキルエーテル、モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノ、モルホリニルC0−C2アルキル、ピペラジニルC0−C2アルキル、ピペリジニルC0−C2アルキル、アゼチジニルC0−C2アルキル、フェニルC0−C2アルキル又はピリジルC0−C2アルキルである、請求項35に記載の化合物又は塩。
- Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;
Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルスルホニル又はC1−C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;
Y及びZが独立してN又はCHであり;
R2が、
(i)ヒドロキシ又はハロゲン;又は
(ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルキルエーテル、モノ−又はジ−(C1−C6アルキル)アミノC0−C4アルキル、又は(4から7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキルであり;そして
R7が水素である、
請求項27に記載の化合物又は塩。 - 化合物が、式
Ar2は、(a)式LRaの基;及び(b)一緒になって、Rbからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の縮合複素環を形成する基;から独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;
R3及びR4は、
(i)それぞれが独立して(a)水素;及び(b)Rbから、それぞれ独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8アルコキシ、C3−C8アルカノン、C2−C8アルカノイル、C2−C8アルキルエーテル、C6−C10アリールC0−C8アルキル、(5から10員の複素環)C0−C8アルキル及びC1−C8アルキルスルホニル;から選ばれるか又は
(ii)一緒なって、これらが結合しているNと共に、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、4から10員の複素環基を形成し;
R5及びR6は、それぞれ独立して
(i)それぞれが独立して水素、ヒドロキシ及びC1−C6アルキルから選ばれるか;又は
(ii)一緒になってケト基を形成し;そして
nは1、2又は3である。)
を有する、請求項27〜29の何れか一項に記載の化合物又は塩。 - Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルキルエーテル、C1−C6アルカノイル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項38に記載の化合物又は塩。
- Ar2が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルスルホニル又はC1−C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項39に記載の化合物又は塩。
- Ar1が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項38〜40の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;そして
Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルスルホニル又はC1−C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項41に記載の化合物又は塩。 - R3及びR4が、それぞれ独立して、
(i)水素、又は
(ii)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、COOH、C1−C6アルキル、ハロC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ及びハロC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル又はC1−C8アルキルスルホニルである、
請求項38〜42の何れか一項に記載の化合物又は塩。 - R3及びR4が、一緒になって、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、COOH、C1−C6アルキル、ハロC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ及びハロC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン又はピペラジンを形成する、請求項38〜42の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- R5及びR6が、水素及びC1−C2アルキルからそれぞれ独立して選ばれる、請求項38〜44の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- nが1である、請求項38〜45の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- 化合物が、式:
Ar1は、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;
Ar2は、(a)式LRaの基;及び(b)一緒になって、Rbからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の縮合複素環を形成する基;から、それぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;
R3は、(i)水素;及び(ii)Rbからそれぞれ独立して選ばれる0か6個の置換基で置換されている、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C6−C10アリールC0−C8アルキル、及び5から10員の複素環C0−C8アルキル;から選ばれ;
R5及びR6は、それぞれが独立して
(i)それぞれ独立して水素、ヒドロキシ及びC1−C6アルキルから選ばれるか;又は
(ii)一緒になってケト基を形成し;そして
nは1、2又は3である。)
を有する、請求項27〜29の何れか一項に記載の化合物又は塩。 - Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルキルエーテル、C1−C6アルカノイル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項47に記載の化合物又は塩。
- Ar2が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルスルホニル又はC1−C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項48に記載の化合物又は塩。
- Ar1が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項47〜49の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;そして
Ar2が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルスルホニル又はC1−C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項50に記載の化合物又は塩。 - R3が、(i)水素;又は(ii)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ及びモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノから、独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されているC1−C8アルキルである、請求項47〜51の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- R5及びR6が、水素及びC1−C2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる、請求項47〜52の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- nが1である、請求項47〜53の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- Y及びZが、独立してN又はCHであり;
Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;
Ar2が、それぞれがハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルカノイル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルキルスルホニル又はC1−C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;
R3が、(i)水素;又は(ii)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ及びモノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノから、独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されているC1−C8アルキルであり;
R5及びR6が、水素及びC1−C2アルキルから、それぞれ独立して選ばれ;そして
nが1である、
請求項47に記載の化合物又は塩。 - 化合物が、インビトロのカプサイシン受容体の作動試験において検出可能な作動活性を示さない、請求項1〜55の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- 化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、1マイクロモル以下のIC50値を有する、請求項1〜55の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- 化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、100ナノモル以下のIC50値を有する、請求項57に記載の化合物又は塩。
- 化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、10ナノモル以下のIC50値を有する、請求項57に記載の化合物又は塩。
- 請求項1〜55の何れか一項に記載の、1つ以上の化合物又は塩を、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる、医薬組成物。
- 請求項1〜55の何れか一項に記載の、1つ以上の化合物又は塩を、カプサイシン受容体を発現している細胞と接触させて、それによりカプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減させることを含有してなる、細胞内のカプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減させる方法。
- 細胞を動物の体内に於いてインビボで接触させる、請求項61に記載の方法。
- 細胞が神経細胞である、請求項62に記載の方法。
- 細胞が尿路上皮細胞である、請求項62に記載の方法。
- 接触中に、化合物又は塩を動物の体液中に存在させる、請求項62に記載の方法。
- 化合物又は塩を、1マイクロモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項62に記載の方法。
- 化合物又は塩を、500ナノモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項62に記載の方法。
- 化合物又は塩を、100ナノモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項62に記載の方法。
- 動物がヒトである、請求項62に記載の方法。
- 化合物又は塩を、経口で投与する、請求項62に記載の方法。
- 請求項1〜55の何れか一項に記載の1つ以上の化合物又は塩を、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを検出可能な程阻害するのに十分な量でカプサイシン受容体と接触させることを含有してなる、インビトロでバニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
- 請求項1〜55の何れか一項に記載の1つ以上の化合物又は塩を、バニロイドリガンドがインビトロでカプサイシン受容体のクローンを発現している細胞に結合するのを検出可能な程阻害するのに十分な量で、カプサイシン受容体を発現している細胞と接触させ、それにより患者に於いてバニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害することを含有してなる、患者に於いてバニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
- 化合物を、1マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項72に記載の方法。
- 請求項1〜55の何れか一項に記載の化合物又は塩のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、それにより患者の疾患を軽減することからなる、患者に於けるカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法。
- 患者が、(i)カプサイシンへの暴露、(ii)熱への暴露による火傷又は炎症、(iii)光への暴露による火傷又は炎症、(iv)催涙ガス、大気汚染又は唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮又は炎症、又は(v)酸への暴露による火傷又は炎症に罹っている、請求項74に記載の方法。
- 疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項74に記載の方法。
- 請求項1〜55の何れか一項に記載の、1つ以上の化合物又は塩のカプサイシン受容体調節量を、疼痛に罹っている患者に投与し、それにより患者の疼痛を軽減することからなる、患者の疼痛を治療する方法。
- 化合物を、1マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項77に記載の方法。
- 化合物を、500ナノモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項78に記載の方法。
- 化合物を、100ナノモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項79に記載の方法。
- 患者が神経性疼痛に罹っている、請求項77に記載の方法。
- 患者が、乳房切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、AIDS関連神経障害、MS関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、及び外傷:から選ばれる疾患に罹っている、請求項77に記載の方法。
- 患者がヒトである、請求項82に記載の方法。
- 請求項1〜55の何れか一項に記載の、化合物又は塩のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、それにより患者の痒みを軽減することからなる、患者の痒みを治療する方法。
- 請求項1〜55の何れか一項に記載の、化合物又は塩のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、それにより患者の咳又はしゃっくりを軽減することからなる、患者の咳又はしゃっくりを治療する方法。
- 請求項1〜55の何れか一項に記載の、化合物又は塩のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、それにより患者の尿失禁又は過活動膀胱を軽減することからなる、患者の尿失禁又は過活動膀胱を治療する方法。
- 請求項1〜55の何れか一項に記載の、化合物又は塩のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、それにより患者の減量を促進することからなる、肥満患者の減量を促進する方法。
- 化合物又は塩が放射性標識されている、請求項1〜55の何れか一項に記載の化合物又は塩。
- (a)試料を、化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、請求項1〜55に記載の化合物又は塩と接触させる;及び
(b)カプサイシン受容体に結合した化合物の量を検出し、それから試料中のカプサイシン受容体の有無を判断する;
の工程からなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を判断する方法。 - 化合物が請求項88に記載の放射性標識された化合物で、検出の工程が
(i)結合した化合物から結合しなかった化合物を分離する;及び
(ii)試料中の結合した化合物の有無を検出する;
の工程からなる、請求項89に記載の方法。 - (a)VR1調節剤がカプサイシン受容体と結合するのを許容する条件下で、請求項88に記載の放射性標識された化合物又は塩を、カプサイシン受容体と接触させ、それにより標識されたVR1調節剤を結合させる;
(b)試験薬が存在しない場合の、標識されたVR1調節剤の結合量に対応するシグナルを検出する;
(c)結合した標識されたVR1調節剤を、試験薬と接触させる;
(d)試験薬が存在する場合の、標識されたVR1調節剤の結合量に対応するシグナルを検出する;及び
(e)工程(b)で検出されたシグナルと比較して、工程(d)で検出したシグナルの減少を測定し、そこからカプサイシン受容体と結合する薬剤を同定する;
ことからなる、カプサイシン受容体と結合する薬剤を同定する方法。 - (a)容器中の請求項60に記載の医薬組成物;及び
(b)前記組成物を疼痛の治療に用いるための説明書;
を含有してなる、包装された医薬製剤。 - (a)容器中の請求項60に記載の医薬組成物;及び
(b)前記組成物を咳又はしゃっくりの治療に用いるための説明書;
を含有してなる、包装された医薬製剤。 - (a)容器中の請求項60に記載の医薬組成物;及び
(b)前記組成物を肥満症の治療に用いるための説明書;
を含有してなる、包装された医薬製剤。 - (a)容器中の請求項60に記載の医薬組成物;及び
(b)前記組成物を尿失禁又は過活動膀胱の治療に用いるための説明書;
を含有してなる、包装された医薬製剤。 - カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患に罹っている患者を治療する薬剤を製造するための、請求項1〜55の何れか一項に記載の化合物又は塩の使用。
- 疾患が疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、しゃっくり、肥満症、尿失禁若しくは過活動膀胱、カプサイシンへの暴露、熱への暴露による火傷若しくは炎症、光への暴露による火傷若しくは炎症、催涙ガス、大気汚染若しくは唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮若しくは炎症、又は酸への暴露による火傷若しくは炎症である、請求項96に記載の使用。
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