CN1964717A - 经取代∴啉－4－基胺 - Google Patents

经取代∴啉－4－基胺 Download PDF

Info

Publication number
CN1964717A
CN1964717A CNA200580018689XA CN200580018689A CN1964717A CN 1964717 A CN1964717 A CN 1964717A CN A200580018689X A CNA200580018689X A CN A200580018689XA CN 200580018689 A CN200580018689 A CN 200580018689A CN 1964717 A CN1964717 A CN 1964717A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
halogen
compound
group
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200580018689XA
Other languages
English (en)
Inventor
K·J·霍杰茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neurogen Corp
Original Assignee
Neurogen Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corp filed Critical Neurogen Corp
Publication of CN1964717A publication Critical patent/CN1964717A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供式(I)的经取代∴啉－4－基胺，其中变量皆为本文中所述及者。此等化合物可用来在活体内(invivo)或活体外(in vitro)调节特定受体的活性的配体，且特别有利于治疗人类、驯养陪伴动物和家畜动物与病理上受体活化相关联的状况。此外，也提供药物组合物与使用此等化合物来治疗此等疾病的方法，是为使用此等配体进行受体定位研究的方法。

Description

经取代 啉-4-基胺
技术领域
本发明概括地关于一种具有有效的医药性质的经取代
Figure A20058001868900112
啉-4-基胺。本发明进一步关于使用此等化合物治疗与辣椒素(capsaicin)受体活化相关病症的用途，以此等化合物检测其它与辣椒素受体结合制剂的用途，以及作为辣椒素受体的检测和定位的探针(probe)的用途。
先前技术
疼痛知觉，或伤害性感觉(nociception)，是由一组特殊化的感觉神经元，称为“伤害性受体(nociceptors)”的周边末梢神经所调节。各种不同物理和化学刺激会诱导哺乳动物体内此等神经元的活化，导致对潜在伤害性刺激的认知。然而，不适当或过度活化伤害性受体可能导致急性或慢性疼痛衰弱(debilitating)。
神经病变性疼痛包括在没有刺激下的疼痛讯号传递，且典型地是由神经系统受损所致。于大部份情况中，此等疼痛是因周边系统受到初次伤害后(例如，经由直接伤害或全身性疾病)造成周边和中枢神经系统的敏化作用(sensitization)所致。神经病变性疼痛典型为灼热、剧痛且其强度持续，且有时候可能使诱发该神经病变性疼痛的初次伤害或疾病更恶化。
对神经病变性疼痛的现有治疗大部份是没有效用者。鸦片(opiate)，诸如吗啡，为强力止痛剂，不过彼等的适用性是受限于其不良副作用，诸如生理性上瘾和戒断性质，以及呼吸困难、情绪变化和减低肠蠕动并伴随着便秘、恶心、呕吐、和内分泌与自主神经系统改变。此外，神经病变性疼痛对于习用的类鸦片止痛服药法时常为无响应性或只有部份响应性者。采用N-甲基-D-天冬胺酸拮抗剂克他明(ketamine)或α(2)-肾上腺素促效剂氯压定(clonidine)的治疗可减轻急性或慢性疼痛，且允许类鸦片消耗量的减少，不过此等制剂因为副作用而时常导致不良的耐受性。
过去曾使用辣椒素局部治疗慢性与急性疼痛，包括神经病变性疼痛。辣椒素为一种辛辣物质，其衍生自茄科植物(Solanaceaefamily)(此科植物包括红辣椒(hot chili pepper))且显然可选择性作用于被视为传达疼痛的小直径传入神经纤维(A-δ纤维和C纤维)。对辣椒素的反应特征在于周边组织中持续活化伤害性受体，最终使得周边伤害性受体对一种或多种刺激没有敏感性(desensitization)。从动物研究得知，辣椒素似乎藉由打开钙和钠的阳离子选择性信道而触动C纤维膜去极化(depolarization)。
共有相同类香草醇部份(vanilloid moiety)的辣椒素结构类似物亦可诱发相似的反应。其中一种类似物为树脂毒素(resineferatoxin)(RTX)，为大戟科(Euphrbia)植物的天然产物。术语“类香草醇受体”(vanilloid receptor)(VR)是创造来描述辣椒素与此等相关刺激性化合物的神经元膜辨识位置。辣椒素反应受到另一种辣椒素类似物，辣椒素受体阻断剂(capsazepine)的竞争性抑制(而因此拮抗)，且也可被非选择性阳离子信道阻断剂钌红(ruthenium red)所抑制该等拮抗剂连结至VR只有中度的亲和力(affinity)(典型Ki值不低于140μM)。
大鼠和人类的类香草醇受体可从背根神经节细胞复制。第一类型的类香草醇受体与已知的类香草醇受体第1型(VR1)是相同的，该术语“VR1”和“辣椒素受体”于本文中是可互相交换地用来指称此类型的大鼠及/或人类受体，以及哺乳动物的同源物(homologues)。VR1在痛觉上的作用已使用缺乏此受体的小鼠予以确定过，彼等小鼠没有表达出类香草醇诱发的疼痛行为，且对热和发炎反应已受损。VR1为一种非选择性阳离子信道，当受到高温、低pH与辣椒素受体促效剂时，其开放阀值即降低。例如，该信道通常会在高于约45℃的温度打开。辣椒素受体信道开放后通常会接着从表达该受体的神经元及其它附近的神经元中释放出炎胜肽，以增加疼痛反应。于辣椒素初期活化后，辣椒素受体会经由cAMP依赖性蛋白激酶的磷酸化而发生快速的脱敏化作用。
VR1促效剂类香草醇化合物一直作为局部麻醉剂，是因为彼等对周边组织的伤害性受体具有脱敏化的能力促效剂。不过，促效剂的应用本身可能引起灼热感疼痛，而限制其治疗用途。最近，已经有报导VR1拮抗剂，包括某些非类香草醇化合物，也可以用来治疗疼痛(参见例如：PCT国际申请案公告案号WO 02/08221、WO 03/062209、WO 04/054582、WO 04/055003、WO 04/055004、WO 04/056774、WO 05/007646、WO05/007648、WO 05/007652、WO 05/009977、WO 05/009980和WO05/009982)。
因此，与VR1发生反应的化合物，但是不会诱发初期痛觉的VR1促效剂类香草醇化合物为想要用于治疗慢性和急性疼痛，包括神经病变性疼痛，以及其它对辣椒素受体调节作用具有反应的病症。本发明可符合此需求，并提供进一步相关的优点。
发明内容
本发明提供式I经取代 啉-4-基胺：
Figure A20058001868900132
以及此等化合物的医药上可接受的盐类。于式I中：
W、Y和Z独立地为N或CRz；
Rz于每一次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、胺基、C1-C6烷基、卤基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤基C1-C6烷氧基；
R3为氢、卤素、氰基、胺基、C1-C4烷基或卤基C1-C4烷基；
Ar1和Ar2为独立地选自5至10员芳族碳环和杂环，彼等每一者可视需要经取代，较佳者为经0至3个独立地选自下列的取代基取代：
卤素、氰基、硝基和式LRa基团；
L于每一次出现时独立地选自单一共价键、O、C(＝O)(亦即，
Figure A20058001868900133
)、OC(＝O)(亦即、
Figure A20058001868900134
)、C(＝O)O(亦即，
Figure A20058001868900135
)、OC(＝O)O(亦即，
Figure A20058001868900136
)、S(O)m(亦即，-S-、 、或 )、N(Rx)(亦即， )、C(＝O)N(Rx)(亦即， )、N(Rx)C(＝O)(亦即
Figure A200580018689001311
)、N(Rx)S(O)m(亦即， )、S(O)mN(Rx)(亦即， )、与N[S(O)mRx]S(O)m(亦即， 其中m为独立地选自0、1和2；且Rx于每一次出现时独立地选自氢和C1-C8烷基，或Rx与Ra一起形成视需要经取代的4至7员杂环；且Ra于每一次出现时独立地选自：
(i)氢；和
(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、卤基C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、单-和二-(C1-C8烷基)胺基、(3至10员杂环)C0-C4烷基以及与Rx一起形成的4至7员杂环，彼等每一者含有从0至6个独立地选自下列的取代基：(a)羟基、卤素、胺基、胺基羰基、氰基、硝基、酮基、和COOH；及(b)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C8烷醯基、C3-C8烷酮基、C1-C8烷醯氧基、C1-C8烷氧基羰基、羟基C1-C8烷基、卤基C1-C8烷基、氰基C1-C8烷基、苯基C0-C8烷基、单-和二-(C1-C6烷基)胺基C0-C8烷基、C1-C8烷基磺醯基、单-或二-(C1-C8烷基)胺基磺醯基、和(5至7员杂环)C0-C8烷基，彼等每一者皆视需要经取代。
于某些方面中，式I化合物为VR1调节剂且Ki在辣椒素受体结合性检定中呈现不大于1微摩尔浓度(micromolar)、500纳摩尔浓度(nanomolar)、100纳摩尔浓度、50纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度及/或在测定辣椒素受体促效剂或拮抗剂活性的检定中具有不大于1微摩尔浓度、500纳摩尔浓度、100纳摩尔浓度、50纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度的EC50或IC50值。
于某些具体实施例中，本文中所述VR1调节剂为VR1拮抗剂且在辣椒素受体活化的活体外检定中没有展示出可检测的促效剂活性。
于某些方面中，本文中所述化合物是经标记可检测的标记物(例如，放射性标记或萤光素共轭物)。
本发明进一步提供，于其它方面之内者，药物组合物，其包含至少一种本文中所述化合物(亦即，本文中所提供的化合物或其医药上可接受的盐)与生理上可接受的载剂或赋形剂组合。
其它方面之内者，提供减低细胞辣椒素受体的钙传导性的方法，其包括将表达辣椒素受体的细胞(例如神经元细胞)与至少一种本文中所述VR1调制剂接触。此等接触可在活体内或活体外发生。
此外，也进一步提供抑制类香草醇配体与辣椒素受体的结合的方法。于某些此等方面之中，所述的抑制是在活体外发生。此等方法包括在条件与用量足以可检测抑制类香草醇配体结合至辣椒素受体下，将辣椒素受体与至少一种本文中所述VR1调节剂接触。于某些此等方面之中，该辣椒素受体是在患者体内出现。此等方法包括足以于活体外可检测到抑制类香草醇配体与表达克隆辣椒素受体的细胞结合的用量下，使表达辣椒素受体的患者体内细胞与至少一种本文中所述VR1调节剂接触，且藉此抑制类香草醇配体与患者体内辣椒素受体结合。
本发明进一步提供患者对辣椒素受体调节具反应性的治疗方法，包括投予患者治疗有效量的至少一种本文中所述VR1调节剂。
于其它方面之内，提供治疗患有疼痛患者的方法，包括投予该患有疼痛的患者治疗有效量的至少一种本文中所述VR1调节剂。
本发明进一步提供治疗患者患有搔痒、尿失禁、膀胱过动症、咳嗽及/或呃逆(hiccup)的方法，其包括给该患有一种或多种前述病症的患者投予治疗有效量的至少一种本文中所述VR1调节剂。
本发明进一步提供促进肥胖患者减重的方法，包括对该肥胖患者投予治疗有效量的至少一种本文中所述VR1调节剂。
本发明进一步提供鉴定可与辣椒素受体结合的制剂的方法，其包括：(a)将辣椒素受体与本文中所述经标记化合物在允许该化合物对该辣椒素受体的结合的条件下接触，藉此产生经结合、经标记的化合物；(b)在试验制剂不存在中，检测该经结合、经标记的化合物含量相应的讯引；(c)将该经结合、经标记的化合物与试验制剂接触；(d)于该试验制剂存在中，检测该经结合、经标记的化合物含量的讯号；及(e)与在步骤(b)所检测的讯号做比较，检测于步骤(d)中所降低的讯号。
于其它方面中，本发明提供测定样品中辣椒素受体的存在与否的方法，其包括：(a)将样品与本文中所述化合物在允许该化合物与该辣椒素受体结合的条件下接触；及(b)检测该化合物结合至辣椒素受体的程度。
本发明也提供经包装的医药制剂，其包括：(a)在容器内的本文中所述药物组合物与(b)说明书，其用以说明该组合物治疗对辣椒素受体调节有反应的一种或多种病症，诸如疼痛、搔痒、尿失禁、膀胱过动症、咳嗽、呃逆及/或肥胖症。
于又另一方面中，本发明提供制备本文中所揭示的化合物，包括中间物的方法。
本发明此等和其它方面将可参照下面详细说明而明白。
实施方式
如上文所述，本发明提供经取代 啉-4-基胺。此等化合物可用在活体外或活体内以调节在多种环境中辣椒素受体活性。
术语
于本文中通常使用标准命名法说明化合物。对于具有不对称中心的化合物，必须了解者(除非另外有不同的表明否则)是涵盖所有光学异构物和其混合物。此外，具有碳-碳双键的化合物可出现为Z-型和E-型，除非另外有不同的表明否则该等化合物的所有异构物型都包括在本发明内。在化合物以多种互变异购物型(tautomeric forms)存在时，所引述的化合物并不限于任何一种特定的互变异购物。本文某些化合物是使用含有变量(例如，R3、A1、Z)的通式予以描述。除非另外有不同的表明否则在此等通式中的每一变量是定义为任何其它的变量，且在通式中出现多于一次的任何变量于每一次出现时是各独立地定义。
术语“经取代
Figure A20058001868900162
啉-4-基胺”，如于本文中所用者，其涵盖所有式I化合物，包括其医药上可接受的盐类，以及本文中提供的具有其它式的化合物。例如其核心环系统(core ring system)：
為
Figure A20058001868900164
或是经本文中所述视需要经取代的化合物且经特别地包括在啉-4-基胺的定义内。
本文中所引述的化合物“医药上可接受的盐类”其为相关技艺习知可适合于与人类或动物的组织接触而不会引起过度的毒性、刺激性、过敏性反应、或其它问题或并发症的酸性或碱性盐类。此等盐类包括碱性残基诸如胺的矿物酸盐或有机酸盐，以及酸性残基诸如羧酸的碱金属盐或有机盐。特定医药上的盐包括，但是不限定于，诸如盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、反丁烯二酸、硫酸、胺磺酸、磺胺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、麸胺酸、抗坏血酸、双羟萘酸、丁二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙酸、羟基顺丁烯二酸、氢碘酸、苯基乙酸、烷酸诸如：乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH，此处n为0至4，等等的盐类。类似者，医药上可接受的阳离子包括，但是不限定于，钠、钾、钙、铝、锂和铵。熟谙此技艺者都可辨识出本文中提供的化合物所用医药上可接受的盐类，包括在Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，MackPublishing Company，Easton，PA，p.1418(1985)中所列出者。一般而言，医药上可接受的酸或碱盐可从含有碱性或酸性部份的母化合物以任何种习用的化学方法予以合成。简言之，此等盐类可经由将游离酸或碱形式的此等化合物与化学剂量的适当碱或酸，在水或有机溶剂内，或在两者的混合物内进行反应而制备；通常，较佳者为使用非水性介质，诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。
咸了解，各式I化合物可以，但是不一定需要，调配成为水合物、溶剂合物或非共价键错合物的形式。此外，多种结晶型和多态异构物，如同式I化合物的前驱药物一般，也都在本发明的范围之内。“前驱药物”是一种化合物，其不一定完全满足本文中所提供的化合物的结构要求，不过在投予患者后，会在活体内修饰，产生具有式I或本文中提供的其它化学式的化合物。例如，一种前驱药物可为本文中所提供的化合物的醯化衍生物。前驱药物包括其中羟基、胺或氢硫基键结在任何基团上的化合物，其在投予哺乳动物对象服用后，会裂解而分别形成游离羟基、胺基或氢硫基的化合物。前驱药物的实例包括，但是不限定于，本文中所提供的化合物中所含醇和胺官能基的乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、和苯甲酸酯衍生物。本文中所提供的化合物的前驱药物可藉由修饰存在于化合物中所含官能基予以制备，其中该修饰会裂解成为母化合物。
于用在本文中时，术语“烷基”指的是直链或分支链的饱和脂族烃。烷基包括具有从1至8个碳原子(C1-C8烷基)、从1至6个碳原子(C1-C6烷基)以及从1至4个碳原子(C1-C4烷基)的基团，诸如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、第二丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、和3-甲基戊基。“C0-C4烷基”指的是单一共价键(C0)或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；“C0-C6烷基”指的是单一共价键或C1-C6烷基；“C0-C8烷基”指的是单一共价键或C1-C8烷基。于某情况中，烷基的取代基是经特定地明示出者。例如，“氰基-C1-C6烷基”指的是具有至少一个CN取代基的C1-C6烷基。一个代表性分支链的氰基烷基为-C(CH3)2CN。
“伸烷基”指的是二价烷基，如上面所定义者。C0-C4伸烷基指的是单一共价键或具有从1至4个碳原子的伸烷基；且C0-C3伸烷基指的是单一共价键或具有从1至3个碳原子的伸烷基。
“烯基”指的是直链或分支链的烯基，其中含有至少一个不饱和碳-碳双键。烯基包括C2-C8烯基、C2-C6烯基和C2-C4烯基，其分别具有2至8个碳原子、2至6个碳原子和2至4个碳原子，诸如乙烯基、烯丙基或异丙烯基。“炔基”指的是直链或分支链或环状的炔基，其包含有一个或多个不饱和碳-碳键，其中至少一个为叁键。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔基和C2-C4炔基，其分别具有2至8个碳原子、2至6个碳原子和2至4个碳原子。
“环烷基”为包含一个或多个饱和及/或部份饱和环的基团，其中所有环组员均为碳，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、金刚烷基、十氢萘基、十八氢茚基、以及任何前述的部份饱和变异形式的基团，诸如环己烯基。某些环烷基为C3-C7环烷基，其中该环包含从3至7个环组员。
术语“烷氧基”，于用在本文中之时，意指经由氧桥连接至上述的烷基。烷氧基包括具有从1至6个碳原子的C1-C6烷氧基以及从1至4个碳原子的C1-C4烷氧基。特定的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、和3-甲基戊氧基。类似地，“烷硫基”指的是单一共价键(C0)或具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基；“C0-C6烷氧基”指的经由硫桥连接至上述的烷基。
术语“酮基”，于用在本文中时，指的是酮基(C＝O)。为非芳族碳原子的取代基的酮基，造成-CH2-转化成为-C(＝O)-。为芳族碳原子的取代基的酮基造成-CH-转化成为-C(＝O)-，并失掉其芳香性。
术语“烷醯基”，指的是醯基(例如，-(C＝O)-烷基)。烷醯基包括C2-C8烷醯基、C2-C6烷醯基和C2-C4烷醯基，分别具有从2至8个碳原子、从2至6个碳原子和从2至4个碳原子。“C1烷醯基”指的是-(C＝O)-H，其(与C2-C8烷醯基)均包含于为术语“C1-C8烷醯基”所涵盖。乙醯基为C2烷醯基。
“烷酮”为酮基，其中碳原子呈直链或分支链烷基排列。“C3-C8烷酮”、“C3-C6烷酮”和“C3-C4烷酮”指的是分别具有从3至8个、6或4个碳原子的烷酮。举例而言，C3烷酮具有结构-CH2-(C＝O)-CH3。
类似地，“烷基醚”指的是经直链或分支链醚取代基。烷基醚基包括C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚和C2-C4烷基醚，分别具有从2至8个、6或4个碳原子。举例而言，C2烷基醚具有结构-CH2-O-CH3。
术语“烷氧基羰基”指的是经由羰基键联的烷氧基(亦即，具有一般结构-C(＝O)-O-烷基的基团)。烷氧基羰基包括C1-C8、C1-C6、和C1-C4烷氧基羰基，彼等于该基的烷基部份分别具有从1至8个、6或4个碳原子。
术语“烷醯氧基”，于用在本文中时，指的是经由氧桥连结的烷醯基(亦即，具有一般结构-O-C(＝O)-烷基的基团)。烷醯氧基包括C2-C8、C2-C6、和C2-C4烷醯氧基，彼等分别具有从2至8个、6或4个碳原子。
“烷基磺醯基”指的是具有式-(SO2)-烷基的基团，其中硫原子为接着点。烷基磺醯基包括C1-C6烷基磺醯基和C2-C4烷基磺醯基，彼等分别具有从1至6个、或1至4个碳原子。甲基磺醯基为一种代表性烷基磺醯基。
“胺基磺醯基”指的是具有式-(SO2)-NH2的基团，其中硫原子为接着点。  “单-或二-(C1-C8烷基)胺基磺醯基指的是满足式-(SO2)-NR2的基，其中硫原子为接着点且其中一个R为C1-C8烷基，且另一个R为氢或分别独立选出的C1-C8烷基。
“烷基胺基”指的是具有一般结构-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的二级或三级胺，其中每一烷基可为相同或不同。此等基团包括，例如，单-和二-(C1-C8烷基)胺基，其中每一烷基可为相同或不同且可包含从1至8个碳原子，以及单-和二-(C1-C6烷基)胺基及单-和二-(C1-C4烷基)胺基。
“烷基胺基烷基”指的是经由伸烷基键联的烷基胺基(亦即，具有一般结构-烷基-NH-烷基或-烷基-N(烷基)(烷基))，其中每一烷基是独立地被选择。此等基团包括，例如，单-和二-(C1-C8烷基)胺基C1-C8烷基，单-和二-(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基及单-和二-(C1-C4烷基)胺基C1-C4烷基，其中每一烷基可为相同或不同。“单-和二-(C1-C6烷基)胺基C0-C8烷基”指的是经由单一共价键或C1-C8伸烷基键联的单-或二-(C1-C6烷基)胺基。下列为代表性烷基胺基烷基：
术语“胺基羰基”指的是醯胺基(亦即，-(C＝O)NH2)。“单-或二-(C1-C8烷基)胺基羰基”为其中一个或两个氢原子被C1-C8烷基所取代的胺基羰基。假若两个氢原子被如此所取代时，该等C1-C8烷基可为相同或不同。
术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。
“卤烷基”为经一个或多个卤素原子取代的烷基(例如，“卤基C1-C8烷基”具有从1至8个碳原予；“卤基C1-C6烷基”具有从1至6个碳原子)。卤烷基的实例包括，但是不限定于，单-、二-或三-氟甲基；单-、二-或三-氯甲基；单-、二-、三-、四-或五-氟乙基；单-、二-、三-、四-或五-氯乙基；以及1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型的卤烷基为三氟甲基和二氟甲基。术语“卤烷氧基”为经由氧桥连接至上述所定义的卤烷基。“卤基C1-C8烷氧基”具有1至8个碳原子。
位在两个字母或符号之间的破折号(“-”)是用来指示出取代基的连接点。例如，-CONH2是经由碳原子连接。
“碳环”或“碳环基”包括至少一个经由碳-碳键形成的环(于本文中称为碳环)，且不包含杂环。除非另外有不同的表明，否则在碳环中的每一环可独立地经饱和、部份饱和或芳族环，且视需要如所示地取代。碳环通常具有从1至3个稠合环、侧接环或螺旋环；于某些具体实施例中的碳环具有一个环或两个稠合环。典型地，每一个环包含从3至8个环组员(亦即，C3-C8)；于某些具体实施例中，述及C5-C7环。包含稠合环、侧接环或螺旋环的碳环典型地包含从9至14个环组员。某些碳环为C4-C10。(亦即包含从4至10个环组员。某些代表性碳环为上面所述的环烷基。其它碳环为芳基(亦即，包含至少一个芳族碳环，带有或不带一个或多个其它的芳族环及/或环烷基环)。此等碳环包括，例如，苯基、萘基、茀基、氢茚基和1，2，3，4-四氢-萘基。
“杂环”或“杂环基”具有1至3个稠合环、侧接环或螺旋环，其中至少一环为杂环(亦即，一个或多个环原子为独立地选自O、S和N的杂原子，其余环原子为碳)。若出现其它环时，其可能为杂环或碳环。典型地，杂环包含1、2、3或4个杂原子；于某些具体实施例中，每一杂环具有1个或2个杂原子/环。每一杂环环通常包含从3至8个环组员(于某些具体实施例中引述具有从4或5至7个环组员的杂环)且包含稠合环、侧接环或螺旋环的杂环典型地包含从9至14个环组员。某些杂环包含以硫原子作为环组员；于某些具体实施例中，该硫原子可经氧化成为SO或SO2。杂环可视需要经以多种取代基所取代。除非另外有不同的表明，否则杂环可为杂环烷基(亦即，每一环是饱和或部份饱和者)或杂芳基(亦即，在该基团中至少有一环是芳香系者)，诸如5至10员杂芳基(其可为单环或双环)或6员杂芳基(例如，吡啶基或嘧啶基)。N-键联的杂芳基是经由组成分氮原子连接。
杂环基包括，例如，氮杂环庚烷基(azepanyl)、吖
Figure A20058001868900211
基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异 唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并 唑基、苯并噻唑基、苯并四唑基、色满基、色烯基、噌
Figure A20058001868900214
啉基、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、二氢异喹啉基、二氢四氢呋喃基、l，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸基、二噻_基、呋喃基、呋咱基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚_基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异噻唑基、异 唑基、异喹啉基、吗啉基、 啶基、八氢异喹啉基、 二唑基、
Figure A20058001868900218
唑啶基、 唑基、呔_基、六氢吡_基、六氢吡啶基、六氢吡啶烷基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡_基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒_基、吡啶并咪唑基、吡啶并
Figure A20058001868900221
唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡啶烷酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹 啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二_基、噻二唑基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并 唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、硫代吗啉基及其硫原子经氧化的变体，三_基，以及含有从1至4个的上述取代基的任何前述基团取代。
“杂环C0-C8烷基”为经由单一共价键或C1-C8伸烷基键联的杂环基。(3至10员杂环)C0-C4烷基为经由单一共价键或具有从1至4个碳原子的伸烷基键联的具有从3至10个环组员的杂环基(例如单环或双环基)。(5至7员杂环)C0-C8烷基为经由单一共价键或具有从1至8个碳原子的伸烷基键联的具有从5至7个环组员的杂环基。
“取代基”，于用于本文中时，指的是经共价键结合到分子内有关是原子的分子部份。例如，“环取代基”可为经共价键结合到环单元的原子(较佳为碳原子或氮原子)上的诸如卤素、烷基、卤烷基或其它本文中讨论过的取代基的部份。术语“经取代”指的是氢原子在分子结构中经上述取代基置换，此指定原子的价数不会超过，且该经取代结果为化学稳定化合物(亦即，可被分离、特性描述及试验生物活性的化合物)。
“视需要经取代”为基团可不被取代或在一个或多个可取代位置被氢以外的取代基所取代，典型地为在1、2、3、4或5的位置，被一个或多个适当基团(其可为相同或不同)所取代。视需要经取代也以词组“视需要经以0至X个取代基取代”，其中X为可能的取代基的最大数目。某些视需要经取代基是可视需要经以0至2、3或4个独立选出的取代基所取代(亦即，不饱和或饱和的取代基，一直到所述取代基的最大数目)。
术语“VR1”和“辣椒素受体”于本文中可互换地用来指称第1型类香草醇受体。除非另外有不同的表明，否则此等术语是同时涵盖大鼠和人类VR1受体(例如，GenBank Accession Number AF327067、AJ277028、和NM_018727；提供某些人类VR1 cDNAs的序列，由美国专利第6,482,611号的编码胺基酸序列所提供)，以及彼等在其它物种中所发现的同源物。
“VR1调节剂”在本文中也称为“调节剂”，为一种可调结VR1活化及/或VR1-媒介的讯号转导作用的化合物。本发明特定地提供VR1调节剂为式I化合物及其医药上可接受的盐类。某些较佳的VR1调节剂不为类香草醇。VR1调节剂可为VR1促效剂或拮抗剂。调节剂与VR1结合的Ki小于1微摩尔浓度、较佳者小于500纳摩尔浓度、100纳摩尔浓度、10纳摩尔体度或1纳摩尔浓度。本文实施例5提供用于测定VR1的Ki值的代表性试验。调节剂可考虑为“拮抗剂”，该拮抗剂可检测地抑制类香草醇配体连结至VR1及/或VR1-媒介的讯号转导(使用例如实施例6中提供的代表性检定)；通常，使用在实施例6中提供的检定内，此等拮抗剂可以IC50值小于1微摩尔浓度而抑制VR1活性，较佳者小于500纳摩尔浓度，且更佳者小于100纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度。VR1拮抗剂包括中性拮抗剂和反促效剂(reverse agonist)。
VR1的“中性拮抗剂”为一种抑制类香草醇配体在VR1上的活性，但是不会明显地改变该受体基础活性的化合物(例如，在实施例6中所述钙移动性检定(calcium mobilization assay)中，于类香草醇配体不存在中，VR1活性的减低程度不超过10％，更佳者不超过5％，甚至更佳者为不超过2％；最佳者，为其活性没有检测到活性的减低)。VR1的中性拮抗剂也可能抑制类香草醇配体对VR1的结合。
VR1的“反促效剂”为当不添加类香草醇配体时，将VR1的活性减低到其基础活性以下的化合物。VR1的反促效剂也抑制类香草醇配体对VR1的活性，及/或可抑制类香草醇配体对VR1的结合。VR1的基础活性及因VR1拮抗剂的存在而减低VR1活性，都可从钙移动性检定法，诸如在实施例6中所述检定法，予以测定。
于用于本文中时，“辣椒素受体促效剂”或“VR1促效剂”为一种化合物，其可将该受体的活性增高到高于该受体的基本活性级次(亦即，增强VR1活化及/或VR1-媒介的信号转导)。辣椒素受体促效剂活性可以使用实施例6中提供的代表性检定法予以鉴定。一般而言，此种促效剂具有在使用实施例6中提供的检定内，小于1微摩尔浓度、较佳者小于500毫微摩尔浓度、且更佳者小于100毫微摩尔浓度或10毫微摩尔浓度的EC50值。
“类香草醇”为辣椒素或任何辣椒素类似物，其包含带有两个氧原子的苯基环与毗邻环碳原子键结(该碳原子中之一者是与苯环上所键结的第三个部份基团的连接点呈对位)。类香草醇在若能以不大于10μM的Ki(按照本文中所述测定者)结合到VR1，则其为一种“类香草醇配体”。类香草醇配体促效剂包括辣椒素、奥伐尼(olvanil)、N-花生四烯醯基-多巴胺(N-arachidonoyl-dopamine)以及树胶脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)。类香草醇配体拮抗剂包括辣椒平(capsazepine)和碘-树胶脂毒素。
“治疗有效量”(或剂量)为投予患者后造成可识别的患者利益(例如提供从受治疗病症的可检测到的纾解)的用量。此等纾解可使用任何适当准则予以检测，该准则包括一种或多种病症例如疼痛的减轻。治疗有效量或剂量通常在体液(诸如血液、血浆、血清、CSF、关节润滑液体、淋巴液、细胞间质液、泪液或尿液)中造成化合物浓度可有效地改变类香草醇配体对VR1在活体外结合(使用实施例5中所提供的检定法)及/或VR1-媒介的讯号转导(使用实施例6中所提供的检定法)。
“患者”为使用本发明所提供的化合物治疗的任何个体。患者包括人类，以及其它动物诸如陪伴动物(例如，狗和猫)及家畜。患者可能罹患一种或多种对辣椒素受体调节作用有反应的病症(例如，疼痛、暴露于类香草醇配体、搔痒、尿失禁、膀胱过动症、呼吸病变、咳嗽及/或呃逆)，或可能没有上述等病症(亦即，该治疗对于有发展出此等征候的危险的患者可能为预防性者)。经取代 啉-4-基胺
如上述，本发明提供经取代
Figure A20058001868900242
啉-4-基胺，其可用于多种领域，包括疼痛的治疗(例如，治疗神经病变性疼痛或周边神经所调控的疼痛)；暴露于辣椒素；暴露于酸、热、光、催泪气体、空气污染物(例如，香烟烟雾)、传染性制剂(包括病毒、细菌和酵母菌)、胡椒喷雾或相关制剂；呼吸病症诸如气喘或慢性堵塞性肺病；搔痒；尿失禁或膀胱过动症；咳嗽或呃逆；及/或肥胖症。此等化合物也可以用于活体外检定(例如，受体活性检定)，作为检测与VR1定位探针(probe)以及作为配体结合检定和VR1-媒介讯号转导检定的标准。
某些本发明所提供的化合物已可检测调节辣椒素对VR1在纳摩尔浓度的结合(亦即，次微摩尔浓度)，较佳者在次纳摩尔浓度，更佳者在低于100微微摩尔浓度(picomolar)，20微微摩尔浓度，10微微摩尔浓度或5微微摩尔浓度。此等调节剂较佳者为非类香草醇。某些较佳的调节剂为VR1拮抗剂且在实施例6中所述检定中不具有可检测出的促效剂活性。较佳的VR1调节剂可进一步以高亲和力结合到VR1，且不会实质地抑制类EGF受体酪胺酸激酶的活性。
本发明所提供的化合物概括地满足式I，或为此等化合物的医药上可接受的盐类，其中的各变量皆为上面所述者：
式I
于某些式I化合物中，W、Y和Z各为CH。于其它式I化合物中，W、Y和Z中有一者或二者各为N。例如，于某些此等化合物中，Y为N及/或Z为N。于某些具体实例中，W、Y和Z中不是N者为CH。
于式I某些化合物中，Ar1和Ar2为独立地选自苯基及5至6员芳族杂环，彼等每一者可经取代，较佳者带有从0至3个独立地选自式LRa基团的取代基。代表性Ar1部份基团包括苯基、嘧啶基和吡啶基，彼等每一者可经从0至2个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、胺基、硝基、COOH、单-和二-(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基、卤基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和卤基C1-C6烷氧基。代表性Ar2部份基团包括苯基、嘧啶基和吡啶基，彼等每一者可经从0至3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、胺基、硝基、单-和二-(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基、卤基C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷醯基、-S(O2)Rd、-N(Rx)S(O)mRd、和-N[S(Om)Rx]S(O)mRd；其中m为1或2，Rx为氢或C1-C6烷基，且Rd为C1-C6烷基、卤基C1-C6烷基、胺基、单-或二-(C1-C6烷基)胺基、或5至10员、N-键联杂环基，其中每一Rd经从0至2个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、胺基、硝基、单-和二-(C1-C6烷基)胺基、C1-C4烷基、卤基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、和卤基C1-C4烷氧基。
于某些此等化合物中，Ar1为吡啶基，未经取代者或经卤素、氰基、COOH、C1-C4烷基或卤基C1-C4烷基所取代；且Ar2为苯基或吡啶基，彼等经从0至3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、卤基C1-C4烷基、C2-C6烷基醚、和式-S(O2)Rd基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤基C1-C4烷基。于其它的此等化合物中，Ar1为苯基，未经取代者或经卤素、氰基、COOH、C1-C4烷基或卤基C1-C4烷基所取代；且Ar2为苯基或吡啶基，彼等经从0至2个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、卤基C1-C4烷基、C2-C6烷基醚、和式-S(O2)Rd基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤基C1-C4烷基。
于又其它此等化合物中，Ar1为苯基，2-甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2-卤基-苯基、吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、或3-卤基-吡啶-2-基；且Ar2为苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基，彼等每一者可在对位(相对于连接点)带有下列取代基：卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、甲烷磺醯基、乙烷磺醯基、丙烷磺醯基、丙烷-2-磺醯基、三氟甲烷磺醯基、或2，2，2-三氟乙烷磺醯基。换言之，若Ar2为在对位位置经取代的苯基，则在4-位置有一者取代基；若Ar2为在对位位置经取代的吡啶-2-基，则在5-位置有一者取代基；且若Ar2为在对位位置经取代的吡啶-3-基，则在6-位置有一者取代基。此等Ar2代表性基团包括苯基、吡啶-2-基和吡啶-3-基，每一者在对-位经卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或2，2，2-三氟-1-甲基-乙基所取代。
式I的R3，于某些具体实施例中，为氢或C1-C4烷基(例如，甲基)。于本发明所提供的某些化合物中，R3为氢。
于某些具体实例中，式I经取代 啉-4-基胺进一步满足式II：
Figure A20058001868900271
式II
或其医药上可接受的盐类，式中：
A、B、Y和Z独立地为N或CH；
R4表0、1或2个独立地选自下列的取代基：卤素、羟基、氰基、胺基、硝基、COOH、单-和二-(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基、卤基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤基C1-C6烷氧基；及
R5表0、1、2或3个独立地选自下列的取代基：卤素、氰基、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、卤基C1-C4烷基、C2-C6烷基醚和式-S(O2)Rd基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤基C1-C4烷基。
于某些此等化合物中，R4表1或2个独立地选自下列的取代基：卤素、氰基、COOH、C1-C6烷基和卤基C1-C6烷基；及R5表1、2或3个独立地选自下列的取代基：卤素、氰基、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、卤基C1-C4烷基、C2-C6烷基醚和式-S(O2)Rd基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤基C1-C4烷基。
于某些具体实例中，式I经取代
Figure A20058001868900272
啉-4-基胺进一步满足式III：
Figure A20058001868900273
式III
或其医药上可接受的盐类，式中：
R1为卤素、氰基、C1-C4烷基或卤基C1-C4烷基；
R2为卤素、氰基、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、卤基C1-C4烷基、C2-C6烷基醚或式-S(O2)Rd基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤基C1-C4烷基；
R4a为不存在或表1个选自下列的取代基：卤素、氰基、COOH、C1-C6烷基和卤基C1-C6烷基；且
R5a为不存在或表1个选自下列的取代基：卤素、氰基、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、卤基C1-C4烷基和C2-C6烷基醚。
于某些此等化合物中，R4a和R5a两者都不存在。换言之，于此等化合物内，Ar2为苯基或吡啶基，该两基的每一者在对位位置都经单取代(R2)；且Ar1为苯基或吡啶基，该两基的每一者在邻位位置都经单取代(R1)。此等R1代表性基团包括卤素、甲基和三氟甲基。此等R2代表性基团包括卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和2，2，2-三氟-1-甲基-乙基。
本发明所提供代表性化合物包括，但是不限定于，在实施例1至3中所特定地述及者。咸了解，本文中所述及的特定化合物仅为代表性化合物，并无意用来限制本发明的范围。进一步者，如上文中所提及者，所有本发明的化合物可以用游离碱或医药上可接受的盐的形式存在。
在本发明某些方面内，本发明所提供的经取代 啉-4-基胺可用可检测到显著改变(调节)VR1活性，其如使用活体外VR1功能性检定法所测定者诸如钙移动性检定法、背根神经节检定法或活体内疼痛舒减检定法。可以使用VR1配体结合性检定法作为初步筛选此等活性。本文中所指称的“VR1配体结合性检定法”是指标准活体外受体结合性检定法诸如实施例5中所提供者，且可以按照实施例6中所述者实施“钙移动性检定法”(于本文中也称为“讯号转导检定法”)。概略述之，为了评估对VR1的结合，可以实施竞争性检定法，其中是将VR1制剂与会结合VR1的有标记(例如，经125I或3H标记)化合物(例如，辣椒素受体促效剂诸如RTX)与未标记的试验化合物一起培养。于本文中所提供的检定中，所使用的VR1较佳者为哺乳动物VR1，更佳者为人类或大鼠VR1。该受体可经重组方式表达或经自然表达。该VR1制剂可为，例如，来自重组表达人类VR1的HEK293或CHO细胞的膜制剂。将可检测地调节类香草醇配体对VR1结合的化合物一起培养，造成与VR1制剂结合的标记量相对于该化合物不存在中所结合的标记结合量减少或增加。如本文中所述者，该减少或增加可用来测定在VR1的Ki值。一般而言，于此等检定中使与VR1制剂结合的标记量减少的化合物为较佳者。
如上面提及者，在某些具体实施例中，较佳的化合物为VR1拮抗剂。对此等化合物的IC50值可使用标准活体外VR1媒介钙移动性检定法予以测定，如实施例6中所提供者。概略言之，将表达辣椒素受体的细胞与标的化合物及与细胞内钙浓度指示剂(例如，膜可通透的钙敏感性染料诸如Fluo-3或Fura-2(两者都可得自，例如，MolecularProbes，Eugene，OR)，当与Ca++结合时，分别会产生萤光讯号)接触。此等接触较佳者是包含该化合物和指示剂中一者或两者的缓冲液或培养基中，与细胞培养一次或多次下进行。接触是经维持一段足以让染料进入细胞内的时间量(例如，1至2小时)。将细胞清洗或过滤以移除过剩的染料，接着与类香草醇受体促效剂(例如，辣椒素、RTX、或奥伐尼)接触，典型地是在等于EC50浓度时接触，再测量萤光反应。当经促效剂接触的细胞与作为VR1拮抗剂的化合物接触时，相对于在没有试验化合物下与促效剂接触的细胞，其萤光反应通常会减低至少20％，较佳者至少减低50％且更佳者至少80％。对于本发明所提供的VR1拮抗剂的IC50较佳者为小于1微摩尔浓度，小于100nM，小于10nM或小于1nM。
于其它具体实施例中，较佳化合物为辣椒素受体促效剂。辣椒素受体促效剂的活性通常可以按照实施例6中所述予以测定。当细胞与1微摩尔浓度的VR1促效剂化合物接触时，其萤光反应讯号量通常会比当细胞与100nM辣椒素接触时观测者增加至少30％的增量。本发明所提供的VR1促效剂的EC50较佳者为小于1微摩尔浓度，小于100nM，或小于10nM。
VR1调节活性也可以，或替代地，使用经培养的背根神经节检定法(如实施例9中所提供者)及/或活体内疼痛舒减检定法(如实施例10中所提供者)予以评定。较佳为本发明所提供的化合物在本文中所提供的一种或多种功能性检定法中，对VR1活性具有统计学上显著的特定影响。
于某些具体实施例中，本发明所提供的VR1调节剂实质上不会调节配体结合至其它细胞表面受体，诸如EGF受体酪胺酸激酶或烟碱酸乙醯胆碱受体。换言之，此等调节剂不会实质地抑制细胞表面受体的活性，诸如人类表皮生长因子(EGF)受体酪胺酸激酶或烟碱酸乙醯胆碱受体(例如，在此等受体上的IC50或IC40较佳地大于1微摩尔浓度，且最佳者大于10微摩尔浓度)。较佳者，调节剂在0.5微摩尔浓度，1微摩尔浓度，或更佳者10微摩尔浓度下，不会可检测地抑制EGF受体活性或烟碱酸乙醯胆碱受体活性。测定细胞表面受体活性所用的检定法为商业上可取得者，且包括可从Panvera(Madison，WI)取得的酪胺酸激酶检定套组。
较佳的VR1调节剂为非镇静剂。换言之，在测定疼痛舒减所用的动物模型(如实施例10中所提供者)中，足以提供止痛的最低剂量的两倍的VR1调节剂的剂量，在动物模式镇静检定中(藉由使用Fitzgeraldet al.(1988)Toxicology 49(2-3)：433-9所述的方法)，只造成短暂(亦即，持续时间不超过疼痛舒减所维持时间的1/2)，或较佳者没有统计学上显著的镇静作用。较佳者，足以提供止痛作用的最低剂量5倍的剂量不会产生统计学上显著的镇静作用。更佳者，本发明所提供的VR1调节剂在低于25毫克/仟克(较佳者低于10毫克/仟克)的静脉内剂量或低于140毫克/仟克(较佳者低于50毫克/仟克，更佳者低于30毫克/仟克)的口服剂量不会产生镇静作用。
于需要时，可对本发明所提供的化合物评估某些药理性质包括，但是不限定于，口服生物利用性(bioavailability)(较佳化合物为具有口服生物利用性至容许化合物的医疗有效浓度达到低于140毫克/仟克、较佳者低于50毫克/仟克，更佳者，低于30毫克/仟克，甚至更佳者低于10毫克/仟克，又更佳者低于1毫克/仟克且最佳者低于0.1毫克/仟克的口服剂量程度)，毒性(较佳化合物为当投予治疗有效量至对象时是不具毒性)，副作用(较佳化合物为当投予治疗有效量至对象时产生和安慰剂(placebo)相当的副作用)，血清蛋白质结合性作用和活体外与活体内半生期(较佳化合物展示出的活体内半生期允许进行Q.I.D投药法，较佳为T.I.D.剂量，更佳为B.I.D.剂量，且最佳者每日一次剂量)。此外，对于经由调节CNS VR1活性来治疗疼痛的VR1调节剂可能需要具有脑血障壁的差异渗透性使得如上所述的口服总每日剂量可提供此调节作用至医疗有效的范围，同时较佳为低脑含量的VR1调节剂用来治疗周边神经媒介的疼痛(亦即，此等剂量不会提供足以显著调节VR1活性的脑中(例如，CSF)化合物含量)。可以使用技艺中熟知的例行性检定法来评定此等性质，且鉴定对于特别用途为较优良的化合物。例如，可用来预测生物利用性的检定法包括传输通过人类肠单层细胞，包括Caco-2单层细胞。化合物在人类渗透脑血障壁可从投予在实验室动物的脑部化合物浓度(例如，经静脉内)预测。血清蛋白质结合可从白蛋白结合检定法预测出。化合物半生期是与化合物的剂量频率成反比。化合物的活体内半生期可从微粒体半生期检定法预测出，如在本文中实施例7中所述者。
如上面提及者，本发明所提供的化合物较佳为无毒性。一般而言，术语“无毒性”，于在本文中所用时，应以相对意义理解且意图指称经美国食品与药物管理局(United States Food and DrugAdministration)(“FDA”)核准用于投予哺乳动物(较佳者人类)或符合所制定的准则，可被FDA核准投予哺乳动物(较佳者人类)。此外，高度较佳的无毒性化合物通常会符合一项或多项下列准则：(1)实质上不抑制细胞ATP产生；(2)显著延长心脏QT间隔；(3)实质上不引起肝肿大；或(4)不引起肝酵素实质上的释放。
于用在本文中时，实质上不抑制细胞ATP产生的化合物为可满足本发明实施例8中所叙述的准则的化合物。换言之，按照实施例8中所述使用100μM的此等化合物处理过的细胞具有ATP浓度至少为未经处理过的细胞中所检测到的ATP浓度的50％。于更高度较佳的具体实施例中，此等细胞具有ATP浓度至少为未经处理细胞可检测的80％。
不显著延长心脏QT间隔的化合物为在投予可以产生等于该化合物的EC50或IC50的血清浓度的剂量后，不会在天竺鼠、小型猪或狗体内导致心脏QT间隔(以心电图法测量)的统计学上显著延长的化合物。于某些较佳具体实施例中，经非肠道或经口投予0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50毫克/仟克剂量不会造成统计上显著的心脏QT间隔延长。“统计上显著”意指使用具有统计显著性的标准参数性检定法，诸如学生’T检验(student’s T test)测量时，控制在p＜0.1标准或更佳者为在p＜0.05标准的意义产生变化。
实质上不引起肝肿大的化合物为在使用可以产生等于该化合物的EC50或IC50的血清浓度的剂量每日处理实验室囓齿类(例如小鼠或大鼠)5-10天后，导致肝对身体重比例相对于对照控制组不超过100％者。于更高度较佳具体实施例中，此等剂量不会造成肝肿大超过对照控制组的75％至50％。于使用非囓齿类哺乳动物(例如，狗)时，此等剂量不应造成肝对身体重比例增加，与对照控制组相比不会超过50％，较佳者不超过25％，且更佳者不超过10％。在此等检定中的较佳剂量包括经非肠道或经口投予的剂量包括0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50毫克/仟克。
类似地，不引起肝酵素实质上的释放的化合物为在投予产生血清浓度等于EC50或IC50的两倍最低剂量，在实验室囓齿类中不会提高血清中ALT、LDH或AST浓度与假处理控制组相比超过100％。或者，不引起肝酵素实质上的释放的化合物为，在活体外肝细胞检定中，如果浓度(于培养基或其它活体外与培养肝细胞接触的此等溶液)等于该化合物的EC50或IC50，不会引起任何该等肝酵素可检测地释放到培养基到超过从假处理控制细胞的基准浓度。于更高度较佳具体实施例中，当此等化合物为5倍时，较佳为该化合物为EC50或IC5010倍时，部会引起任何该等肝酵素可检测地释放至培养基道高于基准浓度。
于其它具体实施例中，某些较佳化合物在浓度等于该化合物的EC50或IC50，不会抑制或诱发微粒体细胞色素P450酵素活性，诸如CYP1A2活性，CYP2A6活性，CYP2C9活性，CYP2C19活性，CYP2D6活性，CYP2E1活性，或CYP3A4活性。
某些较佳化合物在浓度等于该化合物的EC50或IC50时，不具造成染色体断裂(clastogenic)(例如，使用小鼠红血球前趋细胞小核检定法，Ames小核检定法，或螺旋小核检定法，或类似者测定出者)。于其它具体实施例中，某些较佳化合物在此等浓度下不会诱发姊妹染色单体互换(sister chromatid exchange)(例如：中国仓鼠卵巢细胞)。
为了检测目的，如下文会更详细的讨论，本发明所提供的VR1调节剂可标记同位素或放射性。例如，化合物中可能有一个或多个原子被原子量或质量数不同于通常天然存在的原子量或质量数的相同元素置换。可为本发明所提供的化合物所含的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。此外，使用重同位素诸如氘(亦即，2H)取代时，由于代谢稳定性较大，例如，增加活体内半生期或减低所需剂量，可得到特定的治疗优点，因而在某些情势下较有利。
经取代
Figure A20058001868900331
啉-4-基胺的制备
经取代 啉-4-基胺通常可以使用标准合成方法予以制备。起始材料可在商业上从供货商取得，例如从Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)，或可从商业上可取得的先质使用已经建立的方案予以合成。举例而言，可使用类似于任何一种下面的反应图(Schemes)的合成途径，加上合成有机化学相关技艺中熟知的合成方法。下列反应图中的每一种变量是指称与本发明所提供的化合物的说明相一致的任何基团。
于下面的反应图中，术语“催化剂”是指称适当的过渡金属催化剂，诸如，但是不限定于，肆(三苯基膦)钯(O)或乙酸钯(II)。此外，催化系统可包括配体诸如，但是不限定于，2-(二环己基膦基)联苯基和三-叔丁基膦，且也可包括碱诸如K3PO4、Na2CO3、或第三丁氧化钠或钾。经过渡金属催化的反应可以在周温或增温下使用各种惰性溶剂包括，但是不限定于，甲苯、二氧杂环己烷、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇、甲醚、甘醇二甲基醚和乙腈。常用的试剂/催化剂配对包括芳基硼酸/钯(O)(Suzuki反应；Miyaura and Suzuki(1995)ChemicalReviews 95：2457)和芳基三烷基tannane//钯(O)(Stille反应；T.N.Mitchel，(1992)Synthesis 9：803-815)，芳基锌/钯(O)和芳基Grignard/镍(II)。
下列反应图和实施例中用到的其它定义为：
AcOH     乙酸
DMA      N，N-二甲基乙醯胺
DME      乙二醇二甲基醚
DMF      二甲基甲醯胺
EDCI     1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
Et3N     三乙胺
EtOAc    乙酸乙酯
EtOH     乙醇
IPr      异丙基
m-CPBA          间-氯过氧苯甲酸
n-BuLi          正丁基锂
Oac             乙酸根
Pd2(dba)3       参[二亚苯甲基丙酮]二-钯
Pd(PPh3)4       肆(三苯基膦))钯(O)
THF             四氢呋喃
Xantphos        4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基-呫吨
反应图1
反应图2
Figure A20058001868900351
反应图3
于某些具体实施例中，本发明所提供的化合物可包含一个或多个不对称碳原子，使得该化合物可出现不同立体异构型。此等型式可为，例如，消旋物或光学活性型。如上面所提及者，所有立体异构型均包括在本发明范围内。尽管如此，仍然有可能需要取得单一镜像异构物(enantiomer)(亦即，光学活性型)。制备单一镜像异构物所用的标准方法包括不对称合成法及与消旋物解析法。消旋物解析法可经由，例如，习用方法诸如在解析剂(resolving agent)存在中进行结晶或使用例如，对掌性(chiral)HPLC管柱层析术。
化合物可在其合成法中使用包含至少一个放射性同位素原子的前趋物进行放射性标记。各放射性同位素较佳者为碳(例如，14C)、氢(例如，3H)、硫(例如，35S)、或碘(例如，125I)。经氚标记的化合物也可在氚化的乙酸中经由铂催化交换反应，在氚化的三氟乙酸中，使用酸催化交换反应或使用该化合物作为受质以与氚气体进行不均相的催化交换反应。此外，某些先趋物可依需要使用氚气体进行氚-卤素交换反应，使用氚气体还原不饱和键，或使用氚硼化钠进行还原。经放射标记的化合物的制备可由专为合成标记放射性探针化合物的放射同位素供货商方便地实施。
药物组合物
本发明也提供药物组合物，其包含一种或多种本发明所提供的化合物以及至少一种生理上可接受的载剂或赋形剂。药物组合物可包含例如，一种或多种下列成分：水、缓冲剂(例如，中性缓冲食盐水或磷酸盐缓冲食盐水)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚砜、醣类(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖(dextran))、甘露醇、蛋白质、辅剂，多肽或胺基酸诸如甘胺酸、抗氧化剂、钳合剂诸如EDTA或榖胱甘肽及/或防腐剂。此外，于本发明所提供的药物组合物中也可以(但是不一定需要)包括其它活性成分。
药物组合物可经调配以用于任何适当的投药方式，包括，例如，局部、经口、经鼻、经直肠或非经肠方式投药。术语“非经肠”于用在本文中时是包括皮下、皮内、血管内(例如，静脉内)、肌肉内、脊髓内、颅内、气管内、与腹膜内注射，以及任何类似的注射或注输液技术。于某些具体实施例中，适合用于经口使用的组合物为较佳者。此等组合物包括，例如锭剂、片剂、菱形锭剂、水性或油性悬浮液、分散性粉剂或粒剂、乳剂、硬质或软质胶囊、或糖浆或酏剂。于又其它具体实施例中，本发明组合物可经调配成为冷冻干燥物。供局部投药所用的调配物可经制备以供某些状况所用(例如，于皮肤状况诸如灼伤或搔痒的治疗之中者)。供直接投药至膀胱内(膀胱内投药)用的调配物对于尿失禁和膀胱过动症的治疗可能为较佳者。
经口所用的组合物可进一步包含一种或多种化合物诸如甜味剂、调味剂、着色剂及/或防腐剂，以提供令人喜欢且适口的制剂。锭剂包含活性成分与适合用来制造锭剂的生理上可接受的赋形剂的混合物。此等赋形剂包括，例如，惰性稀释剂(例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、或磷酸钠)，制粒剂和崩解剂(例如，玉米淀粉或海藻酸)，黏合剂(例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶)，与润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。锭剂可为无包衣或彼等可经已知方法包覆包衣以延缓在胃肠道内的崩解与吸收，藉此提供长期间内的持续作用。例如，可以采用时间延迟性物质诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
经口所用的调配物也可以呈现为硬质明胶胶囊的形式，于其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙、或高岭土)混合，或呈现软质明胶胶囊的形式，于其中活性成分与水或油性介质(例如，花生油、液体石蜡、或橄榄油)混合。
水性悬浮液包含活性成分(群)与适当的赋形剂混合，诸如悬浮剂(例如，羧甲基纤维索钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶、和阿拉伯胶)；及分散剂或湿润剂(例如，天然发生的磷脂类例如卵磷脂，伸烷基氧化物与脂肪酸的缩合产物例如：聚氧伸乙基硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物例如十七碳伸乙基氧鲸蜡醇，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部份酯的缩合产物例如聚氧伸乙基山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部份酯的缩合产物例如：聚氧伸乙基山梨糖醇酐单油酸酯)。水性悬浮液也可以包含一种或多种防腐剂，诸如：对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂及/或一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以经由将活性成分(群)悬浮在植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油诸如：液态石蜡之中而调配成。油性悬浮液可以包含增稠剂诸如：峰蜡、硬质石蜡、或鲸蜡醇。此外可以加入上述的甜味剂及/或调味剂以提供适口的口服制剂。此等悬浮液可以经由添加抗氧化剂诸如抗坏血酸予以防腐。
适合制备水性悬浮液的可分散性粉剂可加水以使活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。适当的分散剂或湿润剂及悬浮剂实例子已如上述。也可以含有其它赋形剂，诸如甜味剂、调味剂和着色剂。
药物组合物也可以调配成为水包油乳液(oil-in-wateremulsion)。其油相可为植物油(例如，橄榄油或花生油)，矿物油(诸如，液态石蜡)或彼等的混合物。适当的乳化剂包括天然发生的树胶类(例如，阿拉伯胶或黄蓍胶)，天然发生的磷脂质类(例如，大豆卵磷脂，与衍生自脂肪酸和己糖醇的酯或部份酯)，酸酐类(例如，山梨糖醇单油酸酯)，以及衍生自脂肪酸和己糖醇的部份酯与环氧乙烷的缩合产物(例如，聚氧伸乙基山梨糖醇酐单油酸酯)。乳液也可以包含一种或多种甜味剂及/或调味剂。
糖浆和酏剂可以使用甜味剂予以调配成，诸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。此等调配物也可以包含一种或多种缓和剂、防腐剂、调味剂及/或着色剂。
局部投药所用的调配剂典型地包含局部用媒剂与活性成分(群)组合，可添加或不添加其它可视需要选用的成分。适当的局部用媒剂与其它成分皆为技艺中熟知者，且显然地，媒剂的选择是决定于特别的物理形式与投递方式。局部用媒剂包括水；有机溶剂诸如醇类(例如，乙醇或异丙醇)或甘油；二醇类(例如，丁二醇、异戊二醇或丙二醇)；脂族醇类(例如，羊毛脂)；水和有机溶剂的混合物及多种有机溶剂的混合物例如醇和甘油；以脂质为基底的物质诸如脂肪酸、醯基甘油(包括油类，诸如矿物油，以及天然或合成的脂肪)；磷酸甘油酯类，神经鞘脂类和蜡类；以蛋白质为基底的物质诸如胶原和明胶；以聚硅氧为基底的物质(包括非挥发性与挥发性者)；以及以烃为基底的物质诸如微囊海绵(microsponge)和聚合物材料。组合物可进一步包括一种或多种经调适用来改良所施用的调配物的安定性或有效性的成分，诸如安定剂、悬浮剂、乳化剂、黏度调整剂、胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透增进剂、增湿剂以及持续释放性物质。此等成份的实例都载于Martindale的The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press，London，1993)和Marin(ed.)，Remington’s PharmaceuticalSciences中。调配物可包含微胶囊，诸如羟甲基纤维素或明胶微胶囊，微脂粒，白蛋白微球体，微乳液，奈米粒子或奈米胶囊。
局部用调配物可制备成多种物理形式中的任何一种，例如，固体、糊剂、乳霜、泡沫物、洗液、凝胶、粉剂、水性液体和乳液。此等医药上可接受的形式所具物理外观和黏度可由调配物中所含乳化剂和黏度调整剂的用量来控制。固体通常为坚固且不能倾注者，且通常调配为棒状或杆状，或特别的形式；固体可为不透明或为透明者，且视需要可包含溶剂、乳化剂、增湿剂、保湿药、香料、染料/着色剂、防腐剂以及可增加或加强最后产品效力的其它活性成分。乳霜和洗液时常为彼此相似者，其差异主要在于彼等的黏度；洗液和乳霜两者可为不透明、半透明或透明者，且时常包含乳化剂、溶剂、和黏度调整剂，以及增湿剂、保湿药、香料、染料/着色剂、防腐剂以及可增加或加强最后产品效力的其它活性成分。凝胶可经制备成为具有一范围的黏度者，从浓稠或高黏度到稀薄或低黏度。此等调配物，如同洗液和乳霜者，也可以包含溶剂、乳化剂、增湿剂、保湿药、香料、染料/着色剂、防腐剂以及可增加或加强最后产品效力的其它活性成分。液态比乳霜、洗液、或凝胶都更为稀薄且时常不包含乳化剂。液态局部用产品时常包含溶剂、乳化剂、增湿剂、保湿药、香料、染料/着色剂、防腐剂以及可增加或加强最后产品效力的其它活性成分。
适用于局部调配物的乳化剂包括，但是不限定于，离子性乳化剂、鲸蜡硬脂醇、非离子性乳化剂如聚氧伸乙基油基醚、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇醚-12(ceteareth-12)、鲸蜡硬脂醇醚-20(ceteareth-20)、鲸蜡硬脂醇醚-30(ceteareth-30)、鲸蜡硬脂醇(ceteareth alcohol)、PEG-100硬脂酸酯与硬脂酸甘油酯。适当的黏度调整剂包括，但是不限定于，保护性胶体或非离子性树胶类诸如羟乙基纤维素、黄蓍胶、硅酸铝镁、硅石、微晶蜡、蜂蜡、石蜡、与棕榈酸鲸蜡酯。凝胶组合物可以经由添加胶凝剂而形成，诸如甲壳素(chitosan)、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚四元盐(polyquaternium)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆(carbomer)或胺化甘草酸盐。适当的界面活性剂包括，但是不限定于，非离子性、两性、离子性和阴离子性界面活性剂。例如，在局部用调配物内可以使用一种或多种下列者：二甲硅酮共多元醇(dimethicone copolyol)、聚山梨酸酯-20(polysorbate-20)、聚山梨酸酯-40、聚山梨酸酯-60、聚山梨酸酯-80、月桂醯胺DEA、椰子醯胺DEA与椰子醯胺MEA、油基甜菜盐、椰子醯胺丙基磷脂醯基PG-二铵化氯、以及月桂基醚硫酸铵。适当的防腐剂包括，但是不限定于，抗微生物剂诸如：对氧苯甲酸甲酯(methylparaben)、对氧苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸、和甲醛，以及物理安定剂和抗氧化剂诸如：维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸、及没食子酸丙酯。适当的增湿剂包括，但是不限定于，乳酸和其它的羟基酸及彼等的盐类，甘油、丙二醇、和丁二醇。适当的保湿药包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、矿脂(petrolatum)、新戊酸异硬脂基酯、与矿物油。适当的香料和着色剂包括，但是不限定于，FD&C红色40号和FD&C黄色5号。可以包括在局部调配物内的其它适当的附加成分包括，但是不限定于，研磨剂、吸收剂、抗结块剂、消泡剂、抗静电剂、收敛剂(例如，含榛、醇和草药萃取物诸如甘菊萃取物)、黏合剂/赋形剂、缓冲剂、钳合剂、膜形成剂、调理剂、推进剂、不透光剂、pH调整剂和防护剂。
适合用于凝胶调配物的局部用媒剂的实例为：羟丙基纤维素(2.1％)；70/30异丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；和聚山梨酸酯-80(1.9％)。适合用于泡沫调配物的局部用媒剂的实例为：鲸蜡醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％)；季铵盐52(Quternium 52)(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95 PGF3(61.05％)；去离子水(30.05％)；P75烃推进剂(4.30％)。所有百分比均以重量计。
局部调配物的典型递送方式包括使用手指涂抹；使用物理性涂抹器诸如：布、卫生纸、棉花、棒子或刷子涂抹；喷洒(包括雾化、气雾或泡沫喷洒)；滴管施用；喷洒；浸泡；与冲洗。也可以使用控制释放性媒剂。
药物组合物也可以制备成为无菌可注射的水性或油性悬浮液。本发明所提供的化合物(群)，依照所使用的媒剂和浓度而定，可以悬浮或溶解在媒剂内。此等组合物可以根据已知的技艺使用适当的分散剂、湿润剂及/或悬浮剂诸如上面所提及者予以调配。于可接受的媒剂和溶剂中可使用水、1，3-丁二醇、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等张性氯化钠溶液。此外，可以采用无菌固定油类作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何品牌的固定油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，脂肪酸类诸如油酸可用来制备可注射的组合物，且可以将辅剂诸如局部麻醉剂、防腐剂及/或缓冲剂溶解在媒剂内。
药物组合物也可以制备成为栓剂(例如，经直肠投药用)。此等组合物可以经由将药物与适当的在常温下为固体但是在直肠温度下却为液体的无刺激性赋形剂混合而制备成，因而可在直肠内融化以释放出该药物。适当的赋形剂包括，例如，可可脂和聚乙二醇。
药物组合物也可以制备成为持续释放性或控制释放性调配物(亦即，如胶囊可在投药后缓慢释放调节剂效力的调配物)。此等调配物通常可以使用熟知的技术予以制备且经由，例如：经口、经直肠或皮下植入物，或经由在所欲目标位置植入而投药。在此等调配物内使用的载剂为生物兼容性者，且也可为生物可分解者；较佳者，该调配物可释放相当恒定的调节剂。持续释放性调配物中所包含的调节剂含量是决定于，例如，植入位置、释放速度和预期的释放持续期以及要治疗或预防病症的性质。
除了上述投药方式或与上述投药方式一起并用，也可以将本发明所提供的化合物添加到食物或饮用水内(例如，用来投予非人类动物包括陪伴动物(诸如狗和猫)与家畜)。动物饲料和饮用水组合物可以调配成为使得动物在进食时可以伴随其食物摄取适当量的该组合物。也可以方便地将组合物呈现为预混料形式以用来加到饲料或饮用水内。
化合物通常是以治疗有效量投药。较佳的全身剂量为不高于每天每仟克体重50毫克(例如，每天每仟克体重约0.001毫克至约50毫克)，口服剂量通常比静脉内剂量较高为约5至20倍(例如，每天每仟克体重约0.01毫克至40毫克)。
可以与载剂物质组合使用以制造出单一剂量单位的活性成分用量会依照，例如：被治疗的患者与特定投药方式而变化。剂量单位通常包含约10微克至约500毫克活性成分。最佳剂量可以经由使用例行性检验，与技艺中熟知的程序予以确定。
药物组合物可经包装用来治疗对VR1调节有反应的病症(例如，治疗暴露道类香草醇配体或其它的刺激物、疼痛、搔痒、肥胖症或尿失禁)。包装药物组合物通常包括(i)容器，内装包含至少一种本发明所提供的VR1调节剂的药物组合物；与(ii)说明书(例如，卷标)，指示出其中所装的组合物是用来治疗患者对VR1调节作用有反应的病症。
使用方法
本发明所提供的VR1调节剂可以用来在多种范畴，包括活体外与活体内，用以变更辣椒素受体的活性及/或活化。于某些方面中，可以使用VR1拮抗剂在活体外或活体内抑制类香草醇配体促效剂(例如，辣椒素及/或RTX)对辣椒素受体的结合。一般而言，此等方法包括下述步骤：令辣椒素受体与一种或多种本发明所提供的VR1调节剂，在类香草醇配体的存在中，于水溶液内及其它适合该配体对辣椒素受体的结合的条件下进行接触。VR1调节剂通常是以足以变更类香草醇配体对VR1在活体外的结合性(使用实施例5中所提供的检定法)及/或VR1媒介讯号转导作用(使用实施例6中所提供的检定法)的浓度存在。辣椒素受体可存在于溶液中或者悬浮液中(例如，在单离膜或细胞制剂中)，或者在培养或单离出的细胞中。于某些具体实施例中，辣椒素受体是由患者体内所含的神经细胞表达，且该水溶液为一种体液。较佳者，投予动物一种或多种VR1调节剂，其投药量为使动物体内至少一种体液所含VR1调节剂的医疗有效浓度为1微摩尔浓度或更低；较佳者500纳摩尔浓度或更低；更佳者100纳摩尔浓度或更低，50纳摩尔浓度或更低，20纳摩尔浓度或更低，或10纳摩尔浓度或更低。例如，此等化合物可用医疗有效的剂量来投予，该医疗有效的剂量为低于20毫克/仟克体重，较佳者低于5毫克/仟克体重且，于某些实例中，低于1毫克/仟克体重。
本发明也提供一种调节，较佳者减低，细胞辣椒素受体的讯号转导活性(亦即钙传导)的方法。此等调节可以经由令辣椒素受体与一种或多种本发明所提供的VR1调节剂，在适合该调节剂(群)对该受体结合的条件下进行接触(可为活体外或活体内任一种)。VR1调节剂(群)通常是以足以变更类香草醇配体对VR1在活体外的结合性及/或VR1媒介讯号转导的浓度存在，如本文中所述者。该受体可存在于溶液中或者悬浮液中，在培养或单离的细胞制剂中或在患者体内的细胞中。例如，该细胞可为在动物体内以活体内接触的神经元细胞。或者，该细胞可为在动物体内以活体内接触的上皮细胞，诸如膀胱上皮细胞(urothelial cell)或呼吸道上皮细胞。讯号转导活性的调节可以经由检测对于钙离子传导性的影响(也称为钙移动性或流量)予以评估。或者，讯号转导活性的调节可以经由检测使用一种或多种本发明所提供的VR1调节剂给予治疗的患者症状(例如，疼痛、灼伤感觉、支气管收缩、发炎、咳嗽、呃逆、搔痒、尿失禁或膀胱过动症)的变更予以评估。
本发明所提供的VR1调节剂较佳地是经口或局部投予患者(例如，人类)，且当调节VR1讯号转导活性时是存在于患者的至少一种体液中。用于此等方法中的较佳VR1调节剂可在活体外在1纳摩尔浓度或更低；较佳者100微微摩尔浓度或更低；更佳者20微微摩尔浓度或更低，且在活体内于体液诸如血液内在1微摩尔浓度或更低，500纳摩尔浓度或更低，或100纳摩尔浓度或更低者的浓度之下调节VR1讯号转导活性。
本发明进一步提供治疗对VR1调节有反应的病症的方法。于本发明范畴内，术语“治疗”同时涵盖疾病改变疾病的治疗法和症状处理两者，彼等之中任何一者都可为预防性者(亦即，在症状出现的前处理，以预防、延缓或减低病症的严重性)或医疗性(亦即，在病症出现之后处理，以减低病症的严重性及/或持续期)。一种状况，不论类香草醇配体的局部含量，若病症的特征为辣椒素受体活性不当，及/或若辣椒素受体活性的调节会造成该病症或其症状减轻时，则该病症为“对VR1调节有反应”者。此等状况包括，例如，暴露于VR1活化刺激所造成的症状、疼痛、呼吸疾病例如哮喘或慢性阻塞性肺病、搔痒、尿失禁、膀胱过动症、咳嗽、呃逆、和肥胖症，如下面要更详细说明者。此等状况都可以使用技艺中已经建立的准则予以诊断与监测。患者可能包括人类、家居陪伴动物与家畜，其剂量为上面所述者。
疗程可能依照所用的化合物和要治疗的特别病症而变化；不过，对于大部份疾病的治疗，较佳者为每日投药四次或更低的频率。一般而言，更佳者为每日投药二次的剂量疗程，而特别较佳者为每日投药一次。对于治疗急性疼痛时，宜于采用可以快速地达到有效浓度的单一剂量。不过，要理解者，用于任合特定患者的明确剂量和疗程是决定于多种因素者，包括所使用的特定化合物的活性，年龄、体重、一般健康状况，性别、饮食、投药时间、投药途径、以及排泄速度、药物组合与接受治疗期间特定疾病的严重性。一般而言，较佳者为使用足以提供有效治疗的最低剂量。通常可以对患者使用适合用于受治疗或要预防的病症的医学或兽医准则予以追踪。
因暴露于辣椒素受体活化刺激而产生症状的患者包括患有因热、光、催泪气体或酸引起的灼伤的个体或其黏膜暴露(例如，因摄入、吸入或眼睛接触)辣椒素(例如，来自辣胡椒或胡椒喷雾中)或相关的刺激物诸如酸、催泪气体、传染性制剂或空气污染物的个体。所造成的症状(可以使用本发明所提供的VR1调节剂，尤其是拮抗剂治疗的症状)可能包括，例如，疼痛、支气管收缩和发炎。
可以使用本发明所提供的VR1调节剂予以治疗的疼痛可为慢性或急性疼痛，且包括，但是不限定于，周边神经媒介疼痛(尤其是神经病变性疼痛)。本发明所提供的化合物可用来治疗，例如，后乳房切除术疼痛征候群、残肢疼痛、幻肢疼痛、口腔神经病变性疼痛、牙痛(牙齿疼痛)、全口齿疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、反射交感神经营养障碍、三叉神经痛、骨关节炎、类风湿关节炎、纤维肌痛、吉兰-拜瑞(Guillain-Barre)症候群、感觉异常性股痛、口腔灼热症候群及/或两侧周边神经病变。其它的神经病变性疼痛状况包括灼状神经痛(反射交感神经营养障碍-RSD、周边神经损伤后续发)，神经炎(包括，例如，坐骨神经炎、周边神经炎、多发神经炎、视神经炎、热病后神经炎、游走性神经炎、节段神经炎和刚波氏神经炎(Gombaultneuritis))，神经元炎(neuronitis)，神经痛(例如，上面述及者，颈臂神经痛、炉侧神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、偏头痛神经痛、自发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、下颌关节神经痛、摩顿氏神经痛(Morton’s neuralgia)、鼻睫状神经痛、枕骨神经痛、红色神经痛、史榴逗氏神经痛(Sluder’s neuralgia)、脾颚神经痛、眶上神经痛和翼管神经痛)，手术相关的疼痛，肌肉骨骼疼痛，AIDS-相关的神经病变、MS-相关的神经病变，以及脊椎伤害相关疼痛。头痛，包括涉及周边神经活性的头痛，诸如窦头痛、簇头痛(亦即，偏头痛神经痛)与某些紧张性头痛以及偏头痛，也可以按照本发明所述予以治疗。例如，偏头痛性头痛可以经由在患者经历偏头痛前先兆之际立即投予本发明所提供的化合物予以预防。可以按照本发明所述予以治疗的其它疼痛状况包括“口腔灼热症候”、分娩疼痛、夏科氏疼痛(Charcot’spain)、肠胀气痛、月经疼痛、急性和慢性背痛(例如下背疼痛)、痔疮疼痛、消化不良疼痛、咽痛、神经根疼痛、等位疼痛(homotopic pain)和异位疼痛(heterotopic pain)-包括癌症相关的疼痛(例如，在患有骨癌的患者体内者)，与毒素暴露(例如，因为被蛇咬、蜘蛛咬、或昆虫叮所导致者)相关的疼痛(与发炎)，以及与创伤相关的疼痛(例如，后手术后疼痛、来自割伤、挫伤和断骨的疼痛，以及烧烫伤疼痛)。可以按照本发明所述予以治疗的其它疼痛状况包括与炎性肠部疾病相关的疼痛、刺激性肠部症候群及/或炎性肠部疾病。
于某些方面中，本发明所提供的VR1调节剂可以用来治疗机械性疼痛。于在本文中使用时，术语“机械性疼痛”是指称头痛以外的疼痛，其不为神经病变性疼痛或因暴露于热、冷或外来化学刺激所致。机械性疼痛包括物理性创伤(有别于热或化学灼伤、或其它暴露到有害化学物质的刺激性及/或疼)诸如；手术后疼痛及来自割伤、挫伤和断骨引起的疼痛；牙痛；全口齿疼痛；神经根疼痛；骨关节炎；类风湿性关节炎；纤维肌痛；感觉异常性股痛；背痛；癌症相关疼痛；咽痛；腕管症候群；以及来自骨折、分娩、痔疮、肠部胀气、消化不良、和月经引起的疼痛。
可以治疗的搔痒包括干癣性搔痒、因血液透析所致搔痒、疟疾造成的搔痒(aguagenic pruitus)、以及与阴道前庭炎、接触性皮肤炎、昆虫叮咬和皮肤过敏相关的搔痒。可以按照本发明所述予以治疗的尿道状况包括尿失禁(包括溢尿性失禁、急性尿失禁和压力性尿失禁)，以及过动症或不稳定性膀胱疾病(包括因脊柱造成迫肌过度反射和膀胱过敏)。于某些此等治疗方法中，是将VR1调节剂通过导管或类似的装置投药，直接注射VR1调节剂到膀胱内。本发明所提供的化合物也可以用为止咳药(防止、疏减或压制咳嗽)且用于治疗呃逆，以及促进肥胖患者的减轻体重。
于其它方面中，可以使用本发明所提供的VR1调节剂于组合治疗中用以治疗涉及发炎成分的病症。此等状况包括，例如，自体免疫病变以及已知具有发炎成分的病理性自体免疫反应包括，但是不限定于，关节炎(尤其是类风湿关节炎)、干癣、克隆氏症、红斑狼疮、刺激性肠部症候群、组织移植物排斥和移植器官的过急性排斥。其它此等状况包括创伤(例如，头部或脊柱受伤)、心脏-与脑-血管疾病以及某些传染性疾病。
于此等组合治疗法中，VR1调节剂是与消炎剂一起投予患者。也可以将VR1调节剂与消炎药包含在相同的药物组合物中，或者可分开依任何顺序投药。消炎剂包括，例如，非类固醇消炎药(NSAIDs)，非专一性-和环氧化酶-2(cyclooxygenase-2)(COX-2)专一性环氧化酶酵素抑制剂，金化合物，皮质类固醇，胺甲喋呤(methotrexate)、肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂、抗-TNFα抗体，抗-C5抗体，以及介白素-1(IL-1)受体拮抗剂。NSAIDs实例包括，但是不限定于，异丁苯丙酸(ibuprofen)(例如，ADVILTM、MOTRINTM)，氟布洛芬(flurbiprofen)(ANSAIDTM)、那普洛辛(naproxen)或那普洛辛钠盐(naproxen sodium)(例如，NAPROSYN、ANAPROX、ALEVETM)、二氯苯胺苯乙酸(diclofenac)(例如，CATAFLAMTM、VOLTARENTM)、二氯苯胺苯乙酸钠(diclofenac sodium)和双氯芬酸钠与米索前列醇(misoprostol)的组合(例如，ARTHROTECTM)、速灵达(sulindac)(CLINORILTM)、 丙_(oxaprozin)(DAYPROTM)、二氟苯水杨酸(diflunisal)(DOLOBIDTM)、炎痛喜康(piroxicam)(FELDENETM)、吲哚美辛(indomethacin)(INDOCINTM)、乙哚乙酸盐(etodolac)(LODINETM)、非诺洛芬钙(fenoprofen calcium)(NALFONTM)、酮洛芬(ketoprofen)(例如，ORUDISTM、ORUVAILTM)、萘丁美酮钠(sodium nabumetone)(RELAFENTM)、柳氮磺胺嘧啶(sulfasalazine)(AZULFIDINETM)、四苯醯吡咯乙酸钠(tolmetin sodium)(TOLECTINTM)、和羟氯喹(hydroxychloroquine)(PLAQUENILTM)。有一类NSAIDs是由可抑制环氧化酶(COX)酵素的化合物所组成。NSAIDs进一步包括水杨酸盐诸如乙醯基水杨酸或阿司匹林，水杨酸钠，胆碱和水杨酸镁(TRILISATETM)，和水杨醯水杨酸(salsalate)(DISALCIDTM)，以及皮质类固醇诸如可松体(cortisone)(CORTONETM乙酸盐)、地塞米松(dexamethasone)(例如，DECADRONTM)、甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)(MEDROLTM)、氢化泼尼松(PRELONETM)、氢化泼尼松磷酸钠(PREDIAPREDTM)、以及泼尼松(predinisone)(例如，PREDNICEN-MTM、DELTASONETM、STERAPREDTM)。
在此等组合治疗法中，VR1调节剂的适当剂量通常为如上所述者。消炎剂的剂量和投药方法可以参见，例如，载于Physician’s DeskReference中的制造商说明书。于某些具体实施例中，VR1调节剂和消炎剂的组合投药可以导致产生治疗效用所需的消炎剂剂量的减低(亦即，减少最低治疗有效量)。因此，较佳者，于本发明组合物或组合治疗法中的消炎剂的剂量最好低于不与VR1拮抗剂组合投药时，制造商所建议的最大消炎剂剂量。更佳者，此剂量低于不与VR1拮抗剂组合投药时，制造商所建议的最高消炎剂剂量的3/4，甚至更佳者低于1/2，而最佳剂量为低于最高剂量的10％。需要达到所需效用的组合物中所含VR1拮抗剂成分的剂量会受到该组合物所含消炎剂药成分剂量和效力影响。
于某些较佳具体实施例中，VR1调制剂和消炎剂的组合投药是将一种或多种VR1调节剂和一种或多种消炎剂包装在同一包装中，在同一包装中分装在不同容器中，或为含有一种或多种VR1拮抗剂和一种或多种消炎剂的混合物装在同一容器中。较佳的混合物是经调配成为经口投药用(例如，呈丸剂、胶囊、锭剂等等)。于某些具体实施例中，包装包含卷标，指示该一种或多种VR1调节剂和一种或多种消炎剂是用于共同治疗发炎疼痛病症。
于其它方面中，本发明所提供的VR1调节剂可以与一种或多种其它疼痛纾解医药组合使用。某些此等医药也为消炎剂，且为上面所列出者。其它的此等医药为麻醉止痛剂，彼等典型地是作用于一种或多种类鸦片受体亚型(例如，μ、κ及/或δ)，较佳是作为促效剂或部份促效剂。此等药剂包括鸦片制剂、鸦片制剂衍生物或类鸦片剂，以及彼等的医药上可接受的盐和水合物。于较佳具体实施例中，麻醉止痛药的明确实例包括阿芬他泥(alfentanyl)、安那度(alphaprodine)、氨苄度冷丁(anileridine)、培集屈密特(bezitramide)、丁基原啡因(buprenorphine)、可待因(codeine)、二乙醯基二氢吗啡(diacetyldihyromorphine)、二乙醯基吗啡(diacetylmorphine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、氰苯哌酯(diphenoxylate)、乙基吗啡(ethylmorphine)、芬太尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、二氢可待因酮(hydrocodone)、二氢吗啡酮(hydromorphone)、异美沙冬(isomethadone)、左旋甲基吗泛(levomethorphan)、佐旋凡(levorphane)、左旋吗泛(levorphanol)、唛啶(meperidine)、美他唑新(metazocine)、美沙酮(methadone)、美沙芬(methorphan)、5-甲基二氢吗啡酮(metopon)、吗啡(morphine)、罂粟萃取物(opiumextracts)、罂粟液萃取物(opium fluid extracts)、粉化罂粟(powdered opium)、粒化罂粟(granulated opium)、生罂粟(rawopium)、罂粟酊剂(tincture of opium)、14-羟基二氢待因酮(oxycodone)、羟二氢吗啡酮(oxymorphone)、复方樟脑酊(paregoric)、镇痛新(pentazocine)、哌替啶(pethidine)、那尔芬(phenazocine)、匹密诺汀(piminodine)、丙氧吩(propoxyphene)、消旋甲吗南(racemethophan)、外消旋吗泛(racemorphan)、蒂巴因(thebaine)以及前述诸制剂的医药上可接受的盐类和水合物。
麻醉止痛药的其它实例包括，乙醯氧戊甲吗啡(acetorphine)、乙醯基二氢可待因(acetyldihydrocodeine)、乙醯美沙醇(acetylmethadol)、丙烯普鲁汀(allylprodine)、α-乙醯美沙醇(alphracetylmethadol)、阿法-美普鲁汀(alphameprodine)、α-美沙醇(alphamethadol)、苯才西汀(benzethidine)、苯甲基吗啡(benzylmorphine)、β-乙醯美沙醇(betacetylmethadol)、β-美普鲁汀(betameprodine)、β-美沙醇(betamethadol)、β-安那度尔(betaprodine)、环丁甲二羟吗喃(butorphanol)、克罗尼他净(clonitazene)、可待因甲基溴化物(codeine methylbromide)、可待因-N-氧化物(codeine-N-oxide)、赛普诺啡(cyprenorphine)、二氢去氧吗啡(desomorphine)、右旋吗醯胺(dextromoramide)、狄安普鲁密特(diampromide)、二乙基塞丁烯(diethylthiambutene)、二氢吗啡(dihydromorphine)、狄门诺沙多(dimenoxadol)、二甲庚醇(dimepheptanol)、二甲基噻丁烯(dimethylthiamubutene)、二
Figure A20058001868900491
菲定丁酸盐(dioxaphetyl butyrate)、狄匹潘浓(dipipanone)、羟甲吗哺醇(drotebanol)、乙醇、乙基甲基噻丁烯(ethylmethylthiambutene)、爱托尼他净(etonitazene)、羟甲吗啡(etorphine)、爱托失立汀(etoxeridine)、佛莱西汀(furethidine)、羟化吗啡醇(hydromorphinol)、羟基配西汀(hydroxypethidine)、酮基贝米酮(ketobemidone)、左旋吗拉密(levomoramide)、左旋酚醯基吗喃(levophenacylmorphan)、甲基去氧吗啡(methyldesorphine)、甲基二氢吗啡(methyldihydromorphine)、吗啡啶(morpheridine)、吗啡甲基普醯胺(morphine methylpromide)、吗啡甲基磺酸酯(morphinemethylsulfonate)、吗啡-N-氧化物(morphine-N-oxide)、吗咯吩(myrophin)、那诺松(naloxone)、钠丁酚(nalbuyphine)、纳曲酮(naltyhexone)、烟醯可待因(nicocodeine)、烟碱醯吗啡(nicomorphine)、去甲基醯基美沙多(noracymethadol)、去甲基左啡诺(norlevorphanol)、去甲基美沙醇(normethadone)、去甲基吗啡(normorphine)、诺匹哌酮(norpipanone)、苯他索咔因(pentazocaine)、苯吗庚酮(phenadoxone)、非那丙胺(phenampromide)、非诺啡烷(phenomorphan)、苯阿柏尼丁(phenoperidine)、哌腈米特(piritramide)、福尔可定(pholcodine)、普庚索辛(proheptazoine)、普鲁配立汀(properidine)、丙吡胺(propiran)、消旋吗拉密特(racemoramide)、醋氢可酮(thebacon)、三甲利定(trimeperidine)以及其医药上可接受的盐类和水合物。
其它特定代表性止痛剂包括，例如：TALWIN_Nx和DEMEROL_(均得自温莎药厂(Sanofi Winthrop Pharmaceuticals；New York，NY))；LEVO-DROMORAN_；BUPRENEX_(Reckitt & Coleman药厂；Richmond，VA)；MSIR_(Purdue Pharma L.P.药厂；Norwalk，CT)；DILAUDID_(Knoll药厂；Mount Olive，NJ)；SUBLIMAZE_；SUFENTA(a)(Janssen药厂；Titusville，NJ)；PERCOCET_，NUBAIN_和NUMORPHAN_(均得自Endo药厂；Chadds Ford，PA)；HYDROSTAT_IR，MS/S和MS/L(均得自Richwood药厂；Florence，KY)；ORAMORPH_SR和ROXICODONE_(均得自Roxanne Laboratories实验室；Columbus，OH)；以及STADOL_(Bristol-Myers Squibb；New York，NY)。另有其它止痛剂包括CB-2受体促效剂，诸如AM1241，及与α2δ亚单位结合的化合物，诸如加巴喷丁(Neurontin)(Gabapentin)与普瑞巴林(pregabalin)。
于某些方面中，本发明所提供的VR1调节剂可以与一种或多种白三烯受体拮抗剂(例如，抑制半胱胺醯基白三烯CysLT1受体的药剂)组合使用。CysLT1拮抗剂包括孟鲁司特(Montelukast)(顺尔宁(SINGULATIR_；Merck&Co.，Inc.)。此等组合可用来治疗肺部疾病诸如哮喘。
本发明进一步提供治疗尿失禁的组合疗法。于此等方面中，可以使用本发明所提供的VR1调节剂与毒蕈碱受体拮抗剂诸如托特罗定(Tolterodine)(DETROL_；Pharmacia Corporation药厂)或抗胆碱能剂诸如奥昔布宁(Oxybutynin)(DITROPAN_；Ortho-McNeilPharmaceutical，Inc.，Raritan，NJ)。
在此等组合疗法中VR1调节剂的适当剂量通常为上面所述者。其它的疼痛纾解性医药的剂量和投药方法可以参见，例如，载于Physician’s Desk Reference中的制造商说明书。于某些具体实施例中，VR1调节剂和一种或多种其它的疼痛医药的组合投药结果可以降低药产生医疗效用所需的各医疗剂的剂量(例如，其中一种或两种药剂的剂量可能低于上述或制造商所建议的最高剂量的3/4，低于1/2，低于1/4或低于上述或制造商所建议的最高剂量的10％)。于某些较佳具体实施例中，VR1调节剂和一种或多种其它疼痛医药的组合投药是经由将一种或多种该VR1调节剂和一种或多种其它疼痛医药制剂包装在同一包装内而完成，如上文中所述者。
作为VR1拮抗剂的化合物可用于例如群体控制(作为替代催泪气体)或个人保护(例如，呈喷雾调配物)或作为医疗剂以用于经由辣椒素受体去敏化作用而治疗疼痛、搔痒、尿失禁或膀胱过动症。通常，用于群体控制或个人保护的化合物是根据习用的催泪气体或胡椒喷雾技术而调配与使用。
在分开的诸方面中，本发明提供可用本发明所提供的化合物的多种非医药活体外和活体内用途。例如，此等化合物可经标记且用为探针(probe)以用于辣椒素受体的检测和定位(在诸如细胞制剂或组织切片，制剂或其部份中)。此外，本发明所提供的化合物包含适当反应基(诸如，芳基、羰基、硝基或叠氮基)的化合物可用于受体结合位置的光亲和性标记试验。此外，本发明所提供的化合物可以用在受体活性检定中作为阳性对照组，作为用以测定候选试剂结合到辣椒素受体的能力的标准物，或作为正子放射断层扫描摄影(PET)造影或用于单光子放射计算机断层扫描摄影(SPECT)造影。此等方法可以用来鉴定活体内的辣椒素受体。例如，可以使用多种熟知技术中的任何一者来标记VR1调节剂(例如，使用放射性核种诸如氚进行放射标记，如本文中所述者)，然后与样品培养一段适当的时间(例如，由第一次检定结合的时间过程所测定出者)。于培养后，移除掉未结合的化合物(例如，经由清洗)，且使用对于该所采用的标记物为适当的任何方法检测经结合的化合物(例如，可以使用放射自显术或闪烁计数经放射标记的化合物或光谱分析法来检测冷光基团和萤光基团)。作为对照组者，可以使用相同的方式处理含有经标记的化合物与更大量(例如，超过10倍以上)未经标记的化合物的经配对样品。在试验样品中残留着比对照组更大量的可检测标记物即表示样品中有辣椒紊受体存在。可以按照Kuhar在Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley & Sons，NewYork中的第8.1.1至8.1.9段中所述者实施在培养的细胞或组织样品内的辣椒素受体的检测检定法，包括受体放射自显术(受体造影)。
本发明所提供的化合物也可以用在多种习知的细胞分离方法中。例如，可以将调节剂连结到组织培养板或其它担体的内表面，以作为固定亲和性配体，藉此在活体外单离辣椒素受体(例如，单离表达受体的细胞)。于一较佳具体实施例中，是将经连结到萤光标志物，诸如萤光素，与细胞接触后，使用萤光活化的细胞筛选法(FACS)进行分析(或单离)。
本发明所提供的VR1调节剂可以进一步用于鉴定其它结合辣椒素受体的制剂所用的检定法。一般而言，此等检定法为标准的竞争结合检定法，其中，是使用试验化合物取代经结合的经标记VR1调节剂。概述之，此等检定法是经由下列步骤而实施：(a)由辣椒素受体与本发明所述经标记放射性的VR1调节剂在允许VR1调节剂对辣椒素受体结合的条件下接触，藉此产生已结合的经标记VR1调节剂；(b)于不含试验制剂存在下检测与已结合的经标记VR1调节剂含量的讯号；(c)由已结合的经标记VR1调节剂与试验制剂接触；(d)于有试验制剂存在下检测与已结合的经标记VR1调节剂含量相应的讯号；及(e)与在步骤(b)中所检测到的讯号比较，检测在步骤(d)中所检测到的讯号降低程度。
下列实施例是以示范说明方式而绝不是以限制方式提出。除非另外有不同的表明，否则所有的试剂和溶剂都是标准商品级且不再纯化即使用。使用例行修饰法可以变化起始物与其它所采用的步骤来制造本发明所提供的其它化合物。
实施例
实施例1
代表性经取代 啉-4-基胺的制备
本实施例阐明代表性经取代
Figure A20058001868900532
啉-4-基胺5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)- 啉-4-基胺的制备。
1.2-对甲苯基-3-三氟甲基-吡啶
Figure A20058001868900534
于除过气的2-氯-3-(三氟甲基)-吡啶(70.1毫摩尔)、对甲苯基硼酸(70.6毫摩尔)和2M Na2CO3(175.0毫摩尔)在DME(200毫升)中的混合物中在氮气下加入Pd(PPh3)4(2.8毫摩尔)。在80℃下搅拌该混合物整晚后，浓缩、用EtOAc萃取。于Na2SO4上脱水之后，在真空下浓缩，且通过氧化硅凝胶垫而获得2-对甲苯基-3-三氟甲基-吡啶。
2.2-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-(三氟甲基)-吡啶
Figure A20058001868900535
于2-对甲苯基-3-三氟甲基-吡啶(8.4毫摩尔)在H2SO4(6毫升)中的溶液中小心地加入发烟HNO3(2毫升)。在室温下搅拌该混合物1小时。将该混合物倾倒在冰-水(30毫升)中，用EtOAc萃取，使用1N NaOH中和，于Na2SO4上脱水之后，在真空下浓缩而获得2-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-(三氟甲基)-吡啶。
3.2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸
Figure A20058001868900541
于2-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-(三氟甲基)-吡啶(7.1毫摩尔)在吡啶(10毫升)和水(5毫升)中的溶液内，分数份地加入KMnO4(25.3毫摩尔)。在110℃下搅拌该混合物4小时，然后加入另一份25.3毫摩尔的KMnO4与10毫升的水。在110℃下搅拌该混合物整晚，冷却到室温，过滤过硅藻土垫。在真空下浓缩该滤液，用水稀释，且用EtOAc萃洗该水溶液。使用2N HCl中和水层且收集沉淀物而获得2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸。
4.N-甲氧基-N-甲基-2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲醯胺
将2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸(10毫摩尔)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(20毫摩尔)、EDCI(11毫摩尔)、三乙胺(30毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液在室温下搅拌24小时。将该反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液之中且用二氯甲烷萃取。用食盐水萃洗该合并的有机层。于Na2SO4上脱水之后，在真空下浓缩，且通过氧化硅凝胶垫而获得N-甲氧基-N-甲基-2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲醯胺。
5.1-[2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-乙酮
Figure A20058001868900543
于N-甲氧基-N-甲基-2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲醯胺(5毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液，在0℃下加入碘化甲基镁(3M，甲苯中，15毫摩尔)。在室温下搅拌该混合物4小时后，倾倒在1M盐酸之中。用碳酸氢钠中和该混合物且用乙酸乙酯萃取。用食盐水萃洗合并的有机层。于Na2SO4上脱水之后，在真空下浓缩，且通过氧化硅凝胶垫而获得1-[2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-乙酮。
6.1-[2-胺基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-乙酮
Figure A20058001868900551
将1-[2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-乙酮(3.84毫摩尔)于95％EtOH(100毫升)中的溶液用10％Pd/C(150毫克)氢化整晚。过滤过硅藻土垫且将滤液浓缩而获得1-[2-胺基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-乙酮。
7.7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-
Figure A20058001868900552
啉-4-醇
Figure A20058001868900553
于1-[2-胺基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-乙酮(5亳摩尔)在浓盐酸(25毫升)中的溶液内，加入亚硝酸钠(5毫摩尔)/水(5毫升)。于搅拌4小时后，蒸发至干且加入水20毫升与乙酸钠(10毫摩尔)。将该混合物回流2小时，冷却且用乙酸乙酯萃取。用食盐水萃洗合并的有机层。于Na2SO4上脱水之后，在真空下浓缩，且通过氧化硅凝胶垫而获得7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-
Figure A20058001868900554
啉-4-醇。
8.4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)- 啉
Figure A20058001868900556
将7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-
Figure A20058001868900557
啉-4-醇(1亳摩尔)在氧氯化磷(10毫升)中的溶液回流4小时。蒸发至干且在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分溶。用更多的乙酸乙酯萃取且用食盐水萃洗合并的有机层。于Na2SO4上脱水之后，在真空下浓缩，且通过氧化硅凝胶垫而获得4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)- 啉。
9.(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-
Figure A20058001868900559
啉-4-基]-胺
于经除气过的4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-
Figure A20058001868900562
啉(1毫摩尔)、碳酸铯(2毫摩尔)、2-胺基-3-三氟甲基-吡啶(1毫摩尔)在二
Figure A20058001868900563
烷(10毫升)中的混合物中，在氮气下，加入Pd2dba3(0.05毫摩尔)和双膦配体(xantphos)(0.05摩尔；Sigma-Aldrich Corp.，St.Louis，MO)。在90℃下搅拌该混合物整晚，浓缩且用EtOAc萃取。于Na2SO4上脱水之后，且在真空下浓缩。以管柱层析术用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物溶析而获得(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)- 啉-4-基]-胺。
实施例2
其它代表性经取代
Figure A20058001868900565
啉-4-基胺
使用例行修饰法，可以变化起始物与其它所采用的步骤来制造本发明所提供的其它化合物。下列化合物为使用此等方法制备者。
实施例3
其它代表性经取代 啉-4-基胺
使用例行修饰法，可以变化起始物且其它所采用的步骤来制造本发明所提供的其它化合物。下列化合物为使用此等方法制备者。
Figure A20058001868900593
Figure A20058001868900611
实施例4
VR1转感染细胞和膜制剂
本实施例阐述用于辣椒素结合检定法(实施例5)的VR1转感染细胞制剂和含有VR1的膜制剂的制备。
将编码全长度人类辣椒素受体的cDNA(美国专利案第6,482,611号的SEQ ID NO：1、2或3)次克隆到质体pBK-CMV(Stratagene，La Jolla，CA)用以在哺乳动物细胞中重组表达。
使用标准方法将人类胚胎肾(HEK293)细胞经编码全长度人类辣椒素受体的pBK-CMV表达构筑体转感染。在含有G418(400微克/毫升)的培养基内选取培养该经转感染细胞两星期而得到一群安定转感染细胞。经由限制稀释法，从该群细胞中单离出独立纯系而得到纯系的安定细胞株以用于后续实验中。
进行放射性配体结合性实验时，是将细胞接种于T175细胞培养瓶内不含抗生素的培养基中，且生长到约90％融合度。然后使用PBS清洗该瓶且于含有5mM EDTA的PBS中收集细胞。将细胞经由温和离心集结成块且贮存在-80℃下直到要检定为止。
将先前冷冻的细胞利用组织均质器的助匀散在冰冷的HEPES均质缓冲液中(5mM KCl、5.8mM NaCl、0.75mM CaCl2、2mM MgCl2、320mM蔗糖、与10mM HEPES pH7.4)。组织均质液先在1000xg(4℃)离心10分钟以移除细胞核部份与碎屑，然后将第一次离心所得上澄液在35,000xg(4℃)进一步离心30分钟而得到部分纯化的膜部份。于检定之前，将膜再悬浮于HEPES均质缓冲液中。使用一份此膜均质液通过Bradford法(BIO-RAD蛋白质分析套组(Protein Assay Kit)，#500-0001，BIO-RAD，Hercules，CA)测定蛋白质浓度。
实施例5
辣椒素受体结合性检定法
本实施例阐明辣椒素受体结合性的代表性检定法，其可用来测定化合物对辣椒素(VR1)受体的结合亲和性。
使用[3H]树脂毒素(resineferatoxin)(RTX)的结合性试验基本上是按照Szallasi and Blumberg(1992)J.Pharmacol.Exp.Ter.262：883-888中所述进行。于此方案中，是经由在结合反应终止之后，非专一性RTX结合性会因添加牛α1酸糖蛋白(每管100微克)而减低。
[3H]RTX(37 Ci/毫摩尔)是得自国家癌症研究所-费得利克癌症研究与发展中心的化学合成与分析实验室(Chemical Synthesis andAnalysis Laboratory，National Cancer Institute-Frederick CancerResearch and Development Center，Frederick，MD.)所合成者。[3H]RTX也可以得自商业贩售者(例如，药厂Amersham Pharmacia Biotech，Inc，；Piscataway，NJ)。
取实施例4的膜均质液依照前述离心与再悬浮到均质缓冲液达333微克/毫升的蛋白质浓度。在冰上制备结合性检定混合物，且其中包含[3H]RTX(比活性2200 mCi/毫升)、2微升的非放射性试验化合物、0.25毫克/毫升的牛血清白蛋白(Cohn部份fraction V)、和5×104至1×105 VR1转感染细胞。使用上述冰冷的HEPES均质缓冲液(pH7.4)将最后体积调整到500微升(用于竞争结合性检定法)或1,000微升(用于饱和结合性检定法)。非专一结合性是经定义为在1μM非放射性RTX(Alexis Corp.；San Diego，CA)存在中发生者。对于饱和结合，是将[3H]RTX的添加浓度范围为7至1000pM，稀释1至2次。典型做法为每条饱和结合性曲线收集11个浓度点。
竞争结合性检定是在60pM[3H]RTX与各种浓度的试验化合物的存在中实施。结合性反应是经由将检定混合物移到37℃水浴中而开始，且在培养60分钟后，该等试管在冰上冷却而终止反应。经由使用前事先用1.0％PEI(聚乙烯亚胺)预浸泡2小时的WALLAC玻璃纤维滤纸(PERKIN-ELMER，Gaithersburg，MD)上过滤，将经膜结合的RTX从游离的RTX以及任何与α1酸糖蛋白结合的RTX分离出。让滤纸干燥整晚后，添加WALLAC BETA SCINT闪烁计数液，且在WALLAC 1205 BETA PLATE计数器中计数。
平衡结合性参数是经由借助于计算机程序FIT P(Biosoft，Ferguson，MO)按照Szallasi，et al.(1993)J.Pharmacol.Exp.Ter.266：678-683中所述将变构性希尔方程式(allosteric Hill equation)代入到测量值而测定的。于此检定中，本发明所提供的化合物通常展示出低于1μM、100nM、50nM、25nM、10nM、或1nM对辣椒素受体的Ki值。
实施例6
钙移动性检定法
本实施例阐明用来评估试验化合物的促效剂或拮抗剂活性的代表性钙移动性检定法。
将经使用表达质体转感染(如实施例4中所述者)藉以表达人类辣椒素受体的细胞接种至FALCON黑边、透明底板96孔板中(#3904，BECTON-DICKINSON，Frankilin，Lakes，NJ)，生长到70至90％融合度。从该96孔板将培养基排空后，于每一个孔中加入FLUO-3AM钙敏感性染料(Molecular Probes，Eugene，OR)(染料溶液：1毫克FLUO-3AM、440微升DMSO和440微升20％普罗尼克酸(pluronic acid)的DMSO溶液，在Krebs-Ringer HEPES(KRH)缓冲液(25mM HEPES、5mM KCl、0.96mM NaH2PO4、1Mm H2SO4、2mM CaCl2、5mM葡萄糖、1mM羧苯磺胺(probenecid)、pH7.4)中稀释1∶250)，每孔50微升稀释溶液)。使用铝箔覆盖该板，且在37℃含有5％CO2环境中培养1至2小时。于此培养后，从该板排空染料，使用KRH缓冲液洗涤该细胞一次，且再悬浮于KRH缓冲液中。
辣椒素EC50的测定法
为了测定化合物在表达辣椒素受体的细胞中对辣椒素或其它类香草醇促效剂促效或拮抗钙移动性反应的能力，因此先测定促效剂辣椒素的EC50。于每一个按照上面所述制备的细胞孔中加入20微升KRH缓冲液和1微升的DMSO。以FLIPR仪器将100微升的辣椒素的KRH缓冲液自动转感染到每一个孔中。使用萤光扫瞄器(FLUOROSKANASCENT)(Labsystems；Franklin，MA)或FLIPR(萤光测定仪显影板读数系统；Molecular Devices，Sunnyvale，CA)任一种仪器追踪辣椒素诱导的钙移动性作用。使用在施加促效剂后的30与60秒钟之间所得到的数据制成8点的浓度效应曲线，最后的辣椒素浓度为1nM至3μM。使用KALEIDAGRAPH软件(Synergy Software，Reading，PA)将数据代入下面的方程式：
y＝a*(1/(1+(b/x)°))
以测定出对该反应的50％激发浓度(EC50)。于此方程式中，y为最高萤光讯号，x为促效剂或拮抗剂(于此情况中指为辣椒素)浓度，a为Emax，b相当于EC50值且c为希尔是数(Hill coefficient)。
促效剂活性测定法
将试验化合物溶解在DMSO中，于KRH缓冲液中稀释，且立即加到按照上面所述制备的细胞。也于相同的96孔板中的细胞中加入100nM辣椒素(约为EC90浓度)作为阳性对照组。检定孔中的试验化合物最后浓度为介于0.1nM至5μM之间。
试验化合物作为辣椒素受体的促效剂的能力是经由测量表达辣椒素受体的细胞被该化合物所诱发的萤光反应随化合物浓度的变化而测定。按照上面所述代入此数据而得EC50值，此值通常小于1微摩尔浓度，较佳者小于100nM，且最佳者小于10nM。每一种试验化合物的效力程度也经由计算指定试验化合物浓度(典型为1μM)诱发的反应相对于100nM辣椒素所诱发的反应而测定出。此数值称为讯号百分比(POS)，是用下面的方程式计算出：
POD＝100*试验化合物反应/100nM辣椒素反应
此分析提供同时试验化合物作为人类辣椒素受体促效剂的强度和效力的定量法。人类辣椒素受体促效剂通常在低于100μM的浓度，或较佳者低于1μM的浓度，或最佳者在低于10nM的浓度诱发可检测的反应。于1μM浓度时，对人类辣椒素受体的效力程度较佳为大于30POS，更佳为大于80POS。某些促效剂如在下文所述的检定中，于低于4nM的化合物浓度下没有可检测的拮抗剂活性，即证实其基本上没有拮抗剂活性，更佳为低于10μM的浓度，即最佳于为低于或等于100μM的浓。
拮抗剂活性测定法
将试验化合物溶解在DMSO中，稀释于20微升KRH缓冲液中，使得在检定孔中的最后试验化合物浓度为介于1μM至5μM之间，且加到按照上面所述制备的细胞。将含有制备的细胞和试验化合物的96孔板放在黑暗室温中0.5至6小时。重要者为该培养不要超过6小时。在正要测定萤光反应之前，以FLIPR仪器自动地在96孔板的每一个孔中加入按照上面所述测定出的EC50浓度两倍的100微含升辣椒素的KRH缓冲液以达到200微升的最后体积和等于EC50的最后辣椒素浓度。于检定孔中的试验化合物最后浓度为介于0.1μM至5μM之间。辣椒素受体的拮抗剂在10微摩尔浓度或更低，较佳者1微摩尔浓度或更低，使此反应相对于配对对照组(亦即，在没有试验化合物之中，以两倍EC50浓度的辣椒素处理过的细胞)，可将此反应值减低至少约20％，较佳者至少约50％，且最佳者至少约80％。取相对于在辣椒素的存在下及没有拮抗剂下所观察到的反应降低50％时所需拮抗剂浓度即为该拮抗剂的IC50值，且其较佳者为低于1微摩尔浓度、100纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度、或1纳摩尔浓度。
某些较佳的VR1调节剂为基本上不含促效剂活性的拮抗剂，如在上面所述检定中于化合物浓度低于4nM，更佳者于低于10μM的浓度且最佳者于低于或等于100μM的浓度仍然没有可检测的促效剂活性所证实者。
实施例7
微粒体活体外半生期
本实施例阐明使用代表性肝微粒体半生期检定法评定化合物的半生期值(t1/2值)。
汇集的(pooled)人类肝微粒体是得自XenoTech LLC(Kansas City，KS)。此等肝微粒体也可以得自活体外技术(In Vitro Technologies)(Baltimore，MD)或组织转形技术(Tissue TransformationTechnologies)(Edison，NJ)。准备六份试验反应，每一者包含25微升的微粒体、5微升的100μM试验化合物溶液、和399微升的0.1M磷酸盐缓冲液(19毫升的0.1M NaH2PO4、81毫升的Na2HPO4、使用H3PO4调整到pH7.4)。制备第七份反应作为阳性对照组，其中含有25微升的微粒体、399微升的0.1M磷酸盐缓冲液、和5微升的100μM具有已知代谢性质的验化合物(例如，苯二甲氮卓(DIAZEPAM)或氯氮平(CLOZAPINE))的溶液。将诸反应液在39℃培养10分钟。
经由将16.2毫克NADP和45.4毫克葡萄糖-6-磷酸盐稀释在4毫升100mM MgCl2之中以制备辅因子(CoFactor)混合物。经由将214.3微升的葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶(洛氏药厂(Roche MolecularBiochemicals；Indianapolis，IN)供应)稀释在1285.7微升的蒸馏水内而制备葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶溶液。将71微升的起始反应混合物(3毫升的辅因子混合物；1.2毫升的葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶溶液)加到六份试验反应中的五份及阳性对照组中。将71微升的100mM MgCl2加到第六份试验反应中作为阴性对照组。于每一个指定时间点(0、1、3、5和10分钟)，用吸管将75微升的每一个反应混合物加到96孔含有75微升冰冷乙腈的深孔板的孔中。将样品涡旋且于3500rpm离心10分钟(Sorval T 6000D离心机，H1000B转子)。将每一个反应的75微升上澄液移到96孔板中，其中各孔含有150微升0.5μM具有已知的LCMS图形的化合物溶液(内标准)。进行每一个样品的LCMS分析法，且由AUC测量未代谢的试验化合物含量，标绘出化合物浓度对时间的曲线，外插得到试验化合物的t1/2值。
本发明提供较佳化合物在人类肝微粒体中的活体外t1/2值最好大于10分钟且小于4小时，较佳者介于30分钟与1小时之间，。
实施例8
MDCK毒性检定法
本实施例阐明使用Madin Darby犬肾(MDCK)细胞的细胞毒性检定法进行化合物毒性的评定。
于透明底板96孔板(PACKARD，Meriden，CT)的每一个孔中加入1微升的试验化合物，使检定中化合物最后浓度为10微摩尔浓度、100微摩尔浓度或200微摩尔浓度。将不含试验化合物的溶剂加到对照组孔中。
将MDCK细胞，ATCC no.CCL-34(美国菌种培养收集处(AmericanType Culture Collection，Manassas，VA))采用ATCC生产资料页中的指示，维持在无菌状态。使用胰蛋白酶处理(trypsinized)汇聚的MDCK细胞，予以收集，使用温热(37℃)培养基(VITACELL MinimumEssential Medium Eagle，ATCC catalog#30-2003)将其稀释到0.1×106细胞/毫升的浓度。添加100微升稀释的细胞至各孔中，但其中5个标准曲线对照组孔中改含100微升没有细胞的温热培养基。然后将该板置于37℃95％O2、5％CO2下，恒定震荡培养2小时。于培养后，于每一个孔中加入50微升哺乳动物细胞溶胞液(得自PACKARD(Meriden，CT)ATP-LITE-M Luminescent ATP检测套组)，使用PACKARDTOPSEAL贴纸覆盖诸孔且将诸板置于适当的震荡器上以约700rpm震荡2分钟。
相对于没有处理的细胞，会造成毒性的化合物将会减低ATP生产。ATP-LITE-M冷光(Luminescent)ATP检测套组通常是根据制造商的指示用来测量在有处理和没有处理的MDCK细胞中的ATP产量。先让PACKARD ATP-LITE-M试剂平衡到室温。一旦平衡后，将经冷冻干燥的受质溶液在5.5毫升受质缓冲液(来自套组)中再重新组成。将经冷冻干燥的ATP标准溶液在去离子水中再组成以得到10mM储液(stock)。于5个对照组孔中，将10微升的经系列稀释的PACKARD标准溶液加到每一个标准曲线对照组孔中，而使各依序孔中达到200nM、100nM、50nM、25nM、和12.5nM的最后浓度。于所有的孔中加入PACKARD受质溶液(50微升)，然后予以覆盖，且将诸板置于适当的震荡器上以约700rpm震荡2分钟。于每一个板的底部贴上白色PACKARD贴纸且使用箔片包裹诸板，将样品保持在黑暗中10分钟。之后，在22℃使用冷光计数器(例如，PACKARD TOPCOUNT微分析板闪烁与冷光计数器(Microplate Scintillaiton and Luminescence Counter)或TECANSPECTRAFLUOR PLUS)测量冷光，且从标准曲线计算ATP含量。比较试验化合物处理过的细胞中的ATP含量与对未经处理的细胞中所测定到ATP含量。使用10μM较佳试验化合物处理过的细胞中的ATP含量为未经处理的细胞的至少80％，较佳者至少90％。于使用浓度为100μM的试验化合物时，使用较佳试验化合物处理过的细胞中检测到的ATP含量为未经处理的细胞的至少50％，较佳者至少80％的ATP含量。
实施例9
背根神经节细胞检定法
本实施例阐明用来评定化合物的VR1拮抗剂或促效剂活性的代表性背根神经节细胞检定法。
使用标准方法从新生大鼠切下DRG，予以解离与培养(Aguayo andWhite(1992)Brain Research 570：61-67)。于48小时培养之后，清洗细胞一次且与钙敏感性染料Fluo 4 AM(2.5至10微克/毫升；TefLabs，Austin，TX)培养30至60分钟。之后，再清洗细胞一次。使用萤光计测量Fluo-4萤光的变化监测细胞中钙浓度因添加辣椒素至细胞中而随VR1增加的变化。收集数据60至180秒以测定出最大萤光讯号。
于拮抗剂检定法中，是将多种浓度的化合物分别加到细胞。然后以化合物浓度为函数标绘出萤光讯号曲线以鉴定达到抑制50％辣椒素活化反应时所需的浓度，或IC50。辣椒素受体拮抗剂较佳地具有低于1微摩尔浓度、100纳摩尔浓度、10纳摩尔体度或1纳摩尔浓度的IC50。
于促效剂检定法中，是将多种浓度的化合物分别加到没有添加辣椒素的细胞中。作为辣椒素受体促效剂的化合物使用萤光计测量Fluo-4萤光变化时，细胞内钙浓度会随VR1增加。EC50，或达到辣椒素活化反应的最高讯号的50％时所需的浓度较佳为低于1微摩尔浓度、低于100纳摩尔浓度或低于10纳摩尔浓度。
实施例10
测定疼痛舒减所用的动物模型
此实例说明检定化合物舒减疼痛程度的代表性方法。
A.疼痛舒减检验
下列方法可以用来评定疼痛舒减。
机械性异常疼痛(mechanical allodynia)
机械性异常疼痛(对无害性刺激产生的异常反应)基本上是按照Chaplan et al.(1994) J.Neurosci.Methods 53：55-63以及Tal andEliav(1998)Pain 64(3)：511-518之中所述予以评定。取一系列各具不同刚硬度的von Frey丝线(典型为一系列中有8至14种丝线)以刚好足以弯曲该丝的力量施加到后爪的足底表面。将该丝线保持在此位置不超过3秒钟或直到该大鼠出现阳性异常疼痛反应为止。阳性异常疼痛反应包括举起受扰的爪接着立即舐或摇动其爪。采用狄克森上下分析法(Dixon up-down method)决定各丝线的施加顺序与频率。检验是从该系列的中等丝线凯始，随后依向上或向下顺序连续施加，分别依开始时所使用的丝线是否出现阴性或阳性反应而定。
若使用此等化合物处理过的大鼠相较于未经处理对照组或经媒剂处理的大鼠需要使用较高刚硬度的凡弗瑞(von Frey)丝线予以刺激才能诱发阳性异常疼痛反应时，则该化合物可有效地逆转或预防类似机械性异常疼痛的症状。或者，或除此以外，可在投予化合物之前与之后实施对动物的慢性疼痛检验。于此等检定中，相较于处理之前，或相对于对也具有慢性疼痛但是没有处理或使用媒剂处理的动物诱导响应所需的丝线，有效的化合物可以在处理之后，诱导反应所需丝线刚度较为增加。试验化合物是在疼痛发作之前或之后投药。于在疼痛发作之后投予试验化合物时，是在投药之后的10分钟到3小时实施检验。
机械性痛觉过敏
机械性痛觉过敏(一种对疼痛刺激的反应过度)基本上是按照Kochet al.(1996)Analgesia 2(3)：157-164中所述予以检验。将大鼠放置在具有加温、穿孔金属地板的个别隔间笼内。在任一只后爪足底表面上温和针刺后，测量后爪抽回的时间期(亦即，动物将其后爪放回地板上之前保持向上举起之时间)。
若化合物使后爪抽回的时间期有令人满意的明显缩短，则该化合物可提供降低机械性痛觉过敏。试验化合物可在疼痛发作之前或之后投药。对于在疼痛发作之后投予试验化合物者，是在投药之后的10分钟到3小时实施检验。
热痛觉过敏
热痛觉过敏(一种对有害热刺激的反应过度)基本上是按照Hargreaves等人说明于(1988)Pain 32(1)：77-88中测量。简言之，将动物任一只后爪的足底表面施加恒定的辐射热源。直到抽回后爪的时间(亦即，动物移动其后爪之前施加热之时间期)，另外也称为热阀值或潜伏期，即决定动物后爪对热的敏感性。
若化合物使后爪抽回的时间期(亦即，出现反应的热阀值或潜伏期增长)有令人满意的明显增加，则该化合物可降低热痛觉过敏。试验化合物可在疼痛发作之前或之后投药。对于在疼痛发作之后投予化合物者，是在投药之后的10分钟到3小时实施检验。
B.疼痛模型
疼痛可以经由使用下列任何一种方法予以诱导，以用来检验化合物的止痛效力。一般而言，使用雄性SD大鼠和下列至少一种模型时，本发明所提供的化合物可在上述至少一种检验方法测定时，使疼痛达令人满意的明显减低。
急性发炎疼痛模型
急性发炎疼痛基本上是按照Field等人说明于(1997)Br.J.Pharmacol.121(8)：1513-1522中所述使用角叉菜胶模型中予以诱导。将100至200微升的1至2％角叉菜胶溶液注射到大鼠的后爪。于注射后的3至4小时，使用上述方法检验动物对热和机械性刺激的敏感性。于检验前，或注射角叉菜胶前，对动物投予试验化合物(0.01至50毫克/仟克)。该化合物可以经口或任何非经肠途径，或局部投药至爪部。在此模型中纾解疼痛的化合物可使机械性异常疼痛及/或热痛觉过敏有令人满意的明显降低。
慢性发炎疼痛模型
使用下列一种方法诱导慢性发炎疼痛：
1.基本上是按照Bertorelli等人说明于(1999)Br.J.Pharmacol.128(6)：1252-1258的方法，及Stein等人说明于(1998)Pharmacol.Biochem.Behav.31(2)：455-51的方法，将200微升完全弗罗因德佐剂(Complete Freund Adjuvant)(0.1毫克经热杀死且干燥的结核菌(M.Tuberculosis))注射到大鼠的后爪：100微升注射到爪背面，100微升注射到足底表面。
2.基本上按照Abbadie等人说明于(1994)J.Neurosci.14(10)：5865-5871的方法，使用150微升的CFA(1.5毫克)注射到大鼠的胫骨跗骨关节。
于任一方法中，在注射CFA之前，先取得各实验动物后爪对机械性异常疼痛与热刺激的个别敏感度底限。
于注射CFA后，按照上述检验大鼠的热痛觉过敏、机械性异常疼痛和机械性痛觉过敏。为了确使其发展出症状，在CFA注射后的第5、6和7天检验大鼠。于第7天，使用试验化合物，吗啡或媒剂处理动物。以口服剂量为1至5毫克/仟克的吗啡作为适合的阳性对照组。典型使用的试验化合物剂量为0.01-至50毫克/仟克。化合物可在检验前呈单一大丸剂形式投药或在检验前，每天投药一次或二次或三次，进行数天。药物可以经口或任何非经肠途径，或局部投药给动物。
其结果以最高可能效力百分比(Percent Maximum PotentialEfficacy)(MPE)表示。0％MPE是经定义为媒剂的止痛效力。100％MPE是经定义为动物恢复注射CFA前的底线敏感度。在此模型中纾解疼痛的化合物所得到的MPE为至少30％。
慢性神经病变性疼痛模型
慢性神经病变性疼痛基本上是按照Bennett and Xie(1988)Pain33：87-107中所述使用对大鼠的坐骨神经的慢性收缩伤害(chronicconstriction injury)(CCI)予以诱导。将大鼠麻醉(例如，经腹膜内使用剂量50-至65毫克/仟克的戊巴比妥(pentobarbital)及视需要再增加剂量)。将后肢侧面刮毛且消毒。使用无菌技术，在后肢侧面上于大腿中部实施切开术。将股二头肌切成钝端且暴露出坐骨神经。在每只动物的其中一只后肢上，依约1至2毫米的间隔将四条结扎线松弛结扎坐骨神经。另一只后肢没有将坐骨神经结扎且没有处理。以连续方式将肌肉闭合且使用伤口夹或缝合线将皮肤缝合。按照上述对该等大鼠评定机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏和热痛觉过敏。
当化合物在此模型中，在即将检验前以单一大丸剂形式投药或在检验前，每天投药一次或二次或三次，进行数天(0.01-至50毫克/仟克，经口、非经肠地或局部地投药)时，纾解疼痛的化合物可使在机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏及/或热痛觉过敏有令人满意的明显降低。

Claims (56)

1.一种具有下式的化合物：
Figure A2005800186890002C1
或其医药上可接受的盐，式中：
W、Y和Z独立地为N或CRZ；
RZ于每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、胺基、C1-C6烷基、卤基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤基C1-C6烷氧基；
R3为氢、卤素、氰基、胺基、C1-C4烷基或卤基C1-C4烷基；
Ar1和Ar2为独立地选自5至10元芳族碳环和杂环，它们每一个带有0至3个独立地选自下列的取代基：卤素、氰基、硝基和式LRa基团；
L于每次出现时独立地选自单一共价键、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m。S(O)mN(Rx)、与N[S(O)mRx]S(O)m；其中m每一出现时为独立地选自0、1和2；且Rx于每次出现时为独立地选自氢和C1-C8烷基，或Rx与Ra一起形成视需要经取代的4至7元杂环族环；且
Ra于每次出现时为独立地选自：
(i)氢；和
(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、卤基C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、单-和二-(C1-C8烷基)胺基、(3至10元杂环)C0-C4烷基以及与Rx一起形成的4至7元杂环基团，它们每一个含有从0至6个独立地选自下列的取代基：(a)羟基、卤素、胺基、胺基羰基、氰基、硝基、氧代、和COOH；和(b)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、(C3-C8环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮基、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷氧基羰基、羟基C1-C8烷基、卤基C1-C8烷基、氰基C1-C8烷基、苯基C0-C8烷基、单-和二-(C1-C6烷基)胺基C0-C8烷基、C1-C8烷
基磺酰基、单-或二-(C1-C8烷基)胺基磺酰基、以及(5至7元杂环)C0-C8烷基。
2.如权利要求1的化合物或其盐，其中W、Y和Z各为CH。
3.如权利要求1的化合物或其盐，其中Y为N。
4.如权利要求1的化合物或其盐，其中Z为N。
5.如权利要求1的化合物或其盐，其中Y和Z为N。
6.如权利要求1至5任一项的化合物或其盐，其中Ar1和Ar2为独立地选自苯基及5至6元芳族杂环，其各经0至3个独立选自式LRa基团的取代基取代。
7.如权利要求6的化合物或其盐，其中：
Ar1为苯基或吡啶基，它们每一个各经0至2个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、胺基、硝基、COOH、单-和二-(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基、卤基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤基C1-C6烷氧基；且
Ar2为苯基或吡啶基，它们每一个各经0至3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、胺基、硝基、单-和二-(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基、卤基C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、-(SO2)Rd、-N(Rx)S(O)mRd、和-N[S(Om)Rx]S(O)mRd；其中m为1或2，Rx为氢或C1-C6烷基，且Rd为C1-C6烷基、卤基C1-C6烷基、胺基、单-或二-(C1-C6烷基)胺基、或5至10元、N-键联杂环基，每一个Rd是经0至2个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、胺基、硝基、单-和二-(C1-C6烷基)胺基、C1-C4烷基、卤基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、和卤基C1-C4烷氧基。
8.如权利要求7的化合物或其盐，其中：
Ar1为吡啶基，未经取代者或经卤素、氰基、COOH、C1-C4烷基或卤基C1-C4烷基所取代；且
Ar2为苯基或吡啶基，它们经0至3个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、卤基C1-C4烷基、C2-C6烷基醚、和式-(SO2)Rd基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤基C1-C4烷基。
9.如权利要求7的化合物或其盐，其中：
Ar1为苯基，未经取代者或经卤素、氰基、COOH、C1-C4烷基或卤基C1-C4烷基所取代；且
Ar2为苯基或吡啶基，它们经0至2个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、卤基C1-C4烷基、C2-C6烷基醚、和式-(SO2)Rd基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤基C1-C4烷基。
10.如权利要求7的化合物或其盐，其中：
Ar1为吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、或3-卤基-吡啶-2-基；且
Ar2为苯基，吡啶-2-基或吡啶-3-基，它们每一个各在对位带有下列取代基：卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、丙烷磺酰基、丙烷-2-磺酰基、三氟甲烷磺酰基、或2，2，2-三氟乙烷磺酰基。
11.如权利要求7的化合物或其盐，其中：
Ar1为苯基，2-甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、或2-卤基-苯基；且
Ar2为苯基，吡啶-2-基或吡啶-3-基，它们每一个各在对位带有下列取代基：卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、或2，2，2-三氟-1-甲基-乙基。
12.如权利要求1至11任一项的化合物或其盐，其中R3为氢或甲基。
13.如权利要求12的化合物或其盐，其中R3为氢。
14.如权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物具有下式：
式中：
A、B、Y和Z独立地为N或CH；
R4代表0、1或2个独立地选自下列的取代基：卤素、羟基、氰基、胺基、硝基、COOH、单-和二-(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基、卤基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤基C1-C6烷氧基；且
R5代表0、1、2或3个独立地选自下列的取代基：卤素、氰基、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、卤基C1-C4烷基、C2-C6烷基醚和式-(SO2)Rd基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤基C1-C4烷基。
15.如权利要求14的化合物或其盐，其中：
R4代表1个或2个独立地选自下列的取代基：卤素、氰基、COOH、C1-C6烷基和卤基C1-C6烷基；且
R5代表1、2或3个独立地选自下列的取代基：卤素、氰基、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、卤基C1-C4烷基、C2-C6烷基醚和式-(SO2)Rd基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤基C1-C4烷基。
16.如权利要求14的化合物或其盐，其中该化合物具有下式：
式中：
R1为卤素、氰基、C1-C4烷基或卤基C1-C4烷基；
R2为卤素、氰基、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、卤基C1-C4烷基、C2-C6烷基醚或式-(SO2)Rd基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤基C1-C4烷基；
R4a为不存在或代表1个选自下列的取代基：卤素、氰基、COOH、C1-C5烷基和卤基C1-C6烷基；且
R5a为不存在或代表1个选自下列的取代基：卤素、氰基、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、卤基C1-C4烷基和C2-C6烷基。
17.如权利要求16的化合物或其盐，其中R4a和R5a两者都不存在。
18.如权利要求17的化合物或其盐，其中：
R1为卤素、甲基和三氟甲基；且
R2为卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或2，2，2-三氟-1-甲基-乙基。
19.如权利要求1至18任一项的化合物或其盐，其中该化合物在辣椒素受体促效作用的活体外检定中不显现可检测的促效剂活性。
20.如权利要求1至19任一项的化合物或其盐，其中该化合物在辣椒素受体钙移动性检定法中的IC50值为1微摩尔浓度或更低。
21.如权利要求20的化合物或其盐，其中该化合物在辣椒素受体钙移动性检定法中的IC50值为100纳摩尔浓度或更低。
22.如权利要求21的化合物或其盐，其中该化合物在辣椒素受体钙移动性检定法中的IC50值为10纳摩尔浓度或更低。
23.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1至22任一项的化合物或其盐与生理学上可接受的载剂或赋形剂的组合。
24.一种降低细胞辣椒素受体的钙传导性的方法，其包括令表达辣椒素受体的细胞与至少一种如权利要求1至22中任一项的化合物或其盐接触，藉此降低该辣椒素受体的钙传导性。
25.如权利要求24的方法，其中该细胞在动物体进行活体内接触。
26.如权利要求25的方法，其中该细胞为神经细胞。
27.如权利要求25的方法，其中该细胞为膀胱上皮细胞。
28.如权利要求25的方法，其中在接触期间，该化合物存在于该动物体液中。
29.如权利要求25的方法，其中该化合物在动物血液中的浓度为1微摩尔浓度或更低。
30.如权利要求25的方法，其中该动物为人类。
31.如权利要求25的方法，其中该化合物经口投药。
32.一种于活体外抑制类香草醇配体与辣椒素受体结合的方法，该方法包括将辣椒素受体与至少一种如权利要求1至22任一项的化合物或其盐在足以可检测地抑制类香草醇配体与辣椒素受体结合的条件和用量下接触。
33.一种在患者体内抑制类香草醇配体与辣椒素受体结合的方法，该方法包括将表达该辣椒素受体的细胞与至少一种如权利要求1至22任一项的化合物或其盐于足以在活体外可检测地抑制类香草醇配体与表达经克隆的辣椒素受体的细胞结合的用量下接触，藉此抑制该患者体内类香草醇配体与辣椒素受体的结合。
34.如权利要求33的方法，其中该患者为人类。
35.如权利要求33的方法，其中该化合物在患者血液中的浓度为1微摩尔浓度或更低。
36.一种为患者治疗对辣椒素受体调节作用有反应的病症的方法，该方法包括对患者投予治疗有效量的如权利要求1至22任一项的至少一种化合物或其盐，藉此减轻该患者的病症。
37.如权利要求36的方法，其中该患者患有(i)暴露于辣椒素，(ii)因暴露于热所引起的灼伤或刺激，(iii)因暴露于光所引起灼伤或刺激，(iv)因暴露于催泪气体、传染物、空气污染物或胡椒喷雾所引起的灼伤、支气管收缩或刺激，或(v)因暴露于酸所引起的灼伤或刺激。
38.如权利要求36的方法，其中该病症为哮喘或慢性阻塞性肺病。
39.一种治疗患者疼痛的方法，该方法包括对患有疼痛的患者投予治疗有效量的如权利要求1至22任一项的至少一种化合物或其盐，藉此减轻该患者的疼痛。
40.如权利要求39的方法，其中该化合物于患者血液中的浓度为1微摩尔浓度或更低。
41.如权利要求39的方法，其中该患者患有神经病变性疼痛。
42.如权利要求39的方法，其中该疼痛与选自下列的病症相关联：乳房切除手术后的疼痛症候群、残肢疼痛、幻肢疼痛、口腔神经病变性疼痛、牙痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、反射性交感神经性营养障碍、三叉神经痛、骨关节炎、类风湿关节炎、纤维肌痛、格林—巴利症候群、感觉异常性股痛、口腔灼热症候群、两侧周边神经病变、灼痛、神经炎，神经元炎(neuronitis)，神经痛、AIDS相关神经病变、MS相关神经病变、脊髓损伤相关疼痛、手术相关的疼痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、头痛、偏头痛、咽痛、分娩疼痛、痔疮疼痛、消化不良、夏科氏疼痛(Charcot’s pain)、肠胀气疼痛、月经疼痛、癌症、暴露到毒液、刺激性肠部症候群、炎性肠部疾病以及创伤。
43.如权利要求39的方法，其中该患者为人类。
44.一种治疗一患者的搔痒的方法，该方法包括给该患者服用治疗上有效量的至少一种如权利要求1至22任一项的化合物或其盐，藉此减轻该患者的搔痒。
45.一种治疗患者咳嗽或呃逆的方法，该方法包括对该患者投予治疗有效量的如权利要求1至22任一项的化合物或其盐，藉此减轻该患者的咳嗽或呃逆。
46.一种治疗患者的尿失禁或膀胱过动症的方法，该方法包括对该患者投予治疗有效量如权利要求1至22任一项的化合物或其盐，藉此减轻该患者的尿失禁或膀胱过动症。
47.一种促进肥胖患者减轻体重的方法，该方法包括对该患者投予治疗有效量如权利要求1至22任一项的化合物或其盐，藉此促进该患者减轻体重。
48.如权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物或其盐经放射标记。
49.一种测定样品中辣椒素受体是否存在的方法，其包括下列步骤：
(a)使样品与如权利要求1至22任一项的化合物或其盐在允许该化合物与辣椒素受体结合的条件下接触；及
(b)检测结合到辣椒素受体的化合物的含量的讯号指示，且从该讯号指示中测定出该样品中辣椒素受体的存在与否。
50.如权利要求49的方法，其中该化合物是如权利要求48的经放射标记的化合物，且其中该检测步骤包括下列步骤：
(i)从经结合的化合物中分离未结合的化合物；及
(ii)检测样品中经结合的放射标记物的存在与否。
51.一种经包装的医药制剂，其包含：
(a)在容器内的如权利要求23的药物组合物；与
(b)使用该组合物治疗疼痛的说明书。
52.一种经包装的医药制剂，其包含：
(a)在容器内的如权利要求23的药物组合物；与
(b)使用该组合物治疗咳嗽或呃逆的说明书。
53.一种经包装的医药制剂，其包含：
(a)在容器内的如权利要求23的药物组合物；与
(b)使用该组合物治疗肥胖症的说明书。
54.一种经包装的医药制剂，其包含：
(a)在容器内的如权利要求23的药物组合物；与
(b)使用该组合物治疗尿失禁或膀胱过动症的说明书。
55.如权利要求1至22任一项的化合物或其盐在制造用于治疗对辣椒素受体调节有反应的病症中的用途。
56.如权利要求55的用途，其中该病症为疼痛；哮喘；慢性阻塞性肺病；咳嗽；呃逆；肥胖症；尿失禁；膀胱过动症；暴露于辣椒素；因暴露于热所致的灼伤或刺激；因暴露于光所致的灼伤或刺激；因暴露于催泪气体、感染剂、空气污染物或胡椒喷雾所致的灼伤、支气管收缩或刺激；或因暴露于酸所致的灼伤或刺激。
CNA200580018689XA 2004-04-08 2005-04-08 经取代∴啉－4－基胺 Pending CN1964717A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56048504P 2004-04-08 2004-04-08
US60/560,485 2004-04-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1964717A true CN1964717A (zh) 2007-05-16

Family

ID=35149762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200580018689XA Pending CN1964717A (zh) 2004-04-08 2005-04-08 经取代∴啉－4－基胺

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20070191374A1 (zh)
EP (1) EP1732560A4 (zh)
JP (1) JP2007532570A (zh)
CN (1) CN1964717A (zh)
AU (1) AU2005232672A1 (zh)
CA (1) CA2557852A1 (zh)
WO (1) WO2005099710A1 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE365167T1 (de) * 2003-07-10 2007-07-15 Neurogen Corp Aryl-substituierte benzo(d)isothiazol-3-ylamin analoga als capsaicinrezeptormodulatoren
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
WO2008057300A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Redpoint Bio Corporation Trpvi antagonists and uses thereof
JP2009232775A (ja) * 2008-03-27 2009-10-15 Sysmex Corp 生体分子を含む測定用試料の調製方法
MX2021001091A (es) 2015-12-10 2022-04-26 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para usarse en el tratamiento o mejoramiento de la enfermedad de huntington.
EP3634953B1 (en) 2017-06-05 2024-01-03 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
BR112019027717A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
CA3094703A1 (en) 2018-03-27 2019-10-03 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
EP3814357B1 (en) 2018-06-27 2024-05-01 PTC Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
WO2020061476A1 (en) * 2018-09-21 2020-03-26 Jnana Therapeutics, Inc. Small molecules targeting mutant mammalian proteins
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
TW202412816A (zh) 2022-06-10 2024-04-01 美商弗沃德醫療公司 ＴＮＦ—α活性調節劑

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6521618B2 (en) * 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
RS63204A (en) * 2002-01-17 2006-10-27 Neurogen Corporation Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin
US20030158188A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-21 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US20040156869A1 (en) * 2002-12-13 2004-08-12 Neurogen Corporation 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues
TW200510373A (en) * 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) * 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
JP2007520444A (ja) * 2003-09-09 2007-07-26 ニューロジェン・コーポレーション 置換二環式キナゾリン−４−イルアミン誘導体
JP2007509985A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 ニューロジェン・コーポレーション カプサイシン受容体作動薬

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007532570A (ja) 2007-11-15
EP1732560A4 (en) 2010-08-18
CA2557852A1 (en) 2005-10-27
US20070191374A1 (en) 2007-08-16
AU2005232672A1 (en) 2005-10-27
EP1732560A1 (en) 2006-12-20
WO2005099710A1 (en) 2005-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1964717A (zh) 经取代∴啉－4－基胺
CN101014587B (zh) 经取代的二芳基哌嗪基-吡啶类似物
CN101107245A (zh) 经杂芳基取代的哌嗪-吡啶类似物
CN101103028A (zh) 经杂芳基取代的喹啉-4-基氨类似物
CN101232885A (zh) 经取代的哒嗪基喹啉-4-基胺和嘧啶基喹啉-4-基胺类似物
CN1997644A (zh) 被芳基取代的嘌呤类似物
US20060194805A1 (en) Capsaicin receptor agonists
US20040156869A1 (en) 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues
CN104292229A (zh) 2-苯氧基嘧啶酮类似物
CN101563349A (zh) 经卤烷基取代的嘧啶酮衍生物
US7935702B2 (en) Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
US20070219203A1 (en) Arylalkylamino-substituted quinazoline analogues
CN1820001A (zh) 经取代的杂环二芳基胺类似物
US20070105865A1 (en) Substituted bicyclic quinazolin-4-ylamine derivatives
JP2010509224A (ja) ｃｉｓ−シクロヘキシル置換ピリミジノン誘導体
US20070191363A1 (en) Heteroalkyl-substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues
CN1953979A (zh) 经取代的5,12－二吖－苯幷葱类似物
CN102050809A (zh) 拮抗cklf1/ccr4相互作用的3-哌嗪基香豆素衍生物
DE602004007141T2 (de) Aryl-substituierte Benzo(D)isothiazol-3-Ylamin Analoga als Capsaicinrezeptormodulatoren

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication