CN101232885A - 经取代的哒嗪基喹啉-4-基胺和嘧啶基喹啉-4-基胺类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供经取代的哒嗪基和嘧啶基喹唑啉类似物。此等化合物为可用于活体外或活体内调节专一性受体活性的配位体，且特别适用于治疗人类、宠物与家畜的和病理性受体活化作用相关的病症。并提供治疗此等疾病的医药组合物以及方法，及使用此等配位体进行受体定位研究的方法。

Description

经取代的哒嗪基喹啉-4-基胺和嘧啶基喹啉-4-基胺类似物
技术领域
本发明大致为关于具有医药适用性质之经取代哒嗪基-喹啉-4-基胺和嘧啶-喹啉-4-基胺类似物。本发明进一步关于使用此等化合物于治疗与辣椒素受体活化作用相关的病况的用途、用于鉴定其它与辣椒素受体结合的药剂的用途，以及用于作为辣椒素受体检测与定位的探针的用途。
先前技术
疼痛感觉，或伤害感觉，是受一群称为″伤害感受器(nociceptor)″的特化感觉神经元的周边末端所调节。有多种物理与化学刺激会在哺乳动物诱发此等神经元的活化，引起可能有害刺激的辨识。然而，伤害感受器活化作用的不当或过度，会导致使人受尽折磨的急性或慢性疼痛。
神经病理性疼痛涉及没有刺激时的疼痛信号的传递，典型地是由神经系统损伤所致。大多数情况下，此等疼痛被认为是因周边系统受到初次伤害后(例如：经由直接的伤害或全身性疾病)造成周边与中枢神经系统敏化所致。神经病理性疼痛典型为灼热、尖锐痛，而且其强度不但不会减缓，有时还可能随着诱发该疼痛的初次伤害或疾病的恶化更形磨人。
现存对神经病理性疼痛之处理法大多无效。鸦片(如：吗啡)为强力之止痛剂，但由于其不良副作用而使其适用性受限，如：生理性成瘾及戒断特性，及呼吸抑制、情绪变化与并发便秘之肠蠕动下降、恶心、呕吐、及内分泌与自主神经系统改变。此外，神经病理性疼痛经常对传统类鸦片止痛剂疗法没有反应或仅有部份反应。使用N-甲基-D-天冬胺酸拮抗剂克他命(ketamine)或α(2)-肾上腺素激导性促效剂氯压定(clonidine)可减轻急性或慢性疼痛，并可减少类鸦片剂之用量，但此等制剂经常因副作用而无法耐受。
过去曾使用辣椒素局部治疗慢性与急性疼痛，包括神经病理性疼痛。辣椒素为一种衍生自茄科(Solanaceae)植物(包括辣椒)之辛辣物质，似乎可选择性地作用在咸信可介导疼痛之小直径之传入神经纤维(A-δ与C纤维)。对辣椒素之反应特征为在周边组织中持续活化伤害感受器，因而使得周边伤害感受器对一种或多种刺激最后达到去敏感性。由动物研究可见，辣椒素似乎藉由打开钙与钠之阳离子选择性信道而激活C纤维膜去极化。
同样具有类香草醇(vanilloid)部份基团之辣椒素结构类似物亦会引发类似反应。其中一种类似物为树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)，系大戟科(Euphorbia)植物之天然产物。类香草醇受体(VR)系用于说明辣椒素与此等相关刺激性化合物之神经元膜辨识位置。辣椒素反应受到另一种辣椒素类似物(辣椒素受体阻断剂(capsazepine))之竞争性抑制(进而撷抗)，亦受非选择性阳离子信道阻断剂钌红抑制，此等拮抗剂与VR结合不超过中等亲和性(典型Ki值不低于140μM)。
已有人自大鼠与人类之背根神经节细胞(dorsal root ganglioncells)选殖出类香草醇受体。所判别出之第一种类香草醇受体称为1型类香草醇受体(VR1)，术语″VR1″与″辣椒素受体″在本文中可交换使用，系指此型之大鼠与/或人类受体，及哺乳动物同源物。VR1于疼痛感受中之角色已采用缺乏此受体之小白鼠确认，此种小白鼠不会被类香草醇诱发疼痛行为，且对热与发炎之反应已受损。VR1为一种非选择性阳离子信道，当受到高温、低pH与辣椒素受体促效剂时，其开放阈值即下降。此辣椒素受体信道开放后，通常即自表现该受体之神经元与其它附近神经元中释出发炎性肽，增加疼痛反应。受到辣椒素初次活化作用后，辣椒素受体即经由依赖cAMP之蛋白质激酶之磷酸化反应，迅速去敏化反应。
由于其在周边组织中有对伤害感受器之去敏感化的能力，因此VR1促效剂类香草醇化合物已被用为局部麻醉剂。然而，投予促效剂本身可能造成灼热疼痛，而限制其治疗用途。近来已有报告指出VR1拮抗剂(包括某些非类香草醇化合物)亦适用于治疗疼痛(参见例如：PCT国际申请案公告案号WO 02/08221、WO 03/062209、WO 04/054582、WO04/055003、WO 04/055004、WO 04/056774、WO 05/007646、WO 05/07648、WO 05/007652、WO 05/009977、WO 05/009980，以及WO 05/009982)。
因此，需要会与VR1交互作用，但不会诱发VR1促效剂类香草醇化合物之初期疼痛感觉之化合物来治疗慢性与急性疼痛，包括神经病理性疼痛，及其它对辣椒素受体调节作用有反应之症状。本发明可符合此需求，并提供进一步的优点。
发明内容
本发明提供一种如下面式I的经取代哒嗪基-喹啉-4-基胺和嘧啶-喹啉-4-基胺类似物或其医药上可接受的盐：
其中式I：
(1)A为N且B为CR8，或(2)A为CR5且B为N；
Y和Z各自独立地为N或CR1；
每个R1独立地为氢、卤素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基；
R2为：
(i)氢或卤素；或
(ii)C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7员杂环烷基)C0-C4烷基；以上基团各自经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、酮基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；R3为氢、COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基或与R2一起形成稠合的任选经取代的环；
R4为氢、卤素、氰基、氨基、COOH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基；
每个R5独立地为氢、卤素、氰基、氨基、COOH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基；
R8为：
(i)氢、羟基、卤素、氰基、氨基、氨基羰基或COOH；或
(ii)通式为LRa的基团；
Ar为6至10员芳基或5至10员杂芳基，其各自经0至6个独立选自下列的取代基所取代：
(i)酮基；
(ii)通式为LRa的基团；或
(iii)一起形成经0至3个取代基所取代的5至7员稠合杂环的基团，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、酮基、COOH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羟基烷基、C1-C8卤代烷基、苯基C0-C8烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C8烷基磺酰基或(4至7员杂环)C0-C8烷基；
L在每次出现时独立地选自单一共价键、O、(C＝O)、O(C＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、(C＝O)N(Rx)、N(Rx)(C＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)或N[S(O)mRw]S(O)m；其中m在每次出现时独立地选自0、1或2；Rx在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷酰基或C1-C6烷基磺酰基；而Rw为氢或C1-C6烷基；
Ra在每次出现时各自独立地选自：
(i)氢、卤素、氰基或硝基；或
(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8烷基醚、单-或二-(C1-C8烷基)氨基或(3至10员杂环)C0-C6烷基；以上基团各自经0至6个独立选自下列的取代基所取代：
(a)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、酮基、COOH；或
(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羟基烷基、C1-C8卤代烷基、苯基C0-C8烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C8烷基磺酰基或(4至7员杂环)C0-C8烷基，以上基团各自经0至4个独立选自羟基、氨基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基所取代。
在某些方面中，式I之化合物为VR1调节剂，且其于辣椒素受体结合性分析试验中之Ki不超过1微莫耳(micromolar)浓度、500奈莫耳(nanomolar)浓度、100奈莫耳浓度、50奈莫耳浓度、10奈莫耳浓度或1奈莫耳浓度及/或在测定辣椒素受体促效剂或拮抗剂活性分析试验中之EC50或IC50值不超过1微莫耳浓度、500奈莫耳浓度、100奈莫耳浓度、50奈莫耳浓度、10奈莫耳浓度或1奈莫耳浓度。某些具体实施例中，此等VR1调节剂为VR1拮抗剂，且于辣椒素受体活化作用活体外分析试验中(如在本文实施例6所提供的分析试验)在等于IC50值、10倍于IC50值或100倍于IC50值的浓度时，没有可检测到之促效剂活性。
在某些方面中，本文提供所的化合物是以可检测的标记物标记(例如：经放射性标记或经萤光素共轭)。
本发明进一步提供医药组合物，在其它方面，其包含至少一种式I的化合物(如，本文所提供的化合物或其医药上可接受之盐)与生理上可接受之载剂或赋形剂组合。
在又一方面中，本发明提供一种降低细胞辣椒素受体之钙传导的方法，其包括由表现辣椒素受体的细胞(例如：神经)与本文说明之至少一种VR1调节剂以治疗上有效的浓度接触。此等接触可于活体内或于活体外进行。
进一步提供抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合之方法。某些此等态样中，抑制作用系于活体外进行。此等方法包括将本文所说明之至少一种VR1调节剂，于足以检测到抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合之条件与用量或浓度下，与辣椒素受体接触。其它此等态样中，辣椒素受体系在患者体内。此等方法包括使患者体内表现辣椒素受体之细胞接触至少一种本文所说明之VR1调节剂，其VR1所用之浓度为于活体外试验中足以检测到抑制类香草醇配位体对表现经选殖辣椒素受体细胞之结合，因此抑制类香草醇配位体对患者体内之辣椒素受体之结合。
本发明尚提供一种治疗患者体内对辣椒素受体调节作用有反应之症状之方法，其包括对患者投予医疗有效量之至少一种本文所说明之VR1调节剂。
在其它方面，提供一种为患者治疗疼痛之方法，其包括对罹患(或有风险罹患)疼痛之患者投予医疗有效量之至少一种本文所说法明之VR1调节剂。
尚提出一种治疗患者之搔痒、尿失禁、膀胱过动症、咳嗽与/或呃逆之方法，其包括对罹患(或有风险罹患)上述一种或多种症状之患者投与医疗有效量之至少一种本文所说明之VR1调节剂。
本发明尚提供一种促进肥胖患者减轻体重之方法，其包括对肥胖患者投与医疗有效量之至少一种本文所说明之VR1调节剂。
此方法复提供作为与辣椒素受体结合药剂之鉴定，其包括：(a)将辣椒素受体与本文所说明有标记之VR1调节剂，于可使VR1调节剂与辣椒素受体结合之条件下接触，藉以产生已结合之有标记之VR1调节剂；(b)于无试验制剂存在下检测与已结合之有标记VR1调节剂含量相应之讯号；(c)将已结合之有标记VR1调节剂与试验制剂接触；(d)在试验制剂之存在下检测与已结合之有标记VR1调节剂含量相应之讯号；及(e)与步骤(b)所检测到之讯号比较，测定步骤(d)之讯号降低程度。
在又一方面中，本发明提供一种决定样本中是否含有辣椒素受体之方法，其包括：(a)将样本与本文所说明VR1调节剂于可使化合物与辣椒素受体结合之条件下接触；与(b)检测与辣椒素受体结合之VR1调节剂量。
本发明亦提供一种包装之医药制剂，其包含：(a)含于容器中之本文所说明医药组合物；与(b)使用该组合物治疗对辣椒素受体调节作用有反应之一种或多种症状之说明书，如：疼痛、搔痒、尿失禁、膀胱过动症、咳嗽、呃逆与/或肥胖。
在再又一方面中，本发明提供一种制备本文所揭示化合物(包括中间物)之方法。
本发明此等与其它方面将可参考下列详细说明而了解。
实施方式
如上述，本发明提供经取代的具有有用的医药特性的经取代哒嗪基-喹啉-4-基胺和嘧啶基-喹啉-4-基胺类似物。此等化合物可用于活体外或活体内，依多种方式调节(最佳为抑制)辣椒素受体活性。
术语说明
本文中通常采用标准命名法说明化合物。具有不对称中心之化合物(除非另有说明，否则)包括所有光学异构物与其混合物。此外，具有碳-碳双键之化合物可能出现Z-与E-型，除非另有说明化合物之所有异构型均包括在本发明中。若化合物呈多种互变异构型时，所出示之化合物并不限于任一种特定互变异构物，而希望包括所有互变异构型。本文中某些化合物系以包括代号之通式说明(例如：R1、A1、X)。除非另有说明，否则此等化学式中各代号之定义分别与其它代号独立，化学式中任何出现一次以上之代号每次出现时之定义亦分别独立。
术语″经取代哒嗪基-喹啉-4-基胺和嘧啶基-喹啉-4-基胺类似物″用于本文中指所有式I化合物，以及该等化合物的医药上可接受的盐。此等化合物包括其中的喹啉核心是藉由添加环氮原子而修饰的类似物，以及在核心结构上附接各种取代基(如在后文中所述)的类似物。换言之，喹啉-4-基胺类、[1，8]萘啶-4-基胺类、[1，5]萘啶-4-基胺类以及[1，8]萘啶-4-基胺类、吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-基胺类之化合物属于喹啉-4-基胺类似物的范围之内。
″医药上可接受之盐类″在此技艺中一般认为是适用于与人类或动物之组织接触，不会引起过度毒性，刺激性、过敏反应或其它问题或并发症之酸或碱盐类。此等盐类包括如：具碱性残基(如胺类)之无机酸与有机酸盐类，及如：具酸性残基(如羧酸)之碱金属或有机盐类。明确之医药用盐类包括(但不限于)，酸如：盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、富马酸、硫酸、胺磺酸、磺胺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、麸胺酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯基乙酸、烷酸类如：乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0至4，等等。同样地，医药上可接受之阳离子包括(但不限于)钠、钾、钙、铝、锂与铵。习此相关技艺之人士咸了解本文所提供化合物之其它医药上可接受之型式，包括彼等列于Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，PA(2005)中之盐类。一般而言，医药上可接受之酸或碱盐可由包含碱性或酸性部份基团之母化合物依任何习知之化学方法制得。简言之，此等盐类之制法可将此等化合物之游离的酸或碱之型式与化学计量之适当碱或酸，于水或有机溶剂中，或于此二者之混合物中反应而制备；通常使用非水性介质，如：醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈较佳。
咸了解，式I之各化合物可以，但不必要，配方为水合物、溶剂合物或非共价错化物。此外，多种不同结晶型及多态异构物(polymorph)均在本发明范围内。本文亦提供式I化合物之前药。″前药″为一种不一定完全符合本文所提供化合物结构式要求之化合物，但可在投予患者后，于活体内修饰，产生式I或本文所提供其它化学式之化合物。例如：前药可为本文所提供化合物之酰化衍生物。前药包括其中羟基、胺或硫氢基键结在任何基团上之化合物，当投予哺乳动物个体后，会分别裂解形成游离羟基、胺基或氢硫基。前药实例包括(但不限于)：乙酸、甲酸、乙醇之磷酸及苯甲酸衍生物、以及本文所提供之化合物中之胺官能基。本文所提供化合物之前药制法可修饰化合物中之官能基，使之可裂解形成母化合物。
本文所采用术语″烷基″指直链或分支链之饱和脂系烃。烷基包括具有1至8个碳原子(C1-C8烷基)、1至6个碳原子(C1-C6烷基)与1至4个碳原子(C1-C4烷基)之基团，如：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基与3-甲基戊基。″C0-Cn烷基″指单一共价键(C0)或具1至n个碳原子之烷基；″C0-C4烷基″指单一共价键或C1-C4烷基。″C0-C8烷基″指单一共价键或C1-C8烷基。在本文中的一些例子，特别指出烷基的取代基。例如，”C1-C6氰基烷基”意指具有至少一个CN取代基的C1-C6烷基。一个代表性的分支氰烷基团为C(CH3)2CN。同样地，”C1-C6羟基烷基”意指具有至少一个OH取代基的C1-C6烷基。
″伸烷基″指如上述定义之二价烷基。C0-C3伸烷基为单一共价键或具有1、2或3个碳原子之伸烷基；C0-C4伸烷基为单一共价键或具有1至4个碳原子之伸烷基；及C1-C6伸烷基为单一共价键或具有1至6个碳原子之伸烷基。
″烯基″指直链或分支链烯基，其中含有至少一个不饱和碳-碳双键。烯基包括C2-C8烯基、C2-C6烯基与C2-C4烯基，其分别含有2至8个、2至6个或2至4个碳原子，如：乙烯基、烯丙基或异丙烯基。″炔基″指直链或分支链或环状炔基，其包含一个或多个不饱和碳-碳键，其中至少一个为参键。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔基与C2-C4炔基，其分别含有2至8个、2至6个或2至4个碳原子。
″环烷基″为包含一个或多个饱和/或部份饱和环的基团，其中所有环组员均为碳，如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、十氢萘基、八氢茚基，及如上述之部份饱和基团，如：环己烯基。环烷基不包括芳香环或杂环。某些环烷基为C3-C7环烷基，其中环包含3至7个环组员，而所有的环组员都为碳。”(C3-C8环烷基)C0-C6烷基”是经由单一共价键或C1-C6伸烷基键联的3至8员环烷基。
本文所采用″烷氧基″指如上述烷基利用氧桥连基附接。烷氧基包括C1-C6烷氧基与C1-C4烷氧基，其分别含有1至6个或1至4个碳原子。代表性之烷氧基团为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基与3-甲基戊氧基。
同样地，″烷硫基″指经由硫桥连基附接的如上述之烷基。
术语″酮基″用于本文中指酮(keto)基(C＝O)。为非芳香系碳原子的取代基的酮基导致使-CH2-转化成-C(＝O)-。
术语″烷酰基″指其中碳原子呈直链或分支排列之酰基(例如：-(C＝O)-烷基)。烷酰基具有所标示数字的碳原子，其酮基团的碳包括在该所标示的碳原子数目中。例如C2烷酰基为具有式-(C＝O)CH3的乙酰基团。烷酰基包括，例如：C2-C8烷酰基、C2-C6烷酰基与C2-C4烷酰基，其分别含有2至8个、2至6个或2至4个碳原子。″C1烷酰基″指-(C＝O)-H，其(与C2-C8烷酰基)均包括在术语″C1-C8烷酰基″之范围内。
″烷酮″为其中碳原子呈直链或分支烷基排列之酮基。″C3-C8烷酮″、”C3-C6烷酮″与″C3-C4烷酮″分别指具有3至8、至6或至4个碳原子之烷酮。例如：C3烷酮基之结构式为-CH2-(C＝O)-CH3。
同样地，″烷基醚″指直链或分支醚取代基(亦即，经以烷氧基取代的烷基基团)。烷基醚基团包括C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚与C2-C4烷基醚，其分别具有2至8、至6或至4个碳原子。C2烷基醚之结构式为-CH2-O-CH3。
术语″烷氧基羰基″指通过酮(-(C＝O)-)桥附接之烷氧基(亦即通式结构为-C(＝O)-O-烷基之基团)。烷氧基羰基包括C1-C8、C1-C-6与C1-C4烷氧基羰基，其烷基部份分别具有1至8、至6或至4个碳原子(亦即，酮桥的碳不包括在所标示的碳原子的数目内)。”C1烷氧基羰基”意指-C(＝O)-O-CH3；C1烷氧基羰基意指-C(＝O)-O-(CH2)2CH3或-C(＝0)-O-(CH2)2CH3。
本文所采用″烷酰氧基″指利用氧桥连基连结之烷酰基(亦即通式结构为-O-C(＝O)-烷基之基团)。烷酰氧基包括C2-C8、C2-C6与C2-C4烷酰氧基，其烷基部份分别具有2至8、至6或至4个碳原子。例如，”C2烷酰氧基”意指-O-C(＝O)-CH3。
″烷基磺酰基″指式-(SO2)-烷基之基团，其中附接点为硫原子。烷基磺酰基包括C1-C6烷基磺酰基与C1-C4烷基磺酰基，其分别具有1至6个或1至4个碳原子。甲基磺酰基为一代表性之烷磺酰基。
″烷基胺基″指通式结构为NH-烷基或-N(烷基)(烷基)之二级或三级胺，其中各烷基可独立地选自烷基、环烷基及(环烷基)烷基。此等基团包括例如：单-与二-(C1-C8烷基)胺基，其中各C1-C8烷基可为相同或相异且可含1至8个碳原子，且单-与二-(C1-C6烷基)胺基与单-与二-(C1-C4烷基)胺基亦然。
″烷基胺基烷基″指利用伸烷基连结之烷基胺基(亦即具有通式结构为-伸烷基-NH-烷基或-伸烷基-N(烷基)(烷基)之基团)，其中各烷基为独立地选自烷基、环烷基及(环烷基)烷基。烷基氨基烷基包括，例如：单-与二-(C1-C8烷基)胺基C1-C8烷基、单-与二-(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基与单-与二-(C1-C6烷基)胺基C1-C4烷基。″单-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C6烷基″指利用单一共价键或C1-C6伸烷基连结之单-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C6烷基。代表性烷基胺基烷基如下：
Figure A20068000318100231
咸理解在术语”烷基氨基”与”烷基氨基烷基”所用的”烷基”的定义与在所有其它含烷基基团中所用的”烷基”的定义不同，而在环烷基与(环烷基)烷基所包括的范围(例如，(C3-C7环烷基)C0-C6烷基)。
如在本文中所用，”(4至7员杂环烷基)氨基”意指式-N(R)(R)的基团，其中一个R是4至7员杂环烷基环而另一个R是氢或C1-C6烷基。
术语″胺基羰基″指酰胺基团(亦即-(C＝O)NH2)。术语″单-或二-(C1-C6烷基)胺基羰基″指式-(C＝O)-N(R)2的基团，其中羰基是附接点，一个R是C1-C6烷基而另一个R是氢或独立选择的C1-C6烷基。
术语″卤素″指氟、氯、溴或碘。
″卤代烷基″为经一个或多个独立选择的卤素所取代的烷基(例如：″卤代C1-C8烷基″具有1至8个碳原子；″卤代C1-C6烷基″具有1至6个碳原子)。卤代烷基实例包括(但不限于)：单-、二-或三-氟甲基；单-、二-或三-氯甲基；单-、二-、三-、四-或五-氟乙基；单-、二-、三-、四-或-五氯乙基；与1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型卤烷基为三氟甲基与二氟甲基。术语″卤烷氧基″指利用氧桥附接的如前文所定义的卤代烷基。″C1-C8卤代烷氧基″具有1至8个碳原子。”卤代烷基磺酰基”意指利用-SO2-桥附接的卤代烷基。″C1-C6卤代烷氧基″具有1至6个碳原子。
位于两个字母或代号之间之短折线(″-″)系用于表示取代基之附接点。例如：-CONH2系利用碳原子附接。
″碳环″或″碳环基″包括至少一个完全由碳-碳键形成之环(在本文中称为碳环)且不含杂环。除非另有说明，否则碳环中之各碳环可独立地为饱和、部份饱和或芳香系者。碳环通常具有1至3个稠合、侧接或螺之环；某些具体实施例中之碳环可具有一个环或两个稠合环。典型地，各环包含3至8个环组员(亦即C3-C8)；C5-C7环则出现在某些具体实施例中。包括稠合、侧接或螺环之碳环典型地包含9至14个环组员。某些碳环为C5-C6(亦即，含5至6个环员)。某些代表性碳环为如上述环烷基。其它碳环为芳基(亦即包含至少一个芳香系碳环，该环具有或不具有额外的芳香系环和/或环烷环)。此等芳基碳环包括，例如：苯基、萘基(例如，1-萘基和2-萘基)、茀基、茚基与1，2，3，4-四氢-萘基。C6-C10芳基C0-C8烷基为彼等其中的碳环包括藉由直接键结或透过C1-C8烷基所键联的至少一个芳香环。该基团是包括，例如，苯基与茚基，以及上述任一基团经由C1-C8烷基(较佳为经由C1-C4烷基)而连接的基团。其它碳环为(C3-C8碳环)C0-C4烷基(亦即，其中3至8员碳环是经由单一共价键或C1-C4伸烷基键联的碳环)。例如，经由直接键结或烷基连接的苯基，可记为苯基C0-C8烷基(例如，苄基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基及2-苯基-乙基)。
″杂环″或″杂环基″具有1至3个稠合、侧接或螺之环；其中至少一个为杂环(亦即一个或多个环原子为独立选自O、S、N的杂原子，其余环原子为碳)。典型地，杂环包含1、2、3或4个杂原子；某些具体实施例中，各杂环中每个环具有1或2个杂原子。各杂环通常包含3至8个环组员(某些具体实施例中出示具有4或5至7个环组员之环)与典型含有9至14个环组员之包含稠合、侧接或螺之环之杂环。某些杂环包含硫原子作为环组员；某些具体实施例中，硫原子经氧化成SO或SO2。杂环可视需要经多种，如所指定，之取代基取代。除非另有说明，否则杂环可为杂环烷基(亦即各环为饱和或部份饱和)或杂芳基(亦即基团中至少一个环为芳香系)，如5至10员杂芳基(其可为单环系或双环系)或6员杂芳基(例如，吡啶基或嘧啶基)。杂环一般可藉任何环原子连结，以提供稳定之成品化合物。N-连结之杂环基系利用其组成氮原子连结。
杂环基包括例如：全氢吖呼基(azepanyl)、吖
Figure A20068000318100241
基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异
Figure A20068000318100242
唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并
Figure A20068000318100243
唑基、苯并噻唑基、苯并四唑基、
Figure A20068000318100244
基、
Figure A20068000318100245
烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、二氢异喹啉基、二氢四氢呋喃基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸基、二噻
Figure A20068000318100246
基、呋喃基、呋呫基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲
Figure A20068000318100251
基、吲哚基、异苯并呋喃基、异基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异噻唑基、异唑基、异喹啉基、吗啉基、
Figure A20068000318100254
啶基、八氢异喹啉基、
Figure A20068000318100255
二唑基、
Figure A20068000318100256
唑啶基、
Figure A20068000318100257
唑基、呔
Figure A20068000318100258
基、哌
Figure A20068000318100259
基、哌啶基、哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡
Figure A200680003181002510
基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒
Figure A200680003181002511
基、吡啶并咪唑基、吡啶并
Figure A200680003181002512
唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二
Figure A200680003181002514
基、噻二唑基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并
Figure A200680003181002515
唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、硫代吗啉基(与其中硫原子经氧化之变化基团)、三
Figure A200680003181002516
基、与如本文所说明经1至4取代基取代之上述任何基团。
某些杂环基是含是需要经取代的1个杂环或2个稠合环或螺环的4至10员、5至10员、3至7员、4至7员或5至7员杂环基。4至10员杂环烷基包括，例如：哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吖呯基、1，4-二-8-吖-螺[4.5]癸-8-基、N-吗啉基、N-硫代吗啉基以及1，1-二
Figure A200680003181002518
-硫代吗啉-4-基。此等基团可如所标示的经取代。代表性的芳香族杂环为吖口辛基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑基以及3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基。C3-C10杂环烷基包括，例如：哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吖呯基、1，4-二
Figure A200680003181002519
-8-吖-螺[4.5]癸-8-基、N-吗啉基、N-硫代吗啉基以及1，1-二
Figure A200680003181002520
-硫代吗啉-4-基，以及其中各前述基团是经取代的基团。代表性的芳香族杂环为吖口辛基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑基以及3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基。
″杂环C0-C6烷基″为利用单一共价键或C1-C6伸烷基连结之杂环。(3至10员杂环)C0-C6烷基为利用具1至6个碳原子之伸烷基连结之3至10员杂环。(4至7员杂环)C0-C4烷基为利用单一共价键或C1-C4伸烷基键联的4至7个员杂环烷基环。
本文所采用″取代基″指共价键结至有兴趣的分子中原子之分子部份基团。例如：”环取代基”可为如：卤素、烷基、卤代烷基或其它基团的部份基团，该部份基团共价键结至是环员的原子(较佳为碳原子或氮原子)。芳香族取代基一般共价键结至环碳原子。术语"取代″指使用如上述取代基置换分子结构中氢原子，但不可超过所指定原子上之价数，并可由此取代法得到化学上安定之化合物(亦即可以单离、判定其特性及测试其生物活性)。
″可任选经取代″之基团为未经取代或经氢以外之一个或多个合适基团(其可相同或相异)取代在一个或多个可利用之位置，典型为1、2、3、4或5个位置。可任选取代亦以″经0至X个取代基取代″的语法表示，其中X为可使用的取代基的最大数目。某些可任选经取代之基团系经0至2、至3或至4个分别独立选出之取代基取代(亦即未经取代或经至多达所出示之最大取代基数目取代)。其它任选经取代的基团为经至少一个取代基(例如，经自1至2、至3或至4个独立选出的取代基取代)。
术语″VR1″与″辣椒素受体″在本文中交换使用，指第1型类香草醇受体。除非另有说明，否则此等术语包括大鼠与人类VR1受体(例如：GenBank登录号AF327067、AJ277028与NM_018727；某些人类VR1cDNAs及所编码的氨基酸序列由美国专利案No.6,482,611所提供)，及在其它物种中发现之其同源物。
″VR1调节剂″亦在本文中称为″调节剂″，为一种调节VR1活化作用和/或VR1-介导的信息传导作用的化合物。本文所明确提供之VR1调节剂为式I化合物与式I化合物之医药上可接受之盐类。VR1调节剂可为VR1促效剂或拮抗剂。某些调节剂与VR1结合之Ki小于1微莫耳浓度，较佳为小于，500奈莫耳浓度、100奈莫耳浓度、10奈莫耳浓度或1奈莫耳浓度。本文实例5为测定VR1之Ki之代表性分析试验。
若调节剂显着抑制类香草醇配位体与VR1结合和/或VR1-介导的信息传导(采用例如：实例6所提供的代表性分析试验)，则此等调节剂视为″拮抗剂″；通常此等拮抗剂在实例6所提供之分析试验中抑制VR1活化作用之IC50值小于1微莫耳浓度，较佳为小于500奈莫耳浓度，较佳为小于100奈莫耳浓度，小于10奈莫耳浓度或1奈莫耳浓度。VR1拮抗剂包括中性拮抗剂与反促效剂。
VR1之″反促效剂″为当不添加类香草醇配位体时，使VR1之活性降至其基础活性以下之化合物。VR1之反促效剂亦可抑制类香草醇配位体对VR1之活性，和/或亦可抑制类香草醇配位体与VR1结合。VR1之基础活性及因VR1拮抗剂之存在而造成VR1活性之降低，可采用钙移动分析试验测定，如实例6之分析试验。
VR1之″中性拮抗剂″为一种抑制类香草醇配位体对VR1之活性，但不会显着改变受体基础活性之化合物(亦即在实例6所述之钙移动分析试验中，没有类香草醇配位体存在时，VR1活性降低程度不超过10％，更佳为不超过5％，甚至更佳为不超过2％；最佳为没有可侦测到之活性下降)。VR1之中性拮抗剂可抑制类香草醇配位体与VR1结合。
本文所采用″辣椒素受体促效剂″或″VR1促效剂″为一种提高受体之活性超过受体之基础活性之化合物(亦即加强VR1活化作用和/或VR1所介导之讯息传导)。辣椒素受体促效剂活性可采用实例6所提供之代表性分析试验判别。一般而言，此等促效剂在实例6所提供之分析试验中，EC50值小于1微莫耳浓度，较佳为小于500奈莫耳浓度，较佳为小于100奈莫耳浓度，更佳为小于10奈莫耳浓度。
″类香草醇″为辣椒素或任何包含苯基环的化合物，此等苯环是利用两个氧原子与相邻环碳原子键结(其中一个碳原子与苯环上所键结之第三个部份基团之附接点呈对位)。辣椒素是一种代表性的类香草醇。″类香草醇配位体″为一种类香草醇，若其与VR1结合之Ki(依本文所说明方法测定)不超过10μm。类香草醇配位体促效剂包括辣椒素、欧凡尼(olvanil)、N-花生四烯酰基-多巴胺与树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)。类香草醇配位体拮抗剂包括辣椒素氮呯(capsazepine)与碘代树脂毒素。
″治疗有效量″(或剂量)为当投予患者时，至始可辨识之患者得益(例如：使至少一种接受治疗的症状显着减轻)时之用量。此等减轻程度可采用任何适当标准检测，包括缓和一种或多种所治疗的症状，如：疼痛。治疗有效量或剂量通常可使体液(如：血液、血浆、血清、脑脊液(CSF)、滑液、淋巴液、细胞间质液、眼泪或尿液)中化合物浓度足以改变类香草醇配位体与VR1之活体外结合性(采用实例5所提供之分析试验)和/或VR1所介导的信息传导(采用实例6所提供之分析试验)。咸理解可辨识的患者得益可在单次剂量的投予之后显现，或可在治疗有效剂量的数次投予之后显现，其投予是取决于各所投予的化合物的说明书根据预先决定的疗程而决定。
本文所用的“统计上显著的”是指自控制组变化至少p＜0.1的结果。显著的程度是如使用统计显著的标准参数分析试验如学生T试验。
″患者″为接受本文所提供化合物治疗之任何个体。患者包括人类，及其它动物如：宠物(例如：狗与猫)与家畜。患者可能罹换一种或多种对辣椒素受体调节作用有反应之症状(例如：疼痛、曝露至类香草醇配位体、搔痒、尿失禁、膀胱过动症、呼吸病变、咳嗽与/或呃逆)，或可能没有此等症状(亦即治疗可为在认为有发展此等症状的风险的患者为预防性者)。
经取代的哒嗪基喹啉-4-基胺和嘧啶基喹啉-4-基胺类似物
如上述，本发明提供经取代的哒嗪基喹啉-4-基胺和嘧啶基喹啉-4-基胺类似物，其可用于多个方面，包括治疗疼痛(例如：神经病理性或周边神经所介导之疼痛)；曝露至辣椒素；曝露至酸、热、光、催泪气体、空气污染物(如，例如：香烟)、传染性制剂(包括病毒、细菌与酵母菌)、胡椒喷雾或相关制剂；呼吸症状如：气喘或慢性阻塞性肺病；搔痒；尿失禁或膀胱过动症；咳嗽或呃逆；和/或肥胖。此等化合物亦可用于活体外分析试验(例如：受体活性分析试验)，作为侦测及定位VR1之探针，及作为配位体结合性与VR1所介导讯息传导分析试验之标准物。
在某些式I或其它本文所提供式的化合物中，Z和/或Y是N(例如，Z是N而Y是CR1、Y是N而Z是CR1或Z和Y都是N)。在其它化合物中，Y是CH(例如，其中的Y和Z都是CH的化合物)。
Ar1在本文的所提供的某些化合物中是苯基或6员杂芳基，这些基团各自经0至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自(a)通式为LRa的基团，或(b)一起形成任选经取代的稠合的5至7员杂环，所述的杂环经0至3个独立地选自Rb的取代基所取代。此等Ar基团分别包括苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，其各经0、1或2个如上所述的取代基所取代。在某些具体实例中，一个该等取代基是位在6员Ar2的对位位置。任选的Ar2取代基是如前文所述者，且包括，例如，卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基醚、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6卤代烷基磺酰氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或3至10员杂环烷基。优选的Ar取代基包括卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或5或6员杂环烷基。在某些此等化合物中，Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，其各经0、1或2个独立选自下列者的取代基所取代：卤素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基或5或6员杂环烷基。
在某些本文所提供的化合物中，R2是氢、卤素、C1-C6烷基、C4-C7环烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、吗啉基C0-C2烷基、吡咯烷基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基或氮杂环丁烷基C0-C2烷基，以上基团各自经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、酮基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。代表性的R2是氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷基醚。
R3在某些化合物中是氢。
R3在本文所提供的某些化合物中是氢、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基。代表性的R4基團包括鹵素、氰基、甲基和三氟甲基。
R5在本文所提供的某些化合物中在每次出现时是独立的选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。在一个子式中，标示为R5的取代基恰有一个不为氢。在另一子式中，每个R5均为氢。
在特定化合物中，B是CR8，且R8是(i)氢、羟基、氰基、氨基羰基或COOH；或(ii)C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷酰基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基、4至7员杂环烷基或(4至7员杂环烷基)氨基，以上(ii)的基团各自经0至2个独立选自下列的取代基所取代：
(a)羟基、卤素、氰基、氨基、氨基羰基或COOH；或
(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C2烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，或(4至7员杂环)C0-C4烷基，以上基团各自经0至2个独立选自羟基、氨基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基所取代。
代表性的C8基团包括，例如，单-或二-(C1-C6烷基)氨基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，以上基团为未经取代或经一个选自下列者的取代基所取代：羟基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、(单-或二-(C1-C6烷基)氨基)C0-C2烷基或(4至7员杂环烷基)C0-C2烷基，其中每个取代基是优选地进一步经羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在某些化合物中，A是CR5且R5在每次出现时是独立地选自氢、鹵素、氰基、氨基、COOH、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基。
某些式I的化合物進一步滿足式II、IIa、III或IIIa或此等化合物的醫藥上可接受的鹽：
Figure A20068000318100301
在某些式II、IIa、III或IIIa的化合物中：
Y和Z独立地为N或CH；在一些具体实例中，Y和Z都为N；
R2是氢、卤素、C1-C4烷基或C2-C4烷基醚；
R2是氢；
R4是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基；以及
R8是氢、单-或二-(C1-C8烷基)氨基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基，以上基团为未经取代或经一个选自下列者的取代基所取代：羟基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、(单-或二-(C1-C6烷基)氨基)C0-C2烷基或(4至7员杂环烷基)C0-C2烷基，其中每个取代基是优选地进一步经羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；以及
Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，其各经0、1或2个独立选自下列者的取代基所取代：卤素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基或5或6员杂环烷基。
某些式I的化合物進一步滿足式IV或一個或多個子式IVa至IVf：
Figure A20068000318100311
Figure A20068000318100321
在式IV以及IVa至IVf中
D是N或CH；
R6是氫、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基磺酰基或C1-C6鹵代烷基磺酰基；
R7是氫、卤素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4鹵代烷基、單-或二-(C1-C4烷基)氨基或5或6員雜環烷基；
且其它符号如前文所述。
在某些具体实例中，R6和R7至少一者非氢；在进一步具体实例中，R6和R7两者皆不为氢。在某些此等化合物中，R6是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基(例如，三氟甲基)和/或R7是氨基、C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基或5或6员杂环烷基。
在本文中所提供的代表性化合物包括，但不限于，彼等于实施例1至3中明确描述者。咸理解本文明确列举的化合物仅为代表性化合物，无意限制本发明之范围。进一步，如上述，所有本文所提供的化合物可呈游离的酸或碱或以医药上可接受的盐的形式存在。此外，其它形式如此等化合物的水合物或前药特别为本发明所考量的。
在本發明的某些方面，本发明所提供之经取代的经取代的哒嗪基喹啉-4-基胺和嘧啶基喹啉-4-基胺类似物可显着改变(调节)VR1活性，其系采用活体外VR1功能分析试验测定，如钙移动分析试验。可采用VR1配位体结合分析试验初步筛选此等活性。本文所提及之″VR1配位体结合分析试验″意欲指标准活体外受体结合性分析试验，如：于实例5所提供者，及″钙移动分析试验″(本文中亦称为″讯号传导分析试验″)可依实例6所述进行。简言之，可采用竞争型分析试验分析与VR1之结合性，此等分析试验是由VR1制剂与会结合VR1之有标记(例如：125I或3H)化合物(例如：辣椒素受体促效剂如：RTX)及无标记之试验化合物定温反应。本文所提供之分析试验中，所使用之VR1最好为哺乳动物VR1，更佳为人类或大鼠VR1。受体可经重组表现或自然表现。VR1制剂可为例如：来自重组表现人类VR1之人类胚胎肾脏细胞(HEK293)或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞之膜制剂。与显着调节类香草醇配位体与VR1结合性之化合物定温反应时，会导致与VR1制剂结合之标记物量相对于无化合物存在之标记物结合量下降或提高。此下降或提高可依本文所说明，用于决定VR1之Ki。一般而言，可在此等分析试验中使与VR1制剂结合之标记物量降低之化合物较佳。
某些本文所提供的VR1調節劑在奈摩爾(亦即，次微摩爾)濃度、在次奈摩爾或低於100皮摩爾、20皮摩爾、10皮摩爾或5皮摩爾可檢測地調節VR1活性。
如上述，作为VR1拮抗剂之化合物较适用于某些具体实施例。此等化合物之IC50值可采用标准活体外VR1-所介导之钙移动化分析试验(如实例6所示)决定。简言之，由表现辣椒素受体之细胞与所需化合物及可指示细胞内钙浓度之指示剂(例如：膜可通透之钙敏感性染料如：Fluo-3或Fura-2(二者均可得自例如：Molecular Probes，Eugene，OR)，当与Ca++结合时，分别会产生萤光讯号)接触。此等接触最好在包含化合物及指示剂中一者或两者之缓冲液或培养基之溶液中，与细胞培养一次或多次下进行。接触应维持足以使染料进入细胞中(例如：1至2小时)之时间量。细胞经洗涤或过滤排除过量染料后，与类香草醇受体促效剂(例如：辣椒素、RTX或欧凡尼(olvanil))，典型于等于EC50浓度下接触，测定萤光反应。当接触过促效剂之细胞与作为VR1拮抗剂之化合物接触时，相较于在没有试验化合物下与促效剂接触之细胞，该萤光反应会下降至少20％，较佳为至少50％，更佳为至少80％。本文所提供VR1拮抗剂之IC50较佳为小于1微莫耳浓度，小于100nM，小于10nM或小于1nM。在某些具體實例中，本文所提供的VR1拮抗劑在等於IC50的化合物濃度在辣椒素受體促效作用的體外分析試驗中未展現有可檢測的促效劑活性。某些此等拮抗劑在高於100倍的IC50的化合物濃度在辣椒素受體促效作用的體外分析試驗中未展現有可檢測的促效劑活性。
其它具体实施例中，以作为辣椒素受体促效剂之化合物较佳。辣椒素受体促效剂活性通常依实例6所述测定。当细胞与1微莫耳浓度作为VR1促效剂之化合物接触时，该萤光反应讯号量通常比与100nM辣椒素接触之细胞所观察到之萤光反应讯号量提高至少30％。本文所提供VR1促效剂之EC50较佳为小于1微莫耳浓度，小于100nM或小于10nM。
VR1调节活性亦或者可采用培养之背根神经节分析试验(如实例7所述)与/或活体内疼痛缓解分析试验(如实例8所述)分析。本文所提供VR1调节剂在本文所提供一种或多种功能性分析试验中对VR1活性具有统计上显着之明确效应较佳。
某些具体实施例中，本文所提供VR1调节剂实质上不会调节配位体与如EGF受体酪胺酸激酶或烟碱乙酰胆碱受体之其它细表胞表面受体之结合。换言之，此等调节剂实质上不会抑制如EGF受体酪胺酸激酶或烟碱乙酰胆碱受体之细胞表面受体之活性(例如：对此等受体之IC50或IC40较佳为大于1微莫耳浓度，最佳为大于10微莫耳浓度)。较佳者，调节剂不会在0.5微莫耳浓度、1微莫耳浓度或更佳为10微莫耳浓度下显着抑制EGF受体活性或烟碱乙酰胆碱受体活性。测定细胞表面受体活性之分析试验可自商品取得，包括可得自Panvera(Madison，WI)药厂之酪胺酸激酶分析套组。
某些具体实施例中，较佳之VR1调节剂为非镇定性的。换言之，在测定疼痛缓解之动物模式中(如：本文实例8所提供之模式)，VR1调节剂之用量达充分止痛之最低剂量之两倍剂量时，仅会暂时镇定(亦即持续时间不超过解除疼痛所维持时间之1/2)或最好在镇定之动物模式分析试验中没有统计上显着之镇定作用(采用Fitzgerald等人说明于(1988)Toxicology 49(2-3)：433-9之方法)。较佳者，其剂量达充分止痛之最低剂量之5倍剂量时，不会产生统计上显着之镇定作用。更佳者，本文所提供VR1调节剂在小于25mg/kg(较佳为小于10mg/kg)之静脉内剂量下或小于140mg/kg(较佳为小于50mg/kg，更佳为小于30mg/kg)之口服剂量下，不会产生镇定作用。
若需要时，可分析本文所提供化合物之某些医药性质，包括(但不限于)口服生体可用率(较佳化合物之口服生体可用率程度应可使口服剂量小于140mg/kg，较佳为小于50mg/kg，更佳为小于30mg/kg，甚至更佳为小于10mg/kg，又更佳为小于1mg/kg与最佳为小于0.1mg/kg之化合物达医疗有效浓度)、毒性(较佳化合物当以医疗有效量投药给个体时，应无毒性)、副作用(较佳化合物当以医疗有效量投药给个体时所产生之副作用应相当于安慰剂)、血清蛋白质结合性及活体外与活体内半衰期(较佳化合物之活体内半衰期应容许进行每日四次(Q.I.D.)投药法，较佳为每日三次(T.I.D.)投药法，更佳为每日两次(B.I.D.)投药法及最佳为每天单次投药法)。此外，用于经由调节中枢神经系统(CNS)VR1活性而治疗疼痛之VR1调节剂可能需要对血脑障壁有不同渗透性，因此当每日口服总剂量达上述时，可提供使此等调节作用达医疗有效程度，而同时具备较佳之脑中低VR1调节剂浓度，此等VR1调节剂系用于治疗周边神经所介导之疼痛(亦即此等剂量在脑中(例如：CSF)所产生之化合物浓度应不足以显着调节VR1活性)。可采用相关技艺习知之例行分析试验来分析此等性质及判别个别用途之较佳化合物。例如：用于预估生体可用率之分析试验包括转运通过人类肠细胞单层，包括Caco-2细胞。单层化合物在人体中血脑障壁之通透性可经投予化合物(例如：经静脉内)之实验室动物脑中之化合物浓度来预测之。血清蛋白质结合性可经白蛋白结合性分析试验预测之。化合物半衰期系与化合物服用频率成反比。化合物之活体外半衰期可由本文实例7所述之微粒体半衰期分析试验预估。
如上述，本文所提供较佳化合物为无毒性。一般而言，本文所采用术语″无毒性″咸了解，系一种相对定义，意指任何经美国食品与药物检验局(″FDA″)核准用于投予哺乳动物(较佳为人类)或符合所制定之标准，可被FDA核准投与哺乳动物(较佳为人类)之物质。此外，极佳之无毒性化合物通常会符合下列一项或多项标准：(1)不会实质上抑制细胞ATP产生；(2)不会显着延长心脏QT间隔；(3)不会造成显着之肝扩大，与(4)不会造成肝酵素实质释出。
本文所采用不会实质上抑制细胞ATP产生之化合物为符合实例8所示标准之化合物。换言之，如实例8描述经过100μM此等化合物处理之细胞中ATP含量为未处理细胞中所检测到ATP含量之至少50％。在更佳具体实施例中，此等细胞中ATP含量为未处理细胞中所检测到ATP含量之至少80％。
不会显着延长心脏QT间隔之化合物为一种使天竺鼠、迷你猪或狗在接受使血清中化合物浓度等于EC50或IC50之剂量投药后，不会在统计上显着延长心脏QT间隔之化合物(由心电图测定)。某些较佳具体实施例中，以非经肠式或口服投予0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg之剂量统计上不会导致显着之延长心脏QT间隔。
若实验室囓齿类动物(例如：小白鼠或大鼠)每天接受使血清中化合物浓度等于EC50或IC50之剂量投药5至10天后，所导致之肝对体重比例之增加不超过配对对照组之100％时，该化合物即不会造成显着之肝扩大。极更佳之具体实施例中，此等剂量不会使肝扩大程度超过配对对照组之75％或50％。若采用非囓齿类动物(例如：狗)时，此等剂量不会增加肝对体重比例超过配对未处理对照组之50％，较佳不超过25％，更佳为不超过10％。此等分析试验中，较佳投药剂量以非经肠式或口服投予，包括0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg。
同样地，若实验室动物(例如囓齿类)在接受可使血清中化合物浓度等于VR1对化合物之EC50或IC50之最低剂量两倍浓度后，不会使血清中丙胺酸转胺脢(ALT)、低密度胆固醇(LDH)或天门冬胺酸转胺脢(AST)浓度提高程度超过配对仿真处理对照组之100％时，则该化合物不会促进肝酵素实质性释出。极更佳之具体实施例中，此等剂量不会使此等血清浓度超过配对对照组之75％或50％。或者，若活体外肝细胞分析试验中，(于活体外与肝细胞接触及培养之培养基中或其它此等溶液中)，在等于化合物之EC50或IC50之浓度下，不会使任何此等肝酵素释出至培养基中之量高于配对仿真处理之对照组细胞培养基中所观察到之基底值达可检测之程度，则该化合物不会促进肝酵素实质释出。极更佳之具体实施例中，当化合物在化合物之EC50或IC50之5倍浓度(较佳为10倍浓度)时，不会使任何此等肝酵素释出至培养基中之量高于基底值达可检测之程度。
其它具体实施例中，某些较佳化合物不会在等于化合物对VR1之EC50或IC50浓度时，抑制或诱发微粒体细胞色素P450酵素活性，如：CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。
某些较佳化合物在等于化合物之EC50或IC50浓度时，不会使染色体断裂(clastogenic)(例如：采用小白鼠红血球前体细胞微核分析试验、Ames微核分析试验、螺旋微核分析试验，等等测定)。其它具体实施例中，某些较佳化合物于此等浓度下不会诱发姐妹染色分体交换(例如：于中国仓鼠卵巢细胞)。
如下文所讨论，为了检测目的，本文所提供之VR1调节剂可标记同位素或放射性。例如：化合物中可能有一个或多个原子被原子量或质量数不同于通常天然存在之原子量或质量数之相同元素置换。本文所提供化合物中可出现之同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟与氯之同位素，如：2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F与36C1。此外，经重同位素如：氘(亦即2H)取代时，由于代谢安定性较高而提供某些医疗优势，例如：增加活体内半衰期或降低所需剂量，因此于某些情况下较有利。
经取代哒嗪基-喹啉-4-基胺和嘧啶-喹啉-4-基胺类似物的制备
经取代哒嗪基-喹啉-4-基胺和嘧啶-喹啉-4-基胺类似物通常采用标准合成法制备。起始物可自如：Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)供货商所提供之商品取得，或可由自商品取得之前体，采用已建立之方法制备。某些起始物质及中间产物可如本文所描述而制备-其它商业及文献来源包括：
Figure A20068000318100401
下列反应图与本文中其它各处所采用之某些定义为：
Ac2O    醋酸酐
AcOH    醋酸
CDCl3   氘化氯仿
δ      化学迁移
DME     乙二醇二甲醚
DMF     二甲基甲酰胺
DPPF         1，1’-双(二苯基膦基)二茂络铁
EDCl         1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et           乙基
EtOH         乙醇
1H NMR       质子核磁共振
HPLC         高效液相层析法
Hz           赫兹
iPr          异丙基
iPrOH        异丙醇
KHMDS        双(三甲基硅烷)酰胺钾
KtBuO        第三丁基钾
LCMS         液相层析法/质谱
MS           质谱
(M+1)或M+H   质量+1
MeOH         甲醇
nBuLi        正丁基锂
Pd2(dba)3    参[二亚苯甲基丙酮]二-钯
Pd(PPh3)4    肆(三苯基膦基)钯(0)
PTLC         制备型薄层层析法
THF          四氢呋喃
Xantphos     4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基-呫吨
可采用类似下列反应图所示之合成途径，及合成有机化学相关技艺所知之合成法或为于此技艺中娴熟之士咸认之变化合成法制备。下列反应图中各代号系配合本文所提供化合物之说明之任何基团。
反应图式1
Figure A20068000318100421
反应图式2
Figure A20068000318100422
反应图式3
反应图式4
Figure A20068000318100431
反应图式5
Figure A20068000318100432
反应图式6
反应图式7
Figure A20068000318100441
反应图式8
Figure A20068000318100442
反应图式9
Figure A20068000318100451
反应图式10
反应图式11
Figure A20068000318100461
反应图式12
反应图式13
Figure A20068000318100463
反应图式14
Figure A20068000318100471
反应图式15
Figure A20068000318100472
某些具体实施例中，化合物可包含一个或多个不对称碳原子，因此化合物可出现不同立体异构型。此等型式可为例如：消旋物或光学活性型。如上述，所有立体异构型均包括在本发明范围内。尽管如此，仍可能需要得到单一对映异构物(enantiomer)(亦即光学活性型)。制备单一对映异构物之标准方法包括不对称合成法与消旋物离析法。消旋物之离析可藉以下方法达成，例如，依惯例方法进行如：于离析剂之存在下结晶；或使用层析法例如：对掌性HPLC管柱。
化合物可在其合成法中使用包含至少一个放射性同位素原子之前体进行放射性标记。各放射性同位素较佳为碳(例如：14C)、氢(例如：3H)、硫(例如：35S)或碘(例如：125I)。标记氚之化合物制法亦透过于氚化乙酸中，进行铂催化交换反应、于氚化三氟乙酸中，进行酸催化交换反应；或于氚气中以化合物作为受质进行异相催化交换反应。此外，某些前体可于氚气中参与氚-卤素交换反应，氚气还原不饱和键，或若合适则以氚硼化钠还原。标记放射性之化合物制备可便利地由放射性同位素供货商合成特制客订之标记放射性之探针化合物。
医药组合物
本发明亦提供一种医药组合物，其包含一种或多种本文所提供化合物，及至少一种生理上可接受之基剂或赋形剂。医药组合物可包含例如：下列一项或多项：水、缓冲液(例如：中性缓冲生理食盐水或磷酸盐缓冲溶液)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚碸、碳水化合物(例如：葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露糖醇、蛋白质、辅剂、多肽或胺基酸(如：甘胺酸)、抗氧化剂、螯合剂(如：EDTA)或谷胱甘肽与/或防腐剂。此外，本文所提供之医药组合物中亦可(但不必要)包括其它活性成分。
医药组合物可调配供任何适当投药方式使用，包括例如：局部、口服、经鼻、直肠内或非经肠式投药。本文所采用术语非经肠式包括：经皮下、皮内、血管内(例如：静脉内)、肌内、脊髓、颅内、鞘内、与腹腔内注射，及任何类似之注射或输液技术。某些具体实施例中，以适合口服之组合物较佳。此等组合物包括例如：锭剂、糖衣锭、口含锭、水性或油性悬浮液、可匀散之粉剂或粒剂、乳液、硬性或软性胶囊或糖浆或酏剂。其它具体实施例中，本发明医药组合物可呈冷冻干燥物调配。局部投药用配方可能较适于某些症状(例如：用于治疗皮肤症状如：烧伤或搔痒)。直接投药至膀胱之配方(膀胱内投药)可能较适于治疗尿失禁与膀胱过动症。
口服用组合物尚可包含一种或多种成分，如：甜味剂、调味剂、着色剂与/或防腐剂，以提供吸引人且适口之制剂。锭剂包含活性成分与适合制造锭剂之生理上可接受之赋形剂混合。此等赋形剂包括例如：惰性稀释剂(例如：碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、制粒剂与崩解剂(例如：玉米淀粉或藻酸)、结合剂(例如：淀粉、明胶或阿拉伯胶)及润滑剂(例如：硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。锭剂可以没有包衣或可依已知技术包覆包衣，以延缓于胃肠道中崩解与吸收，藉以提供长期之持续作用。例如：可使用时间延迟性物质如：单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服用配方亦可呈硬明胶囊，其中由活性成分与惰性固体稀释剂混合(例如：碳酸钙、磷酸钙或高岭土)，或呈软明胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如：花生油、液态石蜡或橄榄油)混合。
水性悬浮液包含活性成分(群)混合合适赋形剂制成水性悬浮液，彼等赋形剂包括：悬浮剂(例如：羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄耆胶与阿拉伯胶)；与匀散剂或湿化剂(例如：天然磷脂如：卵磷脂、伸烷基氧化物与脂肪酸之缩合产物如：聚氧伸乙基硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂系醇之缩合产物如：十七碳伸乙氧基鲸蜡醇、环氧乙烷以及衍生自脂肪酸和己糖醇之部份酯之缩合产物如：聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部份酯之缩合产物如：聚伸乙基山梨糖醇酐单油酸酯)。水性悬浮液亦可包含一种或多种防腐剂例如：对羟基苯甲酸之乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂与/或一种或多种甜味剂，如：蔗糖或糖精。
油性悬浮液之调配法可将活性成分(群)悬浮于植物油中(例如：花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或于矿物油如：液态石蜡。油性悬浮液可包含稠化剂如：蜂蜡、硬性石蜡或鲸蜡醇。可添加如上述之甜味剂与/或调味剂，以提供适口之口服制剂。此等悬浮液可添加抗氧化剂如抗坏血酸以防腐。
适合制备水性悬浮液之可匀散性粉剂与粒剂可藉由水的添加，使活性成分与匀散剂或湿化剂、悬浮剂及一种或多种防腐剂混合。合适之匀散剂或湿化剂及悬浮剂实例已如上述。亦可包含其它赋形剂如：甜味剂、调味剂与着色剂。
医药组合物亦可调配成水包油性(oil-in-water)乳液。油相可为植物油(例如：橄榄油或花生油)、矿物油(例如：液态石蜡)或其混合物。合适之乳化剂包括天然胶质(例如：阿拉伯胶或黄耆胶)、天然磷脂(例如：大豆卵磷脂、与衍生自脂肪酸及己糖醇之酯或部份酯)、酸酐(例如：山梨糖醇单油酸酯)及衍生自脂肪酸及己糖醇之部份酯与环氧乙烷之缩合产物(例如：聚氧伸乙基山梨糖醇酐单油酸酯)。乳液亦可包含一种或多种甜味剂与/或一种或多种调味剂。
糖浆与酏剂可使用甜味剂调配，如：甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。此等配方亦可包含一种或多种缓和剂、防腐剂、调味剂与/或着色剂。
局部投药用配方典型地包含局部用基剂与活性成分(群)组合，可添加或不添加额外之可视需要选用之成分。合适之局部用基剂与其它成分是于此技艺中广知，且咸了解，其可依特定之物理形式与传送模式选择基剂。局部用基剂包括水；有机溶剂如：醇类(例如：乙醇或异丙醇)或甘油；二醇类(例如：丁二醇、异戊间二烯二醇或丙二醇)；脂系醇(例如：羊毛脂)；水与有机溶剂之混合物，及有机溶剂之混合物如：醇类与甘油混合物；以脂质为主之物质如：脂肪酸、酰基甘油(包括油类如：矿物油，与天然或合成之脂肪)、磷酸甘油酯、神经鞘脂质与蜡类；以蛋白质为主之物质如：胶原与明胶；以聚硅氧为主之物质(包括非挥发性及挥发性)：与以烃为主之物质如：微型海绵与聚合物基体。组合物可另包括一种或多种适于改善所施用配方之安定性或有效性之成分，如：安定剂、悬浮剂、乳化剂、黏度调整剂、胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透强化剂、湿化剂与缓释材料。此等成分实例说明于Martindale之The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press，London 1993)与Remington：The Sciences and Practice of Pharmacy，21sted.Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，PA(2005)。配方可包括微胶囊，如：羟甲基纤维素或明胶微胶囊、微脂粒、白蛋白微小球、微乳液、奈米粒子或奈米胶囊。
局部用配方可制成多种物理型式包括，例如：固体、糊剂、乳霜、泡沫物、洗液、凝胶、粉剂、水性液体与乳液。此等医药可接受之型式其物理外观与黏度可经配方中所含乳化剂与黏度调整剂之含量来控制。固体通常坚实，无法倾倒，经常调配成棒状或杆状或特别形状；固体可不透明或透明，其可视需要包含溶剂、乳化剂、湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力之活性成分。乳霜与洗液通常类似，其差异主要在其黏度；洗液与乳霜二者均可能不透明、半透明或澄清，经常包含乳化剂、溶剂与黏度调整剂，及湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力之活性成分。凝胶可制成多种不同黏度，由浓稠或高黏度至稀薄或低黏度。此等配方如同洗液与乳霜，亦可包含溶剂、乳化剂、湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力之活性成分。液体比乳霜、洗液或凝胶稀薄，通常不包含乳化剂。液态局部产品经常包含溶剂、乳化剂、湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力之活性成分。
适用于局部用配方之乳化剂包括(但不限于)：离子性乳化剂、鲸蜡醇、非离子性乳化剂如：聚氧伸乙基油基醚、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇醚(ceteareth)-12、鲸蜡硬脂醇醚-20、鲸蜡硬脂醇醚-30、鲸蜡硬脂醇(ceteareth alcohol)、PEG-100硬脂酸酯与硬脂酸甘油酯。合适之黏度调整剂包括(但不限于)：保护性胶体或非离子性胶质如：羟乙基纤维素、黄耆胶、硅酸镁铝、硅石、微晶蜡、蜂蜡、石蜡与棕榈酸鲸蜡酯。凝胶组合物之形成法可添加胶凝剂如：甲壳素(chitosan)、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚季胺盐(polyquaterniums)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧聚甲烯(carbomer)或甘草酸铵。合适之界面活性剂包括(但不限于)：非离子性、两性、离子性与阴离子性界面活性剂。局部用配方例如：下列一种或多种：二甲硅酮共多元醇(dimethicone copolyol)、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、月桂酰胺DEA、椰子酰胺DEA与椰子酰胺MEA、油基甜菜碱、椰子酰胺丙基磷脂酰基PG-氯化铵(cocamidopropyl phosphatidyl PG-dimoniumchloride)、与十二酯硫酸铵。合适之防腐剂包括(但不限于)：抗微生物剂如：对氧苯甲酸甲酯(methylparaben)、对氧苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸与甲醛，以及物理性安定剂与抗氧化剂如：维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸与五倍子酸丙酯。合适之湿化剂包括(但不限于)：乳酸与其它羟基酸与其盐类、甘油、丙二醇与丁二醇。合适之软化剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、凡士林、新戊酸异硬脂基酯与矿物油。合适之香料与色素包括(但不限于)：FD&C红色40号与FD&C黄色5号。其它适于局部用配方之额外成分可包含(但不限于)研磨剂、吸收剂、抗结块剂、消泡剂、抗静电剂、收敛剂(例如：金缕梅、酒精与药草萃液如：洋甘菊萃液)、结合剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、膜形成剂、调节剂、推进剂、不透明剂、pH调整剂与保护剂。
调配凝胶之合适局部用基剂实例为：羟丙基纤维素(2.1％)；70/30异丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；与聚山梨酸酯80(1.9％)。调配泡沫物之合适局部用基剂实例为：鲸蜡醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％；季铵盐52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95PGF3(61.05％)；去离子水(30.05％)；P75烃推进剂(4.30％)。所有百分比均以重量计。
传送局部用组合物之典型方式包括使用手指涂抹；使用物理性涂抹器施用如：布、卫生纸、拭子、小棒或刷子；喷洒(包括雾、气雾或泡沫喷洒)；滴药法；倾注；浸泡；及润洗。
医药组合物亦可制成无菌之注射用水性或油性悬浮液。依所使用之基剂与浓度而定，本文所提供之化合物(群)可以悬浮或溶解于基剂中。此等组合物可依据相关技艺已知之方式，使用如上述之合适匀散剂、湿化剂与/或悬浮剂调配。可接受之基剂与溶剂中，可使用水、1，3-丁二醇、林格氏溶液与等张性氯化钠溶液。此外，可使用无菌之固定油类作为溶剂或悬浮介质。因此无刺激性之固定油均可使用，包括合成之单-或二酸甘油酯。此外，脂肪酸如油酸见于注射用组合物之制备，而佐剂如局部麻醉剂、防腐剂与/或缓冲剂可溶于基剂中。
调节剂亦可调配成栓剂(例如：经直肠投药用)。此等组合物可经药物混合合适之无刺激性赋形剂而制备，此赋形剂于常温下呈固体但于直肠温度下却呈液体，因此可于直肠中融化以释出药物。合适之赋形剂包括，例如：可可奶油与聚乙二醇。
输注用的组合物典型可呈溶液、悬浮液或乳液的形式提供，该等形是可以干粉或以气雾的形式使用习知推进剂(例如，二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)投予。
医药组合物可调配成缓释或控释配方(亦即，作用为于投药后使活性成分(群)缓慢释放之配方，如胶囊)。此等配方通常可依相关技艺广知之方式制备及经例如：口、直肠或皮下植入物，或植入所需目标位置投予。优选的配方可提供相对恒定浓度之调节剂释放；释放的型态可使用在此技术领域中所咸知的方法改变，包括：(a)藉由变化包衣的厚度或组成、(b)藉由改变在包衣中增塑剂添加的量或方式、(c)藉由包括额外的成分，如释放调整剂、(d)藉由改变基质的组成、颗粒大小或颗粒形状，以及(e)藉由提供一个或多个通过包衣的信道。在缓释配方中所含的调节剂的量取决于，例如，投予的方法(例如，植入的位置)、释放的速率和所预计的持续期间以及所要治疗或预防的症状的性质。
一般而言，缓释和/或控释配方包括基质和/或在肠胃道(或植入位置)中延迟崩解和吸收并因此在一段更长的时间内提供作用延迟或作用持续的包衣。例如，可使用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。调节该调节剂的包衣包括pH依赖的包衣(其可用以在胃中释放调节剂)，及包括肠溶性包衣(其可用于进一步沿着肠胃道释放调节剂)。pH依赖的包衣包括，例如：虫胶、酞酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯酞酸酯、羟基甲基纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物及玉蜀黍蛋白。
外加或并用上述投药法外，调节剂亦可加至食物或饮水中(例如：供投药给非人类动物，包括伙伴动物(如：狗与猫)与家畜)。动物饲料与饮水组合物之调配可使动物在进食时同时摄取适量组合物。使组合物呈加至饲料或饮水中之预混合物，亦相当方便。
化合物通常投予医疗有效量。较佳之全身剂量每日不超过每公斤体重50毫克(例如：每日每公斤体重约0.001毫克至约50毫克)，口服剂量通常为高于静脉内投药剂量之约5至20倍(例如：每日每公斤体重0.01至40毫克)。
可与基剂材料组合以产生单一剂量单位之活性成分之量取决于例如：所治疗患者、特定之投药模式以及任何其它共同投予的药物而变化。剂量单位通常包含约10微克至约500毫克活性成分。最佳剂量可经于此技艺中广知之例行试验与程序而建立。
医药组合物可包装用于治疗对VR1调节作用有反应之症状(例如：治疗曝露至类香草醇配位体或其它刺激物、疼痛、搔痒、肥胖或尿失禁)。包装之医药组合物可包括(i)容器，内装包含治疗有效量之至少一种本文所说明之VR1调节剂，及(ii)说明书(例如：卷标或包装夹页)，指示其中内含之组合物是用于治疗患者之对VR1调节作用有反应之症状。
使用方法
本文所提供VR1调节剂可于活体外与活体内，用以改变多方面辣椒素受体之活性与/或活化作用。某些方面中，VR1拮抗剂可用于活体外或活体内抑制类香草醇配位体促效剂(如：辣椒素与/或RTX)与辣椒素受体结合。一般而言，此等方法包括之步骤为于水溶液中类香草醇配位体之存在下，以及其它适合配位体与辣椒素受体结合之条件下辣椒素受体接触本文所提供一种或多种VR1调节剂。VR1调节剂通常其浓度为足以改变类香草醇配位体与VR1于活体外之结合性(采用实例5之分析试验测定)与/或VR1所介导讯息传导作用(采用实例6之分析试验测定)。辣椒素受体可呈溶液或悬浮液(例如：含于单离之膜或细胞制剂中)，或含于培养或单离之细胞中。某些具体实施例中，辣椒素受体系由患者之神经细胞表现，且该水溶液为体液。较佳者，可对动物投与一种或多种VR1调节剂，其投药量应使动物体内至少一种体液所含VR1调节剂之治疗有效浓度为1微莫耳浓度或以下；较佳为500奈莫耳浓度或以下；更佳为100奈莫耳浓度或以下，50奈莫耳浓度或以下，20奈莫耳浓度或以下，或10奈莫耳浓度或以下。例如：此等化合物之投药剂量可小于20毫克/公斤体重，较佳为小于5毫克/公斤，于有些实例中，小于1毫克/公斤。
本文亦提供一种调节(较佳为降低)细胞辣椒素受体之讯息传导活性(亦即钙传导)之方法。此等调节法可经于适合调节剂(群)与受体结合之条件下辣椒素受体(活体外或活体内)接触一种或多种本文所提供VR1调节剂而达成。VR1调节剂(群)之浓度通常足以改变本文所说明之类香草醇配位体与VR1于活体外之结合性与/或VR1所介导讯息传导作用。受体可呈溶液或悬浮液，含于培养或单离之细胞制剂或在患者之细胞内。例如：细胞可为于动物活体内接触之神经细胞。或者，细胞可为于动物活体内接触之上皮细胞，如：尿道膀胱上皮细胞(urothelial cell)或呼吸道上皮细胞。讯息传导活性之调节作用可藉由检测其对钙传导性之影响来评估(亦称为钙移动化或流量)。讯息传导活性之调节作用亦可藉由检测接受本文所提供一种或多种VR1调节剂治疗之患者症状之改变来评估(例如：疼痛、烧伤感觉、支气管收缩、发炎、咳嗽、呃逆、搔痒、尿失禁或膀胱过动症)。
本文所提供VR1调节剂(群)较佳为经口或局部投予患者(例如：人类)，且当调节VR1讯息传导活性时，存在于动物之至少一种体液中。于活体外调节VR1讯息传导活性用于此种方法之较佳VR1调节剂浓度为1奈莫耳浓度或以下，较佳为100微微莫耳浓度或以下，更佳为20微微莫耳浓度或以下，及于活体内体液如：血液中之浓度为1微莫耳浓度或以下，500奈莫耳浓度或以下，或100奈莫耳浓度或以下。
本发明复提供一种方法以处置对VR1调节作用有反应之症状。本发明中，术语″处置″包括疾病缓和之处置及症状处置，其可为预防性(亦即在症状发生之前处理，以预防、延缓或降低症状之严重性)或治疗性(亦即在症状发生后处理，以降低症状之严重性与/或持续时间)。不论类香草醇配位体之局部含量，若症状之特征为辣椒素受体活性不当，及/或若辣椒素受体活性之调节作用造成症状或其症状缓解时，则称该症状″对VR1调节作用有反应″。此等症状包括，例如：因暴露至VR1活化性刺激所造成之症状、疼痛、呼吸系统疾病如：气喘，慢性阻塞性肺病、搔痒、尿失禁、膀胱过动症、咳嗽、呃逆与肥胖，于下文中更详细地说明之。此等症状可采用于此技艺已建立之标准诊断及监控。患者可包括人类、驯化伙伴动物与家畜，其剂量如上述。
治疗处方可依所使用之化合物与所治疗之特定症状而定。然而，治疗大多数疾病时，以每日投药4次或以下之频率较佳。通常，以每天投药2次之给药方式更佳，以每天单次投药特别佳。为治疗急性疼痛，迅速达到有效浓度之单一剂量为必须。然而咸了解，对任何特定患者之明确剂量与治疗处方将取决于多项因素，包括所用之个别化合物之活性、年龄、体重、一般健康情形、性别、饮食、投药时间、投药途径与排泄速度、药物联用与治疗期间个别疾病之严重性。通常，使用足以提供有效治疗之最低剂量较佳。可采用适合所治疗或预防症状之医学或兽医学标准监控患者之治疗效力。
因曝露至辣椒素受体活化性刺激而导致症状之患者包括因热、光、催泪气体或酸而引起灼伤之个体及黏膜曝露至(例如：因食入、吸入或眼睛接触)辣椒素(例如：辣椒或胡椒喷雾)或相关刺激物如：酸、催泪气体、传染性制剂或空气污染之个体。所产生之症状(可使用本文所提供VR1调节剂，尤指拮抗剂治疗之症状)可包括例如：疼痛、支气管收缩与发炎。
可使用本文所提供VR1调节剂治疗之疼痛可为慢性或急性疼痛，包括(但不限于)：周边神经所介导之疼痛(尤指神经病理性疼痛)。本文所提供化合物可用于治疗例如：乳房切除手术后疼痛症候群、残肢疼痛、幻肢疼痛、口腔神经病理性疼痛、牙齿疼痛(牙痛)、假牙疼痛(denture pain)、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、化疗引起的神经病变、反射交感神经失养症、三叉神经痛、骨关节炎、类风湿关节炎、纤维肌痛、吉兰-拜瑞(Guillain-Barre)症候群、感觉异常性股痛(meralgia paresthetica)、口腔烧灼症候群和/或与神经和神经根损伤有关的疼痛，包括与周边神经疾病相关的疼痛(例如，神经卡压及臂神经丛撕裂、截肢、外围神经病变，包括：双测外围神经病变、三叉神经痛、非典型颜面痛、神经根损伤以及蛛网膜炎)。其它神经病理性疼痛症状包括灼痛(反射交感神经失养症-RSD、周边神经损伤后的次发症状)、神经炎(包括，例如：坐骨神经炎、周边神经炎、多发神经炎、眼神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段神经炎与贡博氏(Gombault’s)神经炎)、神经元炎、神经痛(例如：如上述知彼等状况、颈臂神经痛、脑神经痛、膝神经痛、舌咽神经痛、偏头痛神经痛、自发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、颌关节神经痛、莫顿氏(Morton’s)神经痛、鼻睫神经痛、枕骨神经痛、红神经痛、斯卢德氏(Sluder’s)神经痛、蝶颚神经痛、眶上神经痛与翼管神经痛)、与手术相关之疼痛、肌肉骨骼疼痛、颜面肌肉疼痛症候群、后天性免疫不全症候群(AIDS)相关神经病变、多发性硬化症(MS)之相关神经病变、中枢神经系统疼痛(例如，由于脑干损伤所造成的疼痛、坐骨神经痛及僵直性脊椎炎)、脊椎疼痛，包括脊椎损伤的相关疼痛。头痛，包括周边神经兴奋相关之疼痛，亦可依本文之说明治疗。此等疼痛包括例如，如：窦性、丛发性(亦即偏头痛性神经痛)与紧缩型头痛、偏头痛、颞颚痛和上颌窦疼痛。例如：当患者出现偏头痛前的先兆时，立即投予本文所提供之化合物可预防偏头痛。其它可依本文所说明治疗之疼痛症状包括沙尔科氏(Charcot’s)疼痛、肠胀气疼痛、耳痛、心痛、肌肉痛、眼痛、口颌面痛(例如，齿痛)、腹痛、婦科痛(例如，经痛、痛经、与膀胱炎有关之疼痛、分娩疼痛、慢性骨盆腔疼痛、慢性前列腺炎与子宫内膜炎)、急性与慢性背痛(例如：下背疼痛)、痛风、伤疤痛、痔疮疼痛、消化不良疼痛、绞痛(angina)、神经根疼痛、“非疼痛性”之神经病变、并发局部疼痛症候群、同位疼痛与异位疼痛-包括癌相关之疼痛(例如：于骨癌患者)、与曝露至毒液有关之疼痛(与发炎)(例如：因蛇咬伤、蜘蛛咬伤、或昆虫叮咬)及创伤之相关疼痛(例如：手术后疼痛、割伤疼痛、挫伤与断骨，以及烧烫伤疼痛)。其它可依本文所述治疗之疼痛症状包括如前文所述的呼吸道疾病、自体免疫疾病、免疫缺损疾病、热潮红、发炎性肠部疾病、胃食道逆流疾病(GERD)、肠激躁症及/或发炎性肠部疾病。
于某些方面中，本文所提供VR1调节剂可用于治疗机械性疼痛。本文所采用术语″机械性疼痛″指头痛以外之疼痛，其不为神经病理性或因暴露至热、冷或外来化学刺激所致。机械性疼痛包括物理性创伤(不为热或化学烧灼伤及/或其它曝露至有害化学物质之疼痛性暴露)如：手术后疼痛及因割伤、挫伤与断骨引起之疼痛；牙痛、假牙疼痛；神经根疼痛；骨关节炎；类风湿关节炎；纤维肌痛；感觉异常性股痛；背痛；癌相关之疼痛；绞痛；腕隧道症候群；及因骨折、分娩、痔疮、肠部胀气、消化不良及月经引起之疼痛。
可治疗之搔痒症状包括干癣性搔痒、因血液透析引起之搔痒、水因性(aquagenic)搔痒症，及与外阴前庭炎有关之搔痒、接触性皮肤、昆虫叮咬与皮肤过敏。可依本文之说明治疗之泌尿道疾病包括尿失禁(包括满溢性尿失禁、急迫性尿失禁及压力性尿失禁)，与过动性或不稳定性膀胱症状(包括因脊椎造成逼尿肌过度反射与膀胱过度敏感及膀胱过度敏感)。某些此等治疗方法中，VR1调节剂系经由导管或类似装置投药，致使VR1调节剂直接注射入膀胱中。本文所提供化合物亦可用为止咳剂(预防、缓解或压制咳嗽)及用为呃逆之治疗，及促进肥胖患者体重之减轻。
于其它方面中，本文所提供VR1调节剂可用于联用治疗中，供治疗涉及发炎因子之症状。此等症状包括例如：自体免疫病变与已知具有发炎成分之病理性自体免疫反应，包括(但不限于)：关节炎(尤指类风湿关节炎)、干癣、克隆氏症(Crohn’s disease)、红斑性狼疮、肠激躁症、组织移植物排斥与移植器官之超急性排斥。其它此等症状包括创伤(例如：头部或脊椎伤伤)、心血管及脑血管疾病与某些传染性疾病。
此等联用疗法中，VR1调节剂系与抗发炎剂一起投予患者。VR1调节剂与抗发炎剂可在同一医药组合物中，或可依任一顺序分别投药。抗发炎剂包括例如：非类固醇抗发炎药(NSAIDs)、非专一性与环氧化酶-2(COX-2)专一性环氧化酶酵素抑制剂、金化合物、皮质类固醇、胺甲蝶呤、肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂、抗-TNFα抗体、抗-C5抗体与介白素-1(IL-1)受体拮抗剂。NSAID实例包括(但不限于)布洛芬(ibuprofen)(例如：ADVITM、MOTRINTM)、氟布洛芬(flurbiprofen)(ANSAIDTM)、萘普生(naproxen)或萘普生钠(例如：NAPROSYN、ANAPROX、ALEVETM)、双氯芬酸(diclofenac)(例如：CATAFLAMTM、VOLTARENTM)、双氯芬酸钠与米索前列醇(misoprostol)之组合(例如：ARTHROTECTM)、速灵达(sulindac)(CLINORILTM)、丙(oxaprozin)(DAYPROTM)、二氟尼柳(diflunisal)(DOLOBIDTM)、炎痛喜康(piroxicam)(FELDENETM)、吲哚美辛(indomethacin)(INDOCINTM)、乙哚乙酸盐(etodolac)(LODINETM)、非诺洛芬钙(fenoprofencalcium)(NALFONTM)、酮洛芬(ketoprofen)(例如：ORUDISTM、ORUVAILTM)、萘丁美酮钠(sodium nabumetone)(RELAFENTM)、柳氮磺胺嘧啶(sulfasalazine)(AZULFIDINETM)、托美汀钠(tolmetin sodium)(TOLECTINTM)、及羟氯喹(hydroxychloroquine)(PLAQUENILTM)。一种特别之NSAID包括抑制环氧化酶(COX)酵素之化合物；此等化合物包括塞来考昔(celecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)(VIOXXTM)。NSAID尚包括水杨酸盐如：乙酰基水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠、胆碱与水杨酸镁(TRILISATETM)与水杨酰水杨酸(DISALCIDTM)及皮质类固醇如：可体松(CORTONETM乙酸盐)、地塞美松(dexamethasone)(例如：DECADRONTM)、甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)(MEDROLTM)、氢化泼尼松(PRELONETM)、氢化泼尼松磷酸钠(PEDIAPREDTM)与泼尼松(例如：PREDNICEN-MTM、DELTASONETM、STERAPREDTM)。其它消炎药包括美洛昔康(meloxicam)、罗非昔布(rofecoxib)、塞来考昔(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、戊地昔布(valdecoxib)和替利考昔(tilicoxib)。
此等联用疗法中，VR1调节剂之合适剂量通常如上述。抗发炎剂之剂量与投药方法可参见例如：制造商于Physician’s Desk Reference中之说明。某些具体实施例中，VR1调节剂与抗发炎剂之组合投药结果可降低抗发炎剂要产生医疗效果时所需剂量，亦即降低最低医疗有效量。因此，本发明组合或联用投药法中，抗发炎剂之剂量最好低于不与VR1拮抗剂联用投药时，制造商所建议之最高抗发炎剂剂量。此剂量低于不与VR1拮抗剂组合投药时，制造商所建议之最高抗发炎剂剂量之3/4时更佳，甚至更佳为低于1/2，极佳为低于1/4，最佳剂量为低于最高剂量之10％。咸了解，组合中VR1拮抗剂成分要达到所需效果时所需剂量同样会受组合中抗发炎剂成分剂量与效力影响。
某些较佳具体实施例中，VR1调节剂与抗发炎剂之组合投药法系将一种或多种VR1调节剂与一种或多种抗发炎剂包装在同一包装中，在同一包装中分装在不同容器中、或为含有一种或多种VR1拮抗剂与一种或多种抗发炎剂之混合物装在同一容器中。较佳混合物系调配成口服投药用(例如：呈丸剂、胶囊、锭剂，等等)。某些具体实施例中，包装中包含卷标，指示该一种或多种VR1调节剂与一种或多种抗发炎剂系用于共同治疗发炎疼痛症状。
其它方面中，本文所提供VR1调节剂可与一种或多种其它解除疼痛之医药组合。某些此等医药亦为上列之抗发炎剂。其它此等医药为止痛剂，包括典型作用在一种或多种类鸦片受体亚型(例如：μ、κ与/或δ)之麻醉剂，较佳为作为促效剂或部份促效剂。此等药剂包括鸦片制剂、鸦片制剂衍生物与类鸦片剂，及其医药上可接受之盐与水合物。较佳具体实施例中，麻醉-止痛剂之明确实例包括阿芬他泥(alfentany1)、阿法普鲁汀(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、贝齐酰胺(bezitramide)、丁丙诺菲(buprenorphine)、丁啡喃(butorphanol)、可待因(codeine)、二乙酰基二氢吗啡、二乙酰基吗啡、二氢可待因、地芬诺酯(diphenoxylate)、乙基吗啡、芬坦尼(fentanyl)、海若英、氢可酮(hydrocodone)、氢化吗啡酮(hydromorphone)、异美沙酮(isomethadone)、左旋甲吗凡(levomethorphan)、左旋凡(levorphane)、左吗喃(levorphanol)、麦啶(meperidine)、美索辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、甲吗凡(methorphan)、甲基二氢吗啡酮(metopon)、吗啡、納布啡(nalbuphine)、鸦片萃出物、鸦片液体萃出物、鸦片粉末、鸦片粒剂、生鸦片、鸦片酊剂、羟考酮(oxycodone)、羟氢吗啡酮(oxymorphone)、帕格利(paregoric)、喷他左辛(pentazocine)、哌替啶(pethidine)、安唑辛(phenazocine)、去痛定(piminodine)、丙氧吩(propoxyphene)、消旋甲吗喃(racemethorphan)、消旋吗喃(racemorphan)、舒芬太尼(sulfentanyl)蒂巴因(thebaine)与上述制剂的医药上可接受之盐类及水合物。
麻醉止痛剂之其它明确实例包括例如：乙酰吩(acetorphine)、乙酰基二氢可待因、乙酰美沙醇(acetylmethadol)、烯丙基普洛定(allylprodine)、α-乙酰美沙醇(alphracetylmethadol)、α-美普定(alphameprodine)、α-美沙醇(alphamethadol)、苯塞定(benzethidine)、苯甲基吗啡、β-乙酰美沙醇(betacetylmethadol)、β-美普定(betameprodine)、β-美沙醇(betamethadol)、β-普洛定(betaprodine)、克尼辛(clonitazene)、可待因甲基溴化物、可待因N-氧化物、希普吗啡(cyprenorphine)、二氢脱氧吗啡(desomorphine)、右旋莫酰胺(dextromoramide)、二普酰胺(diampromide)、二乙基噻丁烯(diethylthiambutene)、二氢吗啡(dihydromorphine)、二孟赛哚(dimenoxadol)、二甲庚醇(dimepheptanol)、二甲基噻丁烯(dimethylthiamubutene)、二
Figure A20068000318100601
菲定丁酸盐(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、羟蒂巴酚(drotebanol)、乙醇、乙基甲基噻丁烯(ethylmethylthiambutene)、依托嗒辛(etonitazene)、依托芬(etorphine)、依托利定(etoxeridine)、夫特定(furethidine)、氢化吗啡醇(hydromorphinol)、羟基普地定(hydroxypethidine)、酮基贝米酮(ketobemidone)、左旋莫酰胺(levomoramide)、左旋酚酰基吗喃(levophenacylmorphan)、甲基脱氧吗啡(methyldesorphine)、甲基二氢吗啡、吗啡啶(morpheridine)、吗啡、甲基普酰胺(methylpromide)、吗啡甲基磺酸酯、吗啡-N-氧化物、吗咯吩(myrophin)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltyhexone)、烟可待因(nicocodeine)、烟吗啡(nicomorphine)、去甲基酰基美沙醇(noracymethadol)、去甲基左吗喃(norlevorphanol)、去甲基美沙酮(normethadone)、去甲基吗啡、去甲基比喃酮(norpipanone)、苯他索咔因(pentazocaine)、吩哚散(phenadoxone)、酚安普酰胺(phenampromide)、酚吗喃(phenomorphan)、酚普啶(phenoperidine)、吡咯他酰胺(piritramide)、福尔可定(pholcodine)、普庚索辛(proheptazoine)、备解素(properidine)、丙吡胺(propiran)、消旋莫酰胺(racemoramide)、蒂巴康(thebacon)、三甲普定(trimeperidine)与其医药上可接受之盐类与水合物。
其它明确之代表性止痛剂包括例如：乙醯胺酚(paracetamol)；阿司匹林与其它如上述NSAID；NR2B拮抗剂；舒缓激肽拮抗剂；抗偏头痛剂；抗痉挛剂如：欧凯赛平(oxcarbazepine)与咔麻赛平(carmazepine)；抗抑郁剂(如：TCA、SSRI、SNRI、P物质拮抗剂，等等)；脊椎阻断剂；加保汀(gabapentin)；气喘治疗剂，如：θ2-肾上腺激导性受体促效剂；白三烯D4拮抗剂(例如：蒙特利克(montelukast)；
Figure A20068000318100611
Nx与(均来自温莎药厂(Sanofi WinthropPharmaceuticals；New York，NY))；LEVO-
Figure A20068000318100613
(Reckitt&Coleman药厂；Richmond，VA)；
Figure A20068000318100614
(Purdue Pharma L.P.药厂；Norwalk，CT)；
Figure A20068000318100615
(Knoll药厂；Mount Olive，NJ)；(Janssen药厂；Titusville，NJ)； (均来自Endo药厂；Chadds Ford，PA)；
Figure A20068000318100619
IR、MS/S与MS/L(均来自Richwood药厂；Florence，KY)、
Figure A200680003181006110
SR与(均来自Roxanne Laboratories实验室；Columbus OH)及
Figure A200680003181006112
(Bristol-Myers Squibb药厂；New York，NY)。其它止痛剂包括CB2-受体促效剂，如：AM1241，及与α2δ亚单位结合之化合物，如：尼克定(Neurontin(Gabapentin))与普加灵(pregabalin)。
其它方面中，本文所提供VR1调节剂可与一种或多种白三烯受体拮抗剂(例如：抑制半胱胺酰基白三烯CysLT1受体之药剂)组合使用。CysLT1拮抗剂包括蒙特利克(Montelukast)(Merck&Co.Inc.)。此等组合可用于治疗肺部疾病，如：气喘。
治疗或预防咳嗽时，本文所提供之VR1调节剂可与其它设计用于此病症之药物组合使用，如：抗生素、消炎剂、胱胺醯基白三烯、组织胺拮抗剂、皮质类固醇、类鸦片剂、NMDA拮抗剂、质子帮浦抑制剂、诺赛平(nociceptin)、神经激肽(NK1、NK2与NK3)与舒缓激肽(BK1与BK2)受体拮抗剂、类大麻酚、Na+依赖性信道与大型传导Ca+2-依赖性K+-信道活化剂。明确药剂包括右溴苯那敏(dexbrompheniramine)加假麻黄碱、洛达定(loratadine)、欧美齐灵(oxymetazoline)、抑普平(ipratropium)、阿布特洛(albuterol)、贝克美松(beclomethasone)、吗啡、可待因、福尔可定(pholcodeine)与美沙芬(dextromethorphan)。
本发明亦提供治疗尿失禁之联用疗法。此方面中，本文所提供之VR1调节剂可与其它设计用于治疗此等疾病之药物组合使用，如：雌激素替代疗法、黄体酮同系物、电刺激剂、钙信道阻断剂、抗痉挛剂、胆碱激导性拮抗剂、抗蕈毒碱药物、三环素抗抑郁剂、SNRIs、贝他-肾上腺素能受体促效剂、磷酸二酯酶抑制剂、钾信道开放剂、诺赛平(nociceptin)/欧芬尼(orphanin)FQ(OP4)促效剂、神经激肽(NK1与NK2)拮抗剂、P2X3拮抗剂、肌营养性药物与骶骨神经调节剂。明确药剂包括欧比汀(oxybutinin)、抑普宁(emepronium)、特洛定(tolterodine)、弗瓦赛(flavoxate)、氟必芬(flurbiprofen)、特洛定(tolterodine)、二环胺(dicyclomine)、普菲灵(propiverine)、普赛灵(propantheline)、二环胺(dicyclomine)、抑普胺(imipramine)、得赛平(doxepin)、得乐汀(duloxetine)、1-去胺基-8-D-精胺酸血管收缩素、蕈毒碱受体拮抗剂，如：特洛定(Tolterodine)(Pharmacia Corporation药厂)与抗胆碱激导性剂，如：欧比汀(oxybutynin)(
Figure A20068000318100622
Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc.Raritan，NJ)。
此等联用疗法中合适之VR1调节剂剂量通常如上述。其它解除疼痛之医药剂量与投药方法可参见例如：制造商于Physician’s DeskReference中之说明。某些具体实施例中，VR1调节剂与一种或多种其它解除疼痛之医药之组合投药结果使产生医疗效果时所需各医疗剂之剂量降低(例如：其中一种或两种药剂之剂量可小于上述或制造商所建议之最高剂量之3/4、小于1/2、小于1/4、或小于10％)。
如上述医药组合物用于组合疗法时，可再包含一种或多种如上述其它药剂。某些此等组合物中，其它药剂为止痛药。本发明亦提供一种包装之医药制剂，其在同一包装中包含一种或多种VR1调节剂与一种或多种其它药剂(例如：止痛剂)。此等包装之医药制剂通常包括：(i)容纳包含本文所说明至少一种VR1调节剂之医药组合物之容器；(i)容纳包含如上述至少一种其它药剂(如：缓解疼痛与/或消炎之药剂)之医药组合物之容器与(iii)指示如何同时、分开或依序使用该等组合物治疗或预防患者对VR1调节作用有反应之病症(如：出现疼痛与/或发炎之病症)之说明书(如：标签或包装插页)。
作为VR1促效剂之化合物亦可用在例如：群体控制(替代催泪气体)或个人保护(例如：呈喷雾配方)或经由辣椒素受体去敏化作用，作为治疗疼痛、搔痒、尿失禁或膀胱过动症之医疗剂。通常，用于群体控制或个人保护之化合物系依据习知催泪气体或胡椒喷雾技术调配及使用。
另一方面，本发明提供多种本文所提供化合物之非医药活体外与活体内用途。例如：此等化合物可加以标记，(于如：细胞制剂或组织切片、制剂或其部份中)用为侦测与定位辣椒素受体之探针。此外，本文所提供包含合适反应基(如：芳基、羰基、硝基或迭氮基)之化合物可用于受体结合位置之光亲和性标记试验。此外，本文所提供化合物亦可用为受体活性分析试验中之阳性对照组，作为决定候选试剂与辣椒素受体结合之能力之标准物，或作为正子放射断层扫瞄摄影(PET)或单光子放射计算机断层扫瞄摄影(SPECT)之放射追踪剂。此等方法可用于描述活体中辣椒素受体之特性。例如：VR1调节剂可采用多种习知技术标记(例如：放射性标记如本文中说明之放射性核素如：氚)，与样本定温反应一段合适之时间(例如：先分析一段结合时间决定)。定温反应后，排除未结合之化合物(例如：经由洗涤)，采用任何适合所采用标记物之方法检测已结合之化合物(例如：自动放射照相术或闪烁计数法，测定标记放射性之化合物；分光镜分析试验可用于检测冷光基团与萤光基团)。依相同方式处理含有有标记之化合物以及较高量(例如：超过10倍以上)无标记之化合物之配对样本作为对照组。试验样本中残留可检测之标记物含量高于对照组时，表示样本中含有辣椒素受体。检测分析试验(包括培养细胞或组织样本中辣椒素受体之受体自动放射显影(autoradiography)(受体图谱分析))可依Kuhar述于Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley&Sons，NewYork”中第8.1.1至8.1.9.节中之方法进行。
本文所提供之化合物亦可用于多种习知之细胞分离法。例如：调节剂可连结组织培养盘或其它担体之内表面，用为亲和性配位体，以于活体外使辣椒素受体固定而单离之(例如：单离表现受体之细胞)。一项较佳具体实施例中，调节剂系连结萤光标记物，如：萤光素，与细胞接触后，使用萤光激活细胞分选器(FACS)分析(或单离)。
本文所提供VR1调节剂可进一步用于鉴定其它结合辣椒素受体之制剂之分析试验。一般而言，此等分析试验为标准竞争结合分析试验，其中已结合之有标记VR1调节剂经以试验化合物置换。简言之，进行此等分析试验之方式为：(a)由辣椒素受体与本文所说明有标记放射性之化合物，于可使化合物与辣椒素受体结合之条件下接触，藉以产生已结合之有标记之化合物；(b)于无试验制剂存在下检测与已结合之有标记化合物含量相应之讯号；(c)由已结合之有标记化合物与试验制剂接触；(d)在试验制剂之存在下检测与已结合之有标记化合物含量相应之讯号；及(e)与步骤(b)所检测到之讯号比较，测定步骤(d)之讯号降低程度。
下列实例系供说明用，并未加以限制。除非另有说明，否则所有试剂与溶剂均为标准商品级，未再进一步纯化即使用。采用例行修饰法可以变化起始物与其它所采用之步骤，以制成本文所提供之其它化合物。
实例
此实例及下列实例之质谱数据为电喷洒MS，系依阳离子模式以15V或30V之锥电压(cone voltage)，采用仪器Micromass Time-of-FlightLCT(Micromass，Beverly MA)，配备Waters 600帮浦，Waters 996光二极排列检测器，Gilson 215自动取样器与Gilson 841微注射器测定。采用MassLynx(Advanced Chemistry Development，Inc；Toronto，Canada)4.0版软件。取样体积1微升注射至50×4.6mm ChromolithSpeedROD C18管柱，使用2-相线性梯度，流速6毫升/分钟溶离。样本于220-340nm UV范围内测定总吸光度。溶离条件为：移动相A-95/5/0.05水/MeOH/TFA；移动相B-5/95/0.025水/MeOH/TFA。
梯度：      时间(分钟)         ％B
            0                  10
            0.5                100
            1.2                100
            1.21               10
每次注射之间循环2分钟。
实例1
经取代哒嗪基-喹啉-4-基胺和嘧啶-喹啉-4-基胺类似物之制备
本实例说明代表性中间产物的制法。
A.1-[4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙酮
Figure A20068000318100651
在密封管中將3-氯-4-(三氟甲基)哒嗪(200mg，1.10mmol；大致如在PCT国际申请公开号第WO2004/074290所述制备)与第三丁基(1-乙氧基-乙烯基)锡(437mg，1.21mmol)溶于无水甲苯(5mL)中。将该溶液以氩气气球通氩气5分钟。添加Pd(PPh3)4(25.4mg，0.022mmol)并将该混和物在110℃加热隔夜。将该混合物冷却至室温并通过矽藻土(Celite)过滤并以EtOAc洗涤。将溶剂挥发并将该残质溶在THF(10mL)与3NHCl(10mL)中。在室温中搅拌3小时。添加EtOAc(100mL)并以H2O(50mL)、1NNaOH(50mL)和盐水(50mL)萃取。将该有机萃取物以Na2SO4干燥并将之挥发。将该粗产物在矽胶上进行色层分析，首先以己烷冲提接着以己烷/EtOAc(3∶1)冲提而得该标题化合物。LC/MS(MH+)191.41。
B.2，2-二溴-1-[4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙酮
Figure A20068000318100652
將1-[4-(三氟甲基)哒嗪-3-基](200mg，1.08mmol)溶于冰醋酸(5mL)中。添加溴并将该溶液在60℃加热3小时。冷却并挥发。添加甲苯(25mL)并挥发两次而得该标题化合物。LC/MS(MH+)346.96。
C.6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
1.N-二苄基-6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure A20068000318100662
將N，N-二苄基-6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2.00g，5.31mmol；大致如Horikawa et al.(2001)S.Chem.Pharm.Bull 49(12)：1621-27所述制备)溶在THF(100mL)中并冷却至0℃。滴加NaOEt(5.93mL，15.9mmol，2.68M于EtOH)至该混合物。在30分钟之后加热该混和物至洄流并搅拌2天。移除该溶剂并将该残质溶在EtOAc(100mL)和水(100mL)中。以EtOAc萃取该水层(2×100mL)。将该有机萃取物合并并以Na2SO4干燥。在减压下将该溶剂移除。将该粗残质在矽胶上进行色层分析，以己烷/EtOAc(9∶1)冲提而得该标题化合物。LC/MS(MH+)387.14。
2.6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure A20068000318100663
將N，N-二苄基-6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(770mg，1.99mmol)溶在MeOH(40mL)和AcOH(5mL)的溶液中。添加10％Pd(OH)2/C(140mg)至该溶液中并以50psi氢化7小时。滤除该催化剂并将该溶液浓缩。将该残质溶解于EtOAc(100mL)和饱合NaHCO3水溶液(100mL)中。以EtOAc萃取(2×100mL)。将该有机萃取物合并并以Na2SO4干燥而得该标题化合物。
D.1-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]乙酮
1.4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶
Figure A20068000318100671
將2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(6.54g，30.1mmol)溶在MeOH(50mL)中。添加三乙胺(4.20mL，30.1mmol)并在室温搅拌隔夜。在减压下移除该溶剂。将该残质溶解于CH2Cl2(100mL)和饱合NaHCO3水溶液(100mL)中。以CH2Cl2萃取该水相(2×100mL)。合并、干燥并挥发该有机萃取物。将该粗产物在矽胶上进行色层分析，以己烷/Et2O(97∶3)冲提而得两种结构异构物，该标题化合物具有较大的极性。LC/MS(MH+)213.13。
2.1-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]乙酮
Figure A20068000318100672
在密封管中將4-氯-3-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶(590mg，2.77mmol)和第三丁基(1-乙氧基-乙烯基)锡(1.10mg，3.05mmol)溶在无水甲苯(7mL)中。将该溶液以氩气气球通氩气5分钟。添加Pd(PPh3)4(64mg，0.055mmol)并将该混和物在110℃加热隔夜。将该混合物冷却至室温并通过矽藻土(Celite)过滤并以EtOAc洗涤。将溶剂挥发并将该残质溶在THF(30mL)与2N HCl(30mL)中。在室温中搅拌隔夜。将该混合物以冰浴冷却并以6N的NaOH碱化。以EtOAc(2×100mL)萃取。将该有机萃取物合并并以H2O(50mL)、1N NaOH(50mL)和盐水(50mL)萃取。将该有机萃取物以Na2SO4干燥并将之挥发。将该粗残质在矽胶上进行色层分析，首先以己烷冲提接着以己烷/EtOAc(3∶1)冲提而得该标题化合物。LC/MS(MH+)221.06。
实例2
其它代表性经取代哒嗪基-喹啉-4-基胺和嘧啶-喹啉-4-基胺类似物之 合成
A.N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-[4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-1，8-萘啶-4-胺(化合物1)
Figure A20068000318100681
在氮气气氛下将4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基氨基甲酸第三丁酯(1.6g，6.2mmol)溶在无水CH2Cl2(50mL)中。滴加三氟甲酸(2.4M1，31.0mmol)至该反应混合物并在室温加热隔夜。添加饱和的碳酸钠水溶液(50mL)至该反应混合物中，将该有机层分离，以CH2Cl2萃取水相层(2×20mL)并以MgSO4干燥。在减压下过滤并浓缩而得呈黄色固体的标题产物。
2.5-氯-2-[4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-1，8-萘啶
Figure A20068000318100682
將1-[4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙酮(105mg，0.552mmol)和2-氨基-4-氯烟醛(86mg，0.552mmol)溶在无水THF(10mL)中。将该混合物冷却至-30℃并以30分钟的期间分次添加KtBuO(124mg，1.10mmol)。将该混合物搅拌再又30分钟。在减压下移除该溶剂(未加热，未进行至完全干燥)。添加冰(20g)和饱和的NH4Cl水溶液(20mL)。滤除所产生的固体(产物)并以冷水洗涤。将沉淀物在真空烘箱中干燥(60℃)2小时而得该标题化合物。LC/MS(MH+)311.01。
3.N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-[4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-1，8-萘啶-4-胺(化合物1)
Figure A20068000318100691
在密封管中將5-氯-2-[4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-1，8-萘啶(115mg，0.370mmol)、2-氨基-5-三氟甲基-吡啶(75mg，0.463mmol)和Cs2CO3(398mg，1.22mmol)溶在二氧杂六环(5mL)中。将该溶液以氩气气球通氩气5分钟。添加Pd2dba3(PPh3)4(34mg，0.037mmol)以及将xanpthos(22mg，0.037mmol)并将该溶液以氩气气球通氩气5分钟。密封该管并在110℃加热隔夜。冷却该混合物并以醋酸乙酯稀释通过矽藻土过滤该溶液。在减压下浓缩该滤出物。以PTLC纯化该粗残质以CH2Cl2/MeOH/NH4OH(95/5/1)冲提而得该标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.54(d，1H)，9.07(br，s，1H)，8.71(d，1H)，8.64(s，1H)，8.20(d，1H)，8.8(br m，2H)，7.96(d，1H)，7.89(d，1H)，7.25(d，1H).LC/MS(MH+)436.09。该IC50值在实施例6中所提供的分析试验为小于1微摩尔。
B.N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶并[2，3-B]哒嗪-8-胺(化合物2)
1.3-[4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]吡啶并[2，3-b]哒嗪-8-胺
Figure A20068000318100692
将2，2-二溴-1[4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙酮(375mg，0.463mmol)、吡啶-2，3，4-三胺二氢溴化物(228mg，1.19mmol，大致如Kogl et al.(1948)Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Baset de la Beligique 67：29-44所述制备)和NaHCO3(726mg，8.64mmol)溶于H2O(10mL)和二让杂六烷(5mL)。在100℃加热3小时。冷却并以EtOAc(3×50mL)萃取。合并该有机萃取物并以盐水(100mL)萃取以Na2SO4干燥。在减压下挥发该溶剂。以PTLC纯化该粗残质以CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/10/1)冲提而得两种不同结构异构物的2∶1的混合物，其中该标题化合物为主要较具极性的同位体。
LC/MS(MH+)293.11。
2.N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-[4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-胺(化合物2)
Figure A20068000318100701
在密封管中將3-[4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-胺(38mg，0.129mmol)、2-氯-5-三氟甲基-吡啶(24mg，0.129mmol)和Cs2CO3(126mg，0.387mmol)溶在无水二氧杂六环(5mL)中。将该溶液以氩气气球通氩气5分钟。密封该管并在110℃加热隔夜。冷却该混合物至室温并以EtOAc(10mL)稀释。通过矽藻土过滤该溶液并以EtOAc洗涤。在减压下挥发该溶剂。以PTLC纯化该粗残质以CH2Cl2/MeOH/NH4OH(95/5/1)冲提而得该标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.59(d，1H)，9.56(s，1H)，9.54(br，s，1H)，9.13(d，1H)，8.99(d，1H)，8.73(br，s，1H)，8.01(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.22(d，1H).LC/MS(MH+)437.08。该IC50值在实施例6中所提供的分析试验为小于1微摩尔。
C.5-(三氟甲基)-4-(5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1，8-萘啶-2-基)嘧啶-2-酚(化合物3)
1.4-(5-氯-1，8-萘啶-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-酚
Figure A20068000318100711
將1-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]乙酮(211mg，0.958mmol)和2-氨基-4-氯烟醛(150mg，0.958mmol)溶在无水THF(15mL)中。将该混合物冷却至-30℃并以30分钟的期间分次添加KtBuO(215mg，1.92mmol)。将该混合物搅拌再又30分钟。在减压下移除该溶剂(未加热，未进行至完全干燥)。添加冰(20g)和饱和的NH4Cl水溶液(20mL)。滤除所产生的固体并以冷水洗涤。将沉淀物在真空烘箱中干燥(85℃)隔夜而得该标题化合物。LC/MS(MH+)327.11。
2.5-(三氟甲基)-4-(5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1，8-萘啶-2-基)嘧啶-2-酚
Figure A20068000318100712
在密封管中將4-(5-氯-1，8-萘啶-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-酚(237mg，0.725mmol)、2-氨基-5-三氟甲基-吡啶(176mg，1.09mmol)和Cs2CO3(709mg，2.18mmol)溶在无水二氧杂六环(7mL)中。将该溶液以氩气气球通氩气5分钟。添加Pd2dba3(PPh3)4(66mg，0.0725mmol)以及xanpthos(42mg，0.0725mmol)并将该溶液以氩气气球通氩气5分钟。密封该管并在110℃加热隔夜。冷却该混合物并以Et2O稀释。通过矽藻土过滤该溶液。丢弃该滤出物。以MeOH洗涤该矽藻土床。在减压下浓缩该滤出物。以矽胶纯化该粗残质以CH2Cl2/MeOH(90/10)冲提而得该标题化合物。LC/MS(MH+)453.10。
D.7-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-萘啶-4-胺(化合物4)
Figure A20068000318100721
将5-(三氟甲基)-4-(5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1，8-萘啶-2-基)嘧啶-2-酚(45mg，0.106mmol)溶在POCl3(10mL)中并洄流加热隔夜。冷却并在减压下移除过量的POCl3。将该残之溶解在EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)中。以EtOAc萃取该水相(3×50mL)。合并、干燥并将该有机萃取物挥发而得标题化合物。LC/MS(MH+)471.04。
E.N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-[5-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1，8-萘啶-4-胺(化合物5)
Figure A20068000318100722
将7-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-萘啶-4-胺(45mg，0.096mmol)溶在MEOH(10mL)中。添加HCO2NH4(70mg，1.10mmol)和Pd/C(15mg)。在室温搅拌1小时并在60℃搅拌6小时。冷却并通过矽藻土过滤，以MeOH洗涤该矽藻土床。在减压下浓缩该溶液。以PITC纯化该粗产物而得该标题化合物。1H NMR(CD3OD)δ9.53(s，1H)，9.35(s，1H)，9.09(d，1H)，8.94(d，1H)，8.67(d，1H)，8.51(br，s，1H)，8.09(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.42(d，1H).LC/MS(MH+)437.00。该IC50值在实施例6中所提供的分析试验为小于1微摩尔。
实例3
其它代表性经取代哒嗪基-喹啉-4-基胺和嘧啶-喹啉-4-基胺类似物
采用例行修饰法，改变起始物，及采用其它步骤，可产生本文提供之其它化合物。例如，使用描述為N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-[4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-1，8-萘啶-4-胺并将6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺以2-氨基-5-三氟甲基-吡啶取代产生N-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-[4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-1，8-萘啶-4-胺(化合物5)。
表I与II所示化合物是采用此等方法制备。表I所示化合物在实例6所提供的分析試驗中IC50值为1微莫耳浓度或以下。LC/MS數據以M+1表示。在表III中，″IC50″栏中的″*″代表，在实例6所提供的分析试验的IC50值为以下1毫莫耳。
表I
Figure A20068000318100731
表II
Figure A20068000318100741
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表III
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实例4
VR1-转染细胞与膜制剂
此实例说明用于辣椒素结合分析试验(实例5)之VR1-转染细胞与含VR1之膜制剂之制法。
取人类辣椒素受体全长编码之互补去氧核糖核酸(cDNA)(美国专利案No.6,482,611之SEQ ID NO：1、2或3)次选殖(subclone)至质体pBK-CMV(Stratagene，La Jolla，CA)，供于哺乳动物细胞中重组表现。
以标准方法，转染pBK-CMV之人类辣椒素受体全长编码表现结构至人类胚胎肾脏(HEK293)细胞。转染之细胞经含G418(400μg/ml)之培养基中培养两周以选取，获得一群稳定转染之细胞。经由限数稀释法，自此群细胞中单离出独立纯系，得到纯系之安定细胞株，供下一个试验使用。
进行放射性配位体结合性试验时，接种细胞至T175细胞培养瓶内不含抗生素之培养基中，生长至约90％满盘。培养瓶随后经PBS洗涤，于含5mM EDTA之PBS中收集细胞。细胞经温和离心集结成块，保存在-80℃下，至分析为止。
将先前冷冻之细胞置于冰冷羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)均质缓冲液(5mM KCl、5.8mM NaCl、0.75mM CaCl2、2mM MgCl、320mM蔗糖与10mMHEPES pH 7.4)中以组织均质器打破。组织均质液先于1000xg(4℃)下离心10分钟，以移除细胞核部份及细胞碎片，然后取第一次离心之上澄液再于35,000xg(4℃)下离心30分钟，得到部份纯化之膜部份。膜先再悬浮于HEPES均质缓冲中后才进行分析。取一份膜均质液，利用Bradford方法(BIO-RAD蛋白质分析套组，#500-0001，BIO-RAD，Hercules，CA)测定蛋白质浓度。
实例5
辣椒素受体结合分析试验
本实例说明辣椒素受体结合性之代表性分析试验，其可用于测定化合物对辣椒素(VR1)受体之结合亲和性。
与[3H]树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)之结合性试验基本上系依Szallasi与Blumberg(1992)J.Pharmacol.Exp.Ter.262：883-888中说明之方法进行。此方法中，非专一性RTX结合性会因当结合反应结束后添加牛α1酸醣蛋白(每支管100微克)而下降。
[3H]RTX(37Ci/毫莫耳)系由国家癌症研究所-费得利克癌症研究与发展中心之化学合成与分析实验室(the Chemical Synthesis andAnalysis Laboratory，National Cancer Institute-Frederick CancerResearch and Development Center，Frederick，MD)所合成而得。[3H]RTX亦可自销售商而得(例如：药厂Amersham Pharmacia Biotech，Inc.Piscataway，NJ)。
取实例4之膜均质液依上述离心及再悬浮于均质缓冲液中，达蛋白质浓度333μg/ml。于冰上制备结合性分析试验混合物，其中包含[3H]RTX(比活性2200mCi/ml)、2μl非放射活性试验化合物、0.25mg/ml牛血清白蛋白(Cohn部份V)、与5×104至1×105VR1-转染细胞。使用上述冰-冷HEPES均质缓冲液(pH 7.4)调整最终体积至500μl(用于竞争型结合分析试验)或1,000μl(用于饱和型结合分析试验)。非专一结合性之定义为在1μM非放射活性RTX(Alexis Corp.San Diego，CA)之存在下之结合性。分析饱和结合性时，[3H]RTX之添加浓度范围为7至1,000pM，稀释1至2次。典型作法为每条饱和结合性曲线收集11个浓度点。
竞争型结合分析试验系于60pM[3H]RTX及不同浓度之试验化合物之存在下进行。藉将分析混合物移至37℃水浴中，起始结合性反应，定温反应60分钟后，将试管置于冰上冷却，以中止反应。以WALLA玻璃纤维滤纸过滤(PERKIN-ELMER，Gaithersburg，MD)(使用前先浸泡1.0％PEI(聚乙烯亚胺)2小时)，膜结合之RTX藉此与游离之RTX及任何与α1酸醣蛋白结合之RTX分离。使滤纸干燥一夜后，添加WALLAC BETASCINT闪烁计数液，于WALLAC 1205BETA PLATE计数器上计数。
平衡结合参数系将所得之数值代入变构性希尔公式(theallosteric Hill equation)，藉计算机程序FITP(Biosoft，Ferguson，MO)而判定(说明于Szallasi等人之(1993)J.Pharmacol.Exp.Ther.266：678-683)计算数据。本文所提供化合物于此分析试验中对辣椒素受体之Ki值小于1μM、100nM、50nM、25nM、10nM或1nM。
实例6
钙移动分析试验
本实例说明用于分析试验化合物之促效剂与拮抗剂活性之代表性钙移动化分析试验。
经表现质体转染(依实例4所述)藉以表现人类辣椒素受体之细胞接种至FALCON黑边，透明底板之96孔盘中(#3904，BECTON-DICKINSON，Franklin Lakes，NJ)，生长至70至90％满盘。倒空96孔盘中之培养基，在各孔中添加FLUO-3AM钙敏感性染料(Molecular Probes，Eugene，OR)(染料溶液：1毫克FLUO-3 AM、440μL DMSO与440μl 20％普罗尼克酸(pluronic acid)之DMSO溶液，于克氏-林格氏(Krebs-Ringer)HEPES(KRH)缓冲液(25mM HEPES、5mM KC1、0.96mM NaH2PO4、1mM MgSO4、2mM CaCl2、5mM葡萄糖、1mM丙磺舒(probenecid)，pH 7.4)中稀释1∶250，每孔50μl稀释溶液)。分析盘以铝箔覆盖，于37℃之含5％CO2环境下培养1至2小时。培养后，倒空培养盘中之染料，以KRH缓冲液洗涤细胞一次，再悬浮于KRH缓冲液中。
辣椒素EC50之测定法
为了测定试验化合物在于辣椒素或其它类香草醇促效剂之辣椒素受体表现细胞中对促进或撷抗钙移动反应之能力，因此先测定促效剂辣椒素之EC50。在各孔细胞中添加依上述制备之20μl KRH缓冲液与1μl DMSO。采用FLIPR仪器，自动加入100μl含辣椒素之KRH缓冲液至各孔中。采用萤光扫瞄器(FLUOROSKAN ASCENT)(Labsystems；Franklin，MA)或FLIPR(萤光测定仪显影板读数系统；Molecular Devices，Sunnyvale，CA)仪器监测辣椒素诱发之钙移动作用。以施用促效剂后30至60秒之间之数据制成8个点之浓度效应曲线，最终辣椒素浓度为1nM至3μM。采用KALEIDAGRAPH软件(Synergy Software，Reading，PA)将数据代入公式：
y＝a*(l/(l+(b/x)c))
以测定反应之50％激发浓度(excitatory concentration；EC50)。此公式中，y为最高萤光讯号，x为促效剂或拮抗剂(此时指辣椒素)浓度，a为Emax；b相当于EC50值，且c为希尔系数(Hill coefficient)。促效剂活性之判定。
取试验化合物溶于DMSO中，于KRH缓冲液中稀释，立即加至依上述制备之细胞中。亦添加100nM辣椒素(约EC90浓度)至相同96孔培养盘中之细胞作为阳性对照组。分析孔中试验化合物之最终浓度为0.1nM至5μM之间。
试验化合物作用为辣椒素受体促效剂之能力取决于测量表现辣椒素受体之细胞之萤光反应，此萤光反应系经化合物诱发并为随化合物浓度变化之函数。将数据依上述方式代入，得到EC50，结果通常小于1微莫耳浓度，较佳为小于100nM，更佳为小于10nM。亦由指定试验化合物浓度(典型为1μM)诱发之反应相对于由100nM辣椒素诱发之反应计算各试验化合物之效力程度。此数值称为讯号百分比(POS)，由下列公式计算：
POS＝100*试验化合物反应/100nM辣椒素反应
此分析试验提供一种同时分析试验化合物作为人类辣椒素受体促效剂之强度与效力之定量法。人类辣椒素受体之促效剂通常在小于100μM浓度下诱发可检测之反应，或较佳为小于1μM之浓度，或最佳为小于10nM之浓度。其在1μM浓度时，对人类辣椒素受体之效力程度较佳为大于30 POS，更佳为大于80 POS。某些促效剂在下文说明之分析试验中，于低于4nM之化合物浓度下没有可检测之拮抗剂活性，即证实其基本上没有拮抗剂活性，更佳为低于10μM之浓度，及最佳为低于或等于100μM之浓度。
拮抗剂活性测定法
取试验化合物溶于DMSO中，以20μl KRH缓冲液稀释，使分析孔中最终试验化合物浓度为1μM至5μM之间，加至如上述制备之细胞中。取含已制备之细胞与试验化合物之96孔盘于黑暗中与室温下培养0.5至6小时。应注意，培养时间不可持续超过6小时。即将测定萤光反应之前，方利用FLIPR仪器自动添加100μl含辣椒素之KRH缓冲液至96孔盘各孔中，其浓度为如上述测得之EC50之两倍浓度，最终样本体积为200μl，最终辣椒素浓度等于EC50。分析孔中试验化合物之最终浓度为1μM至5μM之间。辣椒素受体之拮抗剂在10微莫耳浓度或以下浓度，较佳为1微莫耳浓度或以下浓度，使此反应相对于配对对照组(亦即于无试验化合物之存在下，使用两倍EC50浓度之辣椒素处理之细胞)降低至少约20％，较佳为至少约50％，最佳为至少80％。取相对于在辣椒素之存在下及没有拮抗剂下所观察到之反应降低50％时所需拮抗剂浓度，为拮抗剂之IC50，较佳为低于1微莫耳浓度、100奈莫耳浓度、10奈莫耳浓度或1奈莫耳浓度。
某些较佳VR1调节剂为于上述分析试验中，于低于4nM之化合物浓度下没有可检测之促效剂活性时，即证实其基本上没有促效剂活性，更佳为低于10μM之浓度，及最佳为低于或等于100μM之浓度。
实例7
微粒体活体外半衰期
此实施例说明使用代表性肝脏微粒体半衰期分析试验对化合物半衰期值(t1/2值)之评估。
合并的(pooled)人的肝脏微粒体从XenoTech LLC(Kansas City，KS)而得。此等肝脏微粒体亦可自In Vitro Technologies(Baltimore，MD)或Tissue Transformation Technologies(Edison，NJ)。制备六组测试反应，各包含25 l微粒体，100M测试化合物之溶液5 l，和0.1M磷酸盐缓冲液(19毫升0.1M NaH2PO4，81毫升0.1M Na2HPO4，以H3PO4调节至酸碱度7.4)399 l。第七反应制备作为包含25 l微粒体的阳性控制组，0.1M磷酸盐缓冲液399 l，和5 l具已知代谢性之化合物的100M溶液(例如，二氮平(DIAZEPAM)或氯氮平(CLOZAPINE))。反应于39℃预定温10分钟。
辅助因子混合物藉稀释16.2毫克NADP及45.4毫克葡萄糖-6-磷酸盐于4毫升100mM氯化镁制备。葡萄糖-6-磷酸盐去氢酶溶液藉由稀释214.3 l葡萄糖-6-磷酸盐去氢酶悬浮剂(Roche MolecularBiochemicals；Indianapolis，IN)入1285.7 l蒸馏水制备。71 l起始反应混合物(3毫升辅助因子混合物；1.2毫升葡萄糖-6-磷酸盐去氢酶溶液)加入6组测试反应中的5个以及阳性控制组。71 l 100mM氯化镁加入第6个测试反应，作为负控制组使用。于每时间点(0，1，3，5，和10分钟)，各反应混合75 l吸取加入内含75 l冰冷乙腈96-孔盘的孔。样品系于3500转每分钟漩涡搅拌与离心10分钟(SorvalT 6000D离心机，HlOOOB旋转轮)。从各反应之75 l上层清液移至每一孔，其内含已知LCMS图形之(内部标准)化合物的0.5M溶液150 l。进行各个样品的LCMS分析及测定未代谢测试化合物的量作为曲线下面积(AUC)，化合物浓度对时间作图，及外推及测试化合物的t1/2值。于此提供的较佳的化合物于人的肝脏微粒体，显示活体外大于10分钟和少于4个小时的t1/2值，较佳介于30分钟和1个小时之间。
实例8
MDCK毒性分析试验
此实施例说明使用Madin Darby犬肾脏(MDCK)细胞的细胞毒性分析试验对化合物毒性的评估。
加入试验化合物1μL于透明底部96-孔盘的每一孔(PACKARD，Meriden，CT)使分析试验中之化合物的最终浓度为10微莫耳，100微莫耳或200微莫耳。加入未含试验化合物之溶剂于控制组孔。
MDCK细胞，ATCC号码.CCL-34(American Type CultureCollection，Manassas，VA)，维持于无菌条件遵循于ATCC产品信息指示。满盘之MDCK细胞经胰蛋白酶水解，收取，和以温暖的(37℃)培养液(VITACELL最低必需培养基(minimum essential medium)Eagle，ATCC编目#30-2003)稀释至密度0.1x106cells/ml。稀释之细胞100μL加入每一孔，除了含100μL温暖培养液而不含细胞之五个标准曲线控制组孔。然后培养盘于37℃于95％02，5％二氧化碳之下稳定震荡2个小时。于培养之后，加入50μL哺乳类细胞水解溶液(由PACKARDMeriden，CT)ATP-LITE-M发光ATP测定套组)至每一孔，孔用PACKARDTOPSEAL黏贴纸片盖覆，以适当之振动器于大约每分钟700转震荡2分钟。
相对于未经处理的细胞，致毒性之化合物将减少ATP产生。ATP-LITE-M冷光ATP测定套组一般根据制造商之说明于处理的和未经处理的MDCK细胞中测定ATP之产生。PACKARD ATP LITE-M试剂被允许平衡至室温。一旦平衡，被冻干的基体溶液重新组成于5.5毫升基质缓冲溶液(由套组)。冻干的ATP标准溶液以去离子化的水重组成10mM存品。五个控制组孔，10μL序列稀释之PACKARD标准液加入于每一孔，得到序列稀释孔之最终浓度为200nM，100nM，50nM，25nM和12.5nM。加入PACKARD基体溶液(50μL)于所有孔，然后盖覆，然后于适当的振动器以大约每分钟700转震荡2分钟。白色PACKARD黏贴纸片贴附于各盘底部，样品藉铝箔包覆以遮光并置于黑暗10分钟。然后使用冷光记数器于22℃测定冷光(即，PACKARD TOPCOUNT微盘闪烁及冷光记数器或TECAN SPECTRAFLUOR PLUS)，而ATP含量由标准曲线计算。经测试化合物处理细胞的ATP含量经与未经处理细胞比较来判定。细胞以较佳的测试化合物10μM处理系至少显示ATP程度于80％，较佳地至少90％，未经处理的细胞。当使用测试化合物的100μM浓度，细胞以较佳的测试化合物处理系至少显示ATP程度于50％，较佳地侦测ATP程度至少80％，于未经处理的细胞中。
实例9
背根神经节细胞分析试验
此实例说明用于评估化合物之VR1拮抗剂或促效剂活性之代表性背根神经节细胞分析试验。
依标准方法(Aguayo与White(1992)Brain Research 570：61-61)，自新生大鼠中切下DRG，分离及培养。培养48小时后，洗涤细胞一次，与钙敏感性染料Fluo 4 AM(2.5至10μg/ml；TefLabs，Austin，TX)培养30至60分钟。然后再洗涤细胞一次。采用萤光计测定Fluo 4萤光之变化，追踪细胞内钙浓度因添加辣椒素至细胞中而随VR1增加之变化。收集60至180秒之数据，测定最高萤光讯号。
拮抗剂分析试验中，添加不同浓度之化合物至细胞，然后以化合物浓度为函数画出萤光讯号曲线，以判别达到抑制50％辣椒素活化反应时所需之浓度，或IC50。辣椒素受体之拮抗剂之较佳IC50低于1微莫耳浓度、100奈莫耳浓度、10奈莫耳浓度或1奈莫耳浓度。促效剂分析试验中，添加不同浓度之化合物至没有添加辣椒素之细胞中。作为辣椒素受体促效剂之化合物采用萤光计追踪Fluo-4萤光变化时，细胞内钙浓度会随VR1增加。达到辣椒素活化反应最高讯号之50％时所需浓度为EC50，其较佳为低于1微莫耳浓度、低于100奈莫耳浓度或低于10奈莫耳浓度。
实例10
判定疼痛解除之动物模式
此实例说明分析化合物解除疼痛程度之代表性方法。
A.疼痛解除试验
下列方法系用于分析疼痛解除程度。
机械性异常疼痛
基本上依Chaplan等人之(1994)J.Neurosci.Methods 53：55-63及Tal与Eliav之(1998)Pain 64(3)：511-518中说明之方法分析机械性异常疼痛(对无害刺激产生之异常反应)。取一系列不同刚度之凡弗瑞(von Frey)丝线(典型为一系列8至14种丝线)施加在后脚足底表面上，其力量恰足使丝线弯曲。丝线保持此位置不超过3秒钟或直到大老鼠出现阳性异常疼痛反应为止。阳性异常疼痛反应包括举起处理的后脚，立即舔或摇动脚部。采用狄克森上下分析试验(Dixon up-downmethod)决定各丝线之施加顺序与频率。使用此系列中之中等丝线开始试验，随后依向上或向下顺序连续施用，分别依开始时所使用丝线是否出现阴性或阳性反应而定。
若接受此等化合物处理之大老鼠相较于未处理对照组或基剂处理组大老鼠需要使用较高刚度之凡弗瑞(von Frey)丝线方可引起阳性异常疼痛反应时，表示该化合物可有效逆转或预防类似机械性异常疼痛之症状。或者，或此外，可在投予化合物之前及之后测试动物之慢性疼痛。此等分析试验中，相较于处理前诱发反应时所需丝线或未经处理或经基剂处理且亦具慢性疼痛之动物所需丝线，有效化合物可使处理后诱发反应所需丝线刚度提高。试验化合物系于疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，试验于投药后10分钟至3小时进行。
机械性痛觉过敏
基本上依Koch等人之(1996)Analgesia 2(3)：157-164说明之方法测定机械性痛觉过敏(对疼痛刺激之反应过度)。取大老鼠置于有温热多孔金属地板之个别笼内。在任一只后脚足底表面上温和针刺后，测定后脚抽回之时间期(亦即动物将其后脚放回地板上之前保持之时间)。
若化合物使后脚抽回之时间期缩短达统计显着性时，则该化合物可降低机械性痛觉过敏。试验化合物系于疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，在投药后10分钟至3小时进行试验。
热痛觉过敏
基本上依Hargreaves等人说明于(1988)Pain.32(1)：77-88中方法测定热痛觉过敏(对有害热刺激之反应过度)。简言之，在动物任一只后脚之足底表面施加恒定之辐射热源。抽回后脚之时间(亦即动物移动后脚之前之加热时间期)，或称为热阈值或潜伏期，即可决定动物后脚对热之敏感性。
若化合物使后脚抽回之时间期加长达统计显着性时(亦即出现反应之热阈值或潜伏期加长)，则该化合物可降低热痛觉过敏。试验化合物系于疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，在投药后进行试验10分钟至3小时。
B.疼痛模式
可采用下列任一种方法诱发疼痛，以测定化合物之止痛效力。一般而言，采用雄性SD大鼠及下列至少一种模式时，本文所提供化合物可在上述至少一种试验法中使疼痛在统计上显着降低。
急性发炎疼痛模式
急性发炎疼痛系基本上依Field等人说明于(1997)Br.J.Pharmacol.121(8)：1513-1522中之角叉菜胶模式中诱发急性疼痛。取100至200μl之1至2％角叉菜胶溶液注射大老鼠后脚中。注射后3至4小时，依上述方法测定动物对热及与机械性刺激之敏感性。在试验前或注射角叉菜胶之前，对动物投与试验化合物(0.01至50mg/kg)。化合物可经口或任何非经肠式、或局部投药至脚部。在此模式中解除疼痛之化合物可使机械性异常疼痛与/或热痛觉过敏在统计上显着降低。
慢性发炎疼痛模式
采用下列一种方法诱发慢性发炎疼痛：
1.基本上依Bertorelli等人说明于(1999)Br.J.Pharmacol.128(6)：1252-1258之方法及Stein等人说明于(1998)Pharmacol.Biochem.Behav.31(2)：455-51之方法，取200μl完全弗洛伊德氏辅剂(Complete Freund’s Adjuvant)(0.1毫克之热杀死与干燥之结核菌(M.Tuberculosis))注射至大老鼠后脚中：100μl注入足背，100μl注入足底表面。
2.基本上依Abbadie等人说明于(1994).J Neurosci.14(10)：5865-5871之方法，在大老鼠之胫骨跗骨关节上注射150μlCFA(1.5mg)。
其任一方法中，在注射CFA之前，先取得各试验动物后脚对机械及热刺激之个别敏感度底线。
注射CFA后，依上述测试大老鼠之热痛觉过敏、机械性异常疼痛与机械性痛觉过敏。为了确使其发展出症状，在注射CFA后第5、6与7天时才开始进行大老鼠试验。第7天时，以试验化合物、吗啡或基剂处理动物。以口服剂量为1至5mg/kg之吗啡作为合适之阳性对照组。典型采用之试验化合物剂量为0.01至50mg/kg。化合物可在试验前呈单一大丸剂投药或在试验前，每天投药1、2或3次，进行数天。药物可经口或任何非经肠式途径、或局部投药给动物。
其结果以最高可能效力百分比(MPE)表示。0％MPE之定义为基剂之止痛效力，100％MPE之定义为动物恢复注射CFA前之底线敏感度。在此模式中解除疼痛之化合物所得到之MPE为至少30％。
慢性神经病理性疼痛模式
慢性神经病理性疼痛系基本上依Bennett与Xie说明于(1988)Pain 33：87-107中之方法，采用慢性收缩伤害(CCI)处理大老鼠坐骨神经而诱发。麻醉大鼠(例如：经腹膜内使用剂量50至65mg/kg之戊巴比妥及依需要再增加剂量)。将后脚侧面刮干净及消毒。采用无菌技术，切开后脚侧面中股。将股二头肌切成钝端，曝露出坐骨神经。在每只动物之其中一只后脚上，依约1至2毫米之间隔，将四条结扎线松弛结扎坐骨神经。另一只脚之坐骨神经则没有结扎且不处理。随后盖上肌肉，使用伤口夹或缝合线缝合皮肤。依上述分析大老鼠之机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏与热痛觉过敏。
当化合物在此模式中，在即将试验前呈单一大丸剂投药或在试验前，每天投药1、2或3次，进行数天(0.01至50mg/kg，经口、非经肠式或局部投药)时，该化合物可在统计上显着降低机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏与/或热痛觉过敏。

Claims (55)

1.一种如下式的化合物或其医药上可接受的盐：
Figure A2006800031810002C1
，其中：
(1)A为N且B为CR8或(2)A为CR5且B为N；
Y和Z各独立地为N或CR1；
每个R1独立地为氢、卤素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基；
R2为：(i)氢或卤素；或
(ii)C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基或(4至7员杂环烷基)C0-C4烷基；以上基团各经0至4个取代基取代，其取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、酮基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷基。
R3为氢、COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基或连同R2一起形成任选经取代的稠合环；
R4为氢、卤素、氰基、氨基、COOH、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基；
每个R5独立地为氢、卤素、氰基、氨基、COOH、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基；
R8为：
(i)氢、羟基、卤素、氰基、氨基、氨基羰基或COOH；或
(ii)式LRa的基团；
Ar为6至10员芳基或5至10员杂芳基，其各经独立选自下列者的0至6个取代基所取代：
(i)酮基；
(ii)式LRa的基团；或
(iii)一起形成经0至3个取代基所取代的5至7员稠合杂环的基团，其取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、酮基、COOH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷醯基、C1-C8烷醯基氧基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羟基烷基、C1-C8卤烷基、苯基C0-C8烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C8烷基磺醯基或(4至7员杂环)C0-C8烷基；
L在每次出现时独立地选自单一共价键、O、(C＝O)、O(C＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、(C＝O)N(Rx)、N(Rx)(C＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)或N[S(O)mRw]S(O)m；其中m在每次出现时独立地选自0、1或2；Rx在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷醯基或C1-C6烷基磺醯基；而Rw为氢或C1-C6烷基；
Ra在每次出现时，各独立选自：
(i)氢、卤素、氰基、硝基；或
(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C8卤烷基、C2-C8烷基醚、单-或二-(C1-C8烷基)氨基或(3至10员杂环)C0-C6烷基；以上基团各经独立选自下列者的0至6个取代基所取代：
(a)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、酮基、COOH；以及
(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷醯基、C1-C8烷醯基氧基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羟基烷基、C1-C8卤烷基、苯基C0-C8烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、C1-C8烷基磺醯基或(4至7员杂环)C0-C8烷基，以上基团各经独立选自羟基、氨基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的0至4个取代基所取代。
2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中Z是N。
3.如权利要求1或2所述的化合物或盐，其中Y是N。
4.如权利要求1或2所述的化合物或盐，其中Y是CH。
5.如权利要求1所述的化合物或盐，其中Y和Z是CH。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物或盐，其中Ar为苯基或6员杂芳基，其各经0至3个取代基所取代，其取代基独立地选自(a)式LRa的基团或(b)一起形成任选经取代的5至7员稠合的碳环或杂环。
7.如权利要求6所述的化合物或盐，其中Ar为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其各经独立选自下列者的0、1或2个取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6卤烷基磺醯基、氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或5-或6-员杂环烷基。
8.如权利要求7所述的化合物或盐，其中Ar为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其各经独立选自下列者的0、1或2个取代基所取代：卤素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷醯基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4卤烷基磺醯基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基或5-或6-员杂环烷基。
9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物或盐，其中R4是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基。
10.如权利要求9所述的化合物或盐，其中R4是卤素、氰基、甲基或三氟甲基。
11.如权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物或盐，其中：
B是CR8；而
R8是
(i)氢、羟基、氰基、氨基羰基或COOH；或
(ii)C1-C8烷氧基、C1-C8卤烷基、C1-C8烷醯基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基、4至7员杂环烷基或(4至7员杂环烷基)氨基，以上基团各经独立选自下列者的0至2个取代基所取代：
(a)羟基、卤素、氰基、氨基、氨基羰基，或COOH；或
(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，或(4至7员杂环)C0-C4烷基，以上基团各经独立选自羟基、氨基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的0至2个取代基所取代。
12.如权利要求11所述的化合物或盐，其中R8为单-或二-(C1-C8烷基)氨基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，以上基团为未经取代或经独立选自下列者的一个取代基所取代：羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤烷基、C1-C6烷氧基、(单-或二-(C1-C6烷基)氨基)C0-C2烷基或(4-至7-员杂环烷基)C0-C2烷基，其各复任选地经羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代。
13.如权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物或盐，其具有下式：
Figure A2006800031810005C1
14.如权利要求13所述的化合物或盐，其具有下式：
Figure A2006800031810006C1
15.如权利要求14所述的化合物或盐，其中：
Y和Z独立地为N或CH；
R2是氢、卤素、C1-C4烷基或C2-C4烷基醚；
R3是氢；
R4是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；
R8是氢、单-或二-(C1-C8烷基)氨基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，以上基团为未经取代或经独立选自下列者的一个取代基所取代：羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤烷基、C1-C6烷氧基、(单-或二-(C1-C6烷基)氨基)C0-C2烷基或(4-至7-员杂环烷基)C0-C2烷基，其各复任选地经羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代；以及
Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，以上基团各经独立选自下列者的0、1或2个取代基取代：卤素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷醯基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4卤烷基磺醯基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基或5-或6-员杂环烷基。
16.如权利要求15所述的化合物或盐，其中该化合物具有下式：
Figure A2006800031810006C2
其中：
R4是氰基、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基；
R8是单-或二-(C1-C8烷基)氨基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，以上基团为未经取代或经独立选自下列者的一个取代基所取代：羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4卤烷基、C1-C6烷氧基、(单-或二-(C1-C6烷基)氨基)C0-C22烷基或(4-至7-员杂环烷基)C0-C2烷基，其各复任选地经羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代；以及
Ar是经1或2个取代基所取代的吡啶基，其取代基独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4卤烷基磺醯基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基。
17.如权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物或盐，其中该化合物具有下式：
Figure A2006800031810007C1
18.如权利要求17所述的化合物或盐，其中：
Y和Z独立地为N或CH；
R2是氢、卤素、C1-C4烷基或C2-C4烷基醚；
R3是氢；
R4是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；
每个R5独立地为氢、卤素、氰基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基，或C1-C6卤烷氧基；以及
Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，以上基团各经独立选自下列者的0、1或2个取代基所取代：卤素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷醯基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷基磺醯基、C1-C4卤烷基磺醯基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基或5-或6-员杂环烷基。
19.如权利要求1至18中任一权利要求所述的化合物或盐，其中该化合物是VR1拮抗剂且在辣椒素受体钙移动分析试验中的IC50值为1微莫耳或以下。
20.如权利要求19所述的化合物或盐，其中该化合物在辣椒素受体催动作用的体外分析试验中，在化合物的浓度等于IC50值时，未显示有可侦测的促效剂活性。
21.一种医药组成物，其包括如权利要求1至20所述的至少一种化合物与生理上可接受的载剂或赋形剂的组合。
22.如权利要求21所述的医药组成物，其中该组成物经调配为注射用液体、气雾、乳霜、凝胶、丸剂、胶囊、糖浆或经皮贴片。
23.一种减少细胞辣椒素受体的钙传导的方法，该方法包含使表达辣椒素受体的细胞与如权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物接触，藉以降低辣椒素受体的钙传导。
24.如权利要求23所述的方法，其中该细胞是在动物体内进行活体内接触。
25.如权利要求24所述的方法，其中该细胞为神经元细胞。
26.如权利要求25所述的方法，其中该细胞为尿道上皮细胞。
27.如权利要求24所述的方法，其中接触进行时该化合物是存在于动物的体液之内。
28.如权利要求24所述的方法，其中该动物为人类。
29.如权利要求24所述的方法，其中该化合物或盐是经口投药。
30.一种在体外抑制香草醇配体与辣椒素受体结合的方法，该方法包括将辣椒素受体与如权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或盐接触，所用的量是足以可侦测地抑制香草醇配体与辣椒素受体结合。
31.一种在患者体内抑制香草醇配体与辣椒素受体结合的方法，该方法包括将表达辣椒素受体的细胞与如权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或盐接触，所用的量是足以在体外可侦测地抑制香草醇配体与表达经克隆的辣椒素受体结合，且因而在患者体内抑制香草醇配体与辣椒素受体的结合。
32.如权利要求31所述的方法，其中该患者为人类。
33.如权利要求31所述的方法，其中在患者的血液中存在的化合物的浓度是1微摩尔或以下。
34.一种在患者体内处置对辣椒素受体调节作用有反应的症状的方法，该方法包括以治疗有效量对患者投药如权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或盐，且因而缓解患者的该等症状。
35.如权利要求34所述的方法，其中的患者罹患(i)暴露至辣椒素、(ii)暴露至热所引起之灼伤或刺激、(iii)暴露至光所引起之灼伤或刺激、(iv)暴露于催泪气体、传染性剂、空气污染物或胡椒喷雾所引起的灼伤、支气管收缩或刺激，或(v)暴露至酸所引起的灼伤或刺激。
36.如权利要求34所述的方法，其中该症状为气喘或慢性阻塞性肺病。
37.一种处置患者疼痛的方法，其包括以治疗有效量对患者投药如权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或盐，且因而缓解患者的疼痛。
38.如权利要求37所述的方法，其中在患者的血液中存在的化合物或盐的浓度是1微莫尔或以下。
39.如权利要求37所述的方法，其中该患者为罹患神经病理性疼痛。
40.如权利要求37所述的方法，其中该疼痛是与选自下列者的症状有关：乳房切除手术后的疼痛症候群、残肢疼痛、幻想肢疼痛、口腔神经病理性疼痛、牙痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、反射交感神经失养症、三叉神经痛、骨关节炎、类风湿关节炎、纤维肌痛、吉兰-拜瑞症候群、感觉异常性股痛、口腔烧灼症候群、两侧周边神经病变、灼痛、神经炎、神经元炎、神经痛、AIDS相关的神经病变、MS相关的神经病变、脊髓损伤相关的疼痛、手术相关的疼痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、头痛、偏头痛、绞痛、分娩、痔疮、消化不良、沙尔科氏疼痛、肠胀气、月经、癌症、暴露至毒液、肠激躁症、发炎性肠部疾病或创伤。
41.如权利要求37所述的方法，其中的患者为人类。
42.一种处置患者搔痒的方法，其包括以治疗有效量对患者投药如权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或盐，且因而缓解患者的搔痒。
43.一种处置患者咳嗽或呃逆的方法，其包括以治疗有效量对患者投药如权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或盐，且因而缓解患者的咳嗽或呃逆。
44.一种处置患者尿失禁或膀胱过动症的方法，其包括以治疗有效量对患者投药如权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或盐，且因而缓解患者的尿失禁或膀胱过动症。
45.一种促进肥胖患者体重减轻的方法，其包括以治疗有效量对患者投药如权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或盐，且因而促进患者体重减轻。
46.如权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或盐，其中该化合物经放射标记。
47.一种鉴定与辣椒素受体结合的药剂的方法，其包括：
(a)使辣椒素受体与如权利要求46所述的经放射标记的化合物在容许VR1调节剂与辣椒素受体结合的条件下接触，因而产生经结合的且经标记的VR1调节剂；
(b)在没有试验药剂的情况侦测信号，该信号是与经结合且经标记的VR1调节剂的量相应；
(c)将经结合且经标记的VR1调节剂与试验药剂接触；
(d)在有试验药剂存在的情况侦测信号，该信号是与经结合且经标记的VR1调节剂的量相应；以及
(e)侦测在步骤(d)中与在步骤(b)中所测得的信号相较信号的降低，且因而判定与辣椒素受体结合的药剂。
48.一种测定在样本中是否有辣椒素受体存在的方法，该方法包括下列步骤：
(a)将样本在与如权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物在容许化合物与辣椒素受体结合的条件下接触；以及
(b)侦测与辣椒素受体结合的化合物的浓度，且因此测定在样本中是否有辣椒素受体存在。
49.如权利要求48所述的方法，其中该化合物经放射标记，且其中侦测的步骤包括下列步骤：
(i)将未结合之化合物与经结合的化合物分离；以及
(ii)侦测在样本中是否有经结合的化合物存在。
50.一种包装的医药制剂，其包括：
(a)在容器中包含如权利要求21所述的医药组合物；以及
(b)使用该组合物以处置疼痛的说明书。
51.一种包装的医药制剂，其包括：
(a)在容器中包含如权利要求21所述的医药组合物；以及
(b)使用该组合物以处置咳嗽或呃逆的说明书。
52.一种包装的医药制剂，其包括：
(a)在容器中包含如权利要求21所述的医药组合物；以及
(b)使用该组合物以处置肥胖的说明书。
53.一种包装之医药制剂，其包括：
(a)在容器中包含如权利要求21所述的医药组合物；以及
(b)使用该组合物以处置尿失禁或膀胱过动症的说明书。
54.如权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或盐的用途，其用以制造供处置对辣椒素受体调节作用有反应的症状所用的医药。
55.如权利要求54所述的用途，其中，该症状为疼痛、气喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、呃逆、肥胖、尿失禁、膀胱过动症、暴露至辣椒素、因暴露至热造成之灼伤或刺激、因暴露至光造成之灼伤或刺激、因暴露于催泪气体、空气污染物或胡椒喷雾造成之灼伤、支气管收缩或刺激，或因暴露至酸造成之灼伤或刺激。
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