JP2006511535A - 疼痛治療用の併用療法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、疼痛を治療するための組成物及び方法を提供するものである。本発明は更に、常習性治療剤（特に麻薬性鎮痛薬）のような薬剤で治療されている患者に於ける薬物耐性の進展を阻害し、そのような常習性の薬剤での治療による副作用（例えば、依存性）を最小限にする、そして麻薬性鎮痛薬による疼痛緩和を増進させる組成物及び方法を提供するものである。組成物は一般に、非毒性のＶＲ１拮抗薬を含むが、常習性治療剤も併用して含んでいてもよい。患者に於ける常習性薬剤に対する耐性及び／又はその他の副作用の予防、重篤度の減少、遅延又は治療のために、ＶＲ１拮抗薬の投与は、常習性薬剤投与の前、中又は後で行われてもよい。

Description

本発明は、一般に疼痛の治療のための組成物及び方法に関する。さらに詳細には、本発明は、麻薬性鎮痛薬のような常習性治療剤又は神経刺激性薬物で治療されている患者の後天性薬物耐性及び依存性のような副作用の進展を減少及び阻止する組成物及び方法に関する。さらに、本発明は麻薬性鎮痛薬治療の効果を改善する組成物及び方法を提供する。
モルヒネのような麻薬性鎮痛薬は多くの場合、激痛の治療のための最も有効な薬物である。しかしながら、これらの有用性は、耐性（鎮痛効果の漸進的な損失）及び身体的な依存性（薬剤の突然の使用中止からもたらされる行動及び／又は身体的な症状）により、限定される。耐性及び身体依存性の両方は繰り返しもしくは連続投与により、急速に進展（例えば、２、３日のうちに）することが見出されている。禁断症状を避けるために、ある重度の疼痛を患っている患者は麻薬性鎮痛薬で治療されないか、又は最大の鎮痛緩和をもたらすよりも低すぎる用量で治療されている。
耐性及び依存性を最小にして、これらの強力な鎮痛剤の広範囲の使用を許容する、治療が、重度の疼痛の治療を改善するために必要である。本発明はこの要求を満たし、さらに関連する利益も提供する。
（発明の効果）
本発明は疼痛の治療及び管理において、常習性薬剤に対する耐性を阻害し、そしてこのような薬剤の投与によってもたらされる副作用（例えば、依存性）を最小限にするのに有用な組成物及び方法を提供する。ある態様では、ここで提供される組成物は、常習性薬剤（好ましくは麻薬性鎮痛薬）及び１以上の非毒性１型バニロイド受容体（ＶＲ１）拮抗薬を含有してなる。
包装された医薬組成物も提供される。あるこのような包装された組成物は、（ｉ）非毒性ＶＲ１拮抗薬を含有してなる組成物を入れた容器；及び（ｉｉ）このＶＲ１拮抗薬は患者に、常習性物質の投与と同時に投与しなければならないことを指示している説明書；を含有してなる。ある態様においては、この常習性物質は麻薬性鎮痛薬である。多くの態様において、説明書ではＶＲ１拮抗薬は：（ａ）患者における常習性物質に対する耐性の進展を阻止する；（ｂ）患者における常習性物資に対する依存性の進展を阻止する；及び／又は（ｃ）患者への常習性物質の投与がもたらす鎮痛緩和を増強する；ために使用することを指示している。このＶＲ１拮抗薬は、例えば耐性−減少量、依存性−減少量及び又は疼痛緩和−増強量、で存在できる。
さらなる包装された医薬組成物は、（ｉ）非毒性ＶＲ１拮抗薬；（ｉｉ）麻薬性鎮痛薬及び（ｉｉｉ）ＶＲ１拮抗薬及び麻薬性鎮痛薬は疼痛の治療のために患者に投与されることを指示する説明書；を含有してなる。
さらなる態様において、（ｉ）麻薬性鎮痛薬及び（ｉｉ）非毒性ＶＲ１拮抗薬；を同時に又は何れかの順序で、患者に投与することを含有してなる、患者における疼痛を治療する方法が提供される。
他の態様において、（ｉ）麻薬性鎮痛薬及び（ｉｉ））耐性−減少量の非毒性ＶＲ１拮抗薬；を同時に又は何れかの順序で、患者に投与することを含有してなる、患者における麻薬性鎮痛薬のような常習性物質に対する耐性の進展を阻止するための方法がさらに提供される。
他の態様において。（ｉ）麻薬性鎮痛薬及び（ｉｉ）依存性−減少量の非毒性ＶＲ１拮抗薬；を同時に又は何れかの順序で、患者に投与することを含有してなる、患者における麻薬性鎮痛薬のような常習性物質に対する依存性の進展を阻止するための方法が提供される。
さらなる態様において、（ｉ）麻薬性鎮痛薬及び（ｉｉ）疼痛緩和−増強量の非毒性ＶＲ１拮抗薬；を同時に又は何れかの順序で、患者に投与することを含有してなる、患者における麻薬性鎮痛薬による鎮痛緩和を増強するための方法が提供される。
さらなる態様において、禁断症状の患者又はなりやすい患者に１以上の非毒性ＶＲ１拮抗薬を投与することを含有してなる、患者における常習性物質（好ましくは麻薬性鎮痛薬）の前投与によってもたらされる禁断症状を治療する方法が提供される。
本発明のこれらの又は他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明瞭となるであろう。
上記の通り、本発明は疼痛を治療するための併用療法を提供する。ある態様において、本発明は、治療剤のような常習性物質に対する耐性の進展を阻止し、またこのような薬剤の投与がもたらす副作用（例えば、依存性）も最小にする、組成物及び方法を提供する。すなわち、ここで提供される組成物及び方法は、常習性物質で治療されている患者における、耐性及び／又は依存性のような副作用を阻止し、遅らせ、重症度を減少させ、又は治療するために使用できる。他の態様では、ここで提供される組成物及び方法は、麻薬性鎮痛薬の有効性を増強する（すなわち、麻薬性鎮痛薬の特定量によって達成される鎮痛緩和の程度を改善する）。ここで提供される組成物は一般に非毒性ＶＲ１拮抗薬及び（選択的に）常習性物質を、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に、含有している。ここで提供される方法は一般に、ＶＲ１拮抗薬及び常習性物質の患者への投与（ここにおいてＶＲ１拮抗薬は常習性物質の投与前、中及び又は後に投与される）を包含する。
（ＶＲ１拮抗薬）
ここで用いられているような、ＶＲ１拮抗薬はバニロイドリガンドのＶＲ１への結合及び／又はバニロイドリガンド作動薬（例えば、カプサイシン又はオルバニル又はレシニフェラトキシンのようなカプサイシン類縁体）のＶＲ１との結合によってもたらされるＶＲ１介在の信号伝達を検出可能な程阻害する任意の化合物である。一般に、ＶＲ１拮抗薬はＶＲ１の活性化を、実施例７に示されている試験において、１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル未満、より好ましくは１０ナノモル未満のＩＣ５０で阻害する。好ましくは、ＶＲ１拮抗薬この実施例７に記載されているような試験において検出可能な程の作動薬活性を示さない。ある態様において、ＶＲ１拮抗薬は多−アリール（すなわち、複数の非縮合及び／又は縮合アリ−ル基を有する）であり、非−ペプチドでありそしてアミノ酸がない。ＶＲ１拮抗薬のプロドラッグもここで提供される組成物及び方法において使用できる。
ＶＲ１拮抗薬は、カプサゼピン及びヨード−ＲＴＸのようなカプサイシン類縁体及びバニロイド化合物ではない化合物の両方を包含する。好ましくは、ＶＲ１拮抗薬はバニロイド化合物ではない。「バニロイド化合物」は、カプサイシン又はいくつかのカプサイシン類縁体、又は、隣接する環員炭素に結合している２つの酸素原子（酸素原子のうちの１つはフェニル基が他の置換基と結合している位値に対してパラ位にある）を有するフェニル環からなる、他の化合物で、ＶＲ１と１０ｍＭ以下のＫｉ値（ここで述べられているように測定）で結合する。
ここで述べられているように使用される、ある好ましいＶＲ１拮抗薬は以下に提供されている式の１以上を充たすか、又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩とは、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症を起こさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適していると、当技術分野で一般に考えられている、酸又は塩基の塩である。このような塩は、アミンのような塩基残基の鉱酸又は有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ塩又は有機塩をも包含している。具体的な薬学的に許容される塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマール酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨー化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここにおいてｎは０−１である）、などのような酸の塩を包含する。同様に、薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者は、ここで提供される化合物のためのさらなる薬学的に許容される塩が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ，ｐ．１４１８（１９８５）に記載されているものを包含しているということを認識できるであろう。一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法によって合成することができる。つまり、このような塩は、これの化合物の遊離酸又は塩基形態を水又は有機溶媒、又はこれらの混合物中で化学量論的な量の適当な塩又は酸と接触させることによって製造でき；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
「プロドラッグ」は、ここで提供される式の構造的な要求を完全に満たしていないが、患者へ投与した後に、生体内で修飾されて、１以上のこのような式の化合物を生ずる化合物である。例えば、プロドラッグはここで提供されるような化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミン又はメルカプト基が、哺乳動物に投与すると開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミン又はメルカプト基を形成する、任意の基と結合している化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、ここで提供される化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸エステル、ギ酸エステル、安息香酸エステル誘導体を包含する。ここで提供される化合物のプロドラッグは、化合物中の官能基を、修飾体が開裂して親化合物になるような方法で、修飾することによって製造することができる。特にここで述べられている化合物のプロドラッグはここで記載されている組成物及び方法において使用することができる。
あるＶＲ１拮抗薬は次の式を充たすものか、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
Figure 2006511535
式Ｉにおける、可変基は一般には２００２年１月３１日公開の、ＰＣＴ国際出願公開番号第ＷＯ ０２／０８２２１に記載されているようなものである。一般に、ＡはＯ、Ｓ、ＮＲＡ、ＣＲＢＲＢ’、ＮＲＡＣＲＢＲＢ’、ＣＲＢＲＢ’ＮＲＡ、−ＣＲＡ＝ＣＲＢ、及びＣ３Ｈ４から選ばれ；ここにおいてＲＡ、ＲＢ及びＲＢ’は それぞれ水素又はアルキルから独立して選ばれる。Ｚは水素又は酸素である。Ｒ１及びＲ２は独立して水素又は低級アルキルを示すか；又はＲ１及びＲ２は一緒になって次式の５−８員の窒素含有環を形成する。
Figure 2006511535
ここにおいて、ｎは１、２又は３であり；そしてＲ３及びＲ４は水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；−ＣＯＯＨ；−ＣＨＯ；置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルケニル；置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいアルコキシ；置換されていてもよいモノ又はジアルキルアミン；置換されていてもよいアルキルチオ；置換されていてもよいアルキルケトン；置換されていてもよいアルキルエステル；置換されていてもよいアルキルスルフィニル；置換されていてもよいアルキルスルホニル；置換されていてもよいモノ−又はジ−アルキルカルボキサミド；置換されていてもよい−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨアルキル；置換されていてもよい−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（アルキル）（アルキル）；置換されていてもよい−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル；置換されていてもよい−ＮＣ（＝Ｏ）（アルキル）（アルキル）；置換されていてもよい−ＮＨＳ（Ｏ）ｎアルキル；置換されていてもよい−ＮＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）（アルキル）；置換されていてもよい飽和又は部分不飽和の、５から８原子のヘテロシクロアルキルで、この飽和又は部分不飽和のヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含有する；置換されていてもよい１から３個の環を有するアリール；又は置換されていてもよいヘテロアリールで、このヘテロアリールは１から３個の環、各環は５から８員で、そして１以上のこの環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選ばれる環当り１から約３個のへテロ原子を有する；からそれぞれ独立して選ばれるか；又は同じ炭素に結合していない２つのＲ３及びＲ４は一緒になって、置換されていてもよいアリール環；飽和、部分不飽和の５から８員の炭素環で、この炭素環は置換されていてもよい；又は飽和又は部分不飽和又は芳香族の５から８員の複素環で、この複素環は置換されていてもよく、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１、２又は３このヘテロ原子を含む；を形成してもよい。
式ＩのＡｒ１及びＡｒ２は同一又は異なり、独立して、置換されていてもよいシクロアルキル；置換されていてもよい５から８原子のヘテロシクロアルキル環で、このヘテロシクロアルキル環はＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む；置換されていてもよい１から３環を有するアリール；又は置換されていてもよいヘテロアリールで、このヘテロアリールは１から３個の環、各環は５から８員で、そして１以上のこの環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選ばれる環当り１から約３個のへテロ原子を有する；である。
具体的な態様において、式ＩのＲ１及びＲ２は結合して５−から７−員のヘテロシクロアルキル環を形成する（例えば、Ｒ１及びＲ２は結合してピペラジン環を形成してもよい）。この５−から７−員のヘテロシクロアルキル環は好ましくは非置換又は１又は２箇所がメチル又はエチルのようなＣ１−６アルキルで置換されている。可変基「Ｚ」は酸素が好ましく、そして可変基「Ａ」は一般にＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ２ＮＨである。Ａｒ１及びＡｒ２は、好ましくは置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいピリジルであり；置換されていてもよい２−ピリジルがＡｒ２に好ましい。Ａｒ１及びＡｒ２に付く置換基は、これに限定されないがブチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチル、及びハロゲンを包含する。Ａｒ１の４位の置換（Ａｒ１がフェニル又はピリジルのとき）及びＡｒ２の３位の置換（Ａｒ２がフェニル又はピリジルのとき）が、本発明の具体的な態様に記載されている。
他のＶＲ１拮抗薬は、置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体を包含する。あるこのような類縁体は式ＩＩ又はその薬学的に許容される塩で特徴付けられる。
Figure 2006511535
式ＩＩにおける、可変基は一般には２００３年７月３１日公開の、ＰＣＴ国際出願公開番号第ＷＯ ０３／０６２２０９に記載されているようなものである。
式ＩＩにおいて、Ｖ及びＸはそれぞれ独立してＮ又はＣＲ１であるが、Ｖ及びＸの少なくとも１つはＮであり；ＵはＮ又はＣＲ２であるが、Ｖ及びＸがＮならばＵはＣＲ２であり；そしてＷ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＮ又はＣＲ１である。
式ＩＩのＲ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ及びモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる。ある態様においては、それぞれのＲ１は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルであり、他の態様においては、それぞれのＲ１はＨである。
式ＩＩのＲ２は：（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯＯＨ；（ｉｉ）それぞれが非置換か又はＲｂ又はＲｄから独立して選ばれる１から９個の置換基で置換されている、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８カルボネート又はＣ１−Ｃ８カルバメート又は（ｉｉｉ）式−Ｒｃ−Ｍ−Ａ−Ｒｙの基である（ここにおいて、ＲｃはＣ０−Ｃ３アルキルであり；Ｍは結合、Ｎ（Ｒｚ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ｐＮ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）ｐ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）、又はＮ（Ｒｚ）ＳＯ２であり（ここにおいてｐは０又は１である）；Ａは結合又はＲｂ又はＲｄから独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ独立して（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、４から１０員の炭素環又は複素環、又は（ｂ）Ｒｃと結合して４−から１０−員の炭素環又は複素環を形成する；ここにおいて、それぞれのＲｙ及びＲｚは独立して非置換か又はＲｂ又はＲｄから独立して選ばれる１から９個の置換基で置換されている；又はＲｙ及びＲｚは結合して非置換か又はＲｂ又はＲｄから独立して選ばれる１から９個の置換基で置換されている４から１０員の複素環を形成する。Ｒｂはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、アミド、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル、５から７員の複素環、及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からそれぞれ独立して選ばれる。Ｒｄはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、アミド、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル、５から７員の複素環、及び（５から７員の複素環）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からそ
れぞれ独立して選ばれる。
式ＩＩのある化合物においては、ＵがＣＲ２であり、Ｒ２は：（ｉ）水素又はハロゲン；又は（ｉｉ）それぞれ非置換であるか又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ（５から８員のヘテロシクロアルキル）、又は−（ＣＨ２）ｎＯＨである。
Ａｒ１及びＡｒ２は５から１０員の芳香族炭素環又は複素環で、これらはそれぞれ非置換であるか又は式ＬＲａの基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている。Ｌは結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ−、−ＮＨＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−、及び−Ｎ［Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ］Ｓ（Ｏ）ｍ−であり；ここにおいて、ｍは０、１及び２からそれぞれ独立して選ばれ；Ｒｘはハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる。Ｒａは（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ；及び（ｉｉ）それぞれがＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、３から１０員の複素環、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及び（３から１０員の複素環）Ｃ１−Ｃ６アルキル；からそれぞれ独立して選ばれる。式Ｉのある化合物においては、Ａｒ２は上記のように置換されていてもよい、５から７員の芳香族複素環である。
さらに、置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体であるＶＲ１拮抗薬は、式ＩＩＩによって特徴付けられるもの又はこれらの薬学的に許容される塩である。
Figure 2006511535
式ＩＩＩにおいて、可変基は一般に、２００３年７月３１日に公開されたＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ ０３／０６２２０９号に記載のようなものである。一般に、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺは、上記のとおり、それぞれ独立してＮ又はＣＲ１である。
式ＩＩＩのＡｒ１及びＡｒ２はフェニル及び５から７員の芳香族複素環から独立して選ばれ、これらはそれぞれ上記のように、非置換であるか又は式ＬＲａの基から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている。
式ＩＩＩのＲ３及びＲ４は：（ｉ）それぞれ独立して（ａ）水素；（ｂ）それぞれがＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル、５から１０員の複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル及び−（ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ８アルキル；及び（ｃ）Ｒ５又はＲ６と結合して非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から６個の置換基で置換されている４から１０員の複素環基を形成する基；から選択される；又は（ｉｉ）結合して、それらが結合しているＮと、非置換又はＲｂ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、４から７員のヘテロシクロアルキルＣ０−Ｃ４アルアルキル、及びモノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルアルキルから独立して選ばれる１から６個の置換基で置換されている４から１０員の複素環基を形成する。
式ＩＩＩのある化合物においては、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して：（ｉ）水素；又は（ｉｉ）それぞれが非置換又はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、インダニルＣ０−Ｃ４アルキル、５から６員のヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキル、又は４から７員のヘテロシクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル；である。ある態様においては、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して：（ｉ）水素；又は（ｉｉ）それぞれが非置換又はヒドロキシ、ハロゲン、及びＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、５から７員の複素環Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、インダニル、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピル又は２−フェニル−エチル；である。例えば、Ｒ３及びＲ４のうちの１つはそれぞれが０、１又は２個の置換基で置換されているピリジルＣ０−Ｃ４アルキル、ピリミジルＣ０−Ｃ４アルキル、イミダゾリルＣ０−Ｃ４アルキル又はテトラゾリルＣ０−Ｃ４アルキルであってもよい。
式ＩＩＩの他の化合物においては、Ｒ３とＲ４が結合して０から４個の置換基で置換されている、５から１０員の複素環基を形成する。ある態様において、この複素環はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、及びアミノカルボニルから選ばれる１以上の置換基で置換されている。ある態様において、この複素環は芳香環を含有している。１つの複素環基は、０、１又は２個の置換基で置換されている、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルである。他の態様において、この複素環は０から４個の置換基で置換されている、５から１０員のヘテロシクロアルキルである。例えば、このヘテロシクロアルキルは、それぞれが非置換又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル及びＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アザパニル、アゾシニル、デカヒドロキノリニル又は１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イルであってもよい。さらなる複素環基は、それぞれが非置換又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル及びＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている、モルホリノ、チオモルホリノ又は１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを包含する。式ＩＩＩのある化合物において、Ｒ３とＲ４が結合して５から１０員の複素環を形成し、この複素環基はメチル及びエチルから独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている。
式ＩＩＩのＲ５及びＲ６はそれぞれに独立して：（ｉ）（ａ）水素及びヒドロキシ；（ｂ）非置換又はＲｂから独立して選ばれる１又は２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ８アルキル；及び（ｃ）Ｒ３又はＲ４と結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から６個の置換基で置換されている、４から１０員の複素環を形成する基；からそれぞれ独立して選ばれる；（ｉｉ）一緒になってケト基を形成する；又は（ｉｉｉ）結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から４個の置換基で置換されている、３から７員の炭素環又は複素環を形成する；である。Ｒｂは前記のようなものであり、ｎは１、２又は３である。ある化合物においては、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれ；このような化合物のあるものは、Ｒ５及びＲ６が水素である。さらなる化合物においては、ｎは１である。
キナゾリン−４−イルアミン類縁体である、さらなる置換ＶＲ１拮抗薬は式ＩＶで特徴付けられるもの又はこのものの薬学的に許容される塩である。
Figure 2006511535
式ＩＶにおいて、可変基は一般に、２００３年７月３１日に公開された、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ０３／０６２２０９に記載のようなものである。
式ＩＶのＶ、Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ１、Ａｒ２、及びｎは、式ＩＩＩで定義したようなものである。
式ＩＶのＲ３は：（ｉ）水素；（ｉｉ）それぞれがＲｂから独立して選ばれる１から９個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、 Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル、及び５から１０員の複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル；及び（ｉｉｉ）Ｒ５又はＲ６と結合して、非置換又はＲｂから独立して選ばれる１から６個の置換基で置換されている、５から１０員の複素環基を形成する基；から選ばれる。
式ＩＩ−ＩＶのある化合物においては、Ｖ及び／又がＸはＮで、又はＵ及びＸがＮである。例えば、Ｖ及びＸの両方がＮであってもよい。他のある態様においては、Ｗ、Ｙ及びＺはそれぞれＣＨ又はＮである；例えば、３つ全てがＣＨであってもよく又はＹ及びＺのうちの１つがＮであって他のものがＣＨであってもよい。
式ＩＩ−ＩＶのある化合物においては、Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれが０、１又は２個の置換基で置換されている、フェニル及び６員の芳香族複素環から独立して選ばれる。ある態様においては、（ｉ）Ａｒ１は、それぞれが非置換又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、フェニル又はピリジルであり；そして（ｉｉ）Ａｒ２は、それぞれが非置換又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、−（ＳＯ２）Ｒ７、−ＮＲｘＳ（Ｏ）ｍ−、及び−Ｎ（Ｓ（Ｏ）ｍ）２（ここにおいて、ｍは１又は２であり、Ｒｘは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ７はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ又は５から１０員の、Ｎ−結合複素環基であり、それぞれのＲ７はＲｂで置換されていてもよい）から選ばれる１又は２個の置換基で置換されているフェニル又はピリジルである。例えば、ある態様においては、（ｉ）Ａｒ１は、非置換又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルで置換されているピリジルであり；そして（ｉｉ）Ａｒ２は、それぞれが非置換又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、又は−（ＳＯ２）Ｒａ、（ここにおいて、ＲａはＣ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルである）で置換されているフェニル又はピリジルである。このような化合物のあるものは、（ｉ）Ａｒ１がピリジン−２−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル又は３−ハロ−ピリジン−２−イルであり；そして（ｉｉ）Ａｒ２が、それぞれの４位がトリフルオロメタンスルホニル、プロパンスルホニル、プロパン−２−スルホニル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル又は２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルで置換されている、フェニル、２−ピリ
ジル又は３−ピリジルである。
式ＩＩ−ＩＶのさらなる化合物においては、Ａｒ２は、それぞれが非置換又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルから選ばれる。ある態様において、Ａｒ２はフェニル又はピリジルのような６員の芳香族複素環であり、それぞれがハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキル選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい。他の態様においては、Ａｒ２は、それぞれ非置換又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている、ピリジル、イソキサゾリル、チアジアゾリル又はピラゾリルである。例えば、Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選ばれる１個の置換基で置換されている、ピリジルであってもよい。さらなる態様においては、Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい、フェニルである。
上記の式を充足するある代表的な化合物はさらに詳細に以下に記載されている。しかしながら、ここに列挙されている特定の化合物は代表的なものに過ぎず、本発明の範囲は非毒性のＶＲ１拮抗薬、特に非バニロイドＶＲ１拮抗薬のどれもの使用をも含んでいることは明瞭である。ここに記載されている併用療法で使用できる他のＶＲ１拮抗薬は例えば、以下に記載のものを包含する。米国特許第６，４７６，０７６号、６，４３７，１４７号、６，２４８，７８８号、５，９６３，５３２号、５，８４０，７３０号、５，２９０，８１６号、５，２３２，６８４号、５，０２１，４５０号、４，８１２，４４６号及び４，４２４，２０５号；米国特許出願公開第２００３／０１５８１９８号、２００３／０１５８１８８号、２００３／０１３３９５１号及び２００１／００３６９４３号；ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ０３／０４９７０２号、ＷＯ０３／０５３９４５号、ＷＯ０３／０５５８４８号、ＷＯ０３／０５５４８４号、ＷＯ０３／０２２８０９号、ＷＯ０３／０１４０６４号、ＷＯ０２／０９０３２６号、ＷＯ０２／０７６９４６号、ＷＯ０２／０７２５３６号、ＷＯ０２／１６３１９号、ＷＯ０２／１６３１８号、ＷＯ０２／１６３１７号、ＷＯ０２／０８２２１号、ＷＯ０１／８５１５８号及びＷＯ９９／００１１５号；及び日本特許出願２００３−１９２６７３号。
ある態様においては、ここで述べられているように使用されるＶＲ１拮抗薬は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような、他の細胞表面受容体とのリガンドの結合を実質的に調節しない。すなわち、このような拮抗薬はヒト上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような細胞表面受容体の活性を実質的に阻害しない（例えば、このような受容体におけるＩＣ５０又はＩＣ４０は、１マイクロモルより大きいことが好ましく、１０マイクロモルより大きいことが、最も好ましい）。好ましくは、ＶＲ１拮抗薬は、０．５マイクロモル、１マイクロモル又はより好ましくは１０マイクロモルの濃度で、ＥＧＦ受容体活性又はニコチン性アセチルコリン受容体活性を検出可能な程阻害しない。細胞表面受容体の活性を測定する試験は、パンベラ社（Ｐａｎｖｅｒａ：Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）から入手できる、チロシンキナーゼ試験キットを含め、市販されている。
ある態様において、好ましいＶＲ１拮抗薬は非−鎮静剤である。すなわち、疼痛緩和測定の動物モデル（この実施例１１に示されているモデルのような）において鎮痛を十分にもたらす最小用量の２倍であるＶＲ１拮抗薬用量は、鎮静動物モデル試験（Ｆｉｔｓｇｅｒａｌｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ４９（２−３）：４３３−９に記載の方法を用いて）において、一時的（すなわち、疼痛緩和持続時間の１／２以下持続する）又は好ましくは、統計的に有意性のない鎮静のみを引き起こす。好ましくは、鎮痛をもたらすのに十分な最小用量の５倍の用量が統計的に有意な鎮静を引き起こさない。より好ましくは、ここで提供されるＶＲ１拮抗薬は、２５ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）の静脈内用量又は１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは、３０ｍｇ／ｋｇ未満）の経口用量で鎮静を引き起こさない。
必要に応じて、ＶＲ１拮抗薬は幾つかの薬理学的性質によって選択することができ、この性質は、これに限定されないが、経口バイオアベイラビリティー（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、さらに好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満そして最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量で、この化合物の治療有効濃度が達成される程度まで経口で体内に吸収され利用され得る）、毒性（好ましいＶＲ１拮抗薬はカプサイシン受容体調節量、及び好ましくは耐性−減少量を患者に投与したときに非毒性である）、副作用（好ましいＶＲ１拮抗薬は化合物の耐性−減少を患者に投与したとき、プラセーボと同等の副作用を生ずる）、血清蛋白との結合性及び生体外及び生体内半減期（好ましいＶＲ１拮抗薬は、１日４回（Ｑ．Ｉ．Ｄ．）投与、好ましくは１日３回（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）投与、より好ましくは１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）投与、そして最も好ましくは１日１回投与を容認する程の生体内半減期と同等の生体外半減期を示す）を包含する。さらに、血液脳関門の特異的な貫通は、全身性の麻薬性鎮痛薬又は他の中枢作用性治療剤に対する耐性を減少するために用いるＶＲ１拮抗薬には、上記のような１日の合計経口投与量が耐性−減少効果をたらすので、望ましい。当該技術分野でよく知られた日常の試験はこれらの性質を評価し、そして特定な使用のための優れた化合物を確認するために用いられる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測するために用いられる試験はＣａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層を越える輸送試験を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の貫通は、化合物を投与（例えば、静脈内投与）した実験動物の脳内の濃度から予測できる。血清蛋白結合性はアルブミン結合試験から予測できる。化合物の半減期は化合物の投与頻度に反比例する。化合物の生体外半減期はこの実施例８で記載されているようなミクロソーム半減期の試験から予測できる。
好ましいＶＲ１拮抗薬は非毒性である。一般に、ここで用いられている用語「非毒性」は相対的な意識で理解すべきであり、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」又は欧州医薬品庁（「ＥＭＥＡ］）によって哺乳類（好ましくはヒト）への投与が承認されたか又は、判定基準を保持している、ＦＤＡＥＭＥＡによって哺乳類（好ましくはヒト）への投与が承認される可能性のある幾つかの物質を参照することを意図している。さらに、非常に好ましい非毒性の化合物は一般的に、以下の判定基準（１）細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない；（２）心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない；（３）実質的な肝肥大を引き起こさない；及び（４）肝酵素の実質的な放出を引き起こさない；の１以上を充たす。
ここで用いられている、「細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない」ＶＲ１調節剤はこの実施例９で示されている判定基準を充たしている化合物である。つまり、実施例９で述べられているように１００μＭのこのような化合物で処理された細胞は非処理の細胞で検出されたＡＴＰ濃度の少なくとも５０％のＡＴＰ濃度を示す。さらに非常に好ましい態様によると、このような細胞は非処理の細胞で検出されたＡＴＰ濃度の少なくとも８０％のＡＴＰ濃度を示す。
「心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない」ＶＲ１調節剤とは、治療有効生体内濃度を生ずる最小用量の２倍を投与したモルモット、ミニブタ又はイヌにおいて、心臓のＱＴ間隔（心電図記録で測定して）を統計的有意に延長しない化合物のことである。ある好ましい態様においては、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口用量は統計学的有意にＱＴ間隔の延長をもたらさない。「統計学的に有意に」とは、スチューデントＴ検定のような統計的有意性の標準パラメーター試験を用いて測定すると、ｐ＜０．１又はより好ましくはｐ＜０．０５で、コントロールからの変化をもたらすことを意味する。
ＶＲ１拮抗薬は、実験用齧歯動物（マウス又はラット）に治療有効生体内濃度を生ずる最小用量の２倍を毎日、５−１０日間投与して、対応対照実験の１００％未満である肝臓の対体重比の増加をもたらすなら、「実質的な肝肥大をもたらさない」。さらに極めて好ましい態様においては、このような用量は、対応対照に対して７５％を越える又は５０％を越える肝肥大をもたらさない。非−齧歯動物（例えば、イヌ）を用いると、このような用量は、対応非治療対照に対して５０％以上の、好ましくは２５％以上のそしてより好ましくは１０％以上の肝臓の対体重比の増加をもたらさない。このような試験における好ましい用量は、注射又は経口投与の０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇを包含する。
同様に、ＶＲ１拮抗薬は実験用齧歯動物に治療有効生体内濃度を生ずる最小用量の２倍量を投与しても、対応の偽治療実験の１００％を越えてＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴの血清レベルを上昇させないなら、「肝酵素の実質的な放出を促進しない」。さらに極めて好ましい態様においては、このような用量は、これらの血清レベルを対応対照の７５％を越えて又は５０％を越えて上昇させない。また、ＶＲ１拮抗薬は、生体外肝細胞試験において、化合物の最小生体内治療濃度の２倍に等しい濃度（生体外で肝細胞と接触させて培養する培養液又は溶液中の）が、培養液中にこのような酵素の、対応の偽治療実験細胞から培養液中で見られる基礎レベル以上に、検出可能な程の放出を引き起こさないなら、「肝酵素の実質的な放出を促進しない」。さらに極めて好ましい態様においては、このような化合物の濃度が、化合物の最小生体内治療濃度の５倍及び好ましくは１０倍であっても、基礎レベル以上に、このような肝酵素を培養液に検出可能な程放出しない。
他の態様において、ある好ましいＶＲ１拮抗薬は、最小治療有効生体内濃度と同じ濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性又はＣＹＰ３Ａ４活性のような、ミクロソームチトクロームＰ４５０酵素活性を阻害又は誘発しない。
ある好ましいＶＲ１拮抗薬は、最小治療有効生体内濃度と同じ濃度で、（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核試験、エームス小核試験、らせん小核試験などを用いて）染色体異常を誘発しない。他の態様において、ある好ましいＶＲ１拮抗薬はこのような濃度で姉妹染色分体交換（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）を誘発しない。
（常習性物質及び常習性治療剤）
常習性物質は、個人によって取り込まれる（例えば、摂取、吸入又は注射）と個人に耐性及び／又は依存性の症状を検出可能な程誘発する化合物である。常習性治療剤は、患者に治療目的（例えば、疼痛の緩和、睡眠導入、又は不安、うつ病又はその他の精神疾患の治療）で投与すると、耐性及び／又は依存性の検出可能な症状を誘発する、化合物である。耐性とは、時間と共に薬剤への応答が減少する（すなわち、初期の医薬効果を保持するために薬剤用量の増加を要求）ことを意味する。ここで用いられている依存性とは、常習性物質で治療されている患者が、薬剤が突然中止されると、禁断症状のようになる、身体的な依存性を示す。禁断症状は、水分の蒸散（ｔｒａｎｓｐｉｒｉｎｇ）、冷感（ｆｅｅｌｉｎｇ ｃｏｌｄ）、鳥肌／吹き出物、鼻水、胃痙攣、筋肉痛及び／又は下痢を包含していてもよい。患者に耐性及び／又は依存性を誘発することが見出された薬剤は、精神的な依存性が生ずるか否かに関わらず、常習性治療剤と考えられる。
常習性治療剤のあるものは、麻薬性鎮痛剤であり、これはモルヒネ様活性を有し、そして一般には、１以上のオピオイド受容体のサブタイプ（例えば、μ、κ及び／又はδ）上で、作動薬又は部分作動薬として作動する、天然又は合成薬剤である。このような化合物は、アヘン剤、アヘン誘導体及びオピオイドを、またこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。麻薬性鎮痛薬の具体例は、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アルフェンタニル、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール、アルファメプロジン、アルファメタドール、アルファプロジン、アニレリジン、ベンゼチジン、ベンジルモルフィン、ベータアセチルメタドール、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプロジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、コデインメチルブロマイド、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、ジアセチルジヒドロモルフィン、ジアセチルモルフィン、ジアムプロミド、ジエチルチアムブテン、ジフェノキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトピン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジフェノキシレート、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロテバノール、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フェンタニル、フレチジン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフィノール、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボメトルファン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトルファン、メチルジヒドロモルフィン、メチルデソルフィン、メトポン、モルフェリジン、モルヒネ、モルヒネメチルブロマイド、モルヒネメチルスルフォネート、モルヒネ−Ｎ−オキシド、ミロフィン、ナルブフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ニココデイン、ニコモルフィン、ノルアシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン（例えば、アヘンエキス、アヘン液抽出物、粉末アヘン、粒状アヘン、生アヘン又はアヘンチンキ）、オキシコドン、オキシモルフォン、パレゴリック、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドキソン、フェナムプロミド、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、フォルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモラミド、ラセモルファン、テバコン、テバイン、トリメペリジン、及び前記薬剤の薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。ある麻薬性鎮痛薬は、他の麻薬性鎮痛薬及び／又はアセトアミノフェン又はアスピリンのような非麻薬性薬剤と併用で提供され、このような併用もここで提供される組成物及び方法において使用できる。
ある態様においては、好ましい麻薬性鎮痛薬はアルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、イソメタドン、レボメトルファン、レボファノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン、これらの混合物及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。ここで提供される組成物及び方法で使用される特に好ましい麻薬性鎮痛薬は、コデイン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、モルヒネ、オキシコドン、これらの混合物及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物である。
常習性治療剤はさらに、例えばエンケファリン（例えば、メチオニンエンケファリン及びロイシンエンケファリン）；エンドルフィン（例えば、α−エンドルフィン、β−エンドルフィン、及びγ−エンドルフィン）；及びダイノルフィン（例えば、ダイノルフィンＡ，ダイノルフィンＢ、及びプロエンケファリン、プロピオメラノコルチン及びプロダイノルフィンのようなこれらの前駆物質）のようなペプチドモルヒネ様物質を包含できる。
さらになる特に代表的な常習性治療剤は、例えば、ＴＡＬＷＩＮ（登録商標）Ｎｘ及びＤＥＮＥＲＯＬ（登録商標）（両者はＳａｎｏｆｉ Ｗｉｎｔｈｒｏｐ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ から入手できる）；ＬＥＶＯ−ＤＲＯＭＯＲＡＮ（登録商標）；ＢＵＰＲＥＮＥＸ（登録商標）（Ｒｅｃｋｉｔｔ ＆ Ｃｏｌｅｍａｎ Ｐｈｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）；ＭＳＩＲ（登録商標）（Ｐｕｒｄｕｅ Ｐｈａｒｍａ Ｌ．Ｐ．；Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）；ＤＩＬＡＵＤＩＤ（登録商標）（Ｋｎｏｌｌ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．；Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ，Ｎｊ）；ＳＵＢＬＩＭＡＺＥ（登録商標）；ＳＵＦＥＮＴＡ（登録商標）（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｉｎｃ．；Ｔｉｔｕｓｖｉｌｌｅ，ＮＪ）；ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）、ＮＵＢＡＩＮ（登録商標）及びＮＵＭＯＲＰＨＡＮ（登録商標）（全てＥｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ；Ｃｈａｄｄｓ Ｆｏｒｄ，ＰＡから入手可能）；ＨＹＤＲＯＳＴＡＴ（登録商標）ＩＲ、ＭＳ／Ｓ及びＭＳ／Ｌ（全てＲｉｃｈｗｏｏｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｉｎｃ．；Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，ＫＹから入手可能）；ＯＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）ＳＲ及びＲＯＸＩＣＯＤＯＮＥ（登録商標）（両者はＲｏｘａｎｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨから入手可能）及びＳＴＡＤＯＬ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）を包含する。
他の常習性物質は、エタノール及び、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ，デルタ９ＴＨＣ、デルタ８ＴＨＣ、デルタ１ＴＨＣ、デルタ１（６）ＴＨＣを含む）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、及び７−ヒドロキシ−デルタ１（６）ＴＨＣのような代謝物を含む、カンナビノイドを包含する。ＶＲ１拮抗薬のこのような薬剤による耐性及び／又は依存性の進展を阻止するための使用も本発明の意図するところである。
（ＶＲ１拮抗薬組成物）
本発明で用いられる組成物は、一般にＶＲ１拮抗薬を、１以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる。適当な担体及び賦形剤は、例えば、水、緩衝液（例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド又はグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡ又はグルタチオンのようなキレート剤及び／又は防腐剤を包含する。ある組成物はＶＲ１拮抗薬を常習性治療剤（好ましくは麻薬性鎮痛薬）と組み合わせて含有してなる。
医薬組成物は適切な投与方法、例えば、局所、経口、経鼻、直腸内又は非経口投与を含む、のために製剤化できる。ここで用いられている非経口という語は皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内及び腹腔内注射を、また同様な注射又は輸液術も包含する。ある態様においては、医薬組成物はヒト及び他の動物（例えば、イヌのようなペット）へ経口送達するために製剤化されている。このような形態は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性の粉末又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルを包含する。さらなる他の態様においては、本発明の組成物は凍結乾燥剤として製剤化できる。
経口使用のための組成物はさらに、魅力的かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤のような成分を１以上含有していても良い。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適当な生理的に許容される賦形剤との混合物で含有している。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳酸、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を包含する。錠剤は非−被覆であるか又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて長期間にわたる除放作用を示すようにする公知の技術によって被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用できる。
経口使用のための製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合した硬カプセル、又は活性成分を水又は油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイル）と混合した軟ゼラチンカプセルとしてもよい。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適している賦形剤との混合物中に活性物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（例えば、レクチンのような天然のリン脂質、アルキレンオキシドとステアリン酸ポリオキシエチレンのような脂肪酸との縮合生成物、エチレンオキシドとヘプタデカエチレンオキシセタノールのような長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、エチレンオキシドと、脂肪酸とモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなヘキシトールから誘導される部分エステル、との縮合生成物、又はエチレンオキシドと、脂肪酸とモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのようなヘキシトール無水物からから誘導される部分エステルとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、１以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１以上の着色剤、１以上の着香剤、１以上の及び蔗糖又はサッカリンのような甘味剤を含有していてよい。
油性懸濁剤は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ごま油又はココナッツ油）又は流動パラフィンのよう鉱物油に活性成分を懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び／又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
水を加えて水性懸濁剤を製造するのに適当な、分散性の粉末又は顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び１以上の保存剤との混合剤中に活性成分を供給する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は既に上で述べたようなもので例示されている。甘味、着香及び着色剤のような追加の賦形剤も存在させることができる。
医薬組成物は水中油型乳剤として製剤化してもよい。油層は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）又は鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するガム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は１以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
シロップ及びエリキシルはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような甘味剤と製剤化できる。このような製剤は１以上の粘滑剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤も含有していてよい。
局所投与用の製剤は、一般的に、活性剤を加えた局所用賦形剤を追加の任意成分とともに又はこれなしで含有している。適当な局所用賦形剤及び追加の任意成分は当該技術ではよく知られており、賦形剤の選択は、特殊な物理的形態及び送達方法によって決まるものと考えられる。局所用賦形剤は、水；アルコール（例えばエタノール又はイソプロピルアルコール）又はグリセリンのような有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒との混合物及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンの混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱物油のような油、及び天然又は合成の脂肪を含む）、ホスホグリセライド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂肪をベースとする物質；コラーゲン及びゼラチンのようなタンパク質をベースとする物質；シリコンをベースとする物質（非−揮発性と揮発性の両方）；及びマイクロスポンジ及び高分子物質のような炭化水素をベースとする物質を包含する。組成物は、さらに用いる製剤の安定性又は効果を高めるのに適する１以上の成分を含有していてもよく、この成分は安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、防腐剤、抗酸化剤、皮膚浸透増強剤、保湿剤及び徐放物質のようなものである。このような成分の例は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ−Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ １９９３）及びＭａｒｔｉｎ（ｅｄ．）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒａｍｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセルのようなマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含有していてもよい。局所用組成物の局所送達方法は、指を使用する塗布；布、ティッシュー、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布具を用いる塗布；スプレー（霧、エアゾール又は泡のスプレーを包含する）；点滴投与、散布；浸漬；及びすすぎ；を包含する。放出制御賦形剤も使用できる。
医薬組成物は無菌注射用の水溶液又は油性懸濁液として製造することができる。活性剤は、使用する賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させても溶解させてもよい。このような組成物は上記のような適当な分散、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用し得るものは、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液及び生理食塩液である。さらに、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として使用できる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセライドを含む、幾つかの無菌の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射用組成物の製造において使用できると考えられ、局所麻酔剤、防腐剤及び／又は緩衝剤を賦形剤に溶解することができる。
組成物は坐薬（例えば、直腸内投与用）の形態としても製剤化できる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが直腸の温度では液体であるので直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造できる。適当な賦形剤は、例えば、ココアバター又はポリエチレグリコールを包含する。
医薬組成物は徐放製剤（すなわち、投与後に活性剤の徐放をもたらすカプセルのような製剤）として製剤化することができる。このような製剤は一般に、公知の技術で製造され、例えば、経口、経直腸又は皮下移植によって、又は目的の標的部位に移植することによって投与される。このような製剤に用いられる担体は生体適合性があり、生体分解性でもあるようなもので；好ましくは、この製剤は比較的一定のレベルで調節剤を放出する。徐放製剤中に含有する活性剤の量は例えば、移植部位、速度及び期待する放出時間、及び治療又は予防する病気の性質によって決まる。
さらに又は上記投与方法と共に、ＶＲ１拮抗薬は便利に餌又は飲料水に添加することができる（例えば、ペットを含むヒト以外の動物（イヌ又はネコのような）及び家畜への投与）。動物用の餌及び飲料水組成物は、動物が食事と共に組成物の適当量を摂取できるように処方することができる。組成物を餌又は飲料水に添加するための、プレミックスとしても便利に提供できる。
ＶＲ１拮抗薬は一般に医薬組成物中に、カプサイシン受容体調節量、そして好ましくは耐性−減少量、依存性−減少量又は疼痛緩和−増強量で存在する。ここで使用されるような「カプサイシン受容体調節量」は、投与によって、生体外でバニロイドリガンドのＶＲ１への結合（実施例６に示されている試験を用いて）及び／又はＶＲ１を介する信号伝達（実施例７に示されている試験を用いて）を変化させるのに十分なカプサイシン受容体におけるＶＲ１拮抗薬の濃度もたらす量である。カプサイシン受容体は、例えば、血液、血漿、血清、ＣＳＦ、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙又は尿のような体液に存在しているであろう。
耐性−減少量は、患者に一度に、連続的に又は繰り返して（常習性物質の連続又は繰り返し投与と同時に）定められた濃度で又は頻回投与したときに、常習性物質を繰り返し又は連続的に投与して引き起こされる常習性物質に対する耐性の減少をもたらす量である。ここで使用されるような「同時に」は、ＶＲ１拮抗薬が患者の体液に存在（バニロイドリガンドのＶＲ１への結合及び／又はＶＲ１を介する信号伝達を変化させるのに十分な濃度で）していると同時期に常習性物質が患者の体内に存在（疼痛緩和、耐性及び／又は依存症状のような検出可能な効果をもたらす濃度で）しているような時間枠を示す。一般に、常習性物質の繰り返し又は連続投与は耐性を引き起こすので、恩恵（例えば、疼痛緩和）のレベルを維持するために、常習性物質の用量を増加する必要が出てくる。耐性の減少は、このような用量増加の遅れ、及び／又は恩恵のレベルを維持するために必要な追加の常習性物質の量の減少によって証明される。
依存性−減少量は、患者に一度に、連続的に又は繰り返して（常習性物質の連続又は繰り返し投与と同時に）定められた濃度で又は頻回投与したときに、常習性物質を繰り返し又は連続的に投与して引き起こされる常習性物質に対する依存性の減少をもたらす量である。依存性の低減は患者が常習性物質を離脱したときの行動又は身体的の症状の頻度及び／又は重症度に基づいて認められる。
疼痛緩和−増強量は、患者に常習性物質と同時に投与したときに、相乗的な疼痛緩和（すなわち、同量のＶＲ１拮抗薬と麻薬性鎮痛薬の個別投与によって達成される疼痛緩和の合計よりも強い疼痛緩和）をもたらす量である。このような相乗作用はここで述べられているものを含む、標準的な疼痛緩和試験によって認めることができる。
好ましい全身投与量は１日当り体重１ｋｇにつき２００ｍｇ以下である。ある態様において、１日に体重１キログラム当り約０．１ｍｇから約１４０ｍｇの用量範囲を提供する組成物が好ましい（１日に患者当り約０．５ｍｇから７ｇ）。１日当り体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇから約５０ｍｇ範囲の静脈内投与用量を提供する組成物も好ましく、経口投与では一般に静脈に用量の約５−２０倍である（例えば、１日当り体重１ｋｇにつき約０．０１−４０ｍｇ）。
単回投与形態を製造するために担体物質と組み合わせる活性物質の量は、治療する患者及び特定の投与方法によって変化する。投与単位形態は一般に約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有している。最適な用量は日常的な検査、及びこの分野でよく知られている手順を用いて定めることができる。常習性治療剤の用量は、例えばその薬剤の包装物に記載されている製造会社の指示書又はＰｈｉｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ中に見出すことができる。
医薬組成物は耐性及び／又は依存性の進展を阻止するために包装できる。包装された医薬組成物は１以上のＶＲ１拮抗薬の耐性−減少及び／又は依存性−減少量が入っている容器及び含有されている組成物は患者における常習性物質に対する耐性又は依存性の進展を阻止するために使用しなければならないと指示している説明書（例えば、ラベルを付す）を一般に包含している。また、この指示書はこの組成物は常習性治療剤と併用して投与（すなわち、同時に又は任意の順序で連続して）しなければならないと指示してもよい。このような包装された組成物はさらに、１以上の常習性治療剤（好ましくは麻薬性鎮痛薬）を包装物内の同じ容器内に又は別の容器に含有していていてもよい。好ましい混合物は経口投与（例えばピル、カプセル、錠剤など）用の製剤である。ある態様においては、この包装物は、１以上のＶＲ１拮抗薬及び１以上の常習性治療剤は疼痛症状の治療に一緒に用いることを表示しているラベルを含有している。
（治療方法）
本発明は、疼痛の治療及び／又は常習性物質で治療されている患者において耐性及び／又は依存性のような副作用の進展を阻止するために、ＶＲ１拮抗薬を常習性物質と併用して使用する方法を提供する。このＶＲ１拮抗薬は常習性物質と同時に（例えば単回投与単位として）投与でき、又は別に（常習性物質の前又は後に）投与できる。好ましい態様においては、ＶＲ１拮抗薬と常習性物質は患者の体液（例えば血液）中に有効量で最終的に同時に存在している。ＶＲ１拮抗薬と常習性物質の患者への投与は、経口、局所、経鼻、又は経皮投与、又は静脈内、筋肉内、皮下、鞘内、硬膜外、脳室内などの注射投与を含む、上記で検討した何れかの方法で行うことができる。ある態様において、上記で述べたような、１以上のＶＲ１拮抗薬及び１以上の常習性治療剤の混合物が投与される。好ましい混合物は経口投与（ピル、カプセル、錠剤などとして）又は静脈内投与用に製剤化される。
ここで用いられる「患者」は、ＶＲ１拮抗薬及び常習性物質で治療されている個体である。患者は、ヒト、そしてペット（例えば、イヌ及びネコ）及び家畜も包含する。ある態様において、患者は常習性物質の耐性又は他の副作用を経験しているか、又はこのような症状の危険があると考えられる。
ＶＲ１拮抗薬は一般に、カプサイシン受容体調節量で、及び好ましくは耐性−減少、依存性−減少又は疼痛減少−増強量で投与される。投与頻度は、使用する化合物及び特定の常習性物質の量及び特性によって変化する。一般に、有効な治療を十分に提供できる最小量を用いて、１日４回又はそれ以下の用法が好ましい。非毒性ＶＲ１拮抗薬の好ましい用量は一般に、１日に体重１キログラム当り約０．００１ｍｇから約５０ｍｇ、０．０１ｍｇから約１０ｍｇ又は０．０１ｍｇから約１．０ｍｇである。例えば用量範囲０．２５ｍｇから約２５０ｍｇ／日が適当であり、実際の用量は使用している特定の活性物質、活性物質を含有している特定の製剤及び患者の状態及び環境によって変化する。静脈内投与（連続的に又は別の用量で）及び経口投与を含む、ここに記載されているような、通常のどの方法でも投与できることは明らかであろう。
常習性治療剤の用量は、例えばこの薬剤が装入されているパッケージ上に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１拮抗薬の常習性治療剤との併用投与は、治療効果を生ずるのに必要なこの常習性治療剤の用量の減少をもたらす。従って、ここで提供される併用又は併用治療方法における常習性治療剤の用量は、ＶＲ１拮抗薬との併用なしでの常習性治療剤の投与について製造業者がアドバイスする最高用量よりも低くなるであろう。ある態様において、この用量は、ＶＲ１拮抗薬との併用なしで投与するときに常習性治療剤の投与について製造業者がアドバイスする最高用量の３／４、１／２、１／４又は１０％である。さらなる態様において、常習性治療剤の用量は製造業者がアドバイスする最低用量よりも低い。
疼痛の治療のためにＶＲ１拮抗薬と連続併用投与に使用するのに適している、ある好ましい常習性治療剤又は麻薬性鎮痛薬の減少した用量は；
アルフェンタニルは約３μｇ／ｋｇ未満で静脈内投与し（又は約２．５μｇ／ｋｇ未満、約２μｇ／ｋｇ未満、約１．５μｇ／ｋｇ未満、約１μｇ／ｋｇ未満、約０．５μｇ／ｋｇ未満、又は約０．１μｇ／ｋｇ未満でより好ましく静脈内投与）、
アニレリジンは約２５ｍｇ未満の単回投与形態（例えば、ピル、錠剤又は他の単回用の製剤）で投与し（又は約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約５ｍｇ未満又は約２．５ｍｇ未満の用量でより好ましく投与）、
コデインは約３０ｍｇ未満の単回投与形態（例えば、ピル、錠剤又は他の単回用の製剤）で投与した（約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、又は約３ｍｇ未満の用量でより好ましく投与）。
デキストロプロポキシフェンは約５０ｍｇ未満の単回投与形態（例えば、ピル、錠剤又は他の単回用の製剤）で投与した（又は約４０ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、又は約５ｍｇ未満の用量でより好ましく投与）。
ジヒドロコデインは約３０ｍｇ未満の単回投与形態（例えば、ピル、錠剤又は他の単回用の製剤）で投与した（又は約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、又は約３ｍｇ未満の用量でより好ましく投与）。
ジフェノキシレートは約５ｍｇ未満の単回投与形態（例えば、ピル、錠剤又は他の単回用の製剤）で投与した（又は約４ｍｇ未満、約３ｍｇ未満、約２ｍｇ未満、約１．５ｍｇ未満、約１ｍｇ未満、又は約０．５ｍｇ未満の用量でより好ましく投与）。
フェンタニルは約２５μｇ未満の単回投与形態（例えば、ピル、錠剤又は他の単回用の製剤）で投与した（又は約２５μｇ未満、約２０μｇ／ｋｇ未満、約１５μｇ未満、約１０μｇ未満、約５μｇ未満、又は約２．５μｇ未満の用量でより好ましく投与）。
ヒドロコドンは約２．５ｍｇ未満の単回投与形態（例えば、ピル、錠剤又は他の単回用の製剤）で投与した（又は約２ｍｇ未満、約１．５ｍｇ未満、約１ｍｇ未満、約０．５ｍｇ未満、又は約０．２５ｍｇ未満の用量でより好ましく投与）。
ヒドロモルフォンは約２ｍｇ未満の単回投与形態（例えば、ピル、錠剤又は他の単回用の製剤）で投与した（又は約１．５ｍｇ未満、約１．２５ｍｇ未満、約１ｍｇ未満、約０．８ｍｇ未満、約０．５ｍｇ未満、又は約０．２ｍｇ未満の用量でより好ましく投与）。
レボルファノールは約１ｍｇ未満の単回投与形態（例えば、ピル、錠剤又は他の単回用の製剤）で投与した（又は約０．８ｍｇ未満、約０．６ｍｇ未満、約０．４ｍｇ未満、約０．２５ｍｇ未満、約０．２ｍｇ未満、又は約０．１ｍｇ未満の用量でより好ましく投与）。
メペリジンは約２５ｍｇ未満の単回投与形態（例えば、ピル、錠剤又は他の単回用の製剤）で投与した（又は約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約２．５ｍｇ未満又は約１ｍｇ未満の用量でより好ましく投与）。
メタドンは約５ｍｇ未満の単回投与形態（例えば、ピル、錠剤又は他の単回用の製剤）で投与した（又は約４ｍｇ未満、約３ｍｇ未満、約２．５ｍｇ未満、約２ｍｇ未満、約１ｍｇ未満、又は約０．５ｍｇ未満の用量でより好ましく投与）。
モルヒネは約１０ｍｇ未満の単回投与形態（例えば、ピル、錠剤又は他の単回用の製剤）で投与した（又は約７．５ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約４ｍｇ未満、約２．５ｍｇ未満、約１ｍｇ未満、又は約０．５ｍｇ未満の用量でより好ましく投与）。
オキシコドンは約２．５ｍｇ未満の単回投与形態（例えば、ピル、錠剤又は他の単回用の製剤）で投与した（又は約２ｍｇ未満、約１．５ｍｇ未満、約１ｍｇ未満、約０．５ｍｇ未満、約０．２５ｍｇ未満、又は約０．１ｍｇ用量でより好ましく投与）。
オキシモルフォンは約１ｍｇ未満の単回投与形態（例えば、ピル、錠剤又は他の単回用の製剤）で投与した（又は約０．８ｍｇ未満、約０．６ｍｇ未満、約０．５ｍｇ未満、約０．４ｍｇ未満、約０．２５ｍｇ未満、又は約０．１ｍｇ未満の用量でより好ましく投与）。
ペチジンは約５０ｍｇ未満の単回投与形態（例えば、ピル、錠剤又は他の単回用の製剤）で投与した（又は約４０ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満約１０ｍｇ未満、又は５ｍｇ未満の用量でより好ましく投与）。
また、プロポキシフェンは約５０ｍｇ未満の単回投与形態（例えば、ピル、錠剤又は他の単回用の製剤）で投与した（又は約４０ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満約１０ｍｇ未満、又は５ｍｇ未満の用量でより好ましく投与）。
ＶＲ１拮抗薬と患者に疼痛の阻止又は治療のために常習性治療剤又は麻薬性鎮痛薬単独よりも減少した用量で併用投与できる、他の好ましい常習性治療剤又は麻薬性鎮痛薬は、アルファプロジン、ベジトラミド、エチルモルフィン、ヘロイン、イソメタドン、レボメトルファン、メタゾシン、メトポン、オピウム、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバインなどを包含する。ＶＲ１拮抗薬と併用して疼痛の治療のために投与するときの常習性治療剤又は麻薬性鎮痛薬の一般に好ましい用量は、ＶＲ１拮抗薬投与なしでの疼痛緩和に必要な用量の約８０％未満である。より好ましくは、この用量はＶＲ１拮抗薬投与なし疼痛緩和に必要な用量の約７５％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％未満、又は１０％未満である。
ここで提供される方法を用いて減少できる（例えば、遅らせるか、阻止するか又は重症度を又は期間を減少させる）常習性治療剤の副作用は、依存性に加え、鎮静、便秘、呼吸抑制、目まい、悪心、食欲減退、免疫機能作用及び一般の常習性治療剤を投与によるよく知られた副作用のような作用が含まれる。
ある態様においては、（ｉ）麻薬性鎮痛薬（ｉｉ）耐性−減少量の非毒性ＶＲ１拮抗薬を、同時に又は何れかの順序で別々に患者に投与することを含有してなる、患者における麻薬性鎮痛薬に対する耐性の進展を阻止する方法が提供される。他の態様においては、（ｉ）麻薬性鎮痛薬（ｉｉ）依存性−減少量の非毒性ＶＲ１拮抗薬を、同時に又は何れかの順序で別々に患者に投与することを含有してなる、患者における麻薬性鎮痛薬への依存性を阻止する方法が提供される。
さらなる方法においては、ここで提供されるＶＲ１拮抗薬は常習性鎮痛薬、好ましくは麻薬性鎮痛薬によって得られる疼痛緩和を増強するために使用することができる。このような方法においては、ＶＲ１拮抗薬と麻薬性鎮痛薬は相乗的に機能するので、麻薬性鎮痛薬の治療的有効量の減少をもたらす（すなわち、麻薬性鎮痛薬の決められた用量の投与がもたらす鎮痛緩和が増強する）。このような方法は一般に、（ｉ）麻薬性鎮痛薬（ｉｉ）疼痛−緩和増強量の非毒性ＶＲ１拮抗薬を、同時に又は何れかの順序で別々に患者に投与することを含有してなる。
上記方法において使用する適当な麻薬性鎮痛薬は上記のようなもので、これに限定されないが、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、メペリジン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン液抽出物、粉末化アヘン、粒状アヘン、原料アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルフォン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン、これらの混合物及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
ＶＲ１拮抗薬は常習性物質の前投与による禁断症状を治療するためにも使用される。このような方法において、非毒性のＶＲ１拮抗薬が禁断症状があるか、起こしやすい患者に投与される。患者が以前に、常習性物質をこの物質の禁断症状をもたらすのに十分であると一般に考えられている量で（ここで述べられている投与方法のいずれかで）投与されていれば、患者は禁断症状を起こしやすいと考えられる。常習性物質の始めの投与は治療目的でなされても、この物質は非治療目的で患者による自己投与が行われてしまうことは明らかである。どちらの場合においても、患者における禁断症状の重症度を減少させるのに十分な量のＶＲ１拮抗薬を投与する。
（代表的なＶＲ１拮抗薬）
本発明はここで提供される方法及び組成物中での非毒性ＶＲ１拮抗薬の使用を意図している。説明のため、ある代表的なＶＲ１拮抗薬を以下にさらに詳細に記載する。ここに特に示されている化合物は本発明の範囲を限定することを意図されていない。 さらに、ここで提供されている一般的な合成スキームにおいては、出発物質を変え、そして多種のＶＲ１拮抗薬を製造するのに用いられる工程を追加することができることは、明らかであろう。
化合物はここでは標準的な命名法を用いて記載されている。不斉中心を有する化合物については、特定しない限り、全ての光学異性体及びこれらの混合物が範囲内であることを理解すべきである。さらに、炭素−炭素２重結合がある化合物は、Ｚ体及びＥ体を生じ、特定しない限り、全ての異性体は本発明に包含される。化合物が各種の互変異性体で存在するときは、示されている化合物は特定の互変異性体に限定されず、むしろ、全ての互変異性体を包含することを意図している。ある化合物はここで、可変基（例えば、Ｒ１、ｎ、Ａｒ１）を含む一般式を用いて記載されている。特定しない限り、このような式中のそれぞれの可変基は他の可変基とは独立しており、そして１つの式に一度以上でてくる可変基はその都度独立して定義される。
ここで用いられているような、用語「アルキル」は直鎖、分枝鎖又は環状の飽和脂肪族炭化水素を示す。アルキル基は化学的に適した部位を介して、意図する分子中の原子に結合できる。アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びノルボルニルのような、１から８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び１から４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する基を包含している。「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は結合又はＣ１−Ｃ４アルキルを示し；Ｃ０−Ｃ８アルキルは結合又はＣ１−Ｃ８アルキルを示す。
同様に、「アルケニル」は直鎖又は分枝鎖のアルケン又はシクロアルケン基を示す。アルケニル基には、１つ以上の不飽和炭素−炭素２重結合が存在する。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ２−Ｃ４アルケニルを包含し、これらはそれぞれ、２から８個の、２から６個の又は２から４個の炭素原子を有する。「アルキニル」は直鎖又は分枝鎖のアルキン基を示し、これは１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有し、これの１つ以上は３重結合である。アルキニル基は、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキニルを包含し、これらはそれぞれ、２から８個の、２から６個の又は２から４個の炭素原子を有する。
ここで用いられているような、「アルコキシ」は、上記のようなアルキル、アルケニル又はアルキニル基が酸素結合を介して付加することを意味している。アルコキシ基はＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシを包含し、これらはそれぞれ、１から８個の、１から６個の又は１から４個の炭素原子を有する。アルコキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシを包含する。
「アルカノイル」という用語は、直線状、分枝状又は環状に配置されたアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を示す。アルカノイル基はＣ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル及びＣ２−Ｃ４アルカノイルを包含し、これらはそれぞれ、２から８個の、２から６個の又は２から４個の炭素原子を有する。
「アルカノン」は炭素原子が直線状、分枝状又は環状に配置されたケトン基である。「Ｃ３−Ｃ８アルカノン」、「Ｃ３−Ｃ６アルカノン」及び「Ｃ３−Ｃ４アルカノン」は、それぞれ３から８、６又は４個の炭素原子を有するアルカノンを示す。
同様に、「アルキルエーテル」は炭素−炭素結合を介して結合する直線状又は分枝状のエーテル置換基である。アルキルエーテル基はＣ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及びＣ２−Ｃ４アルキルエーテルを包含し、これらはそれぞれ、２から８、６又は４個の炭素原子を有する。
「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニルを介して結合するアルコキシ基（例えば、一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）を示す。アルコキシカルボニル基はＣ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルアルコキシカルボニル基を包含し、これらはそれぞれ、２から８、６又は４個の炭素原子を有する。
ここで用いられるような、「アルカノイルオキシ」は酸素結合を介して結合するアルカノイル基（例えば、一般式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基）を示す。アルカノイルオキシ基はＣ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６及びＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシ基を包含し、これらはそれぞれ、２から８、６又は４個の炭素原子を有する。
用語「アミノカルボニル」はアミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を示す。
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。「ハロアルキル」は１以上のハロゲン原子が置換している、分枝鎖、直鎖又は環状のアルキル基（例えば、「ハロＣ１−Ｃ８アルキル」基は１から８個の炭素原子を有し；「ハロＣ１−Ｃ６アルキル」基は１から６個の炭素原子を有する）である。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル；及びモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロエチルを包含する。典型的なハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。ここで提供されるある化合物には、５未満又は３個のハロアルキル基が存在する。用語「ハロアルコキシ」は酸素結合を介して付加している上で定義したハロアルキル基を示す。「ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ」基は１から８個の炭素原子を有する。
２つの文字又は記号の間にないダッシュ（「−」）は置換基の結合位置を指すために使用されている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
ここで用いられている「複素原子」は酸素、硫黄又は窒素である。
「炭素環式」又は「炭素環式基」は全部が炭素−炭素結合で形成されている１以上の環からなり（ここにおいて炭素環と示す）、複素環を含まない。特定しなければ、炭素環式中のそれぞれの炭素環は飽和、部分飽和又は芳香族である。炭素環式は一般に１から３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し、ある態様の炭素環式は１環又は２個の縮合環を有する。一般に、それぞれの環は３から８個の環員原子を含み（すなわち、Ｃ３−Ｃ８）；Ｃ５−Ｃ７環がある態様において列挙されている。縮合、懸吊又はスピロ環よりなる炭素環式は一般に９から１４個の環員原子を含んでいる。ある代表的な炭素環式は置換されていてもよいシクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル、及びシクロヘキセニルのような前記いずれかの部分飽和変異体のような、飽和及び／又は部分飽和の環からなる基）であり、また芳香族環（すなわち、フェニル、ベンジル、ナフチル、フェノキシル、ベンゾキシル、フェニルエタノニル、フルオレニル、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルのような、１以上の芳香族炭素環よりなる基）でもある。炭素環中の炭素原子は、もちろん、０、１又は２個の水素原子及び／又は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）カルボキサミド、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、及び／又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホンアミドのような各種の環置換基とさらに結合してもよい。
ここに列挙されているある炭素環式はＣ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル基（すなわち、炭素環式基が直接又はＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合する１つ以上の芳香環からなっている基）を包含している。このような基は、例えば、フェニル及びインダニルを、また前記のいずれかがＣ１−Ｃ８アルキル基を介して、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基を介して結合する基も包含する。直接結合又はアルキルキル基を介して結合するフェニル基はフェニルＣ０−Ｃ８アルキルと表すことができる（例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピル及び２−フェニル−エチル）。
「複素環」又は「複素環基」は１から３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し、これらの１以上は複素環（すなわち、１以上の環員原子が複素原子で残りの環員原子は炭素である）である。一般に、複素環は１−４個の複素原子からなり；ある態様においては各複素環は環当り１又は２個の複素原子を有している。各複素環は、一般に３から８個の環員原子を含み（５から７個の環員原子を有する環がある態様において列挙される）、そして複素環は一般に９から１４個の環員原子を含む縮合、懸吊又はスピロ環を含有してなる。複素環は窒素及び／又は炭素原子が、炭素環について上で述べたような、各種の置換基で置換されていてもよい。特定しないかぎり、複素環はヘテロシクロアルキル基（すなわち、各環は飽和又は部分飽和である）又はヘテロアリール基（すなわち、基中の１以上の環が芳香族である）であってよい。複素環基は一般に、安定な化合物が得られるならば、幾つかの環又は置換原子を介して結合してもよい。Ｎ−結合複素環基は環成分の窒素原子を介して結合する。「複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル」は複素環基が直接結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合している。同様に、「複素環Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル」は複素環基がＣ２−Ｃ８アルコキシカルボニル基を介して結合している。
ある複素環基は、上に記載されているように置換されていてもよい、１個の複素環又は２個の縮合又はスピロ環を有する３から１０員の又は５から１０員の基である。（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルは、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを、また上記のそれぞれがハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル及びＣ２−Ｃ４アルコキシカルボニルから独立して選ばれる１から６個の（好ましくは１から４個の）置換基で置換されている基をも包含する。ある態様においては、ヘテロシクロアルキルは４から７員ヘテロシクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル基であってよい。このような基は、直接結合又はＣ１−Ｃ４アルキル基を介して結合する、上記のような４から７員のヘテロシクロアルキルを含有してなる。
ある芳香族複素環は５から１０員ヘテロアリールＣ０−Ｃ８アルキル基（すなわち、複素環基が直接結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合する１以上の芳香環を含有してなる基）を包含する。このような基は、例えば、上で列挙されたヘテロアリール基を、またＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ４アルキル基を介して結合する上記の基も包含する。代表的な芳香族複素環はアゾシニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、テトラゾリル及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、またそれぞれの上記の基がＣ１−Ｃ４アルキル基を介して結合する基である。
ここで用いられるような、「置換基」は対象の分子と共有結合する分子残基である。例えば、「環置換基」は、環員である原子（好ましくは窒素又は炭素原子）と共有結合するハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基のような残基又はここで検討する他の基であってよい。用語「置換」は、分子構造中の水素原子を上記のような置換基で、指定された原子の原子価が過剰にならないように、そして置換によって化学的に安定な化合物（すなわち、単離でき、特徴付けられ、生物活性を試験できる化合物）が得られるように、置き換えることを示す。
「置換されていてもよい」基は、非置換であるか、又は１以上の可能な位置、一般には１、２、３、４又は５箇所が水素以外の、１以上の適当な基（これは同一でも異なっていてもよい）で置換されている。このような選択的な置換基は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）カルボキサミド、−ＳＯ２ＮＨ２、及び／又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホンアミドを、また炭素環及び複素環基をも包含する。ある置換されていてもよい基は独立して選択された０から３個の基で置換されている。
用語「ＶＲ１」、「１型バニロイド受容体」及び「カプサイシン受容体」はここでは同義語として使用される。特定しない限り、これらの用語はラット及びヒトのＶＲ１受容体の両方（例えば、ＧｅｎＢａｎｋの受託番号 ＡＦ３２７０６７、ＡＪ２７７０２８及びＮＭ ０１８７２７；あるヒトＶＲ１ｃＤＮＡの配列表は米国特許第６，４８２，６１１号のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４及び５に示されている）を、さらに他の種で見出されるこれらの類縁体をも含む。
式Ｉの化合物。 式Ｉのある化合物は、Ｒａｊａｇｏｐａｌ Ｂａｋｔｈａｖａｔｃｈａｌａｍ 等の名前で２００１年７月２０日に出願された、「カプサイシン受容体リガンド」という表題で出願中の、米国特許出願番号第０９／９１０，４４２号に開示されている。ＷＯ０２／０８２２１として２００２年１月３１日に公開された対応ＰＣＴ出願を、式Ｉの特定化合物及びその製法を教示している（８−３１、４０−４７及び５４−１０６頁）ので、引例としてここに組み入れる。
式ＩＩ−ＩＶの化合物。 式ＩＩ−ＩＶのある化合物は、２００３年７月３１日に公開された、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ０３／０６２２０９号に開示されており、これは置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体ＶＲ１拮抗薬及びその製法を教示している（３−２９、３０−４０及び５０−７９頁）ので、引例としてここに組み入れる；及びＲａｊａｇｏｐａｌ Ｂａｋｔｈａｖａｔｃｈａｌａｍ 等の名前で２００３年１月１７日に出願された、「置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体」という表題で出願中の、米国特許出願番号第１０／３４７，２１０号にも開示されており、これも置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体ＶＲ１拮抗薬及びその製法を教示している（４−８、２８−３４、３９−５３及び６９−２３９頁）ので、引例としてここに組み入れる。
式ＩＩ−ＩＶの置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体は一般に標準的な合成方法を用いて製造できる。一般に、出発物質は、シグマ−アルドリッチ社［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）］のような供給業者から購入できるか、又は市販の前駆物質から確立された方法で製造することできる。１例として、スキームＩＩ：１−１３、ＩＩＩ：１−７及びＩＶ：１−１０の何れかで示されているのと同様な合成ルートを、合成有機化学の技術で知られている合成方法、当業者によって評価されているこれらの変法と共に使用することができる。以下のスキーム中の「Ｒ」はここで提供される化合物の記載と一致する幾つかの基を示す。
以下のスキームにおいて、用語「触媒（ｃａｔａｌｙｓｔ）」は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のような、これに限定されないが、適当な遷移金属触媒を示す。さらに、触媒系は、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのような、これに限定されないが、リガンドを包含でき、そしてＫ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３又はナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基も包含することができる。遷移金属触媒反応は室温又は高めた温度でトルエン、ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジグライム及びアセトニトリルを包含する、これに限定されないが、各種の不活性溶媒を用いて行うことができる。適当な金属アリール試薬と一緒に用いるとき、これらの遷移金属触媒（ヘテロ）アリール−アリールカップリング反応は、下記スキーム中のある化合物を製造するために用いることができる。より広く用いられる試薬／触媒の組合せは、アリールボロン酸／パラジウム（０）（スズキ反応；Ｍｉｙａｍｕｒａ ａｎｄ Ｓｕｚｕｋｉ（１９９５）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ９５：２４５７）及びアリールトリアルキルスタンナン／パラジウム（０）（シュティレ反応；Ｔ．Ｎ．Ｍｉｃｈｅｌｌ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９２）８０３）、アリールスズ／パラジウム（０）及びアリールグリニヤール／ニッケル（ＩＩ）を包含する。
用語「還元する（ｒｅｄｕｃｅ）」は、ニトロ官能基を還元してアミノ官能基にする工程を示す。この変換は触媒水素化、ＳｎＣｌ２による還元及び三塩化チタンによる還元を包含する、これに限定されないが、有機合成技術の当業者によく知られている多くの方法で行うことができる。還元方法の概観については、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｍ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８８：１９９６ を参照のこと。
用語「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｅ）」は、アミド残基のカルボニルを適当な脱離基に変換する、合成的な変換を示す。この変換を行うために適当な試薬は有機合成の当業者によく知られてもので、これに限定されないが、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、及び無水トリフルオロメタンスルホン酸を包含する。
用語「脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）」は、前もってブロッキング又はマスキング剤で保護されている官能基を遊離する工程を示す。有機合成の当業者に利用されるような保護と脱保護の概観については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９ を参照のこと。以下のスキームにおいて、「脱保護」は、例えば、有機合成の当業者によく知られている各種の方法を用いて、ベンジルエーテルのＣ−Ｏ結合を解裂して「脱保護」されたアルコールを得る工程である。この変換をもたらす方法は、これに限定されないが、水素ガスと、パラジウム炭素又はラネーニッケルのような適当な触媒系を用いる水素化を包含する。アミン、カルボキシレートなどのような他の保護された官能基の脱保護条件は当業者によく知られている。
用語「加水分解する（ｈｙｄｒｏｌｙｚｅ）」は、水との反応によるニトリルの機能性のアミドの機能性への変換を示す。水との反応は、有機合成の当業者によく知られた各種の酸又は塩基によって触媒される。
用語「ジアゾ化する（ｄｉａｚｏｔｉｚｅ）」はアミノ（−ＮＨ２）のジアゾニウム塩（−Ｎ２＋）の機能性への合成的変換を示す。この変換は、これに限定されないが、亜硝酸（ＨＮＯ２）と硫酸の混合物又は亜硝酸塩（ＮａＮＯ２のような）と硫酸の混合物で処理することを包含する、有機合成の当業者によく知られた多くの方法で行うことができる。
用語「デメチル化（ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）」はメチルエーテル官能基中のＭｅ−Ｏ結合の解裂を示す。この変換は、これに限定されないが、ＨＢｒでの処理、ルイス酸／求核試薬併用、トリメチルシリルヨウ素等で処理することを包含する、有機合成の当業者によく知られた多くの方法で行うことができる。
用語「酸化する（ｏｘｉｄｉｚｅ）」は、メチル基をカルボン酸基に変換する合成的な変換を示す。有機合成の当業者によく知られた多くの試薬がこの変換を行うのに使用できる。この試薬は、これに限定されないが、塩基媒体（例えば、ＮａＯＨ溶液又はピリジン水溶液）中のＫＭｎＯ４及び酸性媒体（例えば、Ｈ２ＳＯ４）中のＫ２Ｃｒ２Ｏ７を包含する。
用語「環化する（ｃｙｃｌｉｚｅ）」はオルソ−アミノ−安息香酸、オルソ−アミノ−安息香酸エステル、及びオルソ−アミノ−安息香酸ニトリルを対応する３Ｈ−キナゾリン−４−オンに変換する合成的な変換を示す。オルソ−アミノ−安息香酸ニトリルの環化をもたらす方法は、これに限定されないが、酢酸ナトリウムを含有する還流ギ酸との処理を包含する。オルソ−アミノ−安息香酸の環化をもたらす方法は、これに限定されないが、高温でのホルムアミドとの反応又は不活性溶媒中、また高温での酢酸ホルムアミジンとの反応を包含する。オルソ−アミノ−安息香酸エステルの環化をもたらす方法は、これに限定されないが、不活性溶媒中高温での酢酸ホルムアミジンとの反応を包含する。
スキーム８中の「Ｈ２Ｎ−Ｐｒｏｔ」は４−メトキシベンジルアミンのような、保護されたアミノ官能基を示し、「脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔ）」はこのような保護基を除去できるような化学方法を示す。有機合成の当業者に利用されるような保護と脱保護の概観については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９ を参照のこと。
スキーム９中の、「求核試薬」は１級又は２級のアミン、又はアルコキシドを示す。
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下記の実施例は例示のために提供されているもので限定するためのものではない。特定しない限り、全ての試薬及び溶媒は標準の市販品であって、さらに精製しないで使用する。
（実施例）
代表的なＶＲ１受容体拮抗薬の製造
式Ｉの下記ＶＲ１拮抗薬は、２００２年１月３１日公開の、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ０２／０８２２１に記載されているようにして製造した。このようなＶＲ１拮抗薬はここで提供される組成物及び方法において使用することができる。
（Ｒ）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−アミド；
（Ｒ）−（−）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（Ｒ）−３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル−エステル；
２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド；
４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド；
（Ｒ）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−アミド；
４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
４−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルメチル）−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（ｎ−ブチル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（ｎ−ブチル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−（３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−（３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（ｎ−ブチル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−（３−トリフルオエオメチル−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェイル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
１−［３−メチル−２−ピリジニル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロペ−２−エン−１−オン；
１−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−プロペ−２−エン−１オン；
４−（３−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］−２−メチルチオ−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２，６−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−シクロヘキシルフェニル）−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シクロペンチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シクロペンチルフェニル）−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−イソキノリン−１−イル−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−イソキノリン−１−イル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４−イソキノリン−１−イル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シクロペンチルフェニル）−４−イソキノリン−１−イル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−４−イソキノリン−１−イル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−［３−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−エチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−エチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
２−エチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
２−エチル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキサミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−イソプロピル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−イソプロピル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−イソプロピル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
２−イソプロピル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
２−イソプロピル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シクロペンチルフェニル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−シアノピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−シアノピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−２−メチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シクロペンチルフェニル）−２−メチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シクロペンチルフェニル）−４−（６−メトキピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルシクロヘキシル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−イソプロピルシクロヘキシル）−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−イソキノリン−１−イル−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−イソキノリン−１−イル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４−イソキノリン−１−イル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シクロペンチルフェニル）−４−イソキノリン−１−イル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−４−イソキノリン−１−イル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ナフチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛４−［シアノ（フェニル）メチル］フェニル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−｛３−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−｛４−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛４−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−｛４−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）フェニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−［３−（アミノスルホニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ベンゾイルフェインル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−イオドフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−［３−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［３−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−［３−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−シクロペンチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−［３−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−２−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−イオドフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−イオドフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリジン−１−カルボキサミド；
２−（フルオロメチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−｛４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−２−メチル−Ｎ−｛４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−｛４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｒ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−｛４−シクロペンチル−フェニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；及び
（２Ｒ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−｛４−シクロヘキシル−フェニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド。
代表的なＶＲ１受容体拮抗薬の製造
この実施例は代表的な置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体ＶＲ１拮抗薬の製造を示しており、これはここで提供される組成物及び方法において使用することができる。この実施例で提供される化合物の合成は、２００３年７月３１日公開の、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ０３／０６２２０９にも記載されている。
Ａ．（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン
１．３−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2006511535
２−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸（４．４ｇ、０．０２３２ｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１１１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（６．５２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に酢酸パラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を乾燥窒素で１０分パージし、次いで４−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチルエステルを加える。反応混合物を８０℃で１夜加熱撹拌し、混合物を冷却して、酢酸エチルを用いてセライトでろ過する。減圧下で濃縮し、新しい酢酸エチルに溶解して、この溶液をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄する。この溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルのパッドでろ過する。減圧下で溶媒を除去すると、純粋な３−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルが油状物として得られる。
２．３−アミノ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2006511535
パール装置（Ｐａｒｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ）中で、３−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（５．５４ｇ、０．０１６９ｍｏｌ）のエタノール溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ）を用いて、５５ｐｓｉの水素で水素化する。１８時間後、この混合物をセライトでろ過して、減圧下で濃縮すると、３−アミノ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルが固体として得られる。
３．７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 2006511535
３−アミノ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、０．０１６９ｍｏｌ）及び酢酸ホルムアミド（２．８ｇ、０．０２０３ｍｏｌ）の２−メトキシエタノール溶液を８時間加熱還流する。この混合物を冷却して、減圧下で濃縮すると暗色の油状物が得られる。この残渣を１０％ＮａＯＨに溶解して、この水溶液をエーテルで洗浄する（３回）。水層を１２ＮのＨＣｌでｐＨを〜４にすると、乳白色の溶液が得られる。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮すると、７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンがベージュ色の固体として得られる。
４．４−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン
Figure 2006511535
７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．１２ｇ、０．００３９ｍｏｌ）のＰＯＣｌ３溶液を１６時間還流する。この混合物を冷却して、減圧下で濃縮する。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配する。ＥｔＯＡｃ層を追加のＮａＨＣＯ３で１度洗浄し、これを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮すると、粗生成物が固体として得られる。この残渣を２インチのシリカゲルパッドでろ過（５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）して、減圧下で濃縮すると、４−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリンが淡黄褐色の固体として得られる。
５．（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン
Figure 2006511535
４−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン（２５８ｍｇ、０．８３６ｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）−アニリン（２６９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のイソプロピチアルコール溶液を８時間還流する。この溶液を冷却し、沈殿物をろ過によって回収して、無水エーテルで洗浄（３回）すると、純粋な４−トリフルオロメチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−アミンが１塩酸塩として得られる。
マススペクトル ４３３．１。
Ｂ．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−イル］−アミン
１．７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−オール
Figure 2006511535
７−クロロキノリン−４−オール（１０００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１５８３ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）及びトルエン（５０ｍＬ）を混合し、窒素をこの溶液中に１０分間泡立てる。酢酸パラジウム（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２３５３ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃に１６時間加熱する。冷却し、水（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えて、不溶物質をろ過によって除去する。ＥｔＯＡｃ層を分離して、水層を２度ＥｔＯＡｃ（各２５ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発する。シリカゲルクロマトグラフィー（９４％ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、１１０ｍｇの７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−オールが白色固体として得られる。
２．４−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン
Figure 2006511535
７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−オール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を９０℃に１６時間加熱する。ＰＯＣｌ３を蒸発し、氷（１００ｇ）を加え、次いで飽和ＮａＨＣＯ３を注意深く加える。ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発すると、４−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリンが黄褐色の固体として得られる。
３．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−イル］−アミン
Figure 2006511535
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の、４−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリン（４１ｍｇ、０，２９ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流する。この混合物を蒸発し、１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、２度ＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発すると、粗生成物が得られる。７５％へキサン−ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−イル］−アミンが白色固体として得られる。
マススペクトル ４２０．２。
Ｃ．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2006511535
２，５−ジブロモ−３−ニトロピリジン（１．７７ｇ、６．３ｍｍｏｌ；Ｍａｌｉｎｏｗｓｋｉ（１９８８）Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．９７：５１；ＵＳ５，８０１，１８３も参照）及びシアン化第一銅（０．６０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）溶液を１００℃に７２時間加熱する。冷却後、混合物を水（２５ｍＬ）で希釈して、２度ＥｔＯＡｃ（各２５ｍＬ）で抽出し、次いで２度水（各２５ｍＬ）で洗浄する。合せたＥｔＯＡｃ抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発して、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）で精製すると、５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリルが淡い色の固体として得られる。
２．３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2006511535
５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ２−２水和物（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を濃塩酸中で混合し、室温で１夜撹拌する。氷を加えて、１０ＭのＮａＯＨを塩基性になるまで注意深く加える。２度ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発する。シリカゲルクロマトグラフィー（７５％へキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボニトリルが淡い色の固体として得られる。
３．７−ブロモ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール
Figure 2006511535
ギ酸（２０ｍＬ）中の、３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（５０４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３１２ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流する。蒸発によって白色固体を得、３ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加える。不溶の物質をろ過除去し、次いで濃塩酸を加えてｐＨ３にして、ピリジノールを再度遊離体にする。７−ブロモ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オールを回収して、１夜乾燥する。
４．７−ブロモ−４−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
Figure 2006511535
７−ブロモ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３の混合物を９０℃に１６時間加熱する。ＰＯＣｌ３を蒸発し、氷（１００ｇ）を加え、次いで飽和ＮａＨＣＯ３を注意深く加える。２度ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発すると、７−ブロモ−４−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンが白色固体として得られる。
５．（７−ブロモ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
２−プロパノール中の、７−ブロモ−４−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリン（４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流する。この混合物を蒸発し、１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、２度ＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発すると、粗生成物が得られる。７５％へキサン−ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、（７−ブロモ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミンが白色固体として得られる。
６．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
Figure 2006511535
（７−ブロモ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び２−（トリフルオロメチル）フェニル−ボロン酸（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中で混合し、この混合物中に窒素を１０分間泡立てる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を加えて、８０℃に４８時間加熱する。この混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈して、２度ＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）で抽出する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発して、プレパラティブシリカゲルプレート（２０００ミクロン）上で７５％ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出して精製すると、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンが淡黄色固体として得られる。
マススペクトル ４２２．２。
Ｄ．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フタラジン−１−イル］−アミン
１．４−ブロモ−２−ジブロモメチル−ベンゾニトリル
Figure 2006511535
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−メチル−ベンゾニトリル（１９．６ｇ、０．１ｍｏｌ）及び臭素（３９．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）の混合物を５００ワットの太陽灯を用いて、１６時間還流する。室温まで冷却して、スクシンイミドをろ過除去する。生成物を十分に蒸発すると、４−ブロモ−２−ジブロモメチル−ベンゾニトリルが黄色粉末として得られる。
２．５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 2006511535
４−ブロモ−２−ジブロモメチル−ベンゾニトリル（７．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１５０ｍＬ）を混合する。これを硝酸銀（７．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）と水（４０ｍＬ）の混合物中に滴下して、得られる半透明の黄色液を７２時間還流する。この混合物を蒸発し、１ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加える。２度ＥｔＯＡｃ（各１００ｍＬ）で抽出する。この溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発して、シリカゲルクロマトグラフィー（８０％へキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、４−ブロモ−２−ホルミル−ベンゾニトリル６００ｍｇと白色固体の５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン１２５０ｍｇが得られる。
３．６−ブロモ−フタラジン−１−オール
Figure 2006511535
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１．０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１０ｍＬ）を混合し、この懸濁液を室温で１６時間撹拌する。白色固体の６−ブロモ−フタラジン−１−オールを回収する。
４．６−ブロモ−１−クロロ−フタラジン
Figure 2006511535
６−ブロモ−フタラジン−１−オール（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を９０℃に２時間加熱する。ＰＯＣｌ３を蒸発し、氷（１００ｇ）を加え、次いで飽和ＮａＨＣＯ３を注意深く加える。ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発すると、６−ブロモ−１−クロロ−フタラジンが白色固体として得られる。
５．（６−ブロモ−フタラジン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の、６−ブロモ−１−クロロ−フタラジン（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリン（６１１ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流する。混合物を蒸発し、１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、２度ＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発すると、粗生成物が得られる。ジクロロメタン次いで９５％ＣＨＣｌ２−ＭｅＯＨで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、（６−ブロモ−フタラジン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミンが白色固体として得られる。
６．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フタラジン−１−イル］−アミン
Figure 2006511535
１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中で（６−ブロモ−フタラジン−１−イル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２−（トルフルオロメチル）フェニル−ボロン酸（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中で混合し、この混合物中に窒素を１０分間泡立てる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を加えて、８０℃に４８時間加熱する。この混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈して、２度ＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）で抽出する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発して、プレパラティブシリカゲルプレート（２０００ミクロン）上で７５％ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出して精製すると、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フタラジン−１−イル］−アミンが淡黄色の固体として得られる。
マススペクトル ４２１．２。
Ｅ．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒド
Figure 2006511535
トルエンとナトリウムエトキシド（２１％エタノール溶液の４３ｍｌ）の混合物を５０℃に加熱する。２−トリフルオロメチルアセトフェノン（２０．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）及びギ酸エチル（１１．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加え、６５℃で１２時間撹拌する。混合物を室温まで冷却して、３００ｍＬのジエチルエーテルを加える。沈殿物を回収すると、３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒドのナトリウム塩が得られる。
２．７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
Figure 2006511535
３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアルデヒドのナトリウム塩を細かく砕いて、９０％リン酸５０ｍＬを加える。十分に溶解するまで撹拌する。別に、６−アミノ−１Ｈ−ピリミジン−２．４−ジオン（５．７ｇ、０．０４３ｍｏｌ）も同様に９０％リン酸５０ｍＬに溶解する。２つの溶液を混合して、１００℃で１２時間撹拌する。この溶液を室温まで冷却し、３００ｍＬの水を加えて、粘着性の固体を回収する。エーテルで粉砕すると、７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンが白色固体として得られる。
３．２，４−ジクロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
Figure 2006511535
７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（５．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）の混合物を９０℃に３６時間加熱する。ＰＯＣｌ３を蒸発して、氷（４００ｇ）を加え、次いで飽和ＮａＨＣＯ３を注意深く加える。ＥｔＯＡｃで２度抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発すると、２，４−ジクロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンが得られる。
４．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
Figure 2006511535
ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物にｔ−ブチルアニリン（１２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）次いで２，４−ジクロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を８０℃に６時間加熱する。溶媒を蒸発して、１ＭのＮａＯＨとＥｔＯＡｃの間で分配する。溶媒を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発する。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１へキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンのモノアニリン塩が黄色固体として得られる。
５．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
Figure 2006511535
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンの２−クロロ置換基は、有機合成の当業者によく知られた多くの還元条件、例えば水素化分解又は水素化アルミニウム還元剤で処理する、を用いて除去することができる（例えば、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｍ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８８：１９９６ 参照）
Ｆ．［７−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（５−トリフルオエオメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
１．７−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン
Figure 2006511535
７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．２４ｇ、０．００５５ｍｏｌ）のＰＯＣｌ３溶液を３．５時間還流する。減圧下に過剰のＰＯＣｌ３を除去して、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥して、減圧下に溶媒を除去すると、７−ブロモ−４−クロロ−キナゾリンが黄色の固体として得られる。
２．（７−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
Figure 2006511535
７−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン（２００ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（２３９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を２３０℃に２分加熱する。冷却して、固体残渣をＥｔＯＡｃと１０％ＮａＯＨの間で分配する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去して、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、（７−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミンが黄色固体として得られる。
３．３−フルオロ−２−トリブチルスタンナニル−ピリジン
Figure 2006511535
２−ブロモ−３−フルオロ−ピリジンの無水ＴＨＦ溶液をドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却する。ｎ−ブチル−リチウム（１．６ＭのＴＨＦ溶液、２０ｍＬ）を反応混合物へシリンジで２０分かけて滴下する。−７８℃で１．５時間撹拌した後、塩化トリブチルスズをシリンジでゆっくり加えて、冷浴をはずす。２時間後に、反応混合物をＥｔＯＡｃと食塩水の間で分配し、ＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で溶媒を除去する。フラッシュクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン）を行うと、３−フルオロ−２−トリブチルスタンナニル−ピリジンが無色油状物として得られる。
４．［７−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
Figure 2006511535
上で挙げられているのと同様な方法を用いて、（７−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミンを３−フルオロ−２−トリブチルスタンナニル−ピリジンにカップリングして、［７−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミンを製造する。
マススペクトル ３８５．１。
Ｇ．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（７−ピリジン−２−イル）−アミン
１．４−ブロモ−２−ニトロ−ベンゾニトリル
Figure 2006511535
ＤＭＡ（４ｍｌ）中の、１，４−ジブロモ−２−ニトロ−ベンゼン（３．５６ｍｍｏｌ）とＣｕＣＮ（３．７４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間撹拌する。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下に濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４：１へキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、４−ブロモ−２−ニトロ−ベンゾニトリルが得られる。
２．２−アミノ−４−ブロモ−ベンゾニトリル
Figure 2006511535
４−ブロモ−２−ニトロ−ベンゾニトリル（２．６０ｇ、０．０１１５ｍｏｌ）の１２Ｎ ＨＣｌ懸濁液に０℃で、ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏを徐々に加える。反応液を激しく撹拌すると、白色の沈殿物が形成される。１時間後に反応容器に氷を加え、次いで１０ＮのＮａＯＨを溶液が塩基性になるまで加える。水性混合物をエーテル（２回）及びＥｔＯＡｃ（１回）で抽出して、合せた有機層を食塩水で洗浄する。この溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で溶媒を除去すると、２−アミノ−４−ブロモ−ベンゾニトリルがベージュ色の固体として得られる。
３．７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 2006511535
２−アミノ−４−ブロモ−ベンゾニトリル（５５０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のギ酸溶液に、酢酸ナトリウム（４３５ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応混合物を１６時間還流し、次いで蟻酸を減圧下で除去すると、固体が得られる。これに２０％ＮａＯＨ水溶液を加えて１時間撹拌する。不溶の固体をろ過除去し、ろ液を１２ＮのＨＣｌで酸性化すると、白色の固体が生じる。ろ過してこの固体を回収し、水（５回）及びエーテル（１回）洗浄すると、７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンがオフホワイトの固体として得られる。
４．７−ピリジン−２−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 2006511535
７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のトルエン／ジオキサン（３：１）溶液に、２−トリブチル−スタンナニル−ピリジン（１６２ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を、次いでテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加える。この溶液に乾燥窒素を１０分間泡立て、次いで窒素雰囲気下で１１５℃に加熱撹拌する。数分後に反応混合物は均質になる。１６時間後、反応容器を冷却して、沈殿物をろ過して回収する。この固体を２５％ＥｔＯＡｃ／へキサン次いでヘキサンで洗浄すると、７−ピリジン−２−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンがベージュ色の固体として得られる。
５．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（７−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
Figure 2006511535
上で挙げられているのと同様な方法を用いて、４−クロロ−７−ピリジン−２−イル−キナゾリン及び４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（７−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミンが製造される。
Ｈ．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン塩酸塩
１．２−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン
Figure 2006511535
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の、２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（２．２６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−フェニルボロン酸（２．４９ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（５．６５ｍｍｏｌ）の脱ガス混合物へ、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を８０℃で１夜撹拌し、濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（４：１へキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、２−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジンが得られる。
２．２−（４−ブロモ−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン
Figure 2006511535
２−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（０．９３ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（４ｍＬ）溶液に、発煙ＨＮＯ３（２ｍＬ）を加える。この混合物を室温で３０分撹拌する。混合物を氷−水（２０ｍＬ）上に注いで、沈殿物を回収する。この沈殿物をＥｔＯＡｃに溶解して飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮すると、２−（４−ブロモ−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジンが得られる。
３．２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
Figure 2006511535
２−（４−ブロモ−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ（０．６０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を１１０℃で４時間撹拌する。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ２０ｍｌで希釈して、セライトパッドでろ過する。ろ液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（１：１へキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルが得られる。
４．２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
Figure 2006511535
氷−水で冷却した２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（０．４４ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（６ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２（１．４５７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で２時間撹拌する。ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４：１へキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルが得られる。
５．７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オール
Figure 2006511535
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（０．４１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１．２３ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中で１６時間還流する。真空下で溶媒を蒸発し、残渣を２０％ＮａＯＨ２０ｍｌに懸濁し、室温で３０分撹拌する。ろ過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮すると、７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールが得られる。
６．４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
Figure 2006511535
７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オール（０．３８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中で１８時間還流する。真空下で溶媒を蒸発し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で注意深く中和して、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮すると、４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンが得られる。
７．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン塩酸塩
Figure 2006511535
４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（０．１６ｍｍｏｌ）及び４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリン（０．３２ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（４ｍＬ）中、８０℃で６時間撹拌する。この混合物を冷却して沈殿物を回収すると、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン塩酸塩が得られる。
マススペクトル ４２２．２。
Ｉ．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン塩酸塩
１．２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
Figure 2006511535
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（０．５０ｍｍｏｌ）の７０％Ｈ２ＳＯ４（１０ｍｌ）溶液を１１０℃で１時間撹拌する。室温まで冷却し、ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：２へキサンＥｔＯＡｃ）で精製すると、２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドが得られる。
２．２−アセチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
Figure 2006511535
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（０．５ｍｍｏｌ）とピリジン（０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．５５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で１０分撹拌する。真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮する。エーテルで粉砕すると、２−アセチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドが得られる。
３．２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オール
Figure 2006511535
２−アセチルアミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドを２０％ＮａＯＨ２０ｍｌに懸濁し、室温で３０分撹拌する。ろ過し、ｐＨ＝６に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出して、真空下で濃縮すると、２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールが得られる。
４．４−クロロ−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
Figure 2006511535
既に記載されたものと同様な方法を用いて、２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールから４−クロロ−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンを製造する。
５．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン
Figure 2006511535
既に記載されたものと同様な方法を用いて、４−クロロ−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンと４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを縮合して、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミンが製造される。
マススペクトル ４３６．２。
Ｊ．［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
１．７−［Ｂ（ＯＨ）２］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 2006511535
メトキシエタノール中の、３−アミノ−４−カルボエトキシ−フェニルボロン酸（１．４６ｇ、０．００７ｍｏｌ；Ｔｏｒｓｓｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９５７）Ａｒｋｉｖ Ｋｅｍｉ １０：４９７の方法に従って製造）及び酢酸ホルムアミジン（１．１７ｇ、０．００８ｍｏｌ）の混合物を７時間還流する。さらに当量の酢酸ホルムアミジンを加え、還流を１６時間続ける。暗色の溶液を冷却して、減圧下で溶媒を除去する。水〜１００ｍＬを加え、１０分撹拌して、淡灰色固体をガラスろ過器上で回収する。この固体を水で３回洗浄し、乾燥して、メタノールから再結晶すると、７−［Ｂ（ＯＨ）２］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンが白色固体として得られる。
２．７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 2006511535
７−［Ｂ（ＯＨ）２］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１１５ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−メチル−ピリジン（１０３ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．７５７ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液を窒素で１０分間パージする。触媒量のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えて、９５℃に１６時間加熱する。反応混合物を冷却し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンが得られる。
３．［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
既に述べたものと同様な方法を用いると（例えば、スキーム１及び２を参照）、７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンから２工程で［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンが製造される。
マススペクトル ３８０．１。
Ｋ．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン塩酸塩
１．２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジン
Figure 2006511535
ＤＭＥ（２００ｍＬ）中の、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（７０．１ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（７０．６ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１７５．０ｍｍｏｌ）の脱ガス混合物へ、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を８０℃で１夜撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルパッドを通すと、２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジンが得られる。
２．２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン
Figure 2006511535
２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジン（８．４ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（６ｍＬ）溶液に、発煙ＨＮＯ３（２ｍＬ）を注意深く加える。この混合物を室温で６０分撹拌する。この混合物を氷−水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、１ＮのＮａＯＨで中和し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮すると、２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジンが得られえる。
３．２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸
Figure 2006511535
２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（７．１ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）混合物溶液に、ＫＭｎＯ４（２５．３ｍｍｏｌ）を徐々に加える。この混合物を１１０℃で４時間撹拌し、次いでＫＭｎＯ４２５．３ｍｍｏｌを水１０ｍｌと共にさらに加える。この混合物を１１０℃で１夜撹拌する。室温まで冷却し、セライトパッドでろ過する。ろ液を真空下で濃縮し、水で希釈して、水性液をＥｔＯＡｃで洗浄する。水性液を２ＮのＨＣｌで中和して、沈殿物を回収すると、２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸が得られる。
４．２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸
Figure 2006511535
２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸（３．８４ｍｍｏｌ）の９５％ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）を用いて１夜水素化する。セライトパッドでろ過し、ろ液を濃縮すると、２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸が得られる。
５．７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オール
Figure 2006511535
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸（１．９５ｍｍｏｌ）のＨＣＯＮＨ２（１０ｍＬ）溶液を１４５℃で４時間撹拌する。室温まで冷却し、水２０ｍｌで希釈して、沈殿物を回収すると、７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールが得られる。
６．（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン塩酸塩
Figure 2006511535
既に記載されたものと同様な方法を用いて、７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールから２工程で、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン塩酸塩が製造される。
マススペクトル ４２２．２。
Ｌ．［６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン塩酸塩
１．２−イソプロピルスルファニル−５−ニトロ−ピリジン
Figure 2006511535
ＤＭＡ（１０ｍｌ）中の、２−メルカプト−５−ニトロピリジン（１０．０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１４．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分撹拌する。２−ヨードプロパン（１１．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１夜撹拌する。Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、２−イソプロピル−スルファニル−５−ニトロ−ピリジンが得られる。
２．５−ニトロ−２−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン
Figure 2006511535
酢酸（１５ｍｌ）中の、２−イソプロピル−スルファニル−５−ニトロ−ピリジン（３．５ｍｍｏｌ）及びＫＭｎＯ４（１４．１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に１夜加熱する。ろ過し、ろ液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３で中和する。ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮すると、５−ニトロ−２−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジンが得られる。
３． ６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イルアミン
Figure 2006511535
５−ニトロ−２−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジンを濃ＨＣｌに懸濁し、ＳｎＣｌ２二水和物（１．４３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌する。ＮａＯＨで中和する。ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮すると、６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イルアミンが得られる。
４．［６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン塩酸塩
Figure 2006511535
上記の実施例Ｈ．７に記載されている方法を用いると、［６−（プロパン−２−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン塩酸塩が得られる。
マススペクトル ４７３．１。
Ｍ．さらなる代表的な置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体
本発明に包含される他の化合物を製造するために出発物質を変え、追加の工程を用いることは、当業者は認識できるであろう。下記の化合物は上記の方法を、既に公知の修飾とともに、用いて製造され、ここで提供される組成物及び方法で使用できる。
（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−クロロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
（７−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−（７−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フタラジン−１−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（６−ピリジン−２−イル−フタラジン−１−イル）−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キノリン−４−イル］−アミン；
（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［７−（１−オキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［７−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−イソプロピル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
Ｎ２−イソブチル−Ｎ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
［４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン
［２−エチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキノリン−１−イル］−アミン；
（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキノリン−１−イル］アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［４−（２−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（キラル）；
［４−（２−メチル−ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［４−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（キラル）；
［４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（キラル）；
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−４−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
（１−｛４−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−２−イル）−メタノール（キラル）；
（１−｛４−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−２−イル）−メタノール（キラル）；
１−｛４−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−３−オール（キラル）；
Ｎ２−イソブチル−Ｎ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２，４−ジアミン；
［６−ブロモ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−６−カルボニトリル；
Ｎ２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−Ｎ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−｛４−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェニル｝−プロパン−２−オール；
（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
Ｎ−イソプロピル−４−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
ピロリジン−１−イル−｛４−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェニル｝−メタノン；
［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−４−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−プロピル）−４−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
（４−メタンスルホニル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
４−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［４−（プロパン−１−スルホニッル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（６−イソブチル−ピリジン−３−イル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−４−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−２−｛４−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェニル｝−プロパン−１−オール；
［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン
［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミン；
［２−エチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミン；
２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−ニコチン酸エチルエステル；
２−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−エタノール；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ブチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
１−｛４−［２−メチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−シクロブタンカルボニトリル；
１−｛４−［２−シクロブチル−７−（３−メチル−ピペリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−シクロブタンカルボニトリル；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ビニル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−プロパン−１−オール；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−エチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−プロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−ブチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
２−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−エタノール；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチルアミノ−エチル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（シス）；
（Ｓ，Ｓ）−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（シス）；
２−｛４−［２−シクロブチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；
２−メチル−２−｛４−［２−メチル−７−［３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−プロピオニトリル；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［２−メチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−イソブチルアミド；
［４−（２−ジエチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−［２−メチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
２−｛３−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−エタノール；
［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
｛３−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（シス）；
２−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
２−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−１−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エタノン（シス）；
［２−メチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；
（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−［２−メチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
２−メチル−２−｛４−［２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−プロピオニトリル；
［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−［２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）アミン；
［２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）アミン；
３−メチル−３−｛４−［２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；
３−メチル−３−｛４−［２−メチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；
［４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−［２−メチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；及び
（４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン。
代表的なＶＲ１受容体拮抗薬の製造
この実施例は代表的な置換２−アミノアルキル−キナゾリン−４−イルアミン類縁体の製造を説明する。この実施例で提供される化合物の合成は、２００３年７月３１日に公開の、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ０３／０６２２０９にも記載されている。
Ａ．［２−ピロリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
１．２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジン
Figure 2006511535
ジメチルエーテル（ＤＭＥ：２００ｍＬ）中の、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（７０．１ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（７０．６ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（１７５．０ｍｍｏｌ）の脱ガス混合物へ窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を８０℃で１夜撹拌し、濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、シリカゲルパッドを通すと、２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジンが得られる。
２．２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン
Figure 2006511535
２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジン（８．４ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（６ｍＬ）溶液に、発煙ＨＮＯ３（２ｍｌ）を注意深く加える。この混合物を室温で６０分撹拌する。この混合物を氷−水（３０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、１ＮのＮａＯＨで中和し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮すると、２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジンが得られる。
３．２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸
Figure 2006511535
２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（７．１ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）及び水（５ｍｌ）混合物の溶液に、ＫＭｎＯ４（２５．３ｍｍｏｌ）を徐々に加える。この混合物を１１０℃で４時間撹拌し、次いでさらに２５．３ｍｍｏｌのＫＭｎＯ４を水１ｍｌと共に加える。この混合物を１１０℃で１夜撹拌する。室温まで冷却して、セライトパッドでろ過する。ろ液を真空下で濃縮し、水で希釈して、水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄する。水溶液を２ＮのＨＣｌで中和して、沈殿物を回収すると、２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸が得られる。
４．２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
Figure 2006511535
２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸（２５ｇ）とＳＯＣｌ２（５０ｍｌ）の混合物を４時間還流して、濃縮する。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、氷−水浴で冷却し、この溶液にＮＨ３ガスを３０分通して、室温で１５分撹拌する。濃縮して、水洗すると、２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドが得られる。
５．２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
Figure 2006511535
エタノール中で、２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（１．０ｇ、０．００３２ｍｏｌ）を５０ｐｓｉのＨ２と１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇで水素化する。１６時間後、混合物をセライトでろ過して、減圧下で濃縮すると、２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドが固体として得られる。
６．２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 2006511535
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（沸点１３８℃）溶液を１３０℃に４時間加熱する。この混合物を減圧下で濃縮すると、２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンが、放置すると結晶化する、油状物質として得られる。
７．４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
Figure 2006511535
２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（上記反応で得られる）及びＰＯＣｌ３の混合物を１６時間還流する。この混合物を冷却して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配する。ＥｔＯＡｃ部分を追加のＮａＨＣＯ３で洗浄して、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。褐色の残渣を２インチのシリカゲルでろ過（１：１ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出）して、減圧下で濃縮すると、４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンが得られる。
８．［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中の、４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（４２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチル−アニリン（１９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃に４時間加熱する。この混合物を冷却して、沈殿物をイソプロピルアルコール次いでエーテルで洗浄すると、［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンが１塩酸塩として得られる。
９．［２−ピロリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンＨＣｌ（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のピロリジン（１ｍＬ）溶液を１００℃に１時間加熱する。減圧下で過剰のピロリジンを除去して、残渣をＥｔＯＡｃと１０％ＮａＯＨ溶液の間で分配する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮すると、［２−ピロリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンが泡状物質として得られる。
Ｂ．［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオエオメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
１．４−ヒドロキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル
Figure 2006511535
リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）（３４ｇ、０．２０ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し窒素雰囲気下で−７０℃に冷却する。ＴＨＦ５０ｍＬ）中の４−ジメチルアミノ−３−エトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（１５ｇ、０．０８１ｍｏｌ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９８７）２４：１６６９参照）及び塩化２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（２０．０ｇ、０．０９７ｍｏｌ）をこの溶液に１０分かけて加える。冷浴をはずして１０分間撹拌する。酢酸アンモニウム（１０ｇ）及び酢酸（２００ｍＬ）をこの反応混合物に加え、減圧下でＴＨＦを蒸留する。この混合物を６０−６５℃に１８時間加熱し、冷却して水（２５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）を加える。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（各２５０ｍＬ）で２度抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、４−ヒドロキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステルが黄色固体として得られる。
２．４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル
Figure 2006511535
４−ヒドロキシ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル（９．０ｇ、０．００２９ｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（２２ｇ）の混合物を１１０℃に２時間加熱する。ＰＯＣｌ３を蒸発して、氷（１００ｇ）を加え、次いで飽和ＮａＨＣＯ３を注意深く加える。ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発すると、４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステルが褐色油状物として得られる。
３．４−アミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
Figure 2006511535
４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル（５．２ｇ）と２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１００ｍＬ）の混合物を３５ｍｌの再封可能な圧力容器中で６０時間加熱する。冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、蒸発すると、粗生成物が得られる。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、４−アミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミドが固体として得られる。
４．２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
Figure 2006511535
４−アミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−酢酸エチルエステル（２．８５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＥｔ（５．０ｅｑ．）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を２０時間加熱する。冷却後、減圧下で反応混合物を濃縮し、混合物を水（２５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、次いで２度水（各２５ｍＬ）で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥する。蒸発して、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールが得られる。
５．４−クロロ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 2006511535
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．６ｇ）、２，６−ルチジン（０．６２ｇ）、及びＰＯＣｌ３（１．１ｇ）の混合物を２０時間還流する。混合物を冷却して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配する。ＥｔＯＡｃ部分を追加のＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。褐色の残渣を２インチのシリカゲルでろ過（１：１ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出）して、減圧下で濃縮すると、４−クロロ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンが得られる。
６．［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオエオメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
ＡｃＣＮ（１ｍＬ）中の、４−クロロ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４３．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチル−アニリン（１６．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に２４時間加熱する。混合物を冷却して、沈殿物をエーテルで洗浄すると、［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオエオメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンが１塩酸塩として得られる。
Ｃ．［２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ａ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
１．６’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル
Figure 2006511535
トルエン（５００ｍＬ）中の、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（３７ｇ、０．２ｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−５−ボロン酸（３２ｇ、０．２１ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｇ、７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム（１５０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で９０℃に８時間加熱する。反応混合物を冷却して層を分離する。水層を酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を４Ｍ水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）及び食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５０％エーテル／５０％へキサン）で精製すると、標題化合物が無色油状物として得られる。
２．３−トリフルオロメチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オン
Figure 2006511535
３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の、６’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル（４１ｇ、０．１６ｍｏｌ）を１時間加熱還流する。混合物を冷却してろ過し、沈殿物をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄する。この沈殿物を１０Ｍの水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）中に移し、１時間撹拌して、溶液がｐＨ７になるまで、この溶液を塩酸で処理する。ろ過して白色の固体を回収し、風乾すると、標題化合物が白色の固体として得られる。
３．５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オン
Figure 2006511535
３−トリフルオロメチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オン（２５ｇ、０．１ｍｏｌ）の濃硫酸（１００ｍＬ）溶液へ、０℃で発煙硝酸（３５ｍＬ）及び濃硫酸（１０ｍＬ）を滴下する。反応混合物を７０℃に１時間加熱し、冷却して氷（５００ｍＬ）上に注ぐ。混合物をろ過し、ろ液を１０Ｍの水酸化ナトリウムで、溶液がｐＨ４−５になるまで、処理する。ろ過して沈殿物を回収して、風乾すると、標題化合物が白色の固体として得られる。
４．６’−クロロ−５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル
Figure 2006511535
５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オン（２５ｇ、０．０８８ｍｏｌ）、塩化チオニル（３００ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液を４時間加熱還流する。回転蒸発で揮発物質を除去して、残渣を酢酸エチル（３５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）の間で分配する。水層をさらに酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出して合わせた有機層を食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮すると、標題の化合物が黄色油状物として得られる。
５．６’−クロロ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−５’−イルアミン
Figure 2006511535
６’−クロロ−５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル（２５ｍｇ、０．０８２ｍｏｌ）及び塩化カルシウム（１１ｇ、０．１ｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）溶液に、鉄粉（４５ｇ、０．８２ｍｏｌ）を加える。この溶液を１．５時間加熱還流し、冷却して、セライトでろ過する。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）に再溶解して、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄する。この溶液を減圧下で濃縮して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５０％エーテル／５０％へキサン）で精製すると、標題の化合物が淡黄色の固体として得られる。
６．３−アミノ−５−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2006511535
６’−クロロ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−５’−イルアミン（２５ｇ、０．０９１ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６．７５ｇ、０．０５８ｍｏｌ）、トリス［ジベンジリジンアセトン］ジ−パラジウム（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」とも示される；２．６３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（「ＤＰＰＦ」とも示される；３．１６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で１２０℃に１時間加熱する。水（３０ｍＬ）を加えて、溶液を１２０℃にさらに４時間加熱して加水分解を完結する。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（２００ｍｌ）、水（２００ｍＬ）及び濃水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）の溶液を加える。０℃で１時間撹拌した後、黄色沈殿物をろ過し、水（２００ｍＬ）及びエーテル−へキサンの１：１混合物（２００ｍＬ）で洗浄する。この固体を風乾、次いで真空乾燥機で乾燥すると、標題の化合物が得られる。
７．２−（クロロメチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−３−ヒドロピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006511535
３−アミノ−５−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピリジン−２−カルボキサミド（２３ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（２５０ｍＬ）の溶液を１３０℃に１時間加熱する。蒸発して揮発物質を除去して、固体を粉砕（５０％エーテル／５０％へキサン）すると、標題の化合物が淡褐色の固体として得られる。
８．２−（モルホリン−４−イルメチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−３−ヒドロピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006511535
２−（クロロメチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−３−ヒドロピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２０ｇ、０．０５８ｍｏｌ）、及びモルホリン（１５．６６ｇ、０．１８ｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液を８０℃に１２時間加熱する。溶液を蒸発して、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）の間で分配する。水層をさらに酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮すると、標題の化合物が褐色の固体として得られる。
９．４−（｛４−クロロ−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−メチルモルホリン
Figure 2006511535
２−（モルホリン−４−イルメチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−３−ヒドロピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１１．７３ｇ、０．０３ｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１３．８ｇ、０．０９ｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（９．６３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５００ｍＬ）溶液を６０℃に１２時間加熱する。溶液を蒸発して、酢酸エチル（５００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍ）の間で分配する。水層をさらに酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮すると、標題の化合物が褐色の固体として得られる。
１０．［２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
４−（｛４−クロロ−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−メチルモルホリン（１２．２ｇ、０．０３ｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）アニリン（４．８ｇ、０．０３ｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液を８０℃に１２時間加熱する。溶液を蒸発して、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍ）の間で分配する。水層をさらに酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（９０％エーテル／１０％へキサン、次いで１００％ヘキサン）で精製すると、標題の化合物が得られる。
Ｄ．［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
１．３−ベンジルオキシ−プロピオン酸
Figure 2006511535
水素化ナトリウム（２．２２ｇ、鉱油に６０％懸濁、５５．４ｍｍｏｌ）を、冷却した（０℃）ベンジルアルコールのトルエン（１００ｍＬ）溶液に少量づつ加える。３−ブロモプロピオン酸エチル（８．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）をこの混合物に滴下し、得られる溶液を室温まで温めて、１時間撹拌する。泡が全て消えるまで、反応液に水を加えて反応を停止させる。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で溶媒を除去すると、粗製のエステルが透明な油状物として得られる。この油状物をメタノール（２０ｍＬ）及び６ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）に溶解して、１時間撹拌する。混合物を濃縮（約２０ｍＬ）して、水（２０ｍＬ）で希釈する。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で１度抽出する。水層を濃ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。減圧下で溶媒を除去すると、標題の化合物が、放置すると固化する、透明な油状物として得られる。
２．２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 2006511535
３−ベンジルオキシ−プロピオン酸（１．６６ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）のヘキサン（４０ｍＬ）溶液を０℃に冷却して、塩化オキサリル（３．５０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下終了後、ＤＭＦ（２滴）を加えて、得られる混合物を１時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去して、粗製の酸塩化物を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解する。別のフラスコで、２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（２．３５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びピリジン（０．７２７ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）に溶解して０℃に冷却する。粗製の酸塩化物を含有する溶液を第２の溶液に滴下する。混合物を室温まで温めて、１時間撹拌する。１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を混合物に加えて、この溶液を１時間撹拌する。混合物を濃縮（〜２０ｍＬ）し、水（２０ｍＬ）で希釈して、濃ＨＣｌで酸性化する。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。減圧下で溶媒を除去すると、標題の化合物が白色固体として得られる。
３．２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
Figure 2006511535
２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３．２４ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）及び２，６−ルチジン（２．４５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）に溶解する。オキシ塩化リン（１．７７ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を滴下して、得られる溶液を１８時間加熱還流する。この溶液を冷却して、減圧下で溶媒を除去する。粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）との間で分配する。有機層を除去して、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出する。２つの有機抽出液を合わせ、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を除去すると、標題の化合物が淡褐色の固体として得られる。
４．［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（２．４７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）と４−トリフルオロメチル−アニリン（０．９８６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に溶解する。混合物を８０℃に２時間加熱すると、白色の沈殿物が形成される。この溶液を氷浴中で冷却して、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加える。白色沈殿物をろ過して、真空乾燥機で乾燥すると、標題の化合物が１塩酸塩として得られる（２．９６ｇ、収率８７．８％）。
５．２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−エタノール
Figure 2006511535
［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩（２．９６ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解して、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加える。この混合物を５０ｐ.ｓ.ｉ.のＨ２で、６０℃で、８時間水素化する。混合物を急いでセライトでろ過し、セライトフィルターに付いた固形物を熱ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄する。減圧下で溶媒を除去すると、標題の化合物の１塩酸塩が白色の固体として得られる。
６．［２−（２−クロロ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−エタノール塩酸塩（１．５４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｍＬ）に溶解して、６０℃に１時間加熱する。減圧下で過剰の塩化チオニルを除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕すると、標題の化合物の１塩酸塩が淡褐色の固体として得られる。
７．［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
［２−（２−クロロ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ／１０％ジイソプロピルエチルアミン（０．１８７ｍＬ）に溶解して、ピロリジンの０．２Ｎアセトニトリル溶液（０．２８１ｍＬ）を加える。混合物を７０℃に１８時間加熱する。減圧下で溶媒を除去して、粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨの間で分配する。有機層を除去して、水層をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で再度抽出する。合わせた有機抽出液をシリカゲルのスモールパッドで、アセトンで溶出するクロマトグラフィーに付すと、標題の化合物が淡褐色の固体として得られる。
Ｅ．［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩
１．３−［４−ヒドロキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2006511535
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（０．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、塩化３−クロロカルボニル−プロピオン酸エチルエステル（０．５５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で２０分撹拌し、ＮａＯＥｔの２１％ＥｔＯＨ溶液２０ｍｌを加えて、５０℃で３０分撹拌する。濃縮し、水を加え、ろ過し、ｐＨ６に酸性化して、沈殿物を回収すると、３−［４−ヒドロキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルが得られる。
２．３−［４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2006511535
既に記載されたものと同様な方法を用いて、３−［４−ヒドロキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルから３−［４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルが製造される。
３．３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2006511535
既に記載されているものと同様な方法を用いて、３−［４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルから３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルが製造される。
４．３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸
Figure 2006511535
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の、３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（０．５ｍｍｏｌ）と水（２０ｍｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（１．５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を６０℃で２時間撹拌する。濃縮し、水を加え、エーテルで抽出し、水層をｐＨ４−５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出して濃縮すると、３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸が得られる。
５．１−モルホリン−４−イル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オン
Figure 2006511535
３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピオン酸（０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ；０．５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で１８時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、食塩水で洗浄する。濃縮すると、１−モルホリン−４−イル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オンが得られる。
６．［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩
Figure 2006511535
１−モルホリン−４−イル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オン（０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＬＡＨ（０．６７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で６時間撹拌し、１０％ＮａＯＨで反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃを加える。沈殿物を回収すると、［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩が得られる。
Ｆ．４−トリフルオロメチルフェニル−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン
１．７−ブロモ−２−クロロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 2006511535
２−アミノ−４−ブロモベンズアミド（２７ｇ、０．１３モル；Ｊｏｓｈｉ ａｎｄ Ｃｈａｕｄｈａｒｉ，（１９８７）Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．Ｂ，２６Ｂ（６）：６０２−４参照）の２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（５０ｍＬ）溶液を３０分還流する。この間に大きな沈殿が現れる。混合物を十分に蒸発して、エーテルで粉砕すると、７−ブロモ−２−クロロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンが白色の固体として回収される。
２．７−ブロモ−４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリン
Figure 2006511535
１，２−ジメトキシエタン（５００ｍＬ）中の、７−ブロモ−２−クロロメチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（５ｇ）、及びオキシ塩化リン（５ｍＬ）の混合物を８０℃に１６時間加熱する。混合物を室温まで冷却して、混合物を十分に蒸発し、次いでエーテルで希釈して水で洗浄する。溶媒を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、エーテルを蒸発すると、７−ブロモ−４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリンが黄色の固体として得られる。
３．（７−ブロモ−２−クロロメチルキナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン
Figure 2006511535
クロロホルム（５０ｍＬ）中の、７−ブロモ−４−クロロ−２−クロロメチルキナゾリン（１１６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）アニリン（６４４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に１６時間加熱する。冷却すると、沈殿生成物、（７−ブロモ−２−クロロメチルキナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミンが塩酸塩として回収される。
４．［７−ブロモ−２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン
Figure 2006511535
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７ｍＬ）中の、７−ブロモ−２−クロロメチルキナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン（４１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、シス−２，６−ジメチルモルホリン（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱する。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、水（各２５ｍＬ）で４回洗浄する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発する。エーテルで粉砕すると、［７−ブロモ−２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミンが黄色の固体として得られる。
５．［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン
Figure 2006511535
［７−ブロモ−２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチルフェニル）ボロン酸（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（１ｍＬ）、及び１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で６０℃に１６時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、水（各１０ｍＬ）で２回洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発する。プレパラティブＴＬＣ（９：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製すると、［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミンが黄色の固体として得られる。
Ｇ．［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン
１．５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2006511535
２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、シアン化第一銅（１．３３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルニトリル（２．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を６０℃に２時間加熱する。この溶液を冷却して、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）の間で分配する。水溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発する。この固体をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５％エーテル／７５％ヘキサン）で精製すると、標題の化合物が淡黄色の固体として得られる。
２．５−（３−メチル（２−ピリジル））−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2006511535
５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（２２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ）及び臭化３−メチル−２−ピリジル亜鉛（０．５ＭのＴＨＦ溶液、３ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を６０℃に２時間加熱する。この溶液を冷却して、酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の間で分配する。水溶液を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発すると、標題の化合物が淡黄色の固体として得られる。
３．３−アミノ−５−（３−メチル（２−ピリジル））ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2006511535
５−（３−メチル（２−ピリジル））−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、鉄（２．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び塩化カルシウム（５６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）溶液を１時間加熱還流する。混合物を冷却し、セライトでろ過して、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を蒸発して残渣を酢酸エチルに再溶解し、水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発すると、標題の化合物が淡黄色の固体として得られる。
４．［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン
Figure 2006511535
標題の化合物は、［２−ピロリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンの製造（実施例３．Ａ工程６から９）に用いたのと同様な方法で、３−アミノ−５−（３−メチル（２−ピリジル））ピリジン−２−カルボキサミドから製造される。
Ｈ．追加の代表的な置換２−アミノアルキル−キナゾリン−４−イルアミン類縁体
本発明に包含される他の化合物を製造するために出発物質を変え、追加の工程を用いることは、当業者は認識できるであろう。下記の化合物は上記の方法を、既に公知の修飾とともに、用いて製造され、ここで提供される組成物及び方法で使用できる。
（１−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール；
（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−メタノン（シス）；
（４−シクロプロピル−フェニル）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（シス）；
（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（シス）；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（シス）；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（シス）；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（シス）；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（シス）；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（シス）；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル］−アミン（シス）；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−ピペリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−ピロリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（シス）；
（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（３，３，５−トリメチル−アゼパン−１−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−トリフルオロメチル−フェニル）−｛７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−［２−（３，３，５−トリメチル−アゼパン−１−イル）−エチル］−キナゾリン−４−イル｝−アミン；
（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（シス）；
（Ｒ）−（４−イソプロピル−フェニル）−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｒ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｒ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｒ）−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（Ｒ）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
（Ｒ）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−（４−エチル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−（４−イソプロピル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−エチル−フェニル）−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−アミン；
（Ｒ，Ｒ）−１−｛４−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェニル｝−エタノン；
（Ｒ，Ｒ）−４−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−（４−イソプロピル−フェニル）−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｓ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｓ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｓ）−［２−（１−プロピル−ピロリジン−２−イル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（Ｓ）−［２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（Ｓ）−［２−ピロリジン−２−イル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（Ｓ）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル）−アミン；
（Ｓ）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
（Ｓ，Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｓ，Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｓ，Ｓ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｓ，Ｓ）−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｓ，Ｓ）−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（Ｓ，Ｓ）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（Ｓ，Ｓ）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
（Ｓ，Ｓ）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
（Ｓ，Ｓ）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−エチル−フェニル）−アミン；
（Ｓ，Ｓ）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−アミン；
（Ｓ，Ｓ）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（Ｓ，Ｓ）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（Ｓ，Ｓ）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
（Ｓ，Ｓ）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−アミン；
（Ｓ，Ｓ）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
（Ｓ，Ｓ）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−（４−エチル−フェニル）−アミン；
［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（２−メトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミン；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（シス）；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン（シス）；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（シス）；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン（シス）；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン（シス）；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン（シス）；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［４−（プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−アミン（シス）；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−アミン（シス）；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン（シス）；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン（シス）；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−ピリジン−２−イル−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；
［２−（２−エチル−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（２−エチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；
［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３−ピロリジン−−１−イル−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（４−エトキシ−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミン；
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（５Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（ベンジルアミノ−メチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
［２−（ベンジルアミノ−メチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（イソブチルアミノ−メチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（イソプロピルアミノ−メチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（オクタヒドロ−キノリン−１−イルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（オクタヒドロ−キノリン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［（アリル−メチル−アミノ）−エチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（アリル−メチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（アリル−メチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（ベンジル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（ブチル−エチル−アミノ）−エチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（ブチル−エチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（ブチル−メチル−アミノ）−エチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（シクロヘキシル−エチル−アミノ）−エチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（シクロヘキシル−エチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−エチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−エチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（エチル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（ヘキシル−メチル−アミノ）−エチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（ヘキシル−メチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（インダン−１−イル−メチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（イソプロピル−エチル−アミノ）−エチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−エチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（プロピル−メチル−アミノ）−エチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−エチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［２−（ベンジル−シクロプロピル−アミノ）−エチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［２−（インダン−１−イル−メチル−アミノ）−エチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［２−（メチル−フェネチル−アミノ）−エチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−プロピル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−プロピル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−プロピル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；
［２−［３−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−｛［（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−｛［（３−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
［２−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミン；
［２−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−｛［エチル−（２−メチル−アリル）−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−｛［エチル−（２−メチル−アリル）−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−｛［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−｛［メチル−（１−フェニル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−｛［メチル−（２−メチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−｛［メチル−（２−フェニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−｛２−［（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−｛２−［（３−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−｛２−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−｛２−［エチル−（２−メチル−アリル）−アミノ］−エチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−｛２−［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−エチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−｛２−［メチル−（１−フェニル−プロピル）−アミノ］−エチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−｛２−［メチル−（２−メチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−アゼパン−１−イルエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−アゼパン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−アゼパン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−アゾカン−１−イルエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−アゾカン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−シクロヘキシルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ジアリルアミノエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ジアリルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ジアリルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ジブチルアミノエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ジブチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ジブチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ジエチルアミノエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ジエチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ジヘキシルアミノエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ジヘキシルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ジメチルアミノエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ジメチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ジペンチルアミノエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ジペンチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ジプロピルアミノエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ジプロピルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ジプロピルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−ジプロピルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−エチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ヘキシルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−イミダゾール−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−イミダゾール−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−イミダゾール−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−メチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−モルホリン−４−イルエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
［２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
［２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミン；
［２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；
［２−モルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−オクチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ピペリジン−１−イルエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ピペリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミン；
［２−ピペリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ピペリジン−４−イル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−チオモルホリン−４−イルエチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−チオモルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−チオモルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−チオモルホリン−４−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（シス）；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン（シス）；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（シス）；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン（シス）；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン（シス）；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イミダゾール−１−イルメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
｛１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール；
｛１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピペリジン−２−イル｝−メタノール；
｛１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メタノール；
｛１−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール；
｛１−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メタノール；
１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−オール；
１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−オール；
１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−オール；
１−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−オール；
１−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルｚミノ）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−｛２−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−フェニル｝−エタノン（シス）；
１−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−オール；
１−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピル｝ピペリジン−３−オール；
１−｛４−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−エタノン（シス）；
１−｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オール；
１−｛４−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−ピロリジン−１−イル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オン；
２−（１−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−エタノール；
２−｛［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−アミノ｝−エタノール；
２−｛１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール；
２−｛１−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール；
２−｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノール；
２−｛４−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノール；
２−メチル−２−｛［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−アミノ｝−プロパン−１−オール；
４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；
４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルバルデヒド；
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
［２−ジメチルアミノメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
（４−イソプロピル−フェニル）−［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−イソプロピル−フェニル）−［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−チオモルホリン−４−イルメチル−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
［２−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
（４−イソプロピル−フェニル）−［２−［（メチル−ピロピル−アミノ）−メチル］−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−［（エチル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
［２−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
［２−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
［２−ピリジン−４−イル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ピリジン−３−イル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−ピリジン−４−イル−キナゾリン−４−イル］−アミン（シス）；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−ピリジン−３−イル−キナゾリン−４−イル］−アミン（シス）；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−ピリミジン−５−イル−キナゾリン−４−イル］−アミン（シス）；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（シス）；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン；
［２−ジメチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン；
［２−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン；
［２−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン；
［２−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン；
［２−［（ビス−エトキシメチル−アミノ）−メチル］−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ジプロピルアミノメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−［３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
１−［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−オール（キラル）；
［２−｛［メチル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［（インダン−１−イル−メチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−｛［メチル−（１−フェニル−プロピル）−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−｛［（３−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−｛［メチル−（２−メチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−｛［（２−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［（ベンジル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［（メチル−フェネチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−ピロリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−ピペリジン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−アゼパン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−アゾカン−１−イルメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−（３，３，５−トリメチル−アゼパン−１−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（オクタヒドロ−キノリン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−ジメチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［（アリル−メチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−ジエチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［（エチル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−ジアリルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−ジプロピルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［（ブチル−エチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［（ヘキシル−メチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−ジブチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−｛［エチル−（２−メチル−アリル）−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（２−エチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−［（シクロヘキシル−エチル−アミノ）−メチル］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−ジペンチルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−ジヘキシルアミノメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
｛１−［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メタノール（キラル）；
｛１−［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−メタノール（キラル）；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−アゼチジン−３−イル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（４−シクロプロピル−フェニル）−［２−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）；
［２−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
２−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−プロピル−アミノ｝−エタノール；
｛１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメチル］−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；及び
［２−（１，１−ジオキサ−１λ６−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン。
代表的なＶＲ１受容体拮抗薬の製造
本実施例は、代表的な置換２−ヒドロキシアルキル−キナゾリン−４−イルアミン類縁体の製造法を説明する。本実施例で提供される化合物の合成は、２００３年７月３１日公開の、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０３／０６２２０９号公報にも記載されている。
Ａ．［２−イソプロポキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
１．２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジン
Figure 2006511535
ジメチルエーテル（ＤＭＥ；２００ｍＬ）中の、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（７０．１ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（７０．６ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（１７５．０ｍｍｏｌ）の脱ガス混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃で１夜撹拌し、濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、シリカゲルパッドを通過させると、２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジンが得られる。
２．２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン
Figure 2006511535
２−ｐ−トリル−３−トリフルオロメチル−ピリジン（８．４ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（６ｍＬ）溶液に、発煙ＨＮＯ３（２ｍＬ）を注意深く加える。この混合物を室温で６０分撹拌する。混合物を氷−水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、１ＮのＮａＯＨで中和し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮すると、２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジンが得られる。
３．２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸
Figure 2006511535
２−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（７．１ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）と水（５ｍｌ）の混合物溶液に、ＫＭｎＯ４（２５．３ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を１１０℃で４時間撹拌し、次いでＫＭｎＯ４２５．３ｍｍｏｌを水１０ｍｌと共にさらに加える。混合物を１１０℃で１夜撹拌する。室温まで冷却して、セライトパッドでろ過する。ろ液を真空下で濃縮し、水で希釈して、水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄する。水溶液を２ＮのＨＣｌで中和して、沈殿物を回収すると、２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸が得られる。
４．２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
Figure 2006511535
２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸（２５ｇ）とＳＯＣｌ２（５０ｍｌ）の混合物を４時間還流して、濃縮する。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、氷−水浴で冷却し、ＮＨ３ガスを３０分この溶液中に通して、室温で１５分撹拌する。濃縮して水で洗浄すると、２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドが得られる。
５．２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
Figure 2006511535
エタノール中で、２−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（１．０ｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）を５０ｐｓｉのＨ２及び１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃで、水素化する。１６時間後、混合物をセライトでろ過して、減圧下で濃縮すると、２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドが固体として得られる。
６．２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 2006511535
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（沸点１３８℃）溶液を１３０℃に４時間加熱する。混合物を減圧下で濃縮すると、２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンが、放置すると結晶化する油状物として得られる。
７．４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
Figure 2006511535
２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（上記反応から得られる）とＰＯＣｌ３の混合物を１６時間還流する。混合物を冷却して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配する。ＥｔＯＡｃ部分をさらにＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。褐色の残渣を２インチのシリカゲルでろ過（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）して、減圧下で濃縮すると、４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンが得られる。
８．［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中の、４−クロロ−２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（４２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチル−アニリン（１９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃に４時間加熱する。混合物を冷却して、沈殿物をイソプロピルアルコール次いでエーテルで洗浄すると、［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンが１塩酸塩として得られる。
９．［２−イソプロポキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
［２−クロロメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩（１．９ｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）の乾燥イソプロパノール（１００ｍＬ）懸濁液に、２０当量のＮａＯ−ｉ−Ｐｒ（Ｎａとイソプロパノールから製造）を加える。淡黄色の混合物を６０℃で５時間撹拌し、冷却して、溶媒を減圧下で蒸発する。残渣を酢酸エチルと水の間で分配して、有機層を水で１１回洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮すると、［２−イソプロポキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンが泡状物質として得られる。
Ｂ．２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−エタノール
１．３−ベンジルオキシ−プロピオン酸
Figure 2006511535
水素化ナトリウム（２．２２ｇ、鉱物油に６０％懸濁させたもの、５５．４ｍｍｏｌ）を、冷却した（０℃）ベンジルアルコール（４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に少しずつ加える。３−ブロモプロピオン酸エチル（８．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して、得られる溶液を室温まで温めて、１時間撹拌する。反応液を泡が消えるまで水を加えて反応を停止する。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、溶媒を減圧下で除去すると、粗製のエステルが透明な油状物として得られる。この油状物をメタノール（２０ｍＬ）及び６ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌し、混合物を濃縮（〜２０ｍＬ）して、水（２０ｍＬ）で希釈する。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で１度抽出する。水層を濃ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。減圧下で溶媒を除去すると、標題の化合物が、放置すると固化する透明な油状物として得られる。
２．２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Figure 2006511535
３−ベンジルオキシ−プロピオン酸（１．６６ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）のヘキサン（４０ｍＬ）溶液を０℃に冷却して、塩化オキサリル（３．５０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下が完全に終了した後、ＤＭＦ（２滴）を加えて、混合物を１時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去して、粗製の酸塩化物を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解する。別のフラスコで、２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２．３５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びピリジン（０．７２７ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）に溶解して、０℃に冷却する。粗製の酸塩化物を含有する溶液を第２の溶液に滴下する。混合物を室温まで温めて、１時間撹拌する。１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を混合物に加えて、この溶液を１時間撹拌する。混合物を濃縮（〜２０ｍＬ）し、水（２０ｍＬ）で希釈して、濃ＨＣｌで酸性化する。得られる溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を減圧下で除去すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
３．２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
Figure 2006511535
２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３．２４ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）及び２，６−ルチジン（２．４５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）に溶解する。オキシ塩化リン（１．７７ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を滴下して、得られる溶液を１８時間還流する。この溶液を冷却して、減圧下で溶媒を除去する。粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）の間で分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出する。２つの有機抽出液を合わせ、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を除去すると、標題の化合物が淡褐色の固体として得られる。
４． ［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン（２．４７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）と４−トリフルオロメチル−アニリン（０．９８６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に溶解する。混合物を８０℃に２時間加熱する。白色の沈殿物が形成される。この溶液を氷浴中で冷却して、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加える。白色の沈殿物をろ過して、真空乾燥機で乾燥すると、標題の化合物が１塩酸塩として得られる。
５．２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−エタノール
Figure 2006511535
［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩（２．９６ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解して、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加える。混合物を５０ｐ.ｓ.ｉ.のＨ２で、６０℃で８時間水素化する。混合物をセライトで急いでろ過して、セライトフィルターの固形物を熱ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄する。溶媒を減圧下で除去すると、標題化合物の１塩酸塩が白色の固体として得られる。
Ｃ．［２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
１．２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オール
Figure 2006511535
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（３．５６ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）容液に、塩化３−メトキシ−プロピリル（３．９１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で２０分撹拌し、２０％ＮａＯＨを２０ｍｌ加えて、５０℃で６０分撹拌する。濃縮し、水を加え、ろ過し、ｐＨ＝６に酸性化し、沈殿物を回収すると、２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールが得られる。
２．２−（２−メトキシ−エチル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
Figure 2006511535
既に記載されたものと同様な方法を用いて、２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールから２−（２−メトキシ−エチル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンが製造される。
３．［２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
既に記載されたものと同様な方法を用いて、２−（２−メトキシ−エチル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンから［２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンが製造される。
Ｄ．３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オール
１．２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オール
Figure 2006511535
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（３．５６ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）容液に、塩化４−ベンジルオキシ−ブチリル（３．９１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で２０分撹拌し、２０％ＮａＯＨを２０ｍｌ加えて、５０℃で６０分撹拌する。濃縮し、水を加え、ろ過し、ｐＨ＝６に酸性化し、沈殿物を回収すると、２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールが得られる。
２．２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン
Figure 2006511535
既に記載されたものと同様な方法を用いて、２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オールから２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンが製造される。
３．［２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
既に記載されたものと同様な方法を用いて、２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリンから［２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンが製造される。
４．３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オール
Figure 2006511535
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の、［２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（０．５ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ−Ｃエタノール液（１００ｍｌ）の混合物を、５０ｐｓｉのＨ２で３０分水素化する。ろ過し、濃縮して、クロマトグラフィーを行うと、３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オールが得られる。
Ｅ．［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
１．６’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル
Figure 2006511535
トルエン（５００ｍＬ）中の、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（３７ｇ、０．２ｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−５−ボロン酸（３２ｇ、０．２１ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｇ、７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム（１５０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で９０℃に８時間加熱する。反応混合物を冷却して、層を分離する。水層を酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を４Ｍ水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、及び食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。得られる油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５０％エーテル／５０％ヘキサン）で精製すると、標題の化合物が無色油状物として得られる。
２．３−トリフルオロメチル−１’Ｈ−［２．３’］ビピリジニル−６’−オン
Figure 2006511535
６’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル（４１ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）中で、１時間加熱還流する。混合物を冷却し、ろ過して、沈殿物をエーテルで洗浄する。沈殿物を１０Ｍの水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）中へ入れて、１時間撹拌する。溶液をｐＨ７になるまで塩酸で処理する。ろ過により白色の固体を回収して、風乾すると、標題の化合物が白色の固体として得れる。
３．５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−１’Ｈ−［２．３’］ビピリジニル−６’−オン
Figure 2006511535
３−トリフルオロメチル−１’Ｈ−［２．３’］ビピリジニル−６’−オン（２５ｇ、０．１ｍｏｌ）の濃硫酸（１００ｍＬ）溶液に０℃で、発煙硝酸（３５ｍＬ）と濃硫酸（１０ｍＬ）の溶液を滴下する。反応混合物を７０℃に１時間加熱し、冷却して、氷（５００ｍＬ）の上に注ぐ。混合物をろ過して、溶液のｐＨが４−５になるまで、ろ液を１０Ｍ水酸化ナトリウムで処理する。ろ過によって沈殿物を回収して、風乾すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
４．６’−クロロ−５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−［２．３’］ビピリジニル
Figure 2006511535
５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−１’Ｈ−［２．３’］ビピリジニル−６’−オン（２５ｇ、０．０８８ｍｏｌ）、塩化チオニル（３００ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液を、４時間加熱還流する。揮発物質を回転蒸留で除去して、残渣を酢酸エチル（３５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）の間で分配する。水層をさらに酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を食塩水で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が黄色油状物として得られる。
５． ６’−クロロ−３−トリフルオロメチル−［２．３’］ビピリジニル−５’−イルアミン
Figure 2006511535
６’−クロロ−５’−ニトロ−３−トリフルオロメチル−［２．３’］ビピリジニル（２５ｇ、０．０８２ｍｏｌ）及び塩化カルシウム（１１ｇ、０．１ｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）溶液に、鉄粉（４５ｇ、０．８２ｍｏｌ）を加える。この溶液を１．５時間加熱還流し、冷却して、セライトでろ過する。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）に再溶解して、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄する。この溶液を減圧下で濃縮して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５０％エーテル／５０％ヘキサン）で精製すると、標題化合物が淡黄色固体として得られる。
６．３−アミノ−５−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2006511535
６’−クロロ−３−トリフルオロメチル−［２．３’］ビピリジニル−５’−イルアミン（２５ｇ、０．０９１ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６．７５ｇ、０．０５８ｍｏｌ）、トリス［ジベンジリデンアセトン］ジ−パラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３；２．６３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ；３．１６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）及び水（２．ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で１２０℃に１時間加熱する。水（３０ｍＬ）を加えて、溶液を１２０℃にさらに４時間加熱して加水分解を完了する。反応液を冷却して、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）、水（２００ｍＬ）及び濃水酸化アンモニウム（５００ｍＬ）加える。０℃１時間撹拌した後、黄色沈殿物をろ過して、水（２００ｍＬ）及びエーテル−へキサンの１：１混合物（２００ｍＬ）で洗浄する。この固体を風乾し、次いで真空乾燥機で乾燥すると、標題の化合物が得られる。
７．２−（クロロメチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−３−ヒドロピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006511535
３−アミノ−５−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］ピリジン−２−カルボキサミド（２３ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（２５０ｍＬ）の溶液を１３０℃に１時間加熱する。揮発物を蒸発して除去して、固体を粉砕（（５０％エーテル／５０％ヘキサン）すると、標題の化合物が淡褐色の固体として得られる。
８．４−クロロ−２−（クロロメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
Figure 2006511535
２−（クロロメチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］−３−ヒドロピリジノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．４９ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１０ｍＬ）、２，６−ルチジン（２．１３ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）及びトルエンの溶液を８時間加熱還流する。溶媒を除去して、粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）の間で分配する。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出液を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を除去すると、標題の化合物が淡褐色の固体として得られる。
９．［２−２−（クロロメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
４−クロロ−２−（クロロ−メチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２．３０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）と４−トリフルオロメチルアニリン（１．１３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液に溶解する。この混合物を８０℃に１８時間加熱する。混合物を０℃に冷却して、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈する。標題化合物の１塩酸塩が淡褐色の沈殿物（２．８５ｇ、８５．６％）を形成し、これはろ過で分離して真空乾燥機で乾燥する。
１０．［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
［２−２−（クロロメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオエオメチル−フェニル）−アミンを、前記実施例１．Ａ−９に記載のようにＮａＯＭｅで処理する。これにより、［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンが固体として得られる。
Ｆ．［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
１．５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2006511535
２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、シアン化第一銅（１．３３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルニトリル（２．０ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を６０℃に２時間加熱する。この溶液を冷却して、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）の間で分配する。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、蒸発する。得られる固体をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５％エーテル／７５％へキサン）で精製すると、標題の化合物が淡黄色の固体として得られる。
２．５−（３−メチル（２−ピリジル））−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2006511535
５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（２２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ）、及び臭化 ３−メチル−２−ピリジル亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を６０℃に２時間加熱する。溶液を冷却して、酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の間で分配する。水層を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、蒸発すると、標題の化合物が淡黄色の固体として得られる。
３．３−アミノ−５−（３−メチル（２−ピリジル））−ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2006511535
５−（３−メチル（２−ピリジル））−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、鉄（２．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び塩化カルシウム（５６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）溶液を１時間加熱還流する。混合物を冷却し、セライトでろ過して、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を蒸発して、残渣を酢酸エチルに再溶解する。水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、蒸発すると、標題の化合物が淡黄色の固体として得られる。
４．［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
Ｇ．［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
１．７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006511535
３−アミノ−５−［３−（クロロ−ピリジン−２−イル）］ピリジン−２−カルボキサミド（３４０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びピリジン（０．１１ｍＬ）溶液を、塩化メトキシ−アセチル（０．１１ｍＬ、１４４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温で３時間撹拌する。次いで、５ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えて、この溶液をさらに１８時間撹拌する。溶液を濃縮（〜５ｍＬ）して、濃ＨＣｌで酸性化する。水性の混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出して、合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。減圧下で溶媒を除去すると、標題の化合物が白色の固体として得られる。
２．４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
Figure 2006511535
７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２７６ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）及び２，６−ルチジン（２９４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）に溶解する。オキシ塩化リン（０．２５５ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を滴下して、得られる溶液を２４時間加熱還流する。この溶液を冷却して、溶媒を減圧下で除去する。粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の間で分配する。有機層を除去して、水層をさらにＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出液を合わせ、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を除去すると、標題の化合物が淡褐色の固体として得られる。
３．［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
４−クロロ−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、０．０９３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）及び４−トリフルオロメチル−アニリン（１８．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に溶解する。この混合物を８０℃に１６時間加熱する。反応混合物を氷浴中で冷却して、ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加える。オフホワイトの沈殿をろ過して、真空乾燥機で乾燥すると、標題化合物が１塩酸塩として得られる。
Ｈ．［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
１．２−アセチル−３−クロロピリジン
Figure 2006511535
３−クロロ−２−シアノピリジン（１０．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８５）３３：５６５−５７１）をＮ２雰囲気下で無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解して、氷浴中で冷却する。ＭｅＭｇＩの３．０Ｍジエチルエーテル液（４８ｍｌ、０．１４ｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下して、氷浴中で２時間撹拌する。反応混合物を氷冷水に注ぎ、混合物をｐＨ２から３に、２．０ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出して、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥する。ろ過し、減圧下で濃縮し、次いで２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いる、シリカゲルのパッドでろ過する。減圧下で溶媒を除去すると、純粋な２−アセチル−３−クロロピリジンが油状物として得られる。
２．１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノプロペノン
Figure 2006511535
２−アセチル−３−クロロピリジン（０．７７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．０ｇ）を１０５℃に２０時間加熱する。減圧下で濃縮すると、１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノプロペノンが油状物として得られる。
３．２−アミノ−６−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
Figure 2006511535
１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノプロペノン（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メトキシ−アクリロニトリル塩酸（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を２０時間加熱還流する。混合物を冷却して、減圧下で濃縮すると暗色の油状物が得られる。この残渣をＥｔＯＡｃ／水’１００ｍＬ）に溶解する。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で濃縮すると、２−アミノ−６−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルが褐色の固体として得られる。
４．６−アミノ−３’−クロロ−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボキサアミド
Figure 2006511535
窒素雰囲気下で、濃硫酸を氷浴中で冷却する。２−アミノ−６−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を１５分かけて徐々に加える。室温で１夜撹拌する。反応混合物を氷に注ぎ、１０ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨを１０に調節し、固体をろ取し、固体を水で洗浄して、真空下で乾燥すると、６−アミノ−３’−クロロ−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボキサミドが黄色の固体として得られる。
５．７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006511535
Ｎ２雰囲気下で、６−アミノ−３’−クロロ−［２，２’］ビピリジニル−５−カルボキサミド（０．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解する。ピリミジン（０．３６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及び塩化メトキシアセチル（０．４８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して、室温で１夜撹拌する。１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えて、４時間還流する。真空下で濃縮し、ＡｃＯＨを用いてｐＨを６．０に調整し、ろ過して固体を回収して、真空下で乾燥すると、７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンが白色の固体として得られる。
６．４−クロロ−７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
Figure 2006511535
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の、７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．２５ｇ）、２，６−ルチジン（０．４４ｇ）及びＰＯＣｌ３（０．５１ｇ）の混合物を２０時間還流する。混合物を冷却して、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配する。ＥｔＯＡｃ部分を再度ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。褐色の残渣を２インチのシリカゲルでろ過（溶出液１：１ＥｔＯＡｃ／へキサン）して、減圧下で濃縮すると、４−クロロ−７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンが得られる。
７．［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 2006511535
ＡｃＣＮ（１ｍＬ）中の、４−クロロ−７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチル−アニリン（１６．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に２４時間加熱する。混合物を冷却して、沈殿物をエーテルで洗浄すると、［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンが１塩酸塩として得られる。
Ｉ．［２−メトキシメチル−７−（３−メチルピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン
１．（７−ブロモ−２−メトキシメチルキナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン
Figure 2006511535
（７−ブロモ−２−クロロメチルキナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン（実施例３−Ｆ−工程３から、２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシドの４．４Ｍメタノール液（２．４ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合物を６０℃に４時間加熱する。室温まで冷却して、混合物を蒸発する。ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で希釈して、水で２回（各１ｍＬ）洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発する。プレパラティブＴＬＣ（３：１へキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、（７−ブロモ−２−メトキシメチル−キナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミンが黄色の固体として得られる。
２．［２−メトキシメチル−７−（３−メチルピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン
Figure 2006511535
１，２−ジメトキシメタン（５ｍＬ）中の、（７−ブロモ−２−メトキシメチル−キナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、臭化３−メチル−２−ピリジル亜鉛（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液の１ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で８０℃に３時間加熱する。室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈する。水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発する。プレパラティブＴＬＣで精製すると、［２−メトキシメチル−７−（３−メチルピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミンがオフホワイトの固体として得られる。
Ｊ．追加の代表的な置換２−ヒドロキシ−キナゾリン−４−イルアミン類縁体
本発明に包含される他の化合物を製造するために出発物質を変え、追加の工程を用いることは、当業者は認識できるであろう。下記の化合物は上記の方法を、既に公知の修飾とともに、用いて製造され、ここで提供される組成物及び方法で使用できる。
（１−メタンスルホニル−２，３−１Ｈ−インドール−５−イル）−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−（１−｛４−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−シクロブチル）−メタノン；
（４−シクロヘキシル−フェニル）−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−シクロペンチル−フェニル）−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−シクロプロピル−フェニル）−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−エチル−フェニル）−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−イソプロピル−フェニル）−［２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−イソプロピル−フェニル）−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−イソプロピル−フェニル）−［２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−イソプロピル−フェニル）−［２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−イソプロピル−フェニル）−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−イソプロピル−フェニル）−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−イソプロピル−フェニル）−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−イソプロピル−フェニル）−［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−［２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシ−エトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（３−ジエチルアミノ−１−メチル−プロポキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（３−ジエチルアミノ−１−メチル−プロポキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（３−ジエチルアミノ−プロポキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（４−ジメチルアミノ−ブトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（４−モルホリン−４−イル−ブトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−［２−（２−メトキシ−エチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−［２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−［２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−［２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（２−ジエチルアミノ−エトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（３−ジエチルアミノ−プロポキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロポキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（ピリジン−３−イルメトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（ピリジン−４−イルメトキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）フェニル］−アミン；
［２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
［２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；
［２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；
［２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；
［２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−アミン；
［２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン；
［２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン；
［２−シクロペンチルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン；
［２−シクプロピルメトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン；
［２−エトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−エトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
［２−エトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；
［２−エトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
［２−エトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン；
［２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
［２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；
［２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−アミン；
［２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；
［２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
［２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；
［２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；
［２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；
［２−イソプロポキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−イソプロポキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
［２−イソプロポキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン；
［２−イソプロポキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；
［２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；
［２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミン；
［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；
［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン；
［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；
［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；
［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン；
［４−（２−ジエチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−［２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［４−（４−イソプロピル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−メタノール；
［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−メタノール；
［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタノール；
［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−メタノール；
［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタノール；
［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−メタノール；
［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）− ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタノール；
［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）− ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタノール；
［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［４−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−メタノール；
［４−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタノール；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシ−エチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−キナゾリン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−シクロペンチル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−キナゾリン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−キナゾリン−４−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−（４−イソプロピル−フェニルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−メタノール；
［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタノール；
［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタノール；
［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−メタノール；
１−｛４−［２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−シクロブタンカルボニトリル；
１−｛４−［２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−シクロブタンカルボニトリル；
１−｛４−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−エタノン；
１−｛４−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ブタン−１−オン；
１−｛４−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−シクロブタンカルビニトリル；
１−ジメチルアミノ−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イルメトキシ］−プロパン−２−オール；
２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェンニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−２−メチル−プロパン−１−オール；
２−｛４−［２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；
２−｛４−［２−エトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；
２−｛４−［２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；
２−｛４−［２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；
２−｛４−［２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；２−｛４−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；
２−｛４−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；
２−｛４−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；
２−｛４−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；
２−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オール；
２−メチル−２−｛４−［７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−プロピオニトリル；
３−［４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−イルアミノ）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オール；
３−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−プロパン−１−オール；
３−｛４−［２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オン；
３−｛４−［２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オン；
３−｛４−［２−メトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オン；
３−｛４−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オン；
３−｛４−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−イソブトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オン；
３−｛４−［７−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メトキシメチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オン；
４−［２−ベンジルオキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［２−イソブトキシメチル−７−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−イソブチルアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−［２−イソブトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−イソブチルアミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−ヒドロキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−ヒドロキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド； 及び
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−メトキシメチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド。
ＶＲ１−導入細胞及び膜の調合液
この実施例は結合試験（実施例６）及び機能試験（実施例７）で用いるためのＶＲ１−導入細胞及び膜の調合液の製造を説明している。
ヒトカプサイシン受容体（米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１、２又は３）の全長をコードするｃＤＮＡを、哺乳類の細胞中で組み換え体を発現させるために、プラスミドｐＢＫ−ＣＭＶ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）にサブクローンした。
ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、標準的な方法を用いて、ヒトカプサイシン受容体の全長をコードするコンストラクトを発現するｐＢＫ−ＣＭＶを導入した。導入された細胞をＧ４１８（４００μｇ／ｍｌ）を含有する培地で２週間選択して、安定に導入された細胞の集合を得た。この集合から独立したクローンを限界希釈法によって単離して、次の実験に用いる、安定にクローン化された細胞系を得た。
放射性リガンド結合試験のために、細胞をＴ１７５細胞培養フラスコ中の抗生物質抜きの培地に播種して約９０％集密まで生育させた。次いで、フラスコをＰＢＳで洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中に細胞を集めた。細胞は緩やかに遠心分離してペレット状にし、試験まで−８０℃で保管した。
凍結する前に細胞を、組織ホモジナイザーを用いて氷冷したＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液（５ｍＭのＫＣｌ５、５．８ｍＭのＮａＣｌ、０．７５ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、３２０ｍＭの蔗糖、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中でバラバラにした。組織のホモゲネートは最初に１０００ｘｇ（４℃）で１０分間遠心分離して核画分及び破片を除去し、次いで最初の遠心分離の上澄液をさらに３５，０００ｘｇ（４℃）で３０分遠心分離して部分的に精製された膜画分を得た。膜は試験前に再度ＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液に懸濁した。この膜ホモジネートの１アリコートをブラッドフォード法［Ｂｒａｄｆｏｒｄ ｍｅｔｈｏｄ（ＢＩＯ−ＲＡＤ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ，＃５００−０００１，ＢＩＯ−ＲＡＤ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）］による蛋白濃度測定に用いる。
カプサイシン受容体結合試験
この実施例は、化合物のカプサイシン（ＶＲ１）受容体に対する結合親和性を測定するために用いることができる代表的なカプサイシン受容体結合試験を説明している。［３Ｈ］レジニフェラトキシン（ＲＴＸ）を用いる結合の検討は本質的に、Ｓｚａｌｌａｓｉ ａｎｄ Ｂｌｕｍｂｅｒｇ（１９９２）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｅｒ．２６２：８８３−８８８ に記載のように行われる。この手順において、非特異的なＲＴＸ結合は、結合反応の終了後にウシα１酸性糖タンパク（１管あたり１００μｇ）を添加することによって減少した。
［３Ｈ］ＲＴＸ（３７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ−Ｆｒｅｄｒｉｃｋ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｆｒｅｄｒｉｃ，ＭＤ で合成され、ここから入手した。
実施例５の膜ホモジネートを前述のように遠心分離して、蛋白濃度が３３３μｇ／ｍｌになるように、ホモジネート緩衝液に再懸濁する。結合試験用の混合物は氷の上に備え付け、［３Ｈ］ＲＴＸ（比活性：２２００ｍＣｉ／ｍｌ）、２μｌの非−放射活性の試験化合物、０．２５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（コーンフラクションＶ）、及び５ｘ１０４から１ｘ１０５個のＶＲ１−導入細胞を含有している。最終容量を上記の氷冷ＨＥＰＥＳホモジネート緩衝液（ｐＨ７．４）で５００μｌ（競合結合試験用）又は１，０００μｌ（飽和結合試験用）に調整する。非特異的結合は１μＭの非−放射活性ＲＴＸ（ＡＬｅｘｉｓ Ｃｏｒｐ．；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）が存在すると生じるものであると定義する。飽和結合のために、［３Ｈ］ＲＴＸを、１から２倍希釈を用いて、７−１，０００ｐＭの濃度範囲で添加する。一般に、飽和結合曲線当り１１個の濃度ポイントが収集される。
競合結合試験は、６０ｐＭの［３Ｈ］ＲＴＸ及び各種の濃度の試験化合物の存在下で行われる。結合反応は、試験混合物を３７℃の水浴に移したときに始まり、６０分の培養時間の後に管を氷の上で冷却したときに終了する。膜−結合ＲＴＸは非−結合物から、α１酸性糖タンパク−結合ＲＴＸと同様に、使用前に２時間１．０％のＰＥＩ（ポリエチレンイミン）に前−浸漬した、ＷＡＬＬＡＣグラスファイバーフィルター（ＰＥＲＫＩＮ−ＥＬＭＥＲ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）上でろ過することによって、分離する。フィルターを１夜乾燥して、ＷＡＬＬＡＣ ＢＥＴＡ ＳＣＩＮＴシンチレーション液を添加した後に、ＷＡＬＬＡＣ １２０５ ＢＥＴＡ ＰＬＡＴＥカウンターでカウントする。
平衡結合変数は、Ｓｚａｌｌａｓｉ，ｅｔ．ａｌ．（１９９３）Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｅｒ．２６６：６７８−６８３ に記載されているように、コンピュータプログラムＦＩＴ Ｐ（Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，ＭＯ）の助けを借りて、アロステリックのヒルの式を測定値に当てはめて算出される。ここで提供される化合物は、この試験において、一般にカプサイシン受容体に対して１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ又は１ｎＭ未満のＫｉ値を示す。
カルシウム非固定化試験
この実施例は試験化合物の作動薬及び拮抗薬活性を評価するために用いる代表的なカルシウム非固定化試験を説明している。
発現プラスミドを導入してヒトカプサイシン受容体を発現している細胞（実施例４に記載のような）をＦＡＬＣＯＮの壁が黒く、底が透明な、９６ウェルプレート（＃３９０４、ＢＥＣＴＯＮ−ＤＩＣＫＳＯＮ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）に播種し、７０−９０％集密になるまで生育する。９６ウェルプレートから培養液を空にし、ＦＬＵＯ−３ ＡＭカルシウム感受性染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）をそれぞれのウェルに加える（染料溶液：１ｍｇのＦＬＵＯ−３ ＡＭ（１ｍｇ）、ＤＭＳＯ（４４０μｌ）及び２０％のプルロン酸のＤＭＳＯ溶液（４４０μｌ）を１：２５０でクレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＮａＨ２ＰＯ４（０．９６ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（１ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２ｍＭ）、グルコース（１ｍＭ）、プロベネシド（１ｍＭ）、ｐＨ７）に希釈、各ウェルに希釈液を５０μｌ）。プレートをアルミニウムホイルで覆って５％ＣＯ２を含有する環境下で１−２時間３７℃で培養する。培養後、染料をプレートから空にし、細胞をＫＲＨ緩衝液で１度洗浄してＫＲＨ緩衝液に再懸濁する。
（カプサイシンＥＣ５０の算出）
試験化合物の、カプサイシン受容体を発現している細胞中でカプサイシン又は他のバニロイド作動薬に対するカルシウム非固定化応答を作動又は拮抗する能力を測定するために、最初に作動カプサイシンのＥＣ５０を算出する。上記のように調整した、各細胞のウェルに、追加のＫＲＨ緩衝液２０μｌ及びＤＭＳＯ１μｌを加える。ＫＲＨ緩衝液中の１００μｌのカプサイシンをＦＬＩＰＲ器具で各ウェルに自動的に移す。カプサイシン−誘導のカルシウム非固定化は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ ＡＳＣＥＮＴ（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ；Ｆｒａｎｋｌｉｎ，ＭＡ）又はＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダーシステム；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）器具のいずれかを用いて観察する。作動薬適用３０秒後及び６０秒後の間で得られたデータを、８点濃度の反応曲線を作るために、１ｎＭから３ｎＭの最終カプサイシン濃度と共に使用した。ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウェア（Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｒｅａｄｉｎｇ、ＰＡ）を、このデータを式：
ｙ＝ａ＊（１／（１＋（ｂ／ｘ）Ｃ））
に当てはめて、応答に対する５０％影響濃度（ＥＣ５０）を算出するためにを使用する。この式において、ｙは最大蛍光信号であり、ｘは作動薬又は拮抗薬（この場合は、カプサイシン）の濃度であり、ａはＥｍａｘで、ｂはＥＣ５０値に対応し、そしてｃはヒル係数である。
（作動薬活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＫＲＨ緩衝液で希釈して、直ちに上記のように調整した細胞に加える。１００ｎＭのカプサイシン（おおよそＥＣ９０濃度）も同様の９６ウェルプレートにポジティブコントロールとして加える。試験化合物の試験ウェル中の最終濃度は０．１ｎＭと５μＭの間である。
試験化合物のカプサイシン受容体の作動薬として作用する能力を、化合物によって誘発される、カプサイシン受容体を発現する細胞の蛍光応答を測定して、化合物濃度の関数として算定する。このデータを上記のように当てはめてＥＣ５０を得る。これは一般に、１マイクロモル未満で、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満である。各試験化合物の有効性の範囲も、１００ｎＭのカプサイシンが誘発する応答に対するある濃度（一般に１μＭ）の試験化合物が誘発する応答の割合を算定して測定する。シグナルのパーセント（ＰＯＳ）と呼ばれる、この値は以下の式によって算出される：
ＰＯＳ＝１００＊試験化合物による応答／１００ｎＭカプサイシンによる応答
この分析は、試験化合物のヒトカプサイシン受容体作動薬としての能力及び有効性の両方の定量的な評価を提供する。ヒトカプサイシン受容体作動薬は一般に、１００μＭ未満の濃度で、又は好ましくは１μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で検出可能な応答を誘発する。ヒトカプサイシン受容体に対する有効性の範囲は、１μＭの濃度で、好ましくは３０ＰＯＳより大きく、より好ましくは８０ＰＯＳより大きい。ある作動薬は、以下に記載されている試験において、化合物の４ｎＭ未満の濃度で、より好ましくは１０μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で検出可能な拮抗薬活性がないことを明らかにしたように、実質的に拮抗薬活性がない。
（拮抗薬活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、試験ウェル中の試験化合物の濃度が１μＭと５μＭの間になるように２０μｌのＫＲＨ緩衝液で希釈して、上記のように調製した細胞に加える。調製細胞及び試験化合物を含有するプレートを暗所において室温で０．５から６時間培養する。培養を６時間を越えて続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、ＫＲＨ緩衝液中の上記のように測定したＥＣ５０の２倍濃度のカプサイシン１００μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに、最終試験容量が２００μｌそしてカプサイシン濃度がＥＣ５０と等しくなるように、ＦＬＩＰＲ器具により自動的に加える。試験ウェル中の試験化合物の最終濃度は１μＭと５μＭの間である。カプサイシン受容体の拮抗薬は、対応コントロール（すなわち、試験化合物の非存在下に、カプサイシンのＥＣ５０の２倍濃度で処理した細胞）と比べて、１０マイクモル以下の濃度で、好ましくは１マイクモル以下の濃度で、この応答を少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少なくとも約８０％減少する。カプサイシンの存在下で、拮抗薬なしで観測される応答に対して、５０％の減少を示すのに必要な拮抗薬の濃度は、拮抗薬のＩＣ５０であり、これは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満が好ましい。
ある好ましいＶＲ１拮抗薬は、上記試験において、４ｎＭ未満の濃度、より好ましくは１０μＭ未満の化合物濃度、最も好ましくは１００μＭ未満の濃度で検出可能な作動薬活性がないことを明らかにしたように、実質的に作動薬活性がない。
ミクロソームインビトロ半減期
この実施例は、代表的な肝ミクロソーム半減期試験を用いる、化合物の半減期（ｔ１／２値）の評価を説明している。
プールされたヒト肝ミクロソームはＸｅｎｏＴｅｃｈ ＬＬＣ（Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ，ＫＳ）から入手する。このような肝ミクロソームはＩｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）又はＴｉｓｓｕｅ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）からも入手できる。それぞれがミクロソームを２５μｌ、試験化合物の１００μＭ溶液を５μｌ及び０．１Ｍリン酸緩衝液（０．１ＭのＮａＨ２ＰＯ４１９ｍＬ、０．１ＭのＮａ２ＨＰＯ４８１ｍＬ、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調整）３９９μｌを含有する６つの試験反応物を調製する。ミクロソームを２５μｌ、０．１Ｍリン酸緩衝液を３９９μｌ、及び既知の代謝特性を有する化合物（例えば、ジアゼパム又はクロザピン）の１００μＭ溶液を５μｌを含有するポジティブコントロールとして７番目の反応物を調製する。反応物は３９℃で１０分前培養する。
ＮＡＤＰ１６．２ｍｇ及びグルコース−６−リン酸４５．４ｍｇを１００ｍＭのＭｇＣｌ２４ｍＬに希釈してコファクター混合物を調製する。グルコース−６−リン酸脱水素酵素懸濁液（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ；Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）２１４．３μｌを蒸発水１２８５．７μｌに希釈して、グルコース−６−リン酸脱水素酵素溶液を調製する。出発反応混合物（コファクター混合物３ｍＬ；グルコース−６−リン酸脱水素酵素溶液１．２ｍＬ）７１μｌを６つの試験反応物のうちの５つ及びポジティブコントロールに加える。１００ｍＭのＭｇＣｌ２７１μｌを６番目の試験反応物に加え、これをネガティブコントロールとして用いる。各時点（０、１、３、５、及び１０分）で各試験反応物７５μｌを、氷冷アセトニトリル７５μｌを含有しているディープウェルを有する９６ウェルプレートのウェルに、ピペットで添加する。試料をボルテックス撹拌及び遠心分離を３５００ｒｐｍで１０分行う（Ｓｏｒｖａｌ Ｔ ６０００Ｄ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ、Ｈ１０００Ｂ ｒｏｔｏｒ）。各反応物から７５μｌの上澄液を、それぞれのウェルに既知のＬＣＭＳプロファイルを有する化合物（内部標準）の０．５μＭ溶液１５０μｌを含有させた９６ウェルプレートのウェルに移す。各試料のＬＣＭＳ分析を行い、代謝されなかった試験化合物をＡＵＣとして測定し、化合物の濃度対時間をプロットして試験化合物のｔ１／２値を外挿する。
ここで提供される好ましい化合物は、ヒトミクロソームにおいて、１０分より長くて４時間未満の、好ましくは３０分と１時間の間のインビトロｔ１／２値を示す。
ＭＤＣＫ毒性試験
この実施例は、Ｍａｄｉｎ Ｄａｒｂｙイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞の細胞毒性試験を用いる化合物の毒性の評価を説明する。
試験化合物１μｌを透明底の９６ウェルプレート（ＰＡＣＫＡＲＤ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）の各ウェルに、試験における化合物の最終濃度が１０マイクロモル、１００マイクロモル又は２００マイクロモルになるように加える。試験化合物を含まない溶媒をコントロールのウェルに加える。
ＭＤＣＫ細胞［ＡＴＣＣ ｎｏ．ＣＣＬ−３４（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）］をＡＴＣＣ製品情報紙の指示に従って無菌条件下に保つ。コンフルエントのＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、採取し、そして温めた（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬイーグル最小必須培地、ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００３）で細胞０．１×１０６個／ｍｌの濃度に希釈する。希釈した細胞１００μｌを５個以外の各ウェルに加え、５個は標準曲線用のコントロールウェルで、細胞を含まない温培地１００μｌを含有している。プレートを３７℃で、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２の雰囲気下で、振盪しながら２時間培養する。培養後、哺乳動物細胞溶解溶液（ＰＡＣＫＡＲＤ（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）から入手の、ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キット）５０μＬを各ウェルに加え、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、プレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪機上で２分振盪する。
毒性を生じる化合物は非処理細胞に比べて、ＡＴＰ産生を減少させる。ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットは一般に処理及び非処理ＭＤＣＫ細胞におけるＡＴＰ産生の測定についての製造会社の説明書に従って使用される。ＰＡＣＫＡＲＤ ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬は室温に調整する。調整したら直ちに、凍結乾燥した器質溶液を器質緩衝液（キットから）５．５ｍＬ中で解凍する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を脱イオン水中で解凍して１０ｍＭのストックを得る。５個のコントロールウェルについては、連続的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準１０μｌを、それぞれの標準曲線用のコントロールウェルに、各ウェルの最終濃度が順次２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるように加える。ＰＡＣＫＡＲＤ器質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、ウェルを覆い、プレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪機上で２分振盪する。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に貼り、フォイルでプレートを包んで暗所に１０分置くことによって試料を暗順応させる。次いで、発光計測器（例えば、ＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＣＯＵＮＴ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ 又は ＴＥＣＡＮ ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ ＰＬＵＳ）を用いて２２℃で発光を測定して、標準曲線からＡＴＰレベルを算出する。試験化合物で処理した細胞中のＡＴＰレベルを非処理細胞について測定したレベルと比較する。好ましい試験化合物の１０μＭで処理した細胞は非処理細胞の少なくとも８０％、好ましくは９０％のＡＴＰレベルを示した。試験化合物の１００μＭ濃度を使用したときは、好ましい試験化合物で処理した細胞は、非処理細胞において検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示した。
後根神経節細胞試験
本実施例は、化合物のＶＲ１拮抗薬又は作動薬活性を評価するための代表的な後根神経節細胞試験について説明する。
ＤＲＧ（後根神経節）は新生子ラットから解剖して得、解離して標準的な方法（Ａｇｕａｙｏ ａｎｄ Ｗｈｉｔｅ（１９９２）Ｂｒａｉｎ Ｒｓｅａｒｃｈ ５７０：６１−６７）を用いて培養する。培養４８時間後、細胞を１度洗浄し、カルシウム感受性染料Ｆｌｕｏ４ＡＭ（２．５−１０ｕｇ／ｍｌ；ＴｅｆＬａｂｓ，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ）と共に３０−６０分培養する。次いで細胞を１度洗浄する。細胞にカプサイシンを加えると、ＶＲ１−依存の細胞内カルシウムレベルの増加が起きる。これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化によって監視する。６０−１８０秒のデータを集めて最大蛍光信号を算定する。
拮抗薬試験については、各種の濃度の化合物を細胞に加える。蛍光信号を化合物濃度の関数としてプロットして、カプサイシン−活性化応答を５０％阻止するのに必要な濃度、又はＩＣ５０を決定する。カプサイシン受容体の拮抗薬は好ましくは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０を有している。
作動薬試験については、各種の濃度の化合物を、カプサイシンを添加しないで細胞に加える。カプサイシン受容体の作動薬である化合物はＶＲ１−依存の細胞内カルシウムレベルの増加を引き起こす。これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化によって監視する。ＥＣ５０又はカプサイシン−活性化応答のための最大信号の５０％を引き起こすのに必要な濃度は、好ましくは、１マイクロモル未満、１００ナノモル未満又は１０ナノモル未満である。
疼痛緩和確認のための動物モデル
本実施例は、化合物がもたらす疼痛緩和の程度を評価する代表的な方法について説明している。
Ａ．疼痛緩和試験
以下の方法は疼痛緩和を評価するために使用できる。
（機械的異痛）
機械的異痛（無害の刺激に対する異常な応答）は本質的に、Ｃｈａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ． Ｎｅｗｒｏｓｃｉ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ５３：５５−６３及びＴａｌ ａｎｄ Ｅｌｉａｖ（１９９８）Ｐａｉｎ ６４（３）：５１１−５１８に記載のようにして評価する。各種硬度の１組のフォン・フライのフィラメント（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｆｉｌａｍｅｎｔｓ：一般に、１組に８−１４本のフィラメント）を後足の足底面にフィラメントが曲がるのに十分な力で適用する。フィラメントはこの位置に３秒以内又は陽性異痛応答がラットによって示されるまで保持する。陽性異痛応答は、処理された足をあげ、直ちに足を舐めるか振ることよりなる。個々のフィラメントを適用する順序及び頻度はディクソンのアップダウン法を用いて決定する。試験は組の内の中程度の毛で始め、陰性又は陽性応答のどちらが最初のフィラメントで得られたかによって、上行性又は下行性の連続法で次のフィラメントを適用する。
化合物は、このような化合物で処置されたラットが陽性異痛応答を示すのに、非処置又は賦形剤で処置されたラットに比べて、より硬い強度のフォン・フライのフィラメントでの刺激が必要であれば、機械的異痛様の症状を治療又は阻止するのに有効である。一方又はさらに、化合物を前投与又は後投与して動物の慢性疼痛の試験を行うことができる。このような試験において、有効化合物は、処置後に応答を引き起こすのに必要なフィラメントの硬度が、処置前の応答を引き起こすフィラメント又は慢性疼痛であるが無処置のままか賦形剤で処置されている動物に比べて、増加する。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与する。疼痛発現の後に試験化合物を投与しするきは、試験は投与後１０分から３時間後に行う。
（機械的痛覚過敏）
機械的痛覚過敏（疼痛刺激に対する誇張された応答）は実質的に、Ｋｏｃｈ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ａｎａｌｇｅｓｉａ ２（３）：１５７−１６４に記載のようにして評価する。ラットを暖かい穴の開いた金属の床でできているオリの個室に入れる。後足を引っ込める時間（すなわち、動物が足を床に戻す前に足を抱えている時間の量）を、両後足の足底面に中程度に針を刺した後、測定する。
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に減少させるなら、化合物は機械的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は投与後１０分から３時間後に行う。
（熱的痛覚過敏）
熱的痛覚過敏（有害な熱刺激に対する誇張された応答）は本質的に、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐａｉｎ．３２（１）：７７−８８に記載のようにして測定される。つまり、一定の放射熱源を動物の一方の後足の足底面に当てる。引っ込める時間（すなわち、熱が当てられてから動物が足を動かす前の時間の量）又は熱限界又は潜時と記載されているものは、動物の後足の熱に対する感受性を決定する。
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に増加させる（すなわち、熱限界又は潜時を増加する）なら、化合物は熱的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は投与後１０分から３時間後に行う。
Ｂ．疼痛モデル
化合物の鎮痛効果を試験するために、疼痛を下記の方法を用いて導入することができる。一般に、ここで提供される化合物は、雄性ＳＤラット及び１以上の下記モデルを用いて、先に述べた１以上の試験方法によって確認されるように、統計的有意な疼痛減少をもたらす。
（急性炎症性疼痛モデル）
急性炎症性疼痛モデルは本質的に、Ｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２１（８）：１５１３−１５２２に記載のようにして、カラギナンモデルを用いて導入する。１−２％のカラギナン溶液１００−２００μｌをラットの後足に注射する。注射から３乃至４時間後に、熱及び機械刺激に対する動物の感応性を上記の方法を用いて試験する。試験化合物（０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ）を試験前又はカラギナン注射前に、動物に投与する。化合物は経口、又は何れかの非経口経路を介して、又は足に局所的に投与することができる。このモデルにおいて疼痛を緩和する化合物は機械的異痛及び又は熱的痛覚過敏の統計的有意な減少をもたらす。
（慢性炎症性疼痛モデル）
慢性炎症性疼痛モデルは下記の手順のうちの１つを用いて導入される。
１．本質的に、Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２８（６）：１２５２−１２５８及びＳｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３１（２）：４５５−５１に記載のように、２００μｌコンプリートフロインドアジュバント（ＣＦＡ：加熱死させ乾燥したＭ．Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ０．１ｍｇ）をラットの後足に注射する（１００μｌを背面に、１００μｌを足底面に）。
２．本質的に、Ａｂｂａｄｉｅ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４（１０）：５８６５−５８７１に記載のように、１５０μｌのＣＦＡ（１．５ｍｇ）をラットの脛骨足根骨関節に注射する。
どちらの手順においてもＣＦＡの注射前に、動物の後足の機械的及び熱的刺激に対する個々の基準感受性を、各実験動物に対して求める。
ＣＦＡの注射に続いて、ラットに上記のような熱的痛覚過敏、機械的異痛及び機械的痛覚過敏の試験を行う。症状の進展を確認するために、ＣＦＡの注射から５，６、７日目にラットを試験する。７日目に、動物を試験化合物、モルヒネ又は賦形剤で処置する。モルヒネ１−５ｍｇ／ｋｇの経口投与がポジティブコントロールとして適当である。一般に、試験化合物の０．０１−５０ｍｇ／ｋｇの用量が用いられる。化合物は試験の前に単回ボーラス投与として、又は試験前の数日、１日１回又は２回又は３回投与することができる。薬剤は経口、又は何れかの非経口経路を介して、又は動物に局所的に投与する。
結果は最大潜在的有効性に対する割合（Ｐｅｒｃｅｎｔ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ；ＭＰＥ）として表す。０％ＭＰＥを賦形剤の鎮痛効果と定義し、１００％ＭＰＥを動物がＣＦＡ投与前の基準感受性に戻ることと定義する。このモデルで疼痛を緩和する化合物は少なくとも３０％のＭＰＥをもたらす。
（慢性神経因性疼痛モデル）
慢性神経因性疼痛は本質的に、Ｂｅｎｎｅｔｔ ａｎｄ Ｘｉｅ（１９８８）Ｐａｉｎ ３３：８７−１０７に記載のように、ラットの坐骨神経に対する慢性の狭窄損傷（ＣＣＩ）を用いて導入される。ラットを麻酔する（例えば、ペントバルビタール５０−６５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で、必要により追加用量を投与して）。各後肢の外側面の毛を剃り、消毒する。無菌法を用いて、後肢の外側面を大腿の真ん中あたりで切断する。大腿二頭筋をずばり切り開き、坐骨神経を露出する。各動物の一方の後肢上に、坐骨神経の周りに１−２ｍｍ離して４つのゆるく結ぶ結紮を行う。他方の坐骨神経は結紮せず、処理しない。筋肉を連続法で閉じ、皮膚を創傷クリップ又は縫合糸で閉じる。ラットを上記のように、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏について評価する。
このモデルで疼痛を緩和する化合物は、試験の直前に単回ボーラスとして、又は試験前数日間（１日当り１回又は２回又は３回）投与（０．０１−５０ｍｇ／ｋｇ経口、注射又は局所投与）すると、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び／又は熱的痛覚過敏の統計的有意な緩和をもたらす。
モルヒネ耐性の阻害
この実施例は、ラットにおけるモルヒネ鎮痛に対する耐性の進展を阻害するための、代表的なＶＲ１拮抗薬の使用を説明する。
ＣＦＡ−導入慢性炎症性疼痛を、１０ｍｇ／ｍＬのＣＦＡを左足首に１５０μｌ投与してラットに導入した。ＣＦＡ投与１週間後に、動物に機械的な異痛試験を行った。次いで、動物に以下のうちの１つの処理を行った。
賦形剤：生理食塩水を皮下及び０．５％メチルセルロース／０．１％トリアセチン（ＭＣＴＡ）を経口
ＶＲ１拮抗薬（（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；２０ｍｇ／ｋｇ）：１日２回、ＭＣＴＡ中を経口
モルヒネ：３ｍｇ／ｋｇを１日１回皮下（ｓ．ｃ．）
モルヒネ：３ｍｇ／ｋｇｓ．ｃ．（１日１回）をＶＲ１拮抗薬（１０ｍｇ／ｋｇ：１日２回、ＭＣＴＡ中を経口）と共に。
動物に再び機械的な異痛試験を行った。結果は、１００％は完全な鎮痛、０％は賦形剤のみのものと検出可能な程差を示さないものである、％ＭＰＥ（最大潜在的有効性％）を表す、図１に示されている。
同様な試験において、上記のようにラットにＣＦＡ−導入慢性炎症性疼痛を導入し、ＣＦＡ投与１１日後に、動物に機械的な異痛試験を行った。動物に以下のうちの１つの処理を行った。
賦形剤：生理食塩水を皮下及びＭＣＴＡを経口
ＶＲ１拮抗薬（［２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；０．５ｍｇ／ｋｇ）：１日回、ＭＣＴＡ中を経口、及び生理食塩水をｓ．ｃ．注射
モルヒネ：３ｍｇ／ｋｇを１日１回ｓ．ｃ．及びＭＣＴＡを経口
モルヒネ（３ｍｇ／ｋｇｓ．ｃ．１日１回）及びＶＲ１拮抗薬（０．５ｍｇ／ｋｇ：１日２回、を経口）。
動物に再び機械的な異痛試験を行った。結果は、１００％は完全な鎮痛、０％は賦形剤のみのものと検出可能な程差を示さないものである、％ＭＰＥ（最大潜在的有効性％）を表す、図２に示されている。これらのデータはＶＲ１拮抗薬がモルヒネに対する耐性の進展を阻害するために使用することができることを示している。
さらなる実験において、上記のようにラットの左足首にＣＦＡを注射して、ラットにＣＦＡ−導入慢性炎症性疼痛をを導入し、７日後に動物に機械的な異痛試験を行った。動物に以下のうちの１つの処理を１日１回４日間行った。
−経口でメチルセルロース／トリアセチン（ＭＣ）及び皮下に生理食塩水賦形剤（食塩水）
−経口でＭＣ及び皮下に硫酸モルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ）
−経口でＶＲ１拮抗薬（０．３ｍｇ／ｋｇ）及び皮下に食塩水
−経口でＶＲ１拮抗薬（０．３ｍｇ／ｋｇ）及び皮下に硫酸モルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ）
この実施例で用いられたＶＲ１拮抗薬は、［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス）で、下記の構造を有している。
Figure 2006511535
引っ込み限界を各日処置１時間後に測定した。この結果は図３（５日間にわたる治療の効果として、フォン・フライのフィラメント（グラム当り）からの引っ込み限界をプロットしてある）にある。図３において、「ｐｏｓｔ−ＣＦＡ ＢＬ」は左足首にＣＦＡの投与７日後のフォン・フライのフィラメント限界である。治療４日後に集めたデータを、ＡＮＯＶＡ及びフィッシャーの後知恵ＰＬＳＤ解析によって解析した。この解析は、賦形剤を経口投与及びモルヒネを皮下投与された動物は、賦形剤を経口及び皮下投与したコントロールと有意の差がないことを示した。しかしながら、モルヒネとＶＲ１拮抗薬を投与されたラットは、他の処置を受けた群よりも統計的に有意に高い引っ込め限界を示し、これはＶＲ１拮抗薬はモルヒネの反復投与に対する耐性を阻害することを示唆している。
ＶＲ１拮抗薬及びモルヒネの投与による疼痛の緩和
本実験は、ＶＲ１拮抗薬及びモルヒネの併用投与によって達成される疼痛緩和の増強を説明している。
ラットに、ビタミンＥ（ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）の２％蒸留水溶液中のＶＲ１拮抗薬（［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（シス））の０．１ｍｇ／ｋｇ又は賦形剤のみを、経口投与した。１時間後に、１％カラゲニン１００μＬを左足の足底面に投与した。カラゲニン投与２時間後に、生理食塩水又は生理食塩水中の１ｍｇ／ｋｇの硫酸モルヒネをラットに皮下投与した。皮下投与１時間後に、それぞれのラットの熱引っ込め潜時（すなわち、熱が当てられてから動物が足を動かす前の時間の量）を測定した。この潜時をそれぞれのラットについて実験前（基準日）に測定した潜時と比較した。
このデータは、後肢引っ込め潜時の減少（試験日の潜時−基準日の潜時）として示されている、図４にある。ＡＮＯＶＡ次いでフィッシャーの後知恵ＰＬＳＤによる統計解析は、賦形剤の経口投与との１ｍｇ／ｋｇモルヒネ投与はカラゲニン導入熱的痛覚過敏の回復には無効であることを示唆している。ＶＲ１拮抗薬単独投与は統計的に有意な効果を有していた。しかしながら、ＶＲ１拮抗薬と１ｍｇ／ｋｇモルヒネとの併用投与は最も高い効果をもたらした。これらのデータは、ＶＲ１拮抗薬との併用投与がＶＲ１拮抗薬なしでは無効であるモルヒネの用量を有効にすること、及びＶＲ１拮抗薬は、鎮痛効果をもたらすのに必要な用量を減少させることによって、オピオイドで治療されている患者に見られる副作用を減少させるのに有用であろうということを示唆している。
上記のことから、当然のことながら、本発明の特定な態様が説明の目的でここに記載されているが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、多くの改変を行うことができる。
図１はモルヒネ−導入耐性に対する代表的なＶＲ１拮抗薬の効果を示すグラフである。結果は、フォン・フライ繊維試験における最大潜在的有効性の％（％ＭＰＥ）を治療開始後日数の作用として示されており、賦形剤単独（菱形を伴った濃い線）、ＶＲ１拮抗薬（１０ｍｇ／体重ｋｇ；四角形を伴った薄い線）、モルヒネ（３ｍｇ／体重ｋｇ；丸を伴った薄い線）及びＶＲ１拮抗薬をモルヒネと併用；三角形を伴った濃い線）について示されている。モルヒネ−導入の耐性に対する代表的なＶＲ１拮抗薬の効果を示すグラフ。 図２はＶＲ１拮抗薬のモルヒネとの併用（点線）の鎮痛効果を、モルヒネ単独（３ｍｇ／体重ｋｇ；四角形を伴った薄い線）又はＶＲ１拮抗薬単独（０．５ｍｇ／体重ｋｇ；菱形を伴った濃い線）と比較して示すグラフである。結果は、フォン・フライ繊維試験における最大潜在的有効性の％（％ＭＰＥ）を治療開始後日数の作用として示されており、賦形剤単独で治療して標準化されている。 図３は、ラットにおけるモルヒネ−導入耐性に対する代表的なＶＲ１拮抗薬の効果を示すグラフである。結果は、５日間にわたる治療効果として、フォン・フライフィラメント（１ｇ当り）からの引っ込み限界を示している。ｐｏｓｔ ＣＦＡ ＢＬは、左足首にＣＦＡ投与７日後のフォン・フライフィラメントの限界である。次いで薬剤を投与して、賦形剤単独（四角形）、ＶＲ１拮抗薬（０．３ｍｇ／体重ｋｇ；三角形）、モルヒネ（３ｍｇ／体重ｋｇ；三角形）及びＶＲ１拮抗薬とモルヒネと併用（Ｘ）について、治療後１−４日についての結果が示されている。 図４はＶＲ１拮抗薬のモルヒネとの併用の鎮痛効果を、モルヒネ単独、ＶＲ１拮抗薬単独又は賦形剤単独と比較して示すグラフである。結果は、治療前に測定した潜時と比較した、熱刺激による後肢引っ込め潜時の減少（秒）として示されている。

Claims (59)

  1. 麻薬性鎮痛薬及び非毒性ＶＲ１拮抗薬を含有してなる組成物。
  2. 麻薬性鎮痛薬が、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン、これらの混合物及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 麻薬性鎮痛薬が、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、メペリジン、モルヒネ、オキシコドン、これらの混合物及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物から選択される、請求項１に記載の組成物。
  4. ＶＲ１拮抗薬がバニロイド化合物ではない、請求項１に記載の組成物。
  5. ＶＲ１拮抗薬がカプサイシン受容体結合試験において１マイクロモル以下のＫｉ値を示す、請求項１に記載の組成物。
  6. ＶＲ１拮抗薬がカプサイシン受容体結合試験において１００ナノモル以下のＫｉ値を示す、請求項１に記載の組成物。
  7. 徐放性の剤形である、請求項１に記載の組成物。
  8. 経口投与用に製剤化した、請求項１に記載の組成物。
  9. ＶＲ１拮抗薬が、耐性減少量で存在する、請求項１に記載の組成物。
  10. ＶＲ１拮抗薬が、依存性減少量で存在する、請求項１に記載の組成物。
  11. ＶＲ１拮抗薬が、疼痛緩和増強量で存在する、請求項１に記載の組成物。
  12. （ｉ）非毒性ＶＲ１拮抗薬を含有してなる組成物が入っている容器；及び（ｉｉ）このＶＲ１拮抗薬は常習性物質の投与と同時に投与しなければならないことを指示している説明書；を含有してなる包装された医薬組成物。
  13. 常習性物質が麻薬性鎮痛薬である、請求項１２に記載の包装された医薬組成物。
  14. さらに麻薬性鎮痛薬を含有してなる、請求項１２に記載の包装された医薬組成物。
  15. 経口投与用に製剤化した、請求項１２に記載の包装された医薬組成物。
  16. ＶＲ１拮抗薬がバニロイド化合物ではない、請求項１２に記載の包装された医薬組成物。
  17. ＶＲ１拮抗薬がカプサイシン受容体結合試験において１マイクロモル以下のＫｉ値を示す、請求項１２に記載の包装された医薬組成物。
  18. ＶＲ１拮抗薬がカプサイシン受容体結合試験において１００ナノモル以下のＫｉ値を示す、請求項１２に記載の包装された医薬組成物。
  19. 説明書が、ＶＲ１拮抗薬は患者の常習性物質に対する耐性の進展を阻止するため用いるものであることを指示している、請求項１２に記載の包装された医薬組成物。
  20. 説明書が、ＶＲ１拮抗薬は患者の常習性物質に対する依存性の進展を阻止するため用いるものであることを指示している、請求項１２に記載の包装された医薬組成物。
  21. 説明書が、ＶＲ１拮抗薬は患者への常習性物質の投与による疼痛の緩和を増強するために用いるものであることを指示している、請求項１２に記載の包装された医薬組成物。
  22. ＶＲ１拮抗薬が、耐性減少量で存在する、請求項１２に記載の包装された医薬組成物。
  23. ＶＲ１拮抗薬が、依存性減少量で存在する、請求項１２に記載の包装された医薬組成物。
  24. ＶＲ１拮抗薬が、疼痛緩和増強量で存在する、請求項１２に記載の包装された医薬組成物。
  25. （ｉ）非毒性ＶＲ１拮抗薬；（ｉｉ）麻薬性鎮痛薬；及び（ｉｉｉ）ＶＲ１拮抗薬及び麻薬性鎮痛薬は疼痛の治療のために患者に投与するものであると指示している説明書；を含有してなる、包装された医薬組成物。
  26. ＶＲ１拮抗薬及び麻薬性鎮痛薬が同じ組成物中に存在している、請求項２５に記載の包装された医薬組成物。
  27. ＶＲ１拮抗薬及び麻薬性鎮痛薬が別の容器に存在している、請求項２５に記載の包装された医薬組成物。
  28. ＶＲ１拮抗薬及び麻薬性鎮痛薬が経口投与用に製剤化されている、請求項２５に記載の包装された医薬組成物。
  29. ＶＲ１拮抗薬がバニロイド化合物ではない、請求項２５に記載の包装された医薬組成物。
  30. ＶＲ１拮抗薬がカプサイシン受容体結合試験において１マイクロモル以下のＫｉ値を示す、請求項２５に記載の包装された医薬組成物。
  31. ＶＲ１拮抗薬がカプサイシン受容体結合試験において１００ナノモル以下のＫｉ値を示す、請求項２５に記載の包装された医薬組成物。
  32. ＶＲ１拮抗薬が、耐性減少量で存在する、請求項２５に記載の包装された医薬組成物。
  33. ＶＲ１拮抗薬が、依存性減少量で存在する、請求項２５に記載の包装された医薬組成物。
  34. ＶＲ１拮抗薬が、疼痛緩和増強量で存在する、請求項２５に記載の包装された医薬組成物。
  35. 麻薬性鎮痛薬が、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン、これらの混合物及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物から選択される、請求項２５に記載の組成物。
  36. 麻薬性鎮痛薬が、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、メペリジン、モルヒネ、オキシコドン、これらの混合物及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物から選択される、請求項３５に記載の包装された医薬組成物。
  37. 徐放性の剤形である、請求項２５に記載の包装された医薬組成物。
  38. （ｉ）麻薬性鎮痛薬；及び（ｉｉ）非毒性ＶＲ１拮抗薬；を同時に又はいずれかの順序で順に、患者に投与し、そして患者に疼痛緩和をもたらすことを含有してなる、患者の疼痛を治療する方法。
  39. 麻薬性鎮痛薬が、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン、これらの混合物及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物から選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. ＶＲ１拮抗薬がバニロイド化合物ではない、請求項３８に記載の方法。
  41. ＶＲ１拮抗薬がカプサイシン受容体結合試験において１マイクロモル以下のＫｉ値を示す、請求項３８に記載の方法。
  42. ＶＲ１拮抗薬がカプサイシン受容体結合試験において１００ナノモル以下のＫｉ値を示す、請求項３８に記載の方法。
  43. （ｉ）麻薬性鎮痛薬；及び（ｉｉ）耐性減少量の非毒性ＶＲ１拮抗薬；を同時に又はいずれかの順序で順に、患者に投与し、そして麻薬性鎮痛薬に対する耐性を阻止することを含有してなる、患者の麻薬性鎮痛薬に対する耐性の進展を阻止する方法。
  44. 麻薬性鎮痛薬が、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン、これらの混合物及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物から選択される、請求項４３に記載の方法。
  45. ＶＲ１拮抗薬がバニロイド化合物ではない、請求項４３に記載の方法。
  46. ＶＲ１拮抗薬がカプサイシン受容体結合試験において１マイクロモル以下のＫｉ値を示す、請求項４３に記載の方法。
  47. ＶＲ１拮抗薬がカプサイシン受容体結合試験において１００ナノモル以下のＫｉ値を示す、請求項４３に記載の方法。
  48. （ｉ）麻薬性鎮痛薬；及び（ｉｉ）依存性減少量の非毒性ＶＲ１拮抗薬；を同時に又はいずれかの順序で順に、患者に投与し、そして麻薬性鎮痛薬に対する依存性を阻止することを含有してなる、患者の麻薬性鎮痛薬に対する依存性の進展を阻止する方法。
  49. 麻薬性鎮痛薬が、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン、これらの混合物及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物から選択される、請求項４８に記載の方法。
  50. ＶＲ１拮抗薬がバニロイド化合物ではない、請求項４８に記載の方法。
  51. ＶＲ１拮抗薬がカプサイシン受容体結合試験において１マイクロモル以下のＫｉ値を示す、請求項４８に記載の方法。
  52. ＶＲ１拮抗薬がカプサイシン受容体結合試験において１００ナノモル以下のＫｉ値を示す、請求項４８に記載の方法。
  53. （ｉ）麻薬性鎮痛薬；及び（ｉｉ）疼痛緩和増強量の非毒性ＶＲ１拮抗薬；を同時に又はいずれかの順序で順に、患者に投与し、そして麻薬性鎮痛薬が誘発する疼痛の緩和を増強することを含有してなる、患者の麻薬性鎮痛薬が誘発する疼痛の緩和を増強する方法。
  54. 麻薬性鎮痛薬が、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン、これらの混合物及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物から選択される、請求項５３に記載の方法。
  55. ＶＲ１拮抗薬がバニロイド化合物ではない、請求項５３に記載の方法。
  56. ＶＲ１拮抗薬がカプサイシン受容体結合試験において１マイクロモル以下のＫｉ値を示す、請求項５３に記載の方法。
  57. ＶＲ１拮抗薬がカプサイシン受容体結合試験において１００ナノモル以下のＫｉ値を示す、請求項５３に記載の方法。
  58. 非毒性ＶＲ１拮抗薬を、禁断症状の患者又は禁断症状になりやすい患者に投与して、患者の禁断症状の重症度を減少させることを含有してなる、患者における麻薬性鎮痛薬の前投与によって引き起こされる禁断症状を治療する方法。
  59. ＶＲ１拮抗薬と、約２５ｍｇ未満のアニレリジン、約２５ｍｇ未満のコデイン、約４０ｍｇ未満デキストロプロポシフェン、約２５ｍｇ未満のジヒドロコデイン、約４ｍｇ未満のジフェノキシレート、約２０μｇ未満のフェンタニル、約２ｍｇ未満のヒドロコドン、約１．５ｍｇ未満のヒドロモルホン、約０．８ｍｇ未満のレボファノール、約２０ｍｇ未満のメペリジン、約４ｍｇ未満のメタドン、約７．５ｍｇ未満のモルヒネ、約２ｍｇ未満のオキシコドン、約０．８ｍｇ未満のオキシモルフォン、約４０ｍｇ未満のペチジンからなる群から選択される１以上の鎮痛薬を組み合わせて含有してなる、疼痛に罹っている患者の治療のための単回用量の医薬組成物。
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