PL195633B1 - Pochodne piperydyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie pochodnych piperydyny - Google Patents

Pochodne piperydyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie pochodnych piperydyny

Info

Publication number
PL195633B1
PL195633B1 PL99345671A PL34567199A PL195633B1 PL 195633 B1 PL195633 B1 PL 195633B1 PL 99345671 A PL99345671 A PL 99345671A PL 34567199 A PL34567199 A PL 34567199A PL 195633 B1 PL195633 B1 PL 195633B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
aryl
group
cycloalkyl
esi
Prior art date
Application number
PL99345671A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345671A1 (en
Inventor
Deen Tulshian
Ginny D. Ho
Lisa S. Silverman
Julius J. Matasi
Robbie L. Mcleod
John A. Hey
Richard W. Chapman
Ana Bercovici
Francis M. Cuss
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22405371&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL195633(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of PL345671A1 publication Critical patent/PL345671A1/xx
Publication of PL195633B1 publication Critical patent/PL195633B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Incineration Of Waste (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

1. Pochodna piperydyny o ponizszym wzorze: albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwat, w którym to wzorze: linia przerywana oznacza ewentualne wiazanie podwójne; X 1 oznacza grupe R 5 -(C 1-C 12)alkilowa, R 6 -(C 3-C 12)cykloalkilowa, R 7 -arylowa, R 8 -heteroarylowa albo R 10 -(C 3-C 7)hetero- cykloalkilowa; X 2 oznacza grupe -CHO, -CN, -NHC (=NR 26 )NHR 26 , -CH(=NOR 26 ), -NHOR 26 , R 7 -arylowa, R 7 -arylo(C 1-C 6)alkilowa, R 7 -arylo(C 1-C 6)alkenylowa, R 7 -arylo(C 1-C 6)alkinylowa, -(CH 2) vOR 13 , -(CH 2) vCOOR 27 , -(CH 2) vCONR 14 R 15 , -(CH 2) vNR 21 R 22 albo -(CH 2) vNHC(O)R 21 , gdzie v wynosi zero, 1, 2 albo 3; albo X 1 oznacza grupe o wzorze: i X 2 oznacza atom wodoru; albo ............... PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy pewnych pochodnych piperydyny, zawierających je kompozycji farmaceutycznych i zastosowania pochodnych piperydyny.
Wykazano, że receptor nocyceptyny ORL-1 związany jest z powstawaniem bólu w modelach zwierzęcych. ORL-1 (receptor nocyceptyny) został odkryty jako „sierocy receptor opioidopodobny, to znaczy receptor, którego ligand jest nieznany. Receptor nocyceptyny jest receptorem sprzężonym z białkiem G. Mimo, że jego struktura jest blisko spokrewniona z trzema klasycznymi receptorami opioidowymi, czyli tradycyjnymi celami opioidowych leków przeciwbólowych, nie jest on aktywowany przez endogenne opioidy. Podobnie, endogenne opioidy nie aktywują receptora nocyceptyny. Podobnie jak klasyczne receptory opioidowe, receptor nocyceptyny jest szeroko rozpowszechniony w ośrodkowym układzie nerwowym.
Pod koniec roku 1995 stwierdzono i wykazano, że nocyceptyna jest endogennym ligandem peptydowym, aktywującym receptor nocyceptyny. Zawarte w pierwszych publikacjach dane sugerowały, że nocyceptyna i jej receptor są częścią nowoodkrytej ścieżki związanej z odczuwaniem bolesnych bodźców. Kolejne prace z wielu laboratoriów wykazały, że nocyceptyna, po dordzeniowym podaniu gryzoniom, jest lekiem przeciwbólowym. Skuteczność nocyceptyny zbliżona jest do endogennych peptydów opioidowych. Najnowsze dane wykazują, że po podaniu bezpośrednio do mózgu gryzoni, nocyceptyna działa jako lek przeciwlękowy. W testach na standardowych modelach zwierzęcych leku, skuteczność nocyceptyny zbliżona jest do obserwowanej dla klasycznych benzodiazepinowych leków przeciwlękowych. Dane te wskazują, że małocząsteczkowe związki będące agonistami receptora nocyceptyny mogą wykazywać znaczną aktywność przeciwbólową albo aksjolityczną.
Dodatkowe najnowsze dane (Rizi i in., Life Sci., 64, (1999), strony 157-163) wykazują, że aktywacja receptorów nocyceptyny na wyizolowanym oskrzelu świnki morskiej hamuje techykinergiczne, nieadrenergiczne-niecholinergiczne skurcze, co wskazuje, że agoniści receptora nocyceptyny mogą być użytecznymi środkami do leczenia astmy. Donosi się również (Ciccocioppo i in., Physchpharmacology, 141 (1999), strony 220-224), że nocyceptyna zmniejsza cenne własności etanolu u szczurów msP preferujących alkohol, co wskazuje, że ordynowanie nocyceptyny może być użyteczne w leczeniu nadużywania alkoholu. W publikacji EP-856514 ujawniono 8-podstawione pochodne 1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu jako agoniści i/lub antagoniści sierocego FQ (czyli nocyceptyny), użyteczne w leczeniu różnych schorzeń, w tym depresji; ujawnione w publikacji WO 98/54168 pochodne 2-oksoimidazolu są użyteczne w podobny sposób. Wcześniej, w publikacji US-3318900 ujawniono benzimidazolilopiperydyny jako środki o aktywności przeciwbólowej.
Silnym środkom przeciwbólowym, takim jak tradycyjne opioidy, na przykład morfinie, towarzyszą znaczące efekty uboczne. Istotne z klinicznego punktu widzenia efekty uboczne obejmują tolerancję, uzależnienie fizyczne, depresję oddechową i zmniejszenie ruchliwości żołądkowo-jelitowej. U wielu pacjentów, zwłaszcza tych, którzy poddawani byli przewlekłej terapii opioidowej, czyli pacjentów chorych na raka, takie efekty uboczne ograniczają dawkę opioidu, którą można podawać. Dane kliniczne wskazują, że ponad jedna trzecia pacjentów chorych na raka odczuwa ból, słabo opanowywany przez podane środki. Dane uzyskane na temat nocyceptyny wskazują na jej potencjalną przewagę nad opioidami. Przy przewlekłym podawaniu gryzoniom, nocyceptyna, w przeciwieństwie do morfiny, nie wywołuje uzależnienia. Dodatkowo, przewlekłe leczenie morfiną nie prowadzi do „tolerancji krzyżowej na nocyceptynę, co wskazuje, że środki te działają na różnych ścieżkach.
W świetle bieżących zainteresowań łagodzeniem bólu, pożądane są dodatkowe związki użyteczne w modyfikowaniu działania nocyceptyny, naturalnego ligandu receptora ORL-1, a dzięki temu są użyteczne w leczeniu bólu i lęku. Niniejszy wynalazek dotyczy rozwiązania tego problemu.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna piperydyny o wzorze:
PL 195 633 B1 albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwat, w którym to wzorze:
linia przerywana oznacza ewentualne wiązanie podwójne;
X1 oznacza grupę R5-(C1-C12)alkilową, R6-(C3-C12)cykloalkilową, R7-arylową, R8-heteroarylową 10 albo R10-(C3-C7)heterocykloalkilową;
X2 oznacza grupę -CHO, -CN, -NHC (=NR26)NHR26, -CH(=NOR26), -NHOR26, R7-arylową, R7-arylo(C1-C6)alkilową, R7-arylo(C1-C6)alkenylową, R7-arylo(C1-C6)alkinylową, -(CH2)vOR13, -(CH2)vCOOR27, -(CH2)vCONR14R15, -(CH2)vNR21R22 albo -(CH2)vNHC(O)R21, gdzie v wynosi zero, 1, 2 albo 3; albo
2 i X2 oznacza atom wodoru; albo
X1 i X2 razem tworzą grupę spiro o wzorze:
m wynosi 1 albo 2;
n wynosi 1, 2 albo 3, pod warunkiem, że gdy n wynosi 1 to jeden z R16 i R17 oznacza grupę -C(O)R28;
p wynosi 0 albo 1;
Q oznacza grupę -CH2-, -O-, S-, -SO-, -SO2- albo -NR17-;
R1, R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, albo (R1 i R4) albo (R2 i R3) albo (R1 i R3) albo (R2 i R4) razem tworzą mostek alkilenowy o 1 do 3 atomach węgla;
R5 oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, grupy R7-aryIowej, R6-(C3-C12)cykloalkilowej, R8-heteroarylowej, R10-(C3-C7)heterocykloalkilowej, -NR19R20,
-OR13 i -S(O)0-2R13;
R6 oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, R7-aryIowej, -NR19R20, -OR13 i -SR13;
R7 oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, chlorowca, grupy (C1-C6)alkilowej, R25-arylowej, (C3-C12)cykloalkilowej, -CN, -CF3, -OR19, -(C1-C6)alkilo-OR19,
-OCF3, -NR19R20,
-CONR19R20,
-(C1-C6)alkilo-NR19R20, -NHSO2R
-SO2N(R26)2, -SO2R19
-NR20COR19, -COR19, -COCF3, -OCOR19, -OCO2R19,
-COOR
SR19, -NO2,
-SOR
-(C1-C6)alkilo-NHCO
OC(CH3)3, -(C1-C6)alkilo-NHCOCF3, -(C1-C6)alkilo-NHSO2-(C1-C6)alkilowej, -(C1-C6)-alkilo-NHCONH-(C1-C6)alkilowej, albo
PL 195 633 B1
gdzie f wynosi 0 do 6; albo podstawniki R7 na sąsiadujących pierścieniowych atomach węgla mogą razem tworzyć pierścień metylenodioksylowy albo etylenodioksylowy;
R8 oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, chlorowca, grupy (C1-C6)alkilowej, R25-arylowej, (C3-C12)cykloalkilowej, -CN, -CF3, -OR19, -(C1-C6)alkilo-OR19
-OCF3, -NR19R20, -(C1
-COR19, -OCOR19,
C6)alkilo-NR19R20,
-OCO2R19 i -COOR19;
-NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -NO
-CONR19R20,
-NR20COR19,
R9 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, chlorowiec, -OR19, -NR19R20, -NHCN, -SR19 albo -(C1-C6)-alkilo-NR19R20;
R10 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, -OR19, -(C1-C6)alkilo-OR19, -NR19R20 albo -(C1-C6)alkilo-NR19R20;
5 R11 jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z H, grupy R5-(C1-C6)alkilowej,
R6-(C3-C12)cykloalkilowej, -(C1-C6)alkilo(C3-C12)cykloalkilowej, -(C1-C6)alkilo-OR19, -(C1-C6)alkilo-NR19R20 i
gdzie q wynosi 1 do 3i a wynosi 1 albo 2;
R12 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, chlorowiec, -NO2, -CF3, -OCF3, -OR19, -(C1-C6)alkilo-OR19, -NR19R20 albo -(C1-C6)-alkilo-NR19R20;
R13 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, R7-arylową, -(C1-C6)-alkilo-OR19, -(C1-C6)alkilo-NR19R20 albo -(C1-C6)alkilo-SR19;
15 5 R14 i R15 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy R5-(C1-C6)alkilowej,
R7-arylowej i
gdzie q wynosi 1 do 3, i a wynosi 1 albo 2;
R16 i R17 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy R5-(C1-C6)alkilowej, R7-arylowej, (C3-C12)cykloalkilowej, R8-heteroarylowej, R8-heteroarylo(C1-C6)alkilowej, -C(O)R28, -(C1-C6)alkilo-(C3-C7)heterocykloalkilowej, -(C1-C6)alkilo-OR19 i -(C1-C6)alkilo-SR19;
R19 i R20 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, (C3-C12)cykloalkilowej, arylowej i arylo(C1-C6)alkilowej;
R21 i R22 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, (C3-C12)cykloalkilowej, (C3-C12)cykloalkilo(C1-C6)alkilowej, (C3-C7)heterocykloalkilowej, -(C1-C6)alkilo(C3-C7)heterocykloalkilowej, R7-arylowej, R7-arylo(C1-C6)alkilowej, R8-heteroarylo(C1-C12)alkilowej,
-(C1-C6)alkilo-OR19, -(C1-C6)alkilo-NR19R20, -(C1-C6)alkilo-SR19, -(C1-C6)alkilo-NR18-(C1-C6)alkilo-O-(C1-C6)alkilowej i -(C1-C6)alkilo-NR18-(C1-C6)alkilo-NR18-(C1-C6)alkilowej;
R18 oznacza H albo grupę (C1-C6)alkiIową;
2 7
Z1 i Z2 każdy oznacza grupę R7-arylową;
3
Z3 oznacza H albo grupę (C1-C6)alkilową;
R25 oznacza 1-3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, (C1-C6)alkoksylowej i chlorowca;
R26 jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej i R25-C6H4-CH2-; 27 7
R27 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, R7-arylo(C1-C6)alkilową albo (C3-C12)cykloalkilową;
R28 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, -(C1-C6)alkilo(C3-C12)cykloalkilową, R7-arylową, R7-arylo-(C1-C6)alkilową, R8-heteroarylową, -(C1-C6)alkilo-NR19R20, -(C1-C6)alkilo-OR19 albo , -(C1-C6)alkilo-SR19;
pod warunkiem, że gdy X1 ix2 razem tworzą
PL 195 633 B1
2 7 7 i Z1 i Z2 każdy oznacza grupę R7-fenylową to R7 nie oznacza grupy -OCH2arylowej, i co najmniej jeden z R7 oznacza chlorowiec w pozycji orto albo grupę (C1-C6)alkilową w pozycji orto;
przy czym określenie grupa arylowa, obejmujące składnik arylowy grupy aryloalkilowej, oznacza grupę karbocykliczną zawierającą od 6 do 15 atomów węgla i mającą co najmniej jeden pierścień aromatyczny, przy czym grupa arylowa, może być ewentualnie sprzężona z pierścieniami arylowymi, (C3-C7)cykloalkilowymi, heteroarylowymi albo hetero(C3-C7)cykloalkilowymi; i przy czym określenie grupa R7-arylowa oznacza, że dowolny z możliwych do podstawienia atomów węgla i azotu w danej grupie arylowej i/lub sprzężonym pierścieniu(-ach) jest ewentualnie i niezależnie podstawiony, i przy czym pierścień arylowy jest podstawiony 1-3 grupami R7;
heteroarylowa oznacza cykliczne grupy mające od1 do 3 heteroatomów wybranych z O, S oraz N, przy czym dany hetero-atom(-y) występuje(-ą) w karbocyklicznej strukturze pierścienia i ma(-ją) liczbę zdelokalizowanych elektronów pi odpowiednią dla nadania aromatyczności, i aromatyczne grupy heterocykliczne zawierają od 5 do 14 atomów węgla, przy czym dana grupa heteroarylowa może ewentualnie być sprzężona z jednym albo więcej pierścieniem arylowym, cykloalkilowym, heteroarylowym albo heterocykloalkilowym; i przy czym dowolny z możliwych do podstawienia atomów węgla albo azotu w danej grupie heteroarylowej i/lub danym(-ych) sprzężonym(-ych) pierścieniu(-ach) może być ewentualnie i niezależnie podstawiony, przy czym pierścień heteroarylowy może być podstawiony 1-3 grupami R8; a heterocykloalkilowa oznacza nasycony pierścień zawierający od 3 do 7 atomów węgla, korzystnie od 4 do 6 atomów węgla, zawierający 1 do 3 heteroatomów wybranych z -O-, -S- i -NR21-, gdzie R21 ma znaczenie wyżej określone, przy czym ewentualnie dany pierścień może zawierać jedno albo dwa wiązania nienasycone, które nie nadają pierścieniowi charakteru aromatycznego; i przy czym dowolny z możliwych do podstawienia atomów węgla w pierścieniu może być podstawiony, i przy 10 czym pierścień heterocykloalkilowy może być podstawiony 1-3 grupami R10; typowe grupy heterocykloalkilowe obejmują grupę 2- albo 3-tetrahydrofuranylową, 2- albo 3-tetrahydrotienylową, 1-, 2-, 3albo 4-piperydynylową, 2- albo 3-pirolidynylową, 1-, 2- albo 3-piperazynylową, 2- albo 4-dioksanylową, morfolinową, grupę
albo
gdzie R17 ma znaczenie wyżej określone, t wynosi 0,1 albo 2.
2 7
Korzystny jest związek według wynalazku, którym każdy Z1i Z2 oznacza grupę R7-fenylową. Także korzystny jest związek, w którym R7 jest wybrany z grupy składającej się z grupy (C1-C6)alkilowej i chlorowca.
Korzystnie X1 oznacza grupę R7-arylową, i X2 oznacza -OH albo -NC(O)R28.
W innej korzystnej odmianie wynalazku X1 oznacza
PL 195 633 B1
12 i X2 oznacza H. A wtedy, korzystnie, R12
-(C1-C6)alkilo(C3-C12)cykloalkilową, -(C1-C6)alkilo-OR19 albo -(C1-C6)alkilo-NR19R20 oznacza H, i R11 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, kilo-NR19R20.
Także korzystne są związki, w których X1 i X2 tworzą razem grupę spirocykliczną
A wtedy, korzystnie, m wynosi 1, R17 oznacza grupę fenyIową, i R16 oznacza grupę -(C1-C6)alkilo-OR19 albo (C1-C6)alkilo-NR19R20.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna piperydyny wybrana zgrupy składającej się z:
PL 195 633 B1
Dalszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i typowe środki pomocnicze, która jako składnik aktywny zawiera leczniczo skuteczną ilość pochodnej piperydyny jak wyżej określona w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Przedmiotem wynalazku jest także pochodna piperydyny jak wyżej określona do leczenia bólu, lęków, astmy, depresji albo nadużywania alkoholu.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonej pochodnej piperydyny do wytwarzania leku do leczenia bólu, lęków, astmy, depresji albo nadużywania alkoholu.
Innym przedmiotem wynalazku jest pochodna piperydyny o wzorze:
albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwat, w którym to wzorze: linia przerywana oznacza ewentualne wiązanie podwójne;
PL 195 633 B1
X1 oznacza grupę R5-(C1-C12)alkilową, R6-(C3-C12)cykloalkilową, R7-arylową, R8-heteroarylową 10 albo R10-(C3-C7)heterocykloalkiIową;
X2 oznacza grupę -CHO, -CN, -NHC(=NR26)NHR26, -CH(=NOR26), -NHOR26, R7-arylową, R7-arylo(C1-C6)alkilową, R7-arylo(C1-C6)alkenylową, R7-arylo(C1-C6)alkinylową, -(CH2)vOR13, -(CH2)vCOOR27, -(CH2)vCONR14R15, -(CH2)vNR21R22 albo -(CH2)vNHC(O)R21, gdzie v wynosi zero, 1, 2 albo 3; albo 1
X1 oznacza grupę o wzorze:
2 i X2 oznacza atom wodoru; albo
X1 i X2 razem tworzą grupę spiro o wzorze:
m wynosi 1 albo 2;
n wynosi 1, 2 albo 3, pod warunkiem, że gdy n wynosi 1 to jeden z R16 i R17 oznacza grupę -C(O)R28;
p wynosi 0 albo 1;
Q oznacza grupę -CH2-, -O-, S-, -SO-, -SO2- albo -NR17-;
R1, R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, albo (R1 i R4) albo (R2 iR3) albo (R1 i R3) albo (R2 i R4) razem tworzą mostek alkilenowy o1 do 3 atomach węgla;
R5 oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, grupy R7-arylowej, R6-(C3-C12)cykloalkilowej, R8-heteroarylowej, R10-(C3-C7)heterocykloalkilowej, -NR19R20,
-OR13 i -S(O)0-2R13;
R6 oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, R7-arylowej, -NR19R20, -OR13 i -SR13;
R7 oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, chlorowca, grupy (C1-C6)alkilowej, R25-arylowej, (C3-C12)cykloalkilowej,
-OCF3, -NR19R20,
-CONR19R20
-(C1-C6)alkilo-NR19R20, -NHSO2R
-NR20COR19,
COR
NHCOOC(CH3)3, -(C1-C6)alkilo-NHCOCF3, NHCONH-(C1-C6)alkilowej, albo
CN, -CF3, 19 SO2N(R26)2, -SO2R19 COCF3, -OCOR19, -OCO2R19, -COOR19
OR19, -(C1-C6)alkilo-OR -SOR19, -SR19, -NO2 (C1-C6)alkilo (C1-C6)alkilo-NHSO2-(C1-C6)alkilowej, -(C1-C6)-alkiloPL 195 633 B1
gdzie f wynosi 0 do 6; albo podstawniki R7 na sąsiadujących pierścieniowych atomach węgla mogą razem tworzyć pierścień metylenodioksylowy albo etylenodioksylowy;
R8 oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, chlorowca, grupy (C1-C6)alkilowej, R25-arylowej, (C3-C12)cykloalkllowej, -CN, -CF3, -OR19, -(C1-C6)alkilo-OR19,
-OCF3, -NR19R20, -(C1-C6)alkilo-NR19R20, -NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -NO2,
-CONR19R20, -NR20COR1
-COR19, -OCOR19,
-OCO2R19 i
COOR
R9 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, chlorowiec, -OR19, -NR19R20, -NHCN, -SR19 albo -(C1-C6)alkilo-NR19R20;
R10 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, -OR19, -(C1-C6)alkilo-OR19, -NR19R20 albo -(C1-C6)alkilo-NR19R20;
5 R11 jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z H, grupy R5-(C1-C6)alkilowej,
R6-(C3-C12)cykloalkilowej, -(C1-C6)alkilo(C3-C12)cykloalkilowej, -(C1-C6)alkilo-OR19, -(C1-C6)alkilo-NR19R20 i
gdzie q wynosi 1 do 3 i a wynosi 1 albo 2;
R12 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, chlorowiec, -NO2, -CF3, -OCF3, -OR19, -(C1-C6)alkilo-OR, -NR19R20 albo -(C1-C6)-alkilo-NR19R20;
R13 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, R7-arylową, -(C1-C6)-alkilo-OR19, -(C1-C6)alkilo-NR19R20 albo -(C1-C6)alkilo-SR19;
15 5
R14 i R15 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy R5-(C1-C6)alkilowej, R7-arylowej i ο
gdzie q wynosi 1 do 3, i a wynosi 1 albo 2;
R16 i R17 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy R5-(C1-C6)alkilowej, R7-arylowej, (C3-C12)cykloalkilowej, R8-heteroarylowej, R8-heteroarylo(C1-C6)alkilowej, -C(O)R28, -(C1-C6)alkilo-(C3-C7)heterocykloalkilowej, -(C1-C6)alkilo-OR19 i -(C1-C6)alkilo-SR19;
R19 i R20 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, (C3-C12)cykloalkilowej, arylowej i arylo(C1-C6)alkilowej;
R21 i R22 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, (C3-C12)cykloalkilowej, (C3-C12)cykloalkilo(C1-C6)alkilowej, (C3-C7)heterocykloalkilowej, -(C1-C6)alkilo(C3-C7)heterocykloalkilowej, R7-arylowej, R7-arylo(C1-C6)alkilowej, R8-heteroarylo(C1-C12)alkilowej, -(C1-C6)alkilo-OR19, -(C1-C6)alkilo-NR19R20, -(C1-C6)alkilo-SR19, -(C1-C6)alkilo-NR18-(C1-C6)alkilo-O-(C1-C6)alkilowej i -(C1-C6)alkilo-NR18-(C1-C6)alkilo-NR18-(C1-C6)alkilowej;
R18 oznacza H albo grupę (C1-C6)alkilową;
2 7 7
Z1 i Z2 każdy oznacza grupę R7-arylową, przy czym R7 niezależnie oznacza grupę (C1-C6)alkilową w pozycji orto albo chlorowiec w pozycji orto;
3
Z3 oznacza H albo grupę (C1-C6)alkilową;
R25 oznacza 1-3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, grupy (C1-C5)alkilowej, (C1-C6)alkoksylowej i chlorowca;
R26 jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej i R25-C6H4-CH2-;
7
R27 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, R7-arylo(C1-C6)alkilową albo (C3-C12)cykloalkilową;
R28 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, -(C1-C6)alkilo(C3-C12)-cykloalkilową, R7-arylową, R7-arylo-(C1-C6)alkilową, R8-heteroarylową, -(C1-C6)alkilo-NR19R20, -(C1-C6)alkilo-OR19 albo -(C1-C6)alkilo-SR19;
PL 195 633 B1 przy czym określenie grupa arylową, obejmujące składnik arylowy grupy aryloalkilowej, oznacza grupę karbocykliczną zawierającą od 6 do 15 atomów węgla i mającą co najmniej jeden pierścień aromatyczny, przy czym grupa arylowa, może być ewentualnie sprzężona z pierścieniami arylowymi, (C3-C7)cykloalkilowymi, heteroarylowymi albo hetero(C3-C7)cykloalkilowymi; i przy czym określenie grupa R7-arylowa oznacza, że dowolny z możliwych do podstawienia atomów węgla i azotu w danej grupie arylowej i/lub sprzężonymi(-ych) pierścieniu(-ach) jest ewentualnie i niezależnie podstawiony, i przy czym pierścień arylowy jest podstawiony 1-3 grupami R7;
heteroarylowa oznacza cykliczne grupy mające od 1 do 3 heteroatomów wybranych z O, S oraz N, przy czym dany hetero-atom(-y) występuje(-ją) w karbocyklicznej strukturze pierścienia i ma(-ją) liczbę zdelokalizowanych elektronów pi odpowiednią dla nadania aromatyczności, i aromatyczne grupy heterocykliczne zawierają od 5 do 14 atomów węgla, przy czym dana grupa heteroarylowa może ewentualnie być sprzężona z jednym albo więcej pierścieniem arylowym, cykloalkilowym, heteroarylowym albo heterocykloalkilowym; i przy czym dowolny z możliwych do podstawienia atomów węgla albo azotu w danej grupie heteroarylowej i/lub danym(-ych) sprzężonym(-ych) pierścieniu(-ach) może być ewentualnie i niezależnie podstawiony, przy czym pierścień heteroarylowy może być podstawiony o 1-3 grupami R8; a heterocykloalkilowa oznacza nasycony pierścień zawierajacy od 3 do 7 atomów węgla, korzystnie od 4 do 6 atomów węgla, zawierający 1 do 3 heteroatomów wybranych z -O-, -S- i -NR21 -, gdzie R21 ma znaczenie wyżej określone, przy czym ewentualnie dany pierścień może zawierać jedno albo dwa wiązania nienasycone, które nie nadają pierścieniowi charakteru aromatycznego; i przy czym dowolny z możliwych do podstawienia atomów węgla w pierścieniu może być podstawiony, i przy czym pierścień heterocykloalkilowy może być podstawiony 1-3 grupami R10; typowe grupy heterocykloalkilowe obejmują grupę 2- albo 3-tetrahydrofuranylową, 2- albo 3-tetrahydrotienylową, 1-, 2-, 3albo 4-piperydynylową, 2- albo 3-piroidynylową, 1-, 2- albo 3-piperazynylową, 2- albo 4-dioksanylową, morfolinową, grupę
albo
gdzie R17maznaczenie wyżej określone, t wynosi 0,1 albo 2.
2 7
Korzystna jest taka pochodna, w której każdy Z1i Z2 oznacza grupę R7-fenylową.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i typowe środki pomocnicze charakteryzująca się tym, że jako składnik aktywny zawiera leczniczo skuteczną ilość pochodnej piperydyny jak określona bezpośrednio powyżej w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Innym przedmiotem wynalazku jest pochodna piperydyny jak określona bezpośrednio powyżej do leczenia bólu, lęków, astmy, depresji albo nadużywania alkoholu, oraz zastosowanie takiej pochodnej piperydyny do wytwarzania leku do leczenia bólu, lęków, astmy, depresji albo nadużywania alkoholu.
Korzystnymi związkami według wynalazku są te, w których każdy z Z1 i Z2 oznacza grupę R7-arylową, w szczególności R7-fenylową. Korzystnie R7 oznacza grupę (C1-C6)alkilową albo atom chlorowca, przy czym korzystnie w pozycji orto.
Korzystne są związki, w których każdy z R1, R2, R3 i R4 oznacza atom wodoru, jak również związki, w których R1i R3 każdy oznacza atom wodoru, a R2i R4 tworzą mostek alkilenowy o 2 albo 3 atomach węgla.
7 7 2
Korzystne są związki, w których X1 oznacza grupę R7-arylową, na przykład R7-fenylową, a X2 oznacza OH (czyli X2 oznacza grupę o wzorze -(CH2)vOR13, w którym v wynosi 0, a R13 oznacza H) albo -NC(O)R28, związki, w których X1 oznacza grupę o wzorze
PL 195 633 B1
11 w którym R12 oznacza atom wodoru, a R11 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, -(C1-C6)alkilo(C3-C12)cykloalkilową, -(C1-C6)alkilo-OR19 albo -(C1-C6)alkilo-NR19R20; i związki, w których Z1 i Z2 tworzą razem grupę spirocykliczną o wzorze
11 19 w którym m wynosi 1, R17 oznacza grupę fenylową, a R11 oznacza grupę -(C1-C6)alkilo-OR19 al19 2 bo -(C1-C6)alkilo- NR19R2, albo grupę o wzorze (C^CeJ-alkilo—Ν
Związki według wynalazku są agonistami i/lub antagonistami receptora ORL-1 i dlatego mogą być stosowane w sposobie leczenia bólu, lęku, kaszlu, astmy, nadużywania alkoholu albo depresji, polegającym na tym, że ssakowi wymagającemu takiego leczenia podaje się skuteczną ilość wyżej określonej pochodnej piperydyny.
W sposobie leczenia kaszlu, ssakowi wymagającemu takiego leczenia podaje się: (a) skuteczną ilość agonisty receptora nocyceptyny ORL-1; i (b) skuteczną ilość drugiego środka do leczenia kaszlu, objawów alergii lub astmy, wybranego z grupy obejmującej: środki przeciwhistaminowe, inhibitory 5-lipooksygenazy, inhibitory leukotrienu, inhibitory H3, agonistów receptora b-adrenergicznego, pochodne ksantyny, agonistów receptora a-adrenergicznego, stabilizatory mastocytów, środki przeciwkaszlowe, środki wykrztuśne, antagonistów receptora tachykininy NK1, NK2 i NK3 i agonistów GABAB.
Związki według wynalazku mają też zastosowanie w kompozycji farmaceutycznej zawierającej agonistę receptora nocyceptyny ORL-1 i drugi środek wybrany z grupy obejmującej: środki przeciwhistaminowe, inhibitory 5-lipooksygenazy, inhibitory leukotrienu, inhibitory H3, agonistów receptora b-adrenergicznego, pochodne ksantyny, agonistów receptora a-adrenergicznego, stabilizatory mastocytów, środki przeciwkaszlowe, środki wykrztuśne, antagonistów receptora tachykininy NK1, NK2 i NK3 i agonistów GABAB; i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Określone powyżej związki według wynalazku mają zastosowanie do leczenia bólu, lęku, kaszlu, astmy, nadużywania alkoholu albo depresji, co obejmuje zastosowanie agonisty receptora nocyceptyny ORL-1, samego lub w połączeniu z drugim środkiem, do leczenia kaszlu, objawów alergii albo astmy.
Opisano także nowy związek, którego nie obejmuje wyżej opisany wzór, a jest to związek o następującym wzorze:
PL 195 633 B1
Krótki opis rysunków
Figura 1 przedstawia wpływ Związków A i B (patrz przykład 12) w porównaniu z baclofenem na kaszel wywołany przez kapsaicynę u świnek morskich.
Figury 2A i 2B przedstawiają zmiany objętości oddechowej (VT) po podaniu Związku A albo baclofenu, a fig. 2C przedstawia zmiany w częstotliwości oddechów (f) po podaniu związku A albo baclofenu.
Szczegółowy opis wynalazku
W opisie stosuje się terminy, których znaczenie, jeżeli nie zaznaczono inaczej, jest takie jak podane poniżej:
M+ oznacza jon molekularny cząsteczki w widmie masowym, a MH+ oznacza jon molekularny cząsteczki plus wodór w widmie masowym.
Bu oznacza grupę butylową; Et oznacza grupę etylową; Me oznacza grupę metylową; a Ph oznacza grupę fenylową;
grupa alkilowa (co obejmuje element alkilowy grup alkoksylowej, alkiloaminowej i dialkiloaminowej) oznacza proste i rozgałęzione łańcuchy węglowe zawierające od 1 do 12 atomów węgla, albo 1 do 6 atomów węgla; na przykład grupa metylowa, etylowa, propylowa, izo-propylowa, n-butylowa, t-butylowa, n-pentylowa, izopentylowa, heksylowa i im podobne;
grupa alkenylowa oznacza łańcuch alkilowy o 2 do 6 atomach węgla, zawierający jedno lub dwa wiązania podwójne w łańcuchu, na przykład, grupa winylowa, propenylowa albo butenylowa;
grupa alkinylowa oznacza łańcuch alkilowy o 2 do 6 atomach węgla, zawierający jedno wiązanie potrójne w łańcuchu, na przykład grupa etynylowa albo propynylowa;
grupa alkoksylowa oznacza resztę alkilową przyłączoną kowalencyjnie do sąsiedniego elementu strukturalnego przez atom tlenu, na przykład grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, butoksylowa, pentoksylowa, heksoksylowa i im podobne;
grupa arylowa (co obejmuje element arylowy grupy aralkilowej) oznacza grupę karbocykliczną złożoną z od 6 do 15 atomów węgla i posiadającą co najmniej jeden pierścień aromatyczny (na przykład grupę arylową stanowi grupa fenylowa), gdzie dana grupa arylowa, może być ewentualnie sprzężona z pierścieniami arylowymi, (C3-C7)cykloalkilowymi, heteroarylowymi albo hetero(C3-C7)cykloalkilowymi; i gdzie termin grupa R7-arylowa oznacza, że jakikolwiek z możliwych do podstawienia atomów węgla albo azotu w danej grupie arylowej i/lub sprzężonym pierścieniu(-ach) jest ewentualnie i niezależnie podstawiony, i gdzie pierścień arylowy jest podstawiony przez 1-3 grup R7. Przykładami grupy arylowej są grupa fenylowa, naftylowa i antrylowa;
grupa aralkilowa oznacza grupę alkilową, jak zdefiniowana powyżej, w której jeden lub kilka atomów wodoru reszty alkilowej jest podstawionych jedną do trzech grup arylowych; grupa arylowa ma znaczenie zdefiniowane powyżej;
grupa aryloksylowa oznacza grupę arylowa, jak zdefiniowano powyżej, która jest kowalencyjnie przyłączona do sąsiedniego elementu strukturalnego przez atom tlenu, na przykład grupa fenoksylowa;
grupa cykloalkilowa oznacza nasycony pierścień karbocykliczny składający się z 3 do 12 atomów węgla, korzystnie 3 do 7 atomów węgla; gdzie termin grupa R6-cykloalkilowa oznacza, że jakikolwiek z możliwych do podstawienia atomów węgla w danej grupie cykloalkilowej jest ewentualnie i niezależnie podstawiony, i gdzie pierścień cykloalkilowy podstawiony jest przez 1-3 grup R6;
grupa cykloalkiloalkilowa oznacza grupę alkilową, jak zdefiniowano powyżej, w której jeden albo więcej atomów wodoru w reszcie alkilowej jest podstawionych przez 1 do trzech grup cykloalkilowych, gdzie termin grupa cykloalkilowa zdefiniowano powyżej;
atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu;
grupa heteroarylowa oznacza cykliczne grupy zawierające od jednego do trzech heteroatomów wybranych spośród O, S oraz N, przy czym dany heteroatom(-y) zawarty jest w karbocyklicznej strukturze pierścienia i ma odpowiednią do zapewnienia aromatyczności liczbę zdelokalizowanych elektronów pi, przy czym aromatyczne grupy heterocykliczne zawierają od 5 do 14 atomów węgla, gdzie dana grupa heteroarylowa może być sprzężona z jednym albo więcej pierścieniem arylowym, cykloalkilowym, heteroarylowym albo heterocykloalkilowym; i gdzie dowolny z możliwych do podstawienia atomów węgla albo azotu w danej grupie heteroarylowej i/lub sprzężonym pierścieniu(-ach) może być ewentualnie i niezależnie podstawiony, i gdzie pierścień heteroarylowy może być podstawiony przez 1-3 grupy R8; typowe grupy heteroarylowe obejmują na przykład, grupę furanylową, tienylową, imidaPL 195 633 B1 zoilową, pirymidynylową, tiazolilową, 2-, 3- albo 4-pirydylową, albo N-1 lenek grupy 2-, 3- lub
4-pirydylowej, gdzie N-tlenek grupy pirydylowej może być przedstawiony jako:
grupa heteroaralkilowa oznacza grupę alkilową, jak zdefiniowano powyżej, w której jeden albo więcej atomów wodoru zastąpionych jest przez jedną albo więcej grup heteroarylowych, jak zdefiniowano powyżej;
grupa heterocykloalkilowa oznacza nasycony pierścień zawierający od 3 do 7 atomów węgla, korzystnie od 4 do 6 atomów węgla, zawierający 1 do 3 heteroatomów, wybranych spośród -O- , -Si -NR21-, gdzie R21 ma znaczenie określone powyżej, i ewentualnie dany pierścień może zawierać jedno albo dwa wiązania nienasycone, które nie nadają pierścieniowi charakteru aromatycznego;
i gdzie dowolny z możliwych do podstawienia atomów węgla w pierścieniu może być podstawiony, i gdzie pierścień heterocykloalkilowy może być podstawiony przez 1-3 grupy R10; typowe grupy heterocykloalkiIowe obejmują grupę 2- albo 3-tetrahydrofuranylową, 2- albo 3-tetrahydrotienylową, 1-, 2-, 3- albo 4-piperydynylową, 2- albo 3-pirolidynylową, 1-, 2- albo 3-piperazynylową, 2- albo 4-dioksanylową, morfolinową, grupę o wzorze
GN-R” albo —N \ w którym R17maznaczenie podane powyżej, a t wynosi 0,1 albo 2.
Jeżeli w zastrzeganej pochodnej piperydyny występuje ewentualne wiązanie podwójne w pierścieniu piperydynylowym, to jeden z X1 i X2 tworzy wiązanie z atomem węgla w pozycji 3, a drugi z X1 albo X2 nie oznacza atomu wodoru.
Jeżeli X1 i X2 tworzą grupę spiro, jak zdefiniowano powyżej, faliste linie na powyższych wzorach wskazują punkty przyłączenia do atomu węgla w pozycji 4 pierścienia, na przykład, tworzą się następujące wzory:
Pewne związki według wynalazku mogą występować w różnych postaciach stereoizomerycznych (na przykład enancjomery, diastereoizomery i atropoizomery). Wynalazek obejmuje wszystkie takie stereoizomery, zarówno w postaci czystej, jak i jako mieszaniny, również mieszaniny racemiczne.
Pewne związki mają charakter kwasowy, na przykład, związki mające grupę karboksylową albo fenolową grupę hydroksylową. Takie związki mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykłady takich soli obejmują sole sodu, potasu, wapnia, glinu, złota i srebra. Wynalazek obejmuje rów14
PL 195 633 B1 nież sole utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami, takimi jak amoniak, alkilowe aminy, hydroksyalkiloaminy, N-metyloglukamina i im podobne.
Pewne związki zasadowe również tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole, na przykład sole addycyjne z kwasem. Na przykład, atomy azotu pierścienia pirydynowego mogą tworzyć sole z mocnymi kwasami, podczas gdy związki zawierające zasadowe podstawniki, takie jak grupy aminowe, tworzą sole również ze słabszymi kwasami. Przykładami odpowiednich do tworzenia soli kwasów są kwas solny, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, szczawiowy, malonowy, salicylowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, askorbinowy, maleinowy, metanosulfonowy i inne kwasy mineralne i karboksylowe, są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Sole wytwarza się przez połączenie wolnej zasady z odpowiednią ilością pożądanego kwasu, co w prosty sposób daje sól. Wolne zasady można wydzielać przez traktowanie soli odpowiednio rozcieńczonym wodnym roztworem zasady, takim jak wodny roztwór NaOH, węglanu potasu, amoniaku i wodorowęglanu sodu. Wolne zasady różnią się nieco od swych soli pewnymi własnościami fizycznymi, takimi jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych, ale poza tym, w wynalazku, sole kwasu i zasady są równoważne ich wolnym zasadom.
Wszystkie takie sole kwasu i zasady są traktowane jako farmaceutycznie dopuszczalne sole objęte wynalazkiem a wszystkie sole kwasu i zasady, w wynalazku, są równoważne wolnym postaciom odpowiadających im związków.
Związki według wynalazku wytwarza się znanymi metodami ze znanych związków wyjściowych, albo wytworzonych znanymi metodami. Przykłady ogólnych metod i konkretne przykłady preparatywne podano poniżej.
2 1 2 3
Zwykle X1, X2-podstawione piperydyny alkiluje się Z1, Z2, Z3-podstawionymi halometanami w obecności nadmiaru zasad, takich jak K2CO3 i Et3N, w rozpuszczalnikach takich jak DMF, THF albo
CH3CN, w temperaturze pokojowej lub w temperaturach podwyższonych.
X1, X2-podstawione piperydyny są albo dostępne na rynku, albo wytwarza się je znanymi metodami. Na przykład 4-hydroksy-4-fenylo-piperydynę można przekształcić w 4-tBoc-amino-4-fenylopiperydynę zgodnie z poniższym schematem, gdzie Bn oznacza grupę benzylową, Ph oznacza grupę fenylową, a tBoc grupę t-butoksykarbonylową:
Dostępny na rynku 4-fenylo-4-piperydynol zabezpiecza się grupą benzylową, a uzyskany związek pośredni traktuje się następnie Me3SiCN. Uzyskany amid poddaje się hydrolizie wodnym HCl w CH3OH i otrzymuje związek 4-aminowy. Grupę aminową zabezpiecza się grupą tBoc, a grupę
N-benzylową usuwa się przez uwodornienie i otrzymuje się pożądaną pochodną 4-aminopiperydyny. 12
4-amino-piperydynę o zabezpieczonej grupie aminowej można poddać reakcji z Z1, Z2, 32
Z3-halometanem i potem usuwa się grupę zabezpieczającą. Amina (czyli X2 oznacza -NH2) może ulegać różnym standardowym przekształceniom, w wyniku czego otrzymuje się różne pochodne aminy. Na przykład, aminę poddać można reakcji z R22-karboksyaldehydem w obecności słabego reduktora, takiego jak Na(OAc)3BH albo ze związkiem o wzorze R22-L, w którym L oznacza grupę opuszczającą, taką jakCl albo Br, w obecności zasady, takiej jak Et3N.
1
Alternatywny sposób wytwarzania zastrzeganych związków, w których X1 oznacza grupę 72
R7-arylową, a X2 oznacza OH, wymaga przeprowadzenia alkilowania chlorowodorku 4-piperydonu
PL 195 633 B1
123 z Z1, Z2, Z3-halometanem, po czym reakcji ketonu z odpowiednio podstawionym bromkiem 7 1 1 1
R7-fenylomagnezu albo ze związkiem o wzorze X1-L1, w którym L1 oznacza Br albo I, i n-butylolitem. X1, X2 -podstawione pochodne piperydyny można przekształcać w inne zastrzegane pochodne piperydyny na drodze dobrze znanych reakcji przeprowadzanych na X1 i/lub X2. Na przykład, karboksyaldehydo-podstawioną piperydynę (czyli X2 oznacza grupę -CHO) można przekształcać w podstawioną piperydynę, w której X2 oznacza R13-O-CH2-, jak pokazuje poniższy sposób, dla związku,
1 2 1 2 3 4 3 w którym X1 oznacza grupę fenylową, każdy z Z1 i Z2 oznacza grupę fenylową, a R1, R2, R3 i R4, i Z3 oznaczają H:
2
Cyjano-podstawioną piperydynę (czyli X2 oznacza -CN) można przekształcić w podstawioną piperydynę, w której X2 oznacza R21R22N-CH2- albo X2 oznacza R28C(O)NH-CH2-, jak przedstawiono na poniższym schemacie dla związku, w którym X1 oznacza grupę fenylową R21, R1, R2, R3 i R4, i Z3 oznaczają H, a L oznacza grupę opuszczającą, taką jakCl albo Br:
1
Pochodne piperydyny, w których X1 oznacza zawierającą atom azotu i sprzężoną z benzenem grupę heterocykliczną, a R11 jest różny od atomu wodoru, wytwarza się w reakcji odpowiednich związków, w których R11 oznacza atom wodoru ze związkami o wzorze R11L (R11 jest różny od H, a L jak zdefiniowano powyżej).
Alternatywnie, wyjściowe X1, X2-podstawione piperydyny można podobnymi metodami prze1 2 1 2 3 kształcić w inne X1, X2-podstawione piperydyny przez reakcję z Z1, Z2, Z3-podstawionym halometanem.
W celu otrzymania pochodnych piperydyny, w których R1, R2, R3 i R4 nie oznaczają mostków alkilenowych, dostępne na rynku N- zabezpieczone 4-piperydony traktuje się fenylolitem a z otrzymanego związku przejściowego usuwa się grupę zabezpieczającą, i otrzymuje się pożądane związki, na przykład:
PL 195 633 B1
gdzie Pr oznacza grupę zabezpieczającą atom N, Ph oznacza grupę fenylową, a z wynosi 1-2. Pochodne Z1, Z2, Z3-halometylowe, w których Z1 i Z2 oznaczają grupę R7-fenylową, są albo dostępne na rynku, albo mogą być wytworzone przy użyciu procedury przedstawionej na poniższym schemacie:
Do wytworzenia związków, w których podstawniki Z są różne od grupy fenylowej, można zastosować procedury podobne albo inne znane w tej dziedzinie.
Związki według wynalazku oraz preparatywne związki wyjściowe do ich syntezy, przedstawiono w poniższych przykładach, które nie ograniczają zakresu wynalazku.
Następujące rozpuszczalniki i reagenty oznaczone są skrótami: tetrahydrofuran (THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH); kwas octowy (HOAc albo AcOH);
octan etylu (EtOAc); N,N-dimetyloformamid (DMF); i eter dietylowy (Et2O). Temperaturę pokojową oznacza skrót rt.
P r z y k ł a d 1
Mieszaninę 4-hydroky-4-fenylopiperydyny (1,5 g, 8,47 mmola) i K2CO3 (3,0 g, 21,73 mmola) w CH3CN miesza się w rt. Dodaje się a -bromo-difenylometan (2,5 g, 10,12 mmola) i reakcję miesza się przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, rozpuszcza w CH2Cl2, przemywa wodą, suszy (MgSO4) i zatęża. Chromatografia (SiO2, 9:1, heksan/EtOAc) daje tytułowy związek (2,6g, 90%). 1H NMR (CDCl3): d 1,80 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 7,2-7,6 (m, 15H).
PL 195 633 B1
Etap 1: Roztwór jednowodzianu chlorowodorku 4-piperydonu (5 g, 32,6 mmola) w CH3CN alkiluje się sposobem opisanym w przykładzie 1. Chromatografia pozostałości na krzemionce (95:5 heksan/EtOAc) daje pożądany związek.
Etap 2: Bromek 4-metylofenylomagnezu (0,5 M w THF, 1,75 ml, 0,87 mmola) dodaje się kroplami w temperaturze 0°C do roztworu produktu z etapu 1 (191 mg, 0,72 mmola) w THF. Roztwór miesza się w temperaturze 0°C przez 2 godziny, przerywa reakcję za pomocą wody z lodem, ekstrahuje EtOAc, przemywa H2O i solanką, suszy i zatęża. Chromatografia pozostałości na krzemionce (95:5 heksan/EtOAc, 93:7 heksan/EtOAc) daje tytułowy związek (0,091 g, 30%). 1H NMR (CDCl3): d 7,5 (m, 6H, ArH), 7,3 (t, 4H, ArH), 7,2 (t, 4H, ArH), 4,35 (s, 1H), 2,8 (d, 2H), 2,4 (m, 5H), 2,2 (td, 2H), 1,75 (d, 2H); MS (Cl) 358 (M+1); analiza elementarna dla C25H27NO.1,2 H2O: obliczono: C 79,2, H 7,82, N 3,69; znaleziono: C 78,90, H 8,02, N 3,85.
P r z y k ł a d 3
Do roztworu 3-bromotiofenu (0,15 g, 0,95 mmola) w Et2O dodaje się kroplami w temperaturze -70°C n-BuLi (2,5 M, 0,38 ml, 0,95 mmola) i miesza przez 2 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się roztwór produktu z etapu 1, przykład 2 (230 mg, 0,87 mmola) w Et2O (4 ml), powoli ociepla do rt przez 3 godziny, przerywa reakcję za pomocą schłodzonego NH4Cl (wodny), ekstrahuje Et2O, przemywa H2O, solanką, suszy i zatęża. Chromatografia pozostałości (95:5 heksan/EtOAc) daje tytułowy związek (90 mg). 1H NMR (CDCl3): d 7,5 (d, 2H), 7,35 (bt, 4H), 7,25 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 2,8 (d, 2H), 2,5 (t, 2H), 2,3 (dt, 2H), 2,0 (d, 2H); MS (Cl) 350 (M+1); analiza elementarna dla C22H22NOS.1,1HCl.0,9H2O; obliczono: C 65,11, H 6,43, N 3,54, S 7,8, Cl 9,61; znaleziono: C 65,27,
H 6,54, N 3,45, S 7,30, Cl 9,43.
P r z y k ł a d 4
PL 195 633 B1
Etap 1: 4-fenylo-4-piperydynokarboksyaldehyd (1,0 g, 5,29 mM) alkiluje się sposobem opisanym w przykładzie 1, etap 1 i otrzymuje pożądany produkt (1,69 g, 90%). 1H NMR (CDCl3): d 2,40 (m,
4H), 2,50(m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 7,20-7,50 (m, 15H), 9,42 (s, 1H).
Etap 2: Roztwór produktu z etapu1 (3,0 g, 8,45 mmola) schładza się do temperatury 0°C i traktuje NaBH4 (1,0 g, 26,32 mmola). Po 0,5 godziny mieszaninę reakcyjną traktuje się 1N HCl i zatęża. Pozostałość ekstrahuje się CH2Cl2, suszy (MgSO4) i odparowuje. Chromatografia kolumnowa pozostałości (4:1 heksan:EtOAc) daje żądany alkohol pierwszorzędowy. 1H NMR (CDCl3): d2,00 (m, 2H), 2,25 (m, 4H), 2,65 (m,2H), 3,65 (d, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 7,2-7, 6 (m, 15H).
Etap 3: Produkt z etapu 2 traktuje się NaH w DMF, w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny. Dodaje się CH3I i reakcję ociepla się do rt. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc, po czym wylewa na lód, ekstrahuje Et2O, suszy (MgSO4) i odparowuje. Chromatografia kolumnowa pozostałości daje tytułowy związek. 1H NMR(CDCl3): d2,10 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 7,21-7,52(m, 15H).
P r z y k ł a d 5
Etap 1: Roztwór chlorowodorku 4-cyjano-4-fenylopiperydyny (5,0 g, 22,4 mM) w DMF (30 ml) traktuje się Et3N (7,20 ml, 47 mM) i bromodifenylometanem (6,38 g, 25,80 mM) i miesza się w rt w atmosferze N2 przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod próżnią i rozdziela pomiędzy EtOAc i H2O. Warstwę organiczną przemywa się dwukrotnie wodą, po czym solanką i suszy (MgSO4), przesącza i zatęża. Chromatografia (SiO2, 19:1 heksan/EtOAc) daje 6,0 g (76%) pożądanego produktu. 1H NMR (CDCl3): d 2,21 (m, 4H), 2,49 (t, J=12,3 Hz, 2H), 3,11 (d, J=12,5 Hz, 2H), 4,46 (s, 1H),
7,45 (m, 15H).
Etap 2: Roztwór produktu (6,0 g, 17 mM) z etapu1 w Et2O (40 ml) schładza się do temperatury 0°C i dodaje się kroplami, w atmosferze N2 przez ponad 0,5 godziny, 1M roztwór LAH (34,10 ml, 34 mM). Mieszaninę reakcyjną ociepla się do rt, po czym ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną schładza się do 0°C i traktuje wodą (8 równoważników). Mieszaninę reakcyjną ociepla się do rt i miesza przez 1 godzinę. Uzyskany osad odsącza się i przemywa Et2O, a przesącz zatęża i otrzymuje 5,45 g (90%) pożądanego produktu. 1H NMR (CD3OD): d1,84 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 4,07 (s, 1H), 7,25 (m, 15H).
Etap 3: Roztwór produktu (0,2 g, 0,56 mM) z etapu 2 w CH2Cl2 (3 ml) traktuje się chlorkiem benzoilu (0,078 ml, 0,673 mM) i pirydyną (0,045 g, 0,568 mM) w rt przez 18 godzin w atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, po czym rozdziela pomiędzy H2O i CH2Cl2. Warstwę organiczną przemywa się wodą (2x) i solanką, po czym suszy (MgSO4), przesącza i zatęża. Chromatografia (SiO2, 3:1 heksan/EtOAc) daje 0,2 g (77%) pożądanego produktu. 1H NMR (CDCl3): d 2,13 (m, 6H),
2,66 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 4,07 (s, 1H), 7,11-7,65 (m, 20H).
Etap 4: Roztwór produktu (0,075 g, 0,16 mM) z etapu 3 w THF (3 ml) schładza się, mieszając, do temperatury 0°C. W atmosferze N2dodaje się LAH (stały,0,025 g, 0,065 mM) i mieszanie prowadzi przez 0,25 godziny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się następnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, po czym miesza przez 18 godzin w rt. Mieszaninę schładza się do 0°C i zatrzymuje reakcję wodą (8 równoważników). Mieszaninę reakcyjną ociepla się do rt i miesza przez 1 godzinę. Otrzymany osad odsącza się, przemywa Et2O, przesącz suszy (MgSO4) i zatęża. Chromatografia (obojętny Al2O3, CH2Cl2, po czym 3:1 CH2Cl2:EtOAc) daje 0,014 g (20%) tytułowego związku. 1H NMR (CD3OD): d1,90 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,05 (s, 1H), 7,01-7,38 (m, 20H).
PL 195 633 B1 »3^
Produkt z przykładu 5, etap 2 (0,2 g, 0,561 mM), bezwodnik octowy (3 ml) i Et3N (0,096 ml, 0,67 mM) łączy się i miesza w rt przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i rozdziela pomiędzy H2O i CH2Cl2. Warstwę organiczną przemywa się wodą (2x), solanką, po czym suszy (MgSO4), przesącza i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 0,214 g (95%) tytułowego związku. 1H NMR (CD3OD): d 1,87 (m, 5H), 2,16 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 4,07 (s, 1H), 7,12-7,40 (m, 20H).
P r z y k ł a d 7
Etap 1: Roztwór 4-fenylo-4-hydroksypiperydyny (10,0 g, 56,4 mM) w DMF (60 ml) traktuje się Et3N (8,28 ml, 59,2 mM) i bromkiem benzylu (7,37 ml, 62,10 mM) i miesza w rt w atmosferze N2 przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod próżnią, alkalizuje do pH8 za pomocą nasyconego NHCO3 i rozdziela pomiędzy EtOAc i H2O. Warstwę organiczną przemywa się dwukrotnie wodą, potem solanką i suszy (MgSO4), przesącza i zatęża. Chromatografia (obojętny Al2O3, heksan, następnie 1:1 heksan:EtOAc) daje 11,95 (80%) pożądanego produktu.
Etap 2: Do mieszaniny produktu (30,0 g, 0,112 mola) z etapu 1 i (CH3)3SiCN (59,94 ml, 0,448 mol), schłodzonej do -15°C w łaźni glikol etylenowy/CO2 w atmosferze, N2 dodaje się kroplami lodowaty AcO.H (47 ml), utrzymując temperaturę wewnętrzną -15°C. Kroplami dodaje się, mieszając energicznie, stężony H2SO4 (47 ml, 0,34 M), utrzymując temperaturę wewnętrzną -15°C. Usuwa się łaźnię chłodzącą i mieszaninę reakcyjną miesza się w rt przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód i doprowadza do pH7 za pomocą 50% roztworu NaOH, utrzymując temperaturę 25°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się CH2Cl2, i warstwę organiczną przemywa się wodą (2x), solanką, suszy (MgSO4), przesącza i zatęża. Rekrystalizacja z układu EtOAc/heksan (1:10) daje 22,35 g (68%) żądanego produktu. 1H NMR (CD3OD): d 2,10 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,82 (d, J = 11,50 HZ, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,20-7,43 (m, 10H), 8,05 (s, 1H).
Etap 3: Produkt z etapu 2 (20 g, 67,9 mM) i 5% (wagowo) układ stężonego HCl (w wodzie)/CH3OH (350 ml) miesza się w atmosferze N2 przez 48 godzin. Mieszaninę zatęża się i otrzymuje pianę, którą zawiesza się w Et2O i zatęża w celu usunięcia nadmiaru HCl. Otrzymany osad zawiesza się ponownie w Et2O, odsącza pod próżnią, przemywa Et2O i suszy pod próżnią, otrzymując (23 g, 100%) pożądanego produktu. 1H NMR (CD3OD) soli di-HCl: d 2,59 (t, J=13,3 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 13,3 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 13,50 Hz, 2H), 3,58 (d, J=13Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 7,56 (m, 10H).
Etap 4: Produkt z etapu 3 (24,10 g, 71 mM), CH2Cl2 (300 ml) (tBoc)2O (17,0 g, 78,1 mM) i Et3N (14,37 g, 0,142 M) łączy się i miesza w atmosferze N2 w rt przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy CH2Cl2 i H2O, a warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2x), solanką i suszy (MgSO4), przesącza i zatęża. Uzyskany osad zawiesza się w Et2O i poddaje działaniu ultradźwięków, przesącza i suszy, po czym otrzymuje się żądany związek (21,98 g, 90%). 1H NMR (CD3OD): d 1,09 (bs, 2H), 1,39 (s, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,34 (m, 4H), 2,65 (d, J=11,8 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,18-7,40 (m, 10H).
Etap 5: Produkt z etapu 4 (5,22 g, 14,2 mM), CH3OH (430 ml), Pd(OH)2/C (3,0 g) i NH4COOH (18,86 g, 0,298 M) łączy się i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2 przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit i przemywa CH3OH. Połączone
PL 195 633 B1 przesącze zatęża się i otrzymuje (3,90 g, 97%) pożądanego produktu. 1H NMR (CD3OD): d 1,10 (b,
2H), 1,39 (s, 7H), 1,90 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 7,17-7,41 (m, 5H).
Etap 6: Produkt z etapu 5 (2,74 g, 9,91 mM), CH3CN (85 ml), Et3N (1,75 ml, 12,40 mM) i bromodifenylometan (2,70 g, 10,9 mM) łączy się i miesza w rt w atmosferze N2 przez 18 godzin. Mieszaninę zatęża się, a pozostałość rozdziela pomiędzy H2O i EtOAc. Warstwę EtOAc przemywa się wodą (2x), solanką, po czym suszy (MgSO4), przesącza i zatęża. Chromatografia (obojętny Al2O3, heksan, po czym 4:1 heksan: EtOAc) daje 2,85 g (65%) pożądanego produktu. 1H NMR (CD3OD): d 1,07 (bs, 2H), 1,37 (s, 7H), 2,23 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,74 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 4,27 (s, 1H), 7,10-7,47 (m, 15H).
Etap 7: Produkt z etapu 6 (4,6 g, 10 mM), 1,4-dioksan (38 ml) i 4M roztwór HCl w 1, 4-dioksanie (25 ml, 101 mM) łączy się i miesza w rt w atmosferze N2 przez 4 godziny. Mieszaninę zatęża się, a pozostałość zawiesza się w Et2O i ponownie zatęża. Otrzymany osad zawiesza się ponownie w Et2O, poddaje działaniu ultradźwięków i produkt odsącza się pod próżnią, suszy i otrzymuje 3,27 g (80%) pożądanego produktu. 1H NMR (CD3OD) soli di-HCl: d 2,91 (m, 8H), 5,34 (s, 1H), 7,37-7,77 (m, 15H).
Etap 8: Do zawiesiny produktu z etapu 7 (0,3 g, 0,722 mM) w CH2Cl2 (3 ml) dodaje się w rt w atmosferze N2 2-tiofenokarboksyaldehyd (0,133 ml, 1,44 mM). Wartość pH mieszaniny reakcyjnej doprowadza się do 6 za pomocą Et3N i mieszaninę miesza się przez 0,5 godziny. Następnie dodaje się Na(OAc)3BH (0,230 g, 1,08 mM) i mieszaninę reakcyjną miesza się w rt w atmosferze N2 przez 3 godziny. Reakcję przerywa się nasyconym NaHCO3 (wodnym) i rozdziela pomiędzy Et2O i H2O. Warstwę organiczną przemywa się H2O (2x), solanką, suszy (MgSO4), przesącza i zatęża. Chromatografia (SiO2, toluen, następnie 1:19 EtOAc:toluen) daje 0,158 g (50%) pożądanego produktu. 1H NMR (CD3OD): d 1,96 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 4,24 (s, 1H), 6,76 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=3,6 Hz, 1H), 7,13-7,50 (m, 16H).
P r z y k ł a d 8
Etap 1: Roztwór 4-(2-okso-1-benzimidazolilo)-piperydyny w CH3CN alkiluje się stosując metodą opisaną w etapie 1 przykładu 1 i otrzymuje się żądany związek.
Etap 2: Do roztworu 3-[1-(difenylometylo)-4-piperydynylo]-1,3-dihydro-2H-benzimidaz-1-onu (2,5 g, 6,6 mmola) w DMF (25 ml) dodaje się NaH i miesza w rt przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodaje się w rt jodek n-butylu i miesza przez noc. Reakcję przerywa się wodą z lodem, ekstrahuje EtOAc, przemywa H2O i solanką, suszy (MgSO4) i zatęża. Chromatografia pozostałości na krzemionce (1:9 EtOAc/heksan) daje tytułowy związek (2,35 g). Tytułowy związek rozpuszcza się w Et2O, dodaje HCl w Et2O (8 ml, 1M), miesza przez 1 godzinę i odsącza sól HCl. 1H NMR (CDCl3): d 7,55 (m, 4H, ArH), 7,35 (m, 5H, ArH), 7,25 (m, 2H, ArH), 7,15 (m, 2H, ArH), 7,1 (m, 1H, ArH), 4,4 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,6 (dq, 2H), 2,1 (t, 2H, 1,8, m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,0 (t, 3H); ESI-MS 440 (M+1); analiza elementarna dla C29H33N3O.HCl. H2O: obliczono C 70,5, H 7,3, N 8,5, Cl 7,18; znaleziono: C 7,48, H 7,28, N 8,49, Cl 7,49.
PL 195 633 B1
Do roztworu 2-(chlorofenylo)fenylometanolu (300 mg, 1,38 mmola) w CH2Cl2 dodaje się w rt SOCl2 (247 mg, 2,07 mmola), miesza w rt przez 5 godzin, po czym zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w CH3CN, dodaje K2CO3, 4-hydroksy-4-fenylopiperydynę i Nal. Roztwór miesza się ogrzewając w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, przesącza i zatęża. Chromatografia pozostałości na krzemionce (9:1 heksan/EtOAc) daje tytułowy związek. 1H NMR (CDCl3): d 7,91 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,26 (t, 3H), 7,16 (t, 3H), 5,0 (s, 1H), 2,8 (dd, 2H), 2,5 (dq, 2H), 2,2 (dt, 2H), 1,75 (d, 2H). Tytułowy związek rozpuszcza się w eterze, dodaje HCl/Et2O (1M) i otrzymuje sól HCl. MS Cl 378 (M+1); analiza elementarna dla C24H24NOCl.HCl.0,2 H2O: obliczono: C 68,97, H 6,13, N 3,35, Cl 16,96; znaleziono: C 68,87, H 6,04, N 3,35, Cl 17,00.
P r z y k ł a d 10
Etap 1: Roztwór jednowodzianu chlorowodorku 4-piperydonu (880 mg, 5 mmoli) w CH3CN alkiluje się mandelonitrylem (nitrylem kwasu migdałowego) (1 g, 7,51 mmola) stosując metodę opisaną w przykładzie 9. Chromatografia pozostałości na krzemionce i rekrystalizacja (EtOAc) daje żądany związek (630 mg).
Etap 2: Do roztworu produktu z etapu 1 (330 mg, 1,185 mmola) w THF dodaje się w temperaturze 0°C roztwór bromku 2-metoksyfenylomagnezu w THF (24 ml, 0,5M, 11,58 mmola). Odstawia się łaźnię lodową i mieszaninę reakcyjną miesza ogrzewając w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Reakcję przerywa się za pomocą NH4Cl (wodny roztwór), ekstrahuje EtOAc, przemywa solanką, suszy i zatęża. Chromatografia pozostałości (95:5, 9:1 heksan/EtOAc) daje tytułowy związek (330 mg). 1H NMR (CDCl3): d 7,76 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,03 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 4,88 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,94 (d, 1H), 2,82 (d, 1H), 2,45 (td, 2H), 2,26 (t, 2H), 1,78 (d, 2H). Tytułowy związek rozpuszcza się w Et2O, dodaje HCl w Et2O, miesza przez 1 godzinę i odsącza, w wyniku czego otrzymuje się sól HCl. MS FAB 374,1 (M+1); analiza elementarna dla C25H27NO2.HCl.0,15H2O: obliczono C 72,77, H 6,91, N 3,39, Cl 8,59; znaleziono: C 72,76, H 7,02, N 3,59, Cl 8,83.
PL 195 633 B1
P r z y k ł a d 11
Etap 1: Roztwór 1-fenylo-1,3,8-triazaspiro-[4,5]dekan-4-onu (0,5 g) w CH3CN alkiluje się stosując metodę opisaną w etapie 1 przykładu 1 i otrzymuje się żądany związek.
Etap 2: Produkt z etapu 1, 1-fenylo-8-(difenylometylo)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (0,4 g) alkiluje się za pomocą CH3I stosując metodę opisaną w etapie 2 przykładu 1, i otrzymuje się tytułowy związek (0,25 g). 1H NMR (CDCl3): d 1,70 (d, 2H), 2,85 (m, 6H), 3,05 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,20-7,60 (m, 12H).
Stosując metody z przykładów 1 do 11, używając odpowiednich związków wyjściowych, wytwarza się związki przedstawione w poniższych tabelach.
T a b e l a 1
gdzie X1 zdefiniowano poniżej:
Χ1 Dane fizyczne
Η C24H25N FAB 283,3 (100). 167r2 52)
OMe C25H27NO FAB 358 (80). 167 (70)
OEt C26N29NO:HCI FAB 342 (67) 167 (100)
C27H31NO ESI 386,1 (79). 167 (100)
C3iH3iNO:HCI ESI 434,2 (62), 167 (100)
CN θ25Η24Ν2 FAB 353,2 (53), 275.10 (24).
CHO C25H25NO Ci 356 (28), 167 (100)
CH2OH C25H27NO Cl 358,1 (37), 167 (100)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 1
θ32^33ΝΟ:ΗΟΙ FAB 448.1 (46), 167.2 (100)
CH2OMe C25H27NO FAB 357.10 (10), 167 (100)
CH2OEt C26H29NO Cl 373.3 (12), 372(42), 167 (100)
xo C30H34NO Cl 440.25 (33), 439.2 (100), 167.2 (89)
ch2nh2 C25H28N2:2HCI ESI 357.10 (37), 167 (100)
ch2nhcoch3 C27H3oN20 ESI 399.1 (53), 167.0 (100)
ώΦο C32H32N2O FAB 462.1(15), 461.1(41), 393 (8)
^γο C32H34N2:HCI ESI447.1 (100), 281.1 (29)
C33H32N2F3:HCI ESI 515(100), 349.10 (33), 167 (49)
ch2nhch2ch3 C27H32N2:HCI ESI 385.1(100), 219.10 (26), 167 (76)
H OH C2gH3eN2O:HCI Cl 429 (53), 351 (100) 327 (13), 167 (34)
VnK-OCH3 H C2gH32N2O2 Cl 429 (100),351 (9), 261 (11), 167 (81)
H C28H34N2O:HCI Cl 415(100), 327 (33), 167 (65)
0 Λ \ N (CH2)3NMe2 H C3iH39N3O:HCI ESI 470 (100), 304 (51), 259 (16), 167 (46)
N (CH2)3NMe2 H C3iH4iN3:HCI ESI 456(100),290(11),167 (11)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 1
C3oH3oN202 ESI 451(100), 283 (8). 167 (94)
1 ζ-χ Η C34H43N3O:HCI ESI 510 (88). 344 (73), 167 (100)
(ΟΗ2)3ΝΗ-θ Η C32H4iN3:HCI ESI 468 (98), 302 (22), 167 (100)
^2¼ C31H31N3O:HCI Cl 462(100),384(4),167(45)
C3oH32N20:CI ESI 437 (100), 271 (11), 167 (41)
Χ^Ν^ρ^ο C3oH32N20:HCI ESI 437 (87), 271 (7), 167 (100)
Χ^Ν'^^Χ C3oH32N2S:HCI ESI 453 (92). 167 (100)
‘'fO C3oH32N2S:HCI ESI 453 (100), 287 (6), 167 (78)
C32H3sN2S:HCI ESI 481 (69), 340 (5), 167 (100)
n^N/(CHz)3SMe 1 Η C29H35N2S:HCI ESI 445 (100), 399 (3). 279 (11), 167 (84)
Λρ^-^ (CH2)3CF3 Η C29H33N2F3:HCI ESI 467 (69), 167 (100)
CH2NMe2 C27H32IM2:HCI FAB 385.3(100),219.2 (6).162.2 (77)
νη2 C24H2eN2:HCI ESI 343 (48). 326 (70), 167 (100)
NH(CH2)3NEt2 C31 H4i N3:HCI ESI 456 (72), 326 (74), 167 (100)
C2gH3oN20:HCI Cl 423 (60), 326 (100), 167 (74)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 1
Η C31 H39N3:HCI ESI 454(76), 326 (60), 167 (100)
C29H3oN2S:HCI FAB 439 (90), 326 (25), 167 (100)
NHMe C25H28N2:HCI ESI 357 (20), 326 (87), 167 (100)
NMe2 C26H3oN2:HCI ESI 371 (11), 326 (81), 167 (100)
T a b e l a 2
1 gdzie X1 zdefiniowano poniżej:
X1 Dane fizyczne
a. C24H25NO FAB 343,1 (13),342.1 (26)
U. C24H24BrNO ESI 424 (20) 422 (18) 167-2 (92)
‘U C24H24NOCI Cl 363 (43), 362 (22), 167.20 (100)
'Uz. C24H24FNO 361 (22), 167.2 (75)
benzyl C25H27NO Cl 358,1 (62), 167 (78)
n-propylo- C27H3iNO:HCI
fenyl FAB 386,1 (46), 167 (100)
:u C25H23NOF3CI El 369 (3), 368 (14), 167 (100)
,,u. C25H24F3NO FAB 413(31), 412 (57), 167 (100)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 2
'U C25R27NO2 Cl 374,45(Μ+1), 266.30 (39%). 167.25 (100%)
Μθ2Νγ^%>. UU C26H30N2O FAB 387 (86%), 369 (22%)
Χι, C2SH26NOF FAB 376.2 (68%), 375.2 (32%). 358.20 (6)
C25H27NO2 Cl 374,45 (58%), 375.45 (27), 356.35 (29)
ci-Ο-Λ C24H24CINO Cl 378.35 (31%), 377.35 (18%),360.30 (22)
C25H27NO Cl 358.35 (68), 357.35 (38). 340.35 (47), 167.25 (100)
λ γΑΑλ C24H23F2NO Cl 380.35(28%), 379.35 (22), 362.35 (23), 167.25 (100)
“U C25H27NO Cl 358,35 (63). 357,35 (43), 340,35 (53). 167,25 (100)
α; C25H27NO Cl 358,35 (49), 357,35 (41), 340,35 (35), 167,25 (100)
Xk C24H24RNO Cl 362,35 (41), 361,35 (2I8), 344.35 (39). 167,.25 (100)
υζ C2BH25NO FAB 368(37), 367 (38). 366(100), 290 (41)
CC C25H27NSO FAB 375 (10), 374,20 (40), 306,7 (13)
UU C25H27NSO FAB 390 (22), 389(27), 388 (100), 312 (48)
,¾ C24H23NOF2 380,2 (11), 379,2 (16). 378,2 (31)
E,ru C26H29NO Cl 373,45 (22), 372,40 (82), 354,35 (60), 167.25 (100)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 2
α C24H31NO FAB 350.3 (4). 349.3 (7), 348 917)
η heksyl C24H33NO FAB 352 (85). 274 (189)
π propyt C27H31NO ESI 386 (70). 167 (100)
η butyl C28H33NO ESI 400.1 (68). 167 (100)
Υ C2iH25NO:HCI ESI 308.1 (32). 167.0 (100)
/l· C22R23NO2łHCl Cl 334.25 (34). 333.25 (26), 316.25 (41). 167.25 (100)
/l· C22p23NOS:HCI Cl 350.25 (32). 349,35 (24). 332.25 (41), 167.25 (100)
C22H23NOS:HCI Cl 350.25 (27). 349.35 (18). 332.25 (20), 167.25 (100)
α C23H24N2O:HCI ESI 345.1(68). 167 (100)
0 C22R23NO2 Cl 334.25(37), 333.25 (24), 316.25 (31), 167.25 (100)
Ό, C2sH24N2O:HCI FAB 369.3 (3). 368.3 (6), 367.3 (13)
C2iH27NO:HCl Cl 310.40 (38), 309.40 (25), 292.40 (33). 167.25 (100)
σ; C24H24NOF:HCI FAB 362.1 (100), 232.1 (11)
¢22^29^^-^^1 FAB 324.30(100)
C2iH25NO:HCI Cl 308.2 (64). 307.2 (30), 290.2 (57). 167.25 (100)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 2
Me Y C23H25NOS:HCI Cl 364.15 (69), 346.15 (71), 167.25 (100)
ζ>/. C21H22N2SO:HCI Cl 351.1 (52), 350.1 (8), 266.15 (12), 167.2 (100)
Me C27H28N2O:HCI FAB 397.2 (80), 167.2 (100)
^^ch2nh2 C25H28N2O:HCI ESI 373.1 (28), 167 (100)
cf0H C25H27NO2:HCI ESI 374.1 (43), 167 (100)
T a b e l a 3
gdzie Z1 i Z2 zdefiniowano poniżej:
Z1 Z2 Dane fizyczne
Y Y C24H24NOCI Cl 380 (30). 378.1 (100), 201 (100)
,Y Y C24H23NOF 2 Cl 380.15 (79), 379.15 (47), 362.05 (100)
γ Y C23H2dN2O:HCI ESI 345.1(69), 327.1 (49). 168 (100)
G C23H24N2O:HCI ESI 345.1 (58), 168 (100)
G G C25H27NO:KCI Cl 358.20 (60), 340.20 (51), 181.25 (100)
G Y„ C24H24NOBr:HCI ESI 424.1 (17), 422 (17), 247.1 (100). 245.1 (99)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 3
σ' <σ C25H27NO:HCI ESI 358.1(32.70), 181 (100)
σ' u C24H24NOCI:HCl Cl 380.10 (30), 378.15 (100)
& C26H29NO:HCI ESI 372,1 (24), 195.1 (100)
σ' X, C25H27NO:HCI ESI 358.1 (48%), 181.1 (100)
σ' . CF’ Ύ) C25H24ONF3:HCI ESI412.1 (56), 235 (100)
σ' ΎΓ C25H24ONF3:HCI ESI 412.1 (73), 235.1 (100)
σ' y CHjCHj Ό C26H29NO:HCI ESI 372.1 (39), 195.1 (100)
σ' ό C24H24NOBr:HCI ESI 424.10 (48), 422.1(47), 245.1 (100)
σ' % C22H23NOS:HCI ESI 350.1 (31), 173 (100)
σ' X, C25H24ONF3:HCI ESI 412.1 (54), 235.10 (100)
σ' 'ti C24H24NOF:HCI ESI 362.1 (23), 185.1 (100)
σ' ίό C24H23NOF2:HCI Cl 380.15 (100), 362.15 (89), 203.25 (99)
CI α CI Ό C24H23NOCI2;HCI ESI 416.1 (7), 414 (32), 412 (45), 235.1 (100)
σ' X C25H24N2O2F2:HCJ FAB 423.2 (100), 218.0 (18)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 3
ά 'ό C24H23NOF2:HCI Cl 380,15 (79), 379.15 (45). 362.05 (100)
σχ Λ-ο^Ο C26H29NO2:HCI FAB 388.3 (100), 266.1 (15)
σχ OCH, ό C25H27NO2:HCI FAB 374.1 (100), 197 (73)
σχ Αθο, C24H24NOCI:HCI FAB 380.1(27), 378.2 (80), 201.0 (100)
σχ ή0Γ C25H27NO:HCI ESI 358.1 (15), 181.1 (100)
metyl Ό Ci gH23NO:HCI ESI 282.1 (100), 160.0 (84.5)
etyl ΖΟ C2oH25NO:HCI ESI 296.1 (100), 160.0 (84)
Ό C2iH27NO:HCI ESI 310.1 (100). 160.1 (52)
Ό C22H29NO:HCI ESI 324.1(100), 160.1 (52)
ΖΟ C23H3iNO:HCI Cl 338.3 (100), 266.20 (77), 160.35 (17)
ζο C24H33NO:HCI ESI 352,1 (100), 160.0 (41.83)
yO χο C23H29NO:HCI ESI 336.1 (66.39), 160.0 (63), 159 (100)
^ο Ό C23H3oN202:HCI ESI 367.1 (35), 190 (100)
Ό C23H31NO:HCI ESI 338.1 (100), 161.0 (36), 160 (70)
PL 195 633 B1
T a b e l a 4
gdzie X1, X2, Z1 i Z2 zdefiniowano poniżej:
Χ1 Χ2 Ζ1 Z2 Dane fizyczne
Ολ νη2 Ό C22H30N2:HCI ESI 323(71), 306 (100), 160(31)
Ολ Ό C27H34N2S:HCI ESI 419 (23), 306 (100)
Ολ ch2nh2 Ό C23H32N2:HCI ESI 337 (96), 174 (100), 160 (19)
Ολ Ό C28H36N2S:HCI ESI 433 (100), 320 (65), 174 (58)
Ολ νη2 ch3 0' Ό C25H20N2:HCI Cl 357 (47), 340 (24), 279 (8), 181(100)
Ολ >>N^S-S Η V Ό C28H36N2S:HCI ESI 433 (100), 320 (42), 174 (77)
Ολ ch3 Ο Ό C30H32N2S:HCI ESI 453 (24), 340(27), 181 (100)
Ολ νη2 ch3 ίτ ch3 '0 C28H3oN2:HCI ESI 371 (16) 195 (100)
Ολ ch3 ir ch3 'ó C3,H34N2S:HCI ESI 467 (25), 354 (30). 195 (100)
Ολ νη2 Cl ćr Cl o C24H24N2CI2:HCI ESI 413 (18), 411 (26). 396 (39). 394 (51). 237 (69), 235 (100)
*'Ό/. ΟΗ ch3 0' ch3 'ó C26H28BrNO:HCI 450 (12), 195.1 (100)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 4
'Ό; OH ch3 0' ch3 G C26H28FNO:HCI ESI 390.1 (9.6), 195.1 (100)
A OH ch3 ó ch3 G C26H28CINO:HCI 407.1 (5), 195.1 (100) 406.1 (16)
Ολ '“U ch3 Ćr ch3 G C31H32N2OS ESI 481 (25). 195 (100)
Ga 0 γ X A’N ch, Η 3 ch3 ćr ch3 G C28FI32N2O Cl 413(31), 354 (8), 195 (100)
Ga Cl 0' Cl G C29H2BCI2N2S: HCl ESI 509 (10), 507 (14), 396 (56), 394 (77), 237 (68). 235 (100)
Ο?Η’ OH Cl óx Cl 'ó ^25^26^20012^01 ESI 443(42), 441 (56), 425 (31), 235 (100)
Ga < jn N^^SCHa H ch3 0' ch3 G ^30^36^208 ESI 473 (39), 195 (100)
Ga /'nAq ch3 0' ch3 G C^H^NjO ESI 475 (41), 195 (100)
Ga o PnX°ch3 H ch3 Ó ch3 G C29H34N2O2 ESI 443(31), 195 (100)
Oa ζίΑ? ch3 0' ch3 G CaoH^NsOrHCl ESI 439 (17), 195 (100)
Ga uUo ch3 6' ch3 G C34H42N2O:HCI ESI 495 (30), 195 (100)
Ga -'no ch3 ĆF ch3 G C^I^HCI ESI 461 (17), 354 (28), 195 (100)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 4
G, ο /rA~CH3 Η CI Υ Cl ?Ó 0^6^6^0012 ESI 455 (57). 453 (75), 396 (7). 394 (10). 237 (73). 235 (100)
OH ch3 ch3 'ó C29H3i N2O3F3:HCl FAB 497.2 (507), 195.1 (100)
α. Ο ^N^CHa Η 3 Ο - C24H32N2O:HCI ESI 365 (100). 219 (31), 160 (23)
Ga Ο A^N^CHa Η Ο ch3 'ó C27H3oN20:HCI ESI 399 (60), 181 (100)
α /Α- Η ch3 ćr ch3 'ó 029Η34Ν2Ο:Η0Ι ESI 427 (41), 195 (100)
Ολ ch3 ż ch3 'ó C30H36N2O;HCI ESI 441 (47), 195 (100)
Ολ 0 /ΝΧ^Η2 Η CHa . Ćf QH3 Ό C2 gH 32N 3O i HCI ESI 428 (41), 195 (100)
co' ΟΗ Cl 0' Cl 'ó C27H3oCI2N20 FAB 469.2 (30), 235.1 (100)
υ ΟΗ Cl óx Cl 'Ó C2eH32C*2N2O3S Cl 549.15 (69), 548.15 (37), 547.15 (100)
ΟΗ Cl ó Cl 'ó C2BH32CI2N2O3S FAB 549 (60), 547.1 (87)
\ρ CęT- ΟΗ Ci 0' Cl Ό C27H3qCI2N2O3S FAB FAB 535 (78). 533 (100)
QsC ΟΓ« ΟΗ Cl 0' Cl Ύ C26H2eCI2N2O3S FAB 523 (25)
οζο. ΟΗ Cl ĆF Cl 'ó C3oH35CI2N30 FAB 524.40(20), 330.3 (100)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 4
cęcv V-Ph OH Cl ćr Cl G CagHagCIzNjO FAB 600.5 (50), 330.4 (70)
CC' OH Br G C2sH27BrN2O FAB 453.2 (100), 245 (100)
CC' OH Ox C25H26N2F2O FAB 410.2 (25), 409.2 (100), 203.2 (50)
CC' OH xr C27H32N2O FAB 401.2 (95), 195 (100)
OTH! OH u C25H2gCI2N2O 441.1 (40). 235 (42), 157 (100)
Oz OH O ch2oh Ό C25H27NO2 Cl 374.25 (52), 356.2 (100), 178.25 (40), 160.25 (57)
Oz. OH O COOH Ό C2SH25NO3 FAB 388.23 (100), 210.8 (21), 168.28 (20)
γ- OH O -(CH2)4CH3 C24H34N2O FAB 368.3 (30), 367.3 (100)
CC' OH O -(CH2)3CH3 C23H32N2O GAB 353.3 (100)
CC·' OH 0' G C25H26N2F2O FAB 410.6 (35), 409.4 (98), 203.1 (65)
CęNHCH= OH Cl G Cl G C26H2gCI2N2O FAB 457.3 (70), 455.3 (100). 237 (30). 235.1 (52)
CC' OH H Cl G CigH23N2OCI FAB 331.2 (100),
CC' OH CH3 O G C27H32N2O FAB 402.1 (20.46). 401.1 (44.89), 195.1 (100) I
PL 195 633 B1
c.d. tab. 4
OT' OH O Cl to C25H27CIN2O ES 409.2 (55). 40Θ.2 (45). 407.2 (95)
Ο?' OH O ch3 Ό C26H3oN20 ES 387 (100)
Oz OH ov CHO Ό C2SH25NO2 Cl 372.15 (100), 354.15 (38). 195.15 (37)
o, OH och3 óv och3 Ό θ26^29ΝΟ3 FAB 404.3 (100), 227.1 (70)
CC OH H cż C2iHMN2O FAB 331.4 (100), 266.2 (20)
07“ OH CH3(CH2)3- to C^H^O FAB 367.2 (100)
.CC OH O C27H32N2O ES 401.1 (46), 195.1 (100)
OH O ch3 to C3i H3BN2O3 ES 487 (100)
Oz n/^NH2 0 Cl 0' Cl 'ó θ27^29θΐ2Ν3Ο ESI 484.2 (72), 482.2 (100), 237 (60). 235.0 (65)
Oz H \,nY^nh2 0 Cl ĆF Cl C26H27CI2N3O ESI 470.1 (80), 468.1 (100), 235 (78)
Oz .-N NCH3 T 0 Cl to Cl to C26H27CI2N3O ESI 470.2 (78), 468.2 (90), 237.0 (65). 235 (100)
o, 0 ch3 ćr ch3 to C29H35N3O ESI 442.3 (100)
OC OH Br ćr Br to C25H26N2OBr 2 ESI 533 (55). 531 (100), 324,8 (30)
PL 195 633 B1
T a b e l a 5
gdzie R11, Z1 i Z2 zdefiniowano w poniższej tabeli, a Ac oznacza grupę acetylową, Me oznacza grupę metylową, a Et oznacza grupę etylową:
R11 CH(Z1)(Z2) Dane fizyczne
H Benzhydryl
O' Benzhydryl Cl 480 (100), 167.25 (22)
Benzhydryl C29H3łN3O3.’HCI Cl 470.15 (100). 167.25 (25)
cpx· Benzhydryl C29H3iN3O1HCI Cl 438.20 (100), 167.25 (29)
Benzhydryl C30H33N3O:HCI FAB 452.3 (100). 167.0 (92)
λχ Benzhydryl C29H33N3O:HCI Cl 440.20 (100). 167.25 (22)
Me Benzhydryl C26H27N3O:HCI Cl 398.15 (100). 167.25 (39)
Et Benzhydryl C27H29N3O:HCI Cl 412.15 (100). 167.25 (32)
n propyl Benzhydryl C28H31 N3O:HCI ESI 426.1(14). 167 (100)
n butyl Benzhydryl C29H33N3O:HCI ESI 440.10 (100). 167.10 (33)
izopropyl Benzhydryl C28H31N3O:HCI ESI 446.10 (28). 167. (100)
Benzhydryl C20H31N3O2:HCI ESI 442.10 (15). 167. (100)
Benzhydryl C27H29N3O2:HCI FAB 428.3 (65). 232.1 (57)
H t C23H29N3O:HCI ESI 364.1 (58). 218.1 (100)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 5
C25H33N3O2:HCI ESI 408.1 (93). 262.1 (100)
n pentyl Benzhydryl C30H35N3O :Hcl ESI 454.1 (46), 167.1 (100)
n-heksyl Benzhydryl C31H37N3O:HCI ESI 468.1 (26), 167 (100)
Benzhydryl C2BH31N3O2:HCI ESI 442.10 (15), 167 (100)
o-> O*ó C31 H35N3O:HCI ESI 466.1 (44), 181.1 (100)
MeO^/s/ 0¾ C29H33N3O2:HCI ESI 456.1 (48). 181.10(100)
H < C24H3,N3O:HCI Cl 378.25 (100), 306.20 (22), 218.20 (24)
H C26H27N3O:HCI ESI 398.10 (44), 181.1 (100)
1 wv 00 C27H33N3O:HCI ES! 416.10(36), 286.1 (39)
C30H3iN3OCI2:HCI ESI 522.1 (79). 521.1 (48). 520 (100)
Benzhydryl C30H34NjO:HCI Cl 439.25 (100), 168.30 (20)
H CHj , CH3 1 **r-* 1 C27H39N3O:HCI Cl 412.20(32), 218.20 (42). 195.35 (100)
z o Benzhydryl C29H3tN3O3:HCI ESI 470.1 (100), 167.1 (77.40)
C25H23N3CI2O:HCI ESI 452.1 (100), 235 (85)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 5
θ30^33Ν3θ2θΙ2-ΗΟΙ ESI 525.1 (39). 524.1 (82). 522 (100)
och3 C2eH29N3OCI2:HCI ESI 511.1 (46).510(100). 514(20). 513.1 (33.50)
CazHagNaOiHCI ESI 482.1 (48). 195.1 (100)
_£>CH3 Z z C3oH35N302:HCI ESI 471.1 (13). 470.1 (30). 195.1 (100)
H , ę* CasHwNaOCkHCi FAB 420.2 (35). 418.2 (100), 201.0 (75)
H 0*0 C25H24N3OF:HCI Elemental Analysis C: 68.12; H: 5.83; N; 9.48; Cl; 8.21; F:; 4.59
Benzhydryl C2eH32N4O:HCI ESI 442.1 (39). 441.1 (92), 167 (100)
IZ l. Benzhydryl C2gH34N4O:HCI ESI 455.1 (100). 290.1 (14), 289.1 (57.88). 167 (94)
Ą>/NH2 Benzhydryl C27H3oN40:HCI ESI 428,1 (42). 427.1(97), 167 (100)
H Ą-^,Νγ Benzhydryl C30H35N4O.HCI ESI 470.1 (48). 469 (100). 303 (93), 167 (82.75)
Λ^\Χ^Μβ2 Benzhydryl CaHaMOtHCI ESI 457,1(13). 456 (57). 455.1 (100). 167 (72)
JDMe 0 Benzhydryl Ο2βΗ29Ν3Ο3 FAB 456.2 (78). 167.0 (100)
sfs. .OMe vf o Cl . ćę C22H23CI2N3O3 FAB 450.1 (27). 448.0 (100)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 5
H -AZ* C24H31N3O FAB 378.4 (100), 218.2 (30)
O Benzhydryl C31H35N3O3 498.2 (100), 167.1 (90)
Χ^^γ-0Η o Benzhydryl C29H31N3O3 ESI 470.1 (100), 167.1 (55)
Cl . rv C23H27CI2N3O ESI 434.1 (80), 432.1 (100) 4
Xp^0Me Cl . ćf xACi C22H25CI2N3O2 ESI 436.1 (58), 434.1.(100)
Cl . 1 όζ C23H27CI2N3O ESI 434.1 (35), 432.1 (100)
o~>. Cl . 1 *A/' όζ, C24H27CI2N3O ESI 446.1 (77)), 444.1 (100)
Ąyt*2 0 Cl , I <s\r <x CsłiHyyCIsłNaO? FAB 435.1 (78), 433.1 (100)
gdzie R11, Z1 i Z2 zdefiniowano w poniższej tabeli:
R11 CH(Z1)(Z2) Dane fizyczne
H Benzhydryl
Y Benzhydryl C29H33N3O ESI: 440 (100) 167 (80)
Benzhydryl C29H31N3O ESI: 438 (100)167(99)
Benzhydryl C30H3SN3O ESI: 454(100) 167(94)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 6
Benzhydryl C29H29N3O ESI: 436 (99) 167 (100)
CH3 Benzhydryl C27H29N3O FAB: 412(100)
Benzhydryl C2aH3-(N3O FAB: 426(100)
χΑ n OEt Benzhydryl C30H33N3O3 FAB: 484 (7) 261 (14) 167 (100)
·χ~<1 Benzhydryl C3q H33N3O ESI: 452 (100) 167 (60)
Benzhydryl C^H^N.O ESI: 494(100) 167(30)
Benzhydryl C31H35N3O. HCl FAB: 466(100)
ο Benzhydryl C3oH33N303 .HCl FAB: 484 (100) 167 (41)
ci/ Η Γ Benzhydryl θ33^3βΝ4Ο2 · HCl FAB: 523(100)
Η Fxfa. C26H25N3F2O . HCl ESI: 434 (29) 203 (100)
Η 1 u\/v* F F C26H25N3F2O . HCl Cl: 434 (100)
Η C26H26N3CIO . HCl ESI: 432 (60) 201 (100)
y^\ Benzhydryl CagH^NaO . HCl ESI: 440(100)167(89)
C\-V Ο Benzhydryl C33H37N3O2. HCl ESI: 508(100) 167(35)
Η 1 C24H30N3CIO . HCl ESI: 412(100)232 (92)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 6
Η 1 ^~Χι C24H31N3O . HCI ESI: 378(100)232(82)
Η CI -ΑΖ>- | C21H2dN3CIO. HCI ESI: 370 (86) 265 (100)
Η Υ C24H30N3FO . HCI ESI: 396(31)232(100)
Η 1 . . ·***·*» C24H30N3BrO . HCI ESI: 456 (39)232(100)
Η 1 C25HX1N3O . HCI ESI: 392(73)232(100)
Η 1 0Ύ> C^NaO . HCI FAB: 390(100)
C2eH39N3O · HCI ESI: 434 (68)288(100)
Oc -Λ>“~ “Ο CaY^NgO . HCI ESI: 474(90)328(100)
Ύ C27H37N3O . HCI ESI: 420 (81) 274 (100) -
Η * ch3 0¾ C27H29N3O . HCI FAB: 412 (25) 181 (100)
JV> CzgH^f^O . HCI ESI: 448(97)288(100)
y^ C27H37N3O . HCI ESI: 420(62)274(100)
Υ ΛΛ· C2BH39N3O . HCI ESI: 434 (66)274(100)
Η , CHj ΛΛΓν. I C25H33N3O . HCI ESI: 392 (59) 232 (100)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 6
cr — C31H37N3O. HCI ESI: 468(100)322(92)
CZ0H39N3O. HCI ESI: 434(100)274(86)
H oYMe CaHgsNgOa. HCI Cl: 380(100)
crA 1 «ΑΤ- ΤΧΟ C32H39N3O. HCI ESI: 482 (100) 322 (78)
H 1 ΛΓ σ^0Η C21H25N3O2. HCI FAB: 352(100)
ch3 ó OnH^NaO . HCI FAB: 496 (100)
H C2flH31N3O . HCI ESI: 426 (19) 195 (100)
H C2gH2gN3CI2O. HCI ESI: 466(79)235(100)
H Qr^O C25H32N4O2 . HCI ESI: 421 (40) 190 (100)
H . F oto C^H^NaFO. HCI FAB: 416(100)
H χΑχ C26H25N3CI2O . HCI ESI: 466 (100) 235(60)
H . Cl A*''· i oto C26H26N3CIO . HCI ESI: 432 (48) 201 (100)
H F . F C26H26N3F2O . HCI ESI: 434(69)203(100)
X rtZ·^· C^H^NgO . HCI ESI: 444(52)326(100)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 6
1 Ζ·ν <00 C27H33N3O. HCI ESI: 416(33)300(100)
Χ-ν/θΗ Cl I ci CigH^NgCIzOg · HCI ESI: 510(100)
Cl -i- Cl C31H33N3CI2O2 HCI ESI: 550(100)
ci , ci i I CyiHągN-zCkO . HCI ESI: 522(100)
C^HasNaCIsO. HCI ESI: 536(100)
X^och3 0 C29H29N3Ct2O3 . HCI FAB: 538(100)
X-^och3 C2gH31N3CI2O2. HCI ESI: 524 (100)
a 'Οί 0¾ CMH36N4CI2O . HCI FAB: 563(100)235 (55)
Cl , Cl C27H37N3O2. HCI FAB: 436 (100)
X-^och3 CAOH C24H3,N3O3 . HCI FAB: 410(100)
*Ύ cAoh ^25^33^302. HCI FAB: 408(100)
Xr\^\ cA0H C2eH3SN3O2. HCI FAB: 422(100)
^^NHMe C29H32N4CI2O . 2HCI FAB: 523 (100)
Η 0¾ C31 H36N4CI2O . 2HCI FAB: 551 (100)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 6
Η Cl 1 ĆA Cl C3oHj4N4Cl20 . 2HCI FAB: 537(100)
1 C1 , ci CgoH^CfeO. 2HCI
ĆA FAB: 537(100)
00 C29H38N4O.2HCI FAB: 459(100)
CI ι Cl C33H3aN4CI20.2HCI
ĆA ESI: 577(56)343 (100)
'^Ό Cl I Cl C^sCI^O
υΐ SJ^ ESI 577 (100), 343 (45)
\lU-sN-O Ct Ct ί^ί
Η U I ESI 577 (100), 343 (45)
Η ęi i Cl C34H40CI2N4O
(Π Ά ' ESI 591 (100), 357 (81)
Λ-^-Ο 1 YOD CaiHieMeO ESI 487 (100), 327 (51)
ry Cl _ , Cl 1 C^H^CIzNsO
Λ,-^Ο U u ESI 592 (100), 358 (71). 235
„ (64)
Η Cl 1 ĆA Cl C31H34CI2N4O ESI 549 (100), 315 (52)
1 ^\Λ Φ C3,H42N4O ESI 487 (100), 329 (85)
'Χχ^Ν^γ' 1 ΛΛ 03 Ο,,Η,,Ν,Ο ESI 489 (100), 331 (99)
Λτ^ζΟ φ . 1 λ*-* * Cl U. C33H38CI2N4O2
'ΟΗ U i ESI 593 (100), 359 (45), 297 (45)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 6
Ο Ci 1 Qb Cl 5 C3<H40CI2N4O ESI 591 (100), 357 (82), 235 (99)
Cl Cl CaaHagCIgNsOg
<,Ν CA 5 ESI 620 (100), 386 (12), 235 (28)
Cl Cl C32H30CI2N4O
0ι □ ESI 565 (100), 331 (56), 235 (52)
ΗΗ ęi i 1 ·***< Cl C32H35CI2N4O2
cn ESI 579 (100), 345 (51), 235 (76)
Cl Cl C33H3gCI2N4O2
OA Άι -A ESI 593 (100), 359 (63), 235
*—ΟΗ (90)
*ρηρ ci I ca ci SiS^ O35H42CI2N4O ESI 605 (100), 371 (83)
ο C' 1 Cl C37H44Cl2N4O3
'Ύ2> ón FAB 663 (100), 234 (42)
Λχ-Ν-χ^ΟΗ 1 Cl , 1 u*V ός, C2SH32CI2N4O2
ch3 ESI 491 (100). 333 (29)
ν^-Ο Cl . 1 «zv* ός O26H32CI2N4O ESI 487 (100), 319 (31)
'^'Ρ'Ρ Cl . Ip C26H34CI2N4O
<X ESI 489 (100), 331 (18)
k^sJL ^ΟΗ 1 *ΛΤ QQ O32H46N4O2 ESI 519 (91), 361 (100)
Η Cl . I «/V* όζ, CzsHajl^ChO ESI 475 (100), 317 (24), 159 (69) I
PL 195 633 B1
c.d. tab. 6
Η 1 ΛΓ °3 C28H38N4O FAB 447.3 (100). 289.2 (25). 242.2 (36)
Η 1 «ΛΛ Φ C29H40N4O FAB 461.2 (100). 303.2 (20)
1 w 03 C31H42N4O2 ESI 503.1 (100), 345.1 (95)
Η 1 03 03£>Η42Ν<Ο ESI 475.1 (99), 317.1 (100)
1 «V* 03 C3oH42N40 ESI 4 75.1 (89), 317.1 (100)
t-OnOCoH 1 u*v* 03 C33H4aN4O2 ESI 519.1 (95), 361.1 (100)256.1 (12)
Η χ^Ν^ΟΠ 1 vV 03 C29H40N4O2 ESI 477.1 (100), 319.1 (100)
Η ^Νχο ^VT 03 £31^42^40 ESI 487.10 (100), 329.1 (88)
Η 1 «ΑΛΤ οο C28H38N4O FAB 447 (100), 391 (30), 317 (20)
Η ‘τΓ^'Ν'^ΝΜβ2 1 WW- ΟΟ C29R41N5O FAB 476 (100), 346 (40)
v-UA 1 00 C29H40N4O FAB 461 (100), 391 (40), 167 (22)
Η 1 •Λζν“ 00 C28H3flN4O FAB 447 (100), 391 (60)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 6
I JV oj C31H42N4O ESI 487.1 (100). 329.1 (86)
Η 1 «λγ 03 C3oH42N402 ESI 491.1 (63). 333.10 (100)
1 ΛΓ 03 C34H48N4O ESI 529.1 (79). 371.1 (100)
Η ✓ 1 τν* 03 C31H45N5O ESI 504.1 (99), 358.1 (100)
Ύγ 1 w 03 C32H45N5O ESI 516.1 (92). 358.1 (100), 251.1 (28)
Cl . 1 *ΛΖ· Ć3 C25H32CI2N4O ESI 475 (100), 317 (16)
Ύ~ΐΥ Η Cl . · 1 ΛΤ Ć3 C24B30CI2N4O ESI 461 (100). 303 (25)
7-Ύ Η Cl . Ć3 C23H2eCI2N4O ESI 447 (100), 224 (64)
Cl . 1 -v ĆC C26H34CI2N4O ESI 489 (100), 331 (33)
iQ F f 1 a. C27H25F4N3O ESI 484 (100)
kYLY ci . I Ć3 C26H32CI2N4O ESI 487 (100), 433 (39)
Η Cl , t W Ć3 C26H32CI2N4O ESI 487 (100), 433 (46)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 6
Η 1 W 03 C31H44N4O ESI 489.1 (100), 331.1 (68)
Η 1 W* 03 C3oH4oN40 ESI 473.1 (100), 315.1 (55)
Η 1 W* 03 C32H46N4O ESI 503.1 (100), 345.1 (834)
1 «ΛΛ 03 C33H46N4O ESI 515.1 (73), 357.1 (100), 258.1 (9)
ΧΑ) 1 b/V* 03 C32H40N4OS ESI 433.1 (22), 371.1 (83)
Η 1 w*· 03 C32H44N4O ESI 501.1 (80), 343.1 (100), 251.1 (7), 159.1 (69)
1 ΛΓ 03 C32H40N4O2 ESI 513.1 (87), 433.1 (32), 355.1 (100), 275.1 (12)
A^^N^^Pb Η 1 7V 03 C34H42N4O ESI 523.1 (91), 365.1 (100)
Η 6¼ Ο32Η3β0Ι2Ν4Ο ESI 565 (100), 331 (56). 235 (52)
Η jvr . C26H27N3O ESI 398 (100), 397 (4)
ΧΧ F . 1 w* όζ C26H34FN4O ESI 457 (92), 229 (100)
χχΑ W C29H4oN40 ESI 461 (99), 231 (100)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 6
1 ςο och3 C30H42N4O2 ESI 491.1 (90). 331.1 (65), 61 (100)
x^-XX 1 •λγ ckQ C31H43CIN4O ESI 525.1 (42). 524.1 (53). 523.1 (65). 331.1 (60), 193.1 (100)
ί ΖΙΖ 05 θ2βΗ3β^4θ2 . ESI 463 (100), 331 (38)
Η t JV C^OOOEt C29H40N4O3 ESI 494 (100), 247 (95)
?* ' 0ζ C26H34Cl2N4O ESI 491(86) 489 (100), 245 (72)
χ>^ΧΧ k? C28H33N4O ESI 447 (88). 224 (100)
1 JV Οζ C26H35CIN4O ESI 455 (100), 228 (85)
Η ν/\Λ Οζ C26H3SCIN4O ESI 455 (100), 228 (60)
Η 1 W* σ, C24H31CIN4O ESI 427 (100), 303 (10). 214 (48)
«<ν Οζ. C23H29BrN4O ESI 459 (99), 457 (100), 230 (45)
>e--XX -ζν* ος C26H35BrN4O FAB 501 (99), 499 (100). 235 (40)
ηΧΙ~ ζν 0ζ. C26H35BrN4O FAB 501 (99). 499 (100), 171 J28)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 6
JV Οζ, 026Η35ΒγΝ4Ο FAB 499(99). 497 (100), 171 (20)
Η Οζ CzeHaaFN^ FAB 439 (100). 220 (7)
ΛΛ Οζ CzeH^FNiO FAB 439 (100), 220 (40)
Η σ~* C2iH25N3O FAB 336(100), 171 (100)
Η ψν Οζ C23H29FN4O FAB 397 (100), 242 (100)
Η «/V* Οζ C24H31FN4O FAB 411 (100), 242 (90)
Η « Λ 0 C19H27N3O FAB 314 (100), 247 (7)
Η 1 *ΛΛ ςο F C29H39FN4O ESI 479.1(100), 424.1 (31), 331.1 (43), 203.1 (61)
Η i - ΛΓ ΌΟ C29H3gFN4O ESI 479.1(100), 424.1 (11). 331.1 (39), 203.1 (38)
Η 0 Cl C29H39CIN4O ESI 495.1 (70), 345.1 (37), 65.0 (100)
Η zz C24H25N3O ESI 372.1 (100), 200.1 (4)
Η <λ/> C3oH38N40 ESI 471.1 (100), 331.1 (36)
Η cr C2oH29N30 ESI 328 (100)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 6
Η 0^·' c21h31n3o ESI 342 (100)
Η 1 CZ C22H33N3O ESI 356.1 (100). 171.1 (5)
α C24H37N3O ESI 370.1 (100), 247.1 (20)
T a b e l a 7
Związki o podanych wzorach, w których Ph oznacza grupę fenylową
Związek Dane fizyczne
h3Q HO<Wh Ph^ Ph C25H27NO.HCI ESI 358.1 (44.50), 167.0 (100)
H3C HO>f^NXPh Ph * 7 ph C25H27NO.HCI FAB 358.2 (100), 232.1 (23.70)
OH Ph γΝ Ph C27H29NO.HCI Cl 348.20 (58), 366.25 (48)
OH Mph Ph0 Ph C26H27NO.HCI FAB 370.1 (100), 167.0 (100)
cCXph C28H31NO.HCI FAB 398.1 (100), 195.1 (98)
OH n' Ćrci C26H25 NOCI2. HCl FAB 440.1 (65), 438.0 (100), 236.9 (38), 234.9 (60)
C25H23NO2.HCI
FAB 370.2 (100), 292.2 (18)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 7
X —\ Ph Np —y Ph C25H25NO.HCI ESI 356.1 (14.77), 168 (20.98), 167 (100)
ΓΥ —\ Ph nP C26H27N.HCI
—J Ph ESI 354.1 (55.06), 167.1 (100),
XX 3pPh C26H25N.HCI
ćr —7 Ph ESI 352.1 (41.94), 167.1 (100)
/—x Ph Cph C25H2SNO2.HCI
u ESI 372.1 (15.42), 167 (100)
h3cox r °Y^N zPh C26H27NO2.HCI
Λ A-y Ph Cl 386.10 (73), 354.05 (88),
167.25 (100),
o C25H24N3CI.HCI
) ( /—\ Ph v<K Cl Cl 402 (55), 366.20 (77), 250.15 (34), 167.25 (100),
och3 C24H27N3O.HCI
^Ph 7 Ph Cl 398.05 (100), 232.10 (19), 167.25 (74),
Q C25H26N2
H«O( ~NpPh Cl 356.2 (26) 355.2 (100), 167(28)
—7 Ph
Q HN N oP> /—\ Ph -(nP '—' Ph C26H25N3O2:HCI ESI 412 (20). 167.1 (100)
c h ?-H^ c26h2Sf2no
r N^^O ESI 406.1 (100), 203.1 (89.11)
L/ Q
PL 195 633 B1
c.d. tab. 7
c26h26cino ESI 406.1 (34.35), 404.10 (81.42), 201.10 (100)
C27Hj>gNO ESI 384.1 (54.52), 181 (100)
oh Y C27H28CI2N2O ESI 399.1 (13.87), 398.1 (56.98), 397.1 (100)
C26H26FNO ESI 388.2 (90), 185,0 (100)
OH fNH2 y#Ó C29H34N2O ESI 429.1 (8.33), 428.10 (36.55), 427.1 (74.28)
OH <CH2)3CH3 C24H31NO FAB 350.4 (100), 204.3 (18)
0^¾) (CH2)4CH3 C^F^NO FAB 364.40 (100), 204.3 (20)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 7
C27H2gF 2N2O FAB 435.2 (100). 203.1 (55)
C26H26BrNO FAB 448.1 (100), 247.0 (58). 166.1 (38)
C26H25Br2NO ESI 528 (100), 325.1 (54.35)
C27H2eBr2N2O FAB 560 (20), 557 (100), 324.8 (60)
α/b Vi5l/XCOOH ^27Η27ΝΟ3 Cl 414.20 (100), 396.20 (34), 211.15 (47), 186.15 (30)
Q Χο c,9h19n3o ESI 306.1 (100)
5^<>Ο C2,H29N3O ESI 341.1 (30.27), 340.1 (100)
Ο UO ESI 369.1 (39.66), 368.1 (100)
PL 195 633 B1
c.d. tab. 7
OH «W C28H31NO3 ESI 430.1 (100), 204.1 (52.46)
OH γΓΜΟ θ2β^27^Ο3 FAB 426.3 (100), 225.0 (18), 195 (18)
OH C3oH35NO ESI 426.1 (100), 408 (V.), 223.0 (43)
<τΧθ ^/jpch3 C2bFI3iNO3 ESI 430,1 (100),412.1 (11.0),227.0 (24.2)
Ο^τΟ (CH2)3CH3 ^25^33^0 ESI 364.10 (100), 346 (7)
Q nF^O COOH C21H23NO3 FAB 338.1 (100)
HaCO^^J^^O F F C21H21F4NO2 ESI 396.1 (100)
φΕο OMe C22H27NO3 Cl 354 (100), 336 (76)
qJ^O CF3 C21H2iF4NO ESI 380.1 (100)
PL 195 633 B1
gdzie Z i Z zdefiniowano w poniższej tabeli:
Z1 Z2 Dane fizyczne
ov C25H24N2O.HCI FAB 369.2 (75), 167.1 (100)
ch3 ÓY ch3 C27H28N2O.HCI FAB 397.2 (40), 195.1 (100)
ch3 ÓY C26H26N2O.HCI ESI 383.1 (11.64), 181.1 (100)
Cl óY Cl C25H24N2CI2O.HCI ESI 441.1 (11.05), 440.1 (15.61), 439.1 (48.02), 438.1 (23.94), 437.1 (64.05), 235.1 (100)
ÓY 'Ó C25H22N2OF2.HCI FAB 405.2 (100), 203.1 (76)
Cl óY C25H23CIN2O:HCI FAB 403.1 (100) 201(70)
Oznaczenia
Próba wiązania nocyceptyny
Preparat błony komórkowej CHO wyrażający receptor ORL-1 (2 mg) inkubuje się przy różnych stężeniach [125I][Tyr14]nocyceptyny (3-500 pM) w buforze zawierającym 50 mM HEPES (pH 7,4), 10 mM NaCl, 1 nM MgCl2, 2,5 mM CaCl2, 1 mg/l albuminy osocza wołu i 0,025% bacytracyny. W wielu badaniach, próby prowadzi się w buforze 50 mM tris-HCl (pH 7,4), 1 mg/ml albuminy osocza wołu i 0,025% bacytracyny. Próbki inkubuje się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej (22°C). Znakowany promieniotwórczo ligand związany z membraną zbiera się nad filtrem GF/B, przepłukanym wstępnie 0,1% polietylanoiminy, stosując zbieracz komórek Brandella, i przemywa się pięć razy 5 ml zimnej wody destylowanej. Niespecyficzne wiązanie określa się równolegle podobnymi oznaczeniami przeprowadzanymi w obecności 1 mM nocyceptyny. Wszystkie punkty oznaczenia przeprowadza się dwukrotnie dla wiązania całkowitego i niespecyficznego.
Obliczenie Ki wykonuje się sposobami znanymi w tej dziedzinie.
Dla związków według wynalazku wartości Ki wynoszą od 0,6 do 3000 nM, przy czym korzystne są związki, których wartość Ki jest mniejsza niż 10 nM. Wartości Ki dla typowych związków według wynalazku są następujące:
PL 195 633 B1
Związki Ki (nM)
H0 \—/ ph 13 ·
200
Ac: 60
HO O-O 0.6
OH AJ~Ph Ph N Ph 2.3
<-O J—\ Ph 77
„-Coc: o 18
P P °/XX 3,000
Stosując sposoby opisane w European Journal of Pharmacology, 336 (1997), str. 233-242 określa się aktywność agonistyczną związków według wynalazku:
PL 195 633 B1
Związek % Stymulacji wiązania [”S]-GTPyS do ludzkiego receptora ORL-1 @ 100 nM
toó 77
nh2 ęi to 43
nh2 OĆh 59
CKjJ%NHMe toó 102
nh2 OĆoH Λ& 71
XX ó ono 43
PL 195 633 B1
Związek % Stymulacji wiazania [”S]-GTPyS do ludzkiego receptora ORL-1 @ 100 nM
0-3,-“ Cl 0 Cl 15
Φ’ 95
HN-^ °ΧΟ y' 107
120
70
«*A Vs5!/^\.Me 101
P r z y k ł a d 12 Badania kaszlu
Wpływ agonisty nocyceptyny, Związku A [0,3-10 mg/kg, p.o. (łac. per os - doustnie)] i Związku B (10 mg/kg, p.o.)
PL 195 633 B1 określa się na wywołanym kapsacyną kaszlu u świnek morskich zgodnie ze sposobem Boslera i wsp., British Journal of Pharmacology (1995) 114, 735-738. Model ten jest często stosowany przy ocenie aktywności potencjalnych leków przeciwkaszlowych. Głodzone przez noc samce świnki morskiej Hartly (350-450 g, Charles River, Bloomington, MA, USA) umieszcza się w przezroczystej komorze 12x14. Na zwierzęta działa się rozpyloną w postaci aerozolu kapsacyną (300 mM, przez 4 minuty), wytworzoną przez rozpylacz strumieniowy (Puritan, Bennett, Lenexa, KS, USA) w celu wywołania odruchu kaszlu. Każda ze świnek morskich została wystawiona na działanie kapsacyny tylko raz. Liczba kaszlnięć została zmierzona dzięki mikrofonowi umieszczonemu w komorze i zweryfikowana przez przeszkolonego obserwatora. Sygnał z mikrofonu został przekazany do poligrafu, który zarejestrował liczbę kaszlnięć. Na 2 godziny przed rozpyleniem kapsycyny podano nośnik (metyloceluloza 1 ml/kg, p.o.) albo Związek A, albo Związek B. Aktywność przeciwkaszlowa baclofenu (3 mg/kg, p.o.) również została zbadana jako próba dodatnia. Wyniki podane są na wykresie słupkowym na fig. 1.
P r z y k ł a d 13
Pomiary oddechowe
Badania przeprowadzono na samcach świki morskiej Hartley o masach od 450 do 550 g. Zwierzęta głodzono przez noc, podają im wodę i libitum. Świnki morskie umieszczono w pletyzmografach obejmujących całe ciało poza głową i wokół głowy zwierząt umieszczono gumowy kołnierz zapewniający szczelność pomiędzy świnką morską a pletyzmografem. Przepływ powietrza mierzono jako różnicę ciśnień w poprzek ekranu z siatki drucianej, która pokrywa wnękę w ścianie pletyzmografu. Sygnał przepływu powietrza scałkowano do sygnału proporcjonalnego do objętości stosując obwód przedwzmacniacz i komputer o funkcji płuca (Buxco Electronics, Sharon, CT., model XA). Komorę górną podłączono do pletzymografu, a powietrze ze źródła sprzężonego gazu (21% O2, równoważone N2) przepływało przez komorę górną przez czas trwania badania. Wszystkie pomiary oddechowe prowadzono podczas gdy świnki morskie oddychały tym krążącym powietrzem.
Sygnał objętości od każdego zwierzęcia przekazywany był do systemu zbierającego/analizującego dane (Buxco Electronics, model XA), który wyliczał objętość oddechową i częstotliwość oddechową na podstawie oddech-po-oddechu. Sygnały te przedstawiane były graficznie na monitorze. Objętość oddechowa i częstotliwość oddechowa zostały zarejestrowane jako średnia wartość z każdej minuty.
Zwierzęta miały czas na osiągnięcie stanu równowagi w pletyzmografie wynoszący 30 minut. Pomiar linii odniesienia przeprowadzono pod koniec tych 30 minut. Następnie zwierzęta wyjęto z pletyzmografu i podano im doustnie Związek A z przykładu 12 (10 mg/kg, p.o.), baclofen (3 mg/kg, p.o.) albo placebo w postaci nośnika, metylocelulozy, (2 ml/kg, p.o.). Natychmiast po podaniu zwierzęta umieszczono w pletyzmografie, podłączono komorę górną i układ krążenia powietrza i zmiany oddechowe zostały zarejestrowane w 30, 60, 90 i 120 minut po podaniu. Badanie to przeprowadzono zgodnie z protokołem ACUC #960103.
Analiza danych
Dane dotyczące objętości oddechowej (VT), częstotliwości (f) i objętości minutowej (MV=VTxf) zostały sporządzone dla warunków linii odniesienia i w każdym momencie po podaniu leku lub nośnika. Wyniki podano jako średnia ± SEM. Wyniki ukazano na fig. 2A, 2B i 2C. Fig. 2A przedstawia zmiany w objętości oddechowej, fig. 2B przedstawia zmiany w objętości oddechowej, a fig. 2C ilustruje zmiany w częstotliwości oddechowej.
Stwierdzono nieoczekiwanie, że środki będące agonistami receptora nocyceptyny ORL-1 wykazują aktywność przeciwkaszlową, co czyni je użytecznymi przy tłumieniu kaszlu u ssaków. Przykłady czynników, będących agonistami receptora nocyceptyny ORL-1 obejmują, bez ograniczania się jedynie do nich, opisane tu związki będące agonistami receptora nocyceptyny ORL-1. Ssakom, u których leczy się kaszel, czynniki będące agonistami receptora nocyceptyny ORL-1 można podawać razem z jednym lub kilkoma dodatkowymi środkami do leczenia kaszlu, objawów alergii albo astmy, wybranymi z grupy obejmującej: środki przeciwhistaminowe, inhibitory 5-lipooksygenazy, inhibitory leukotrienu, inhibitory H3, agonistów receptora b-adrenergicznego, pochodne ksantyny, agonistów receptora a-adrenergicznego, stabilizatory mastocytów, środki przeciwkaszlowe, środki wykrztuśne, antagonistów receptora tachykininy NK1, NK2 i NK3 i agonistów GABAB.
Niektóre przykłady środków przeciwhistaminowych obejmują następujące: astemizol, azatadyna, actiwastyna, bromofenyramina, certyzyna, chlorofenyramina, calmastyna, cyklizyna, carebastyna, cyproheptadyna, karbinoksamina, deskarboetoksyloratadyna (znana również jako SCH-34117), dokPL 195 633 B1 sylamina, dimetinden, ebastyna, epinastyna, efletrizyna, feksofenadyna, hydroksyzyna, ketotifen, loratadyna, lewokabastyna, mizolastyna, ekwitazyna, mianseryna, noberastyna, meclizyna, morastemizol, picumast, pirylamina, prometazyna, terfenadyna, tripelennamina, temelastyna, trimeprazyna i triprolidyna.
Niektóre przykłady antagonistów receptora histaminy H3 obejmują następujące: tioperamid, impromidyna, burimamid, clobenpropit, impentamina, mifetydyna, S-sopromidyna, R-sopromidyna, SKF-91468, GR-175737, GT-2016, UCL-1199 i clozapiną. Inne związki mogą być łatwo sprawdzone pod kątem aktywności względem receptorów H3 znanymi metodami, obejmującymi próbę błony mózgu świnki morskiej i próbę skurczu neuronalnego jelita krętego świnki morskiej, obie opisane w patencie U.S. 5 352 707. Inna użyteczna próba wykorzystuje szczurze błony mózgu i opisana jest przez Westa i wsp., w „Identification of Two-H3-Histamine Receptor Subtypes, Molecular Pharmacology, Vol. 38, strony 610-613 (1990).
Termin „inhibitor leukotrienu obejmuje wszelkie środki lub związki, które hamują, ograniczają, zwalniają lub inaczej oddziałują na działanie albo aktywność leukotrienów. Niektóre przykłady inhibitorów leukotrienu obejmują montelukast, kwas [R-(E)]-1[[[1-[3-[2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo]fenylo]-3[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo]tiojmetylo]-cyklopropanooctowego i jego soli sodowej, opisany w EP 0 480 717; kwas 1-(((4)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(2-hydroksy-2-propylo)fenylo)tio)metylocyklopropanooctowy i jego sól sodowa, opisany w WO 97/28797 i patencie U.S. 5 270 324; kwas 1-(((1-(R)-3(3-(2-(2,3-dichlorotieno[3,2-b]pirydyn-5-ylo)-(E)-etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)tio)metylo)cyklopropanooctowy i jego sól sodowa, opisany w WO 97/28797 i patencie U.S. 5 472 964; pranlukast, N-[4-okso-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-4H-1-benzopiran-8-ylo]-p-(4-fenylobutoksy)benzamid) opisany w WO 97/28797 i EP 173 516; zafirlukast, (cyklopentylo-3-[2-metoksy-4-[(o-toliloculfonylo)karbamoilojbenzylo]-1-metyloindolo-5-karbaminian) opisany w WO 97/28797 i EP 199 543; i kwas [2-[[2(4-tert-butylo-2-tiazolilo)-5-benzofuranylo]oksyme-tylo]fenylo]octowy, opisany w patencie U.S. 5 296 495 i patencie japońskim JP08325265 A.
Termin „inhibitor 5-lipooksygenazy albo inhibitor 5-LO obejmuje wszelkie środki lub związki, które hamują, ograniczają, zwalniają lub inaczej oddziałują na enzymatyczne działanie 5-lipooksygenazy. Niektóre przykłady inhibitorów 5-lipooksygenazy obejmują zileuton, docebenon, piripost, ICI-D2318 i ABT 761.
Niektóre przykłady agonistów receptora b-adrenergicznego obejmują: albuterol, bitolterol, izoetarynę, mataproterenol, perbuterol, salmeterol, terbutaline, izoproterenol, efedrynę i epinefrynę.
Jednym z przykładów pochodnych ksantyny jest teofilina.
Niektóre przykłady agonistów receptora a-adrenergicznego obejmują aryloalkiloaminy (na przykład fenylopropanolamina i pseudoefedryna), imidazole (na przykład nafazolina, oksymetazolin, tetrahydrozolin i ksylometazolin) i cykloalkiloalminy (na przykład propyloheksadryna).
Jednym z przykładów stabilizatorów mastocytów jest nedocromil sodu.
Niektóre przykłady środków przeciwkaszlowych obejmują kodeinę, dekstrometorfan, benzonatat, chlofedianol i noskapinę.
Jednym z przykładów środka wykrztuśnego jest guaifenesin.
Niektóre przykłady antagonistów receptora tachykininy NK1, NK2 i NK3 obejmują CP-99,994 i SR 48968.
Niektóre przykłady agonistów GABAB obejmują baclofen i kwas 3-aminopropylo-fosfinowy.
Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych ze związków opisanych w niniejszym wynalazku obojętne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być stałe lub ciekłe. Stałe postaci preparatów obejmują proszki, tabletki, granulki do tworzenia dyspersji, kapsułki z opłatka i czopki. Proszki i tabletki mogą zawierać od około 5 do około 70% składnika aktywnego. Odpowiednie stałe nośniki znane są w tej dziedzinie, na przykład węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza. Tabletki, proszki, kapsułki z opłatka i kapsułki mogą być stosowane jako stałe postaci dawkowania, odpowiednie do podawania doustnego.
W celu wytworzenia czopków, niskotopliwy wosk, taki jak mieszanina glicerydów kwasu tłuszczowego albo masło kakaowe, stapia się, a następnie homogenicznie rozdyspergowuje składnik aktywny. Stopioną homogeniczną mieszaninę wylewa się do form o odpowiednim rozmiarze, schładza, co pozwala na zestalenie.
Preparaty w postaci ciekłej obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Jako przykład można podać roztwory wodne albo układy woda-glikol propylenowy do iniekcji pozajelitowych.
PL 195 633 B1
Preparaty w postaci ciekłej mogą obejmować również roztwory do podawania do nosa.
Preparaty w postaci aerozoli odpowiednie do wdychania mogą obejmować roztwory i sproszkowane ciała stałe, które mogą być połączone z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, takim jak obojętny, sprężony gaz.
Wymienić należy również preparaty w postaci stałej, przeznaczone do przekształcenia tuż przed użyciem w preparaty w postaci ciekłej do podawania doustnego albo pozajelitowego. Takie preparaty ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje.
Związki według wynalazku mogą być również podawane przezskórnie. Kompozycje do podawania przezskórnego mają postać kremów, płynów, aerozoli i/lub emulsji i mogą być zawarte w plastrze przezkórnym typu matrycowego albo zbiornikowego, jak to zwykle bywa w tym przypadku.
Korzystnie, związek podaje się doustnie.
Korzystnie, preparat farmaceutycznie występuje w postaci pojedynczej dawki. W takiej postaci preparat dzieli się na pojedyncze dawki zawierające odpowiednie ilości składnika aktywnego, na przykład wystarczające do uzyskania odpowiedniego efektu.
Ilość związku aktywnego w jednostce dawkowania preparatu może być różna, albo wynosić od około 0,1 mg do 1000 mg, korzystniej od około 1 mg, do 300 mg, zgodnie z konkretnym zastosowaniem.
Rzeczywista stosowana dawka może się zmieniać w zależności od potrzeb pacjenta i zaawansowania leczonego stanu. Specjalista w tej dziedzinie określi odpowiednią dawkę w zależności od sytuacji. Na ogół, leczenie rozpoczyna się od mniejszych dawek, które są mniejsze od optymalnej dawki związku. Następnie dawkę zwiększa się o małe ilości aż do uzyskania optymalnego działania w danych warunkach. Dla wygodny, całkowita dawka dzienna może być podzielona i podawana w porcjach, jeżeli jest to pożądane.
Ilość i częstotliwość podawania związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli regulowana jest na podstawie oceny lekarza, który bierze pod uwagę takie czynniki, jak wiek, stan i rozmiary pacjenta, jak również nasilenie leczonych objawów. Typowy zalecany tryb dawkowania przy podawaniu doustnym, celu tłumienia bólu, lęku, depresji, astmy albo nadużywania alkoholu, wynosi od 10 mg do 2000 mg/dzień, korzystnie 10 do 1000 mg/dzień podzielonych na dwie lub cztery porcje. Związki te, jeżeli podawane w takich dawkach, nie są toksyczne.
W celu leczenia kaszlu, ilość agonisty receptora nocyceptyny ORL-1 w dawce jednostkowej wynosi korzystnie od około 0,1 mg do 1000 mg, korzystnie od około 1 mg do 300 mg. Typowy zalecany tryb dawkowania przy podawaniu doustnym wynosi od 1 mg do 2000 mg/dzień, korzystnie 1 do 1000 mg/dzień, podzielonych na dwie do czterech porcji. Przy leczeniu kaszlu, agonistę receptora nocyceptyny ORL-1 można podawać wraz z jednym lub kilkoma środkami służącymi do leczenia kaszlu, objawów alergii albo astmy, wybranymi z grupy obejmującej: środki przeciwhistaminowe, inhibitory 5-lipooksygenazy, inhibitory leukotrienu, inhibitory H3, agonistów receptora b-adrenergicznego, pochodne ksantyny, agonistów receptora a-adrenergicznego, stabilizatory mastocytów, środki przeciwkaszIowę, środki wykrztuśne, antagonistów receptora tachykininy NK1, NK2 i NK3 i agonistów GABAB. Agonista receptora nocyceptyny ORL-1 i dodatkowy środek korzystnie są podawane w dawce łączonej (na przykład w jednej tabletce), ale mogą być one również podawane oddzielnie. Dodatkowe środki podawane są w ilościach wystarczających do stłumienia kaszlu, objawów alergii lub astmy, korzystnie od około 0,1 mg do 1000 mg, korzystnie od około 1 mg do 300 mg na dawkę jednostkową. Typowy zalecany tryb dawkowania przy podawaniu doustnym wynosi od 1 mg do 2000 mg/dzień, korzystnie 1 do 1000 mg/dzień, podzielonych na dwie do czterech porcji.
Poniżej podane są przykłady farmaceutycznych postaci podawania zawierających związki według wynalazku. Ta przykładowa wersja wykonania kompozycji farmaceutycznych nie ogranicza zakresu wynalazku.
Przykłady farmaceutycznych postaci podawania
P r z y k ł a d A - tabletki
PL 195 633 B1
nr składnik mg/ tabletkę mg/ tabletkę
1 2 3 4
1 związek aktywny 100 500
2 laktoza USP 122 113
3 skrobia kukurydziana, jakość żywnościowa, jako 10% pasta w oczyszczonej wodzie 30 40
4 skrobia kukurydziana, jakość żywnościowa 45 40
5 stearynian magnezu 3 7
całość 300 700
Sposób wytwarzania
Składniki 1 i 2 miesza się w odpowiednim mikserze przez 10-15 minut. Mieszaninę granuluje się ze składnikiem 3. Jeżeli to konieczne, wilgotne granulki przeciera się przez gruboziarniste sito (na przykład 1/4, 0,63 cm). Granulki suszy się. Wysuszone granulki przesiewa się, jeżeli to konieczne, i miesza ze składnikiem 4 przez 10-15 minut. Dodaje się składnik 5 i miesza przez 1-3 minuty. Mieszaninę sprasowuje się do odpowiedniego rozmiaru i wagi w odpowiedniej tabletkarce.
P r z y k ł a d B - kapsułki
nr składnik mg/ kapsułkę mg/ kapsułkę
1 związek aktywny 100 500
2 laktoza USP 106 123
3 skrobia kukurydziana, jakość żywnościowa 40 70
5 stearynian magnezu NF 7 7
całość 253 700
Sposób wytwarzania
Składniki 1, 2 i 3 miesza się w odpowiednim młynku przez 10-15 minut. Dodaje się składnik 4 i miesza przez 1-3 minuty. Mieszaniną napełnia się odpowiednie dwuczęściowe kapsułki z twardej żelatyny, wykorzystując odpowiednie urządzenie do kapsułkowania.
Mimo że niniejszy wynalazek połączony jest z wieloma konkretnymi wersjami wykonania, podanymi powyżej, dla osoby z odpowiednim doświadczeniem oczywiste są różne alternatywne wykonania, modyfikacje i zmiany. Wszystkie takie alternatywne wykonania, modyfikacje i zmiany obejmuje zakres niniejszego wynalazku.

Claims (16)

1. Pochodna piperydyny o poniższym wzorze:
albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwat, w którym to wzorze: linia przerywana oznacza ewentualne wiązanie podwójne;
X1 oznacza grupę R5-(C1-C12)alkilową, R6-(C3-C12)cykloalkilową, R7-arylową, R8-heteroarylową 10 albo R10-(C3-C7)heterocykloalkilową;
X2 oznacza grupę -CHO, -CN, -NHC (=NR26)NHR26, -CH(=NOR26), -NHOR26, R7-arylową, R7-arylo(C1-C6)alkilową, R7-arylo(C1-C6)alkenylową, R7-arylo(C1-C6)alkinylową, -(CH2)vOR13, -(CH2)vCOOR27, -(CH2)vCONR14R15, -(CH2)vNR21R22 albo -(CH2)vNHC(O)R21, gdzie v wynosi zero, 1, 2 albo 3; albo
X1 oznacza grupę o wzorze:
2 i X2 oznacza atom wodoru; albo X1 i X2 razem tworzą grupę spiro o wzorze:
m wynosi 1 albo 2;
n wynosi 1, 2 albo 3, pod warunkiem, że gdy n wynosi 1 to jeden z R16 i R17 oznacza grupę
-C(O)R28;
p wynosi 0 albo 1;
Q oznacza grupę -CH2-, -O-, S-, -SO-, -SO2- albo -NR17-;
R1, R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, albo (R1 i R4) albo (R2 i R3) albo (R1 i R3) albo (R2 i R4) razem tworzą mostek alkilenowy o 1 do 3 atomach węgla;
5
R5 oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, grupy R7-aryIowej, R6-(C3-C12)cykloalkilowej, R8-heteroarylowej, R10-(C3-C7)heterocykloalkilowej, -NR19R20, -OR13 i -S(O)0-2R13;
PL 195 633 B1
R6 oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, R7-aryIowej, -NR19R20, -OR13 i -SR13;
R7 oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, chlorowca, grupy (C1-C6)alkilowej, R25-arylowej, (C3-C12)cykloalkilowej, -CN, -CF3, -OR19, -(C1-C6)alkilo-OR19, 19R20
-OCF3, -NR19R20 (C1-C6)alkilo-NR COR19,
OC(CH3)3, -(C1-C6)alkilo-NHCOCF3 -(C1C6)alkilowej, albo
-CONR19R20
-NR20COR19,
-SO2N(R26)2, -SO2R19, -COCF3, -OCOR19, -OCO2R19, -COOR19,
-NHSO2R
SR19, -NO2,
SOR
-(C1-C6)alkilo-NHCO
-(C1-C6)alkilo-NHSO2-(C1-C6)alkilowej, -(C1-C6)-alkilo-NHCONHΓ~\ « —(CH2)f—N N—R19 gdzie f wynosi 0 do 6; albo podstawniki R7 na sąsiadujących pierścieniowych atomach węgla mogą razem tworzyć pierścień metylenodioksylowy albo etylenodioksylowy;
R8 oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, chlorowca, grupy (C1-C6)alkilowej, R25-arylowej, (C3-C12)cykloalkilowej, -CN, -CF3, -OR19, -(C1-C6)alkilo-OR19, -OCF3, -NR19R20, -(C1-C6)alkilo-NR19R20, -NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -NO2,
-CONR19R20, -NR20COR1
-COR19, -OCOR19,
-OCO2R19 i
COOR
R9 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, chlorowiec, -OR19, -NR19R20, -NHCN, -SR19 albo -(C1-C6)alkilo-NR19R20;
R10 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, -OR19, -(C1-C6)alkilo-OR19, -NR19R20 albo -(C1-C6)alkilo-NR19R20;
R11 jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z H, grupy R5-(C1-C6)alkilowej, R6-(C3-C12)cykloalkilowej, -(C1-C6)alkilo(C3-C12)cykloalkilowej, -(C1-C6)alkilo-OR19, -(C1-C6)alkilo-NR19R20 i gdzie q wynosi 1 do 3 i a wynosi 1 albo 2;
R12 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, chlorowiec, -NO2, -CF3, -OCF3, -OR19, -(C1-C6)alkilo-OR19, -NR19R20 albo -(C1-C6)-alkilo-NR19R20;
R13 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, R7-arylową, -(C1-C6)-alkilo-OR19, -(C1-C6)alkilo-NR19R20 albo -(C1-C6)alkilo-SR19;
14 15 5 R14 i R15 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy R5-(C1-C6)alkilowej,
R7-arylowej i gdzie q wynosi 1 do 3, i a wynosi 1 albo 2;
R16 i R17 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy R5-(C1-C6)alkilowej, R7-arylowej, (C3-C12)cykloalkilowej, R8-heteroarylowej, R8-heteroarylo(C1-C6)alkilowej, -C(O)R28, -(C1-C6)alkilo-(C3-C7)heterocykloalkilowej, -(C1-C6)alkilo-OR19 i -(C1-C6)alkilo-SR19;
R19 i R20 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, (C3-C12)cykloalkilowej, arylowej i arylo(C1-C6)alkilowej;
R21 i R22 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, (C3-C12)cykloalkilowej, (C3-C12)cykloalkilo(C1-C6)alkilowej, (C3-C7)heterocykloalkilowej, -(C1-C6)alkilo(C3-C7)heterocykloalkilowej, R7-arylowej, R7-arylo(C1-C6)alkilowej, R8-heteroarylo(C1-C12)alkilowej,
-(C1-C6)alkilo-OR19, -(C1-C6)alkilo-NR19R20, -(C1-C6)alkilo-SR19, -(C1-C6)alkilo-NR18-(C1-C6)alkilo-O-(C1-C6)alkilowej i -(C1-C6)alkilo-NR18-(C1-C6)alkilo-NR18-(C1-C6)alkilowej;
R18 oznacza H albo grupę (C1-C6)alkiIową;
1 2 7
Z1 i Z2 każdy oznacza grupę R7-arylową;
3
Z3 oznacza H albo grupę (C1-C6)alkilową;
PL 195 633 B1
R25 oznacza 1-3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, (C1-C6)alkoksylowej i chlorowca;
R26 jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej i R25-C6H4-CH2-; 27 7
R27 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, R7-arylo(C1-C6)alkilową albo (C3-C12)cykloalkilową;
R28 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, -(C1-C6)alkilo(C3-C12)cykloalkilową, R7-arylową, R7-arylo-(C1-C6)alkilową, R8-heteroarylową, -(C1-C6)alkilo-NR19R20, -(C1-C6)alkilo-OR19 albo , -(C1-C6)alkiloSR19;
pod warunkiem, że gdy X ix razem tworzą
1 2 7 7 i Z1 i Z2 każdy oznacza grupę R7-fenylową to R7 nie oznacza grupy -OCH2arylowej, i co najmniej jeden z R7 oznacza chlorowiec w pozycji orto albo grupę (C1-C6)alkilową w pozycji orto;
przy czym określenie grupa arylowa, obejmujące składnik arylowy grupy aryloalkilowej, oznacza grupę karbocykliczną zawierającą od 6 do 15 atomów węgla i mającą co najmniej jeden pierścień aromatyczny, przy czym grupa arylowa, może być ewentualnie sprzężona z pierścieniami arylowymi, (C3-C7)cykloalkilowymi, heteroarylowymi albo hetero(C3-C7)cykloalkilowymi; i przy czym określenie grupa R7-arylowa oznacza, że dowolny z możliwych do podstawienia atomów węgla i azotu w danej grupie arylowej i/lub sprzężonym pierścieniu(-ach) jest ewentualnie i niezależnie podstawiony, i przy czym pierścień arylowy jest podstawiony 1-3 grupami R7;
heteroarylowa oznacza cykliczne grupy mające od1 do 3 heteroatomów wybranych z O, S oraz N, przy czym dany hetero-atom(-y) występuje(-ą) w karbocyklicznej strukturze pierścienia i ma(-ją) liczbę zdelokalizowanych elektronów pi odpowiednią dla nadania aromatyczności, i aromatyczne grupy heterocykliczne zawierają od 5 do 14 atomów węgla, przy czym dana grupa heteroarylowa może ewentualnie być sprzężona z jednym albo więcej pierścieniem arylowym, cykloalkilowym, heteroarylowym albo heterocykloalkilowym; i przy czym dowolny z możliwych do podstawienia atomów węgla albo azotu w danej grupie heteroarylowej i/lub danym(-ych) sprzężonym(-ych) pierścieniu(-ach) może być ewentualnie i niezależnie podstawiony, przy czym pierścień heteroarylowy może być podstawiony 1-3 grupami R8; a heterocykloalkilowa oznacza nasycony pierścień zawierający od 3 do 7 atomów węgla, korzystnie od 4 do 6 atomów węgla, zawierający 1 do 3 heteroatomów wybranych z -O-, -S- i -NR21-, gdzie 21
R ma znaczenie wyżej określone, przy czym ewentualnie dany pierścień może zawierać jedno albo dwa wiązania nienasycone, które nie nadają pierścieniowi charakteru aromatycznego; i przy czym dowolny z możliwych do podstawienia atomów węgla w pierścieniu może być podstawiony, i przy czym pierścień heterocykloalkilowy może być podstawiony 1-3 grupami R10; typowe grupy heterocykloalkilowe obejmują grupę 2- albo 3-tetrahydrofuranylową, 2- albo 3-tetrahydrotienylową, 1-, 2-,
3- albo 4-piperydynylową, 2- albo 3-pirolidynylową, 1-, 2- albo 3-piperazynylową, 2- albo
4- dioksanylową, morfolinową, grupę albo gdzie R17 ma znaczenie wyżej określone, t wynosi 0, 1 albo 2.
1 2 7
2. Związek według zastrz. 1,w którym każdy Z i Z oznacza grupę R -fenylową.
PL 195 633 B1
3. Związek według zastrz. 1, w którym R7 jest wybrany z grupy składającej się z grupy (C1-C6)alkilowej i chlorowca.
1 7 2
4. Związek według zastrz. 1, w którym X1 oznacza grupę R7-arylową, i X2 9 oznacza -OH albo -NC(O)R28.
5. Związek o wzorze 1, w którym X oznacza 2 i X2 oznacza H.
12 11
6. Związek według zastrz. 5, w którym R12 oznacza H, i R11 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, -(C1-C6)alkilo(C3-C12)cykloalkilową, -(C1-C6)alkilo-OR19 albo -(C1-C6)alkilo-NR19R20.
7. Związek według zastrz. 1, w którym X1 i X2 tworzą razem grupę spirocykliczną
8. Związek według zastrz. 7, w którym m wynosi 1, R17 oznacza grupę fenylową, i R16 oznacza grupę -(C1-C6)alkilo-OR19 albo -(C1-C6)alkilo-NR19R20.
9. Pochodna piperydyny wybrana z grupy składającej się z:
PL 195 633 B1
PL 195 633 B1
10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i typowe środki pomocnicze, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera leczniczo skuteczną ilość pochodnej piperydyny jak określona w zastrz. 1 w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
11. Pochodna piperydyny jak określona w zastrz.1 do leczenia bólu, lęków, astmy, depresji albo nadużywania alkoholu.
12. Zastosowanie pochodnej piperydyny jak określona w zastrz.1 do wytwarzania leku do leczenia bólu, lęków, astmy, depresji albo nadużywania alkoholu.
albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwat, w którym to wzorze:
linia przerywana oznacza ewentualne wiązanie podwójne;
X1 oznacza grupę R5-(C1-C12)alkilową, R6-(C3-C12)cykloalkilową, R7-arylową, R8-heteroarylową 10 albo R10-(C3-C7)heterocykloalkilową;
X2 oznacza grupę -CHO, -CN, -NHC (=NR26)NHR26, -CH(=NOR26), -NHOR26, R7-arylową, R7-arylo(C1-C6)alkilową, R7-arylo(C1-C6)alkenylową, R7-arylo(C1-C6)alkinylową, -(CH2)vOR13, -(CH2)vCOOR27, -(CH2)vCONR14R15, -(CH2)vNR21R22 albo -(CH2)vNHC(O)R21, gdzie v wynosi zero, 1, 2 albo 3; albo 2 i X2 oznacza atom wodoru; albo
X1 i X2 razem tworzą grupę spiro o wzorze:
m wynosi 1 albo 2;
n wynosi 1, 2 albo 3, pod warunkiem, że gdy n wynosi 1 to jeden z R16 i R17 oznacza grupę -C(O)R28;
p wynosi 0 albo 1;
PL 195 633 B1
Q oznacza grupę -CH2-, -O-, S-, -SO-, -SO2- albo -NR17-;
R1, R2, R3 i R4 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, albo (R1 i R4) albo (R2 i R3) albo (R1 i R3) albo (R2 i R4) razem tworzą mostek alkilenowy o 1 do 3 atomach węgla;
5
R5 oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, grupy
R8-heteroarylowej, R10-(C3-C7)heterocykloalkilowej, -NR 19R20,
R7-aryIowej, R6-(C3-C12)cykloalkilowej,
-OR13 i -S(O)0-2R13;
R6 oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, R7-aryIowej, -NR19R20, -OR13 i -SR13;
R7 oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, chlorowca, grupy (C1-C6)alkilowej, R25-arylowej, (C3-C12)cykloalkilowej, -CN, -CF3, -OR19, -(C1-C6)alkilo-OR19,
-OCF3, -NR19R20,
-CONR19R20,
R25-arylowej,
-(C1-C6)alkilo-NR19R20, -NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -SO2R19, -SOR19, -SR19, -NO2, -COR19, -COCF3, -OCOR19, -OCO2R19, -COOR19, -(C1-C6)alkilo-NHCO-NR20COR19
OC(CH3)3, -(C1-C6)alkilo-NHCOCF3, -(C1-C6)alkilo-NHSO2-(C1-C6)alkilowej, -(C1-C6)-alkilo-NHCONH-(C1C6)alkilowej, albo
P~\ 19 —(CHzif-N N—R19 gdzie f wynosi 0 do 6; albo podstawniki R7 na sąsiadujących pierścieniowych atomach węgla mogą razem tworzyć pierścień metylenodioksylowy albo etylenodioksylowy;
R8 oznacza 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, chlorowca, grupy (C1-C6)alkilowej, R25-arylowej, (C3-C12)cykloalkilowej, -CN, -CF3, -OR19, -(C1-C6)alkilo-OR19
-OCF3, -NR19R20, -(C1
-COR19, -OCOR19,
C6)alkilo-NR19R20,
-OCO2R19i -COOR19;
-NHSO2R19, -SO2N(R26)2, -NO
-CONR19R20,
-NR20COR19,
R9 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, chlorowiec, -OR19, -NR19R20, -NHCN, -SR19 albo -(C1-C6)alkilo-NR19R20;
R10 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, -OR19, -(C1-C6)alkilo-OR19, -NR19R20 albo -(C1-C6)alkilo-NR19R20;
11 5 R11 jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z H, grupy R5-(C1-C6)alkilowej,
R6-(C3-C12)cykloalkilowej, -(C1-C6)alkilo(C3-C12)cykloalkilowej, -(C1-C6)alkilo-OR19, -(C1-C6)alkilo-NR 19R20 i gdzie q wynosi 1 do 3 i a wynosi 1 albo 2;
R12 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, chlorowiec, -NO2, -CF3, -OCF3, -OR19, -(C1-C6)alkilo-OR19, -NR19R20 albo -(C1-C6)-alkilo-NR19R20;
R13 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, R7-arylową, -(C1-C6)-alkilo-OR19, -(C1-C6)alkilo-NR19R20 albo -(C1-C6)alkilo-SR19;
14 15 5 R14 i R15 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy R5-(C1-C6)alkilowej,
R7-arylowej i gdzie q wynosi 1 do 3, i a wynosi 1 albo 2;
R16 i R17 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy R5-(C1-C6)alkilowej, R7-arylowej, (C3-C12)cykloalkilowej, R8-heteroarylowej, R8-heteroarylo(C1-C6)alkilowej, -C(O)R28, -(C1-C6)alkilo-(C3-C7)heterocykloalkilowej, -(C1-C6)alkilo-OR19i -(C1-C6)alkilo-SR19;
R19 i R20 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, (C3-C12)-cykloalkilowej, arylowej i arylo(C1-C6)alkilowej;
PL 195 633 B1
21 22
R21 i R22 są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, (C3-C12)cykloalkilowej, (C3-C12)cykloalkilo(C1-C6)alkilowej, (C3-C7)heterocykloalkilowej, -(C1-C6)alkilo(C3-C7)heterocykloalkilowej, R7-arylowej, R7-arylo(C1-C6)alkilowej, R8-heteroarylo(C1-C12)alkilowej,
-(C1-C6)alkilo-OR19, -(C1-C6)alkilo-NR19R20, -(C1-C6)alkilo-SR19, -(C1-C6)alkilo-NR18-(C1-C6)alkilo-O-(C1-C6)alkilowej i -(C1-C6)alkilo-NR18-(C1-C6)alkilo-NR18-(C1-C6)alkilowej;
R18 oznacza H albo grupę (C1-C6)alkiIową;
1 2 7 7
Z1 i Z2 każdy oznacza grupę R7-arylową; przy czym R7 niezależnie oznacza grupę (C1-C6)alkilową w pozycji orto albo chlorowiec w pozycji orto;
3
Z3 oznacza H albo grupę (C1-C6)alkilową;
R25 oznacza 1-3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej, (C1-C6)alkoksylowej i chlorowca;
R26 jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z H, grupy (C1-C6)alkilowej i R25-C6H4-CH2-; 27 7
R27 oznacza H, grupę (C1-C6)alkilową, R7-arylo(C1-C6)alkilową albo (C3-C12)cykloalkilową;
R28 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, -(C1-C6)alkilo(C3-C12)cykloalkilową, R7-arylową, R7-arylo-(C1-C6)alkilową, R8-heteroarylową, -(C1-C6)alkilo-NR19R20, -(C1-C6)alkilo-OR19 albo , -(C1-C6)alkilo -SR19;
przy czym określenie grupa arylowa, obejmujące składnik arylowy grupy aryloalkilowej, oznacza grupę karbocykliczną zawierającą od 6 do 15 atomów węgla i mającą co najmniej jeden pierścień aromatyczny, przy czym grupa arylowa, może być ewentualnie sprzężona z pierścieniami arylowymi, (C3-C7)cykloalkilowymi, heteroarylowymi albo hetero(C3-C7)cykloalkilowymi; i przy czym określenie grupa R7-arylowa oznacza, że dowolny z możliwych do podstawienia atomów węgla i azotu w danej grupie arylowej i/lub sprzężonym(-ych) pierścieniu(-ach) jest ewentualnie i niezależnie podstawiony, i przy czym pierścień arylowy jest podstawiony 1-3 grupami R7;
heteroarylowa oznacza cykliczne grupy mające od 1 do 3 heteroatomów wybranych z O, S oraz N, przy czym dany heteroatom(-y) występuje(-ją) w karbocyklicznej strukturze pierścienia i ma(-ją) liczbę zdelokalizowanych elektronów pi odpowiednią dla nadania aromatyczności, i aromatyczne grupy heterocykliczne zawierają od 5 do 14 atomów węgla, przy czym dana grupa heteroarylowa może ewentualnie być sprzężona z jednym albo więcej pierścieniem arylowym, cykloalkilowym, heteroarylowym albo heterocykloalkilowym; i przy czym dowolny z możliwych do podstawienia atomów węgla albo azotu w danej grupie heteroarylowej i/lub danym(-ych) sprzężonym(-ych) pierścieniu(-ach) może być ewentualnie i niezależnie podstawiony, przy czym pierścień heteroarylowy może być podstawiony 1-3 grupami R8; a heterocykloalkilowa oznacza nasycony pierścień zawierający od 3 do 7 atomów węgla, korzystnie od 4 do 6 atomów węgla, zawierający 1 do 3 heteroatomów wybranych z -O-, -S- i -NR21-, gdzie R21 ma znaczenie wyżej określone, przy czym ewentualnie dany pierścień może zawierać jedno albo dwa wiązania nienasycone, które nie nadają pierścieniowi charakteru aromatycznego; i przy czym dowolny z możliwych do podstawienia atomów węgla w pierścieniu może być podstawiony, i przy 10 czym pierścień heterocykloalkilowy może być podstawiony 1-3 grupami R10; typowe grupy heterocykloalkilowe obejmują grupę 2- albo 3-tetrahydrofuranylową, 2- albo 3-tetrahydrotienylową, 1-, 2-, 3albo 4-piperydynylową, 2- albo 3-pirolidynylową, 1-, 2- albo 3-piperazynylową, 2- albo 4-dioksanylową, morfolinową, grupę albo gdzie R17 ma znaczenie wyżej określone, t wynosi 0, 1 albo 2.
1 2 7
14. Związek według zastrz. 13, w którym każdy Z1 i Z2 oznacza grupę R7-fenylową.
15. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i typowe środki pomocnicze, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera leczniczo skuteczną ilość pochodnej piperydyny jak określona w zastrz. 13 w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
PL 195 633 B1
16. Pochodna piperydyny jak określona w zastrz. 13 do leczenia bólu, lęków, astmy, depresji albo nadużywania alkoholu.
17. Zastosowanie pochodnej piperydyny jak określona w zastrz. 13 do wytwarzania leku do leczenia bólu, lęków, astmy, depresji albo nadużywania alkoholu.
Rysunki % zachamowanie kaszlu wywołanego przez Kapsaicynę
ZWIĄZEK A *P<0.05 w porównaniu do prób kontrolnych, w których stosuje się
PL99345671A 1998-07-27 1999-07-26 Pochodne piperydyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie pochodnych piperydyny PL195633B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12287898A 1998-07-27 1998-07-27
PCT/US1999/014165 WO2000006545A1 (en) 1998-07-27 1999-07-26 High affinity ligands for nociceptin receptor orl-1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345671A1 PL345671A1 (en) 2002-01-02
PL195633B1 true PL195633B1 (pl) 2007-10-31

Family

ID=22405371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99345671A PL195633B1 (pl) 1998-07-27 1999-07-26 Pochodne piperydyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie pochodnych piperydyny

Country Status (33)

Country Link
EP (2) EP1100781B1 (pl)
JP (1) JP3881516B2 (pl)
KR (1) KR100462074B1 (pl)
CN (1) CN1231467C (pl)
AR (2) AR019478A1 (pl)
AT (1) ATE277013T1 (pl)
AU (1) AU768607C (pl)
BR (1) BR9912495B1 (pl)
CA (1) CA2338206C (pl)
CL (1) CL2009002184A1 (pl)
CO (1) CO5080744A1 (pl)
CZ (1) CZ302533B6 (pl)
DE (1) DE69920476T2 (pl)
DK (1) DK1100781T3 (pl)
ES (1) ES2229750T3 (pl)
HK (2) HK1034070A1 (pl)
HU (1) HUP0103840A3 (pl)
ID (1) ID29137A (pl)
IL (1) IL140449A0 (pl)
MY (1) MY140505A (pl)
NO (1) NO319772B1 (pl)
NZ (1) NZ509033A (pl)
PE (1) PE20000941A1 (pl)
PL (1) PL195633B1 (pl)
PT (1) PT1100781E (pl)
RU (1) RU2237060C2 (pl)
SA (1) SA99200540B1 (pl)
SI (1) SI1100781T1 (pl)
SK (1) SK287678B6 (pl)
TR (1) TR200100241T2 (pl)
TW (1) TW502021B (pl)
WO (1) WO2000006545A1 (pl)
ZA (1) ZA200100150B (pl)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262066B1 (en) * 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
US7485650B2 (en) * 1998-07-27 2009-02-03 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
MA26659A1 (fr) 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
US6303637B1 (en) * 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
IT1303737B1 (it) * 1998-11-11 2001-02-23 Smithkline Beecham Spa Derivati fenilpiperidinici procedimento per la loro preparazione eloro uso come ligandi del recettore orl-1.
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
CA2372887A1 (en) * 1999-05-25 2000-11-30 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and their use
US6340681B1 (en) * 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
AU1382901A (en) * 1999-11-17 2001-05-30 Novo Nordisk A/S Novel triazaspirodecanones with high affinity for opioid receptor subtypes
US6686370B2 (en) 1999-12-06 2004-02-03 Euro-Celtique S.A. Triazospiro compounds having nociceptin receptor affinity
US6984664B2 (en) 1999-12-06 2006-01-10 Euro-Celtique, S.A. Tertiary amino compounds having opioid receptor affinity
AU1816901A (en) * 1999-12-06 2001-06-12 Euro-Celtique S.A. Benzimidazole compounds having nociceptin receptor affinity
AU2001216218A1 (en) 2000-05-25 2001-12-11 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof
DE10044649A1 (de) 2000-09-08 2002-07-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 4-Phenyl-1-(1-phenyl-cyclohexyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine
EP1695977A3 (en) * 2000-12-12 2006-09-20 Neurogen Corporation Spiro [isobenzofuran-1,4'piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1, 4'-piperidines
US20050033048A1 (en) * 2000-12-12 2005-02-10 Rajagopal Bakthavatchalam Spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ones and 3h-spiroisobenzofuran-1,4'-piperidines
DE10112198A1 (de) 2001-03-14 2002-09-19 Gruenenthal Gmbh Substituierte Dimethyl-[1-(1-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-amine
EP1370520A1 (en) 2001-03-21 2003-12-17 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity
NZ570181A (en) 2001-04-10 2010-02-26 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
PE20021081A1 (es) * 2001-04-12 2002-12-18 Pharmacopeia Drug Discovery Aril y biaril piperidinas con actividad moduladora mch
ES2312616T3 (es) 2001-04-18 2009-03-01 Euro-Celtique S.A. Compuestos de bencimidazolona.
JP4364513B2 (ja) 2001-04-18 2009-11-18 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ノシセプチン類似体
CA2443938C (en) 2001-04-18 2010-06-22 R. Richard Goehring Spiroindene and spiroindane compounds as opioid ligands useful for treating pain
JP4380992B2 (ja) 2001-04-18 2009-12-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ノシセプチン類似体
MXPA03009604A (es) 2001-04-18 2004-04-02 Euro Celtique Sa Compuestos de espiropirazol.
WO2002088089A1 (fr) * 2001-04-19 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de spiropiperidine, antagonistes du recepteur de nociceptine les contenant en tant qu'ingredient actif et compositions medicinales
WO2002100861A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Akzo Nobel N.V. 1-(3-phenyloxypropyl)piperidine derivatives
US20030078278A1 (en) * 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
AR037364A1 (es) 2001-11-16 2004-11-03 Schering Corp Azetidinil diaminas utiles como ligandos del receptor de nociceptina orl-1
JP2005519921A (ja) * 2002-01-28 2005-07-07 ファイザー株式会社 Ｏｒｌ−１受容体リガンドとしてのｎ置換スピロピペリジン化合物
EP1491212B1 (en) 2002-03-29 2012-08-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Remedy for sleep disturbance
US6995168B2 (en) 2002-05-31 2006-02-07 Euro-Celtique S.A. Triazaspiro compounds useful for treating or preventing pain
DE60325079D1 (de) * 2002-08-29 2009-01-15 Astrazeneca Ab Naphthamidderivate und deren verwendung
KR20050043935A (ko) 2002-09-09 2005-05-11 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｏｒｌ-1 수용체 매개 장애의 치료에 유용한 하이드록시 알킬 치환된 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 유도체
US7045527B2 (en) 2002-09-24 2006-05-16 Amgen Inc. Piperidine derivatives
AU2003302416A1 (en) 2002-11-25 2004-06-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for respiratory disease containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient
CN1744899A (zh) * 2002-12-13 2006-03-08 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为ccr5拮抗剂的哌啶衍生物
TW200519101A (en) 2003-09-25 2005-06-16 Solvay Pharm Bv Benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors
WO2005037269A1 (ja) * 2003-10-21 2005-04-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
JP5122950B2 (ja) * 2004-06-29 2013-01-16 ヘルシン セラピューティクス（ユー．エス．），インコーポレイティド （３ｒ）−１−（２−メチルアラニル−ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶形
US7786141B2 (en) 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
EP1781288A2 (en) 2004-08-19 2007-05-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
NZ555444A (en) 2004-11-29 2011-01-28 Vertex Pharma Modulators of muscarinic receptors
DE102005038141A1 (de) * 2005-08-12 2007-02-15 Grünenthal GmbH Substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate
AU2006295711B2 (en) 2005-09-30 2011-11-03 Msd K.K. Aryl-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound
JP2009515833A (ja) * 2005-10-24 2009-04-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ３−ピペリジン−４−イル−インドールｏｒｌ−１受容体モジュレーター
PE20071159A1 (es) 2005-10-31 2007-11-30 Schering Corp Derivados de tropano 3-monosustituido como ligandos de receptores de nociceptina
WO2007076070A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2009525269A (ja) 2006-01-30 2009-07-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． カルシウムチャネルブロッカーとしての環状尿素化合物
JP2009527568A (ja) 2006-02-22 2009-07-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
RU2008137583A (ru) 2006-02-22 2010-03-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейшн (Us) Спиропиперидины в качестве модуляторов мускариновых рецепторов
EP1847542A1 (en) * 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor
US7858790B2 (en) 2006-06-29 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2010500412A (ja) 2006-08-15 2010-01-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
JP2010501561A (ja) 2006-08-18 2010-01-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
EP2101769B1 (en) * 2006-11-28 2012-10-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Methods for the treatment of alcohol abuse, addiction and dependency
KR20090083954A (ko) 2006-11-28 2009-08-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 3-(3-아미노-2-(ｒ)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 염
AU2011239315B2 (en) * 2007-01-16 2012-02-16 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic-Substituted Piperidine as ORL-1 ligands
CA2675419C (en) * 2007-01-16 2013-11-12 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic-substituted piperidine compounds and the uses thereof
EP2128154B1 (en) * 2007-03-01 2015-04-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Benzimidazole compound and pharmaceutical use thereof
WO2008124209A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,3,8-trisubstituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives as ligands of the orl-i receptor for the treatment of anxiety and depression
GB0708186D0 (en) * 2007-04-27 2007-06-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
EP3564240B1 (en) * 2007-08-31 2022-04-06 Purdue Pharma L.P. Piperidine intermediates
EP2190461A2 (en) * 2007-09-11 2010-06-02 Mondobiotech Laboratories AG Use of parathyroid hormone (1-34) as anti-hiv agent
AU2008307440A1 (en) 2007-10-03 2009-04-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
PE20110416A1 (es) 2008-07-21 2011-06-22 Purdue Pharma Lp Compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida con actividad sobre el receptor orl-1
TW201016675A (en) 2008-09-16 2010-05-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof
US20100076003A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Kathleen Battista 5-oxazolidin-2-one substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful as orl-1 receptor modulators
AU2011346749A1 (en) * 2010-12-22 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. Phosphorus-substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof
US9090618B2 (en) 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof
WO2014102592A2 (en) * 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Oxime/substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof
CN115611856A (zh) * 2021-07-14 2023-01-17 宜昌人福药业有限责任公司 一种哌啶衍生物及其药物组合物、制备方法和用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1052302A (pl) * 1963-04-22
US3318900A (en) * 1964-05-06 1967-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of benzimidazolinyl piperidine
US4521537A (en) * 1982-08-20 1985-06-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)4'-piperidine and -3'-pyrrolidine] compounds and their use as antihypertensive agents
DK139684A (da) * 1983-04-11 1984-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl-alpha-amino-carboxamider
EP0127972A1 (en) * 1983-05-27 1984-12-12 Stauffer Chemical Company Method for preparation of N-phosphonomethylglycine or salts
US5583000A (en) * 1991-09-03 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Protease-binding compounds and methods of use
CN1081635C (zh) * 1993-05-06 2002-03-27 默里尔药物公司 取代的吡咯烷 －3－基－烷基－哌啶
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
DE19519245C2 (de) * 1995-04-14 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
FR2734265B1 (fr) * 1995-05-17 1997-06-13 Adir Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
NZ331160A (en) * 1996-02-08 2000-07-28 Merck & Co Inc use of loratadine and a leukotriene antagonist to treat asthma
HUP9903653A3 (en) * 1996-10-28 2001-05-28 Schering Corp Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
EP0937076B1 (en) * 1996-11-01 2002-08-14 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
CA2275527C (en) * 1996-12-19 2003-09-23 Hoechst Marion Roussel, Inc. Novel heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
DK0946545T3 (da) * 1996-12-19 2001-11-19 Aventis Pharma Inc Nye carboxysubstituerede cykliske carboxamidderivater
CA2226058C (en) * 1997-01-30 2008-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives
JP4366532B2 (ja) * 1997-05-30 2009-11-18 萬有製薬株式会社 ２−オキソイミダゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
BR9912495B1 (pt) 2013-10-22
SK962001A3 (en) 2001-07-10
EP1100781A1 (en) 2001-05-23
AR068757A2 (es) 2009-12-02
ATE277013T1 (de) 2004-10-15
TW502021B (en) 2002-09-11
HUP0103840A3 (en) 2002-03-28
ES2229750T3 (es) 2005-04-16
AU768607B2 (en) 2003-12-18
KR20010071956A (ko) 2001-07-31
HK1034070A1 (en) 2001-10-12
PL345671A1 (en) 2002-01-02
EP1258244A1 (en) 2002-11-20
PT1100781E (pt) 2004-12-31
CN1231467C (zh) 2005-12-14
CO5080744A1 (es) 2001-09-25
SK287678B6 (sk) 2011-05-06
CA2338206C (en) 2005-12-20
CZ2001282A3 (en) 2001-05-16
AR019478A1 (es) 2002-02-20
CL2009002184A1 (es) 2010-04-09
SI1100781T1 (en) 2005-02-28
TR200100241T2 (tr) 2001-06-21
ID29137A (id) 2001-08-02
RU2237060C2 (ru) 2004-09-27
ZA200100150B (en) 2002-01-07
IL140449A0 (en) 2002-02-10
JP2002521472A (ja) 2002-07-16
HK1047544A1 (zh) 2003-02-28
AU5205699A (en) 2000-02-21
CZ302533B6 (cs) 2011-07-07
MY140505A (en) 2009-12-31
BR9912495A (pt) 2001-05-02
CN1311777A (zh) 2001-09-05
DE69920476T2 (de) 2005-10-13
SA99200540B1 (ar) 2006-05-28
NO20010467D0 (no) 2001-01-26
NO319772B1 (no) 2005-09-12
WO2000006545A1 (en) 2000-02-10
EP1100781B1 (en) 2004-09-22
PE20000941A1 (es) 2000-09-28
KR100462074B1 (ko) 2004-12-16
NZ509033A (en) 2003-11-28
HUP0103840A2 (hu) 2002-02-28
JP3881516B2 (ja) 2007-02-14
CA2338206A1 (en) 2000-02-10
NO20010467L (no) 2001-03-26
AU768607C (en) 2004-07-15
DK1100781T3 (da) 2004-12-06
DE69920476D1 (de) 2004-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL195633B1 (pl) Pochodne piperydyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie pochodnych piperydyny
US6262066B1 (en) High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
EP1951721B1 (en) 3 -monosubstituted tropane derivative as nociceptin receptor ligand
US6727254B2 (en) Heteroaryl tropane derivatives as superior ligands for nociceptin receptor ORL-1
US20040067950A1 (en) High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
EP1444200B1 (en) Azetidinyl diamines useful as ligands of the nociceptin receptor orl-1
MXPA01001025A (en) High affinity ligands for nociceptin receptor orl-1
US20050004163A1 (en) 3-(diarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120726