NO319772B1 - Ligander med hoy affinitet for nociceptinreseptor ORL-1, farmasoytiske preparater inneholdende disse og anvendelse av dem for fremstilling av farmasoytiske preparater. - Google Patents

Ligander med hoy affinitet for nociceptinreseptor ORL-1, farmasoytiske preparater inneholdende disse og anvendelse av dem for fremstilling av farmasoytiske preparater. Download PDF

Info

Publication number
NO319772B1
NO319772B1 NO20010467A NO20010467A NO319772B1 NO 319772 B1 NO319772 B1 NO 319772B1 NO 20010467 A NO20010467 A NO 20010467A NO 20010467 A NO20010467 A NO 20010467A NO 319772 B1 NO319772 B1 NO 319772B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
hydrogen
compound according
Prior art date
Application number
NO20010467A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20010467D0 (no
NO20010467L (no
Inventor
John A Hey
Deen Tulshian
Ginny D Ho
Lisa S Silverman
Julius J Matasi
Robbie L Mcleod
Richard W Chapman
Ana Bercovici
Francis M Cuss
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22405371&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO319772(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of NO20010467D0 publication Critical patent/NO20010467D0/no
Publication of NO20010467L publication Critical patent/NO20010467L/no
Publication of NO319772B1 publication Critical patent/NO319772B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Incineration Of Waste (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

Bakgrunn
Nociceptinreseptoren ORL-1 er blitt vist å være involvert med en modulering av smerte i dyremodeller. ORL-1 (nociceptinreseptoren) ble oppdaget som en "foreldreløs opioidlignende reseptor", dvs. en reseptor hvis ligand var ukjent. Nociceptinreseptoren er en G-proteinkoblet reseptor. Selv om den er sterkt beslektet i struktur med de tre
klassiske opioidreseptorer, dvs. målene for tradisjonelle opioide analgetiske midler, aktiveres den ikke av endogene opioider. På lignende måte mislykkes endogene opioider i å aktivere nociceptinreseptoren. Som de klassiske opioidreseptorer har nociceptinreseptoren en bred fordeling i sentral-nervesystemet .
Sent i 1995 ble nociceptin oppdaget og ble-vist å
være en endogen peptidligand som aktiverer nociceptinreseptoren. Data innbefattet i de første publikasjoner, antydet at nociceptin og dens reseptor er en del av en nylig oppdaget bane involvert i oppfattelsen av smertefulle stimuli. Etter-følgende arbeide i et utall laboratorier har vist at nociceptin, når det administreres intraspinalt til gnagere, er et analgetisk middel. Virksomheten av nociceptin er lik den til endogene opioide peptider. Nyere data har vist at nociceptin virker som et anxiolytisk middel når det administreres direkte i hjernen til gnagere. Når det ble testet i standard dyremodeller for angst, er virksomheten av nociceptin lik den som ses med klassiske benzodiazepin-anxiolytiske midler. Disse data antyder at en småmolekylaer agonist av nociceptinreseptoren kunne ha signifikant analgetisk eller anxiolytisk aktivitet .
Ytterligere nyere data (Rizzi et al., Life Sei., 64,
(1999), s. 157-163) har vist at aktivering av nociceptinresep-torer i isolert marsvinbronkus inhiberer tachykinerg ikke-adrenerg-ikke-kolinerg kontraksjon, noe som indikerer at nociceptinreseptoragonister vil kunne være anvendbare ved behandling av astma. Det er også blitt rapportert (Ciccocioppo et al., Physchpharmacology, 141 (1999), s. 220-224) at nociceptin reduserer de givende egenskaper av etanol i rotter som foretrekker msP-alkohol, hvilket antyder at innvirkning av nociceptin vil kunne være anvendbar ved behandling av alkoholavhengighet. I EP 856 514 er det beskrevet 8-substituerte 1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on-derivater som agonister og/eller antagonister av ikke-klassifiserbar FQ (dvs. nociceptin) som er anvendbare ved behandling av forskjellige sykdommer, innbefattende depresjon; 2-oksoimidazolderivater beskrevet i WO 98/54168, ble angitt å ha en lignende anvendelse. Tidligere er benzimidazolylpiperidiner blitt beskrevet i US patentskrift 3 318 900 som å ha analgetisk aktivitet.
Kraftige analgetiske midler slik som tradisjonelle opioider, f.eks. morfin, bærer med seg signifikante bieffekter. Klinisk relevante bieffekter innbefatter toleranse, fysikalsk avhengighet, respiratorisk depresjon og en reduksjon i gastrointestinal motilitet. For mange pasienter, i særdeles-het de som underkastes kronisk opioid terapi, dvs. kreftpasienter, kan disse bieffekter begrense dosen av opioid som kan administreres. Kliniske data antyder at mer enn en tredjedel av kreftpasienter har smerte som reguleres dårlig av foreliggende midler. Data erholdt med nociceptin, antyder mulig-heten for fordeler i forhold til opioider. Når det administreres kronisk til gnagere, utviste nociceptin i motsetning til morfin, ingen avhengighetstilbøyelighet. I tillegg førte kronisk morfinbehandling ikke til en "krysstoleranse" overfor nociceptin, hvilket antyder at disse midler virker via dis-tinkte baner.
I lys av den foreliggende interesse innen smerte-lindring, vil et godt bidrag til faget være ytterligere forbindelser som er anvendbare for modifisering av effekten av nociceptin, en naturlig ligand til ORL-1, og ville derfor være anvendbare ved behandling av smerte og angst. Et slikt bidrag er tilveiebrakt med foreliggende oppfinnelse.
Sammendrag av oppfinnelsen
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er representert ved formel I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvori: den stiplede linje betegner en eventuell dobbeltbinding;
X<1> er R<5->(Ci-Cs)alkyl, R6-(C3-C7) sykloalkyl, R<7->fenyl, R<8->
heteroaryl, R7-fenyl-(Ci-C6) alkyl eller (C2-C7) alkenyl; X<2> er -CHO, -CN, R7-fenyl (Ci-Cg) alkyl, R7-f enyl (C2-C6) -
alkynyl, -(CH2)vOR<13>, - (CH3) VNR21R22 eller
- (CH2)vNHC(0)R<21>,
hvori v er null, 1, 2 eller 3;
eller X<1> er
og X<2> er hydrogen; eller X<1> og X<2> danner sammen en spirogruppe av formelen m er 1 eller 2; p er 0 ; Q er -CH2-, -O- eller -NR<17->; R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-Cs) alkyl, eller (R<1> og R<4>) eller (R<2> og R<3>) eller (R<1> og R<3>) eller (R<2> og R<4>) kan sammen danne en alkylenbro på 1 til 3 karbonatomer; R<5> er H; R<6> er H; R<7> er 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, (Ci-C6) alkyl, -CN, -CF3, -OR<19>, - (Ci-C6) alkyl-OR19, -NR19R20, - (Ci-C6) alkyl-NR1<9>R2<0>, -SR19, -COR19, -COOR<19>, - (Ci-Cs) alkyl-NHCOOC(CH3)3, - (Ci-Cs) alkyl-NHSOa- (Ci-C6) alkyl, eller hvori f er 0 til 6; R<8> er 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R<9> er halogen eller -OR<19>; R11 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, Rs- (Ci-C6) alkyl, - (Ci-C6) alkyl <C3-C7) sykloalkyl, - (Ci-C6) alkyl-OR19, - (Ci-C6) alkyl-NR19R20, - (Ci-C6) alkyl-COOR<18>, - (C3-Cfi) alkenyl, - (C3-C6) alkynyl, t e t r ahydrof uranyl - Ci - C6 - alkoksy, C3-C7-sykloalkylkarbonyl, C3-C7-sykloalkylaminokarbonyl og
hvori q er 1-3 og a er 1-
2;
R<12> er H;
R13 er H, (Ci-Cs) alkyl, R<7->aryl eller - (Ci-C6) alkyl -OR19; R17 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen
og R<7->aryl;
R<1>9 og R2<0> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
(Ci-C6) alkyl, (C3-C7) sykloalkyl, R<7->fenyl og R<7->fenyl (Ci-C6) alkyl;
R<2>1 og R2<2> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
(d-C6) alkyl, (C3-C7) sykloalkyl, (C3-C7) sykloalkyl (Ci-C6) alkyl, heteroaryl, R<7->fenyl, R7-fenyl (Ci-C6)alkyl, R8-heteroaryl (Ci-C«) alkyl, - (Ci-Cs) alkyl-OR19, - (Ci-Cff) -
alkyl -NR19R20, - (Ci-Cg) alkyl-SR19 og Ci-Cs-alkyl-CF3 ; eller R<2>1 og R2<2> sammen med N-atomet danner en piperidin- eller pyrrolidinylring som eventuelt er substituert med OH
eller hydroksy-Ci-Cs-alkyl;
Z<1> er R<7->fenyl; Z<2> er R<7->fenyl; Z<3> er hydrogen
R26 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H eller (Ci - C6) alkyl;
forutsatt at når X<1> er
eller X<1> og X<2 >sammen er
er minst én R<7> orto-halo eller orto-Ci-C6-alkyl;
der aryl er fenyl eller naftyl, heteroaryl er valgt fra gruppen som består av indolyl, tiazolyl, pyridyl, furyl og tienyl.
Foretrukne R<7->substituenter er (Ci-C6) alkyl og halogen, med ortosubstitusjon som mer foretrukket.
Foretrukket er forbindelser hvori X<1> er R<7->fenyl, og X<2> er OH (dvs. X<2> er - (CH2)vOR13, hvori v er 0 og R<13> er H) eller
-NC(0)R<28>, forbindelser hvori X<1> er
hvori R<12> er hydrogen og R<11> er (Ci-Cs) - alkyl, -(Ci-Cs) alkyl (C3-C7) sykloalkyl, - (Ci-C6) alkyl-OR19 eller - (Ci-C6) alkyl-NR19R20; og forbindelser hvori X<1> og X<2> sammen danner den spirosykliske gruppe
hvori m
er 1,
R<17> er fenyl og R1<1> er - (d-Cg) alkyl-OR19 eller - (Ci-C6) alkyl-NR19R20.
I et annet aspekt angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse av formel I og en farma-søytisk akseptabel bærer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er agonister og/eller antagonister av ORL-1-reseptoren, og i et annet aspekt angår derfor oppfinnelsen også anvendelse av en forbindelse med formel I, for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, angst, hoste, astma, alkoholavhengighet eller depresjon, omfattende administrering til et pattedyr med behov for slik behandling.
I et annet aspekt angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1; en terapeutisk effektiv mengde av et andre middel valgt fra gruppen bestående av: antihistaminer, 5-lipoksygenaseinhibitorer, leukotrieninhibitorer, H3-inhibitorer, (J-adrenerge reseptoragonister, xantinderivater, <x-adrenerge reseptoragonister, mastcellestabilisatorer, antitussiva, ekspektoranter, NKi-, NK2- og NK3-tachykininreseptor-antagonister, og GABAb- agonister; og en farmasøytisk akseptabel bærer.
I enda et annet aspekt angår oppfinnelsen et farma-søytisk preparat omfattende en nociceptinreseptor ORL-l-agonist og et andre middel valgt fra gruppen bestående av: antihistaminer, 5-lipoksygenaseinhibitorer, leukotrieninhibitorer, H3-inhibitorer, p-adrenerge reseptoragonister, xantinderivater, a-adrenerge reseptoragonister, mastcellestabilisatorer, antitussiva, ekspektoranter, NKi-, NK2- og NK3-tachykininreseptor-antagonister, og GABAB-agonister.
Med andre ord angår oppfinnelsen anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, angst, hoste, astma, alkoholavhengighet eller depresjon.
I et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse nye forbindelser som er:
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1 illustrerer effekten i marsvin av forbindelser A og B (se eksempel 12) sammenlignet med baclofen på capsaicinfremkalt hoste. Figur 2A og 2B viser forandringer i respirasjonsvolum etter administrering av forbindelse A eller baclofen, og figur 2C viser forandringer i frekvens av pustinger etter administrering av forbindelse A eller baclofen.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Som anvendt her, er følgende uttrykk anvendt som definert nedenfor, med mindre annet er angitt: M<+> betegner molekylærionet av molekylet i massespektret, og MH<+> betegner molekylærionet pluss hydrogen av molekylet i massespektret;
Bu er butyl; Et er etyl; Me er metyl; og Ph er fenyl;
alkyl (innbefattende alkyldelene av alkoksy, alkyl-amino og dialkylamino) betegner rettkjedede og forgrenede karbonkjeder inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer; f.eks.
metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, heksyl 09 lignende;
alkenyl betegner en alkylkjede på 2 til 6 karbonatomer omfattende 1 eller 2 dobbelbindinger i kjeden, f.eks., vinyl, propenyl eller butenyl;
alkynyl betegner en alkylkjede på 2 til 6 karbonatomer omfattende én trippelbinding i kjeden, f.eks. etynyl eller propynyl;
alkoksy betegner en alkylgruppe kovalent bundet til et tilstøtende strukturelt element via et oksygenatom, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentoksy, heksoksy og lignende;
aryl (innbefattende aryldelen av arylalkyl) betegner en karbosyklisk gruppe som er fenyl og naftyl;
arylalkyl betegner en alkylgruppe som definert ovenfor, hvori ett eller flere hydrogenatomer av alkylgruppen er blitt substituert med 1 til 3 arylgrupper, hvori aryl er som definert ovenfor;
aryloksy betegner en arylgruppe som definert ovenfor, hvori angitte arylgruppe er kovalent bundet til et tilstøtende strukturelt element via et oksygenatom, f.eks. fenoksy;
sykloalkyl betegner mettede, karbosykliske ringer med fra 3 til 7 karbonatomer; hvori R<6->sykloalkyl betyr at ethvert av de tilgjengelige substituerbare karbonatomer i angitte sykloalkylgruppe eventuelt og uavhengig er substituert, og hvori sykloalkylringen er substituert med 1-3 R6-grupper,-sykloalkylalkyl betegner en alkylgruppe som definert ovenfor, hvori ett eller flere hydrogenatomer av alkylgruppen er blitt substituert med 1 til 3 sykloalkylgrupper, hvori sykloalkyl er som definert ovenfor;
halogen betegner fluor, klor, brom og jod;
heteroaryl betegner indolyl, tiazolyl, pyridyl, furyl og tienyl.
Når den eventuelle dobbeltbinding i piperidinylringen av formel I er til stede, danner én av X<1> og X<2> bindingen med karbonet i 3-stilling, og de gjenværende X<1> eller X<2> er ikke hydrogen.
Når X<1> og X<2> danner en spirogruppe som definert ovenfor, indikerer de bølgede linjer i strukturene vist i definisjonen, bindingspunktene til karbonet i 4-stillingen av piperidinylringen, eksempelvis dannes forbindelser av følgende formler:
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere i forskjellige stereoisomere former (f.eks. enantiomerer, diastereoisomerer og atropisomerer). Oppfinnelsen tar i betraktning alle slike stereoisomerer, både i ren form og i blanding, innbefattende racemiske blandinger.
Visse forbindelser vil være sure av natur, f.eks. de forbindelser som utviser en karboksyl- eller fenolisk hydroks-ylgruppe. Disse forbindelser kan danne farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på slike salter kan innbefatte natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, gull- og sølvsalter. Også tatt i betraktning er salter dannet med farmasøytisk akseptable aminer slik som ammoniakk, alkylaminer, hydroksyalkylaminer, N-metylglukamin og lignende.
Visse basiske forbindelser danner også farmasøytisk akseptable salter, f.eks. syreaddisjonssalter. Eksempelvis kan pyrido-nitrogenatomer danne salter med sterk syre, mens forbindelser som har basiske substituenter slik som aminogrupper, danner også salter med svakere syrer. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salisylsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, askorbinsyre, maleinsyre, metan-sulfonsyre og andre uorganiske og karboksylsyrer velkjente innen faget. Saltene fremstilles ved å bringe den frie base-form i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å danne et salt på konvensjonell måte. De frie baseformer kan regenereres ved behandling av saltet med en egnet fortynnet, vandig baseløsning slik som fortynnet, vandig NaOH, kaliumkarbonat, ammoniakk og natriumbikarbonat. De frie baseformer avviker fra deres respektive saltformer noe i visse fysikalske egenskaper, slik som løselighet i polare løsnings-midler, men syre- og basesaltene er ellers ekvivalente med deres respektive frie baseformer for oppfinnelsens formål.
Alle slike syre- og basesalter er beregnet på å være farmasøytisk akseptable salter innen oppfinnelsens ramme, og alle syre- og basesalter betraktes som ekvivalente med de frie former av de tilsvarende forbindelser for oppfinnelsens for-
mål .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved kjente metoder ut fra utgangsmaterialer som enten er kjente innen faget eller som fremstilles ved metoder kjent innen faget. Eksempler på generelle prosedyrer og spesifikke preparat ive eksempler er angitt nedenfor.
Typisk alkyleres X<1>,X<2->substituerte piperidiner med Z1, Z2, Z3-substituerte halometaner i nærvær av overskudd av
baser slik som K2C03 og Et3N, i løsningsmidler slik som DMF,
THF eller CH3CN, ved romtemperatur eller ved forhøyede temp-eraturer.
X<1>,X<2->substituerte piperidiner er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ved kjente prosedyrer. Eksempelvis kan 4-hydroksy-4-fenylpiperidin omdannes til et 4-tBoc-amino-4-fenylpiperidin i henhold til etterfølgende reak-sjonsskjerna, hvori Bn er benzyl, Ph er fenyl, og tBoc er t-butoksykarbonyl:
Kommersielt tilgjengelig 4-fenyl-4-piperidinol beskyttes med en benzylgruppe, og det resulterende mellomprodukt behandles deretter med Me3SiCN. Det resulterende amid hydrolyseres med vandig HC1 i CH3OH for å gi 4-aminoforbind-elsen. Aminogruppen beskyttes med tBoc, og N-benzylgruppen fjernes ved hydrogenolyse for å gi det ønskede 4-aminopiperi-dinderivat.
Det 4-(beskyttede)aminopiperidin kan deretter omsettes med et Zl, Z2, Z3-halometan, og den beskyttende gruppe fjernes. Aminet (dvs. X<2> er -NH2) kan gjennomgå forskjellige
standardomdannelser for å oppnå aminderivater. Eksempelvis kan aminet av formel I omsettes med et R<22->karboksaldehyd i nærvær av et mildt reduksjonsmiddel slik som Na(OAc)3BH, eller med en forbindelse av formel R<22->L, hvori L er en forlatende gruppe slik som Cl eller Br, i nærvær av en base slik som Et3N.
En alternativ metode for fremstilling av forbindelser av formel I hvori X<1> er R<7->aryl og X<2> er OH, innbefatter alkyl-ering av et 4-piperidonhydroklorid med et Z1, Z2, Z3-halometan, deretter omsetning av ketonet med et egnet substituert R<7->fenylmagnesiumbromid eller med en forbindelse av formel X<1->!/, hvori L<1> er Br eller I, og n-butyllitium.
X<1>,X<2->substituerte forbindelser av formel I kan omdannes til andre forbindelser av formel I ved utførelse av reaksjoner velkjente innen faget på X<1-> og/eller X<2->substi-tuentene. Eksempelvis kan et karboksaldehyd-substituert piperidin (dvs. X<2> er -CHO) omdannes til et substituert piperidin hvori X<2> er R<13->0-CH2-, som vist i følgende prosedyre for en forbindelse av formel I hvori X<1> er f enyl, Z<1> og Z<2> er hver f enyl, og R<1>, R<2>, R<3> og R<4>, og Z<3> er H:
Et cyansubstituert piperidin (dvs. X<2> er -CN) kan omdannes til et substituert piperidin hvori X<2> er R<21>R<22>N-CH2-eller X<2> er R28C (0)NH-CH2-, som vist i den etterfølgende prosedyre for en forbindelse av formel I hvori X<1> er f enyl, R<21>, R<1>, R<2>, R<3> og R<4>, og Z<3> er H, og L er en forlatende gruppe slik som Cl eller Br:
Forbindelser av formel I hvori X<1> er en benzokondensert, nitrogenholdig heterosyklus som har en R<11->substituent forskjellig fra hydrogen, fremstilles ved omsetning av de tilsvarende forbindelser hvori R<11> er hydrogen, med en forbindelse av formel RX1L(R11 er ikke H, og L er som definert ovenfor) .
Alternativt kan X<1>,X<2->substituerte piperidinutgangs-materialer omdannes til andre X<1>,X<2->substituerte piperidiner ved lignende prosedyrer før omsetning med det Z1, Z2, Z3-substituerte halometan.
For forbindelser av formel I hvori R<1>, R<2>, R3 og R<4 >varierende danner alkylenbroer, behandles kommersielt tilgjengelige N-beskyttede 4-piperidoner med fenyllitium, og det resulterende mellomprodukt avbeskyttes for å gi de ønskede forbindelser, f.eks.:
hvori Pr er en N-beskyttende gruppe, Ph er fenyl og z er 1-2.
Z1, Z2, Z3-halometylderivatene hvori Z<1> og Z<2> er R<7->fenyl, er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles under anvendelse av prosedyren vist i etterfølgende reaksjonsskj erna:
Lignende prosedyrer, eller andre kjent innen faget, kan anvendes for å fremstille forbindelser hvori Z-substitu-entene er forskjellige fra fenyl.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og preparative utgangsmaterialer derav, er eksemplifisert i de etterfølgende eksempler som ikke skal betraktes som å begrense beskrivelsens ramme.
De etterfølgende løsningsmidler og reagenser er her referert til ved angitte forkortelser: tetrahydrofuran (THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH); eddiksyre {HOAc eller AcOH); etylacetat (EtOAc); N,N-dimetylformamid (DMF) og dietyleter (Et20). Romtemperatur er forkortet som rt.
Eksempel 1
En blanding av 4-hydroksy-4-fenylpiperidin (1,5 g, 8,47 mmol) og K2C03 (3,0 g, 21,73 ttirnol) i CH3CN ble omrørt ved rt. Til dette ble det tilsatt cc-bromdifenylmetan (2,5 g, 10,12 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, oppløst på nytt i CH3C12, vasket med vann, tørket (MgS04) og konsentrert. Kromatografi (Si02, 9:1 heksan/EtOAc) ga tittelforbindelsen (2,6 g, 90%). <*>H NMR (CDC13) : 8 1,80 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 2,42 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 7,2-7,6 (m, 15H).
Eksempel 2
Trinn 1: En løsning av 4-piperidonmonohydrathydroklorid (5 g, 32,6 mmol) i CH3CN ble alkylert under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 1. Kromatografi av residuet på silika (95:5 heksan/EtOAc) ga den ønskede forbindelse.
Trinn 2: 4-metylfenylmagnesiumbromid (0,5 M i THF, 1,75 ml, 0,87 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra trinn 1 (191 mg, 0,72 mmol) i THF dråpevis ved 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer, reaksjonen ble stanset med is-H20, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc, ble vasket med H20 og saltvann, tørket og konsentrert. Kromatografi av residuet på silika (95:5 heksan/EtOAc, 93:7 heksan/EtOAc) ga tittelforbindelsen (0,091 g, 30%). 'H NMR (CDC13) : 5 7,5 (m, 6H, ArH), 7,3 (t, 4H, ArH), 7,2 (t, 4H, ArH), 4,35 (s, 1H), 2,8 (d, 2H), 2,4 (rn, 5H), 2,2 (td, 2H), 1,75 (d, 2H); MS (CI) 358 (M+l) elementæranalyse for C2SH27N0-1,2 H20: beregnet: C 79,2, H 7,82, N 3,69; observert: C 78,90, H 8,02, N 3,85.
Eksempel 3
Tilsett n-BuLi (2,5 M, 0,38 ml, 0,95 mmol) dråpevis til en løsning av 3-bromtiofen (0,15 g, 0,95 mmol) i Et20 ved -70 °C og omrør i 2 timer. Tilsett en løsning av produktet fra trinn 1 i eksempel 2 (230 mg, 0,87 mmol) i 4 ml Et20 til reaksjonsblandingen, oppvarm langsomt til rt over en periode på 3 timer, stans reaksjonen med isavkjølt, vandig NH4C1, ekstraher med Et20, vask med H20 og saltvann, tørk og konsentrer. Kromatografer residuet (95:5 heksan/EtOAc) under dannelse av tittelforbindelsen (90 mg). <*>H NMR (CDC13) : 5 7,5 (d, 2H) , 7,35 (bt, 4H) , 7,25 (m, 3H) , 7,2 (m, 2H) , 4,4 (s,-lH), 2,8 (d, 2H) , 2,5 (t, 2H), 2,3 (dt, 2H), 2,0 (d, 2H); MS (CI) 350 (M+l); elementæranalyse for C22H22NOS-l, 1 HCl-0,9 H20: beregnet: C 65,11, H 6,43, N 3,54, S 7,8, Cl 9,61; observert: C 65,27,
H 6,54, N 3,45, S 7,30, Cl 9,43.
Eksempel 4
Trinn 1: 4-fenyl-4-piperidinkarboksaldehyd (1,0 g, 5,29 mM) ble alkylert under anvendelse av prosedyren ifølge eksempel 1, trinn 1, under dannelse av det ønskede produkt (1,69 g, 90%). <X>H NMR (CDC13) : 8 2,40 (m, 4H) , 2,50 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H) , 4,25 (s, 1H), 7,20-7,50 (m, 15H), 9,42 (s, 1H).
Trinn 2 En løsning av produktet fra trinn 1 (3,0 g,
8,45 mmol) ble avkjølt til 0 °C og behandlet med NaBH4 (1,0 g, 26,32 mmol). Etter 0,5 time ble reaksjonsblandingen behandlet med 1 N HC1 og konsentrert. Residuet ble ekstrahert med CH2C12, tørket (MgSOj og fordampet. Kolonnekromatografi på residuet (4:1 heksan:EtOAc) ga den ønskede primære alkohol. <1>H NMR (CDC13) : 5 2,00 (m, 2H) , 2,25 (m, 4H) , 2,65 (m, 2H) , 3,65 (d, 2H), 4,20 (S, 1H), 4,25 (d, 1H), 7,2-7,6 (m, 15H).
Trinn 3: Produktet fra trinn 2 ble behandlet med NaH i DMF ved 0 °C i 0,5 time. CH3I ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til rt. Etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen helt over på is, ble ekstrahert med Et20, tørket (MgSO«) og fordampet. Kolonnekromatografi på residuet ga tittelforbindelsen. <X>H NMR (CDC13) : S 2,10 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,90 (rn, 2H), 3,00 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 7,21-7,52 (m, 15H).
EkKemp<p>l Fi
Trinn i= En løsning av 4-cyan-4-fenylpiperidinhydroklorid (5,0 g, 22,4 mM) i 30 ml DMF ble behandlet med Et3N (7,20 ral, 47 mM) og bromdifenylmetan (6,38 g, 25,80 mM) og omrørt ved rt under N2 i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og fordelt mellom EtOAc og H20. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann, deretter med saltvann og tørket (MgSOJ , filtrert og konsentrert. Kromatografi (Si02, 19:1 heksan/EtOAc) ga 6,0 g (76%) av det ønskede produkt. <J>H NMR (CDCI3) : 8 2,21 (m, 4H), 2,49 (t, J=12,3 Hz, 2H), 3,11 (d, J=12,5 Hz, 2H), 4,46 (s, 1H), 7,45 (m, 15H).
Trinn 2: En løsning av produktet (6,0 g, 17 mM) fra trinn 1 i 40 ml Et,0 ble avkjølt til 0 °C og behandlet med en 1 M løsning av LAH (34,10 ml, 34 mM) dråpevis under N2 i løpet av 0,5 time. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til rt og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og behandlet med 8 ekvivalenter vann. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til rt og ble omrørt i 1 time. Det resulterende faste materiale ble filtrert fra og ble skylt med Et20, og filtratet ble konsentrert under dannelse av 5,45 g (90%) av det ønskede produkt. <*>H NMR <CD30D) : 8 1,84 (m, 2H) , 2,16 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 4,07 (s, 1H), 7,25 (m, 15H).
Trinn 3: En løsning av produktet (0,2 g, 0,56 mM) fra trinn 2
i 3 ml CH2C12 ble behandlet med benzoylklorid (0,078 ml,
0,673 mM) og pyridin (0,045 g, 0,568 mM) ved rt i 18 timer under N2. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, ble deretter fordelt mellom H20 og CH2C12. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann og saltvann, ble deretter tørket (MgSOj , filtrert og konsentrert. Kromatografi (Sio2, 3:1 heksan/EtOAc) ga 0,2 g (77%) av det ønskede produkt. <*>H NMR (CD30D): S 2,13 (m, 6H), 2,66 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 4,07 (s, 1H), 7,11-7,65 (m, 20H).
Trinn 4: En løsning av produktet (0,075 g, 0,16 mM) fra trinn 3 i 3 ml THF ble avkjølt til 0 °C under omrøring. LAH (fast, 0,025 g, 0,65 mM) ble tilsatt under N2, og omrøringen ble fortsatt i 0,25 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer og ble deretter omrørt ved rt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og tilsatt 8 ekvivalenter vann. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til rt og ble omrørt i 1 time. Det resulterende faste materiale ble filtrert fra og skyllet med Et20, filtratet ble tørket (MgS04) og konsentrert. Kromatografi (nøytralt Al203, CH2C12, deretter 3:1 CH2C12:EtOAc) ga 0,014 g (20%) av tittelforbindelsen. <*>H NMR (CD30D) : 1,90 (m, 2H) , 2,15 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,05 (s, 1H), 7,01-7,38 (m, 20H).
Eksempel 6
Produktet fra eksempel 5, trinn 2 (0,2 g, 0,561 mM) , 3 ml eddiksyreanhydrid og Et3N (0,096 ml, 0,67 mM) ble kombinert og omrørt ved rt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom H20 og CH2C12. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann, saltvann, ble deretter tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert under dannelse av 0,214 g (95%) av tittelforbindelsen. <X>H NMR (CD3OD) : S 1,87 (m, 5H) , 2,16 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 4,07 (s, 1H), 7,12-7,40 (m, 20H).
Eksempel 7
Trinn 1: En løsning av 4-fenyl-4-hydroksypiperidin (10,0 g, 56,4 mM) i 60 ml DMF ble behandlet med Et3N (8,28 ml, 59,2 mM) og benzylbromid (7,37 ml, 62,10 mM) og ble omrørt ved rt under N2 i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, ble gjort basisk til pH 8 med mettet NaHC03 og fordelt mellom EtOAc og H20. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann, deretter saltvann og ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Kromatografi (nøytralt Al203, heksan, deretter 1:1 heksan:EtOAc) ga 11,95 g (80%) av det ønskede produkt.
Trinn 2: Til en blanding av produktet (30,0 g, 0,112 mol) fra trinn 1 og (CH3)3SiCN (59,94 ml, 0,448 mol), avkjølt til -15 °C i et etylenglykol/C02-bad, under N2, ble det dråpevis tilsatt 47 ml is-AcOH mens den indre temperatur ble opprettholdt ved -15 °C. Konsentrert H2S04 (47 ml, 0,34 M) ble dråpevis tilsatt under kraftig omrøring mens den indre temperatur ble opprettholdt ved -15 °C. Kjølebadet ble deretter fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over på is og justert til pH 7 med en 50% NaOH-løsning mens temperaturen ble opprettholdt ved 25 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med CH2C12, og det organiske lag ble vasket to ganger med vann, deretter saltvann og ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Omkrystall-isering med EtOAc/heksan (1:10) ga 22,35 g (68%) av den ønskede forbindelse. <J>H NMR (CD3OD) : S 2,10 (m, 2H) , 2,40 (m, 4H), 2,82 (d, J=ll,50 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,20-7,43 (m, 10H) , 8, 05 (s, 1H) .
Trinn 3: Produktet fra trinn 2 (20 g, 67,9 mM) og 5% (w/w) konsentrert HC1 (vandig)/CH3OH (350 ml) ble omrørt under N2 i 48 timer. Blandingen ble konsentrert under dannelse av et skum som ble suspendert i Et20 og konsentrert for å fjerne overskudd av HC1. Det resulterende faste materiale ble resuspendert i Et20, ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med Et20 og tørket under vakuum under dannelse av (23 g, 100%) av det ønskede produkt. <*>H NMR (CD3OD) av di-HCl-salt: 5 2,59 (t, J=13,3 Hz, 2H), 2,93 (t, J=13,3 Hz, 2H), 3,07 (d, J=13,50 Hz, 2H), 3,58 (d, J=13 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 7,56 (m, 10H).
Trinn 4: Produktet fra trinn 3 (24,10 g, 71 mM) , 300 ml CH2C12, (tBoc)20 (17,0 g, 78,1 mM) og Et3N (14,37 g, 0,142 M) ble kombinert og omrørt under N2 ved rt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom CH2C12 og H20, og det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12. De kombinerte organiske lag ble vasket to ganger med vann, deretter saltvann og ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Det resulterende faste materiale ble suspendert i Et20 og lydbehandlet, filtrert og tørket under dannelse av den ønskede forbindelse (21,98 g, 90%). 'H NMR (CD3OD) : 5 1,09 (bs, 2H) , 1,39 (s, 1H) , 2,05 (m, 2H), 2,34 (m, 4H), 2,65 {d, J=ll,8 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,18-7,40 (m, 10H).
Trinn 5; Produktet fra trinn 4 {5,22 g, 14,2 mM), 430 ml CH3OH, 3,0 g Pd(OH)a/C og NH4COOH (18,86 g, 0,298 M) ble kombinert og kokt under tilbakeløpskjøling under Na i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert under anvendelse av celitt og ble vasket med CH3OH. De kombinerte filtrater ble konsentrert under dannelse (3,90 g, 97%) av det ønskede produkt. <*>H NMR (CD30D) : 8 1,10 (bs, 2H), 1,39 (s, 7H), 1,90 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,92 (rn, 4H), 7,17-7,41 (m, 5H).
Trinn 6: Produktet fra trinn 5 (2,74 g, 9,91 mM), 85 ml CH3CN, Et3N (1,75 ml, 12,40 mM) og bromdifenylmetan (2,70 g, 10,9 mM) ble kombinert og omrørt ved rt under N2 i 18 timer. Blandingen ble konsentrert, og det resulterende residuum ble fordelt mellom H20 og EtOAc. EtOAc-laget ble vasket to ganger med vann, saltvann, ble deretter tørket (MgSOj , filtrert og konsentrert. Kromatografi (nøytralt Al203, heksan, deretter 4:1 heksan:EtOAc) ga 2,85 g (65%) av det ønskede produkt. <*>H NMR (CD3OD) : 8 1,07 (bs, 2H) , 1,37 (s, 7H) , 2,23 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,74 (d, J=12,l Hz, 2H), 4,27 (s, 1H), 7,10-7,47 (rn, 15H) .
Trinn 7: Produktet fra trinn 6 (4,6 g, 10 mM), 38 ml 1,4-dioksan og 4 M HCl i 1,4-dioksan (25 ml, 101 mM) ble kombinert og omrørt ved rt under Na i 4 timer. Blandingen ble konsentrert, og residuet ble suspendert i Et20 og ble rekonsentrert. Det resulterende faste materiale ble resuspendert i Et20, ble lydbehandlet, og produktet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og tørket under dannelse av 3,27 g (80%) av det ønskede produkt. <*>H NMR (CD3OD) av di-HCl-salt: 8 2,91 (m, 8H), 5,34 (s, 1H), 7,37-7,77 (m, 5H).
Trinn 8: Til en suspensjon av produktet fra trinn 7 (0,3 g, 0,722 mM) i 3 ml CH2ci2 under N2 ved rt ble det tilsatt 2-tiofenkarboksaldehyd (0,133 ml, 1,44 mM). pH på reaksjonsblandingen ble justert til 6 med Et3N-, og blandingen ble omrørt i 0,5 time. Na(OAc)3BH (0,23 0 g, 1,08 mM) ble deretter tilsatt. og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt under N2 i 3 timer. Reaksjonen ble stanset med mettet, vandig NaHC03 og ble fordelt mellom Et20 og H20. Det organiske lag ble vasket to ganger med H20, saltvann, ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Kromatografi (Si02, toluen, deretter 1:19 EtOAc:toluen) ga 0,158 g (50%) av det ønskede produkt. <l>H NMR (CD3OD) : 8 1,96
(m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 4,24 (s, 1H) , 6,76 (d, J=3,5 Hz, 1H) , 6,85 (dd, J=3,6 Hz, 1H), 7,13-7,50 (m, 16H).
Eksempel 8
Trinn i .* Alkyler en løsning av 4-(2-okso-l-benzimidazolyl)-piperidin i CH3CN under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn l i eksempel 1 under dannelse av den ønskede forbindelse .
Trinn 2: Tilsett NaH til en løsning av 3-[1-(difenylmetyl)-4-piperidinyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-l-on (2,5 g, 6,6 mmol) i 25 ml DMF og omrør ved rt i 1 time. Tilsett n-butyl-jodid til blandingen ved rt og omrør over natten. Stans reaksjonen med is-H20, ekstraher med EtOAc, vask med H20 og saltvann, tørk (MgS04) og konsentrer. Kromatografer residuet på silika (1:9 EtOAc/heksan) under dannelse av tittelforbindelsen (2,35 g) . Oppløs tittelforbindelsen i Et20, tilsett HC1 i Et20 (8 ml, 1 M), omrør i 1 time og filtrer under dannelse av HCl-saltet. <1>H NMR (CDC13) : 8 7,55 (m, 4H, ArH), 7,35 (m, 5H, ArH), 7,25 (m, 2H, ArH), 7,15 (m, 2H, ArH), 7,1 (m, 1H, ArH), 4,4
(m, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,6 (dq, 2H), 2,1 (t, 2H, 1,8, m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,0 (t, 3H); ESI-MS 440 (M+l); elementæranalyse for C29H33N30-HC1-H20: beregnet: C 70,5, H 7,3, N 8,5, Cl 7,18; observert: C 70,48, H 7,28, N 8,49, Cl 7,49.
Eksempel 9
Tilsett SOClj (247 mg, 2,07 mmol) til en løsning av 2-(klorfenyl)fenylmetanol (300 mg, 1,38 mmol) i CH2C12 ved rt, omrør ved rt i 5 timer og konsentrer. Oppløs residuet i CH3CN, tilsett KjCOj, 4-hydroksy-4-fenylpiperidin og Nal. Omrør løs-ningen ved tilbakeløpstemperaturen over natten, filtrer og konsentrer. Kromatografer residuet på silika (9:1 heksan/- EtOAc) under dannelse av tittelforbindelsen. <X>H NMR (CDC13) : 5 7,91 (d, 1H),'7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,26 (t, 3H), 7,16 (t, 3H), 5,0 (s, 1H), 2,8 (dd, 2H), 2,5 (dq, 2H), 2,2 (dt, 2H), 1,75 (d, 2H). Oppløs tittelforbindelsen i eter, tilsett HCl/Et20 (1 M) under dannelse av HCl-saltet. MS CI 378 (M+l); elementæranalyse for C24H24NOC1-HC1-0,2 H20: beregnet: C 68,97, H 6,13, N 3,35, Cl 16,96; observert: C 68,87, H 6,04, N 3,35, Cl 17,00.
Eksempel 10
Trj nn i: Alkyler en løsning av 4-piperidonmonohydrathydroklorid (880 mg, 5 mmol) i CH3CN med mandelonitril (1 g, 7,51 mmol) under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 9. Kromatografi av residuet på silika, etterfulgt av omkrys-tallisering (EtOAc) gir den ønskede forbindelse (630 mg).
Trinn 2: Tilsett en løsning av 2-metoksyfenylmagnesiumbromid i THF (24 ml, 0,5 M, 11,85 mmol) til en løsning av produktet fra trinn 1 (330 mg, 1,185 mmol) i THF ved 0 °C. Fjern isbadet og omrør reaksjonsblandingen ved tilbakeløpstemperaturen i 6 timer. Stans reaksjonen med vandig NH4C1, ekstraher med EtOAc, vask med saltvann, tørk og konsentrer. Kromatografer residuet (95:5, 9:1 heksan/EtOAc) under dannelse av tittelforbindelsen (330 mg). <X>H NMR (CDC13) : 6 7,76 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,03 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 4,88 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,94 (d, 1H), 2,82 (d, 1H), 2,45 (td, 2H), 2,26 (t, 2H) , 1,78 (d, 2H) . Oppløs tittelforbindelsen i EtaO, tilsett HC1 i Et20, omrør i 1 time og filtrer under dannelse av HCl-saltet. MS FAB 374,1 (M+l); elementæranalyse for C2SH27N02-HC1. 0,15 H20: beregnet: C 72,77, H 6,91, N 3,39, Cl 8,59; observert: C 72,76, H 7,02, N 3,59, Cl 8,83.
Kksempe1 11
Trinn 1: Alkyler en løsning av 0,5 g 1-fenyl-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on i CH3CN under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn 1 i eksempel 1, under dannelse av den ønskede forbindelse.
Trinn 2: Alkyler produktet fra trinn 1,. 0,4 g 1-fenyl-8- (di-fenylmetyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on med CH3I under dannelse av prosedyren beskrevet i trinn 2 i eksempel 1, under dannelse av tittelforbindelsen (0,25 g) . <*>H NMR (CDC13) : 8 1,70
(d, 2H), 2,85 (rn, 6H), 3,05 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,20-7,60 (m, 12H).
Under anvendelse av prosedyrene beskrevet i eksempel 1 til 11, og under anvendelse av egnede utgangsmaterialer, ble følgende forbindelser vist i de etterfølgende tabeller, frem-stilt .
TTTPRflVNTNKER
Nociceptinbindingsbestemmelse
CHO-cellemearbranpreparat som uttrykker ORL-1-reseptoren (2 mg), ble inkubert med varierende konsentrasjoner av [125I] [Tyr14]nociceptin (3-500 pM) i en buffer inneholdende 50 mM HEPES (pH 7,4), 10 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 2,5 mM CaCl2,
1 mg/ml kvegserumalbumin og 0,025% bacitracin. I et antall studier ble utprøvninger foretatt i buffer 50 mM tris-HCl (pH 7,4), 1 mg/ml kvegserumalbumin og 0,025% bacitracin. Prøvene ble inkubert i 1 time ved romtemperatur (22 °C) . Radiomerket ligand bundet til membranen, ble høstet over GF/B-filtre på forhånd utbløtt i 0,1% polyetylenimin under anvendelse av en Brande1-cellehøster og ble vasket fem ganger med 5 ml kaldt, destillert vann. Ikke-spesifikk binding ble bestemt i parallell ved lignende bestemmelser utført i nærvær av 1 fiM nociceptin. Alle bestemmelsespunkter ble utført in duplo av total og ikke-spesifikk binding. Beregninger av Ki ble foretatt under anvendelse av metoder velkjente innen faget. For forbindelser ifølge oppfinnelsen ble Ki-verdier bestemt til å være i området 0,6 til 3 000 nM, hvor forbindelser som har en Ki-verdi på mindre enn 10 nM, er foretrukne. Ki-verdier for representative forbindelser ifølge oppfinnelsen er som følger:
Under anvendelse av prosedyrene beskrevet i European Journal of Pharmacology, 336 (1997), s. 233-242, ble agonist-aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen bestemt:
Eksempel 12
Hostestudjer
Effekten av nociceptinagonisten forbindelse A (0,3-10 mg/kg, p.o.) og forbindelse B (10 mg/kg, p.o.) ble evaluert i capsaicinfremkalt hoste i marsvin i henhold til metoden ifølge Boiser et al., British Journal of Pharmacology
(1995), 114, 735-738. Denne modell er en vidt anvendt metode for å evaluere aktiviteten av potensielle antitussive lege-midler. Hartley hannmarsvin (350-450 g, Charles River, Bloomington, MA, USA) som hadde fastet over natten, ble anbrakt i et 30 x 35 cm transparent kammer. Dyrene ble eksponert overfor forstøvet capsaicin (300 |4M i 4 min) fremkalt av en jetforstøver (Puritan Bennett, Lenexa, KS, USA) for å fremkalle hosterefleksen. Hvert marsvin ble eksponert bare én gang overfor capsaicin. Antallet hostinger ble påvist med en mikrofon plassert i kammeret og ble bekreftet av en trent observatør. Signalet fra mikrofonen ble overført til en polygraf som bevirket en nedtegnelse av antallet hostinger. Enten bærer (metylcellulose, 1 ml/kg, p.o.) eller forbindelse A eller forbindelse B ble gitt 2 timer før forstøvet capsaicin. Den antitussive aktivitet av baclofen (3 mg/kg, p.o.) ble også testet som en positiv kontroll. Resultatene er sammen-fattet i stolpekurven i figur 1.
Eksempel 13
Respirasj onsmålinger
Studier ble utført på Hartley hannmarsvin varierende i vekt fra 450 til 550 g. Dyrene ble fastet over natten, men ble gitt vann ad libitum. Marsvinene ble anbrakt i en hel-kropps pletysmograf, men hvor hodet stakk ut, og en gummikrave ble anbrakt over dyrets hode for å tilveiebringe en lufttett forsegling mellom marsvinet og pletysmografen. Luftstrømningen ble målt som et differensialtrykk over en trådsikt som dekket et 2,54 cm hull i veggen av pletysmografen. Luftstrømningssig-naiet ble integrert til et signal proporsjonalt med volumet under anvendelse av en forsterkerkrets og en pulmonal funk-sjonsdatamaskin (Buxco Electronics, Sharon, CT., modell XA). Et hodekammer ble forbundet til pletysmografen, og luft fra en komprimert gasskilde (21% 02, balanse Na) ble sirkulert gjennom hodekammeret under studiens varighet. Alle respirasjonsmål-inger ble foretatt mens marsvinene pustet denne sirkulerende luft.
Volumsignalet fra hvert dyr ble ført inn i et data-ervervelses/analysesystem (Buxco Electronics, modell XA) som beregnet respirasjonsvolum og respirasjonshastighet på en pust-på-pust-basis. Disse signaler ble vist visuelt på en skjerm. Respirasjonsvolumet og respirasjonshastigheten ble registrert som en midlere verdi hvert minutt.
Marsvinene fikk ekvilibreres i pletysmografen i
30 minutter. Grunnlinjemålinger ble erholdt ved slutten av denne 30 minutters periode. Marsvinene ble deretter fjernet fra pletysmografen og dosert oralt med forbindelse A fra eksempel 12 (10 mg/kg, p.o.), baclofen (3 mg/kg, p.o.) eller en metylcellulosebærerplacebo (2 ml/kg, p.o.). Umiddelbart etter dosering ble marsvinene anbrakt i pletysmografen, hodekammeret og sirkulerende luft ble tilkoblet på nytt, og respirasjonsvariabler ble målt ved 30, 60, 90 og 120 minutter etter behandling. Denne studie ble utført under ACUC protokoll nr. 960103.
Dataanalyse
Dataene for respirasjonsvolum (VT) , respirasjonshastighet (f) og minuttvolum (MV = VT X f) ble foretatt for grunnlinjebetingelsen og ved hvert tidspunkt etter legemidlet eller bæreren. Resultatene er uttrykt som middelverdi ± SEM. Resultatene er vist i figur 2A, 2B og 2C. Figur 2A viser forandringen i respirasjonsvolum, figur 2B viser forandringen i respirasjonsvolum, og figur 2C viser forandringen i frekvens av pustinger.
Det er overraskende funnet at nociceptinreseptor ORL-l-agonister utviser antitussiv aktivitet, hvilket gjør dem anvendbare til å undertrykke hoste i pattedyr. Ikke-begrensende eksempler på nociceptinreseptor ORL-1-agonister innbefatter nociceptinreseptor ORL-l-agonistforbindelser beskrevet her. For pattedyr behandlet for hoste, kan nociceptinreseptor ORL-l-agonistene administreres sammen med ett eller flere ytterligere midler for behandling av hoste, allergi eller astmasymptomer valgt fra antihistaminer, 5-lipoksygenaseinhibitorer, leukotrieninhibitorer, H3-inhibitorer, p-adrenerge reseptoragonister, xantinderivater, a-adrenerge reseptoragonister, mastcellestabilisatorer, antitussiva, ekspektoranter, NKi-, NK2- og NK3-tachykininreseptorantagonister og GABAB-agonister.
Eksempler på antihistaminer innbefatter: astemizol, azatadin, azelastin, akrivastin, bromfeniramin, certirizin, klorfeniramin, klemastin, syklizin, karebastin, cyproheptadin, karbinoksamin, deskarboetoksyloratadin (også kjent som SCH-34117), doksylamin, dimetinden, ebastin, epinastin, efletiri-zin, feksofenadin, hydroksyzin, ketotifen, loratadin, levo-kabastin, mizolastin, equitazin, mianserin, noberastin, meclizin, norastemizol, picumast, pyrilamin, prometazin, terfenadin, tripelennamin, temelastin, trimeprazin og tripro-lidin.
Eksempler på histamin H3-reseptorantagonister innbefatter: tioperamid, impromidin, burimamid, clobenpropit, impentamin, mifetidin, S-sopromidin, R-sopromidin, SKF-91486, GR-175737, GT-2016, UCL-1199 og clozapin. Andre forbindelser kan lett evalueres for å bestemme aktivitet ved H3-reseptorer ved kjente metoder, innbefattende marsvinhjernemembran-utprøvning og marsvinneuronalileum-kontraksjonsutprøvning, hvor begge er beskrevet i US patentskrift 5 352 707. Andre anvendbare utprøvninger gjør bruk av rottehjernemembraner og er beskrevet av West et al., "Identification of Two-H3-Histamine Receptor Subtypes", Molecular Pharmacology, vq.1 . 38, s. 610-613 (1990).
Uttrykket "leukotrieninhibitor" innbefatter ethvert middel eller forbindelse som inhiberer, begrenser, retarderer eller på annen måte interagerer med virkningen eller aktiviteten av leukotriener. Ikke-begrensende eksempler på leukotrieninhibitorer innbefatter montelukast [R-(E)]-1 [ [[1-[3-[2-(7-klor-2-kinolinyl)etenyl]fenyl]-3-[2-(1-hydroksy-l-metyl-etyl)fenyl]propyl]tio]metyl]syklopropaneddiksyre og dens natriumsalt, beskrevet i EP 0 480 717; 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluor-2-kinolinyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroksy-2-propyl)fenyl)tio)metylsyklopropaneddiksyre og dens natriumsalt, beskrevet i WO 97/28797 og US patentskrift 5 270 324; 1-(((1(R)-3-(3-(2-(2,3-diklortieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-etenyl)fenyl)-3- (2- (1-hydroksy-l-metyletyl)fenyl)propyl)-tio)metyl)syklopropaneddiksyre og dens natriumsalt, beskrevet i WO 97/28797 og US patentskrift 5 472 964; pranlukast, N-[4-okso-2-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-l-benzopyran-8-yl]-p-(4-fenyl-butoksy)benzamid) beskrevet i WO 97/28797 og EP 173 516; zafirlukast, (syklopentyl-3-[2-metoksy-4-[(o-tolylsulfonyl)-karbamoyl] benzyl]-l-metylindol-5-k'arbamat) beskrevet i WO 97/28797 og EP 199 543; og [2-[ [2-(4-tert.-butyl-2-tiazolyl)-5-benzofuranyl]oksymetyl]fenyl]eddiksyre beskrevet i US patentskrift 5 296 495 og japansk patentskrift JP08325265 A.
Uttrykket "5-lipoksygenaseinhibitor" eller "5-L0-inhibitor" innbefatter ethvert middel eller forbindelse som inhiberer, begrenser, retarderer eller på annen- måte interagerer med den enzymatiske virkning av 5-lipo'ksygenase. Ikke-begrensende eksempler på 5-lipoksygenaseinhibitorer innbefatter zileuton, docebenon, piripost, ICI-D2318 og ABT 761.
Eksempler på p-adrenerge reseptoragonister innbefatter: albuterol, bitolterol, isoetarin, mataproterenol, perbuterol, salmeterol, terbutalin, isoproterenol, efedrin og epinefrin.
Et eksempel på et xantinderivat er teofyllin.
Eksempler på a-adrenerge reseptoragonister innbefatter arylalkylaminer (f.eks. fenylpropanolamin og pseudo-efedrin), imidazoler (f.eks. nafazolin, oksymetazolin, tetra-hydrozolin og xylometazolin), og sykloalkylaminer (f.eks. propylheksedrin).
Et eksempel på en mastcellestabilisator er nedo-kromil-natrium.
Eksempler på antitussive midler innbefatter kodein, dekstrometorfan, benzonatat, klofedianol og noskapin.
Et eksempel på en ekspektorant er guaifenesin.
Eksempler på NKi-, NK2- og NK3-tachykininreseptor-antagonister innbefatter CP-99.994 og SR 48968.
Eksempler på GABAB-agonister innbefatter baclofen og 3-aminopropylfosfinsyre.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene beskrevet ifølge oppfinnelsen, kan inerte, farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller væskeformige. Preparater i fast form innbefatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, pulverkapsler og stikkpiller. Pulvrene og tablettene kan være sammensatt av fra ca. 5 til ca. 70% aktiv bestanddel. Egnede faste bærere er kjent innen faget, f.eks. magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose. Tabletter, pulvere, pulverkapsler og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer egnet for oral administrering.
For fremstilling av stikkpiller smeltes først et lavtsmeltende voks slik som en blanding av fettsyreglyserider eller kakaosmør, og den aktive bestanddel dispergeres homogent deri ved omrøring. Den smeltede, homogene blanding helles deretter over i former av egnet størrelse, tillates å avkjøles og derved stivne.
Væskeformige preparater innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan nevnes vann eller vann-propylenglykolløsninger for parenteral injeksjon.
Væskeformige preparater kan også innbefatte løsninger for intranasal administrering.
Aerosolpreparater egnet for inhalering, kan innbefatte løsninger og faste materialer i pulverform, som kan være i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, slik som en inert komprimert gass.
Også innbefattet er preparater i fast form som er beregnet på å omdannes, like før bruk, til væskeformige preparater for enten oral eller parenteral administrering. Slike væskeformer innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også avgis transdermalt. De transdermale preparater kan ta form av kremer, lotions, aerosoler og/eller emulsjoner og kan være innbefattet i et transdermalt plaster av matriks- eller reservoartype som konvensjonelt innen faget for dette formål.
Fortrinnsvis administreres forbindelsen oralt.
Fortrinnsvis er det farmasøytiske preparat i enhets-doseringsform. I slik form oppdeles preparatet i enhetsdoser inneholdende egnede mengder av den aktive komponent, f.eks. en effektiv mengde for å oppnå det ønskede formål.
Mengden av den aktive forbindelse i en enhetsdose av et preparat kan varieres eller justeres fra ca. 0,1 mg til 1 000 mg, mer foretrukket fra 1 mg til 300 mg i henhold til den bestemte anvendelse.
Den aktuelle dose som anvendes, kan varieres avhengig av pasientens krav og strengheten av den tilstand som behandles. Bestemmelse av den riktige dose for en bestemt situa-sjon er velkjent innen faget. Generelt startes behandlingen med mindre doser som er mindre enn den optimale dose for forbindelsen. Dosen økes deretter i små sprang inntil den optimale effekt under omstendighetene oppnås. Hensiktsmessig kan den totale daglige dose oppdeles og administreres i porsjoner i løpet av dagen om ønsket.
Mengden og hyppigheten av administreringen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og de farmasøytisk akseptable salter derav reguleres i henhold til bedømmelsen av den be-handlende lege under betraktning av faktorer slik som alder, tilstand og størrelsen av pasienten, så vel som strengheten av de symptomer som behandles. Et typisk anbefalt doseregime er oral administrering på fra 10 mg til 2 000 mg/dag, fortrinnsvis 10 til 1 000 mg/dag, i to til fire oppdelte doser for å tilveiebringe lindring av smerte, angst, depresjon, astma eller alkoholavhengighet. Forbindelsene er ikke-toksiske når de administreres innen dette doseområde.
For behandling av hoste er mengden av nociceptinreseptor ORL-l-agonisten i en enhetdose fortrinnsvis fra 0,1 mg til 1 000 mg, mer fordelaktig fra ca. 1 mg til 300 mg. Et typisk anbefalt doseområde er oral administrering fra 1 mg til 2 000 mg/dag, fortrinnsvis 1 til 1 000 mg/dag, i to til fire oppdelte doser. Ved behandling av hoste kan nociceptinreseptor ORL-l-agonisten administreres med ett eller flere ytterligere midler for behandling av hoste, allergi eller astmasymptomer, valgt fra gruppen bestående av: antihistaminer, 5-lipoksygenaseinhibitorer, leukotrieninhibitorer, H3-inhibitorer, P-adrenerge reseptoragonister, xantinderivater, a-adrenerge reseptoragonister, mastcellestabilisatorer, antitussiva, ekspektoranter, NKi-, NK2- og NK3-tachykinin-reseptorantagonister og GABAB-agonister. Nociceptinreseptor ORL-l-agonisten og de ytterligere midler administreres fortrinnsvis i en kombinert doseringsform (f,eks. en enkelt tablett), selv om de kan administreres separat. De ytterligere midler administreres i mengder som er effektive til å tilveiebringe lindring av hoste, allergi eller astmasymptomer, fortrinnsvis fra 0,1 mg til 1 000 mg, mer foretrukket fra ca. 1 mg til 300 mg pr. enhetsdose. Et typisk anbefalt doseregime av det ytterligere middel er fra 1 mg til 2 000 mg/dag, fortrinnsvis 1 til 1 000 mg/dag, i to til fire oppdelte doser.
De etterfølgende er eksempler på farmasøytiske doseringsformer som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Farmasøytiske doseringsformeksempler
EKSEMPEL A - Tabletter
Fremstillingsmetode
Bland bestanddel nr. 1 og 2 i en egnet blander i 10-15 minutter. Granuler blandingen med bestanddel nr. 3. Mal de fuktige granuler gjennom en grov sikt (f.eks. 1/4", 0,63 cm) om nødvendig. Tørk de fuktige granuler. Sikt de tørkede granuler om nødvendig og bland med bestanddel nr. 4 og bland i 10-15 minutter. Tilsett bestanddel nr. 5 og bland i 1-3 minutter. Sammenpress blandingen til egnet størrelse og vekt på en egnet tablettmaskin.
EKSEMPEL B - Kapsler
Fremstillingsmetode
Bland bestanddel nr. 1, 2 og 3 i en egnet blander i 10-15 minutter. Tilsett bestanddel nr. 4 og bland i 1-3 minutter. Fyll blandingen i egnede todelte, harde gelatinkapsler på en egnet innkapslingsmaskin.
Selv om foreliggende oppfinnelse er blitt beskrevet i forbindelse med spesifikke utførelsesformer angitt ovenfor, vil mange alternativer, modifikasjoner og variasjoner derav være innlysende for fagmannen. Alle slike alternativer, modifikasjoner og variasjoner er beregnet å falle inn under oppfinnelsens ånd og ramme.

Claims (12)

1. Forbindelse, karakte^risert ved at den er representert ved formelen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvori: den stiplede linje betegner en eventuell dobbeltbinding; X<1> er R<5->(Ci-Cs)alkyl, R<6->(C3-C7) sykloalkyl, R<7->fenyl, R<8-> heteroaryl, R7-fenyl- (Ci-C6)alkyl eller (C2-C7) alkenyl;X<2> er -CHO, -CN, R7-fenyl {Ci-C6) alkyl, R<7->fenyl(C2- C6)alkynyl, -(CH2)vOR<13>, - (CH2) vNR21R22 eller - (CH2)vNHC{0)R21, hvori v er null, 1, 2 eller 3; eller X<1> er og X<2> er hydrogen; eller X<1> og X<2> danner sammen en spirogruppe av formelen m er 1 eller 2; p er 0; Q er -CH2-, -O- eller -NR<17->; R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (d-C6) alkyl, eller (R<1> og R<4>) eller (R<2> og R<3>) eller (R<1> og R<3>) eller (R<2> og R<4>) kan sammen danne en alkylenbro på 1 til 3 karbonatomer; R<5> er H; Rs er H; R<7> er 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, (Ci-C6)alkyl, -CN, -CF3, -OR<19>, -(Ci-C6) alkyl-OR19, -NR19R<20>, - (d-C6) alkyl - NR19R20, -SR<19>,-COR<19>, -COOR<19>, - <d-C6) alkyl - NHCO0C(CH3)3, - (Ci-C6) alkyl-NHSOa- (Ci-C6) alkyl, eller hvori f er 0 til 6; R<8> er 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen eller (Ci-C6) alkyl ; R<9> er halogen eller -OR<19>; R11 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, R5- (Ci- C6) alkyl, - (Ci-C6) alkyl (C3-C7) sykloalkyl, - (Ci-C6) alkyl-OR19, - (Ci-C6) alkyl-NR19R20, - (Ci-C6) alkyl-COOR<18>, - (C3-C6)alkenyl, - (C3-C6)alkynyl, tetrahydrofuranyl-Ci-C6-alkoksy, C3-C7-sykl oal kyl karbonyl, C3 - C7 - sykl oal kyl aminokarbony 1 og hvori q er 1-3 og a er 1- 2; R<12> er H; R<13> er H, (d-C6)alkyl, R<7->aryl eller - (d-C6)alkyl-OR19; R<17> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og R<7->aryl; R<19> og R<20> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-C€)alkyl, {C3-C7) sykloalkyl, R<7->fenyl og R<7->fenyl (Ci - Cs) alkyl; R<2>1 og R2<2> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-Cs) alkyl, (C3-C7) sykloalkyl, (C3-C7) sykloalkyl (Ci-Cs) alkyl, heteroaryl, R<7->fenyl, R7-fenyl {Ci-C6) alkyl, R8-heteroaryl (Ci-Cs) alkyl, - (Ci-C6) alkyl-OR19, - (Ci-Cs) - alkyl-NR19R<20>, - (Ci-C6) alkyl-SR<19> og Ci-C6-alkyl-CF3; eller R<2>1 og R2<2> sammen med N-atomet danner en piperidin- eller pyrrolidinylring som eventuelt er substituert med OH eller hydroksy-Ci-C6-alkyl ; Z<1> er R7-f enyl; Z2 er R7-f enyl; Z<3> er hydrogen R<26> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H eller . (Ci-C€) alkyl ; forutsatt at når X<1> er eller X<1> og X<2 > sammen er er minst én R<7> orto-halo eller orto-Ci-C6-alkyl; der aryl er fenyl eller naftyl, heteroaryl er valgt fra gruppen som består av indolyl, tiazolyl, pyridyl, furyl og tienyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<7> er valgt fra gruppen bestående av (Ci-Cs)alkyl og halogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X<1> er R7-f enyl og X<2> er OH eller -NC(0)R<21>.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X<1> er og X<2> er hydrogen.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<12> er hydrogen og R<11> er (Ci-C6) alkyl, - (d-Ce) alkyl (C3-C7) sykloalkyl, - (Ci-C6) alkyl-OR19 eller - (Ci-C6) alkyl-NR19R20.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X<1> og X<2> sammen danner den spirosykliske gruppe
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved atmerl, R<17> er f enyl og R<11> er -(d-Ce) alkyl-OR19 eller - (Ci-C6) alkyl-NR19RZ0.
8. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1; en terapeutisk effektiv mengde av et andre middel valgt fra gruppen bestående av: antihistaminer, 5-lipoksygenaseinhibitorer, leukotrieninhibitorer, H3-inhibitorer, p-adrenerge reseptoragonister, xantinderivater, ot-adrenerge reseptoragonister, mastcellestabilisatorer, antitussiva, ekspektoranter, NKi-, NK2- og NK3-tachykininreseptorantagon-ister, og GABAB-agonister; og en farmasøytisk akseptabel bærer.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, angst, astma, depresjon, alkoholavhengighet eller hoste.
12. Anvendelse av en forbindelse i følge krav 1, alene eller i kombinasjon med et andre middel for fremstilling av et medikament for behandling av hoste, allergi eller astmasymptomer valgt fra gruppen bestående av: antihistaminer, 5-lipoksygenaseinhibitorer, leukotrieninhibitorer, H3-inhibi-torer, p-adrenerge reseptoragonister, xantinderivater, a-adrenerge reseptoragonister, mastcellestabilisatorer, antitussiva, ekspektoranter, NKi-, NK2- og NK3-tachykininreseptor-antagonister, og GABAB-agonister, for fremstilling av et medikament for behandling av hoste.
NO20010467A 1998-07-27 2001-01-26 Ligander med hoy affinitet for nociceptinreseptor ORL-1, farmasoytiske preparater inneholdende disse og anvendelse av dem for fremstilling av farmasoytiske preparater. NO319772B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12287898A 1998-07-27 1998-07-27
PCT/US1999/014165 WO2000006545A1 (en) 1998-07-27 1999-07-26 High affinity ligands for nociceptin receptor orl-1

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20010467D0 NO20010467D0 (no) 2001-01-26
NO20010467L NO20010467L (no) 2001-03-26
NO319772B1 true NO319772B1 (no) 2005-09-12

Family

ID=22405371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20010467A NO319772B1 (no) 1998-07-27 2001-01-26 Ligander med hoy affinitet for nociceptinreseptor ORL-1, farmasoytiske preparater inneholdende disse og anvendelse av dem for fremstilling av farmasoytiske preparater.

Country Status (33)

Country Link
EP (2) EP1100781B1 (no)
JP (1) JP3881516B2 (no)
KR (1) KR100462074B1 (no)
CN (1) CN1231467C (no)
AR (2) AR019478A1 (no)
AT (1) ATE277013T1 (no)
AU (1) AU768607C (no)
BR (1) BR9912495B1 (no)
CA (1) CA2338206C (no)
CL (1) CL2009002184A1 (no)
CO (1) CO5080744A1 (no)
CZ (1) CZ302533B6 (no)
DE (1) DE69920476T2 (no)
DK (1) DK1100781T3 (no)
ES (1) ES2229750T3 (no)
HK (2) HK1034070A1 (no)
HU (1) HUP0103840A3 (no)
ID (1) ID29137A (no)
IL (1) IL140449A0 (no)
MY (1) MY140505A (no)
NO (1) NO319772B1 (no)
NZ (1) NZ509033A (no)
PE (1) PE20000941A1 (no)
PL (1) PL195633B1 (no)
PT (1) PT1100781E (no)
RU (1) RU2237060C2 (no)
SA (1) SA99200540B1 (no)
SI (1) SI1100781T1 (no)
SK (1) SK287678B6 (no)
TR (1) TR200100241T2 (no)
TW (1) TW502021B (no)
WO (1) WO2000006545A1 (no)
ZA (1) ZA200100150B (no)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262066B1 (en) * 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
US7485650B2 (en) * 1998-07-27 2009-02-03 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
MA26659A1 (fr) 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
US6303637B1 (en) * 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
IT1303737B1 (it) * 1998-11-11 2001-02-23 Smithkline Beecham Spa Derivati fenilpiperidinici procedimento per la loro preparazione eloro uso come ligandi del recettore orl-1.
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
CA2372887A1 (en) * 1999-05-25 2000-11-30 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and their use
US6340681B1 (en) * 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
AU1382901A (en) * 1999-11-17 2001-05-30 Novo Nordisk A/S Novel triazaspirodecanones with high affinity for opioid receptor subtypes
US6686370B2 (en) 1999-12-06 2004-02-03 Euro-Celtique S.A. Triazospiro compounds having nociceptin receptor affinity
US6984664B2 (en) 1999-12-06 2006-01-10 Euro-Celtique, S.A. Tertiary amino compounds having opioid receptor affinity
AU1816901A (en) * 1999-12-06 2001-06-12 Euro-Celtique S.A. Benzimidazole compounds having nociceptin receptor affinity
AU2001216218A1 (en) 2000-05-25 2001-12-11 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof
DE10044649A1 (de) 2000-09-08 2002-07-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 4-Phenyl-1-(1-phenyl-cyclohexyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine
EP1695977A3 (en) * 2000-12-12 2006-09-20 Neurogen Corporation Spiro [isobenzofuran-1,4'piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1, 4'-piperidines
US20050033048A1 (en) * 2000-12-12 2005-02-10 Rajagopal Bakthavatchalam Spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ones and 3h-spiroisobenzofuran-1,4'-piperidines
DE10112198A1 (de) 2001-03-14 2002-09-19 Gruenenthal Gmbh Substituierte Dimethyl-[1-(1-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-amine
EP1370520A1 (en) 2001-03-21 2003-12-17 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity
NZ570181A (en) 2001-04-10 2010-02-26 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
PE20021081A1 (es) * 2001-04-12 2002-12-18 Pharmacopeia Drug Discovery Aril y biaril piperidinas con actividad moduladora mch
ES2312616T3 (es) 2001-04-18 2009-03-01 Euro-Celtique S.A. Compuestos de bencimidazolona.
JP4364513B2 (ja) 2001-04-18 2009-11-18 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ノシセプチン類似体
CA2443938C (en) 2001-04-18 2010-06-22 R. Richard Goehring Spiroindene and spiroindane compounds as opioid ligands useful for treating pain
JP4380992B2 (ja) 2001-04-18 2009-12-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ノシセプチン類似体
MXPA03009604A (es) 2001-04-18 2004-04-02 Euro Celtique Sa Compuestos de espiropirazol.
WO2002088089A1 (fr) * 2001-04-19 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de spiropiperidine, antagonistes du recepteur de nociceptine les contenant en tant qu'ingredient actif et compositions medicinales
WO2002100861A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Akzo Nobel N.V. 1-(3-phenyloxypropyl)piperidine derivatives
US20030078278A1 (en) * 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
AR037364A1 (es) 2001-11-16 2004-11-03 Schering Corp Azetidinil diaminas utiles como ligandos del receptor de nociceptina orl-1
JP2005519921A (ja) * 2002-01-28 2005-07-07 ファイザー株式会社 Ｏｒｌ−１受容体リガンドとしてのｎ置換スピロピペリジン化合物
EP1491212B1 (en) 2002-03-29 2012-08-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Remedy for sleep disturbance
US6995168B2 (en) 2002-05-31 2006-02-07 Euro-Celtique S.A. Triazaspiro compounds useful for treating or preventing pain
DE60325079D1 (de) * 2002-08-29 2009-01-15 Astrazeneca Ab Naphthamidderivate und deren verwendung
KR20050043935A (ko) 2002-09-09 2005-05-11 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｏｒｌ-1 수용체 매개 장애의 치료에 유용한 하이드록시 알킬 치환된 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 유도체
US7045527B2 (en) 2002-09-24 2006-05-16 Amgen Inc. Piperidine derivatives
AU2003302416A1 (en) 2002-11-25 2004-06-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for respiratory disease containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient
CN1744899A (zh) * 2002-12-13 2006-03-08 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为ccr5拮抗剂的哌啶衍生物
TW200519101A (en) 2003-09-25 2005-06-16 Solvay Pharm Bv Benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors
WO2005037269A1 (ja) * 2003-10-21 2005-04-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
JP5122950B2 (ja) * 2004-06-29 2013-01-16 ヘルシン セラピューティクス（ユー．エス．），インコーポレイティド （３ｒ）−１−（２−メチルアラニル−ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶形
US7786141B2 (en) 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
EP1781288A2 (en) 2004-08-19 2007-05-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
NZ555444A (en) 2004-11-29 2011-01-28 Vertex Pharma Modulators of muscarinic receptors
DE102005038141A1 (de) * 2005-08-12 2007-02-15 Grünenthal GmbH Substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate
AU2006295711B2 (en) 2005-09-30 2011-11-03 Msd K.K. Aryl-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound
JP2009515833A (ja) * 2005-10-24 2009-04-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ３−ピペリジン−４−イル−インドールｏｒｌ−１受容体モジュレーター
PE20071159A1 (es) 2005-10-31 2007-11-30 Schering Corp Derivados de tropano 3-monosustituido como ligandos de receptores de nociceptina
WO2007076070A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2009525269A (ja) 2006-01-30 2009-07-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． カルシウムチャネルブロッカーとしての環状尿素化合物
JP2009527568A (ja) 2006-02-22 2009-07-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
RU2008137583A (ru) 2006-02-22 2010-03-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейшн (Us) Спиропиперидины в качестве модуляторов мускариновых рецепторов
EP1847542A1 (en) * 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor
US7858790B2 (en) 2006-06-29 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2010500412A (ja) 2006-08-15 2010-01-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
JP2010501561A (ja) 2006-08-18 2010-01-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
EP2101769B1 (en) * 2006-11-28 2012-10-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Methods for the treatment of alcohol abuse, addiction and dependency
KR20090083954A (ko) 2006-11-28 2009-08-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 3-(3-아미노-2-(ｒ)-하이드록시프로필)-1-(4-플루오로페닐)-8-(8-메틸나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온의 염
AU2011239315B2 (en) * 2007-01-16 2012-02-16 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic-Substituted Piperidine as ORL-1 ligands
CA2675419C (en) * 2007-01-16 2013-11-12 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic-substituted piperidine compounds and the uses thereof
EP2128154B1 (en) * 2007-03-01 2015-04-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Benzimidazole compound and pharmaceutical use thereof
WO2008124209A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,3,8-trisubstituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives as ligands of the orl-i receptor for the treatment of anxiety and depression
GB0708186D0 (en) * 2007-04-27 2007-06-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
EP3564240B1 (en) * 2007-08-31 2022-04-06 Purdue Pharma L.P. Piperidine intermediates
EP2190461A2 (en) * 2007-09-11 2010-06-02 Mondobiotech Laboratories AG Use of parathyroid hormone (1-34) as anti-hiv agent
AU2008307440A1 (en) 2007-10-03 2009-04-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
PE20110416A1 (es) 2008-07-21 2011-06-22 Purdue Pharma Lp Compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida con actividad sobre el receptor orl-1
TW201016675A (en) 2008-09-16 2010-05-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof
US20100076003A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Kathleen Battista 5-oxazolidin-2-one substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful as orl-1 receptor modulators
AU2011346749A1 (en) * 2010-12-22 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. Phosphorus-substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof
US9090618B2 (en) 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof
WO2014102592A2 (en) * 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Oxime/substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof
CN115611856A (zh) * 2021-07-14 2023-01-17 宜昌人福药业有限责任公司 一种哌啶衍生物及其药物组合物、制备方法和用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1052302A (no) * 1963-04-22
US3318900A (en) * 1964-05-06 1967-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of benzimidazolinyl piperidine
US4521537A (en) * 1982-08-20 1985-06-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)4'-piperidine and -3'-pyrrolidine] compounds and their use as antihypertensive agents
DK139684A (da) * 1983-04-11 1984-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl-alpha-amino-carboxamider
EP0127972A1 (en) * 1983-05-27 1984-12-12 Stauffer Chemical Company Method for preparation of N-phosphonomethylglycine or salts
US5583000A (en) * 1991-09-03 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Protease-binding compounds and methods of use
CN1081635C (zh) * 1993-05-06 2002-03-27 默里尔药物公司 取代的吡咯烷 －3－基－烷基－哌啶
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
DE19519245C2 (de) * 1995-04-14 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
FR2734265B1 (fr) * 1995-05-17 1997-06-13 Adir Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
NZ331160A (en) * 1996-02-08 2000-07-28 Merck & Co Inc use of loratadine and a leukotriene antagonist to treat asthma
HUP9903653A3 (en) * 1996-10-28 2001-05-28 Schering Corp Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
EP0937076B1 (en) * 1996-11-01 2002-08-14 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
CA2275527C (en) * 1996-12-19 2003-09-23 Hoechst Marion Roussel, Inc. Novel heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
DK0946545T3 (da) * 1996-12-19 2001-11-19 Aventis Pharma Inc Nye carboxysubstituerede cykliske carboxamidderivater
CA2226058C (en) * 1997-01-30 2008-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives
JP4366532B2 (ja) * 1997-05-30 2009-11-18 萬有製薬株式会社 ２−オキソイミダゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
BR9912495B1 (pt) 2013-10-22
SK962001A3 (en) 2001-07-10
EP1100781A1 (en) 2001-05-23
AR068757A2 (es) 2009-12-02
ATE277013T1 (de) 2004-10-15
TW502021B (en) 2002-09-11
HUP0103840A3 (en) 2002-03-28
ES2229750T3 (es) 2005-04-16
AU768607B2 (en) 2003-12-18
PL195633B1 (pl) 2007-10-31
KR20010071956A (ko) 2001-07-31
HK1034070A1 (en) 2001-10-12
PL345671A1 (en) 2002-01-02
EP1258244A1 (en) 2002-11-20
PT1100781E (pt) 2004-12-31
CN1231467C (zh) 2005-12-14
CO5080744A1 (es) 2001-09-25
SK287678B6 (sk) 2011-05-06
CA2338206C (en) 2005-12-20
CZ2001282A3 (en) 2001-05-16
AR019478A1 (es) 2002-02-20
CL2009002184A1 (es) 2010-04-09
SI1100781T1 (en) 2005-02-28
TR200100241T2 (tr) 2001-06-21
ID29137A (id) 2001-08-02
RU2237060C2 (ru) 2004-09-27
ZA200100150B (en) 2002-01-07
IL140449A0 (en) 2002-02-10
JP2002521472A (ja) 2002-07-16
HK1047544A1 (zh) 2003-02-28
AU5205699A (en) 2000-02-21
CZ302533B6 (cs) 2011-07-07
MY140505A (en) 2009-12-31
BR9912495A (pt) 2001-05-02
CN1311777A (zh) 2001-09-05
DE69920476T2 (de) 2005-10-13
SA99200540B1 (ar) 2006-05-28
NO20010467D0 (no) 2001-01-26
WO2000006545A1 (en) 2000-02-10
EP1100781B1 (en) 2004-09-22
PE20000941A1 (es) 2000-09-28
KR100462074B1 (ko) 2004-12-16
NZ509033A (en) 2003-11-28
HUP0103840A2 (hu) 2002-02-28
JP3881516B2 (ja) 2007-02-14
CA2338206A1 (en) 2000-02-10
NO20010467L (no) 2001-03-26
AU768607C (en) 2004-07-15
DK1100781T3 (da) 2004-12-06
DE69920476D1 (de) 2004-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO319772B1 (no) Ligander med hoy affinitet for nociceptinreseptor ORL-1, farmasoytiske preparater inneholdende disse og anvendelse av dem for fremstilling av farmasoytiske preparater.
US6262066B1 (en) High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
EP1951721B1 (en) 3 -monosubstituted tropane derivative as nociceptin receptor ligand
US6727254B2 (en) Heteroaryl tropane derivatives as superior ligands for nociceptin receptor ORL-1
ES2259106T3 (es) Azetidinil diaminas utiles como ligandos del receptor de nociceptina orl-1.
US20040067950A1 (en) High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
MXPA01001025A (en) High affinity ligands for nociceptin receptor orl-1
AU2002363330B2 (en) Heteroaryl derivatives as superior ligands for nociceptin receptor ORL-1
AU2002363330A1 (en) Heteroaryl derivatives as superior ligands for nociceptin receptor ORL-1

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees