NO319772B1 - Ligander med hoy affinitet for nociceptinreseptor ORL-1, farmasoytiske preparater inneholdende disse og anvendelse av dem for fremstilling av farmasoytiske preparater. - Google Patents
Ligander med hoy affinitet for nociceptinreseptor ORL-1, farmasoytiske preparater inneholdende disse og anvendelse av dem for fremstilling av farmasoytiske preparater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO319772B1 NO319772B1 NO20010467A NO20010467A NO319772B1 NO 319772 B1 NO319772 B1 NO 319772B1 NO 20010467 A NO20010467 A NO 20010467A NO 20010467 A NO20010467 A NO 20010467A NO 319772 B1 NO319772 B1 NO 319772B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- phenyl
- hydrogen
- compound according
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 8
- 108010020615 nociceptin receptor Proteins 0.000 title description 19
- 102100028646 Nociceptin receptor Human genes 0.000 title description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 7
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 claims description 6
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 claims description 6
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 102000048266 Nociceptin Human genes 0.000 description 16
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 8-substituted 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-one Chemical class 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 7
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 7
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 5
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKFTXWKNVSVVCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)-(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;hydron;dichloride Chemical class Cl.Cl.NNC1=CC=C(N(CCO)CCO)N=N1 UKFTXWKNVSVVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 2
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBQKINXMPLXUET-UHFFFAOYSA-N Pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C=1N=NNN=1 NBQKINXMPLXUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N Trimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NNICRUQPODTGRU-UHFFFAOYSA-N mandelonitrile Chemical compound N#CC(O)C1=CC=CC=C1 NNICRUQPODTGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002762 nociceptin receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229950008023 sopromidine Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- BYJAVTDNIXVSPW-UHFFFAOYSA-N tetryzoline Chemical compound N1CCN=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 BYJAVTDNIXVSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical group O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- DTQNEFOKTXXQKV-HKUYNNGSSA-N (2s,3s)-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN[C@@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)NCCC1 DTQNEFOKTXXQKV-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MMSNEKOTSJRTRI-LLVKDONJSA-N 1-[(2r)-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]thiophen-2-yl]but-3-yn-2-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound S1C(C#C[C@@H](C)N(O)C(N)=O)=CC=C1CC1=CC=C(F)C=C1 MMSNEKOTSJRTRI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CNCCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical group CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGSRSMTXDSZDMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethylsulfanyl]-5-nitropyridine Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1SCCC1=CNC=N1 BGSRSMTXDSZDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSILZZNMGXTOOP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-(4-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-benzofuran-5-yl]oxymethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CSC(C=2OC3=CC=C(OCC=4C(=CC=CC=4)CC(O)=O)C=C3C=2)=N1 PSILZZNMGXTOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPJPAPCRZIUMA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NCCCC1=CN=CN1 VKPJPAPCRZIUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUYQSMXGDBGGSX-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-1h-benzimidazole Chemical class C1CCCCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1 JUYQSMXGDBGGSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPOUJACQGWJJQB-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=NOC(CCC=2N=CNC=2)=N1 CPOUJACQGWJJQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNIOQSAWKLOGLY-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)=CC=C1CN1C2=NC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 VNIOQSAWKLOGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene Chemical compound BrC=1C=CSC=1 XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQIWYGZSHIXQIU-UHFFFAOYSA-O 3-phosphopropylazanium Chemical compound NCCC[P+](O)=O MQIWYGZSHIXQIU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCENPWBBAXQVCG-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-4-carbaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C=O)CCNCC1 XCENPWBBAXQVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YTCGNPGLMAECND-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexyl-1-[4-(1h-imidazol-5-yl)piperidin-1-yl]pentan-1-one Chemical compound C1CC(C=2N=CNC=2)CCN1C(=O)CCCCC1CCCCC1 YTCGNPGLMAECND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USCSJAIWXWYTEH-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]propoxy]-3,4-dimethylchromen-2-one Chemical compound C1=CC=2C(C)=C(C)C(=O)OC=2C=C1OCCCN(CC1)CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 USCSJAIWXWYTEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLVHNSLPGKIYBU-UHFFFAOYSA-N 8-benzhydryl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 MLVHNSLPGKIYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical group COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940115480 Histamine H3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical class O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexy-4-(imidazol-4-yl)-1-piperidinecarbothioamide Chemical compound C1CC(C=2NC=NC=2)CCN1C(=S)NC1CCCCC1 QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102100031887 Nanos homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710196788 Nanos homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCMVFAXBBGSVRG-UHFFFAOYSA-N [2-(2-chlorophenyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl FCMVFAXBBGSVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003790 alimemazine Drugs 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 1
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- MAFMQEKGGFWBAB-UHFFFAOYSA-N benzonatate Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOC)C=C1 MAFMQEKGGFWBAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003789 benzonatate Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 description 1
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- XGHOVGYJHWQGCC-UHFFFAOYSA-N carebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 XGHOVGYJHWQGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010123 carebastine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- UCAIEVHKDLMIFL-UHFFFAOYSA-N clobenpropit Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CNC(=N)SCCCC1=CNC=N1 UCAIEVHKDLMIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 1
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N dimetindene Chemical compound CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDEABJKSGGRCQA-UHFFFAOYSA-N docebenone Chemical compound CC1=C(C)C(=O)C(CCCCC#CCCCC#CCO)=C(C)C1=O WDEABJKSGGRCQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003667 docebenone Drugs 0.000 description 1
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- MZCJWLAXZRFUPI-UHFFFAOYSA-N impentamine Chemical compound NCCCCCC1=CN=CN1 MZCJWLAXZRFUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MURRAGMMNAYLNA-UHFFFAOYSA-N impromidine Chemical compound N1C=NC(CSCCNC(N)=NCCCC=2NC=NC=2)=C1C MURRAGMMNAYLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005073 impromidine Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methanidylpropane Chemical compound [Li+].CC(C)[CH2-] CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=CC=[C-]1 FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=[C-]C=C1 BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N narcotine Natural products COc1ccc2C(OC(=O)c2c1OC)C3Cc4c(CN3C)cc5OCOc5c4OC PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960002259 nedocromil sodium Drugs 0.000 description 1
- 229950009470 noberastine Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229950010674 picumast Drugs 0.000 description 1
- GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1CCNCC1 GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical class NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 102200012972 rs121918642 Human genes 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N saredutant Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCC1(NC(C)=O)C1=CC=CC=C1 PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000337 tetryzoline Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 1
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
- C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Incineration Of Waste (AREA)
Description
Bakgrunn
Nociceptinreseptoren ORL-1 er blitt vist å være involvert med en modulering av smerte i dyremodeller. ORL-1 (nociceptinreseptoren) ble oppdaget som en "foreldreløs opioidlignende reseptor", dvs. en reseptor hvis ligand var ukjent. Nociceptinreseptoren er en G-proteinkoblet reseptor. Selv om den er sterkt beslektet i struktur med de tre
klassiske opioidreseptorer, dvs. målene for tradisjonelle opioide analgetiske midler, aktiveres den ikke av endogene opioider. På lignende måte mislykkes endogene opioider i å aktivere nociceptinreseptoren. Som de klassiske opioidreseptorer har nociceptinreseptoren en bred fordeling i sentral-nervesystemet .
Sent i 1995 ble nociceptin oppdaget og ble-vist å
være en endogen peptidligand som aktiverer nociceptinreseptoren. Data innbefattet i de første publikasjoner, antydet at nociceptin og dens reseptor er en del av en nylig oppdaget bane involvert i oppfattelsen av smertefulle stimuli. Etter-følgende arbeide i et utall laboratorier har vist at nociceptin, når det administreres intraspinalt til gnagere, er et analgetisk middel. Virksomheten av nociceptin er lik den til endogene opioide peptider. Nyere data har vist at nociceptin virker som et anxiolytisk middel når det administreres direkte i hjernen til gnagere. Når det ble testet i standard dyremodeller for angst, er virksomheten av nociceptin lik den som ses med klassiske benzodiazepin-anxiolytiske midler. Disse data antyder at en småmolekylaer agonist av nociceptinreseptoren kunne ha signifikant analgetisk eller anxiolytisk aktivitet .
Ytterligere nyere data (Rizzi et al., Life Sei., 64,
(1999), s. 157-163) har vist at aktivering av nociceptinresep-torer i isolert marsvinbronkus inhiberer tachykinerg ikke-adrenerg-ikke-kolinerg kontraksjon, noe som indikerer at nociceptinreseptoragonister vil kunne være anvendbare ved behandling av astma. Det er også blitt rapportert (Ciccocioppo et al., Physchpharmacology, 141 (1999), s. 220-224) at nociceptin reduserer de givende egenskaper av etanol i rotter som foretrekker msP-alkohol, hvilket antyder at innvirkning av nociceptin vil kunne være anvendbar ved behandling av alkoholavhengighet. I EP 856 514 er det beskrevet 8-substituerte 1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on-derivater som agonister og/eller antagonister av ikke-klassifiserbar FQ (dvs. nociceptin) som er anvendbare ved behandling av forskjellige sykdommer, innbefattende depresjon; 2-oksoimidazolderivater beskrevet i WO 98/54168, ble angitt å ha en lignende anvendelse. Tidligere er benzimidazolylpiperidiner blitt beskrevet i US patentskrift 3 318 900 som å ha analgetisk aktivitet.
Kraftige analgetiske midler slik som tradisjonelle opioider, f.eks. morfin, bærer med seg signifikante bieffekter. Klinisk relevante bieffekter innbefatter toleranse, fysikalsk avhengighet, respiratorisk depresjon og en reduksjon i gastrointestinal motilitet. For mange pasienter, i særdeles-het de som underkastes kronisk opioid terapi, dvs. kreftpasienter, kan disse bieffekter begrense dosen av opioid som kan administreres. Kliniske data antyder at mer enn en tredjedel av kreftpasienter har smerte som reguleres dårlig av foreliggende midler. Data erholdt med nociceptin, antyder mulig-heten for fordeler i forhold til opioider. Når det administreres kronisk til gnagere, utviste nociceptin i motsetning til morfin, ingen avhengighetstilbøyelighet. I tillegg førte kronisk morfinbehandling ikke til en "krysstoleranse" overfor nociceptin, hvilket antyder at disse midler virker via dis-tinkte baner.
I lys av den foreliggende interesse innen smerte-lindring, vil et godt bidrag til faget være ytterligere forbindelser som er anvendbare for modifisering av effekten av nociceptin, en naturlig ligand til ORL-1, og ville derfor være anvendbare ved behandling av smerte og angst. Et slikt bidrag er tilveiebrakt med foreliggende oppfinnelse.
Sammendrag av oppfinnelsen
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er representert ved formel I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvori: den stiplede linje betegner en eventuell dobbeltbinding;
X<1> er R<5->(Ci-Cs)alkyl, R6-(C3-C7) sykloalkyl, R<7->fenyl, R<8->
heteroaryl, R7-fenyl-(Ci-C6) alkyl eller (C2-C7) alkenyl; X<2> er -CHO, -CN, R7-fenyl (Ci-Cg) alkyl, R7-f enyl (C2-C6) -
alkynyl, -(CH2)vOR<13>, - (CH3) VNR21R22 eller
- (CH2)vNHC(0)R<21>,
hvori v er null, 1, 2 eller 3;
eller X<1> er
og X<2> er hydrogen; eller X<1> og X<2> danner sammen en spirogruppe av formelen m er 1 eller 2; p er 0 ; Q er -CH2-, -O- eller -NR<17->; R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-Cs) alkyl, eller (R<1> og R<4>) eller (R<2> og R<3>) eller (R<1> og R<3>) eller (R<2> og R<4>) kan sammen danne en alkylenbro på 1 til 3 karbonatomer; R<5> er H; R<6> er H; R<7> er 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, (Ci-C6) alkyl, -CN, -CF3, -OR<19>, - (Ci-C6) alkyl-OR19, -NR19R20, - (Ci-C6) alkyl-NR1<9>R2<0>, -SR19, -COR19, -COOR<19>, - (Ci-Cs) alkyl-NHCOOC(CH3)3, - (Ci-Cs) alkyl-NHSOa- (Ci-C6) alkyl,
eller
hvori f er 0 til 6; R<8> er 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen
bestående av hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R<9> er halogen eller -OR<19>; R11 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, Rs- (Ci-C6) alkyl, - (Ci-C6) alkyl <C3-C7) sykloalkyl, - (Ci-C6) alkyl-OR19, - (Ci-C6) alkyl-NR19R20, - (Ci-C6) alkyl-COOR<18>, - (C3-Cfi) alkenyl, - (C3-C6) alkynyl, t e t r ahydrof uranyl - Ci - C6 - alkoksy, C3-C7-sykloalkylkarbonyl, C3-C7-sykloalkylaminokarbonyl
og
hvori q er 1-3 og a er 1-
2;
R<12> er H;
R13 er H, (Ci-Cs) alkyl, R<7->aryl eller - (Ci-C6) alkyl -OR19; R17 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen
og R<7->aryl;
R<1>9 og R2<0> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
(Ci-C6) alkyl, (C3-C7) sykloalkyl, R<7->fenyl og R<7->fenyl (Ci-C6) alkyl;
R<2>1 og R2<2> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
(d-C6) alkyl, (C3-C7) sykloalkyl, (C3-C7) sykloalkyl (Ci-C6) alkyl, heteroaryl, R<7->fenyl, R7-fenyl (Ci-C6)alkyl, R8-heteroaryl (Ci-C«) alkyl, - (Ci-Cs) alkyl-OR19, - (Ci-Cff) -
alkyl -NR19R20, - (Ci-Cg) alkyl-SR19 og Ci-Cs-alkyl-CF3 ; eller R<2>1 og R2<2> sammen med N-atomet danner en piperidin- eller pyrrolidinylring som eventuelt er substituert med OH
eller hydroksy-Ci-Cs-alkyl;
Z<1> er R<7->fenyl; Z<2> er R<7->fenyl; Z<3> er hydrogen
R26 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H eller (Ci - C6) alkyl;
forutsatt at når X<1> er
eller X<1> og X<2 >sammen er
er minst én R<7> orto-halo eller orto-Ci-C6-alkyl;
der aryl er fenyl eller naftyl, heteroaryl er valgt fra gruppen som består av indolyl, tiazolyl, pyridyl, furyl og tienyl.
Foretrukne R<7->substituenter er (Ci-C6) alkyl og halogen, med ortosubstitusjon som mer foretrukket.
Foretrukket er forbindelser hvori X<1> er R<7->fenyl, og X<2> er OH (dvs. X<2> er - (CH2)vOR13, hvori v er 0 og R<13> er H) eller
-NC(0)R<28>, forbindelser hvori X<1> er
hvori R<12> er hydrogen og R<11> er (Ci-Cs) - alkyl, -(Ci-Cs) alkyl (C3-C7) sykloalkyl, - (Ci-C6) alkyl-OR19 eller - (Ci-C6) alkyl-NR19R20; og forbindelser hvori X<1> og X<2> sammen danner den spirosykliske gruppe
hvori m
er 1,
R<17> er fenyl og R1<1> er - (d-Cg) alkyl-OR19 eller - (Ci-C6) alkyl-NR19R20.
I et annet aspekt angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse av formel I og en farma-søytisk akseptabel bærer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er agonister og/eller antagonister av ORL-1-reseptoren, og i et annet aspekt angår derfor oppfinnelsen også anvendelse av en forbindelse med formel I, for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, angst, hoste, astma, alkoholavhengighet eller depresjon, omfattende administrering til et pattedyr med behov for slik behandling.
I et annet aspekt angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1; en terapeutisk effektiv mengde av et andre middel valgt fra gruppen bestående av: antihistaminer, 5-lipoksygenaseinhibitorer, leukotrieninhibitorer, H3-inhibitorer, (J-adrenerge reseptoragonister, xantinderivater, <x-adrenerge reseptoragonister, mastcellestabilisatorer, antitussiva, ekspektoranter, NKi-, NK2- og NK3-tachykininreseptor-antagonister, og GABAb- agonister; og en farmasøytisk akseptabel bærer.
I enda et annet aspekt angår oppfinnelsen et farma-søytisk preparat omfattende en nociceptinreseptor ORL-l-agonist og et andre middel valgt fra gruppen bestående av: antihistaminer, 5-lipoksygenaseinhibitorer, leukotrieninhibitorer, H3-inhibitorer, p-adrenerge reseptoragonister, xantinderivater, a-adrenerge reseptoragonister, mastcellestabilisatorer, antitussiva, ekspektoranter, NKi-, NK2- og NK3-tachykininreseptor-antagonister, og GABAB-agonister.
Med andre ord angår oppfinnelsen anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, angst, hoste, astma, alkoholavhengighet eller depresjon.
I et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse nye forbindelser som er:
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1 illustrerer effekten i marsvin av forbindelser A og B (se eksempel 12) sammenlignet med baclofen på capsaicinfremkalt hoste. Figur 2A og 2B viser forandringer i respirasjonsvolum etter administrering av forbindelse A eller baclofen, og figur 2C viser forandringer i frekvens av pustinger etter administrering av forbindelse A eller baclofen.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Som anvendt her, er følgende uttrykk anvendt som definert nedenfor, med mindre annet er angitt: M<+> betegner molekylærionet av molekylet i massespektret, og MH<+> betegner molekylærionet pluss hydrogen av molekylet i massespektret;
Bu er butyl; Et er etyl; Me er metyl; og Ph er fenyl;
alkyl (innbefattende alkyldelene av alkoksy, alkyl-amino og dialkylamino) betegner rettkjedede og forgrenede karbonkjeder inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer; f.eks.
metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, heksyl 09 lignende;
alkenyl betegner en alkylkjede på 2 til 6 karbonatomer omfattende 1 eller 2 dobbelbindinger i kjeden, f.eks., vinyl, propenyl eller butenyl;
alkynyl betegner en alkylkjede på 2 til 6 karbonatomer omfattende én trippelbinding i kjeden, f.eks. etynyl eller propynyl;
alkoksy betegner en alkylgruppe kovalent bundet til et tilstøtende strukturelt element via et oksygenatom, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentoksy, heksoksy og lignende;
aryl (innbefattende aryldelen av arylalkyl) betegner en karbosyklisk gruppe som er fenyl og naftyl;
arylalkyl betegner en alkylgruppe som definert ovenfor, hvori ett eller flere hydrogenatomer av alkylgruppen er blitt substituert med 1 til 3 arylgrupper, hvori aryl er som definert ovenfor;
aryloksy betegner en arylgruppe som definert ovenfor, hvori angitte arylgruppe er kovalent bundet til et tilstøtende strukturelt element via et oksygenatom, f.eks. fenoksy;
sykloalkyl betegner mettede, karbosykliske ringer med fra 3 til 7 karbonatomer; hvori R<6->sykloalkyl betyr at ethvert av de tilgjengelige substituerbare karbonatomer i angitte sykloalkylgruppe eventuelt og uavhengig er substituert, og hvori sykloalkylringen er substituert med 1-3 R6-grupper,-sykloalkylalkyl betegner en alkylgruppe som definert ovenfor, hvori ett eller flere hydrogenatomer av alkylgruppen er blitt substituert med 1 til 3 sykloalkylgrupper, hvori sykloalkyl er som definert ovenfor;
halogen betegner fluor, klor, brom og jod;
heteroaryl betegner indolyl, tiazolyl, pyridyl, furyl og tienyl.
Når den eventuelle dobbeltbinding i piperidinylringen av formel I er til stede, danner én av X<1> og X<2> bindingen med karbonet i 3-stilling, og de gjenværende X<1> eller X<2> er ikke hydrogen.
Når X<1> og X<2> danner en spirogruppe som definert ovenfor, indikerer de bølgede linjer i strukturene vist i definisjonen, bindingspunktene til karbonet i 4-stillingen av piperidinylringen, eksempelvis dannes forbindelser av følgende formler:
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere i forskjellige stereoisomere former (f.eks. enantiomerer, diastereoisomerer og atropisomerer). Oppfinnelsen tar i betraktning alle slike stereoisomerer, både i ren form og i blanding, innbefattende racemiske blandinger.
Visse forbindelser vil være sure av natur, f.eks. de forbindelser som utviser en karboksyl- eller fenolisk hydroks-ylgruppe. Disse forbindelser kan danne farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på slike salter kan innbefatte natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, gull- og sølvsalter. Også tatt i betraktning er salter dannet med farmasøytisk akseptable aminer slik som ammoniakk, alkylaminer, hydroksyalkylaminer, N-metylglukamin og lignende.
Visse basiske forbindelser danner også farmasøytisk akseptable salter, f.eks. syreaddisjonssalter. Eksempelvis kan pyrido-nitrogenatomer danne salter med sterk syre, mens forbindelser som har basiske substituenter slik som aminogrupper, danner også salter med svakere syrer. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salisylsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, askorbinsyre, maleinsyre, metan-sulfonsyre og andre uorganiske og karboksylsyrer velkjente innen faget. Saltene fremstilles ved å bringe den frie base-form i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å danne et salt på konvensjonell måte. De frie baseformer kan regenereres ved behandling av saltet med en egnet fortynnet, vandig baseløsning slik som fortynnet, vandig NaOH, kaliumkarbonat, ammoniakk og natriumbikarbonat. De frie baseformer avviker fra deres respektive saltformer noe i visse fysikalske egenskaper, slik som løselighet i polare løsnings-midler, men syre- og basesaltene er ellers ekvivalente med deres respektive frie baseformer for oppfinnelsens formål.
Alle slike syre- og basesalter er beregnet på å være farmasøytisk akseptable salter innen oppfinnelsens ramme, og alle syre- og basesalter betraktes som ekvivalente med de frie former av de tilsvarende forbindelser for oppfinnelsens for-
mål .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved kjente metoder ut fra utgangsmaterialer som enten er kjente innen faget eller som fremstilles ved metoder kjent innen faget. Eksempler på generelle prosedyrer og spesifikke preparat ive eksempler er angitt nedenfor.
Typisk alkyleres X<1>,X<2->substituerte piperidiner med Z1, Z2, Z3-substituerte halometaner i nærvær av overskudd av
baser slik som K2C03 og Et3N, i løsningsmidler slik som DMF,
THF eller CH3CN, ved romtemperatur eller ved forhøyede temp-eraturer.
X<1>,X<2->substituerte piperidiner er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ved kjente prosedyrer. Eksempelvis kan 4-hydroksy-4-fenylpiperidin omdannes til et 4-tBoc-amino-4-fenylpiperidin i henhold til etterfølgende reak-sjonsskjerna, hvori Bn er benzyl, Ph er fenyl, og tBoc er t-butoksykarbonyl:
Kommersielt tilgjengelig 4-fenyl-4-piperidinol beskyttes med en benzylgruppe, og det resulterende mellomprodukt behandles deretter med Me3SiCN. Det resulterende amid hydrolyseres med vandig HC1 i CH3OH for å gi 4-aminoforbind-elsen. Aminogruppen beskyttes med tBoc, og N-benzylgruppen fjernes ved hydrogenolyse for å gi det ønskede 4-aminopiperi-dinderivat.
Det 4-(beskyttede)aminopiperidin kan deretter omsettes med et Zl, Z2, Z3-halometan, og den beskyttende gruppe fjernes. Aminet (dvs. X<2> er -NH2) kan gjennomgå forskjellige
standardomdannelser for å oppnå aminderivater. Eksempelvis kan aminet av formel I omsettes med et R<22->karboksaldehyd i nærvær av et mildt reduksjonsmiddel slik som Na(OAc)3BH, eller med en forbindelse av formel R<22->L, hvori L er en forlatende gruppe slik som Cl eller Br, i nærvær av en base slik som Et3N.
En alternativ metode for fremstilling av forbindelser av formel I hvori X<1> er R<7->aryl og X<2> er OH, innbefatter alkyl-ering av et 4-piperidonhydroklorid med et Z1, Z2, Z3-halometan, deretter omsetning av ketonet med et egnet substituert R<7->fenylmagnesiumbromid eller med en forbindelse av formel X<1->!/, hvori L<1> er Br eller I, og n-butyllitium.
X<1>,X<2->substituerte forbindelser av formel I kan omdannes til andre forbindelser av formel I ved utførelse av reaksjoner velkjente innen faget på X<1-> og/eller X<2->substi-tuentene. Eksempelvis kan et karboksaldehyd-substituert piperidin (dvs. X<2> er -CHO) omdannes til et substituert piperidin hvori X<2> er R<13->0-CH2-, som vist i følgende prosedyre for en forbindelse av formel I hvori X<1> er f enyl, Z<1> og Z<2> er hver f enyl, og R<1>, R<2>, R<3> og R<4>, og Z<3> er H:
Et cyansubstituert piperidin (dvs. X<2> er -CN) kan omdannes til et substituert piperidin hvori X<2> er R<21>R<22>N-CH2-eller X<2> er R28C (0)NH-CH2-, som vist i den etterfølgende prosedyre for en forbindelse av formel I hvori X<1> er f enyl, R<21>, R<1>, R<2>, R<3> og R<4>, og Z<3> er H, og L er en forlatende gruppe slik som Cl eller Br:
Forbindelser av formel I hvori X<1> er en benzokondensert, nitrogenholdig heterosyklus som har en R<11->substituent forskjellig fra hydrogen, fremstilles ved omsetning av de tilsvarende forbindelser hvori R<11> er hydrogen, med en forbindelse av formel RX1L(R11 er ikke H, og L er som definert ovenfor) .
Alternativt kan X<1>,X<2->substituerte piperidinutgangs-materialer omdannes til andre X<1>,X<2->substituerte piperidiner ved lignende prosedyrer før omsetning med det Z1, Z2, Z3-substituerte halometan.
For forbindelser av formel I hvori R<1>, R<2>, R3 og R<4 >varierende danner alkylenbroer, behandles kommersielt tilgjengelige N-beskyttede 4-piperidoner med fenyllitium, og det resulterende mellomprodukt avbeskyttes for å gi de ønskede forbindelser, f.eks.:
hvori Pr er en N-beskyttende gruppe, Ph er fenyl og z er 1-2.
Z1, Z2, Z3-halometylderivatene hvori Z<1> og Z<2> er R<7->fenyl, er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles under anvendelse av prosedyren vist i etterfølgende reaksjonsskj erna:
Lignende prosedyrer, eller andre kjent innen faget, kan anvendes for å fremstille forbindelser hvori Z-substitu-entene er forskjellige fra fenyl.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og preparative utgangsmaterialer derav, er eksemplifisert i de etterfølgende eksempler som ikke skal betraktes som å begrense beskrivelsens ramme.
De etterfølgende løsningsmidler og reagenser er her referert til ved angitte forkortelser: tetrahydrofuran (THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH); eddiksyre {HOAc eller AcOH); etylacetat (EtOAc); N,N-dimetylformamid (DMF) og dietyleter (Et20). Romtemperatur er forkortet som rt.
Eksempel 1
En blanding av 4-hydroksy-4-fenylpiperidin (1,5 g, 8,47 mmol) og K2C03 (3,0 g, 21,73 ttirnol) i CH3CN ble omrørt ved rt. Til dette ble det tilsatt cc-bromdifenylmetan (2,5 g, 10,12 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, oppløst på nytt i CH3C12, vasket med vann, tørket (MgS04) og konsentrert. Kromatografi (Si02, 9:1 heksan/EtOAc) ga tittelforbindelsen (2,6 g, 90%). <*>H NMR (CDC13) : 8 1,80 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 2,42 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 7,2-7,6 (m, 15H).
Eksempel 2
Trinn 1: En løsning av 4-piperidonmonohydrathydroklorid (5 g, 32,6 mmol) i CH3CN ble alkylert under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 1. Kromatografi av residuet på silika (95:5 heksan/EtOAc) ga den ønskede forbindelse.
Trinn 2: 4-metylfenylmagnesiumbromid (0,5 M i THF, 1,75 ml, 0,87 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra trinn 1 (191 mg, 0,72 mmol) i THF dråpevis ved 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer, reaksjonen ble stanset med is-H20, reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc, ble vasket med H20 og saltvann, tørket og konsentrert. Kromatografi av residuet på silika (95:5 heksan/EtOAc, 93:7 heksan/EtOAc) ga tittelforbindelsen (0,091 g, 30%). 'H NMR (CDC13) : 5 7,5 (m, 6H, ArH), 7,3 (t, 4H, ArH), 7,2 (t, 4H, ArH), 4,35 (s, 1H), 2,8 (d, 2H), 2,4 (rn, 5H), 2,2 (td, 2H), 1,75 (d, 2H); MS (CI) 358 (M+l) elementæranalyse for C2SH27N0-1,2 H20: beregnet: C 79,2, H 7,82, N 3,69; observert: C 78,90, H 8,02, N 3,85.
Eksempel 3
Tilsett n-BuLi (2,5 M, 0,38 ml, 0,95 mmol) dråpevis til en løsning av 3-bromtiofen (0,15 g, 0,95 mmol) i Et20 ved -70 °C og omrør i 2 timer. Tilsett en løsning av produktet fra trinn 1 i eksempel 2 (230 mg, 0,87 mmol) i 4 ml Et20 til reaksjonsblandingen, oppvarm langsomt til rt over en periode på 3 timer, stans reaksjonen med isavkjølt, vandig NH4C1, ekstraher med Et20, vask med H20 og saltvann, tørk og konsentrer. Kromatografer residuet (95:5 heksan/EtOAc) under dannelse av tittelforbindelsen (90 mg). <*>H NMR (CDC13) : 5 7,5 (d, 2H) , 7,35 (bt, 4H) , 7,25 (m, 3H) , 7,2 (m, 2H) , 4,4 (s,-lH), 2,8 (d, 2H) , 2,5 (t, 2H), 2,3 (dt, 2H), 2,0 (d, 2H); MS (CI) 350 (M+l); elementæranalyse for C22H22NOS-l, 1 HCl-0,9 H20: beregnet: C 65,11, H 6,43, N 3,54, S 7,8, Cl 9,61; observert: C 65,27,
H 6,54, N 3,45, S 7,30, Cl 9,43.
Eksempel 4
Trinn 1: 4-fenyl-4-piperidinkarboksaldehyd (1,0 g, 5,29 mM) ble alkylert under anvendelse av prosedyren ifølge eksempel 1, trinn 1, under dannelse av det ønskede produkt (1,69 g, 90%). <X>H NMR (CDC13) : 8 2,40 (m, 4H) , 2,50 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H) , 4,25 (s, 1H), 7,20-7,50 (m, 15H), 9,42 (s, 1H).
Trinn 2 En løsning av produktet fra trinn 1 (3,0 g,
8,45 mmol) ble avkjølt til 0 °C og behandlet med NaBH4 (1,0 g, 26,32 mmol). Etter 0,5 time ble reaksjonsblandingen behandlet med 1 N HC1 og konsentrert. Residuet ble ekstrahert med CH2C12, tørket (MgSOj og fordampet. Kolonnekromatografi på residuet (4:1 heksan:EtOAc) ga den ønskede primære alkohol. <1>H NMR (CDC13) : 5 2,00 (m, 2H) , 2,25 (m, 4H) , 2,65 (m, 2H) , 3,65 (d, 2H), 4,20 (S, 1H), 4,25 (d, 1H), 7,2-7,6 (m, 15H).
Trinn 3: Produktet fra trinn 2 ble behandlet med NaH i DMF ved 0 °C i 0,5 time. CH3I ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til rt. Etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen helt over på is, ble ekstrahert med Et20, tørket (MgSO«) og fordampet. Kolonnekromatografi på residuet ga tittelforbindelsen. <X>H NMR (CDC13) : S 2,10 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,90 (rn, 2H), 3,00 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 7,21-7,52 (m, 15H).
EkKemp<p>l Fi
Trinn i= En løsning av 4-cyan-4-fenylpiperidinhydroklorid (5,0 g, 22,4 mM) i 30 ml DMF ble behandlet med Et3N (7,20 ral, 47 mM) og bromdifenylmetan (6,38 g, 25,80 mM) og omrørt ved rt under N2 i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og fordelt mellom EtOAc og H20. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann, deretter med saltvann og tørket (MgSOJ , filtrert og konsentrert. Kromatografi (Si02, 19:1 heksan/EtOAc) ga 6,0 g (76%) av det ønskede produkt. <J>H NMR (CDCI3) : 8 2,21 (m, 4H), 2,49 (t, J=12,3 Hz, 2H), 3,11 (d, J=12,5 Hz, 2H), 4,46 (s, 1H), 7,45 (m, 15H).
Trinn 2: En løsning av produktet (6,0 g, 17 mM) fra trinn 1 i 40 ml Et,0 ble avkjølt til 0 °C og behandlet med en 1 M løsning av LAH (34,10 ml, 34 mM) dråpevis under N2 i løpet av 0,5 time. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til rt og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og behandlet med 8 ekvivalenter vann. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til rt og ble omrørt i 1 time. Det resulterende faste materiale ble filtrert fra og ble skylt med Et20, og filtratet ble konsentrert under dannelse av 5,45 g (90%) av det ønskede produkt. <*>H NMR <CD30D) : 8 1,84 (m, 2H) , 2,16 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 4,07 (s, 1H), 7,25 (m, 15H).
Trinn 3: En løsning av produktet (0,2 g, 0,56 mM) fra trinn 2
i 3 ml CH2C12 ble behandlet med benzoylklorid (0,078 ml,
0,673 mM) og pyridin (0,045 g, 0,568 mM) ved rt i 18 timer under N2. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, ble deretter fordelt mellom H20 og CH2C12. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann og saltvann, ble deretter tørket (MgSOj , filtrert og konsentrert. Kromatografi (Sio2, 3:1 heksan/EtOAc) ga 0,2 g (77%) av det ønskede produkt. <*>H NMR (CD30D): S 2,13 (m, 6H), 2,66 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 4,07 (s, 1H), 7,11-7,65 (m, 20H).
Trinn 4: En løsning av produktet (0,075 g, 0,16 mM) fra trinn 3 i 3 ml THF ble avkjølt til 0 °C under omrøring. LAH (fast, 0,025 g, 0,65 mM) ble tilsatt under N2, og omrøringen ble fortsatt i 0,25 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer og ble deretter omrørt ved rt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og tilsatt 8 ekvivalenter vann. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til rt og ble omrørt i 1 time. Det resulterende faste materiale ble filtrert fra og skyllet med Et20, filtratet ble tørket (MgS04) og konsentrert. Kromatografi (nøytralt Al203, CH2C12, deretter 3:1 CH2C12:EtOAc) ga 0,014 g (20%) av tittelforbindelsen. <*>H NMR (CD30D) : 1,90 (m, 2H) , 2,15 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,05 (s, 1H), 7,01-7,38 (m, 20H).
Eksempel 6
Produktet fra eksempel 5, trinn 2 (0,2 g, 0,561 mM) , 3 ml eddiksyreanhydrid og Et3N (0,096 ml, 0,67 mM) ble kombinert og omrørt ved rt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom H20 og CH2C12. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann, saltvann, ble deretter tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert under dannelse av 0,214 g (95%) av tittelforbindelsen. <X>H NMR (CD3OD) : S 1,87 (m, 5H) , 2,16 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 4,07 (s, 1H), 7,12-7,40 (m, 20H).
Eksempel 7
Trinn 1: En løsning av 4-fenyl-4-hydroksypiperidin (10,0 g, 56,4 mM) i 60 ml DMF ble behandlet med Et3N (8,28 ml, 59,2 mM) og benzylbromid (7,37 ml, 62,10 mM) og ble omrørt ved rt under N2 i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, ble gjort basisk til pH 8 med mettet NaHC03 og fordelt mellom EtOAc og H20. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann, deretter saltvann og ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Kromatografi (nøytralt Al203, heksan, deretter 1:1 heksan:EtOAc) ga 11,95 g (80%) av det ønskede produkt.
Trinn 2: Til en blanding av produktet (30,0 g, 0,112 mol) fra trinn 1 og (CH3)3SiCN (59,94 ml, 0,448 mol), avkjølt til -15 °C i et etylenglykol/C02-bad, under N2, ble det dråpevis tilsatt 47 ml is-AcOH mens den indre temperatur ble opprettholdt ved -15 °C. Konsentrert H2S04 (47 ml, 0,34 M) ble dråpevis tilsatt under kraftig omrøring mens den indre temperatur ble opprettholdt ved -15 °C. Kjølebadet ble deretter fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over på is og justert til pH 7 med en 50% NaOH-løsning mens temperaturen ble opprettholdt ved 25 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med CH2C12, og det organiske lag ble vasket to ganger med vann, deretter saltvann og ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Omkrystall-isering med EtOAc/heksan (1:10) ga 22,35 g (68%) av den ønskede forbindelse. <J>H NMR (CD3OD) : S 2,10 (m, 2H) , 2,40 (m, 4H), 2,82 (d, J=ll,50 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,20-7,43 (m, 10H) , 8, 05 (s, 1H) .
Trinn 3: Produktet fra trinn 2 (20 g, 67,9 mM) og 5% (w/w) konsentrert HC1 (vandig)/CH3OH (350 ml) ble omrørt under N2 i 48 timer. Blandingen ble konsentrert under dannelse av et skum som ble suspendert i Et20 og konsentrert for å fjerne overskudd av HC1. Det resulterende faste materiale ble resuspendert i Et20, ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med Et20 og tørket under vakuum under dannelse av (23 g, 100%) av det ønskede produkt. <*>H NMR (CD3OD) av di-HCl-salt: 5 2,59 (t, J=13,3 Hz, 2H), 2,93 (t, J=13,3 Hz, 2H), 3,07 (d, J=13,50 Hz, 2H), 3,58 (d, J=13 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 7,56 (m, 10H).
Trinn 4: Produktet fra trinn 3 (24,10 g, 71 mM) , 300 ml CH2C12, (tBoc)20 (17,0 g, 78,1 mM) og Et3N (14,37 g, 0,142 M) ble kombinert og omrørt under N2 ved rt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom CH2C12 og H20, og det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12. De kombinerte organiske lag ble vasket to ganger med vann, deretter saltvann og ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Det resulterende faste materiale ble suspendert i Et20 og lydbehandlet, filtrert og tørket under dannelse av den ønskede forbindelse (21,98 g, 90%). 'H NMR (CD3OD) : 5 1,09 (bs, 2H) , 1,39 (s, 1H) , 2,05 (m, 2H), 2,34 (m, 4H), 2,65 {d, J=ll,8 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,18-7,40 (m, 10H).
Trinn 5; Produktet fra trinn 4 {5,22 g, 14,2 mM), 430 ml CH3OH, 3,0 g Pd(OH)a/C og NH4COOH (18,86 g, 0,298 M) ble kombinert og kokt under tilbakeløpskjøling under Na i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert under anvendelse av celitt og ble vasket med CH3OH. De kombinerte filtrater ble konsentrert under dannelse (3,90 g, 97%) av det ønskede produkt. <*>H NMR (CD30D) : 8 1,10 (bs, 2H), 1,39 (s, 7H), 1,90 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,92 (rn, 4H), 7,17-7,41 (m, 5H).
Trinn 6: Produktet fra trinn 5 (2,74 g, 9,91 mM), 85 ml CH3CN, Et3N (1,75 ml, 12,40 mM) og bromdifenylmetan (2,70 g, 10,9 mM) ble kombinert og omrørt ved rt under N2 i 18 timer. Blandingen ble konsentrert, og det resulterende residuum ble fordelt mellom H20 og EtOAc. EtOAc-laget ble vasket to ganger med vann, saltvann, ble deretter tørket (MgSOj , filtrert og konsentrert. Kromatografi (nøytralt Al203, heksan, deretter 4:1 heksan:EtOAc) ga 2,85 g (65%) av det ønskede produkt. <*>H NMR (CD3OD) : 8 1,07 (bs, 2H) , 1,37 (s, 7H) , 2,23 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,74 (d, J=12,l Hz, 2H), 4,27 (s, 1H), 7,10-7,47 (rn, 15H) .
Trinn 7: Produktet fra trinn 6 (4,6 g, 10 mM), 38 ml 1,4-dioksan og 4 M HCl i 1,4-dioksan (25 ml, 101 mM) ble kombinert og omrørt ved rt under Na i 4 timer. Blandingen ble konsentrert, og residuet ble suspendert i Et20 og ble rekonsentrert. Det resulterende faste materiale ble resuspendert i Et20, ble lydbehandlet, og produktet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og tørket under dannelse av 3,27 g (80%) av det ønskede produkt. <*>H NMR (CD3OD) av di-HCl-salt: 8 2,91 (m, 8H), 5,34 (s, 1H), 7,37-7,77 (m, 5H).
Trinn 8: Til en suspensjon av produktet fra trinn 7 (0,3 g, 0,722 mM) i 3 ml CH2ci2 under N2 ved rt ble det tilsatt 2-tiofenkarboksaldehyd (0,133 ml, 1,44 mM). pH på reaksjonsblandingen ble justert til 6 med Et3N-, og blandingen ble omrørt i 0,5 time. Na(OAc)3BH (0,23 0 g, 1,08 mM) ble deretter tilsatt. og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt under N2 i 3 timer. Reaksjonen ble stanset med mettet, vandig NaHC03 og ble fordelt mellom Et20 og H20. Det organiske lag ble vasket to ganger med H20, saltvann, ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Kromatografi (Si02, toluen, deretter 1:19 EtOAc:toluen) ga 0,158 g (50%) av det ønskede produkt. <l>H NMR (CD3OD) : 8 1,96
(m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 4,24 (s, 1H) , 6,76 (d, J=3,5 Hz, 1H) , 6,85 (dd, J=3,6 Hz, 1H), 7,13-7,50 (m, 16H).
Eksempel 8
Trinn i .* Alkyler en løsning av 4-(2-okso-l-benzimidazolyl)-piperidin i CH3CN under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn l i eksempel 1 under dannelse av den ønskede forbindelse .
Trinn 2: Tilsett NaH til en løsning av 3-[1-(difenylmetyl)-4-piperidinyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-l-on (2,5 g, 6,6 mmol) i 25 ml DMF og omrør ved rt i 1 time. Tilsett n-butyl-jodid til blandingen ved rt og omrør over natten. Stans reaksjonen med is-H20, ekstraher med EtOAc, vask med H20 og saltvann, tørk (MgS04) og konsentrer. Kromatografer residuet på silika (1:9 EtOAc/heksan) under dannelse av tittelforbindelsen (2,35 g) . Oppløs tittelforbindelsen i Et20, tilsett HC1 i Et20 (8 ml, 1 M), omrør i 1 time og filtrer under dannelse av HCl-saltet. <1>H NMR (CDC13) : 8 7,55 (m, 4H, ArH), 7,35 (m, 5H, ArH), 7,25 (m, 2H, ArH), 7,15 (m, 2H, ArH), 7,1 (m, 1H, ArH), 4,4
(m, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,6 (dq, 2H), 2,1 (t, 2H, 1,8, m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,0 (t, 3H); ESI-MS 440 (M+l); elementæranalyse for C29H33N30-HC1-H20: beregnet: C 70,5, H 7,3, N 8,5, Cl 7,18; observert: C 70,48, H 7,28, N 8,49, Cl 7,49.
Eksempel 9
Tilsett SOClj (247 mg, 2,07 mmol) til en løsning av 2-(klorfenyl)fenylmetanol (300 mg, 1,38 mmol) i CH2C12 ved rt, omrør ved rt i 5 timer og konsentrer. Oppløs residuet i CH3CN, tilsett KjCOj, 4-hydroksy-4-fenylpiperidin og Nal. Omrør løs-ningen ved tilbakeløpstemperaturen over natten, filtrer og konsentrer. Kromatografer residuet på silika (9:1 heksan/- EtOAc) under dannelse av tittelforbindelsen. <X>H NMR (CDC13) : 5 7,91 (d, 1H),'7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,26 (t, 3H), 7,16 (t, 3H), 5,0 (s, 1H), 2,8 (dd, 2H), 2,5 (dq, 2H), 2,2 (dt, 2H), 1,75 (d, 2H). Oppløs tittelforbindelsen i eter, tilsett HCl/Et20 (1 M) under dannelse av HCl-saltet. MS CI 378 (M+l); elementæranalyse for C24H24NOC1-HC1-0,2 H20: beregnet: C 68,97, H 6,13, N 3,35, Cl 16,96; observert: C 68,87, H 6,04, N 3,35, Cl 17,00.
Eksempel 10
Trj nn i: Alkyler en løsning av 4-piperidonmonohydrathydroklorid (880 mg, 5 mmol) i CH3CN med mandelonitril (1 g, 7,51 mmol) under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 9. Kromatografi av residuet på silika, etterfulgt av omkrys-tallisering (EtOAc) gir den ønskede forbindelse (630 mg).
Trinn 2: Tilsett en løsning av 2-metoksyfenylmagnesiumbromid i THF (24 ml, 0,5 M, 11,85 mmol) til en løsning av produktet fra trinn 1 (330 mg, 1,185 mmol) i THF ved 0 °C. Fjern isbadet og omrør reaksjonsblandingen ved tilbakeløpstemperaturen i 6 timer. Stans reaksjonen med vandig NH4C1, ekstraher med EtOAc, vask med saltvann, tørk og konsentrer. Kromatografer residuet (95:5, 9:1 heksan/EtOAc) under dannelse av tittelforbindelsen (330 mg). <X>H NMR (CDC13) : 6 7,76 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,03 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 4,88 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,94 (d, 1H), 2,82 (d, 1H), 2,45 (td, 2H), 2,26 (t, 2H) , 1,78 (d, 2H) . Oppløs tittelforbindelsen i EtaO, tilsett HC1 i Et20, omrør i 1 time og filtrer under dannelse av HCl-saltet. MS FAB 374,1 (M+l); elementæranalyse for C2SH27N02-HC1. 0,15 H20: beregnet: C 72,77, H 6,91, N 3,39, Cl 8,59; observert: C 72,76, H 7,02, N 3,59, Cl 8,83.
Kksempe1 11
Trinn 1: Alkyler en løsning av 0,5 g 1-fenyl-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on i CH3CN under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn 1 i eksempel 1, under dannelse av den ønskede forbindelse.
Trinn 2: Alkyler produktet fra trinn 1,. 0,4 g 1-fenyl-8- (di-fenylmetyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on med CH3I under dannelse av prosedyren beskrevet i trinn 2 i eksempel 1, under dannelse av tittelforbindelsen (0,25 g) . <*>H NMR (CDC13) : 8 1,70
(d, 2H), 2,85 (rn, 6H), 3,05 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,20-7,60 (m, 12H).
Under anvendelse av prosedyrene beskrevet i eksempel 1 til 11, og under anvendelse av egnede utgangsmaterialer, ble følgende forbindelser vist i de etterfølgende tabeller, frem-stilt .
TTTPRflVNTNKER
Nociceptinbindingsbestemmelse
CHO-cellemearbranpreparat som uttrykker ORL-1-reseptoren (2 mg), ble inkubert med varierende konsentrasjoner av [125I] [Tyr14]nociceptin (3-500 pM) i en buffer inneholdende 50 mM HEPES (pH 7,4), 10 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 2,5 mM CaCl2,
1 mg/ml kvegserumalbumin og 0,025% bacitracin. I et antall studier ble utprøvninger foretatt i buffer 50 mM tris-HCl (pH 7,4), 1 mg/ml kvegserumalbumin og 0,025% bacitracin. Prøvene ble inkubert i 1 time ved romtemperatur (22 °C) . Radiomerket ligand bundet til membranen, ble høstet over GF/B-filtre på forhånd utbløtt i 0,1% polyetylenimin under anvendelse av en Brande1-cellehøster og ble vasket fem ganger med 5 ml kaldt, destillert vann. Ikke-spesifikk binding ble bestemt i parallell ved lignende bestemmelser utført i nærvær av 1 fiM nociceptin. Alle bestemmelsespunkter ble utført in duplo av total og ikke-spesifikk binding. Beregninger av Ki ble foretatt under anvendelse av metoder velkjente innen faget. For forbindelser ifølge oppfinnelsen ble Ki-verdier bestemt til å være i området 0,6 til 3 000 nM, hvor forbindelser som har en Ki-verdi på mindre enn 10 nM, er foretrukne. Ki-verdier for representative forbindelser ifølge oppfinnelsen er som følger:
Under anvendelse av prosedyrene beskrevet i European Journal of Pharmacology, 336 (1997), s. 233-242, ble agonist-aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen bestemt:
Eksempel 12
Hostestudjer
Effekten av nociceptinagonisten forbindelse A (0,3-10 mg/kg, p.o.) og forbindelse B (10 mg/kg, p.o.) ble evaluert i capsaicinfremkalt hoste i marsvin i henhold til metoden ifølge Boiser et al., British Journal of Pharmacology
(1995), 114, 735-738. Denne modell er en vidt anvendt metode for å evaluere aktiviteten av potensielle antitussive lege-midler. Hartley hannmarsvin (350-450 g, Charles River, Bloomington, MA, USA) som hadde fastet over natten, ble anbrakt i et 30 x 35 cm transparent kammer. Dyrene ble eksponert overfor forstøvet capsaicin (300 |4M i 4 min) fremkalt av en jetforstøver (Puritan Bennett, Lenexa, KS, USA) for å fremkalle hosterefleksen. Hvert marsvin ble eksponert bare én gang overfor capsaicin. Antallet hostinger ble påvist med en mikrofon plassert i kammeret og ble bekreftet av en trent observatør. Signalet fra mikrofonen ble overført til en polygraf som bevirket en nedtegnelse av antallet hostinger. Enten bærer (metylcellulose, 1 ml/kg, p.o.) eller forbindelse A eller forbindelse B ble gitt 2 timer før forstøvet capsaicin. Den antitussive aktivitet av baclofen (3 mg/kg, p.o.) ble også testet som en positiv kontroll. Resultatene er sammen-fattet i stolpekurven i figur 1.
Eksempel 13
Respirasj onsmålinger
Studier ble utført på Hartley hannmarsvin varierende i vekt fra 450 til 550 g. Dyrene ble fastet over natten, men ble gitt vann ad libitum. Marsvinene ble anbrakt i en hel-kropps pletysmograf, men hvor hodet stakk ut, og en gummikrave ble anbrakt over dyrets hode for å tilveiebringe en lufttett forsegling mellom marsvinet og pletysmografen. Luftstrømningen ble målt som et differensialtrykk over en trådsikt som dekket et 2,54 cm hull i veggen av pletysmografen. Luftstrømningssig-naiet ble integrert til et signal proporsjonalt med volumet under anvendelse av en forsterkerkrets og en pulmonal funk-sjonsdatamaskin (Buxco Electronics, Sharon, CT., modell XA). Et hodekammer ble forbundet til pletysmografen, og luft fra en komprimert gasskilde (21% 02, balanse Na) ble sirkulert gjennom hodekammeret under studiens varighet. Alle respirasjonsmål-inger ble foretatt mens marsvinene pustet denne sirkulerende luft.
Volumsignalet fra hvert dyr ble ført inn i et data-ervervelses/analysesystem (Buxco Electronics, modell XA) som beregnet respirasjonsvolum og respirasjonshastighet på en pust-på-pust-basis. Disse signaler ble vist visuelt på en skjerm. Respirasjonsvolumet og respirasjonshastigheten ble registrert som en midlere verdi hvert minutt.
Marsvinene fikk ekvilibreres i pletysmografen i
30 minutter. Grunnlinjemålinger ble erholdt ved slutten av denne 30 minutters periode. Marsvinene ble deretter fjernet fra pletysmografen og dosert oralt med forbindelse A fra eksempel 12 (10 mg/kg, p.o.), baclofen (3 mg/kg, p.o.) eller en metylcellulosebærerplacebo (2 ml/kg, p.o.). Umiddelbart etter dosering ble marsvinene anbrakt i pletysmografen, hodekammeret og sirkulerende luft ble tilkoblet på nytt, og respirasjonsvariabler ble målt ved 30, 60, 90 og 120 minutter etter behandling. Denne studie ble utført under ACUC protokoll nr. 960103.
Dataanalyse
Dataene for respirasjonsvolum (VT) , respirasjonshastighet (f) og minuttvolum (MV = VT X f) ble foretatt for grunnlinjebetingelsen og ved hvert tidspunkt etter legemidlet eller bæreren. Resultatene er uttrykt som middelverdi ± SEM. Resultatene er vist i figur 2A, 2B og 2C. Figur 2A viser forandringen i respirasjonsvolum, figur 2B viser forandringen i respirasjonsvolum, og figur 2C viser forandringen i frekvens av pustinger.
Det er overraskende funnet at nociceptinreseptor ORL-l-agonister utviser antitussiv aktivitet, hvilket gjør dem anvendbare til å undertrykke hoste i pattedyr. Ikke-begrensende eksempler på nociceptinreseptor ORL-1-agonister innbefatter nociceptinreseptor ORL-l-agonistforbindelser beskrevet her. For pattedyr behandlet for hoste, kan nociceptinreseptor ORL-l-agonistene administreres sammen med ett eller flere ytterligere midler for behandling av hoste, allergi eller astmasymptomer valgt fra antihistaminer, 5-lipoksygenaseinhibitorer, leukotrieninhibitorer, H3-inhibitorer, p-adrenerge reseptoragonister, xantinderivater, a-adrenerge reseptoragonister, mastcellestabilisatorer, antitussiva, ekspektoranter, NKi-, NK2- og NK3-tachykininreseptorantagonister og GABAB-agonister.
Eksempler på antihistaminer innbefatter: astemizol, azatadin, azelastin, akrivastin, bromfeniramin, certirizin, klorfeniramin, klemastin, syklizin, karebastin, cyproheptadin, karbinoksamin, deskarboetoksyloratadin (også kjent som SCH-34117), doksylamin, dimetinden, ebastin, epinastin, efletiri-zin, feksofenadin, hydroksyzin, ketotifen, loratadin, levo-kabastin, mizolastin, equitazin, mianserin, noberastin, meclizin, norastemizol, picumast, pyrilamin, prometazin, terfenadin, tripelennamin, temelastin, trimeprazin og tripro-lidin.
Eksempler på histamin H3-reseptorantagonister innbefatter: tioperamid, impromidin, burimamid, clobenpropit, impentamin, mifetidin, S-sopromidin, R-sopromidin, SKF-91486, GR-175737, GT-2016, UCL-1199 og clozapin. Andre forbindelser kan lett evalueres for å bestemme aktivitet ved H3-reseptorer ved kjente metoder, innbefattende marsvinhjernemembran-utprøvning og marsvinneuronalileum-kontraksjonsutprøvning, hvor begge er beskrevet i US patentskrift 5 352 707. Andre anvendbare utprøvninger gjør bruk av rottehjernemembraner og er beskrevet av West et al., "Identification of Two-H3-Histamine Receptor Subtypes", Molecular Pharmacology, vq.1 . 38, s. 610-613 (1990).
Uttrykket "leukotrieninhibitor" innbefatter ethvert middel eller forbindelse som inhiberer, begrenser, retarderer eller på annen måte interagerer med virkningen eller aktiviteten av leukotriener. Ikke-begrensende eksempler på leukotrieninhibitorer innbefatter montelukast [R-(E)]-1 [ [[1-[3-[2-(7-klor-2-kinolinyl)etenyl]fenyl]-3-[2-(1-hydroksy-l-metyl-etyl)fenyl]propyl]tio]metyl]syklopropaneddiksyre og dens natriumsalt, beskrevet i EP 0 480 717; 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluor-2-kinolinyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroksy-2-propyl)fenyl)tio)metylsyklopropaneddiksyre og dens natriumsalt, beskrevet i WO 97/28797 og US patentskrift 5 270 324; 1-(((1(R)-3-(3-(2-(2,3-diklortieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-etenyl)fenyl)-3- (2- (1-hydroksy-l-metyletyl)fenyl)propyl)-tio)metyl)syklopropaneddiksyre og dens natriumsalt, beskrevet i WO 97/28797 og US patentskrift 5 472 964; pranlukast, N-[4-okso-2-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-l-benzopyran-8-yl]-p-(4-fenyl-butoksy)benzamid) beskrevet i WO 97/28797 og EP 173 516; zafirlukast, (syklopentyl-3-[2-metoksy-4-[(o-tolylsulfonyl)-karbamoyl] benzyl]-l-metylindol-5-k'arbamat) beskrevet i WO 97/28797 og EP 199 543; og [2-[ [2-(4-tert.-butyl-2-tiazolyl)-5-benzofuranyl]oksymetyl]fenyl]eddiksyre beskrevet i US patentskrift 5 296 495 og japansk patentskrift JP08325265 A.
Uttrykket "5-lipoksygenaseinhibitor" eller "5-L0-inhibitor" innbefatter ethvert middel eller forbindelse som inhiberer, begrenser, retarderer eller på annen- måte interagerer med den enzymatiske virkning av 5-lipo'ksygenase. Ikke-begrensende eksempler på 5-lipoksygenaseinhibitorer innbefatter zileuton, docebenon, piripost, ICI-D2318 og ABT 761.
Eksempler på p-adrenerge reseptoragonister innbefatter: albuterol, bitolterol, isoetarin, mataproterenol, perbuterol, salmeterol, terbutalin, isoproterenol, efedrin og epinefrin.
Et eksempel på et xantinderivat er teofyllin.
Eksempler på a-adrenerge reseptoragonister innbefatter arylalkylaminer (f.eks. fenylpropanolamin og pseudo-efedrin), imidazoler (f.eks. nafazolin, oksymetazolin, tetra-hydrozolin og xylometazolin), og sykloalkylaminer (f.eks. propylheksedrin).
Et eksempel på en mastcellestabilisator er nedo-kromil-natrium.
Eksempler på antitussive midler innbefatter kodein, dekstrometorfan, benzonatat, klofedianol og noskapin.
Et eksempel på en ekspektorant er guaifenesin.
Eksempler på NKi-, NK2- og NK3-tachykininreseptor-antagonister innbefatter CP-99.994 og SR 48968.
Eksempler på GABAB-agonister innbefatter baclofen og 3-aminopropylfosfinsyre.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene beskrevet ifølge oppfinnelsen, kan inerte, farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller væskeformige. Preparater i fast form innbefatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, pulverkapsler og stikkpiller. Pulvrene og tablettene kan være sammensatt av fra ca. 5 til ca. 70% aktiv bestanddel. Egnede faste bærere er kjent innen faget, f.eks. magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose. Tabletter, pulvere, pulverkapsler og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer egnet for oral administrering.
For fremstilling av stikkpiller smeltes først et lavtsmeltende voks slik som en blanding av fettsyreglyserider eller kakaosmør, og den aktive bestanddel dispergeres homogent deri ved omrøring. Den smeltede, homogene blanding helles deretter over i former av egnet størrelse, tillates å avkjøles og derved stivne.
Væskeformige preparater innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan nevnes vann eller vann-propylenglykolløsninger for parenteral injeksjon.
Væskeformige preparater kan også innbefatte løsninger for intranasal administrering.
Aerosolpreparater egnet for inhalering, kan innbefatte løsninger og faste materialer i pulverform, som kan være i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, slik som en inert komprimert gass.
Også innbefattet er preparater i fast form som er beregnet på å omdannes, like før bruk, til væskeformige preparater for enten oral eller parenteral administrering. Slike væskeformer innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også avgis transdermalt. De transdermale preparater kan ta form av kremer, lotions, aerosoler og/eller emulsjoner og kan være innbefattet i et transdermalt plaster av matriks- eller reservoartype som konvensjonelt innen faget for dette formål.
Fortrinnsvis administreres forbindelsen oralt.
Fortrinnsvis er det farmasøytiske preparat i enhets-doseringsform. I slik form oppdeles preparatet i enhetsdoser inneholdende egnede mengder av den aktive komponent, f.eks. en effektiv mengde for å oppnå det ønskede formål.
Mengden av den aktive forbindelse i en enhetsdose av et preparat kan varieres eller justeres fra ca. 0,1 mg til 1 000 mg, mer foretrukket fra 1 mg til 300 mg i henhold til den bestemte anvendelse.
Den aktuelle dose som anvendes, kan varieres avhengig av pasientens krav og strengheten av den tilstand som behandles. Bestemmelse av den riktige dose for en bestemt situa-sjon er velkjent innen faget. Generelt startes behandlingen med mindre doser som er mindre enn den optimale dose for forbindelsen. Dosen økes deretter i små sprang inntil den optimale effekt under omstendighetene oppnås. Hensiktsmessig kan den totale daglige dose oppdeles og administreres i porsjoner i løpet av dagen om ønsket.
Mengden og hyppigheten av administreringen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og de farmasøytisk akseptable salter derav reguleres i henhold til bedømmelsen av den be-handlende lege under betraktning av faktorer slik som alder, tilstand og størrelsen av pasienten, så vel som strengheten av de symptomer som behandles. Et typisk anbefalt doseregime er oral administrering på fra 10 mg til 2 000 mg/dag, fortrinnsvis 10 til 1 000 mg/dag, i to til fire oppdelte doser for å tilveiebringe lindring av smerte, angst, depresjon, astma eller alkoholavhengighet. Forbindelsene er ikke-toksiske når de administreres innen dette doseområde.
For behandling av hoste er mengden av nociceptinreseptor ORL-l-agonisten i en enhetdose fortrinnsvis fra 0,1 mg til 1 000 mg, mer fordelaktig fra ca. 1 mg til 300 mg. Et typisk anbefalt doseområde er oral administrering fra 1 mg til 2 000 mg/dag, fortrinnsvis 1 til 1 000 mg/dag, i to til fire oppdelte doser. Ved behandling av hoste kan nociceptinreseptor ORL-l-agonisten administreres med ett eller flere ytterligere midler for behandling av hoste, allergi eller astmasymptomer, valgt fra gruppen bestående av: antihistaminer, 5-lipoksygenaseinhibitorer, leukotrieninhibitorer, H3-inhibitorer, P-adrenerge reseptoragonister, xantinderivater, a-adrenerge reseptoragonister, mastcellestabilisatorer, antitussiva, ekspektoranter, NKi-, NK2- og NK3-tachykinin-reseptorantagonister og GABAB-agonister. Nociceptinreseptor ORL-l-agonisten og de ytterligere midler administreres fortrinnsvis i en kombinert doseringsform (f,eks. en enkelt tablett), selv om de kan administreres separat. De ytterligere midler administreres i mengder som er effektive til å tilveiebringe lindring av hoste, allergi eller astmasymptomer, fortrinnsvis fra 0,1 mg til 1 000 mg, mer foretrukket fra ca. 1 mg til 300 mg pr. enhetsdose. Et typisk anbefalt doseregime av det ytterligere middel er fra 1 mg til 2 000 mg/dag, fortrinnsvis 1 til 1 000 mg/dag, i to til fire oppdelte doser.
De etterfølgende er eksempler på farmasøytiske doseringsformer som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Farmasøytiske doseringsformeksempler
EKSEMPEL A - Tabletter
Fremstillingsmetode
Bland bestanddel nr. 1 og 2 i en egnet blander i 10-15 minutter. Granuler blandingen med bestanddel nr. 3. Mal de fuktige granuler gjennom en grov sikt (f.eks. 1/4", 0,63 cm) om nødvendig. Tørk de fuktige granuler. Sikt de tørkede granuler om nødvendig og bland med bestanddel nr. 4 og bland i 10-15 minutter. Tilsett bestanddel nr. 5 og bland i 1-3 minutter. Sammenpress blandingen til egnet størrelse og vekt på en egnet tablettmaskin.
EKSEMPEL B - Kapsler
Fremstillingsmetode
Bland bestanddel nr. 1, 2 og 3 i en egnet blander i 10-15 minutter. Tilsett bestanddel nr. 4 og bland i 1-3 minutter. Fyll blandingen i egnede todelte, harde gelatinkapsler på en egnet innkapslingsmaskin.
Selv om foreliggende oppfinnelse er blitt beskrevet i forbindelse med spesifikke utførelsesformer angitt ovenfor, vil mange alternativer, modifikasjoner og variasjoner derav være innlysende for fagmannen. Alle slike alternativer, modifikasjoner og variasjoner er beregnet å falle inn under oppfinnelsens ånd og ramme.
Claims (12)
1. Forbindelse,
karakte^risert ved at den er representert ved formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav,
hvori: den stiplede linje betegner en eventuell dobbeltbinding; X<1> er R<5->(Ci-Cs)alkyl, R<6->(C3-C7) sykloalkyl, R<7->fenyl, R<8->
heteroaryl, R7-fenyl- (Ci-C6)alkyl eller (C2-C7) alkenyl;X<2> er -CHO, -CN, R7-fenyl {Ci-C6) alkyl, R<7->fenyl(C2-
C6)alkynyl, -(CH2)vOR<13>, - (CH2) vNR21R22 eller - (CH2)vNHC{0)R21,
hvori v er null, 1, 2 eller 3; eller X<1> er og X<2> er hydrogen;
eller X<1> og X<2> danner sammen en spirogruppe av formelen m er 1 eller 2;
p er 0;
Q er -CH2-, -O- eller -NR<17->;
R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av
hydrogen og (d-C6) alkyl, eller (R<1> og R<4>) eller (R<2> og R<3>) eller (R<1> og R<3>) eller (R<2> og R<4>) kan sammen danne en alkylenbro på 1 til 3 karbonatomer;
R<5> er H;
Rs er H;
R<7> er 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen
bestående av hydrogen, halogen, (Ci-C6)alkyl, -CN, -CF3, -OR<19>, -(Ci-C6) alkyl-OR19, -NR19R<20>, - (d-C6) alkyl - NR19R20, -SR<19>,-COR<19>, -COOR<19>, - <d-C6) alkyl - NHCO0C(CH3)3, - (Ci-C6) alkyl-NHSOa- (Ci-C6) alkyl,
eller
hvori f er 0 til 6;
R<8> er 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen
bestående av hydrogen eller (Ci-C6) alkyl ;
R<9> er halogen eller -OR<19>;
R11 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, R5- (Ci-
C6) alkyl, - (Ci-C6) alkyl (C3-C7) sykloalkyl, - (Ci-C6) alkyl-OR19, - (Ci-C6) alkyl-NR19R20, - (Ci-C6) alkyl-COOR<18>, - (C3-C6)alkenyl, - (C3-C6)alkynyl, tetrahydrofuranyl-Ci-C6-alkoksy, C3-C7-sykl oal kyl karbonyl, C3 - C7 - sykl oal kyl aminokarbony 1
og
hvori q er 1-3 og a er 1- 2;
R<12> er H;
R<13> er H, (d-C6)alkyl, R<7->aryl eller - (d-C6)alkyl-OR19;
R<17> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen
og R<7->aryl;
R<19> og R<20> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
(Ci-C€)alkyl, {C3-C7) sykloalkyl, R<7->fenyl og R<7->fenyl (Ci - Cs) alkyl;
R<2>1 og R2<2> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
(Ci-Cs) alkyl, (C3-C7) sykloalkyl, (C3-C7) sykloalkyl (Ci-Cs) alkyl, heteroaryl, R<7->fenyl, R7-fenyl {Ci-C6) alkyl, R8-heteroaryl (Ci-Cs) alkyl, - (Ci-C6) alkyl-OR19, - (Ci-Cs) - alkyl-NR19R<20>, - (Ci-C6) alkyl-SR<19> og Ci-C6-alkyl-CF3;
eller R<2>1 og R2<2> sammen med N-atomet danner en piperidin- eller
pyrrolidinylring som eventuelt er substituert med OH eller hydroksy-Ci-C6-alkyl ;
Z<1> er R7-f enyl; Z2 er R7-f enyl; Z<3> er hydrogen R<26> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H eller . (Ci-C€) alkyl ;
forutsatt at når X<1> er
eller X<1> og X<2 >
sammen er
er minst én R<7> orto-halo eller orto-Ci-C6-alkyl;
der aryl er fenyl eller naftyl, heteroaryl er valgt fra gruppen som består av indolyl, tiazolyl, pyridyl, furyl og tienyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<7> er valgt fra gruppen bestående av (Ci-Cs)alkyl og halogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X<1> er R7-f enyl og X<2> er OH eller -NC(0)R<21>.
4. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at X<1> er og X<2> er hydrogen.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<12> er hydrogen og R<11> er (Ci-C6) alkyl, - (d-Ce) alkyl (C3-C7) sykloalkyl, - (Ci-C6) alkyl-OR19 eller - (Ci-C6) alkyl-NR19R20.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X<1> og X<2> sammen danner
den spirosykliske gruppe
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved atmerl, R<17> er f enyl og R<11> er -(d-Ce) alkyl-OR19 eller - (Ci-C6) alkyl-NR19RZ0.
8. Forbindelse,
karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av
9. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
10. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1; en terapeutisk effektiv mengde av et andre middel valgt fra gruppen bestående av: antihistaminer, 5-lipoksygenaseinhibitorer, leukotrieninhibitorer, H3-inhibitorer, p-adrenerge reseptoragonister, xantinderivater, ot-adrenerge reseptoragonister, mastcellestabilisatorer, antitussiva, ekspektoranter, NKi-, NK2- og NK3-tachykininreseptorantagon-ister, og GABAB-agonister; og en farmasøytisk akseptabel bærer.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, angst, astma, depresjon, alkoholavhengighet eller hoste.
12. Anvendelse av en forbindelse i følge krav 1, alene eller i kombinasjon med et andre middel for fremstilling av et medikament for behandling av hoste, allergi eller astmasymptomer valgt fra gruppen bestående av: antihistaminer, 5-lipoksygenaseinhibitorer, leukotrieninhibitorer, H3-inhibi-torer, p-adrenerge reseptoragonister, xantinderivater, a-adrenerge reseptoragonister, mastcellestabilisatorer, antitussiva, ekspektoranter, NKi-, NK2- og NK3-tachykininreseptor-antagonister, og GABAB-agonister, for fremstilling av et medikament for behandling av hoste.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12287898A | 1998-07-27 | 1998-07-27 | |
PCT/US1999/014165 WO2000006545A1 (en) | 1998-07-27 | 1999-07-26 | High affinity ligands for nociceptin receptor orl-1 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20010467D0 NO20010467D0 (no) | 2001-01-26 |
NO20010467L NO20010467L (no) | 2001-03-26 |
NO319772B1 true NO319772B1 (no) | 2005-09-12 |
Family
ID=22405371
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20010467A NO319772B1 (no) | 1998-07-27 | 2001-01-26 | Ligander med hoy affinitet for nociceptinreseptor ORL-1, farmasoytiske preparater inneholdende disse og anvendelse av dem for fremstilling av farmasoytiske preparater. |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1258244A1 (no) |
JP (1) | JP3881516B2 (no) |
KR (1) | KR100462074B1 (no) |
CN (1) | CN1231467C (no) |
AR (2) | AR019478A1 (no) |
AT (1) | ATE277013T1 (no) |
AU (1) | AU768607C (no) |
BR (1) | BR9912495B1 (no) |
CA (1) | CA2338206C (no) |
CL (1) | CL2009002184A1 (no) |
CO (1) | CO5080744A1 (no) |
CZ (1) | CZ302533B6 (no) |
DE (1) | DE69920476T2 (no) |
DK (1) | DK1100781T3 (no) |
ES (1) | ES2229750T3 (no) |
HK (2) | HK1047544A1 (no) |
HU (1) | HUP0103840A3 (no) |
ID (1) | ID29137A (no) |
IL (1) | IL140449A0 (no) |
MY (1) | MY140505A (no) |
NO (1) | NO319772B1 (no) |
NZ (1) | NZ509033A (no) |
PE (1) | PE20000941A1 (no) |
PL (1) | PL195633B1 (no) |
PT (1) | PT1100781E (no) |
RU (1) | RU2237060C2 (no) |
SA (1) | SA99200540B1 (no) |
SI (1) | SI1100781T1 (no) |
SK (1) | SK287678B6 (no) |
TR (1) | TR200100241T2 (no) |
TW (1) | TW502021B (no) |
WO (1) | WO2000006545A1 (no) |
ZA (1) | ZA200100150B (no) |
Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6262066B1 (en) * | 1998-07-27 | 2001-07-17 | Schering Corporation | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 |
US7485650B2 (en) * | 1998-07-27 | 2009-02-03 | Schering Corporation | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 |
MA26659A1 (fr) | 1998-08-06 | 2004-12-20 | Pfizer | Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation. |
US6303637B1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-10-16 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic potassium channel inhibitors |
IT1303737B1 (it) | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Smithkline Beecham Spa | Derivati fenilpiperidinici procedimento per la loro preparazione eloro uso come ligandi del recettore orl-1. |
US6677332B1 (en) | 1999-05-25 | 2004-01-13 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
US6635661B2 (en) | 2000-05-25 | 2003-10-21 | Sepracor Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
CA2372887A1 (en) * | 1999-05-25 | 2000-11-30 | Sepracor Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and their use |
US7361666B2 (en) | 1999-05-25 | 2008-04-22 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
US6340681B1 (en) * | 1999-07-16 | 2002-01-22 | Pfizer Inc | 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists |
AU1382901A (en) * | 1999-11-17 | 2001-05-30 | Novo Nordisk A/S | Novel triazaspirodecanones with high affinity for opioid receptor subtypes |
WO2001039723A2 (en) | 1999-12-06 | 2001-06-07 | Euro-Celtique, S.A. | Triazospiro compounds having nociceptin receptor affinity |
EP1244437A4 (en) | 1999-12-06 | 2005-02-09 | Euro Celtique Sa | TERTIARY AMINO COMPOUNDS HAVING AFFINITY FOR OPIOID RECEPTOR |
DE60022226D1 (de) | 1999-12-06 | 2005-09-29 | Euro Celtique Sa | Benzimidazolverbindungen die nociceptinrezeptoraffinität haben |
AU2001216218A1 (en) | 2000-05-25 | 2001-12-11 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof |
DE10044649A1 (de) * | 2000-09-08 | 2002-07-04 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 4-Phenyl-1-(1-phenyl-cyclohexyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine |
US6566367B2 (en) | 2000-12-12 | 2003-05-20 | Pfizer Inc. | Spiro[isobenzofuran-1,4′-piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1,4′-piperidines |
EP1695977A3 (en) * | 2000-12-12 | 2006-09-20 | Neurogen Corporation | Spiro [isobenzofuran-1,4'piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1, 4'-piperidines |
DE10112198A1 (de) | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Dimethyl-[1-(1-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-amine |
CN100537527C (zh) | 2001-03-21 | 2009-09-09 | 法马科皮亚公司 | 具有mch调节活性的芳基和二芳基化合物 |
CA2443868C (en) * | 2001-04-10 | 2011-01-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders |
PE20021081A1 (es) * | 2001-04-12 | 2002-12-18 | Pharmacopeia Drug Discovery | Aril y biaril piperidinas con actividad moduladora mch |
EP1385518B1 (en) | 2001-04-18 | 2008-08-06 | Euro-Celtique S.A. | Benzimidazolone compounds |
DK1385514T5 (da) | 2001-04-18 | 2009-03-09 | Euro Celtique Sa | Spiroinden- og spiroindanforbindelser |
RU2268883C2 (ru) | 2001-04-18 | 2006-01-27 | Эро-Селтик, С.А. | Аналоги ноницептина и фармацевтическая композиция на их основе |
MXPA03009604A (es) | 2001-04-18 | 2004-04-02 | Euro Celtique Sa | Compuestos de espiropirazol. |
SI1598340T1 (sl) | 2001-04-18 | 2009-08-31 | Euro Celtique Sa | Derivati 1-(4-piperidinil)-1,3-dihidro-2H-benzoksazol-2-ona in sorodne spojine kot analogi nociceptina in ligandi ORL1 za zdravljenje bolečine |
WO2002088089A1 (fr) * | 2001-04-19 | 2002-11-07 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de spiropiperidine, antagonistes du recepteur de nociceptine les contenant en tant qu'ingredient actif et compositions medicinales |
WO2002100861A1 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-19 | Akzo Nobel N.V. | 1-(3-phenyloxypropyl)piperidine derivatives |
US20030078278A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-04-24 | Pfizer Inc. | Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor |
TW200300757A (en) * | 2001-11-16 | 2003-06-16 | Schering Corp | Azetidinyl diamines useful as ligands of the nociceptin receptor orl-1 |
WO2003064425A1 (en) * | 2002-01-28 | 2003-08-07 | Pfizer Japan Inc. | N-substituted spiropiperidine compounds as ligands for orl-1 receptor |
PT1491212E (pt) | 2002-03-29 | 2012-11-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Medicamento para distúrbios de sono |
US6995168B2 (en) | 2002-05-31 | 2006-02-07 | Euro-Celtique S.A. | Triazaspiro compounds useful for treating or preventing pain |
US20060241142A1 (en) * | 2002-08-29 | 2006-10-26 | Aleatel Wireless, Inc. | Naphthamide derivatives and their use |
MXPA05002622A (es) * | 2002-09-09 | 2005-09-08 | Johnson & Johnson | Derivados de 1,3,8,-triazaespiro [4.5]decan-4-ona sustituidos con hidroxialquilo utiles para el tratamiento de desordenes mediados por el receptor opioide huerfano. |
US7045527B2 (en) | 2002-09-24 | 2006-05-16 | Amgen Inc. | Piperidine derivatives |
EP1568688B1 (en) | 2002-11-25 | 2011-08-31 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for respiratory disease containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient |
CN1744899A (zh) * | 2002-12-13 | 2006-03-08 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 作为ccr5拮抗剂的哌啶衍生物 |
US8067603B2 (en) | 2003-09-25 | 2011-11-29 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors |
WO2005037269A1 (ja) * | 2003-10-21 | 2005-04-28 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規ピペリジン誘導体 |
CN1976921B (zh) * | 2004-06-29 | 2013-08-21 | 蓝宝石治疗公司 | (3r)-1-(2-甲基丙氨酰-d-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1,2,2-三甲基酰肼的晶形 |
EP2374455A3 (en) | 2004-08-19 | 2012-03-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
US7786141B2 (en) | 2004-08-19 | 2010-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors |
RU2007124373A (ru) | 2004-11-29 | 2009-01-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Модуляторы мускариновых рецептеров |
DE102005038141A1 (de) * | 2005-08-12 | 2007-02-15 | Grünenthal GmbH | Substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate |
US7829586B2 (en) * | 2005-09-30 | 2010-11-09 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Aryl-substituted nitrogen-containing heterocyclic compounds |
AU2006306497A1 (en) * | 2005-10-24 | 2007-05-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 3-piperidin-4-yl-indole ORL-1 receptor modulators |
PE20071159A1 (es) * | 2005-10-31 | 2007-11-30 | Schering Corp | Derivados de tropano 3-monosustituido como ligandos de receptores de nociceptina |
US7858635B2 (en) | 2005-12-22 | 2010-12-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Spiro compounds as modulators of muscarinic receptors |
WO2007085357A1 (en) | 2006-01-30 | 2007-08-02 | Euro-Celtique S.A. | Cyclourea compounds as calcium channel blockers |
RU2008137583A (ru) | 2006-02-22 | 2010-03-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейшн (Us) | Спиропиперидины в качестве модуляторов мускариновых рецепторов |
EP1988892A2 (en) | 2006-02-22 | 2008-11-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
EP1847542A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-10-24 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor |
AU2007269863A1 (en) | 2006-06-29 | 2008-01-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
CA2660903A1 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
CN101573121A (zh) | 2006-08-18 | 2009-11-04 | 弗特克斯药品有限公司 | 毒蕈碱受体调节剂 |
DE102006046745A1 (de) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Grünenthal GmbH | Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz |
MX2009005641A (es) | 2006-11-28 | 2009-06-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Sales de 3-(3-amino-2-(r)-hidroxi-propil)-1-(4-fluoro-fenil)-8-(8- metil-naftalen-1-ilmetil)-1,3,8-triaza-espiro[4,5]deca n-4-ona. |
WO2008067177A2 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Methods for the treatment of alcohol abuse, addiction and dependency |
DE602008002690D1 (de) * | 2007-01-16 | 2010-11-04 | Purdue Pharma Lp | Heterozyklische substituierte piperidine als orl-1-liganden |
AU2011239315B2 (en) * | 2007-01-16 | 2012-02-16 | Purdue Pharma L.P. | Heterocyclic-Substituted Piperidine as ORL-1 ligands |
AU2008219980B2 (en) * | 2007-03-01 | 2012-01-12 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Benzimidazole compound and pharmaceutical use thereof |
CA2683598C (en) * | 2007-04-09 | 2015-11-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3,8-trisubstituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives as ligands of the orl-i receptor for the treatment of anxiety and depression |
GB0708186D0 (en) * | 2007-04-27 | 2007-06-06 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
RU2488585C2 (ru) * | 2007-08-31 | 2013-07-27 | Пэдью Фарма Л.П. | Замещенные пиперидиновые соединения хиноксалинового типа и их применение |
KR20100056516A (ko) * | 2007-09-11 | 2010-05-27 | 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 | 가스트린-1 및 g-pen-grgdspca의 치료적 용도 |
WO2009045519A1 (en) | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
AR072578A1 (es) * | 2008-07-21 | 2010-09-08 | Purdue Pharma Lp | Compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida y los usos de los mismos |
TW201016675A (en) | 2008-09-16 | 2010-05-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof |
US20100076003A1 (en) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Kathleen Battista | 5-oxazolidin-2-one substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful as orl-1 receptor modulators |
JP5872585B2 (ja) * | 2010-12-22 | 2016-03-01 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | リン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物とその使用 |
US9040533B2 (en) * | 2012-12-27 | 2015-05-26 | Purdue Pharma L.P. | Oxime-substituted-quinoxaline-type piperidine compounds as ORL-1 modulators |
US9090618B2 (en) | 2012-12-27 | 2015-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof |
CN115611856B (zh) * | 2021-07-14 | 2024-07-05 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种哌啶衍生物及其药物组合物、制备方法和用途 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1052302A (no) * | 1963-04-22 | |||
US3318900A (en) * | 1964-05-06 | 1967-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of benzimidazolinyl piperidine |
US4521537A (en) * | 1982-08-20 | 1985-06-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)4'-piperidine and -3'-pyrrolidine] compounds and their use as antihypertensive agents |
DK139684A (da) * | 1983-04-11 | 1984-10-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | N-aryl-alpha-amino-carboxamider |
EP0127972A1 (en) * | 1983-05-27 | 1984-12-12 | Stauffer Chemical Company | Method for preparation of N-phosphonomethylglycine or salts |
US5583000A (en) * | 1991-09-03 | 1996-12-10 | The Regents Of The University Of California | Protease-binding compounds and methods of use |
ATE158580T1 (de) * | 1993-05-06 | 1997-10-15 | Merrell Pharma Inc | Substituierte pyrrolidin-3-alkyl-piperidine verwendbar als tachykinin-antagonisten |
EP0709375B1 (en) * | 1994-10-25 | 2005-05-18 | AstraZeneca AB | Therapeutic heterocycles |
DE19519245C2 (de) * | 1995-04-14 | 2003-04-30 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US5696267A (en) * | 1995-05-02 | 1997-12-09 | Schering Corporation | Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists |
FR2734265B1 (fr) * | 1995-05-17 | 1997-06-13 | Adir | Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
IL125446A0 (en) * | 1996-02-08 | 1999-03-12 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical composition for the treatment of asthma allergy and inflammation |
AU7460796A (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-22 | Schering Corporation | Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists |
ATE222252T1 (de) * | 1996-11-01 | 2002-08-15 | Schering Corp | Substitierte oxime, hydrazone und olefine als neurokinin antagonisten |
KR100468552B1 (ko) * | 1996-12-19 | 2005-01-29 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 카르복시 치환된 신규 시클릭 카르복스아미드 유도체 |
JP4195512B2 (ja) * | 1996-12-19 | 2008-12-10 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | 新規な複素環置換ピロリジンアミド誘導体 |
CA2226058C (en) * | 1997-01-30 | 2008-01-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives |
CN1258294A (zh) * | 1997-05-30 | 2000-06-28 | 万有制药株式会社 | 2-氧代咪唑衍生物 |
-
1999
- 1999-06-26 ID IDW20010226A patent/ID29137A/id unknown
- 1999-07-26 CO CO99047011A patent/CO5080744A1/es unknown
- 1999-07-26 NZ NZ509033A patent/NZ509033A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 CZ CZ20010282A patent/CZ302533B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 PL PL99345671A patent/PL195633B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 PT PT99937174T patent/PT1100781E/pt unknown
- 1999-07-26 ES ES99937174T patent/ES2229750T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-26 WO PCT/US1999/014165 patent/WO2000006545A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-26 HU HU0103840A patent/HUP0103840A3/hu unknown
- 1999-07-26 AU AU52056/99A patent/AU768607C/en not_active Ceased
- 1999-07-26 SI SI9930667T patent/SI1100781T1/xx unknown
- 1999-07-26 BR BRPI9912495-5B1A patent/BR9912495B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 AR ARP990103672A patent/AR019478A1/es active IP Right Grant
- 1999-07-26 MY MYPI99003144A patent/MY140505A/en unknown
- 1999-07-26 TR TR2001/00241T patent/TR200100241T2/xx unknown
- 1999-07-26 DK DK99937174T patent/DK1100781T3/da active
- 1999-07-26 IL IL14044999A patent/IL140449A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 KR KR10-2001-7000750A patent/KR100462074B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 SK SK96-2001A patent/SK287678B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 AT AT99937174T patent/ATE277013T1/de active
- 1999-07-26 TW TW088112624A patent/TW502021B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 EP EP02018161A patent/EP1258244A1/en not_active Withdrawn
- 1999-07-26 RU RU2001105910/04A patent/RU2237060C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 DE DE69920476T patent/DE69920476T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-26 JP JP2000562351A patent/JP3881516B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-26 CA CA002338206A patent/CA2338206C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-26 CN CNB998092215A patent/CN1231467C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-26 EP EP99937174A patent/EP1100781B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-27 PE PE1999000761A patent/PE20000941A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-05 SA SA99200540A patent/SA99200540B1/ar unknown
-
2001
- 2001-01-05 ZA ZA200100150A patent/ZA200100150B/en unknown
- 2001-01-26 NO NO20010467A patent/NO319772B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-05-25 HK HK02109089.1A patent/HK1047544A1/zh unknown
- 2001-05-25 HK HK01103629A patent/HK1034070A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-08 AR ARP080104397A patent/AR068757A2/es unknown
-
2009
- 2009-12-17 CL CL2009002184A patent/CL2009002184A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO319772B1 (no) | Ligander med hoy affinitet for nociceptinreseptor ORL-1, farmasoytiske preparater inneholdende disse og anvendelse av dem for fremstilling av farmasoytiske preparater. | |
US6262066B1 (en) | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 | |
EP1951721B1 (en) | 3 -monosubstituted tropane derivative as nociceptin receptor ligand | |
US6727254B2 (en) | Heteroaryl tropane derivatives as superior ligands for nociceptin receptor ORL-1 | |
ES2259106T3 (es) | Azetidinil diaminas utiles como ligandos del receptor de nociceptina orl-1. | |
US20040067950A1 (en) | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 | |
MXPA01001025A (en) | High affinity ligands for nociceptin receptor orl-1 | |
AU2002363330B2 (en) | Heteroaryl derivatives as superior ligands for nociceptin receptor ORL-1 | |
AU2002363330A1 (en) | Heteroaryl derivatives as superior ligands for nociceptin receptor ORL-1 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |