ES2321092T3 - Derivados naftamida y sus usos. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con el diagrama estructural I: ** ver fórmula** R 1 independientemente es en cada caso CN, CF3, OCF3, OCHF2, halógeno, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, R a , R b , SR a , NR a R b , CH2NR a R b , OR a o CH2OR a , donde R a Y R b son independientemente en cada caso hidrógeno, C1-6 alquilo C(O)R c , C(O)NHR c o CO 2R c , donde R c en cada caso es C 1-6 alquilo; o, R a y R b juntos son (CH 2) jG(CH 2) k o G(CH 2) jG, donde G es oxígeno o sulfuro, j es 1, 2, 3 o 4, y k es 0, 1 o 2; m es 1, 2 o 3 donde al menos una partícula de molécula R 1 es diferente a hidrógeno; R 2 y R 3 son independientemente hidrógeno, C 1-6 alquilo o C 1-6 alquilo sustituido por C 1-4 alcoxi; R 4 independientemente en cada caso es hidrógeno, CN, CF3, OCF3, OCHF2, halógeno, C1-4 alquilo C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, SR a , NR a R b , CH2NR a R b , OR a o CH2OR a , donde R a y R b son independientemente en cada caso hidrógeno, C 1-6 alquilo, C(O)R c , C(O)NHR c o CO 2R c donde R c en cada caso es C 1-6 alquilo; o, R a y R b juntos son (CH 2) jG(CH 2) k o G(CH 2) jG donde G es oxígeno o sulfuro, j es 1, 2, 3 o 4, k es 0, 1 o 2, y n es 0, 1, 2 o 3.

Description

Derivados naftamida y sus usos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere al tratamiento de enfermedades en las que se implica serotonina y Sustancia P o Neuroquinina A, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos o condiciones tales como hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés post-traumático, trastorno de personalidad evitante, eyaculación precoz, trastornos alimenticios, obesidad, dependencias químicas, cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, vasoespasmos por trastornos endocrinos, ataxia cerebelosa, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, hemicramia paroxismal crónica y dolor de cabeza.
Contexto
Las neuroquininas de los mamíferos son neurotransmisoras de péptidos en el sistema nervioso central y periférico. Las tres neuroquininas principales son la Sustancia P (SP), Neuroquinina A (NKA) y Neuroquinina B (NKB). Las formas extendidas con terminal N de al menos NKA son conocidas. Los tres tipos de receptores son conocidos para las principales neuroquininas. En base a sus selectividades relativas para las neuroquininas SP, NKA y NKB, los receptores se clasifican como receptores de neuroquinina 1 (NK_{1}), neuroquinina 2 (NK_{2}) y neuroquinina 3 (NK_{3}), respectivamente. En la periferia, SP y NKA se localizan en las neuronas sensoriales aferentes a C, neuronas que se caracterizan por las terminaciones nerviosas no mielinizadas conocidas como fibras C, y que se liberan por despolarización selectiva de estas neuronas, o estimulación selectiva de las fibras C. Las Fibras C se sitúan en el epitelio de las vías respiratorias, y las taquiquininas se conocen por provocar efectos profundos que son claramente paralelos a muchos síntomas observados en asmáticos. Los efectos de la liberación o introducción de taquiquininas en vías respiratorias de mamíferos incluyen la opresión bronquial, aumento de permeabilidad microvascular, vaso dilatación, aumento de secreción de mucosidad y activación de mastocitos. Se han descrito los antagonistas de neuroquininas que interactúan con los receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} que tienen diferentes estructuras químicas.
La actividad de NK_{1} también se implica en depresión y ansiedad, los ratones con receptores NK_{1} genéticamente alterados han disminuido su comportamiento relacionado con la ansiedad (Santarelli, L., et al., Proc. Nat. Acad, Sci. (2001), 98, 1912) y los antagonistas NK_{1} han demostrado ser efectivos en un modelo animal de depresión (Papp, M., et al., Beba. Brain Res. (200), 115, 19).
Los Inhibidores de Recaptación Selectiva de Serotonina (SSRIs) se emplean de manera habitual para el tratamiento de trastorno depresivo profundo (MMD) y se consideran bien tolerados y de sencilla administración. Sin embargo, los SSRIs tiene una aparición tardía de acción, y se asocian con efectos secundarios no deseables, como disfunción sexual, y son inefectivos en quizás el 30% de pacientes (M. J. Gitlin, MJ, J. Clin. Psyxh., 55, 406-413, 1994).
WO94/13639 describe compuestos de fenilperidina que son antagonistas de taquiquinina.
WO00/25786 describe una clase de compuestos heterocíclicos que son útiles como inhibidores del canal de potasio para tratar trastornos autoinmunes, arritmias cardiacas, y similares.
WO00/02859 describe carboxamidas de naftaleno sustituidas por N que son antagonistas de al menos un receptor de taquiquinina y son útiles en el tratamiento de depresión, ansiedad, asma, dolor, inflamación, incontinencia urinaria y otras condiciones de enfermedades. Se describen los procesos para su preparación así como composiciones que los contienen y su uso.
WO02/051807 describe amidas sustituidas por N útiles en el tratamiento de enfermedades y composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
WO00/20389 describe neurotransmisores de péptido útiles para tratar depresión, ansiedad, asma, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, cáncer, esquizofrenia, edema, rinitis alérgica, inflamación, dolor, hipermovilidad gastrointestinal, ansiedad, emesis, enfermedad de Huntington, psicosis que incluyen depresión, hipertensión, migraña, hipermovilidad uretral, o urticaria, junto con métodos para hacer compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos.
Thomas Ryckmans et al.: Boorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 12, Nº 2, enero 2002, páginas 261-264 describe inhibidores de recaptación de antagonistas-serotonina NK_{1} duales como una clase de potenciales antidepresivos.
\newpage
Resumen de la invención
Hemos descubierto derivados de naftamida que poseen actividad antagonista de neuroquiquina 1 (NK_{1}) y actividad inhibidora de recaptación de serotonina (SRI). Los derivados de naftamida de la invención son compuestos de acuerdo con el diagrama estructural I:
1
donde:
R^{1} independientemente es en cada caso CN, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, halógeno, C_{2-4} alquenilo, C_{2-4} alquinilo, R^{a}, R^{b}, SR^{a}, NR^{a}R^{b}, CH_{2}NR^{a}R^{b}, OR^{a} o CH_{2}OR^{a}, donde R^{a} Y R^{b} son independientemente en cada caso hidrógeno, C_{1-6} alquilo, C(O)R^{c}, C(O)NHR^{c} o CO_{2}R^{c}, donde R^{c} en cada caso es C_{1-6} alquilo; o, R^{a} y R^{b} juntos son (CH_{2})_{j}G(CH_{2})_{k} o G(CH_{2})_{j}G, donde G es oxígeno o sulfuro, j es 1, 2, 3 o 4, y k es 0, 1 o 2;
m es 1, 2 o 3 donde al menos una partícula de molécula R^{1} es diferente a hidrógeno;
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, C_{1-6} alquilo o C_{1-6} alquilo sustituido por C_{1-4} alcoxi;
R^{4} independientemente en cada ocurrencia es hidrógeno, CN, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, halógeno, C_{1-4} alquilo C_{2-4} alquenilo, C_{2-4} alquinilo, SR^{a}, NR^{a}R^{b}, CH_{2}NR^{a}R^{b}, OR^{a} o CH_{2}OR^{a}, donde R^{a} y R^{b} son independientemente en cada caso hidrógeno, C_{1-6} alquilo, C(O)R^{c}, C(O)NHR^{c} o CO_{2}R^{c} donde R^{c} en cada caso es C_{1-6} alquilo; o, R^{a} y R^{b} juntos son (CH_{2})_{j}G(CH_{2})_{k} o G(CH_{2})_{j}G donde G es oxígeno o sulfuro, j es 1, 2, 3 o 4, k es 0, 1 o 2, y
n es 0, 1, 2 o 3.
La invención también engloba sales farmacéuticamente aceptables de los derivados de naftamida, composiciones farmacéuticas y formulaciones que contienen los mismos, procesos e intermediarios empleados para prepararlos, usos de ellos como medicamentos, usos de ellos en la fabricación de medicamentos y usos de ellos para fines de diagnóstico y fines analíticos.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención son aquellos de acuerdo con el diagrama estructural I:
2
donde:
R^{1} independientemente es en cada caso CN, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, halógeno, C_{2-4} alquenilo, C_{2-4} alquinilo, R^{a}, R^{b}, SR^{a}, NR^{a}R^{b}, CH_{2}NR^{a}R^{b}, OR^{a} o CH_{2}OR^{a}, donde R^{a} Y R^{b} son independientemente en cada caso hidrógeno, C_{1-6} alquilo C(O)R^{c}, C(O)NHR^{c} o CO2R^{c}, donde R^{c} en cada caso es C_{1-6} alquilo; o, R^{a} y R^{b} juntos son (CH_{2})_{j}G(CH_{2})_{k} o G(CH_{2})_{j}G,
donde G es oxígeno 0 sulfuro, j es 1, 2, 3 o 4, y k es 0, 1 o 2;
m es 1, 2 o 3 donde al menos una partícula de molécula R^{1} es diferente a hidrógeno;
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, C_{1-6} alquilo o C_{1-6} alquilo sustituido por C_{1-4} alcoxi;
R^{4} independientemente en cada ocurrencia es hidrógeno, CN, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, halógeno, C_{1-4} alquilo, C_{2-4} alquenilo, C_{2-4} alquinilo, SR^{a}, NR^{a}R^{b}, CH_{2}NR^{a}R^{b}, OR^{a} o CH_{2}OR^{a}, donde R^{a} y R^{b} son independientemente en cada caso hidrógeno, C_{1-6} alquilo, C(O)R^{c}, C(O)NHR^{c} o CO_{2}R^{c} donde R^{c} en cada caso es C_{1-6} alquilo; o, R^{a} y R^{b} juntos son (CH_{2})_{j}G(CH_{2})_{k} o G(CH_{2})_{j}G y
n es 0, 1, 2 o 3;
y sales farmacéuticamente aceptables.
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Otro compuesto particular de la invención son aquellos donde:
R^{1} es independientemente en cada caso CN, C_{1-6} alquilo o OR^{c} y m es 1, 2, o 3;
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o C_{1-6} alquilo, y
R^{4} es independientemente en cada caso halógeno donde n es 1 o 2;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Los compuestos más particulares de la invención son aquellos donde:
R^{1} es independientemente en cada caso CN, etilo o metoxi y m es 1, 2, o 3;
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o metilo, y
R^{4} es independientemente en cada caso halógeno donde n es 1 o 2;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos particulares de la invención son aquellos donde Ar, R^{1}, R^{2} y R^{3} son partículas aquí identificadas en la Tabla 2 y Tabla 3.
Los compuestos particulares de la invención son aquellos de acuerdo con el diagrama estructural II
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3 
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donde Ar se selecciona de fenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-4-difluorofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 4-difluorometoxifenilo o 4-trifluorometoxifenilo; R^{1} se selecciona de H, metilo, etilo o metoxi donde m es 1 o 2 y R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados de H o metilo, y precursores hidrolizables in vivo de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos más particulares de la invención son aquellos aquí descritos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con el diagrama estructural I incluyen aquellos hechos con ácidos inorgánicos u orgánicos que producen un anión fisiológicamente aceptable, como con, por ejemplo, ácidos hidroclóricos, hidrobrómicos, sulfúricos, fosfóricos, metanosulfónicos, sulfámicos, para-toluenosulfónicos, acéticos, cítricos, lácticos, tartáricos, masónicos, fumáricos, etanosulfónicos, bencenosulfónicos, ciclohexilsulfónicos, salicíclicos y quínicos.
Con el fin de usar un compuesto de acuerdo con el diagrama estructural I o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo para el tratamiento terapéutico o tratamiento profiláctico de mamíferos entre los que se incluyen los humanos, se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farma-
céutica.
Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con el diagrama estructural I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un portador farmacéuticamente aceptable.
\newpage
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse de manera estándar para la condición de enfermedad que se desea tratar, por ejemplo, mediante administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal o mediante inhalación o insuflación. Para estos fines, los compuestos de la invención pueden formularse por medios bien conocidos en la técnica en la forma de, por ejemplo, pastillas, cápsulas, soluciones acuosas o líquidas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, sprays nasales, supositorios, polvos finos o aerosoles o nebulizadores para inhalación, y para uso parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular o infusión), soluciones estériles acuosas o líquidas o suspensiones o emulsiones estériles.
Además de los compuestos de la presente invención la composición farmacéutica de esta invención puede también contener, o puede coadministrarse (simultáneamente o de manera secuencial), con uno o más agentes farmacológicos de valor en el tratamiento de una o más condiciones de enfermedad aquí referidas.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán normalmente a humano para que se reciba, por ejemplo, una dosis diaria de 0.01 a 25 mg/kg peso corporal (y preferentemente de 0.1 a 5 mg/kg peso corporal). Esta dosis diaria puede administrarse en dosis divididas si es necesario, la cantidad precisa del compuesto recibido y la ruta de administración dependerán del peso, edad y sexo del paciente a ser tratado y de la condición particular de enfermedad que se está tratando de acuerdo con los principios conocidos en la técnica.
Normalmente, las formas de unidad de dosis contendrán aproximadamente 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención. Por ejemplo, una pastilla o cápsula para administración oral puede contener de manera aceptable hasta 250 mg (y normalmente entre 5 y 100 mg) de un compuesto de acuerdo con el diagrama estructural I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro ejemplo, para administración mediante inhalación, un compuesto de acuerdo con el diagrama estructural I o una sal farmacéuticamente aceptable puede administrarse en una dosis diaria que oscila entre 5 y 100 mg, en una única dosis o dividida en dos a cuatro dosis diarias. En un ejemplo adicional, para administración por inyección intravenosa o intramuscular o infusión, puede emplearse una solución estéril o suspensión que contiene hasta 10% peso corporal (y normalmente 5% peso corporal) de un compuesto de acuerdo con el diagrama estructural I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la invención pueden emplearse en un método de tratamiento de condición de enfermedad, donde el antagonismo de receptores NK_{1} en combinación con actividad SRI es beneficioso cuyo método comprende la administración a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con el diagrama estructural I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con el diagrama estructural I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para uso en una condición de enfermedad donde el antagonismo de receptores NK_{1} y la actividad SRI son beneficiosos.
Los compuestos de la invención pueden emplearse para el tratamiento de un desorden o condición seleccionada de hipertensión, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión por infarto post-miocardio, depresión sintomática subsindromal, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión profunda, depresión con un único episodio, depresión recurrente, depresión provocada por abuso infantil, depresión post-parto, trastorno generalizado de ansiedad, agorafobia, fobia social, fobias simples, síndrome de estrés post-traumático, trastorno de personalidad evitante, eyaculación precoz, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, obesidad, adicciones a alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina o benzodiacepinas, cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, demencia, trastornos amnésicos, deterioro cognitivo relacionado con la edad, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, disquinesia tardía, heperprolactinemia, vasoespasmo, vasoespasmo de vasculatura cerebral, ataxia cerebelosa, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, hemicramia paroxismal crónica y dolores de cabeza asociados con trastornos vasculares en un mamífero, que consiste en la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con diagrama estructural I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de tal trastorno o condición y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un desorden o condición seleccionada de hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión por infarto post-miocardio, depresión sintomática subsindromal, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión profunda, depresión con un único episodio, depresión recurrente, depresión provocada por abuso infantil y depresión post-parto), trastorno generalizado de ansiedad, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés post-traumático, trastorno de personalidad evitante, eyaculación precoz, trastornos alimenticios (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones a alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y deterioro cognitivo relacionado con la edad), enfermedad de Parkinson (demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y disquinesia tardía), trastornos endocrinos (p. ej., hiperprolactinemia), vasoespasmo (en particular en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelosa, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en movilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), hemicramia paroxismal crónica y dolor de cabeza (asociado con trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente un humano, que consiste en la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con diagrama estructural I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de tal trastorno o condición y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de acuerdo con el diagrama estructural I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden emplearse en procesos tal y como aquí se describen y ejemplifican y en procesos similares a los mismos y en procesos conocidos en el campo químico. Si no se encuentran disponibles en el mercado, los materiales iniciales para estos procesos pueden realizarse mediante procedimientos que se seleccionan del campo químico usando técnicas que son similares o análogas a las síntesis de los compuestos conocidos.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir del ácido correspondiente de un modo convencional. Las sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles como intermediarias y como tales son otro aspecto de la presente invención.
Es bien conocido en la técnica el modo de preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por la resolución de la forma racémica o por síntesis de materiales iniciales ópticamente activos) y todas las formas ópticamente activas, enantiómeros son compuestos de esta invención.
Los siguientes métodos de pruebas biológicas, datos y ejemplos sirven para ilustrar y describir la invención.
La utilidad de un compuesto de la invención o un precursor hidrolizable in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (de aquí en adelante, se referirán de manera colectiva como "Compuesto") puede demostrarse por pruebas estándar y estudios clínicos, incluidos aquellos descritos en las publicaciones descritas a continuación.
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Ensayos Biológicos
Se compraron preparaciones de membrana congelada de una línea celular establemente transfectada HEK293 que expresan receptores humanos 5-HTT en Receptor Biology (PerkinElmer). Las alícuotas congeladas se descongelaron rápidamente, se homogenizaron y diluyeron en búfer de ensayo (AB) que contenía 50 mM TRIS-HCL, 120 mM NaCl, 5 mM KCL y se ajustó a pH 7.4 con NaOH. La concentración final de proteína fue 40 \mug/ml. Los compuestos del test se evaluaron en ensayos de competición utilizando [^{3}H]-Hidrocloruro Imipramina adquirido en NEN (PerkinElemr) como radioligando. El radioligando de reserva se diluyó con AB para una concentración final de aproximadamente 2 nM. El Kd para [^{3}H]-Hidrocloruro Imipramina se determinó para que fuera 2.7 nM. Los ensayos de competición se llevaron a cabo en placas de ensayo con 96 pozos - dos fármacos por placa. Se prepararon diez diluciones en serie (normalmente 1 \muM a 38 \muM concentración final) de las soluciones de stock 10 mM de compuestos en DMSO. Todas las diluciones en serie se realizaron usando 20% DMSO. El contenido de DMSO en ensayos es inferior a 1%. Las mezclas de la incubación se prepararon en cuadriplicado en placas con 96 pozos (Costar). Los volúmenes del ensayo final por pozo fueron 10 \mul compuesto/no específico/control (1% DMSO), 20 \mul membranas, 20 \mul [^{3}H]-Hidrocloruro Imipramina, y 150 \mul AB. El enlace específico se definió usando 10 \muM Imipramina. La reacción de enlace se inició añadiendo membranas inmediatamente después de añadir el radioligando a pozos que contenían búfer más el compuesto del test, no específico o control. Las placas del ensayo se colocaron en un agitador de placas y se agitó durante treinta minutos mientras que las reacciones alcanzaban el equilibrio. Las placas se filtraron a continuación a través de los filtros Beckman GF/B, se empaparon en 6% PEI, usando una almohadilla de filtron Packard 196. Los filtrados se lavaron 5x con 0.2 ml búfer de lavado con hielo frío (5 mM Tris HCl, pH 7.4). Tras el secado de los filtrados, se añadieron 35 \mul de Microscint20 (Packard) a cada pozo. A continuación, las placas se contaron en un TopCount de Packard para determinar el CPM por placa. Los valores Ki se determinaron para cada compuesto del test utilizando el paquete software gráfico y analítico de GraphPad Prism.
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Ensayo NK_{1} FLIPR usando tinte Fluo-4
Los ensayos FLIPR se llevaron a cabo con un dispositivo comercializado por Molecular Devices, Inc., diseñado para medir de manera precisa la fluorescencia celular en un ensayo de elevada producción de células completas (Shroeder et al., J. Biomolecular Screening, 1(2), p. 75-80, 1996).
Los compuestos se evaluaron para la potencia en el bloqueo de la respuesta de células U373 al receptor agonista NK_{1} Acetilo-[Arg^{6}, Sar^{9}, Met(O_{2})^{11}]-Sustancia P (ASMP) usando un instrumento FLIPR.
Las células U373 se cargaron con tinte Fluo-4 (Sondas Moleculares) durante 45 min a 37ºC y se expusieron a concentraciones clasificadas o niveladas de compuestos durante 15 min a temperatura ambiente antes de emplear 10 nM - 12 nM ASMSP (una concentración de aproximadamente EC_{50}). Las respuestas se midieron como la fluorescencia relativa al pico tras la adición de agonista. pIC_{50} se calcularon desde curvas de once puntos concentración-respuesta para cada compuesto.
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Reagentes
Medio de cultivo celular:
MEM de Eagle con sales de Earle y 1-glutamina (500 mL)
Cellgro 10-010-CV
Aminoácidos no esenciales, 100 x (5 mL)
Cellgro 25-025-Cl
Piruvato de sodio, 100 mM (5 mL)
Cellgro 25-000-Cl
L-Glutamina, 200 mM (5 mL)
Cellgro 25-005-Cl
FBS (50 mL)
Cellgro 35-010-CV
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Reagentes de cultivo celular:
DPBS, I x sin Ca++ & Mg++
Cellgro 21-031-CV
1x Tripsina - EDTA (0.5% Tripsina, 0.53% EDTA-4Na)
Cellgro 25-052-Cl
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Medio de placas celulares:
UltraCULTURE
Bio Whittaker 12-725
L-Glutamina, 200 mM (5 mL/500 mL)
Cellgro 25-005-Cl
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Búfer de trabajo:
10x sal de solución equilibrada Hank (100 mL/L)
Gibco 14065-056
Búfer HEPES 1 M (15 mL/L, [final] 15 mM)
Cellgro 25-060-Cl
Probenecido (0.71 g disueltos en 6 mL 1M NaOH para I L, [final] 2.5 mM)
Sigma P-8761
DDH_{2}O para 1 L, ajustar pH a 7.4 con NaOH
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Solución con tinte:
Fluo-4, AM-tinte, Sondas Moleculares F-14201. Se disolvieron 50 \mug de tinte liofilizado en 23 tal DMSO más 23 \muL Pluronic F-127 (Sondas Moleculares P-3000). Los 46 \muL de tinte fluo-4 solubilizado se añaden a continuación a 10 mL de solución con búfer activo para proporcionar una concentración de tinte de 5 \muM. Cada 10 Ml de tinte diluido es suficiente para una placa con 384 pozos en 25 \muL por pozo.
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Agonista:
Acetilo-[Arg^{6}, Sar^{9}, Met(O_{2})^{11}]-Sustancia P (ASMP)
Solución de reserva de 3.33x1'-2 M. Disolver 100 mg en 3.05 mL DMS y se almacenan en alícuotas a 4ºC.
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Varios:
DMSO (para disolver compuestos y para lavar las puntas).
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Cultivo Celular y Procedimientos con Placas:
Las células U373 crecieron en un medio de cultivo celular arriba descrito (30 mL, por frasco T-150) y se cultivaron cuando se produjo la hibridización del siguiente modo. El medio se retiró por aspiración y las células se lavaron con 12 mL DPBS, 1x sin Ca++ y Mg++. El DPBS se aspiró y se sustituyó por 3 mL tripsina-EDTA. Las células más tripsina/EDTA se incubaron durante aproximadamente 2 minutos a temperatura ambiente, hasta que las células se separaron del frasco. La reacción del cultivo se enfrió mediante la adición de 9 mL de medio de cultivo y las células se volvieron a suspender por trituración. Las células pasaron en una densidad de transferencia de 1:4 cada cuatro días. Para los experimentos, las células se contabilizaron, convirtieron en bolas por centrifugación a 400 x g durante 5 min y se volvieron a suspender en un medio celular con placas en una densidad de 480,000 células/mL. 25 \muL de esta suspensión celular se añadieron a cada pozo de una placa con 384 pozos con pared negra (Falcon Microtest, 35 3962) usando un Multidrop 384 de Labsystems para dar 12,000 células por pozo. Las placas se incubaron a 37ºC durante la noche (mínimo 15 h, máximo 23 h) antes del uso.
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Preparación de compuesto y agonista
Los compuestos se disolvieron en DMSO en una concentración de 10 mM y 120 \mul de estas soluciones se transfirieron al primer pozo (columna 1) de cada fila de una placa de almacenaje con 96 pozos, con fondo redondo, de polipropileno (Costar 3365). Los compuestos sobre dos de dichas placas se diluyeron posteriormente en serie en DMSO usando un Biomek 2000. 4 \mul de cada dilución se transfirió a una placa con pozo profundo (Beckman Coulter 267006) que se había preparado previamente para contener 400 \mul de búfer recién hecho en cada pozo. Las concentraciones resultantes de este procedimiento se muestran en la Tabla 1. Las concentraciones finales del compuesto en el ensayo abarcan 11 puntos, entre 10 \muM y 0.1 nM, en incrementos de medio logaritmo.
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TABLA 1 Concentraciones de compuesto y DMSO en varios pozos de una placa con 96 pozos tras dilución en serie usando Biomek 2000
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Los contenidos de los pozos profundos se mezclaron, y se transfirieron 45 \muL cada dilución, en duplicado, a una placa de carga con compuesto de polipropileno con 384 pozos (Fisher 12-565-507) para que la placa con 384 pozos contuviera duplicados de cada uno de los compuestos desde las placas de 96 pozos en las concentraciones mostradas en la tabla 1. Las columnas 23 y 24 de la placa no contienen ningún compuesto y sirven como controles. Los pozos A-N en las columnas 23 y 24 se cargaron solamente con agonista y por lo tanto representan la máxima respuesta. Los pozos O-P en las columnas 23 y 24 se cargaron solamente con búfer, sin agonista, por lo que representan la mínima respuesta.
Una placa con carga ASMSP se realizó tomando la concentración de reserva de ASMSP y diluyéndola en búfer activo para dar una concentración de 3.3 x 10^{-8} M. Se transfirieron 45 \muL de esta solución a todos los pozos de una placa con carga agonista de polipropileno de 384 pozos (Fisher 12-565-507) excepto en los pozos O23, O24, P23 y P24 que contenían sólo búfer y sirvieron como controles no estimulados.
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Células con Carga de Tinte y Compuestos de Adición
Para cada placa de ensayo con 384 pozos de células, se prepararon 10 mL de tinte diluido 4-Fluo tal y como se ha establecido anteriormente en la sección métodos/reagentes. En primer lugar, cada placa celular con 384 pozos se lavó una vez con búfer activo en un lavador de placas CCS Packard. Se retiró el búfer restante tras el lavado en los pozos de modo manual y se añadieron 25 \muL por pozo de tinte Fluo-4 usando un Multipunto 384 de Labsystems. La placa celular se volvió a un incubador a 37ºC durante 45 minutos para dejar que el tinte penetre en las células. Tras 45 minutos de carga de tinte, las placas celulares se lavaron dos veces con búfer activo, dejando un volumen de 30 \muL de búfer en cada pozo. 5 \muL de diluciones del compuesto se transfirieron desde la placa del compuesto a la placa celular usando un Ensayo PlateMate y las placas se incubaron en la presencia de compuestos durante 15 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad, y a continuación se cargaron en FLIPR.
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Respuestas de Grabación en FLIPR
Tras el periodo de 15 minutos de pre-incubación del compuesto, las placas se cargaron en el instrumento FLIPR, se añadieron 15 \mul de agonista ASMSPO y la respuesta celular al agonista se grabaron durante 90 segundos. La respuesta se mide como la fluorescencia relativa al pico después de la adición de agonista.
Análisis de Datos
Los resultados contenidos en los archivos stat generados por FLIPR se pegaron en una plantilla de análisis Excel y, tras la exclusión de los valores atípicos, los valores IC_{50} se calcularon en la plantilla usando Xlfit. Se anotaron los valores individuales IC_{50} junto con pIC_{50}. Cuando los dos IC_{50} obtenidos para un compuesto difirieron por más de 3 veces el compuesto se analizó una o dos veces para volver a determinar el valor.
Los compuestos de la presente invención muestran un Ki en el rango de 1 a 100 nM en el ensayo SERT y tienen un IC_{50} en el rango de 1 a 100 nM en el ensayo FLIPR.
La invención se ilustra por, pero sin limitación, los siguientes ejemplos en los cuales se emplean las descripciones, donde se aplican a menos que se establezca lo contrario, los siguientes términos, abreviaturas y condiciones:
Las abreviaturas que aquí se emplean son las siguientes: ac., acuoso; atm, presión atmosféricoa; BOC, 1,1-dimetiletoxicarbonil; DCM, diclorometano; DMF, N,N-dimetilformadida; DMSO, dimetil sulfóxido; EtOH, etanol; Et_{2}O, éter dietil; EtOAc, acetato etilo; h, hora(s); HPLC, cromatografía líquida de alta presión; HOBT, 1-hidroxibenzotriazola; MeOH, metanol; min, minutos; MS, espectro de masa; NMR, resonancia magnética nuclear; psi, libras por pulgada cuadrada; RT, temperatura ambiente; sat, saturado; TEA, trietilamina; TRFA, ácido trifluoroacético; THF, tetrahidrofurano.
Las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); a menos que se indique lo contrario, las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente (18-25ºC).
Las soluciones orgánicas se secaron sobre sodio anhídrido o sulfato de magnesio; la evaporación del disolvente se llevó a cabo empleando un evaporador rotatorio bajo presión reducida (4.5-30 mm HG) con una temperatura en baño de hasta 60ºC.
Cromatografía significa cromatografía flash de columna sobre gel de sílice a menos que se indique lo contrario; las composiciones de mezcla con disolvente se dan como porcentajes de volumen o radios de volumen.
Cuando se dan, los datos NMR tienen la forma de valores delta para los principales protones de diagnóstico (dados en partes por millón (ppm) en relación a tetrametilsilano como un estándar interno) determinados a 300 MHz.
Los puntos de fusión no se corrigen.
Los espectros de masa (MS) se obtuvieron usando un sistema automatizado con ionización química bajo presión atmosférica (APCI) a menos que se indique lo contrario. Se indican las masas correspondientes al principal componente isotópico, o la masa más baja para compuestos con múltiples masas con abundancia casi equivalente (fisura de isótopos).
"Halógeno" o "halo", tal y como aquí se emplea, significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Cuando se observó que un compuesto final se convirtió en sal de citrato, la base libre se disolvió en metanol, DCM, o acetonitrilo, combinado con ácido cítrico (1.0 equivalentes) en metanol, concentrado bajo presión reducida y se secó bajo vacío (25-60ºC). Cuando se indicó que la sal se aisló por filtración de Et_{2}O, la sal de citrato del compuesto se agitó en Et_{2}O durante 4-18 horas, se recuperó por filtración, se lavó con Et_{2}O, y se secó bajo vacío (25-60ºC).
Ejemplos Ejemplo 1 1-N-Metilo-4-(3,4-diclorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-2-il)-(3-oxo-2-N-metilo-2-azaprop-1-il))piperidina
El compuesto título de la siguiente estructura
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se preparó como un hemihidrato de citrato del siguiente modo. Se añadió una solución que contenía 3-ciano-1-cloruro naftoil (tal y como se describe en la Patente de Estados Unidos 6,365,602) (141.2 mg, 0.655 mmol) y DCM seco (2 mL) en porciones (0.25 mL) a una solución agitada que contenía 1-N-metilo-4-(3,4-diclorofenilo)-4-(N-metilaminometilo)piperidina (195.5 mg, 0.681 mmol), TEA (0.13 mL), y DCM seco (5 mL) a RT. Después de 72 horas, la mezcla se fraccionó entre DCM y 1 M HOAc ac, se retiró la capa orgánica y la capa ac. se extrajo con DCM adicional (4X). Los extractos orgánicos se combinaron, lavaron (NAHCO_{3} ac. sat.), secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (2-10% MeOH-DCM w/0.5% NH_{3} ac.) y cristalización (DCM-hexano), se convirtió a sal de citrato y se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto título como un polvo blanco. MS m/z 466 (M+H). Los análisis para C_{26}H_{27}Cl_{2}N_{3}O. 1.0 C_{6}H_{8}O_{7}. 0.5 H_{2}O: Calculado: C, 57.58; H, 5.13; N, 6.29. Encontrado: C, 57.42; h, 5.05; N, 6.24.
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El requisito 1-N-metilo-4-(3,4-diclorofenil)-2-(N-metilaminometilo)piperidina se preparó del siguiente modo:
a) 1-N-Metilo-4-(3,4-diclorofenilo)-4-(N-metilaminometilo)piperidina
Una solución que contenía 1-N-metilo-4-(3,4-diclorofenilo)-4-(etoxicarbonilaminometilo)piperidina (2.14 g, 6.2 mmol) y THF seco (20 mL) se añadió a la mezcla de LiAlH_{4} y THF (40 mL) a temperatura ambiente. La mezcla hirvió bajo reflujo durante 1 hora, se enfrió a RT, y se trató cuidadosamente con Na_{2}SO_{4}. Se apreció 10 H_{2}O (en porciones) hasta que no hubo más evolución de gas. La mezcla se agitó a RT durante 18 horas, se filtró y los sólidos se lavaron con THF adicional y tolueno. Los filtrados y lavados se combinaron y concentraron para dar el compuesto título como un sólido amarillo claro. El material se empleó sin purificación adicional. MS m/z 287 (M+H).
b) 1-Metilo-4-(3,4-diclorofenilo)-4-(toxicarbonilaminometilo)piperidina
Una solución que contenía 1-N-metilo-4-aminometilo-4-(3,4-diclorofenilo)piperidina (2.13 g, 7.80 mmol), TEA (1.36 mL), y DCM seco (15 mL) se enfrió (baño de hielo), y una solución que contenía cloroformato de etilo (0.93 mL) y DCM (5 mL) se añadió en forma de gotas durante 20 minutos. Tras 40 min. se retiró el enfriamiento y la solución se agitó a temperatura ambiente durante un periodo adicional de 3 horas. La reacción se diluyó con DCM adicional, se lavó con NH_{3} ac. sat., y salmuera, se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía (5-10% MeOH/DCM) para dar el compuesto título como un aceite viscoso. MS m/z 345 (M+H).
c) 1-N-Metilo-4-aminometilo-4-(3,4-diclorofenilo)piperidina
Una mezcla que contenía 1-N-Metilo-4-(3,4-diclorofenilo)-4-cianopiperidina (2.1 g, 7.8 mmol), catalizador Raney Ni (1 g de 50% compuesto acuoso), EtOH (50 mL), e hidróxido de amonio (25 mL) se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi) y se agitó (aparato Parr) durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y se concentró para dar el compuesto título como un aceite viscoso que se empleó sin realizar más purificaciones. MS m/z 273 (M+H).
d) 1-N-Metilo-4-(3,4-diclorofenilo)-4-cianopiperidina
De acuerdo con los procedimientos dados en J. Het. Chem., 20, 771 (1983); ibid., 23, 73 (1986), una mezcla que contenía 3,4-diclorofenilacetonitrilo (4.9 g, 26.44 mmol), N-metilo-bis-(2-cloroetilo)hidrocloruro de amina (5.1 g, 26.49 mmol), bromuro de hexadeciltributilfosfonio (0.72 g, 1.43 mmol), y 50% hidróxido sódico ac. (30 mL) se calentó a 100ºC durante una hora, se dejó enfriar y se trató con agua (100 mL), se extrajo con Et_{2}O (3X). Los extractos de éter se combinaron, lavaron con agua (IX), y se extrajeron con 1 N ac. HCl (5X). Los extractos ácidos se lavaron con Et_{2}O, se neutralizaron con carbonato sódico, y se extrajeron con Et_{2}O (2X). Los extractos de éter se secaron, filtraron y concentraron. El aceite residual se purificó por cromatografía (0.5-2% MeOH/DCM) para dar el compuesto título como aceite amarillo. MS m/z 269 (M+H).
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Ejemplo 2 1-N-oxo-2-N-metilo-2-azaprop-1-il)) piperidina
El compuesto título de la siguiente estructura
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se preparó como un hidrato de citrato del siguiente modo. Se añadió una solución que contenía 3-ciano-2-metoxi-1-cloruro naftoil (descrito en la publicación internacional WO 00/20389) (151.9 mg, 0.618 mmol) y DCM seco (2 mL) en porciones (0.25 mL) a una solución agitada que contenía 1-N-metilo-4-(3,4-diclorofenilo)-4-(N-metilaminometilo)piperidina (183.3 mg, 0.638 mmol), TEA (0.12 mL), y DCM seco (5 mL) a RT. Después de 72 horas, la mezcla se fraccionó entre DCM y 1 M HOAc ac, se retiró la capa orgánica y la capa ac. se extrajo con DCM adicional (4X). Los extractos orgánicos se combinaron, lavaron (NAHCO_{3} ac. sat.), secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (2-10% MeOH-DCM w/0.5% NH_{3} ac.), se convirtió a sal de citrato y se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto título (polvo blanco) como una mezcla de amidas (E) y (Z). MS m/z 496 (M+H). Los análisis para C_{27}H_{27}Cl_{2}N_{3}O_{2}. 1.0 C_{6}H_{8}O_{7}. 1.2 H_{2}O: Calculado: C, 56.10; H, 5.28; N, 5.29. Encontrado: C, 56.44; h, 5.10; N, 5.98.
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Ejemplo 3 4-(3,4-Diclorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-metoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto título de la siguiente estructura
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se preparó como un citrato del siguiente modo. Una solución que contenía 1-N-BOC-4-(3,4-diclorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-metoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina (329 mg, 0.579 mol) y DCM (5 mL) se agitó a temperatura ambiente y se añadió lentamente TFA (5 mL). Después de 18 horas, la solución se concentró, y el residuo se fraccionó entre DCM y NaHCO_{3} ac. sat. Se retiró la capa orgánica y la capa ac. básica se extrajo con DCM adicional (2X). Los extractos orgánicos se combinaron, secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (2-10% MeOH-DCM w/0.5% NH_{3} ac.), se convirtió a salde citrato y se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto título como un polvo blanco. MS m/z 468 (M+H).
El requisito 1-N-BOC-4-(3,4-diclorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-metoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina se preparó del siguiente modo:
a) Se añadió 1-N-BOC-4-(3,4-diclorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-metoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina (260.8 mg, 0.726 mmol), 3-ciano-2-metoxi-1-ácido naftoico (164.6 mg, 0.724 mmol), hidrato HOBT (290 mg, 1.89 mmol), N-metilmorfolina (0.17 mL), y DCM (15 mL) 1-(3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (215.5 mg, 1.12 mmol). Después de 72 horas, la mezcla se diluyó con 30% hexano/EtOAc, se lavó sucesivamente con agua (2X), NaHCO_{3} ac. sat., secó, filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía (0-1% MeOH-DCM) para dar el compuesto título como un sólido espumoso blanco. MS m/z 468.
b) 1-N-BOC-4-aminometilo-4-(3,4-diclorofenilo)piperidina
Una mezcla que contenía 1-N-BOC-4-(3,4-diclorofenilo)-4-cianopiperidina (5.25 g, 14.78 mmol), catalizador Raney Ni (5 g de 50% compuesto acuoso), EtOH (175 mL), e hidróxido de amonio (88 mL) se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi) y se agitó (aparato Parr) durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, se concentró y se purificó por cromatografía (0-5% MeOH/DCM) para dar el compuesto título como un sólido blanco opaco. MS m/z 344 (M+1-CH_{3}). 1H NMR (CDCl_{3}) \delta 7.44 (d,1 H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 3.7 (br d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.08 (br d, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
c) 1-N-BOC-4-(3,4-diclorofenilo)-4-cianopiperidina
Una solución que contenía bis(2-cloroetilo)-N-BOC amina (descrita en la Patente de Estados Unidos 5,661,163) (8.15 g, 33.67 mmol), 3,4-diclorofenilacetonitrilo (5.05 g, 27.17 mmol) y DMSO (50 mL) se agitó a temperatura ambiente y se añadió carbonato de cesio sólido (17.06 g, 54.02 mmol) (en porciones) durante 10 minutos. Después de 20 horas, se añadió carbonato de cesio adicional (1.7 g), y la mezcla se agitó durante un periodo adicional de 72 horas. La mezcla se fraccionó entre agua y EtOAc, la capa acuosa se retiró, y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua adicional, 0.1 M HCl ac. (2X), NAHCO_{3} ac. sat y salmuera. La capa orgánica se secó, filtró, concentró, y el residuo se trituró (3:1 hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto título como un sólido blanco opaco, m.p. 142-145ºC. MS m/z 255. 1H NMR (CDCl_{3}) \delta 7.55 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.3 (br d, 2H), 3.18 (br t, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
Ejemplo 4 1-N-Metilo-4-(3,4-diclorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-metoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto título de la siguiente estructura
8
se preparó como un citrato del siguiente modo. Una solución que contenía 4-(3,4-diclorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-metoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina (103 mg, 0.22 mmol), ácido fórmico (0.25 mL), y 37% formaldehído ac. (2 mL) se calentó a 100ºC durante 18 h., a continuación se enfrió y se concentró. El residuo se fraccionó entre DCM y NAHCO_{3} ac. sat y se retiró la capa orgánica. La capa básica ac. se extrajo con DCM adicional (2X), y los extractos orgánicos combinados se secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (Chromatotron - rotor de sílice) (5% MeOH/DCM w/0.5% NH_{3} ac.) y se convirtió a sal de citrato para dar el compuesto título como un polvo blanco. MS m/z 482 (M+H).
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Ejemplo 5 4-(4-Clorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-metoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto título de la siguiente estructura
9
Se preparó como un citrato del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 3, pero usando 1-N-BOC-4-(4-clorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-metoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina (350 mg, 0.655 mmol), el citrato de sodio se aisló por filtración a partir de Et_{2}O para dar el compuesto título como un polvo blanco. MS m/z 434 (M+H).
El requisito 1-N-BOC-4-(4-clorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-metoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina se
preparó del siguiente modo:
a) 1-N-BOC-4-(4-clorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-metoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
Del mismo modo que en el Ejemplo 3a, pero usando 1-N-BOC-4-aminometilo-4-(4-clorofenilo)piperidina (244 mg, 0.75 mmol), 3-ciano-2-metoxi-1-ácido naftoico (170 mg, 0.748 mmol), hidrato HBOT (281 mg, 1.83 mmol), N-metilmorfolina (0.165 mL), 1-(3-dimetilamino)propil-3-hidrocloruro etilcarbodiimida (240 mg, 1.25 mmol), y DCM (10 mL) para producir el compuesto título como un sólido espumoso. MS m/z 434.
b) 1-N-BOC-4-aminometilo-4-(4-clorofenilo) piperidina
Del mismo modo que en el Ejemplo 3b, pero usando 1-N-BOC-4-(4-clorofenilo)-4-cianopiperidina (1.05 g, 3.26 mmol), catalizador Raney Ni (1.4 g de 50% compuesto acuoso), EtOH (50 mL), y hidróxido de amonio (25 mL), para producir el compuesto título como un aceite viscoso. MS m/z 310 (M+H-Me).
c) 1-N-BOC-4-(4-clorofenilo)-4-cianopiperidina
Una solución que contenía bis(2-cloroetilo)-N-BOC amina (3.72 g, 15.38 mmol), 4-cianuro clorobencilo (2.10 g, 13.88 mmol), y anhidro DMF (15 mL) se agitó y se añadió NaH (60% dispersión en aceite mineral) (1.6 g, 40 mmol) en porciones durante 1 hora. La mezcla se calentó a 60-65ºC durante una hora, se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, a continuación se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos se lavaron (agua y salmuera), secaron, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (8:1:1 hexano/DCM/EtOAc) para dar el compuesto título como un sólido amarillo. MS m/z 221.
Ejemplo 6 1-N-Metilo-4-(4-clorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-metoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto título de la siguiente estructura
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10
se preparó como un citrato, del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 4, pero usando 4-(4-clorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-metoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina (71.5 mg, 0.165 mmol), la sal de citrato se aisló por filtración desde Et_{2}O para dar el compuesto título como un polvo blanco. MS m/z 448 (M+H).
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Ejemplo 7 1-N-(2-Metoxietilo)-4-(4-clorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-metoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto título de la siguiente estructura
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11
se preparó como un citrato del siguiente modo. Una solución que contenía 4-(4-clorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-metoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina (38.5 mg, 0.089 mmol), 2-bromoetilo éter metilo (55.5 mg, 0.40 mmol), TEA (0.075 mL), y DMF (0.5 mL) se calentó (microondas) a 60ºC durante 1.25 h, se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con EtOAc, a continuación se lavó sucesivamente con agua (2X) y NAHCO_{3} ac. sat. La fase orgánica se secó, filtró, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía (2-5% MeOH/DCM w/0.5% NH_{3} ac.), se convirtió a sal de citrato, y se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto del título como un polvo blanco. MS m/z 492 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 4-(3,4-Diclorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2,4-dimetoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
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12
Se preparó como un citrato, del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 3, pero usando 1-N-BOC-4-(3,4-diclorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2,4-dimetoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina. (801 mg, 1.34 mmol), TFA (25 mL), y DCM (25 mL), la sal de citrato para producir el compuesto del título como un sólido blanco espumoso. MS m/z 498 (M+H).
El requisito 1-N-BOC-4-(3,4-diclorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-dimetoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina se preparó del siguiente modo:
1-N-BOC-4-(3,4-diclorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-dimetoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
Una solución que contenía 3-ciano-2,4-dimetoxi-1-naftoil cloruro (descrita en la publicación internacional WO 00/20389) (408.3 mg, 1.48 mmol) y DCM seco (2.5 mL) se añadió en porciones (0.25 mL) a una solución agitada y enfriada (baño de hielo) que contenía 1-N-BOC-4-(3,4-diclorofenilo)-4-aminoetilo)piperidina (537 mg, 1.49 mmol), TEA (0.42 mL), y DCM seco (20 mL). Después de 1 h, la reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó 1.5 h de manera adicional, y a continuación se concentró. El residuo se fraccionó entre agua y EtOAc y la capa orgánica se retiró y lavó sucesivamente con agua adicional con 0.1 N HCl ac. (2X), NAHCO_{3} ac. sat y salmuera. La capa orgánica se secó, filtró, concentró, y el residuo se purificó por cromatografía (0-1% MeOH/DCM) para dar el compuesto del título como un sólido espumoso blanco opaco. MS m/z 498.
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Ejemplo 9 4-(3,4-Diclorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-etilnaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
13
se preparó como un citrato del siguiente modo. Del mismo modo que en el Ejemplo 3, pero usando 1-N-BOC-4-(3,4-diclorofenilo)-4- (3-(3-ciano-2-etilnaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina (166.8 mg, 0.294 mmol), la sal de citrato se aisló por filtración de Et_{2}O par dar el compuesto del título como un polvo blanco. MS m/z 466 (M+H).
El requisito 1-N-BOC-4-(3,4-diclorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-etilnaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina se
preparó del siguiente modo:
1-N-BOC-4-(3,4-diclorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-etilnaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
Del mismo modo que en el Ejemplo 3a, pero usando 1-N-BOC-4-aminometilo-4-(3,4 diclorofenilo)piperidina (375 mg, 1.04 mmol), 3-ciano-2-etilo-1-ácido naftoico (descrito en la publicación internacional WO 00/20389, (233 mg, 1.04 mmol), hidrato HBOT (399 mg, 2.6 mmol), N-metilmorfolina (0.23 mL), 1-(3-(dimetilamino)propilo-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (330 mg, 1.72 mmol), y DCM (10 mL), para producir los compuestos del título como un sólido espumoso. MS m/z 466.
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Ejemplo 10 1-N-Metilo-4-(3,4-diclorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-etilnaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
14
se preparó como un citrato, del siguiente modo. De la misma manera que el Ejemplo 4, pero usando 4-(3,4-diclorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-etilnaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina (69 mg, 0.148 mmol), la sal de citrato se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto del título como un polvo blanco. MS m/z 480 (M+H).
Ejemplo 11 1-N-Metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-(3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
15
se preparó como una sal de citrato, del siguiente modo. A una solución que contenía 3-ciano-1-ácido naftaico (0.435 g, 2.21 mmol), 1-N-metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(aminometilo)piperidina (0.539 g, 2.43 mmol), 1-etilo-3-(3-dimetilaminopropilo)carbodiimida hidrocloruro (0.676 g, 3.53 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.600 g, 4.44 mmol) en DCM (20 mL) se añadió TEA (0.92 mL, 6.60 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se fraccionó entre DCM y NaHCO_{3} sat., la capa orgánica se retiró, y la capa ac. se extrajo con DCM (2X). Los extractos orgánicos se combinaron, secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (1-5% MeOH-DCM w/1% NH_{3} ac.) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.7 g, 79% producción). MS m/z 402.50 (M+H). La sal de citrato se obtuvo a través de procedimientos estándar.
El requisito 1-N-metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(aminometilo)piperidina se preparó del siguiente modo:
a) 1-N-metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-cianopiperidina
A una solución que contenía hidrocloruro de meclorotamina (1.923 g, 9.99 mmol) y 4-fluorofenilo acetonitrilo (1.35 g, 9.99 mmol) en DMF (30 mL) se añadió hidruro de sodio (1.6 g, 40 mmol) lentamente a 0ºC. La suspensión resultante se agitó y calentó a 60ºC durante 24 hrs. La mezcla de la reacción se enfrió con agua con hielo, se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos se combinaron, lavaron con NaCl sat. (3x), secaron, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (2-5% MeOH-DCM) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (1.788 g, 82% producción). MS m/z 219.38 (M+H).
b) 1-N-metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(aminometilo)piperidina
A una solución de 1-N-metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-cianopiperidina (1.788 g, 8.20 mmol) en THF seco (25 mL) se añadió LAH (1 M en THF, 25 mL, 24.6 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió añadiendo agua (2.5 mL), y le siguió 15% NaOH (2.5 mL) y agua (2.5 mL). A continuación, la mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, se lavó con EtOAc, secó, filtró, y concentró para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (1.619 g, 89% producción). MS m/z 223.45 (M+H).
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Ejemplo 12 1-N-Metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-metoxinaphth-1-il)-(3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
16
Se preparó como una sal de citrato del mismo modo que en Ejemplo 11, pero usando 3-ciano-2-metoxi-1-ácido naftoico (100 mg, 0.44 mmol), 1-N-metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(aminometilo)piperidina (107 mg, 0.48 mmol), 1-etilo-3-(3-dimetilaminopropilo)carbodiimida hidrocloruro (135 mg, 0.704 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (119 mg, 0.88 mmol), DCM (5 mL), y TEA (0.184 mL, 1.32 mmol), para producir el compuesto del título como un sólido blanco. 74% producción, MS m/z 432.46 (M+H).
Ejemplo 13 1-N-Metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-etilonaphth-1-il)-(3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
17
se preparó como una sal de citrato del siguiente modo. A una solución que contenía 1-N-metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(aminometilo)piperidina (98 mg, 0.441 mmol) y TEA (0.13 mL, 0.933 mmol) en DCM (5 mL) se añadió 3-ciano-2-etilo-1-ácido naftoilo (108 mg, 0.443 mmol) en DCM (1 mL) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 30 min a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se fraccionó entre DCM y NaHCO_{3} sat., la capa orgánica se retiró, y la capa ac. se extrajo con DCM (2x). Los extractos orgánicos se combinaron, secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (1-5% MeOH-DCM w/1% NH_{3} ac.) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (156 mg, 82% producción). MS m/z 430.51 (M+H). La sal de citrato se obtuvo a través de procedimientos estándar.
Ejemplo 14 1-N-Metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-(3-oxo-2-N-metilo-2-azaprop-1-il))piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
18
Se preparó como una sal de citrato del siguiente modo. A una solución de 1-N-metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-(3-oxo-2-N-metilo-2-azaprop-1-il))piperidina (366 mg, 0.912 mmol) en DMF seco (9 mL) se añadió NaH (44 mg, 1.1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se enfrió a 0ºC. Se añadió yoduro de metilo (0.085 mL, 1.36 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC ruante 30 min, a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se fraccionó entre EtOAc y agua, la capa orgánica se retiró, y la capa ac. se extrajo con EtOAc (2x). los extractos orgánicos se combinaron, lavaron con NaCl sat. (3x), secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (1-5% MeOH-DCM w/1% NH_{3} ac.) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (164
mg, 43% producción). MS m/z 416.54 (M+H). La sal de citrato se obtuvo a través de procedimientos estándar.
Ejemplos 15-38
Los compuestos de los Ejemplos 15 a 38 se prepararon con procesos similares a los dados en los Ejemplos 11-14 pero con la sustitución de 4-fluorofenilo acetonitrilo por un fenilo acetonitrilo adecuadamente sustituido, se obtuvieron los compuestos de Ejemplos 15 a 38 y los intermediarios listados en la Tabla 2.
19
TABLA 2
20
TABLA 2 (continuación)
21 
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Ejemplo 39 4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-(3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
22
se preparó como un citrato del mismo modo que en el Ejemplo 3, pero usando 1-N-BOC-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-(3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina (158 mg, 0.324 mmol), para producir el compuesto del título como un polvo blanco. MS m/z 388 (M+H).
El requisito 1-N-BOC-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-(3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina se preparó del siguiente modo:
a) 1-N-BOC-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-(3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
Del mismo modo que en el Ejemplo 3a, pero usando 1-N-BOC-4-aminometilo-4-(4-flúor)piperidina (1.68 g, 5.45 mmol), 3-ciano-1-ácido naftoico (980 mg, 4.97 mmol), HBOT (1.34 g, 9.92 mmol), trietilamina (2.08 mL), 1-(3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (1.52 g, 7.93 mmol), y DCM (30 mL), para producir el compuesto del título como un sólido espumoso. MS m/z 388 (M+H-BOC).
b) 1-N-BOC-4-(4-fluorofenilo) piperidina
Del mismo modo que en el Ejemplo 3b, pero usando 1-N-BOC-4-(4-fluorofenilo)-4-cianopiperidina (4.64 g, 15.2 mmol), catalizador Raney Ni (1.4 g de 50% compuesto acuoso), EtOH (30 mL), e hidróxido de amonio (20 mL), para producir el compuesto del título como un aceite viscoso. MS m/z 209 (M+H-BOC).
c) 1-N-BOC-4-(4-fluorofenilo)-4-cianopiperidina
A una solución de 4-(4-fluorofenilo)-4-cianopiperidina (3.63 g, 17.8 mmol) en THF (90 mL) se añadió anhídrido BOC (3.88 g, 17.8 mmol) y DIPEA (3.10 mL, 17.8 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se vertió en 0.1 N HCl. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x80 mL). En combinación con EtOAc se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (1% MeOH/DCM) para dar el compuesto del título como aceite amarillo. MS m/z 205 (M+H-BOC).
d) 4-(4-fluorofenilo)-4-cianopiperidina
A una solución que contenía bis(2-cloroetilo)hidrocloruro de amina (4.0 g, 22.4 mmol), 4-fluorobencilo cianuro (3.03 g, 22.4 mmol), y anhidro DMF (100 mL) se agitó a 0ºC y se añadió NaH (60% dispersión en aceite mineral) (3.6 g, 90 mmol) en porciones. La mezcla se calentó a 60ºC durante la noche, a continuación se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos se lavaron (con agua y salmuera), secaron, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (1% MeOH/DCM) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. MS m/z 205 (M+H).
Ejemplo 40 4-(4-Fluorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-(3-oxo-2-N-metilo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
23
se preparó como un citrato del mismo modo que en el Ejemplo 3, pero usando 1-N-BOC-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-(3-oxo-2-N-metilo-2-azaprop-1-il))piperidina (1.5 g, 2.99 mmol), para producir el compuesto del título como un polvo blanco. MS m/z 402 (M+H).
El requisito 1-N-BOC-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-(3-oxo-2-N-metilo-2-azaprop-1-il))piperidina se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 14 pero usando 1-N-BOC-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-(3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina en lugar de 1-N-metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina.
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Ejemplo 41 4-(4-Fluorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-metoxinaphth-1-il)-(3-oxo-2-azaprop-1-il))piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
24
se preparó como un citrato del mismo modo que en el Ejemplo 3, pero usando 3-ciano-metoxi-1-ácido naftoico en lugar de 3-ciano-1-ácido naftoico en 3a, para producir el compuesto del título como un polvo blanco. MS m/z 418 (M+H).
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Ejemplo 42 4-(4-Fluorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-etilnaphth-1-il)-(3-oxo-2-azaprop-1-il))piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
25
se preparó como un citrato del mismo modo que en el Ejemplo 3, para producir el compuesto del título como un polvo blanco. MS m/z 416 (M+H).
El requisito 1-N-BOC-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-etilnaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina se preparó del mismo modo que en el Ejemplo 13, pero usando 1-N-BOC-4-aminometilo-4-(4-flúor)piperidina en lugar de 1-N-metilo-4-aminometilo-4-(4-flúor)piperidina.
Ejemplo 43 4-(4-Fluorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2,4-dimetoxinaphth-1-il)-(3-oxo-2-azaprop-1-il))piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
26
se preparó como un citrato del mismo modo que el Ejemplo 42, pero usando 3-ciano-2,4-dimetoxi-1-ácido naftoil en lugar de 3-ciano-2-etilo-1-cloruro naftoil, para producir el compuesto del título como un polvo blanco. MS m/z 448 (M+H).
Ejemplo 44 1-N-Metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2,4-dimetoxinaphth-1-il)-(3-oxo-2-azaprop-1-il))piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
27
se preparó como un citrato del mismo modo que el Ejemplo 13, pero usando 3-ciano-2,4-dimetoxi-1-cloruro naftoil en lugar de 3-ciano-2-etilo-1-cloruro naftoil, para producir el compuesto del título como un polvo blanco. MS m/z 462 (M+H).
Ejemplo 45 1-N-Metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(4-fluoronaphth-1-il)-(3-oxo-2-azaprop-1-il))piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
28
se preparó como un citrato del mismo modo que el Ejemplo 11, pero usando 4-flúor-1-ácido naftoico en lugar de 3-ciano-1-ácido naftoico, para producir el compuesto del título como un polvo blanco. MS m/z 395 (M+H).
Ejemplo 46 1-N-Metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(4-fluoronaphth-1-il)-(3-oxo-2-N-metilo-2-azaprop-1-il))piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
29
se preparó como un citrato del mismo modo que el Ejemplo 14, pero usando 1-N-metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(4-fluoronaphth-1-il)-(3-oxo-2-azaprop-1-il))piperidina en lugar de 1-N-metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-(3-oxo-2-azaprop-1-il))piperidina, para producir el compuesto del título como un polvo blanco. MS m/z 409 (M+H).
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Ejemplo 47 1-N-Metilo-4-(3,4-difluorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2,4-dimetoxinaphth-1-il)-(3-oxo-2-azaprop-1-il))piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
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30
se preparó como un citrato del mismo modo que el Ejemplo 45, pero usando 1-N-metilo-4-(3,4-difluorofenilo)-4-(aminometilo)piperidina en lugar de 1-N-metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(aminometilo)piperidina, para producir el compuesto del título como un polvo amarillo claro. MS m/z 480 (M+H).
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Ejemplo 48 1-N-Etilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
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31
se preparó como un citrato del mismo modo que el Ejemplo 11, pero usando 1-N-etilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(aminome-
tilo)piperidina en lugar de 1-N-metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(aminometilo)piperidina, para producir el compuesto del título como un polvo blanco. MS m/z 416 (M+H).
El requisito 1-N-etilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(aminometilo)piperidina se preparó del siguiente modo:
a) 1-N-Etilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(aminometilo)piperidina
A una solución de 1-N-(1-oxoetilo)-4-(4-fluorofenilo)-4-cianopiperidina (3.4 g, 13.8 mmol) en THF (50 mL) se añadió LAH (1 N en THF, 55 mL, 55.2 mmol). La solución se calentó a 70ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió añadiendo agua (5.5 mL), 15% NaOH (5.5 mL) y agua (5.5 mL). La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, se lavó con EtOAc. La capa orgánica se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó por (5%, 10% MeOH/DCM, 20% MeOH/DCM con 2% NH_{4}OH) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. MS m/z 237 (M+H).
b) 1-N-(1-oxoetilo)-4-(4-fluorofenilo)-4-cianopiperidina
A una solución de 4-(4-fluorofenilo)-4-cianopiperidina (3.33 g, 16.3 mmol) y trietilamina (4.77 mL, 34.2 mmol) en DCM (90 mL) se añadió cloruro de acetilo (1.16 mL, 16.3 mmol) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 0.5 horas y a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió NaHCO_{3} (sat.). La mezcla se extrajo con DCM (2x), secó, filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía (30%, 50%, 60%, 80% y 90% EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. MS m/z 247 (M+H).
Ejemplo 49 1-N-Etilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-metoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
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32 
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se preparó como un citrato del mismo modo que el Ejemplo 12, pero usando 1-N-etilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(aminome-
tilo)piperidina en lugar de 1-N-metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(aminometilo)piperidina, para producir el compuesto del título como un polvo blanco. MS m/z 446 (M+H).
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Ejemplo 50 1-N-Etilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-3-oxo-2-N-metilo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
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33 
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se preparó como un citrato del mismo modo que el Ejemplo 14, pero usando 1-N-etilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-(3-oxo-2-azaprop-1-il))piperidina en lugar de 1-N-metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-(3-oxo-2-azaprop-1-il))piperidina, para producir el compuesto del título como un polvo blanco. MS m/z 430 (M+H).
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Ejemplo 51 1-N-Etilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-etilnaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
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34 
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se preparó como un citrato del mismo modo que el Ejemplo 13, pero usando 1-N-etilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(aminome-
tilo)piperidina en lugar de 1-N-metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(aminometilo)piperidina, para producir el compuesto del título como un polvo amarillo claro. MS m/z 444 (M+H).
\newpage
Ejemplo 52 1-N-Metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2,4-dimetoxinaphth-1-il)-(3-oxo-2-azaprop-1-il))piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
35
se preparó como un citrato del mismo modo que el Ejemplo 45, pero usando 1-N-etilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(aminome-
tilo)piperidina en lugar de 1-N-metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(aminometilo)piperidina, para producir el compuesto del título como un polvo blanco. MS m/z 476 (M+H).
Ejemplo 53 1-N-Etilo-4-(3,4-diclorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-metoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
36
se preparó como una sal de citrato del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 13, pero usando 1-N-etilo-4-(3,4-diclorofenilo)piperidina (76 mg, 0.265 mmmol) y 3-ciano-2-metoxi-1-cloruro de naftoil (71 mg, 0.29 mmol), la sal de citrato se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto del título(116 mg) (63%) como un polvo blanco. MS m/z 496 (M+H).
El requisito 1-N-etilo-4-aminometilo-4-(3,4-diclorofenilo)piperidina se preparó del siguiente modo:
a) 1-N-etilo-4-aminometilo-4-(3,4-diclorofenilo)piperidina
A una solución que contenía 1-N-(1-oxoetilo)-4-(3,4-diclorofenilo)-4-cianopiperidina (623 mg, 2.097 mmol) y THF seco (10 mL), se añadió lentamente una solución de BH3 en THF (20 mL de 1 M). La solución se calentó bajo reflujo durante 21 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se trató cuidadosamente con 1 N HCl ac. (10 mL). Después de 0.5 h, el volumen se redujo por evaporación, se añadió NaHCO_{3} sat. ac. (hasta el básico), y la mezcla se extrajo con DCM (4X). Los extractos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron. El residuo se trató con 8 N HCl ac. (25 mL), se agitó con calor intermitente durante 72 h., se basificó (33% NaOH ac.) y se extrajo con DCM (4X). Los extractos de DCM se lavaron (con salmuera), secaron ((MgSO_{4}), se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (0-5% MeOH/DCM w/1% NH_{3}) para dar el compuesto del título (315 mg) (52%) como un sólido blanco opaco. MS m/z 287 (M+H).
b) 1-N-(1-oxoetilo)-4-(3,4-diclorofenilo)-4-cianopiperidina
Una solución agitada que contenía 4-(3,4-diclorofenilo)-4-cianopiperidina (535 mg, 2.097 mmol), TEA (0.44 mL) y DCM seco (15 mL) se enfrió (baño de hielo) y se añadió cloruro de acetilo (210 mg, 2.67 mmol) en forma de gotas. Después de 1 h, la mezcla se templó a temperatura ambiente, se agitó durante un periodo adicional de 18 h, se diluyó con DCM, y se lavó con NaHCO_{3} sat. ac. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía (0-2% MeOH/DCM) para dar el compuesto del título (cuantitativo) como un sólido blanco opaco. MS m/z 297 (M+H).
c) 4-(3,4-diclorofenilo)-4-cianopiperidina
Una solución que contenía 1-N-BOC-4-(3,4-diclorofenilo)-4-cianopiperidina (Ejemplo 3c) (5.54 g, 15.59 mmol), TFA (50 mL); y DCM (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y se concentró a continuación. El residuo se trató con agua, bicarbonato sódico, y bicarbonato sódico sat. ac. (hasta básico), y a continuación se extrajo con DCM (3X). Los extractos de DCM se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron, y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (0-5% MeOH/DCM) para dar el compuesto del título (3.81 g) (95%) como un sólido blanco opaco. MS m/z 255 (M+H).
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Ejemplo 54 1-N-Etilo-4-(3,4-diclorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
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37
se preparó como una sal de citrato del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 13, pero usando 1-N-etilo-4-aminometilo-4-(3,4-diclorofenilo)piperidina (151 mg, 0.525 mmmol) y 3-ciano-1-cloruro de naftoil (124 mg, 0.577 mmol), la sal de citrato se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto del título (115 mg) (76%) como un polvo blanco. MS m/z 466 (M+H).
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Ejemplo 55 1-N-Metilo-4-(3,4-diclorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
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38
se preparó como una sal de citrato del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 11, pero usando 1-N-metilo-4-aminometilo-4-(3,4-diclorofenilo)piperidina (237 mg, 0.867 mmmol) y 3-ciano-1-ácido naftoico (168 mg, 0.852 mmol), la salde citrato se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto del título (306 mg) (57%) como un polvo blanco. MS m/z 452 (M+H).
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Ejemplo 56 1-N-Metilo-4-(3-fluorofenilo)-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
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39
se preparó del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 13, pero usando 1-N-metilo-4-aminometilo-4-(3-fluorofenilo)piperidina (172 mg, 0.775 mmol) y 3-ciano-1-cloruro de naftoil (164.5 mg, 0.763 mmol), se obtuvo el compuesto del título (139 mg) (45%) como un polvo blanco. MS m/z 402 (M+H).
El requisito 1-N-metilo-4-aminometilo-4-(3-fluorofenilo)piperidina se preparó del siguiente modo:
a) 1-N-metilo-4-ciano-4-(3-fluorofenilo)piperidina
De la misma manera que en el Ejemplo 11 a, pero usando 3-fluorofenilacetonitrilo (5.05 g, 37.4 mmol), y tras una destilación corta, se obtuvo el compuesto del título (7.96 g) (97%) como un líquido incoloro. MS m/z 219 (M+H).
b) 1-N-metilo-4-aminometilo-4-(3-fluorofenilo)piperidina
De la misma manera que en el Ejemplo 11 b, pero usando 1-N-metilo-4-ciano-4-(3-fluorofenilo)piperidina (3.08 g, 14.1 mmol), y tras una destilación corta, se obtuvo el compuesto del título (2.95 g) (94%) como un líquido incoloro. MS m/z 223 (M+H).
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Ejemplo 57 1-N-Metilo-4-(3-fluorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-metoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
40
se preparó como una sal de citrato del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 13, pero usando 1-N-metilo-4-aminometilo-4-(3-fluorofenilo)piperidina (166.2 mg, 0.748 mmol) y 3-ciano-2-metoxi-1-cloruro de naftoil (178.8 mg, 0.728 mmol), la sal de citrato se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto del título (325 mg) (72%) como un polvo blanco. MS m/z 432 (M+H).
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Ejemplo 58 1-N-Metilo-4-(3-fluorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2-etilnaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
41
se preparó como una sal de citrato del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 13, pero usando 1-N-metilo-4-aminometilo-4-(3-fluorofenilo)piperidina (151.9 mg, 0.683 mmol) y 3-ciano-2-etilo-1-cloruro de naftoil (163.2 mg, 0.67 mmol), la sal de citrato se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto del título (272 mg) (65%) como un polvo blanco. MS m/z 430 (M+H).
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Ejemplo 59 1-N-Metilo-4-(3-fluorofenilo)-4-(3-(3-ciano-2,4-dimetoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
42
se preparó como una sal de citrato del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 13, pero usando 1-N-metilo-4-aminometilo-4-(3-fluorofenilo)piperidina (154.8 mg, 0.696 mmol) y 3-ciano-2,4-dimetoxi-1-cloruro de naftoil (187.3 mg, 0.679 mmol), la sal de citrato se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto del título (247 mg) (55%) como un polvo blanco. MS m/z 462 (M+H).
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Ejemplo 60 1-N-Metilo-4-fenilo-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
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43 
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se preparó como una sal de citrato del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 13, pero usando 1-N-metilo-4-aminometilo-4-fenilpiperidina (159 mg, 0.776 mmol) y 3-ciano-1-cloruro de naftoil (164.5 mg, 0.763 mmol), la sal de citrato se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto del título (278 mg) (65%) como un polvo blanco. MS m/z 384 (M+H).
El requisito 1-N-metilo-4-aminometilo-4-fenilpiperidina se preparó del siguiente modo:
a) 1-N-metilo-ciano-4-fenilpiperidina
De la misma manera que en el Ejemplo 11 a, pero usando fenilacetonitrilo (4.4 g, 37.6 mmol), y tras una corta destilación, el compuesto del título (7.05 g) (93%) se aisló como un líquido incoloro. MS m/z 201 (M+H).
b) 1-N-metilo-4-aminometilo-4-fenilpepiridina
De la misma manera que en el Ejemplo l c, pero usando 1-N-metilo-4-ciano-4-fenilpiperidina (3.09 g, 15.4 mmol) y tras una corta destilación, el compuesto del título (2.71 g) (94%) se aisló como un líquido incoloro. MS m/z 205 (M+H).
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Ejemplo 61 1-N-Metilo-4-fenilo-4-(3-(3-ciano-2-metoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
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44 
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se preparó como una sal de citrato del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 13, pero usando 1-N-metilo-4-aminometilo-4-fenilpiperidina (151 mg, 0.738 mmol) y 3-ciano-2-metoxi-1-cloruro de naftoil (175 mg, 0.713 mmol), la salde citrato se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto del título (381 mg) (90%) como un polvo blanco. MS m/z 414 (M+H).
\newpage
Ejemplo 62 1-N-Metilo-4-fenilo-4-(3-(3-ciano-2-etilnaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
45
se preparó como una sal de citrato del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 13, pero usando 1-N-metilo-4-aminometilo-4-fenilpiperidina (140.4 mg, 0.687 mmol) y 3-ciano-2-etilo-1-cloruro de naftoil (163.2 mg, 0.67 mmol), la sal de citrato se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto del título (257 mg) (64%) como un polvo blanco. MS m/z 412 (M+H).
Ejemplo 63 1-N-Metilo-4-fenilo-4-(3-(3-ciano-2,4-dimetoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
46
se preparó como una sal de citrato del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 13, pero usando 1-N-metilo-4-aminometilo-4-fenilpiperidina (147.5 mg, 0.722 mmol) y 3-ciano-2,4-dimetoxi-1-cloruro de naftoil (187.3 mg, 0.679 mmol), la sal de citrato se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto del título (171 mg) (39%) como un polvo blanco. MS m/z 444 (M+H).
Ejemplo 64 1-N-Metilo-4-fenilo-4-(3-(3-cianonaphth-1-il)-(3-oxo-2-N-metilo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
47
se preparó como una sal de citrato del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 13, pero usando 1-N-metilo-4-(N-metilaminometilo)-4-fenilpiperidina (109 mg, 0.497 mmol) y 3-ciano-1-cloruro de naftoil (107 mg, 0.497 mmol), la sal de citrato se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto del título (141 mg) (48%) como un polvo blanco. MS m/z 444 (M+H).
Ejemplo 65 1-N-Metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-metoxi-4-metilnaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
48
se preparó como una sal de citrato del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 13, pero usando 1-N-metilo-4-aminometilo-4-(4-fluorofenilo)piperidina (107.5 mg, 0.484 mmol) y 3-metoxi-4-metilo-1-cloruro de naftoil (108.5 mg, 0.462 mmol), la sal de citrato se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto del título (217 mg) (78%) como un polvo blanco. MS m/z 421 (M+H).
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Ejemplo 66 1-N-Metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(4-cloro-3-metoxinaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
49
se preparó como una sal de citrato del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 13, pero usando 1-N-metilo-4-aminometilo-4-(4-fluorofenilo)piperidina (107 mg, 0.48 mmol) y 4-cloro-3-metoxi-1-cloruro de naftoil (115.5 mg, 0.453 mmol), la salde citrato se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto del título (187 mg) (67%) como un polvo blanco. MS m/z 441 (M+H).
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Ejemplo 67 1-N-Metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-ciano-4-metilnaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
50
se preparó como una sal de citrato del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 13, pero usando 1-N-metilo-4-aminometilo-4-(4-fluorofenilo)piperidina (122 mg, 0.549 mmol) y 3-ciano-4-metilo-1-cloruro de naftoil (110.9 mg, 0.483 mmol), la salde citrato se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto del título (224 mg) (76%) como un polvo blanco. MS m/z 416 (M+H).
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Ejemplo 68 1-N-Metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(3-ciano-4-metilnaphth-1-il)-(3-oxo-2-N-metilo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
51
se preparó como una sal de citrato del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 13, pero usando 1-N-metilo-4-(metilaminometilo)-4-(4-fluorofenilo)piperidina (132 mg, 0.558 mmol) y 3-ciano-4-metilo-1-cloruro de naftoil (108 mg, 0.47 mmol), la sal de citrato se aisló por filtración de Et_{2}O para dar el compuesto del título (250 mg) (88%) como un polvo blanco. MS m/z 430 (M+H).
Ejemplo 69 1-N-Metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(4-bromonaphth-1-il)-3-oxo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
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52 
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se preparó como una sal de citrato del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 13, pero usando 1-N-metilo-4-aminometilo-4-(4-fluorofenilo)piperidina (174.6 mg, 0.785 mmol) y 4-bromo-1-cloruro de naftoil (177 mg, 0.656 mmol), se obtuvo el compuesto del título (214 mg) (71%) como un polvo blanco. MS m/z 455 (M+H).
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Ejemplo 70 1-N-Metilo-4-(4-fluorofenilo)-4-(3-(4-bromonaphth-1-il)-(3-oxo-2-N-metilo-2-azaprop-1-il)piperidina
El compuesto del título de la siguiente estructura
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53 
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se preparó como una sal de citrato del siguiente modo. De la misma manera que en el Ejemplo 13, pero usando 1-N-metilo-4-(metilaminometilo)-4-(4-fluorofenilo)piperidina (188 mg, 0.796 mmol) y 4-bromo-1-cloruro de naftoil (179 mg, 0.664 mmol), se obtuvo el compuesto del título (270.8 mg) (86%) como un polvo blanco. MS m/z 469 (M+H).
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Ejemplos 71-79
Los compuestos desde el Ejemplo 71 hasta el 79 se prepararon por procesos similares a aquellos dados en los Ejemplos 11-14 con la sustitución de 4-fluorofenilo acetonitrilo por un fenil acetonitrilo apropiadamente sustituido, se obtuvieron compuestos de los Ejemplos 71 a 79 e intermediarios listados en la Tabla 3.
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54
TABLA 3
55 
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Ejemplo 80
Siguiendo los procedimientos convencionales bien conocidos en el campo farmacéutico, pueden prepararse las siguientes formas farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de acuerdo con diagrama estructural I:
Pastilla
mg/pastilla
Compuesto de acuerdo con el diagrama estructural I
50.0
Manitol, USP
223.75
Sodio croscarmeloso
60
Almidón de maíz
15
Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), USP
2.25
Estearato de magnesio
3.0
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Cápsula
mg/cápsula
Compuesto de acuerdo con el diagrama estructural I
10.0
Manitol, USP
488.5
Sodio croscarmeloso
15
Estearato de magnesio
1.5
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La forma de dosis farmacéutica se administra a un paciente que la necesite con la frecuencia que varía según el paciente y la condición precisa de enfermedad que está siendo tratada.

Claims (11)

1. Un compuesto de acuerdo con el diagrama estructural I:
56
donde:
R^{1} independientemente es en cada caso CN, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, halógeno, C_{2-4} alquenilo, C_{2-4} alquinilo, R^{a}, R^{b}, SR^{a}, NR^{a}R^{b}, CH_{2}NR^{a}R^{b}, OR^{a} o CH_{2}OR^{a}, donde R^{a} Y R^{b} son independientemente en cada caso hidrógeno, C_{1-6} alquilo C(O)R^{c}, C(O)NHR^{c} o CO_{2}R^{c}, donde R^{c} en cada caso es C_{1-6} alquilo; o, R^{a} y R^{b} juntos son (CH_{2})_{j}G(CH_{2})_{k} o G(CH_{2})_{j}G,
donde G es oxígeno o sulfuro, j es 1, 2, 3 o 4, y k es 0, 1 o 2;
m es 1, 2 o 3 donde al menos una partícula de molécula R^{1} es diferente a hidrógeno;
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, C_{1-6} alquilo o C_{1-6} alquilo sustituido por C_{1-4} alcoxi;
R^{4} independientemente en cada caso es hidrógeno, CN, CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, halógeno, C_{1-4} alquilo C_{2-4} alquenilo, C_{2-4} alquinilo, SR^{a}, NR^{a}R^{b}, CH_{2}NR^{a}R^{b}, OR^{a} o CH_{2}OR^{a}, donde R^{a} y R^{b} son independientemente en cada caso hidrógeno, C_{1-6} alquilo, C(O)R^{c}, C(O)NHR^{c} o CO_{2}R^{c} donde R^{c} en cada caso es C_{1-6} alquilo; o, R^{a} y R^{b} juntos son
(CH_{2})_{j}G(CH_{2})_{k} o G(CH_{2})_{j}G donde G es oxígeno o sulfuro, j es 1, 2, 3 o 4, k es 0, 1 o 2, y
n es 0, 1, 2 o 3.
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2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, donde:
R^{1} independientemente es en cada caso CN, C_{1-6} alquilo u OR^{c} y m es 1, 2, o 3;
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o C_{1-6} alquilo, y
R^{4} independientemente en cada ocurrencia es halógeno donde n es 1 o 2;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, donde:
R^{1} independientemente es en cada caso CN, etilo o metoxi y m es 1, 2, o 3;
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o metilo, y
R^{4} independientemente en cada caso es halógeno donde n es 1 o 2;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, de acuerdo con el diagrama estructural II
57
donde
Ar se selecciona de fenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-4-difluorofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 4-difluorometoxifenilo o 4-trifluorometoxifenilo;
R^{1} se selecciona de H, metilo, etilo o metoxi donde m es 1 o 2, y
R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados de H o metilo, y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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5. Sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 hechas con un ácido inorgánico u orgánico que produce un anión fisiológicamente aceptable.
6. Sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 5, donde dicho ácido inorgánico u orgánico se selecciona de los ácidos hidroclóricos, hidrobrómicos, sulfúricos, fosfóricos, metanosulfónicos, sulfámicos, para-toluenosulfónicos, acéticos, cítricos, lácticos, tartáricos, masónicos, fumáricos, etanosulfónicos, bencenosulfónicos, ciclohexilsulfónicos, salicíclicos y quínicos.
7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un medicamento.
9. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde el medicamento es para tratar un desorden o condición seleccionada de hipertensión, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión por infarto post-miocardio, depresión sintomática subsindromal, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión profunda, depresión con un único episodio, depresión recurrente, depresión provocada por abuso infantil, depresión post-parto, trastorno generalizado de ansiedad, agorafobia, fobia social, fobias simples, síndrome de estrés post-traumático, trastorno de personalidad evitante, eyaculación precoz, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, obesidad, adicciones a alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina o benzodiacepinas; cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, demencia, trastornos amnésicos, deterioro cognitivo relacionado con la edad, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, disquinesia tardía, heperprolactinemia, vasoespasmo, vasoespasmo de vasculatura cerebral, ataxia cerebelosa, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, hemicramia paroxismal crónica y dolores de cabeza asociados con trastornos vasculares en un mamífero, que consiste en la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o una sal efectiva farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de tal trastorno o condición y un portador farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de un desorden o condición seleccionada de hipertensión, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión por infarto post-miocardio, depresión sintomática subsindromal, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión profunda, depresión con un único episodio, depresión recurrente, depresión provocada por abuso infantil, depresión post-parto, trastorno generalizado de ansiedad, agorafobia, fobia social, fobias simples, síndrome de estrés post-traumático, trastorno de personalidad evitante, eyaculación precoz, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, obesidad, adicciones a alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina o benzodiacepinas; cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo- compulsivo, trastorno de pánico, demencia, trastornos amnésicos, deterioro cognitivo relacionado con la edad, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, disquinesia tardía, heperprolactinemia, vasoespasmo, vasoespasmo de vasculatura cerebral, ataxia cerebelosa, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, hemicramia paroxismal crónica y dolores de cabeza asociados con trastornos vasculares en un mamífero.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de hipertensión, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión por infarto post-miocardio, depresión sintomática subsindromal, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión profunda, depresión con un único episodio, depresión recurrente, depresión provocada por abuso infantil, depresión post-parto, trastorno generalizado de ansiedad, agorafobia, fobia social, fobias simples, síndrome de estrés post-traumático, trastorno de personalidad evitante, eyaculación precoz, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, obesidad, adicciones a alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina o benzodiacepinas; cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, demencia, trastornos amnésicos, deterioro cognitivo relacionado con la edad, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, disquinesia tardía, heperprolactinemia, vasoespasmo, vasoespasmo de vasculatura cerebral, ataxia cerebelosa, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, hemicramia paroxismal crónica y dolores de cabeza asociados con trastornos vasculares en un mamífero.
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