ES2268406T3 - Derivados de 4-aminopiperidina, procedimientos para su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Derivados de 4-aminopiperidina, procedimientos para su preparacion y su uso como medicamentos. Download PDF

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ES2268406T3 ES03750658T ES03750658T ES2268406T3 ES 2268406 T3 ES2268406 T3 ES 2268406T3 ES 03750658 T ES03750658 T ES 03750658T ES 03750658 T ES03750658 T ES 03750658T ES 2268406 T3 ES2268406 T3 ES 2268406T3
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Abstract

Un compuesto de 4-aminopiperidina de fórmula I, que incluye una sal aceptable farmacéuticamente del mismo (Ver fórmula) donde R1, R2, R3, R4 independientemente se seleccionan de hidrógeno, flúor, cloro, metilo y trifluorometilo con la condición de que, si R1, R2 y R4 son hidrógeno, entonces R3 no es hidrógeno o halógeno.

Description

Derivados de 4-aminopiperidina, procedimientos para su preparación y su uso como medicamentos.
La presente invención se refiere a derivados de 4-aminopiperidina, a métodos para su preparación, a su uso en terapia y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Más particularmente estos compuestos son útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y/o periférico. De particular interés es la potente actividad antidepresiva mostrada por estos compuestos.
Por lo tanto, estos derivados de 4-aminopiperidina son particularmente útiles para la prevención y/o el tratamiento de depresión, depresión extrema con ansiedad, trastornos de ansiedad y trastornos afectivos.
Se ha informado que la depresión afecta a un porcentaje de la población de hasta el 10%, con una prevalencia del 19% a lo largo de la vida y está asociada a una mortalidad significativa. Las líneas tradicionales de tratamiento de la depresión con antidepresivos tricíclicos han experimentado un descenso de su popularidad desde la introducción de fármacos que se dirigen específicamente al sistema serotonina cerebral, es decir inhibidores específicos de la recaptación de serotonina (SSRI por sus siglas en inglés) representados por la fluoxetina ampliamente usada. Aun siendo cierto que los SSRI tienen mejores efectos secundarios que los tricíclicos, se están acumulando datos que muestran que esta categoría de fármacos cubre insuficientemente los síntomas de ansiedad e insomnio, que son una parte inherente de la depresión. Por otra parte, estas sustancias pueden, por ellas mismas, inducir nerviosismo, insomnio y ansiedad. De esta forma, un número sustancial de pacientes requiere la coadministración de medicación ansiolítica/hipnótica como benzodiazepinas o antihistamínicos. Estos últimos compuestos, particularmente la hidroxicina, podrían ser más adecuados que las benzodiazepinas en coadministración con los SSRI. Otro efecto secundario importante de los SSRI es la disfunción sexual que parece estar mediada por los receptores 5-HT2 de serotoni-
na.
Por lo tanto, para evitar la terapia múltiple, una entidad química que posea la eficacia de los SSRI y tenga propiedades añadidas para aliviar el nerviosismo, la ansiedad y la disfunción sexual podrá ser sumamente beneficiosa para el paciente. En particular, tal molécula deberá tener afinidades importantes hacia los sitios de recaptación de serotonina (modo principal de acción de los SSRI); hacia los receptores H1 de histamina para mejorar el nerviosismo y la ansiedad y para facilitar el sueño; y hacia los receptores 5-HT2 de serotonina, ya que es de esperar que su bloqueo evite los efectos secundarios sexuales.
Los esfuerzos de investigación de la solicitante en este campo han llevado a descubrir moléculas que poseen estas 3 propiedades, es decir, inhibición de los sitios de recaptación de serotonina, bloqueo de los receptores H1 histaminérgicos y bloqueo de los receptores 5-HT2 de serotonina.
Estudios farmacológicos recientes conducidos por la solicitante han revelado propiedades farmacológicas potentes y no reconocidas de los nuevos derivados de 4-aminopiperidina de fórmula (I) mencionados en la presente, que sugieren que estos pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos tales como aquellos mencionados anteriormente, pero no limitados a los mismos.
La Patente de los Estados Unidos 5,461,066 describe derivados de 4-aminopiperidina como intermedios de síntesis. El resumen de la solicitud de patente Japonesa JP 05148234 describe los dos siguientes compuestos, N-[(4-clorofenil)metil]-N-fenil-4-piperidinamina, N-fenil-N-(fenilmetil)-4-piperidinamina, como poseedores de actividad antihistamínica y antialérgica.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona derivados de 4-aminopiperidina de fórmula I, incluyendo sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo y trifluorometilo, con la condición de que, si R^{1}, R^{2} y R^{4} son hidrógeno, entonces R^{3} no es hidrógeno o halógeno.
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Compuestos preferidos de acuerdo con la invención son compuestos de fórmula I en donde:
R^{2} es hidrógeno, flúor o metilo,
R^{4} es hidrógeno, flúor, cloro o trifluorometilo,
R^{1} y R^{3} tienen las mismas definiciones que las descritas anteriormente, con la condición de que, si R^{1}, R^{2} y R^{4} son hidrógeno, entonces R^{3} no es hidrógeno o halógeno,
o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
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Compuestos más preferidos de acuerdo con la invención son compuestos de fórmula I en donde:
R^{1} es hidrógeno, flúor o cloro,
R^{2} es hidrógeno, flúor o metilo,
R^{3} es hidrógeno, flúor, cloro o metilo,
R^{4} es hidrógeno, flúor, o cloro,
con la condición de que, si R^{1}, R^{2} y R^{4} son hidrógeno, entonces R^{3} no es hidrógeno o halógeno,
o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
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Los compuestos más preferidos de acuerdo con la invención son compuestos de fórmula I en donde:
R^{1} es hidrógeno o flúor,
R^{2} es hidrógeno o flúor,
R^{3} es flúor o metilo,
R^{4} es hidrógeno,
con la condición de que, si R^{1}, R^{2} y R^{4} son hidrógeno, entonces R^{3} no es flúor, o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
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Compuestos preferidos de la invención son:
N-fenil-N-[3-(trifluorometil)bencil]-4-piperidinamina; N-(3-clorobencil)-N-fenil-4-piperidinamina; N-(3,4-difluorobencil)-N-fenil-4-piperidinamina; N-(3,4-diclorobencil)-N-fenil-4-piperidinamina; N-(4-metilbencil)-N-fenil-4-piperidinamina; N-fenil-N-[4-(trifluorometil)bencil]-4-piperidinamina; N-(3-clorobencil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(3,4-diclorobencil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(4-fluorobencil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(4-clorobencil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(3,4-diclorobencil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(3-fluorofenil)-N-(4-metilbencil)-4-piperidinamina; N-(3-fluorofenil)-N-[4-(trifluorometil)bencil]-4-piperidinamina; N-(3-clorobencil)-N-(3-metilfenil)-4-piperidinamina; N-(3,4-difluorobencil)-N-(3-metilfenil)-4-piperidinamina; N-(4-fluorobencil)-N-(3-metilfenil)-4-piperidinamina; N-(4-clorobencil)-N-(3-metilfenil)-4-piperidinamina; N-
(3,4-diclorobencil)-N-(3-metilfenil)-4-piperidinamina; N-(3-metilfenil)-N-4-(trifluorometil)bencil]-4-piperidinamina; N-bencil-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(4-fluorofenil)-N-[3-(trifluorometil)bencil]-4-piperidinamina; N-(3-clorobencil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(3,4-difluorobencil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(4-
fluorobencil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(4-clorobencil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(3,4-diclorobencil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(4-fluorofenil)-N-(4-metilbencil)-4-piperidinamina; N-(4-fluorofe-
nil)-N-[4-(trifluorometil)bencil]-4-piperidinamina; N-(4-clorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-piperidinamina; N-(3-clorobencil)-N-(4-metilfenil)-4-piperidinamina; N-(3,4-difluorobencil)-N-(4-metilfenil)-4-piperidinamina; N-(4-fluorobencil)-N-(4-metilfenil)-4-piperidinamina; N-(4-clorobencil)-N-(4-metilfenil)-4-piperidinamina; N-(3,4-diclorobencil)-N-(4-metilfenil)-4-piperidinamina; N-(4-metilfenil)-N-[4-(trifluorometil)bencil]-4-piperidinamina; N-(4-fluoroben-
cil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinamina o sales aceptables farmacéuticamente de las mismas.
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Compuestos más preferidos de la invención son:
N-(3-clorobencil)-N-fenil-4-piperidinamina; N-(3,4-difluorobencil)-N-fenil-4-piperidinamina; N-(4-metilbencil)-N-fenil-4-piperidinamina; N-(3-clorobencil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(3,4-difluorobencil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(4-fluorobencil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(4-clorobencil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(3-fluorofenil)-N-(4-metilbencil)-4-piperidinamina; N-(4-fluorobencil)-N-(3-metilfenil)-4-piperidinamina; N-bencil-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(3,4-difluorobencil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(4-fluorobencil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(4-clorobencil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(4-fluorofenil)-N-(4-metilbencil)-4-piperidinamina; N-(4-clorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-piperidinamina o sales aceptables farmacéuticamente de las mismas.
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Los compuestos más preferidos de la invención son:
N-(4-metilbencil)-N-fenil-4-piperidinamina; N-(4-fluorobencil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(3-fluorofenil)-N-(4-metilbencil)-4-piperidinamina; N-(4-fluorobencil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(4-fluorofenil)-N-(4-metilbencil)-4-piperidinamina o sales aceptables farmacéuticamente de las mismas.
Los mejores resultados han sido obtenidos con N-(4-fluorobencil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina y N-(3-fluorofenil)-N-(4-metilbencil)-4-piperidinamina o sales aceptables farmacéuticamente de las mismas.
Las "sales aceptables farmacéuticamente" de acuerdo con la invención incluyen formas de sales de ácido activas terapéuticamente, no tóxicas que los compuestos de fórmula I son capaces de formar. La forma de sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula I que ocurre en su forma libre como una base puede ser obtenida tratando la base libre con un ácido apropiado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, un ácido halhídrico tal como ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares.
Inversamente las formas de sal pueden ser convertidas en las formas libres por tratamiento con una base apropiada.
Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden estar en la forma de un solvato, que está incluido dentro del alcance de la presente invención. Tales solvatos incluyen por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.
La presente invención se refiere también a métodos para preparar los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden ser preparados por analogía a métodos convencionales entendidos por los expertos en la técnica de la química orgánica de síntesis.
La siguiente descripción del método indica ciertas rutas de síntesis en una forma ilustrativa. Otros métodos alternativos y/o análogos serán fácilmente aparentes para los expertos en la técnica.
De acuerdo con una realización, los compuestos que tienen la fórmula general I pueden ser preparados por la protección de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la ecuación:
2
en donde P es un grupo protector, teniendo R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} las mismas definiciones que se han descrito anteriormente.
El grupo protector P puede ser cualquier grupo protector de amina adecuado tal como, por ejemplo, carbamato, derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo, alquilo y arilo. Ejemplos no limitantes son metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc), 9-fluorenil-metoxicarbonilo (Fmoc), 9-(2-sulfo)fluorenilmetoxicarbonilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxi-carbonilo (Troc), 2-feniletoxicarbonilo, 2-cloroetoxi-carbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, bencenosulfenilo, 2-nitrobencenosulfenilo, tosilo, bencenosulfonilo, metilo, terc-butilo, alilo, bencilo, bis(4-metoxifenil)metilo o 2,4-dinitrofenilo. Para más detalles con relación a métodos de desprotección, ver "Protective Groups in Organic Chemistry", Capítulo 2, J.F.W. Omie, Plenum Press, London and New York, 1973 y "Protective Groups in Organic Synthesis", Capítulo 7, Th. W. Grenne, John Wiley & Sons, 1999.
Esta transformación puede ser realizada de acuerdo con cualquier procedimiento conocido para la persona experta en la técnica.
Los compuestos de fórmula II pueden ser preparados por reacción de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV de acuerdo con la ecuación
3
en donde X es un átomo de halógeno, preferentemente bromo, teniendo P, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} las mismas definiciones que se han descrito anteriormente.
Esta transformación puede ser realizada en un disolvente inerte, por ejemplo acetonitrilo, o dimetilformamida, en la presencia de una base orgánica o inorgánica, por ejemplo trietilamina o carbonato de potasio, entre 50 y 100ºC.
Los compuestos de fórmula IV son comercialmente disponibles.
Los compuestos de fórmula III pueden ser preparados por reacción de un compuesto de fórmula V con una cetona de fórmula VI de acuerdo con la ecuación
4
Esta transformación puede ser realizada en un disolvente alcohólico, por ejemplo metanol, en la presencia de 1 a 2 equivalentes de un ácido, por ejemplo ácido acético, y en la presencia de 1 a 2 equivalentes de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio.
Los compuestos de fórmula V y compuestos de fórmula VI son comercialmente disponibles.
En otro aspecto, la invención proporciona derivados de 4-aminopiperidina de fórmula (I) incluyendo las sales aceptables farmacéuticamente de las mismas para su uso como medicamento.
Finalmente se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos son agentes antidepresivos particularmente eficaces.
Por lo tanto, estos compuestos son útiles particularmente para la prevención y/o el tratamiento de depresión y depresión extrema con ansiedad.
Estos compuestos pueden también ser útiles para la prevención y/o el tratamiento de otros trastornos neurológicos incluyendo trastornos de ansiedad, particularmente trastorno de ansiedad generalizada (GAD por sus siglas en inglés), trastorno de pánico (FD por sus siglas en inglés), trastorno de estrés post-traumático (PTSD por sus siglas en inglés), trastorno de ansiedad social (SAD por sus siglas en inglés), trastorno compulsivo obsesivo y agorafobia, trastornos bipolares, manía, dolor crónico, dolor neuropático, migraña, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonia, abuso de cocaína y alcohol, apoplejía, mioclonus, temblor, hemorragia cerebral neonatal, esclerosis secundaria amiotrófica (ALS por sus siglas en inglés), espasticidad, enfermedad de Parkinson, y otros trastornos neurodegenerativos y del movimiento.
De esta forma, la presente invención en un aspecto adicional se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) o las sales aceptables farmacéuticamente de las mismas como se define anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos neurológicos tales como los mencionados anteriormente.
En particular, la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos como se define anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de depresión.
La presente memoria descriptiva también describe un método para tratamiento de depresión, en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar una dosis terapéutica de por lo menos un compuesto de fórmula (I) y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo a un paciente.
Los métodos descritos comprenden administración de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención en una cantidad suficiente para aliviar el trastorno a un mamífero (preferentemente humano) que padece las enfermedades mencionadas anteriormente. El compuesto es administrado convenientemente en cualquier forma unitaria de dosificación adecuada, incluyendo pero no limitada a una que contiene 0,5 a 500 mg, preferentemente 1 a 100 mg de ingrediente activo por forma de dosis por unidad.
El término "tratamiento" como se usa por el Solicitante significa tratamiento curativo y tratamiento profiláctico.
Por "curativo" se entiende la eficacia de fórmula (I) en tratamiento del episodio actual de la fase depresiva.
Por "profiláctico" o "mantenimiento" se entiende la prevención de la recurrencia de episodios depresivos.
Para tratar enfermedades, los compuestos de fórmula (I) o sus sales aceptables farmacéuticamente pueden ser empleados en una dosis diaria eficaz y administrada por medio de una composición farmacéutica.
Por lo tanto, otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o sus sales aceptables farmacéuticamente o un derivado en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente para cualquiera de los trastornos descritos en la presente.
Para preparar la composición farmacéutica de esta invención, uno o más de los compuestos de fórmula (I), o sus sales aceptables farmacéuticamente, son mezclados íntimamente con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéuticas convencionales, el portador que puede tomar una variedad amplia de for-
mas dependiendo de la forma de preparación deseada para administrar, por ejemplo, oral, rectal o parente-
ral.
La presente invención requiere administración de una dosis eficaz de los compuestos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades. La dosis requerida de acuerdo con la invención debe ser suficientemente alta para permitir el alivio de enfermedades. Composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos pueden, por ejemplo, ser administradas oral o parenteralmente, es decir, intravenosa, intramuscular o subcutánea, intratecalmente.
Composiciones farmacéuticas que pueden ser usadas para administración oral pueden ser sólidas o líquidas y pueden, por ejemplo, estar en la forma de tabletas, píldoras, grageas, cápsulas de gelatina, soluciones, jarabes y similares.
Para este fin, los compuestos pueden ser usados mezclados con un diluyente inerte o un vehículo aceptable farmacéuticamente no tóxico tal como almidón o lactosa, por ejemplo. Opcionalmente, estas composiciones farmacéuticas pueden también contener un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina, un disgregante tal como ácido algínico, un lubricante tal como estearato de magnesio, un deslizante tal como un dióxido de silicio coloidal, un edulcorante tal como sacarosa o sacarina, o agentes de coloración o un agente saborizante tal como menta o salicilato de metilo.
También comprenden composiciones que pueden liberar la sustancia activa en una forma controlada. Composiciones farmacéuticas que pueden ser usadas para administración parenteral están en las formas farmacéuticas que son conocidas para este modo de administración y están en la forma de soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas generalmente contenidas en ampolletas, jeringas desechables, viales de vidrio o plástico o contenedores de infusión.
Además del compuesto activo, estas soluciones o suspensiones pueden opcionalmente también contener un diluyente estéril tal como agua para inyección, una disolución salina fisiológica, aceites, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos, agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico, antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio, agentes quelantes tales como ácido etilendiamino-tetra-acético, amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la osmolaridad, tales como cloruro de sodio o dextrosa.
Estas formas farmacéuticas son preparadas usando métodos los cuales son usados rutinariamente por farmacéuticos.
El tanto por ciento del compuesto de fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas puede caer dentro de un intervalo amplio de concentraciones y depende de una variedad de factores tales como el sexo del paciente, edad, peso y condición médica, así como también en el método de administración. De esta forma la cantidad del compuesto de fórmula (I) en composiciones para administración oral es por lo menos 0,5% en peso y puede ser hasta 80% en peso con respecto al peso de composición, etc).
En otra realización, la presente invención se relaciona también a la síntesis de intermedios de fórmula II, ó III, en donde los sustituyentes R y el grupo de protección P son definidos como anteriormente.
Los compuestos preferidos de fórmula II son 4-[3-fluoro(4-fluorobencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-{[3-(trifluorometil)bencil]-anilino}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3-clorobencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-difluorobencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-metilbencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-{[4-(trifluorometil)bencil]anilino}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-difluorobencil)-3-fluoroanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-clorobencil)-3-fluoroanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobencil)-3-fluoroanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[3-fluoro(4-metilbencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-{3-fluoro[4-trifluorometil)bencil]anilino}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3-clorobencil)-3-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-difluorobencil)-3-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-fluorobencil)-3-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-clorobencil)-3-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobencil)-3-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-{3-metil[4-(trifluorometil)bencil]anilino}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-(bencil-4-fluoroanilino)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-{4-fluoro[3-(trifluorometil)bencil]anilino}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3-clorobencil)-4-fluoroanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-difluorobencil)-4-fluoroanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[4-fluoro(4-fluorobencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-clorobencil)-4-fluoroanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobencil)-4-fluoroanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[4-fluoro(4-metilbencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-{4-fluoro[4-(trifluorometil)bencil]anilino}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[4-cloro(4-fluorobencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3-clorobencil)-4-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-difluorobencil)-4-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-fluorobencil)-4-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-clorobencil)-4-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobencil)-4-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-{4-metil[4-(trifluorometil)bencil]anilino}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-fluorobencil)-4-(trifluorometil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; y 4-[(3-clorobencil)-3-fluoroanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo.
Los compuestos preferidos de fórmula III son 4-(3-fluoroanilino)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-(3-toluidino)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-(4-toluidino)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo.
Se proporcionan los siguientes ejemplos para propósitos ilustrativos solamente y no son propuestos, ni deben ser construidos, como limitantes para la invención en cualquier forma. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que variaciones rutinarias y modificaciones de los siguientes ejemplos pueden ser hechos sin exceder el espíritu o alcance de la invención.
A menos que se especifique otra cosa en los ejemplos, se realiza la caracterización de los compuestos de acuerdo con los siguientes métodos:
Se registran los espectros NMR en un espectrómetro de NMR por transformada de fourier BRUKER AC 250 equipado con un ordenador Aspect 3000 y una sonda dual de 5 mm ^{1}H/^{13}C o un espectrómetro de NMR BRUKER DRX FT equipado con un ordenador SG Indigo^{2} y una sonda triple inversa de 5 mm ^{1}H/^{13}C/^{15}N. Se estudia el compuesto disuelto en DMSO-d_{6} (o CDCl_{3}) a una temperatura de la sonda de 313 K (40ºC) y en concentraciones en el intervalo de 2 a 20 mg/ml. El instrumento se sintoniza en la señal deuterio de DMSO-d_{6} (o CDCl_{3}). Se dan los cambios químicos en ppm a campo bajo de TMS tomado como referencia interna. DMSO-d_{6} (sulfóxido de dimetilo deuterado).
Se realizan las mediciones espectrométricas de masa en modo LC/MS como sigue:
Condiciones HPLC
Se realizan los análisis usando un sistema HPLC WATERS Alliance montado con una columna INERTSIL ODS 3-, DP 5 \mum, 250 X 4,6 mm.
El gradiente fluctúa de 100% de disolvente A (acetonitrilo, agua, TFA (10/90/0,1, v/v/v) a 100% de disolvente A (acetonitrilo, agua, TFA (90/10/0,1, v/v/v) en 7 minutos con un mantenimiento de 100% de B de 4 minutos. El caudal se fija en 2,5 ml/min y una rendija de 1/10 es usada justo antes de la fuente API. Se realiza la cromatografía a 30ºC.
Condiciones MS
Se disuelven las muestras en acetonitrilo/agua, 70/30, v/v en la concentración de aproximadamente 250 \mug/ml. Los espectros API (+ ó -) se realizan usando un espectrómetro de masa de trampa de iones de LCQ FINNIGAN (San Jose, CA, EEUU). Una fuente APCI opera en 450ºC y el calentador capilar en 160ºC. La fuente ESI opera en 3,5 kV y el calentador capilar en 210ºC.
Se realizan las mediciones espectrométricas de masa en el modo EI/DIP como sigue: se vaporizan las muestras calentando la sonda de 50ºC a 250ºC durante 5 minutos. Se registran los espectros EI (Electron Impact) usando un espectrómetro de masas cuadropolar TSQ 700 aleatorio FINNIGAN (San Jose, CA, EEUU). La temperatura de la fuente es fijada en 150ºC.
Las mediciones espectrométricas de masa en un espectrómetro de masa cuadrupolar TSQ 700 aleatorio (Finnigan, MAT, San Jose, CA, EEUU) en el modo GC/MS se realizan con un modelo de cromatografía de gas 3400 (Varian, Walnut Creek, CA, USA) equipado con un inyector fraccionado/no fraccionado y una columna de sílice vítrea DB-5MS (15 m x 0,25 mm I.D., 1 \mum) de J&W Scientific (Folsom, CA, EEUU). Se usa helio (pureza 99,999%) como gas portador. El inyector (automuestreador CTC A200S) y la línea de transferencia operan a 290 y 250ºC, respectivamente. Se inyecta la muestra (1 \mul) en modo no fraccionado y la temperatura de la estufa se programa como sigue: 50ºC durante 5 minutos, incrementando a 280ºC (23ºC/min) y manteniendo durante 10 minutos. El espetrómetro TSQ 700 opera en modo de impacto de electrones (EI por sus siglas en inglés) o ionización química (CI/CH4) (intervalo de masa 33-800, tiempo de barrido (1,00 segundos). La temperatura de la fuente es fijada a 150ºC.
Se determina el contenido de agua usando un titulador Metrohm microculométrico Karl Fischer.
Se realizan las separaciones cromatográficas preparativas en columnas de gel de sílice 60 Merck, de tamaño de partícula 15-40 \mum, de referencia 1.15111.9025, usando columnas de compresión axial del tipo Jobin Yvon modificado en casa (80 mm i.d.), relaciones de flujo entre 70 y 150 ml/min. La cantidad de gel de sílice y mezclas de disolvente son como se describe en procedimientos individuales.
Se determinan los puntos de fusión en un fusionómetro del tipo Buchi 535 Totoli, y no se corrigen, o por la temperatura de inicio en un Perkin Elmer DSC-7.
A menos que se especifique otra cosa en los ejemplos, se obtienen los compuestos en la forma neutral.
Ejemplo 1
Síntesis de compuestos de fórmula I
5
1.1 Síntesis de 4-(3-fluoroanilino)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se disuelve 3-fluoroanilina (40 g) en MeOH y se enfría la disolución a 0ºC. Se agregan sucesivamente 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (79 g, 1,1 eq.), ácido acético (26,8 ml, 1,3 eq.) y cianoborohidruro de sodio (29 g, 1,3 eq. en forma de porciones) a la disolución. Se agita la mezcla de reacción en temperatura ambiente hasta que termina. Se enfría entonces la mezcla de reacción a 0ºC y se vacía una disolución acuosa de NaOH (20%) en la mezcla (pH 10). Se filtra el precipitado, se lava con agua, se seca y se recristaliza en iPrOH para dar 4-(3-fluoroanilina)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (68,5 g).
Rendimiento: 63%
Ms (MH^{+}): 295.
Pueden ser sintetizados los compuestos de fórmula III enumerados en la Tabla 1 en una forma análoga.
TABLA 1 Compuestos de fórmula III
6
1.2 Síntesis de 4-[3-fluoro(4-fluorobencil)-anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo 8
Se disuelve el 4-(3-fluoroanilino)-1-piperidin-carboxilato de terc-butilo (20 g) en acetonitrilo (250 ml). Se agregan carbonato de potasio (33,2 g) y 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (11 ml) a la disolución. Se calienta la mezcla de reacción en reflujo durante la noche, después se enfría, se concentra y se toma el residuo en diclorometano y agua. Se lava la capa acuosa dos veces con diclorometano. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentra. Se tritura el sólido blanco resultante en hexano y se filtra para producir 4-[3-fluoro(4-fluorobencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo 8 (25,5 g).
Rendimiento: 89%
Ms (MH^{+}): 403.
Compuestos de fórmula II listados en la tabla 2 pueden ser sintetizados en una forma análoga.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Compuestos de fórmula II
7
1.3 Síntesis de N-(4-fluorobencil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina 43
Se disuelve el 4-[3-fluoro(4-fluorobencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo 8 (25,5 g) en diclorometano y se enfría la disolución a 0ºC. Se agrega TFA (30 ml) a la disolución y se agita la mezcla de reacción en temperatura ambiente. Después de 1 hora y media, se agregan TFA (20 ml) y se agita la mezcla de reacción por unos 30 minutos adicionales. Se remueve el disolvente bajo vacío y se toma el residuo en diclorometano y agua. Se alcaliniza la fase acuosa por adición de NaOH y se lava con diclorometano. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentra. Se purifica el producto sin purificar por cromatografía (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,5) para dar N-(4-fluorobencil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina (18,4 g) como una base libre.
Se agrega una disolución de éter saturado con HCl a N-(4-fluorobencil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina disuelta en éter. Se filtra el precipitado, se lava con éter y se seca en un horno (50ºC) bajo vacío para producir 17,51 g de N-(4-fluorobencil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina 43 (2 HCl, 0,5 H_{2}O) como un sólido blanco.
Rendimiento: 72%
MS (MH^{+}):303
Pueden ser sintetizados los compuestos de fórmula I listados en la Tabla 3 en una forma análoga.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Compuestos de fórmula I
9
10
11
12
Ejemplo Ensayos de fijación 2.1 Fijación a H1
La afinidad de los compuestos de prueba hacia el receptor de histamina H1 humana es evaluada por un ensayo de fijación de [^{3}H]-mepiramina. Este fijación se realiza como se describe por Gillard et al. (Gillard M., Van der Perren C., Moguilevsky N., Massingham R., Chatelain P., Mol. Pharmacol. (2002), 61, 391-399).
2.2 Captación de 5-HT
Se evalúa la afinidad de los compuestos de prueba hacia el transportador de serotonina por un ensayo de fijación de [^{3}H]-paroxetina. Este fijación se realiza como se describe por Marcusson et al (Marcusson J. O., Bergstrom M., Eriksson K., Ross S. B., J. Neurochem. (1988), 50, 1783) con ligeras modificaciones. Las proteínas de membrana (100-200 \mug) de corteza cerebral de rata se incuban durante 120 minutos en 25ºC en 2 ml de un Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) tampón que contiene MgCl_{2} 2 mM y radioligando 0,05 nM. La fijación no específica definida como la fijación residual se mide en la presencia de imipramina 5 \muM.
2.3 Fijación a 5-HT2
Se evalúa la afinidad de los compuestos de prueba hacia los receptores 5-HT2 por un ensayo de fijación de [^{3}H]-cetanserina. Se realiza esta fijación de acuerdo con Leysen et al., (Leysen J. E., Niemegeers C. J., Van Nueten J. M., Laduron P.M., Mol. Pharmacol. (1982). 21, 301-314) con ligeras modificaciones. Brevemente, 250 \mug de proteínas de membrana a partir cerebral de rata se incuban durante 60 minutos en 25ºC en 1 ml de un tampón de Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) que contiene MgCl_{2} 2 mM, y radioligando 0,2 nM. Se define la fijación no específica como la fijación residual medida en la presencia de clorpromazina 1 \muM.

Claims (14)

1. Un compuesto de 4-aminopiperidina de fórmula I, que incluye una sal aceptable farmacéuticamente del mismo
13
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} independientemente se seleccionan de hidrógeno, flúor, cloro, metilo y trifluorometilo con la condición de que, si R^{1}, R^{2} y R^{4} son hidrógeno, entonces R^{3} no es hidrógeno o halógeno.
2. Un compuesto de 4-aminopiperidina de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{2} es hidrógeno, flúor o metilo; y R^{4} es hidrógeno, flúor, cloro o trifluorometilo.
3. Un compuesto de 4-aminopiperidina de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{1} es hidrógeno, flúor o cloro; R^{2} es hidrógeno, flúor o metilo; R^{3} es hidrógeno, flúor, cloro o metilo; y R^{4} es hidrógeno, flúor o cloro.
4. Un compuesto de 4-aminopiperidina de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{1} es hidrógeno o flúor; R^{2} es hidrógeno o flúor; R^{3} es flúor o metilo; y R^{4} es hidrógeno.
5. Un compuesto de 4-aminopiperidina de acuerdo con la reivindicación 4, que se selecciona del grupo que consiste de N-(4-metilbencil)-N-fenil-4-piperidinamina; N-(4-fluorobencil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(3-fluorofenil)-N-4-metilbencil)-4-piperidinamina; N-(4-fluorobencil)-N-(4-fluorofenil)-4-piperidinamina; N-(4-fluorofenil)-N-(4-metilbencil)-4-piperidinamina o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
6. N-(4-fluorobencil)-N-(3-fluorofenil)-4-piperidinamina o sales aceptables farmacéuticamente de la misma.
7. N-(3-fluorofenil)-N-(4-metilbencil)-4-piperidinamina o sales aceptables farmacéuticamente de la misma.
8. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un adyuvante, diluyente o portador aceptable farmacéuticamente.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que es para uso como una medicina.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento de enfermedades neurológicas.
12. El intermedio de síntesis de fórmula II
14
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} independientemente se seleccionan de hidrógeno, flúor, cloro, metilo y trifluorometilo, con la condición de que, si R^{1}, R^{2}, y R^{4} son hidrógeno, entonces R^{3} no es hidrógeno o halógeno, y P es un grupo de protección de amina.
13. Un intermedio de síntesis de acuerdo con la reivindicación 12, que se selecciona del grupo que consiste de 4-[3-fluoro(4-fluorobencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-{[3-(trifluorometil)bencil]-anilino}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3-clorobencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4[(3,4-difluorobencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-metilbencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-{[4-(trifluorometil)bencil]anilino}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-difluorobencil)-3-fluoroanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-clorobencil)-3-fluoroanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobencil)-3-fluoroanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[3-fluoro(4-metilbencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-{3-fluoro[4-trifluorometil)bencil]anilino}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3-clorobencil)-3-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-difluorobencil)-3-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-fluorobencil)-3-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-clorobencil)-3-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobencil)-3-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-{3-metil[4-(trifluorometil)bencil]anilino}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-(bencil-4-fluoroanilino)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-{4-fluoro[3-(trifluorometil)bencil]anilino}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3-clorobencil)-4-fluoroanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-difluorobencil)-4-fluoroanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[4-fluoro(4-fluorobencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-clorobencil)-4-fluoroanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobencil)-4-fluoroanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[4-fluoro(4-metilbencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-{4-fluoro[4-(trifluorometil)bencil]anilino}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[4-cloro(4-fluorobencil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3-clorobencil)-4-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-difluorobencil)-4-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-fluorobencil)-4-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-clorobencil)-4-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(3,4-diclorobencil)-4-metilanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-{4-metil[4-(trifluorometil)bencil]anilino}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-[(4-fluorobencil)-4-(trifluorometil)anilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; y 4-[(3-clorobencil)-3-fluoroanilino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo.
14. El intermedio de síntesis que se selecciona del grupo que consiste de 4-(3-fluoroanilino)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-(3-toluidino)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo; 4-(4-toluidino)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo.
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