KR20050055748A - 4-아미노피페리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 약제로서의이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 4-아미노피페리딘 유도체, 이의 제조를 위한 방법, 치료에 대한 이의 용도 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 특별히, 이 화합물은 중추신경계 및/또는 말초신경계 장애의 치료에 유용하다. 더욱 흥미로운 것은 이 화합물에 의해 나타나는 유효한 항우울성 활성이다.
Description
본 발명은 4-아미노피페리딘 유도체, 이의 제조 방법, 치료에 대한 이의 용도 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 특별히, 이 화합물은 중추신경계 및/또는 말초신경계 장애의 치료에 유용하다. 더욱 흥미로운 것은 이 화합물에 의해 나타나는 유효한 항우울성 활성이다.
그러므로, 이들 4-아미노피페리딘 유도체는 우울증, 불안을 동반하는 심각한 우울증, 불안 장애 및 정동 장애의 예방 및/또는 치료에 특히 유용하다.
우울증은 19%의 평생 유병률과 함께, 인구의 10% 이상이 걸린다고 보고되며, 사망률에 중대하게 관련된다. 삼환성 항우울제(tricyclic antidepressant)를 사용하는 우울증의 통상적인 처리 방법은, 뇌의 세로토닌 시스템을 특이적으로 표적으로 하는 약제, 즉, 광범위하게 사용되는 플루옥세틴으로 대표되는 세로토닌 재흡수 저해제(SSRIs)의 도입으로 인해 감소된 인기를 경험했다. SSRIs가 삼환성에 비해 부작용을 증가시키는 것이 사실이라면, 이 카테고리의 약제가 우울증의 고유의 부분인 불안 및 불면증의 징후를 불충분하게 치료한다는 것을 나타내는 데이터가 축적중이다. 더욱이, 이들 물질은, 이들 자체에 의해 신경과민, 불면증 및 불안을 유발할 수 있다. 따라서, 많은 수의 환자가 벤조디아제핀 또는 항히스타민제와 같은 항불안제/수면제의 공동투여를 필요로 한다. 후자의 물질, 특히 히드록시진은 SSRIs와의 공동투여에 있어 벤조디아제핀 보다 더욱 적합할 것이다. SSRIs의 다른 중요한 부작용은 세로토닌 5-HT2 수용체에 의해 조정되는 것으로 보이는 성기능장애이다.
그러므로, 폴리테라피(polytherapy)를 피하기 위해서는, SSRIs의 효력을 함유하고 신경과민, 불안 및 성기능장애를 경감시킬 수 있는 추가의 특성을 지닌 한 가지 화합물이 환자에게 크게 이로울 수 있다. 특히, 이러한 분자는 세로토닌 재흡수 부위(SSRIs 작용의 주요 모드), 신경과민, 불안 및 수면 촉진을 개선하기 위한 히스타민 H1 수용체, 및 봉쇄로 인해 성기능장애를 예방할 것으로 기대되는 세로토닌 5-HT2 수용체에 대한 유력한 친화력을 지녀야 한다.
본 분야에서의 본 출원인들에 의한 연구 결과는 이들 세 가지 특성, 즉, 세로토닌 재흡수 부위의 억제, 히스타민 작동성의(histaminergic) H1 수용체의 봉쇄 및 세로토닌 5-HT2 수용체의 봉쇄를 소유하는 분자를 발견하도록 하였다.
본 출원인에 의해 수행된 최근의 약리학적 연구는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 상기 언급된 바와 같은 장애를 치료하는 데 유용할 것으로 제안되는, 본원에서 언급된 화학식(Ⅰ)의 신규 4-아미노피페리딘 유도체의 인식되지 못했던 유효한 약리학적 특성을 밝혀냈다.
미국 특허 제 5,461,066호는 합성 중간체로서 4-아미노피페리딘 유도체를 기재한다. 일본 특허 출원 JP 05148234호의 요약서는 항히스타민 활성 및 항알레르기 활성을 지닌 두개의 화합물, N-[(4-클로로페닐)메틸]-N-페닐-4-피페리딘아민, N-페닐-N-(페닐메틸)-4-피페리딘아민을 기재한다.
그러므로, 하나의 양태에 따라, 본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 4-아미노피페리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 플루오르, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고, 단, R1, R2 및 R4가 수소일 경우, R3는 수소 또는 할로겐이 아니다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R2는 수소, 플루오르 또는 메틸이고, R4는 수소, 플루오르, 염소 또는 트리플루오로메틸이고, R1 및 R3는 상기에 기재된 바와 동일한 정의를 지니고, 단, R1, R2 및 R4가 수소일 경우, R3는 수소 또는 할로겐이 아닌 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 화합물은 R1은 수소, 플루오르 또는 염소이고, R2는 수소, 플루오르 또는 메틸이고, R3는 수소, 플루오르, 염소 또는 메틸이고, R4는 수소, 플루오르 또는 염소이고, 단, R1, R2 및 R4가 수소일 경우, R3는 수소 또는 할로겐이 아닌 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물은 R1은 수소 또는 플루오르이고, R2는 수소 또는 플루오르이고, R3는 플루오르 또는 메틸이고, R4는 수소이고, 단, R1, R2 및 R4가 수소일 경우, R3는 플루오르가 아닌 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 바람직한 화합물은, N-페닐-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피페리딘아민, N-(3-클로로벤질)-N-페닐-4-피페리딘아민, N-(3,4-디플루오로벤질)-N-페닐-4-피페리딘아민, N-(3,4-디클로로벤질)-N-페닐-4-피페리딘아민, N-(4-메틸벤질)-N-페닐-4-피페리딘아민, N-페닐-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피페리딘아민, N-(3-클로로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(3,4-디플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(4-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(4-클로로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(3,4-디클로로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(3-플루오로페닐)-N-(4-메틸벤질)-4-피페리딘아민, N-(3-플루오로페닐)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피페리딘아민, N-(3-클로로벤질)-N-(3-메틸페닐)-4-피페리딘아민, N-(3,4-디플루오로벤질)-N-(3-메틸페닐)-4-피페리딘아민, N-(4-플루오로벤질)-N-(3-메틸페닐)-4-피페리딘아민, N-(4-클로로벤질)-N-(3-메틸페닐)-4-피페리딘아민, N-(3,4-디클로로벤질)-N-(3-메틸페닐)-4-피페리딘아민, N-(3-메틸페닐)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피페리딘아민, N-벤질-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(4-플루오로페닐)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피페리딘아민, N-(3-클로로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(3,4-디플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(4-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(4-클로로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(3,4-디클로로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸벤질)-4-피페리딘아민, N-(4-플루오로페닐)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피페리딘아민, N-(4-클로로페닐)-N-(4-플루오로벤질)-4-피페리딘아민, N-(3-클로로벤질)-N-(4-메틸페닐)-4-피페리딘아민, N-(3,4-디플루오로벤질)-N-(4-메틸페닐)-4-피페리딘아민, N-(4-플루오로벤질)-N-(4-메틸페닐)-4-피페리딘아민, N-(4-클로로벤질)-N-(4-메틸페닐)-4-피페리딘아민, N-(3,4-디클로로벤질)-N-(4-메틸페닐)-4-피페리딘아민, N-(4-메틸페닐)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피페리딘아민, N-(4-플루오로벤질)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딘아민 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은, N-(3-클로로벤질)-N-페닐-4-피페리딘아민, N-(3,4-디플루오로벤질)-N-페닐-4-피페리딘아민, N-(4-메틸벤질)-N-페닐-4-피페리딘아민, N-(3-클로로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(3,4-디플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(4-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(4-클로로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(3-플루오로페닐)-N-(4-메틸벤질)-4-피페리딘아민, N-(4-플루오로벤질)-N-(3-메틸페닐)-4-피페리딘아민, N-벤질-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(3,4-디플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(4-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(4-클로로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸벤질)-4-피페리딘아민, N-(4-클로로페닐)-N-(4-플루오로벤질)-4-피페리딘아민 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은, N-(4-메틸벤질)-N-페닐-4-피페리딘아민, N-(4-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(3-플루오로페닐)-N-(4-메틸벤질)-4-피페리딘아민, N-(4-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸벤질)-4-피페리딘아민 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다.
최고의 결과는 N-(4-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 및 N-(3-플루오로페닐)-N-(4-메틸벤질)-4-피페리딘아민 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에 의해서 수득되었다.
본 발명에 따른 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식(Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산성 염 형태를 포함한다. 염기와 같이 유리된 형태로 형성되는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 산 부가염 형태는, 예를들어, 유리 염기를 적절한 산, 예컨대, 무기산, 예를들어, 할로겐화산(hydrohalic acid), 예컨대, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 및 인산 등; 또는 유기산, 예를들어, 아세트산, 히드록시아세트산, 프로파논산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 사이클라민산, 살리실산, p-아미노살리실산, 및 파몬산 등을 처리하여 수득될 수 있다.
반대로, 상기 염 형태는 적합한 염기로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염은 용매 화합물의 형태일 수 있으며, 이는 본 발명의 범위내에 포함된다. 이러한 용매 화합물은, 예를들어, 수화물, 알코올레이트 등을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물은 합성 유기 화학 분야의 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 통상적인 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
하기의 방법의 설명은 예시하는 방식으로 특정의 합성 경로를 기재하고 있다. 기타 대안적 및/또는 유사한 방법은 당업자에게는 명백할 것이다.
하나의 구체예에 따르면, 하기 화학식(Ⅰ)을 지니는 화합물은 하기의 식에 따라 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물의 보호에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서,
P는 보호기이고, R1, R2, R3 및 R4는 상기 기재된 바와 같은 동일한 정의를 지닌다.
보호기 P는 임의의 적합한 아민 보호기, 예를들어, 카르바메이트, 술페닐 유도체, 술포닐 유도체, 알킬 및 아릴일 수 있다. 비제한적인 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐(Boc), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 9-(2-술포)플루오레닐메톡시카르보닐, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc), 2-페닐에톡시카르보닐, 2-클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 벤젠술페닐, 2-니트로벤젠술페닐, 토실, 벤젠술포닐, 메틸, 3차-부틸, 알릴, 벤질, 비스(4-메톡시페닐)메틸 또는 2,4-디니트로페닐이다. 탈보호 방법과 관련해서 더욱 상세하게는, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", Chapter 2, J.F.W. Omie, Plenum Press, London and New York, 1973] 및 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, Th.W.Greene, John Wiley & Sons, 1999]를 참조할 수 있다.
이 변형은 당업자에게 공지된 임의의 절차에 따라 수행될 수 있다.
화학식(Ⅱ)의 화합물은 하기 식에 따라 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
X는 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬이고, P, R1, R2, R3 및 R4는 상기에 기재된 바와 동일한 정의를 지닌다.
이 변형은 50 내지 100℃에서, 불활성 용매, 예를들어, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드중에서 및 유기 또는 무기 염기, 예를들어, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재하에서 수행될 수 있다.
화학식(Ⅳ)의 화합물은 시판된다.
하기 화학식(Ⅲ)의 화합물은 하기의 식에 따라 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을 하기 화학식(Ⅵ)의 케톤과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
이 변형은 예를들어, 아세트산과 같은 산 1 내지 2 당량과 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제 1 내지 2 당량의 존재하에서, 예를들어, 메탄올과 같은 알코올 용매중에서 수행될 수 있다.
화학식(Ⅴ)의 화합물 및 화학식(Ⅵ)의 화합물은 시판된다.
다른 양태에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 화학식(Ⅰ)의 4-아미노피페리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 특히 유효한 항우울제라는 것이 최종적으로 밝혀졌다.
그러므로, 이들 화합물은 우울증 및 불안을 동반하는 심각한 우울증의 예방 및/또는 치료에 특히 유용하다.
이들 화합물은 또한 불안 장애, 특히 범불안 장애(GAD), 공황 장애(PD), 외상후 스트레스 장애(PTSD), 사회 불안 장애(SAD), 강박 장애 및 광장 공포증, 양극성 장애, 조증, 만성 동통, 신경병성 통증, 편두통, 대뇌 허혈, 심장성 부정맥, 근긴장증, 코카인 및 알콜 중독, 뇌졸중, 간대성 근경련, 진전, 신생아 뇌출혈, 근위축성 측방경화(ALS), 경련, 파킨슨병, 및 기타 뇌퇴행성 장애 및 운동 장애를 포함하는 기타 신경학적 장애의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태는, 상기에 언급된 바와 같은 신경학적 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 우울증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 환자에게 하나 이상의 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료용량을 투약하는 것을 포함하는, 우울증의 치료를 필요로 하는 포유동물에 대해 우울증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 상기 언급된 질환으로부터 고통받는 포유동물(특히 인간)에게 질환을 경감시키기에 충분한 양의 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 화합물은 단위 용량형 당 0.5 내지 500㎎, 바람직하게는 1 내지 100㎎의 활성 성분을 함유하나 이에 한정되지는 않는 임의의 적합한 단위 용량형으로 편리하게 투여된다.
본 출원인이 사용하는 용어 "치료"는 치유적인 치료 및 예방 치료를 의미한다.
"치유적"에 있어서는, 우울증 단계의 현행의 증상 발현을 치료하는데 있어서의 화학식(Ⅰ)의 효능성(efficaciousness)을 의미한다.
"예방" 또는 "유지"에 있어서는, 우울증 증상 발현의 재발 방지를 의미한다.
질환을 치료하기 위해서, 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 일일 유효 용량으로 사용될 수 있으며 약학적 조성물을 통해 투여된다.
그러므로, 본 발명의 다른 구체예는 본원에 기재된 임의의 장애에 대해 약학적으로 허용되는 담체와 복합된 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 유도체를 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위해, 하나 이상의 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 약학적 담체와 직접적으로 혼합되고, 여기서의 담체는 예를들어, 경구, 직장, 또는 비경구로 투여하는 것에 적합한 제제 형태에 의존하여 다양한 형태를 취할 수 있다.
본 발명은 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 화합물의 유효 용량의 투여를 필요로 한다. 본 발명에 따라 요구되는 용량은 질환을 경감하도록 충분히 높아야 한다. 화합물을 포함하는 약학적 조성물은, 예를들어, 경구적 또는 비경구적, 즉, 정맥주사, 근육주사 또는 피하주사, 수막강주사로 투여될 수 있다.
경구 투여에 사용될 수 있는 약학적 조성물은 고형물 또는 액체일 수 있고, 예를들어, 정제, 환약, 당의정, 젤라틴, 캡슐, 용액, 시럽 등의 형태일 수 있다.
이를 위해서, 화합물은 불활성 희석제 또는 예를들어, 녹말 또는 락토오스와 같은 비독성의 약학적으로 허용되는 비히클과 함께 혼합하여 사용될 수 있다. 임의로, 이들 약학적 조성물은 또한 미세결정셀룰로오스, 트래거캔스검(gum tragacanth) 또는 젤라틴과 같은 결합제, 알길산과 같은 붕괴제, 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 콜로이드성 이산화규소와 같은 유동화제, 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제, 또는 페퍼민트 또는 메틸살리실산염과 같은 착향제를 함유할 수 있다.
이들은 또한 제어되는 방식으로 활성 물질을 방출할 수 있는 조성물을 포함한다. 비경구 투여를 위해 사용될 수 있는 약학적 조성물은 이러한 투여 방식에 대해 공지된 약학적 형태이고, 일반적으로 앰풀, 일회용 주사기, 유리 또는 플라스틱 약병 또는 주입용기내에 함유된 액상 또는 오일용액 또는 현탁액의 형태이다.
활성 화합물 뿐만 아니라, 이들 용액 또는 현탁액도 또한 주입을 위한 물과 같은 멸균 희석제, 생리적 식염수, 오일, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 기타 합성 용매, 벤질알콜과 같은 항균제, 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨과 같은 항산화제, 에틸렌 디아민-테트라-아세트산(EDTA)과 같은 킬레이트제, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제, 및 염화나트륨 및 덱스트로스와 같은 삼투몰농도를 조절하기 위한 제제를 임의로 함유할 수 있다.
이들 약학적 형태는 약사에 의해 통상적으로 사용되는 방법을 사용하여 제조되었다.
약학적 조성물내의 화학식(Ⅰ)의 화합물의 백분율은 광범위한 농도 범위일 수 있고, 투여의 방법뿐만 아니라, 환자의 성별, 연령, 체중 및 의학적 상태와 같은 다양한 요인에 의존한다. 따라서, 경구 투여를 위한 조성물내의 화학식(Ⅰ)의 화합물의 양은 조성물 중량에 대해서 0.5 중량% 이상 내지 80 중량%일 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ⅱ), 또는 화학식(Ⅲ)의 합성 중간체에 관한 것이고, 상기 식에서, 치환기 R 및 보호기 P는 상기와 같이 정의된다.
화학식(Ⅱ)의 바람직한 화합물은 3차-부틸 4-[3-플루오로(4-플루오로벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]아닐리노}-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3-클로로벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디플루오로벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디클로로벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(4-메틸벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아닐리노}-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디플루오로벤질)-3-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(4-클로로벤질)-3-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디클로로벤질)-3-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[3-플루오로(4-메틸벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-{3-플루오로[4-(트리플루오로메틸)벤질]아닐리노}-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3-클로로벤질)-3-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디플루오로벤질)-3-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(4-플루오로벤질)-3-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(4-클로로벤질)-3-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디클로로벤질)-3-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-{3-메틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아닐리노}-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-(벤질-4-플루오로아닐리노)-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-{4-플루오로[3-(트리플루오로메틸)벤질]아닐리노}-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3-클로로벤질)-4-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디플루오로벤질)-4-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[4-플루오로(4-플루오로벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(4-클로로벤질)-4-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디클로로벤질)-4-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[4-플루오로(4-메틸벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-{4-플루오로[4-(트리플루오로메틸)벤질]아닐리노}-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[4-클로로(4-플루오로벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3-클로로벤질)-4-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디플루오로벤질)-4-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(4-플루오로벤질)-4-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(4-클로로벤질)-4-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디클로로벤질)-4-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-{4-메틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아닐리노}-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(4-플루오로벤질)-4-(트리플루오로메틸)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트 및 3차-부틸 4-[(3-클로로벤질)-3-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트이다.
화학식(Ⅲ)의 바람직한 화합물은 3차-부틸 4-(3-플루오로아닐리노)-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-(3-톨루이디노)-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-(4-톨루이디노)-1-피페리딘카르복실레이트이다.
하기의 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되었고, 어떤 방식이로든 이로써 본 발명을 제한하고자 하는 바는 아니다. 본 발명의 정신 또는 범위를 벗어남이 없이 하기의 실시예의 통상적인 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 인식될 것이다.
실시예에서 달리 상술되지 않는 경우, 화합물의 특성 부여는 하기의 방법에 따라 수행되었다:
NMR 스펙트럼은 애스팩트 3000 컴퓨터(Aspect 3000 computer) 및 5㎜ 1H/13C 듀얼 프로브헤드(dual probehead)를 갖춘 브루커 AC250 푸리에 트랜스폼 NMR 스펙트로미터(BRUKER AC250 Fourier Transform NMR Spectrometer) 또는 SG 인디고2 컴퓨터(SG Indigo2 computer) 및 5㎜ 인버스 지오메트리 1H/13C/15N 트리플 프로브헤드(inverse geometry 1H/13C/15N triple probehead)를 갖춘 브루커 DRX 400FT NMR상에서 기록된다. 화합물은 313K의 프로브 온도 및 2 내지 20㎎/㎖ 범위의 농도에서 DMSO-d6(또는 CDCl3) 용액중에서 연구된다. 기계는 DMSO-d6(또는 CDCl3)의 중수소 시그널에 고정된다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부표준 DMSO-d6(중수소화 디메틸 술프옥사이드)로서 취해진 TMS로부터의 ppm 하장에서 생성된다.
LC/MS 모드내의 질량분석 측정은 하기와 같이 수행된다:
HPLC 상태
검정은 이너트실 ODS 3-, DP 5㎛, 250×4.6㎜ 컬럼(INERTSIL ODS 3-, DP 5㎛, 250×4.6㎜ column)이 장착된 워터스 얼라이언스 HPLC 시스템(WATERS Alliance HPLC system)을 사용하여 수행된다.
구배는 100% 용매 A(아세토니트릴, 물, TFA(10/90/0.1, v/v/v))로부터 100% 용매 B(아세토니트릴, 물, TFA(90/10/0.1, v/v/v))까지 7분 동안 이동하고, 4분 동안 100% 용매 B에 고정한다. 유속은 2.5㎖/분으로 고정되고 API 소스 직전에 1/10의 스플릿이 사용된다. 크로마토그래피는 30℃에서 수행된다.
MS 상태
샘플은 약 250㎍/㎖의 농도로 아세토니트릴/물, 70/30, v/v중에 용해된다. API 스펙트럼(+ 또는 -)은 피니건(FINNIGAN, 미국, 캘리포니아, 산 호세에 소재) LCQ 이온 트랩 질량분석기를 사용하여 수행된다. APCI 소스는 450℃에서 수행하고 모세관 히터는 160℃에서 수행한다. ESI 소스는 3.5kV에서 수행하고 모세관 히터는 210℃에서 수행한다.
EI/DIP내에서의 질량분석 측정은 하기와 같이 수행된다:
5분동안 50℃로부터 250℃까지의 프로브 가열에 의해 샘플이 기화된다. EI(전자 충격) 스펙트럼은 피니건(미국, 캘리포니아, 산 호세에 소재) TSQ 700 이단계 4중극 질량분석계(tandem quadrupole mass spectrometry)를 사용하여 기록된다. 소스 온도는 150℃로 고정된다.
GC/MS 모드내의 TSQ 이단계 4중극 질량분석계(피니건 MAT, 미국, 캘리포니아, 산 호세에 소재)상에서의 질량분석 측정은 J&W 사이언티픽사(미국, 캘리포니아, 폴섬에 소재)의 스플릿/스플릿리스 인젝터(split/splitless injector) 및 DB-5MS 융합 실리카 컬럼(15m×0.25㎜ I.D., 1㎛)을 갖춘 가스 크로마토그래프 모델 3400(배리언, 월넛 크릭, 캘리포니아, 미국)으로 수행된다. 담체 가스로 헬륨(순도 99.999%)가 사용된다. 인젝터(CTC A200S 오토샘플러) 및 이동 라인은 각각 290 및 250℃에서 작동한다. 샘플(1㎕)이 스플릿리스 모드로 주입되고, 오븐 온도는 50℃에서 5분 후, 280℃까지 증가(23℃/분)되고 10분 동안 유지된다. TSQ 700 분광계는 전자 충격(EI) 또는 화학 이온화(CI/CH4) 모드(질량 범위 33 내지 800, 스캔 시간 1.00 초)에서 작동한다. 소스 온도는 150℃로 고정된다.
함수율(water content)은 메트롬 마이크로컬로메트릭 수분분석기(Metrohm microcoulometric Karl Fischer titrator)를 사용하여 결정된다.
예비 크로마토그래피 분리는 70 내지 150㎖/분 사이의 유속에서, 사내(in-house) 변형된 조반 이본-유형 축압력 컬럼(Jobin Yvon-type axial compression column)(80㎜ i.d.)을 사용하여, 1.15111.9025을 참조로, 입자크기 15 내지 40㎛의 실리카겔 60 머크상에서 수행된다. 실리카겔 및 용매 혼합물의 양은 각각의 방법에 기재된 바와 같다.
융해점은 교정되지 않는 뷔치 535 토톨리 유형 퓨저노미터(Buchi 535 Totoli-type fusionometre)상이나, 퍼킨 엘머 DSC7(Perkin Elmer DSC7)상의 개시 온도에 의해 결정된다.
실시예에서 달리 명시되지 않는 경우, 화합물은 중성의 형태로 수득된다.
실시예 1 : 화학식(Ⅰ)의 화합물의 합성
1.1 3차-부틸 4-(3-플루오로아닐리노)-1-피페리딘카르복실레이트 1의 합성.
3-플루오로아닐린(40g)을 MeOH에 용해시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트(79g, 1.1 당량), 아세트산(26.8㎖, 1.3 당량) 및 나트륨 시아노보로히드라이드(29g, 1.3당량, 분획으로)를 용액에 연속적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 반응이 완료할 때까지 실온에서 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaOH(20%) 수용액을 혼합물(pH~10)로 부었다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, iPrOH로부터 재결정하여 3차-부틸 4-(3-플루오로아닐리노)-1-피페리딘카르복실레이트 1(68.5g)을 수득하였다.
수율 : 63%.
MS(MH+) : 295.
표 1에 열거된 화학식(Ⅲ)의 화합물은 유사한 방법으로 합성될 수 있다.
표Ⅰ. 화학식(Ⅲ)의 화합물
| no | IUPAC 명칭 | MH+(LC-MS) |
| 1 | 3차-부틸 4-(3-플루오로아닐리노)-1-피페리딘카르복실레이트 | 295 |
| 2 | 3차-부틸 4-아닐리노-1-피페리딘카르복실레이트 | 277 |
| 4 | 3차-부틸 4-(4-플루오로아닐리노)-1-피페리딘카르복실레이트 | 295 |
| 5 | 3차-부틸 4-(4-클로로아닐리노)-1-피페리딘카르복실레이트 | 311-313 |
| 7 | 3차-부틸 4-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트 | 344(MH+, GC-MS) |
1.2 3차-부틸 4-[3-플루오로(4-플루오로벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트 8의 합성.
3차-부틸 4-(3-플루오로아닐리노)-1-피페리딘카르복실레이트 1(20g)을 아세토니트릴(250㎖)에 용해시켰다. 탄산칼륨(33.2g) 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(11㎖)을 용액에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 밤새 환류하여 가열시킨 후, 냉각시키고, 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄 및 물중에서 획득했다. 수성층을 디클로로메탄으로 두번 세척했다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 백색의 고형물을 헥산중에서 분쇄하고 여과하여 3차-부틸 4-[3-플루오로(4-플루오로벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트 8(25.5g)을 수득하였다.
수율 : 89%.
MS(MH+) : 403.
표 2에 열거된 화학식(Ⅱ)의 화합물은 유사한 방법으로 합성될 수 있다.
표Ⅱ. 화학식(Ⅱ)의 화합물
| nO | IUPAC 명칭 | MH+(LC/MS) |
| 8 | 3차-부틸 4-[3-플루오로(4-플루오로벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트 | 403 |
| 10 | 3차-부틸 4-[(3-클로로벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트 | 401/403 |
| 11 | 3차-부틸 4-[(3,4-디플루오로벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트 | 403 |
| 13 | 3차-부틸 4-[(4-메틸벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트 | 381 |
| 14 | 3차-부틸 4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아닐리노}-1-피페리딘카르복실레이트 | 435 |
| 15 | 3차-부틸 4-[(3,4-디플루오로벤질)-3-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트 | 421 |
| 16 | 3차-부틸 4-[(4-클로로벤질)-3-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트 | 419/421 |
| 18 | 3차-부틸 4-[3-플루오로(4-메틸벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트 | 399 |
| 26 | 3차-부틸 4-(벤질-4-플루오로아닐리노)-1-피페리딘카르복실레이트 | 385 |
| 28 | 3차-부틸 4-[(3-클로로벤질)-4-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트 | 419/421 |
| 29 | 3차-부틸 4-[(3,4-디플루오로벤질)-4-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트 | 421 |
| 30 | 3차-부틸 4-[4-플루오로(4-플루오로벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트 | 403 |
| 31 | 3차-부틸 4-[(4-클로로벤질)-4-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트 | 419/421 |
| 34 | 3차-부틸 4-{4-플루오로[4-(트리플루오로메틸)벤질]아닐리노}-1-피페리딘카르복실레이트 | 453 |
1.3 N-(4-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 43의 합성.
3차-부틸 4-[3-플루오로(4-플루오로벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트 8(25.5g)을 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. TFA(30㎖)를 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 1시간 30분 후에, TFA(20㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄 및 물중에서 획득했다. 수성상을 NaOH를 첨가하여 알칼리화시키고 디클로로메탄으로 세척했다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 원료를 크로마토그래피(용리제 : CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5)하여 정제하여 유리 염기로서 N-(4-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민(18.4g)을 수득하였다.
HCl로 포화된 에테르 용액을 에테르중에 용해된 N-(4-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민에 첨가했다. 침전물을 여과시키고, 에테르로 세척하고, 진공하의 오븐(50℃)에서 건조시켜 백색의 고형물로서 17.51g의 N-(4-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 43(2HCl, 0.5H2O)를 수득했다.
수율 : 72%.
MS(MH+) : 303.
표 3에 열거된 화학식(Ⅰ)의 화합물은 유사한 방법으로 합성될 수 있다.
표 3: 화학식(Ⅰ)의 화합물
| no | 염 | IUPAC 명칭 | MH+(LC-MS) |
| 43 | 2HCl, 0.5H2O | N-(4-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 | 303 |
| 44 | 2CF3COOH | N-(4-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 | 303 |
| 45 | 2CF3COOH | N-페닐-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피페리딘아민 | 335 |
| 46 | 2HCl, 0.5 H2O | N-(3-클로로벤질)-N-페닐-4-피페리딘아민 | 301 |
| 47 | 2CF3COOH | N-(3-클로로벤질)-N-페닐-4-피페리딘아민 | 301 |
| 48 | 2HCl, 0.5H2O | N-(3,4-디플루오로벤질)-N-페닐-4-피페리딘아민 | 303 |
| 49 | 2CF3COOH | N-(3,4-디플루오로벤질)-N-페닐-4-피페리딘아민 | 303 |
| 50 | 2CF3COOH | N-(3,4-디클로로벤질)-N-페닐-4-피페리딘아민 | 335/337/339 |
| 51 | 2HCl, 1H2O | N-(4-메틸벤질)-N-페닐-4-피페리딘아민 | 281 |
| 52 | 2CF3COOH | N-(4-메틸벤질)-N-페닐-4-피페리딘아민 | 281 |
| 53 | 2HCl, 1H2O | N-페닐-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피페리딘아민 | 335 |
| 54 | 2CF3COOH | N-페닐-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피페리딘아민 | 335 |
| 55 | 2CF3COOH | N-(3-클로로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 | 319/321 |
| 56 | 2CF3COOH | N-(3,4-디플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 | 321 |
| 57 | 2HCl, 0.5H2O | N-(3,4-디플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 | 321 |
| 58 | 2CF3COOH | N-(4-클로로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 | 319/321 |
| 59 | 2CF3COOH | N-(3,4-디클로로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 | 353 |
| 60 | 2HCl, 0.5H2O | N-(3-플루오로페닐)-N-(4-메틸벤질)-4-피페리딘아민 | 299 |
| 61 | 2CF3COOH | N-(3-플루오로페닐)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피페리딘아민 | 353 |
| 62 | 2CF3COOH | N-(3-클로로벤질)-N-(3-메틸페닐)-4-피페리딘아민 | 315/317 |
| 63 | 2CF3COOH | N-(3,4-디플루오로벤질)-N-(3-메틸페닐)-4-피페리딘아민 | 317 |
| 64 | 2CF3COOH | N-(4-플루오로벤질)-N-(3-메틸페닐)-4-피페리딘아민 | 299 |
| 65 | 2CF3COOH | N-(4-클로로벤질)-N-(3-메틸페닐)-4-피페리딘아민 | 315 |
| 66 | 2CF3COOH | N-(3,4-디클로로벤질)-N-(3-메틸페닐)-4-피페리딘아민 | 349/351/353 |
| 67 | 2CF3COOH | N-(3-메틸페닐)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피페리딘아민 | 349 |
| 68 | 2HCl, 1H2O | N-벤질-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 | 285 |
| 69 | 2CF3COOH | N-벤질-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 | 285 |
| 70 | 2CF3COOH | N-(4-플루오로페닐)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피페리딘아민 | 353 |
| no | 염 | IUPAC 명명 | MH+(LC-MS) |
| 71 | 2HCl, 0.5H2O | N-(3-클로로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 | 319 |
| 72 | 2CF3COOH | N-(3-클로로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 | 319 |
| 73 | 2HCl, 0.5H2O | N-(3,4-디플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 | 321 |
| 74 | 2CF3COOH | N-(3,4-디플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 | 321 |
| 75 | 2HCl, 0.5H2O | N-(4-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 | 303 |
| 76 | 2CF3COOH | N-(4-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 | 303 |
| 77 | 2HCl | N-(4-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 | 303 |
| 78 | 2HCl, 0.5H2O | N-(4-클로로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 | 319 |
| 79 | 2CF3COOH | N-(4-클로로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 | 319 |
| 80 | 2CF3COOH | N-(3,4-디클로로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 | 353/355/357 |
| 81 | 2HCl, 1H2O | N-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸벤질)-4-피페리딘아민 | 299 |
| 82 | 2CF3COOH | N-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸벤질)-4-피페리딘아민 | 299 |
| 83 | 2HCl, 0.5H2O | N-(4-플루오로페닐)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피페리딘아민 | 353 |
| 84 | 2HCl | N-(4-플루오로페닐)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피페리딘아민 | 353 |
| 85 | N-(4-클로로페닐)-N-(4-플루오로벤질)-4-피페리딘아민 | 319 | |
| 86 | 2CF3COOH | N-(3-클로로벤질)-N-(4-메틸페닐)-4-피페리딘아민 | 315/317 |
| 87 | 2CF3COOH | N-(3,4-디플루오로벤질)-N-(4-메틸페닐)-4-피페리딘아민 | 317 |
| 88 | 2CF3COOH | N-(4-플루오로벤질)-N-(4-메틸페닐)-4-피페리딘아민 | 299 |
| 89 | 2CF3COOH | N-(4-클로로벤질)-N-(4-메틸페닐)-4-피페리딘아민 | 315/317 |
| 90 | 2CF3COOH | N-(3,4-디클로로벤질)-N-(4-메틸페닐)-4-피페리딘아민 | 349/351/353 |
| 91 | 2CF3COOH | N-(4-메틸페닐)-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-피페리딘아민 | 349 |
| 92 | N-(4-플루오로벤질)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딘아민 | 353 |
실시예 2 : 결합 검정
2.1 H1 결합.
인간 히스타민 H1 수용체에 대한 분석 화합물의 친화력을 [3H]-메피라민 결합 검정으로 평가했다. 이 결합은 문헌[Gillard M., Van der Perren C., Moguilevsky N., Massingham R, Chatelain P., Mol. Pharmacol. (2002), 61,391-399)]에 의해 기재된 바와 같이 수행했다.
2.2 5-HT 흡수.
세로토닌 운반체에 대한 분석 화합물의 친화력을 [3H]-파록세틴 결합 검정으로 평가했다. 이 결합은 문헌[Marcusson J.O., Bergstrom M., Eriksson K., Ross S.B., J.Neurochem.(1988), 50, 1783]에 의해 기재된 바를 약간 변형하여 수행했다. 래트 대뇌피질로부터의 막 단백질(100 내지 200 ㎍)을 2mM MgCl2 및 0.05nM 방사성리간드를 함유하는 2㎖의 50mM Tris-HCl(pH 7.4) 완충용액중에서, 120분 동안 25℃에서 인큐베이트시켰다. 잔류 결합으로 측정된 비특이적 결합은 5μM 이미프라민의 존재하에서 측정했다.
2.3 5-HT2 결합.
5-HT2 수용체에 대한 분석 화합물의 친화력을 [3H]-케탄세린 결합 검정으로 평가했다. 이 결합은 문헌[Leysen J.E., Niemegeers C.J., Van Nueten J.M., Laduron P.M., Mol. Pharmacol. (1982), 21, 301-314]를 약간 변형하여 수행했다. 간단히 말해, 래트 대뇌피질로부터의 250㎍의 막 단백질을 2mM MgCl2 및 0.2nM 방사성리간드를 함유하는 1㎖의 50mM Tris-HCl(pH 7.4) 완충용액중에서, 60분 동안 25℃에서 인큐베이트시켰다. 비특이적 결합은 1μM 클로르프로마진의 존재하에서 측정된 잔류 결합으로 정의했다.
Claims (14)
- 하기 화학식(Ⅰ)의 4-아미노피페리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:상기 식에서,R1, R2, R3 및 R4가 수소, 플루오르, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고, 단, R1, R2 및 R4가 수소일 경우, R3는 수소 또는 할로겐이 아니다.
- 제 1 항에 있어서, R2가 수소, 플루오르 또는 메틸이고, R4가 수소, 플루오르, 염소 또는 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는 4-아미노피페리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 1 항에 있어서, R1이 수소, 플루오르 또는 염소이고, R2가 수소, 플루오르 또는 메틸이고, R3가 수소, 플루오르, 염소 또는 메틸이고, R4가 수소, 플루오르 또는 염소임을 특징으로 하는 4-아미노피페리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 1 항에 있어서, R1이 수소 또는 플루오르이고, R2가 수소 또는 플루오르이고, R3가 플루오르 또는 메틸이고, R4가 수소임을 특징으로 하는 4-아미노피페리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 1 항에 있어서, N-(4-메틸벤질)-N-페닐-4-피페리딘아민, N-(4-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(3-플루오로페닐)-N-(4-메틸벤질)-4-피페리딘아민, N-(4-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아민, N-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸벤질)-4-피페리딘아민 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 4-아미노피페리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- N-(4-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-피페리딘아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- N-(3-플루오로페닐)-N-(4-메틸벤질)-4-피페리딘아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 활성 성분으로 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 약학적으로 유효한 양의 화합물 및 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 약제로 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 화합물.
- 약제의 제조에서 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 신경학적 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 하기 화학식(Ⅱ)의 합성 중간체:상기 식에서,R1, R2, R3 및 R4가 수소, 플루오르, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고, 단, R1, R2 및 R4가 수소일 경우, R3는 수소 또는 할로겐이 아니고, P는 아민 보호기이다.
- 제 12 항에 있어서, 3차-부틸 4-[3-플루오로(4-플루오로벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]아닐리노}-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3-클로로벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디플루오로벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디클로로벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(4-메틸벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아닐리노}-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디플루오로벤질)-3-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(4-클로로벤질)-3-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디클로로벤질)-3-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[3-플루오로(4-메틸벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-{3-플루오로[4-(트리플루오로메틸)벤질]아닐리노}-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3-클로로벤질)-3-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디플루오로벤질)-3-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(4-플루오로벤질)-3-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(4-클로로벤질)-3-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디클로로벤질)-3-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-{3-메틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아닐리노}-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-(벤질-4-플루오로아닐리노)-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-{4-플루오로[3-(트리플루오로메틸)벤질]아닐리노}-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3-클로로벤질)-4-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디플루오로벤질)-4-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[4-플루오로(4-플루오로벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(4-클로로벤질)-4-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디클로로벤질)-4-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[4-플루오로(4-메틸벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-{4-플루오로[4-(트리플루오로메틸)벤질]아닐리노}-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[4-클로로(4-플루오로벤질)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3-클로로벤질)-4-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디플루오로벤질)-4-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(4-플루오로벤질)-4-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(4-클로로벤질)-4-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[(3,4-디클로로벤질)-4-메틸아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-{4-메틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아닐리노}-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-[4-(플루오로벤질)-4-(트리플루오로메틸)아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트 및 3차-부틸 4-[(3-클로로벤질)-3-플루오로아닐리노]-1-피페리딘카르복실레이트로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 합성 중간체.
- 3차-부틸 4-(3-플루오로아닐리노)-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-(3-톨루이디노)-1-피페리딘카르복실레이트, 3차-부틸 4-(4-톨루이디노)-1-피페리딘카르복실레이트로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 합성 중간체.
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