KR100976291B1 - 안과용 조성물중의 살생물제에 대한 담체로서 나노입자의용도 - Google Patents
안과용 조성물중의 살생물제에 대한 담체로서 나노입자의용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 안과용 조성물에서의 무기 물질(예, 합성 스멕타이트 점토)의 나노입자의 용도에 관한 것이다. 나노입자는 살생물제에 대한 생물학적으로 불활성인 담체 또는 데포로서 사용된다. 나노입자는 안과용 조성물이 콘택트 렌즈에 적용되는 경우에 렌즈에 의한 안과용 조성물로부터의 살생물제의 흡수를 방지 또는 감소시키는데 특히 유용하다.
Description
발명의 배경
본 발명은 안과용 약제 제품, 특히 콘택트 렌즈에 직접 적용될 수 있는 제품의 분야에 관한 것이다. 콘택트 렌즈에 적용되어 렌즈를 세정하거나, 소독하거나, 편안함을 증진시키거나, 달리 처리하는 제품은 일반적으로 "콘택트 렌즈 보호 제품(contact lens care products)" 또는 "CLC 제품"으로 일컬어진다.
본 발명은 특히 CLC 제품, 및 박테리아, 균류 또는 그 밖의 미생물에 의한 안과용 제형의 오염을 방지하는 하나 이상의 화학적 제제를 함유하는 그 밖의 형태의 안과용 제형의 제공에 관한 것이다. 그러한 화학적 제제는 본원에서 "항균 보존제"라 일컬어진다. 본 발명은 또한 콘택트 렌즈를 착용하거나 처리하는 경우에 콘택트 렌즈상에 축적될 수 있는 박테리아, 균류 및 그 밖의 미생물을 치사시키는 하나 이상의 화학적 제제를 함유하는 CLC 제품에 관한 것이다. 그러한 제제는 본원에서 "소독제"로 일컬어진다. 항균 보존제 및 소독제 둘 모두 본원에서 "살생물제"로 일컬어질 수 있다.
본 발명은 광범위하게는 다양한 형태의 안과용 약제 조성물에 적용될 수 있지만, CLC 제품, 특히, 연질 콘택트 렌즈를 처리하는 제품의 분야에서 특히 유용하 다.
콘택트 렌즈와 관련된 용어 "연질" 및 "경질"은 일반적으로 각각의 렌즈 형태의 상대적인 경도 뿐만 아니라, 렌즈를 형성하는 중합체 물질의 형태와 연관되어 있다. 용어 "연질"은 일반적으로는 친수성 중합체 물질, 예컨대, 히드록시에틸 메타크릴레이트 또는 "HEMA"로부터 형성된 콘택트 렌즈를 의미하며, "경질"은 일반적으로는 소수성 중합체 물질, 예컨대, 폴리메틸메타크릴레이트 또는 "PMMA"로부터 형성된 렌즈를 의미한다. 경질 및 연질 렌즈의 표면의 화학적 특성 및 다공성은 아주 상이하다. 연질 렌즈는 전형적으로는 다량의 물을 함유하며, 매우 다공성이고, 렌즈의 노출된 표면상에 이온성 전하를 지니지만, 경질 렌즈는 기공이 상당히 적으며 일반적으로 이온성 표면 전하를 지니지 않는다.
연질 콘택트 렌즈의 이온성 표면 및 다공성 특성은 렌즈가 CLC 제품 또는 그 밖의 안과용 약제 조성물과 접촉되는 경우에 렌즈와 조성물중의 하나 이상의 성분 사이의 화학적 및/또는 물질적 상호작용으로 인해서 상당한 문제를 유발시킬 수 있다. 예를 들어, 양이온성 항균제, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 폴리쿼터늄-1 및 폴리헥사메틸렌 바이구아니드(PHMB)는 연질 콘택트 렌즈의 표면과 결합하고/거나 다공성 렌즈 메트릭스에 동반되는 경향을 지니는 것으로 공지되어 있다. 이러한 결합 또는 동반은 렌즈의 표면상에 및/또는 렌즈 매트릭스내에 고농도의 살생물제의 축적을 유발시킬 수 있다. 살생물제의 이러한 축적은 안구를 자극할 수 있다. 따라서, 콘택트 렌즈에 직접 적용될 수 있는 CLC 제품 및 그 밖의 안과용 제품은 제품중의 성분과 렌즈 사이의 화학적 또는 물리적 상호작용을 피하도록 제형화되어야 한다.
상기된 문제를 해소시키거나 피하는 본 발명 이전의 방법은 미국특허 제5,037,647호(Chowhan, et al.)에 기재되어 있다. 초환(Chowhan) 등의 미국특허 제5,037,647호에는 양이온성 항균제 폴리쿼터늄-1과 연질 콘택트 렌즈 사이의 결합을 방지하거나 감소시키는 착화제(즉, 시트레이트)의 용도가 기재되어 있다. 미국특허 제5,037,647호의 발명은 알콘 라보라토리에스, 인코퍼레이티드(Alcon Laboratories, Inc.: 미국 텍사스 포트 워쓰 소재)에 의해서 시판되고 있는 옵티-프리®린싱, 디스인펙션 엔드 스토리지 솔루션(OPTI-FREE® Rinsing, Disinfection and Storage Solution)으로 수 년 동안 이용되고 있다.
초환 등의 미국특허 제5,037,647호의 발명자들은 음으로 하전된 시트레이트 이온과 양으로 하전된 폴리쿼터늄-1 분자 사이에 가용성 가역적 착물을 형성시킴으로써 시트레이트가 렌즈와 폴리쿼터늄-1 사이의 결합을 방지시키는데 사용될 수 있음을 발견하였다. 그러나, 이러한 폴리쿼터늄-1/시트레이트 착물의 형성은 폴리쿼터늄-1의 항균활성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 음이온성 착화제는 콘택트 렌즈에 의한 양이온성 항균제의 흡수를 방지하는데 사용될 수 있지만, 생성되는 착물은 항균제의 활성을 억제할 수 있다.
사용되는 항균제의 화학적 구조 및 성질은 고려해야만 하는 또 다른 인자이다. 어떠한 항균제는 콘택트 렌즈 물질과 이온성 및 소수성 상호작용 둘 모두를 나타낸다. 그러한 항균제의 흡수를 방지하기 위한 이온성 착화제의 사용은 소수성 상호작용으로부터 발생되는 흡수를 방지하지 못한다. 따라서, 항균제와 콘택트 렌즈 물질 사이의 소수성 상호작용으로부터 발생되는 흡수를 방지하는 수단이 요구되고 있다.
초환등의 미국특허 제5,037,647호에 기재된 발명의 성공에도 불구하고, 연질 콘택트 렌즈상에 또는 그 내부에 제품중의 성분의 결합 또는 동반이 방지되도록 CLC 제품 및 그 밖의 안과용 제품을 제형화하는 추가의 방법이 요구되고 있다. 특히, 제형의 보존 또는 항균 소독 효능을 손상시키지 않으면서 콘택트 렌즈내의 살생물제의 흡수를 최소화하거나 제거하는 제형 기술이 요구되고 있을 뿐만 아니라, 양이온성 항균제 및 그 밖의 형태의 항균제 둘 모두에 적용될 수 있는 기술이 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 요구들을 충족시키 위한 것이다.
본 발명은 CLC 제품, 예컨대, 콘택트 렌즈 소독 용액 뿐만 아니라, 그 밖의 형태의 안과용 조성물에 사용되는 살생물제에 대한 담체 또는 데포(depot)로서 작용하는 무기 나노입자를 사용함으로써 상기된 요구를 충족시키고 있다.
나노입자 크기의 치수를 지니는 합성 스멕타이트(smectite) 입자가 약제 조성물에 사용되어 왔다. 그러나, 콘택트 렌즈 보호 분야에서 살생물제 흡수를 방지하는 제제로서 나노입자를 사용하는 개념은 종래 기술에서 개시되거나 제시된 바가 없다.
미국특허 제6,177,480 B1호(Tsuzuki, et al.)에는 콘택트 렌즈에 대한 습윤제로서 및 계면활성제에 의한 콘택트 렌즈로부터의 지질 침착물의 제거를 보조하기 위한 것으로서 합성 점토 물질(즉, 라포나이트™(Laponite™))의 용도가 기재되어 있다.
미국특허 제6,015,816호(Kostyniak, et al.)에는 물질상의 미생물 성장을 조절하도록 항균활성을 지닌 리간드에 대한 기질로서 콜로이드 입자, 예컨대, 스멕타이트 점토 광물을 사용하는 개선된 방법이 기재되어 있다. 이러한 리간드는 기질 표면에 강하게 결합되고, 그러한 방식으로 항균제의 용출성(leachability)이 제한된다.
이하 공개 문헌은 약제 조성물에서의 합성 점토 물질의 용도에 관한 추가의 배경 기술로 참조될 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 콘택트 렌즈의 소독에 적용되는 안과용 조성물, 특히, 항균 조성물의 제형화를 용이하게 하는 나노입자 물질의 사용을 근거로 한다. 나노입자는 살생물제 및 그 밖의 안과용 조성물중의 성분에 대한 화학적으로 불활성인 담체 또는 데포로서 작용한다.
수용액 중의 아주 낮은 농도에서, 나노입자는 투명한 용액을 유지시키면서 분산될 수 있으며, 그러한 입자가 살생물제 분자 뿐만 아니라, 그 밖의 안과용 약제 조성물중의 다른 성분에 대한 담체로서 작용할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한 그러한 입자는 살생물제의 미생물학적 활성을 손상시키지 않으면서 살생물제에 대한 담체로서 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기된 합성 무기 나노입자는 콘택트 렌즈, 특히, 연질 콘택트 렌즈에 의한 살생물제의 흡수를 방지하는데 사용된다. 다양한 살생물제가 CLC 제품중의 항균 보존제 또는 소독제로서 사용될 수 있다. 그러나, 보다 효능적인 많은 살생물제는 콘택트 렌즈중의 살생물제의 축적으로 인해서 각막을 자극할 수 있다. 이러한 문제는 "하이드로겔스(hydrogels)"로 일컬어지는 높은 물 함유 물질로부터 형성된 연질 콘택트 렌즈의 경우에 특히 일반적이다.
본 발명은 적절히 완충된 비히클중의 나노입자의 분산이 콘택트 렌즈에 의한 살생물제의 흡수를 감소시키거나 방지하는데 효과적이라는 발견을 근거로 한다. 나노입자는 살생물 분자에 대한 담체로서 작용하는 것으로 사료된다. 이러한 방법을 이용함으로써, 콘택트 렌즈에 의한 살생물제의 흡수는 최소화되면서 살생물제의 미생물학적 활성은 손상되지 않는다.
본 발명은 따라서 콘택트 렌즈를 안전하게 유지시키며 자극이 거의 없는 용액을 제공한다. 또한, 나노입자의 미세한 크기로 인해서, 본 발명의 용액은 투명하며 흐릿하지 않은데, 이러한 사항은 안과용 조성물, 특히 콘택트 렌즈를 처리하는데 사용되는 조성물의 경우에 아주 중요하다.
도면의 간단한 설명
도 1은 나노입자 대 살생물제 비의 함수로서 특정 살생물제(4ppm 농도의 AL8496)의 렌즈에 의한 흡수의 감소를 나타내는 그래프이다.
도 2는 나노입자 대 살생물제 비의 함수로서 특정 살생물제(6ppm 농도의 AL8496)의 렌즈에 의한 흡수의 감소를 나타내는 그래프이다.
도 3은 나노입자 대 살생물제 비의 함수로서 표면장력 및 렌즈 흡수를 나타내는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 발명에서 사용된 나노입자는 무기 물질로부터 형성된다. 입자는 콜로이드 형태이며, 큰 표면적 및 높은 이온 교환 능력를 지니고 있다. 이러한 입자는 일반적으로 이하 "무기 나노입자"라 칭한다. 합성의 무기 나노입자를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용된 나노입자는 크기가 바람직하게는 10% 미만 분포의 표준 편차로 100nm 미만 내지 1nm 초과이다. 나노입자의 형상은 구형인 것으로 제한되지 않으며, 평판 유사 형태, 입방형, 타원형 또는 그 밖의 형태가 또한 유용하다. 입자는 그 표면적이 30 내지 1000m2/g이고, 6.0 내지 7.8의 pH에서 전체 음 표면 전하를 지닌다. 입자는 상기된 농도범위에서 뉴톤 점도 성향을 나타낸다.
무기 나노입자는 또한 적용 분야 및 안정성 요건에 따라서 표면 개질될 수 있다. 상이한 형태의 나노입자가 제형 특성이 최적화되도록 혼합될 수 있다.
본 발명에 사용된 무기 나노입자는 바람직하게는 수용액에서 팽창하는 점토로부터 형성된다. 이러한 형태의 점토를 본원에서 "하이드로스(hydrous)"라 칭한다. 합성 하이드로스 점토의 나노입자의 사용은 시판성, 순도, 및 이들 물질의 잘 정의된 화학적 조성 및 물리적인 성질에 기인하여 바람직하다. 또한, 합성 점토 나노입자는 제형이 용이하며, 천연의 점토로부터 형성된 무기 나노입자 보다 용이하게 무색이며 투명한 겔을 형성할 수 있다.
특히 유용한 합성 무기 나노입자는 상표명 라포나이트®(Laponite®: 미국 텍사스 소재의 써던 클레이 프러덕츠(Southern Clay Products))하에 시판되고 있는 합성 스멕타이트 점토를 포함한다. 라포나이트®는 단순 실리케이트로부터 제조된 층화된 하이드로스 규산마그네슘이다. 이하 공개문헌은 라포나이트®의 물리적인 성질 및 기능과 연관된 추가의 상세한 사항에 대해서 참조될 수 있다: 문헌[Laponite Technical Bulletin "Laponite-synthetic layered silicate-its chemistry, structure and relationship to natural clays" L204/01g]. 다른 합성 규산알루미늄마그네슘 물질이 또한 상표명 옵티겔®SH(OPTIGEL®SH: 미국 켄터키 루이스빌 소재의 수드-케미에(Sud-Chemie))하에 시판되고 있다.
천연의 하이드로스 점토로부터 형성된 무기 나노입자가 또한 합성 점토와 함께 또는 단독으로 사용될 수 있다. 적합한 천연 점토의 예에는 알리에타이트(aliettite), 베이델라이트(beidellite), 벤토나이트(bentonite), 헥토라이트(hectorite), 카올리나이트(kaolinite), 마가다이트(magadite), 몬트모릴 로나이트(montmorillonite), 논트로나이트(nontronite), 사포나이트(saponite), 사우코나이트(sauconite), 스테벤사이트(stevensite) 및 볼콘스코이트(volkonskoite)가 포함된다.
이하 공개문헌은 다양한 형태의 점토 나노입자의 물리적인 특성 및 이온-교환 물질, 점도 개질제 및 필름 형성제로서의 이들 물질의 용도와 관련된 추가의 상세한 사항을 위해서 참조될 수 있다.
상기된 점토 나노입자 대신 사용되거나, 그와 함께 사용될 수 있는 그 밖의 무기 나노입자 물질의 예에는 제올라이트, 실리카, 산화알루미늄, 산화세륨, 산화티탄 및 산화아연이 포함된다. 나노미터 크기의 실리카 입자, 예컨대, 날코(Nalco)(예, Nalco®115 및 1140) 및 EKA 화학(EKA Chemicals)(NYACOL®등급)에 의해서 공급되고 있는 입자를 용이하게 얻을 수 있다. 다른 금속을 기본으로 하는 무기 산화물 나노입자도 구매할 수 있다. 예를 들어, 잘 규정된 나노 치수를 지니는 무기 산화물(예, 산화알루미늄, 산화세륨, 산화티탄 및 산화아연)이 나노페이스 테크놀로지스(Nanophase Technologies)(미국 일리노이 로미오빌 소재)로부터 상표명 "나노텍®(NanoTek®)"으로 시판되고 있다.
상기된 바와 같이, 상기된 무기 나노입자는 안과용 조성물에서 살생물제의 담체로서 작용할 수 있다는 것을 발견하였다. 살생물제는 전형적으로는 미생물, 예컨대, 박테리아 및 균류에 의해서 조성물이 오염되는 것을 방지하는데 사용된다. 그러한 목적으로 사용되는 살생물제는 일반적으로는 "항균 보존제"라 칭한다.
본 발명은 다양한 형태의 안과용 조성물, 예컨대, 녹내장 또는 다른 안구 질환을 치료하는 약제 조성물, 인공 눈물 조성물, 및 안과용 충혈제거제 또는 아스트린젠트(astringents) 등에서 항균 보존제의 담체로서 나노입자의 사용에 적용될 수 있다. 그러나, 본 발명은, 특히, 본원에서 "CLC 제품"으로 칭하는, 콘택트 렌즈를 처리하는 제품에서 나노입자의 사용에 관한 것이다.
상기된 무기 나노입자는 CLC 제품 또는 그 밖의 안과용 조성물에 함유된 살생물제의 항균 활성을 억제하거나 달리 방해하지 않으면서, CLC 제품 또는 그 밖의 안과용 조성물중의 살생물제의 담체 또는 데포로서 작용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 더욱 중요하게는, 본 발명의 조성물이 콘택트 렌즈에 적용되는 경우에, 무기 나노입자는 렌즈에 의한 조성물로부터의 살생물제의 흡수를 방지하는데 아주 효과적이다. 이러한 발견은 장시간 동안 렌즈와 접촉되는 조성물, 예컨대, 콘택트 렌즈를 소량의 용액에 몇 시간 또는 그 이상의 시간 동안 적심으로써 렌즈를 소독하 는데 전형적으로 사용되는 콘택트 렌즈 소독 용액의 경우에 특히 중요하다.
특정의 안과용 제형에 사용되는 나노입자의 농도는 선택된 항균제 및 사용되는 항균제의 농도에 주로 좌우될 것이다. 특정 제형을 위한 나노입자의 이상적인 농도의 확정은 본원에 기재된 명세서 및 고려사항에 따라 수행된 통상의 실험에 의해서 결정될 수 있다.
용액중의 살생물제의 농도는 그 용액중의 나노입자의 농도에 직접적으로 좌우된다. 나노입자의 농도가 너무 높으면, 살생물제의 항균 활성이 상당히 손상될 것이다. 역으로, 나노입자의 농도가 너무 낮으면, 콘택트 렌즈에 의한 살생물제의 흡수가 방지되지 않을 것이다. 특정의 제형에 대한 나노입자의 이상적인 농도의 확정은 따라서 살생물제 및 나노입자의 농도를 조절하며 제형을 항균 활성 수준 및 콘택트 렌즈에 의한 살생물제의 흡수 둘 모두에 대해서 평가하는 일련의 제형을 시험함으로써 결정될 수 있다. 나노입자의 이상적인 농도는 콘택트 렌즈에 의한 살생물제의 흡수가 거의 없거나 전혀 없게 하면서 제형이 충분한 항균 활성 수준을 유지하는 농도이다. 이러한 농도를 본원에서 "효과적인 양"이라 칭한다.
살생물제 농도에 대한 나노입자의 농도의 적절한 비율은 용액의 표면장력을 측정하는 수단에 의해서 모니터링될 수 있다. 본원에 기재된 바람직한 살생물제를 포함한 많은 살생물제가 표면 활성적이다. 결국, 용액에 나노입자의 첨가가 용액의 표면 장력을 증가시킨다면, 이는 상당한 양의 살생물제가 무기 나노입자에 결합된다는 것의 명백한 증거이다.
무기 나노입자의 적절한 농도의 선택은 이하 실시예 1에 기재된 실험에 의해 서 추가로 예시되어 있다. 실험 결과에 따라 선택된 이상적인 농도는 사용된 특정 형태의 나노입자, 함유된 살생물제 및 본 기술분야의 전문가에게는 공지된 그 밖의 인자를 기초로 해서 제형에 따라 아주 현저하게 다양할 수 있지만, 농도는 일반적으로 0.000001 내지 0.1중량/용적%("w/v%")의 범위내일 것이다.
본 발명은 사용될 수 있는 살생물제의 유형에 대해서는 제한이 없다. 바람직한 살생물제에는 클로르헥시딘, 폴리헥사메틸렌 바이구아니드 폴리머("PHMB"), 폴리쿼터늄-1, 및 공동계류중인 미국특허출원 제09/581,952호 및 대응하는 국제(PCT)공개 번호 WO 99/32158호에 기재된 아미노 바이구아니드가 포함되며, 본원에서는 상기 특허 명세서의 모든 내용을 참조로 포함한다. 표면활성 살생물제의 사용이 바람직하다.
바람직한 항균제는 폴리쿼터늄-1, 및 미국특허출원 제09/581,952호 및 대응하는 국제(PCT)공개 번호 WO 99/32158호에 기재된 아미노 바이구아니드이다. 가장 바람직한 아미노 바이구아니드는 미국특허출원 제09/581,952호 및 대응하는 국제(PCT)공개공보에 "화합물 번호 1"로서 정의되어 있으며 하기 구조를 지닌다:
이러한 화합물을 이하 코드 번호 "AL8496"으로 칭한다.
본 발명의 안과용 조성물은 조성물의 미생물 오염을 방지하기에 효과적인 양 으로 또는 렌즈상에 존재하는 살아있는 미생물의 수를 실질적으로 감소시킴으로써 콘택트 렌즈를 소독하기에 효과적인 양으로 하나 이상의 안과적으로 허용되는 살생물제를 함유할 수 있다.
미생물 오염으로부터 안과용 조성물을 보존하거나 콘택트 렌즈를 소독하는데 요구되는 항균 활성의 수준은 개인적인 실험 및 관공소에서 공개된 표준, 예컨대, ISO 14729:2001(E)에 명시된 콘택트 렌즈의 "스탠드 얼로운(stand alone)" 소독 표준을 포함한 유나이티드 스테이츠 파마코포에이아(USP: United States Pharmacopoeia)에 기재된 표준 및 그 밖의 국가에서의 유사한 공개사항을 기초로 하여 본 기술 분야의 전문가에게 공지되어 있다.
상기된 바와 같이, 바람직한 무기 나노입자는 상품명 "라포나이트®(Laponite®)로 시판중인 합성 스멕타이트 점토이며, 바람직한 살생물제는 폴리쿼터늄-1 및 아미노 바이구아니드, 예컨대, AL8496이다. 상기된 시험을 기초로 하여, 콘택트 렌즈 소독 용액에 사용하기 위한 라포나이트® 대 AL8496의 최적의 비는 중량 기준으로 5:1 내지 12:1인 것으로 측정되었다.
본 발명의 안과용 조성물은 일반적으로 무균의 수용액으로 제형화될 수 있다. 조성물은 눈의 조직 및 콘택트 렌즈 물질과 양립하도록 제형화되어야 한다. 조성물은 일반적으로 약 200 내지 약 400 밀리오스몰/물kg("mOsm/kg")의 삼투몰농도 및 생리학적으로 허용되는 pH를 지닌다.
본 발명의 안과용 조성물은 상기된 무기 나노입자 및 살생물제에 추가하여, 다양한 물질, 예컨대, 계면활성제, 완충제 및 점도 조절제를 함유할 수 있다. 조성물은 조성물의 항균활성을 증진시키는 하나 이상의 성분, 예컨대, 미국특허 제6,143,799호(Chowhan, et al.)에 기재된 보레이트/폴리올 복합체(예, 보레이트/소르비톨); 미국특허 제6,319,464호(Asgharian)에 기재된 저분자량 아미노 알콜(예, AMP); 또는 미국특허 제5,741,817호(Chowhan, et al.)에 기재된 저분자량 아미노산(예, 글리신)을 함유할 수 있다. 상기된 특허의 전체 내용을 본원에서 참조로 통합한다.
콘택트 렌즈에 의한 살생물제의 흡수를 감소시키는 상기된 무기 나노입자의 능력이 하기 실시예에서 입증되고 있다.
실시예 1
콘택트 렌즈에 의한 살생물제의 흡수를 감소시키는 나노입자의 능력을 평가하기 위해서, 사이클 모델 방법을 이용하여 시험을 개시하였다.
9개의 제형을 본 시험에서 평가하였다. 제형의 조성은 하기 표 1에 기재되어 있다. 제형을 이하와 같은 1 리터("L") 배치에 제조하였다. 첫 째로, 점토 나노입자(라포나이트®XLS)를 800 rpm의 3-블레이드 헤이돌프 교반기(3-blade Heidolph stirrer)를 30분 동안 사용함으로써 600 밀리리터("mL")의 정제수(실온)에 분산시켰다. 30 분 후에, 요구되는 양의 테트로닉®(폴록사민) 계면활성제 10% 원액을 점토 분산액에 가하였다. 계면활성제를 함유하는 분산액을 400rpm으로 추가로 30분 동안 혼합하고, 고압멸균(autoclaving)을 위해 따로 두었다. 고압멸균을 121℃에서 30 내지 35분 동안 수행하고, 실온으로 냉각시켰다. 선-멸균된 마그네틱 교반기를 고압멸균된 분산액을 함유하는 용기에 넣고, 분산액을 혼합하면서, 완충액 비히클의 350mL 농축물을 제조하였다. 완충액 비히클을 교반 분산액에 적가하였다. pH를 조절한 후에, 살생물제(즉, "AL8496")를 적절한 농도로 가하였다. 충분히 정제된 물을 최종 단계에서 가하여 100% 배치 규모 제형을 제조하였다.
아큐브?(ACCUVUE?) 브랜드 콘택트 렌즈를 시험에 사용하였다. 렌즈를 하기와 같이 처리하였다. 두 개의 렌즈를 10mL의 시험 용액에 넣었다. 렌즈를 하루에 2회 10 사이클로 시험하였다. 렌즈를 1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴(10mL)로 추출하고, 40℃에서 2 시간 동안 초음파 분해하였다. 렌즈에 의한 살생물제 흡수량을 렌즈당 마이크로그램("㎍/lens")으로 계산하였다. 이러한 계산의 결과를 하기 표 1에 도시한다:
표 1
AL8496을 함유하는 라포나이트?XLS 제형의 렌즈 흡수 및 항균 활성
*밑줄친 수는 회수된 생존 미생물(<10CFU/mL)이 없음을 나타낸다.
표 1의 데이타는 점토 나노입자를 함유하지 않는 대조 용액이 아주 높은 살생물제 흡수 수준을 나타냄을 보여주고 있다. 대조 용액(9319-64M, 9319-640 및 9319-64P)중의 AL8496에 대한 흡수 값은 사이클 모델을 사용하는 경우 각각 85㎍/렌즈, 66.3㎍/렌즈 및 105.3㎍/렌즈인 것으로 측정되었다. 그러나, 본 발명에 따른 소량의 점토 나노입자를 함유하는 시험 분산액에서, AL8496의 흡수는 현저하게 감소되었다.
예를 들어, 7.5x10-3(w/v%) 라포나이트?XLS 및 4ppm (9319-64G) 또는 6ppm (9319-64H)의 AL8496을 함유하는 pH 7.8의 분산액에서 흡수값은 각각 8.1㎍/렌즈 및 26.1㎍/렌즈인 것으로 측정되었다. 이러한 값은 AL8496의 흡수를 각각 89% 및 80% 감소시킴에 상응한다.
5.0x10-3(w/v%)의 라포나이트?XLS 농도를 이용하여 유사한 경향을 관찰하였다. 예를 들어, 사이클 모델을 사용한 4ppm 및 6ppm의 AL8496 농도의 9319-64K 및 9319-64L 제형이 각각 20.4㎍/렌즈 및 37.5㎍/렌즈의 감소된 흡수값을 나타냈다. 이러한 값은 각각 AL8496의 흡수를 76% 및 74% 감소시킴에 상응한다. 표 1은 또한 pH7.0에서의 데이타로서, 라포나이트? 분산액을 사용하는 경우 AL8496의 흡수가 감소됨을 나타내고 있다.
상기 표 1에 기재된 결과를 또한 렌즈 흡수값 대 AL8496에 대한 라포나이트®XLS의 비율의 플롯으로 도 1 및 도 2의 그래프로 나타내고 있다. 도 1 및 도 2는 각각 4ppm 및 6ppm 농도의 AL8496의 흡수에 대한 라포나이트®XLS의 영향을 그래프로 예시하고 있다.
도 1 및 도 2는 흡수에 대한 점토 나노입자의 농도의 효과를 명확하게 예시하고 있다. 특히, 점토 나노입자의 농도가 감소함에 따라서, 흡수값이 증가하였다.
상기 설명된 바와 같이, 특정의 살생물제 제형을 위한 점토 나노입자의 이상적인 농도의 선택은 통상의 실험으로 측정될 수 있다. 점토 나노입자의 농도는 살 생물제의 흡수를 완전히 제거하거나 살생물제의 흡수를 허용되는 수준으로 감소시키기에 효과적인 수준이어야 한다. 그러나, 점토 나노입자의 농도가 너무 높으면, 입자는 살생물제와 결합하고 살생물제의 항균 활성을 감소시킬 것이다.
AL8469 또는 다른 살생물제와 함께 라포나이트?의 최적의 농도를 측정하는 방법은 살생물제의 존재하에서 라포나이트? 분산액의 표면 장력을 측정하는 것이다. 보다 높은 표면 장력은 일반적으로 용액중의 낮은 수준의 살생물제에 상응할 것이다(즉, 살생물제는 점토 입자의 표면에 결합하고, 그 결과로, 물의 표면장력을 감소시키지 못할 것이다). 표면장력 감소는 물의 표면장력을 낮출 수 있는 벌크 용액에 이용 가능한 과량의 살생물제에 상응할 것이다. 도 3은 두 플롯의 그래프로서, 왼쪽 y-축은 AL8496을 함유하는 다양한 라포나이트?XLS 분산액의 표면장력에 대응하며, 오른쪽 y-축은 라포나이트?XLS의 존재하의 AL8496 렌즈 흡수 데이타에 대응한다.
도 3은 AL8496에 대한 라포나이트?XLS의 비율이 증가함에 따라 표면장력이 증가함을 나타내고 있다. 이러한 경향은 예측되었는데, 그 이유는 특정의 살생물제 농도에 대한 용액중의 점토의 보다 높은 농도가 용액중의 항균활성에 이용 가능한 살생물제의 감소된 농도를 유도할 수 있기 때문이다. 도 3은 또한 AL8496에 대한 라포나이트?XLS의 비율이 증가함에 따라서 렌즈 흡수가 현저하게 감소됨을 나타내고 있다.
실시상의 관점으로, 도 3은 최적의 라포나이트?XLS/AL8496의 비율이 있으며, 그러한 비율에서 충분한 AL8496이 소독 표준과 부합되도록 이용될 것임을 나타내고 있다(렌즈 흡수를 증가시키지 않으면서). 도 3은 낮은 수준의 라포나이트? 형태 나노입자가 살생물제의 존재하에 사용되어 렌즈에 의한 살생물제의 흡수를 조절할 수 있으며, 이러한 조절은 점토 입자에 흡착된 살생물제의 양에 직접 관련이 있음을 나타내고 있다.
표 1은 3 가지 미생물(씨. 알비칸스(C. albicans), 에스. 마르세스센스(S. marcescens), 에스. 아우레우스(S. aureus))에 대한 6 및 24 시간에서의 AL8496을 함유한 라포나이트?XLS 제형의 항균 활성을 나타내고 있다.
pH 7.8에서의 표 1의 데이타는 4ppm(9319-64O) 및 6ppm(9319-64P)에서의 두 가지의 대조 제형(라포나이트®XLS 없이)이 세 가지의 모든 시험 유기체에 대해서 양호한 항균 활성을 나타냄을 보여주고 있다. 4ppm 및 6ppm AL8496 농도의 이들 제형에서의 라포나이트 ®의 사용은 유사한 결과를 나타냈으며, 그렇지 않은 경우, 항균 활성(즉, 특히, 에스.마르세스센스의 경우)을 증진시켰다. 예를 들어, 제형 9319-64H 및 9319-64L은 스탠드 얼론 소독기준에 부합되었다. 표 1에 기재된 항균 데이타는 제형이 낮은 농도의 점토 나노입자(즉, 라포나이트®XLS)의 존재하에 효과적인 수준의 항균 활성을 유지하였음을 입증하고 있다.
AL8496에 대한 라포나이트®XLS의 특정 비율의 사용이 도 3에 예시되어 있다. 예를 들어, 제형 9319-64G는 18.75의 비율을 지니고 있으며, 도 3에 따르면, 매우 낮은 흡수와 함께 높은 표면장력을 보이고 있다. 비교하여 보면, 제형 9319-64H 및 9319-64L은 AL8496에 대한 라포나이트®XLS의 비율이 각각 12.5 및 8.3이다. 도 3에 도시된 바와 같이, 표면장력은 이들 제형의 경우에 더 낮아서, 용액중의 AL8496의 이용 가능성을 반영하고 있다. 제형 9319-64H 및 9319-64L에서 나타난 AL8496의 렌즈 흡수는 제형 9319-64G에서 나타난 흡수 보다 높지만, 라포나이트®와 살생물제의 농도를 변화시킴으로써 조절될 수 있는 제형의 렌즈 흡수 수준과 항균 활성 수준 사이의 절충이 있다.
실시예 2
살생물제 흡수를 감소시키는 상기된 나노입자의 능력은 아미노 바이구아니드, 예컨대, AL8496으로 한정되지 않는다. 나노입자가 살생물제 흡수를 감소시킬 수 있다는 발견은 안과용 제품에 보존제 또는 소독제로 사용된 다른 살생물제, 예컨대, 폴리쿼터늄-1, 클로르헥시딘, 알렉시딘, 헥세티딘, 폴리헥사메틸렌 바이구아니드, 벤즈알코늄 클로라이드, 알킬 아민 및 그 밖의 항균제에 적용될 수 있다.
다른 살생물제와 함께 나노입자를 사용하는 것을 추가로 예시하기 위해서, 본 발명자들은 공지된 알킬 4차 암모늄 살생물제인 벤조알코늄 클로라이드("BAC")와 함께 라포나이트®XLS를 제형화하였다. 표 2는 50ppm 내지 100ppm 범위의 농도로 BAC를 함유하는 라포나이트®분산액(7.5x10-3 w/v%)의 렌즈 흡수(실시예 1에 기재된 사이클 모델 이용) 및 항균 효능을 나타낸다.
표 2
BAC를 함유하는 라포나이트?XLS 제형의 항균 활성
aLot 99/310
b리서치 마이크로바이올로지(Research Microbiology) 시험 논문 번호
c밑줄친 숫자는 회수된 생존물(<10CFU/mL)이 없음을 나타낸다.
표 2의 흡수 데이타는 상기 실시예 1에 기재된 라포나이트®/AL8496 제형에 대해서 얻은 렌즈 흡수값과 유사한 경향을 나타내고 있다. 7.5x10-3 w/v% 라포나이트®XLS의 존재하의 50ppm, 70ppm, 및 100ppm BAC를 함유하는 제형 9319-80B, 9319-80C 및 9319-80D의 렌즈 흡수 데이타는 각각 10.8㎍/렌즈, 22.8㎍/렌즈, 및 44.4㎍/렌즈인 것으로 측정되었다. 반면, 라포나이트®의 부재하의 BAC 제형에 대한 렌즈 흡수 데이타는 매우 높았다. 50ppm, 70ppm, 및 100ppm BAC를 함유하는 제형 9319-80J, 9319-80K 및 9319-80L은 실시예 1에 개괄된 사이클링 모델을 이용하는 경우 각각 28.2㎍/렌즈, 56.4㎍/렌즈, 및 83.4㎍/렌즈의 흡수값을 지니는 것으로 측정되었다. 이들 값은 라포나이트® 입자를 함유하는 상응하는 제형에서 나타난 값 보다 약 2배 더 크다. 따라서, 이들 제형중의 합성 무기 나노입자(즉, 라포나이트®)의 사용은 약 50%까지 BAC의 흡수를 감소시켰다.
표 2에 기재된 데이타는 항균 활성 결과를 나타내고 있다. 50ppm 및 70ppm 의 BAC 농도를 지닌 대조 제형(9319-80J, 9319-80K, 및 9319-80L)은 6 시간에서 씨. 알비칸스에 대해서 무시할 만한 활성을 나타내는 반면, 100ppm(9319-80L)에서는 1.3 log 감소가 달성되었다. BAC는 보존제로 공지되어 있으며, 균류에 대한 이의 효능은 그다지 높지 않다. 따라서, 씨. 알비칸스에 대한 제형 9319-80L에서 1 log 차수를 초과하여 감소시키는 능력은 예측되지 않았다.
제형 9319-80C 및 9319-80D는 6시간 후에 무시할만한 씨. 알비칸스 활성을 나타냈다. 반면, 70 및 100ppm BAC를 함유하는 라포나이트® 제형의 항균 결과는 6시간 후 및 24시간 후에 시험된 박테리아(에스. 마르세스센스 및 에스. 아우레우스)에 대해 우수한 효능을 나타냈다.
상기된 데이타는 BAC와 함께 라포나이트®을 사용하여 감소된 렌즈 흡수를 나타내는 효과적인 항균 제형을 제조하는 것을 지지하고 있다.
실시예 3
6개의 상이한 렌즈를 사용하여 라포나이트®를 사용한 AL8496의 흡수를 시험하였다. 제형은 하기 표 3에 기재되어 있으며, 흡수 데이타는 하기 표 4에 기재되어 있다.
표 3
AL8496 제형
표 4
라포나이트® XLG/AL8496의 존재하의 다양한 유형의 렌즈에 대한 흡수 데이타
| 렌즈군 | 렌즈/성분 | 중합체의 형태 | 9591-14A, ㎍/렌즈 |
9591-14B, ㎍/렌즈 |
| I | CSI?(크로필콘A(Crofilcon A) 38% H2O)W/J | 비이온성 | 7.2 | 42.8 |
| II | 소프렌즈™66(Soflens™66)(알파필리콘 A (alfafilicon A) 66% H2O) B&L | 비이온성 | 7.8 | 40 |
| III | 듀라소프트? 2(DuraSoft?2)(펨필콘 A(phemfilcon A), 38% H2O) W/J | 이온성 | 30.4 | 108.4 |
| III | 퓨어 비전™(Pure Vision™)(발라필콘(balafilcon), 36% H2O) B&L | 이온성 | 71.0 | 162 |
| IV | 수레뷔?(Surevue?)(에타필콘 A(etafilcon A) 58% H2O) J/J | 이온성 | 28.2 | 114 |
| IV | 듀라소프트? 3(DuraSoft?3) ((펨필콘 A (phemfilcon A) 55% H2O) W/J | 이온성 | 47.6 | 147.2 |
| IV | 아큐브?(Acuvue?)(에타필콘 58% H2O) J/J | 이온성 | 24.2 | 104 |
7.5x10-3 w/v% 농도의 라포나이트® XLG를 6ppm의 AL8496(9591-14A)와 함께 사용하고, 다양한 유형의 렌즈에 의한 렌즈 흡수를 상기된 사이클 모델을 이용하여 평가하였다. 제형 9591-14A에 의해서 나타난 흡수를 라포나이트®(9591-14B)를 함유하지 않는 대조 용액과 비교하였다.
상기 표 4에 기재된 데이타는 제형 9591-14A로 얻어진 렌즈 흡수값이 라포나이트®를 함유하지 않는 대조 용액 (9591-14B)으로 얻은 값 보다 현저하게 낮았음을 나타내고 있다. 표 4에 나타낸 데이타는 흡수를 감소시키기 위해서 살생물제 제형에 라포나이트®를 혼입시키는 것은 어떠한 특정의 렌즈 형태로 제한되지 않음을 나타낸다.
실시예 4
나노실리카 입자(Nyacol?)를 사용하여 2 사이클 후의 아큐브 II 렌즈(Acuvue II 렌즈)에 의한 2 ppm 및 4ppm에서의 AL8496의 흡수를 시험하였다. 시험된 조성물 및 상응하는 흡수 데이타가 표 5에 기재되어 있다. 제형은 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 흡수 과정은 실시예 1에서와 동일하였다.
표 5
나이아콜®(Nyacol®)을 사용한 AL8496 제형 및 2 사이클 후의 흡수 데이타
상기 표 5의 데이타는 2ppm 및 4ppm의 AL8496을 함유한 제형으로 얻은 렌즈 흡수값이 나이아콜?1430이 사용되는 때 보다 낮았음을 나타내고 있다. 대조 제형(9736-79A 및 9736-79B)는 각각 9.4㎍/렌즈 및 16㎍/렌즈의 흡수값을 나타냈 다. 이들 흡수값을 나이아콜?을 함유하는 제형(9736-79C 및 9736-79D)의 흡수값과 비교하면 흡수값의 감소가 약 40 내지 50%임을 나타내고 있다. 따라서, 표 5에 기재된 데이타는 AL8496 제형중의 실리카 나노입자(나이아콜?)의 혼입은 콘택트 렌즈에 의한 살생물제의 흡수를 감소시킴을 입증하고 있다.
Claims (9)
- 살생물제를 함유하는 수성 조성물에 유효량의 무기 나노입자를 포함시키는 것을 포함하여, 이러한 조성물을 콘택트 렌즈에 적용시키는 경우에 콘택트 렌즈에 의한 살생물제의 흡수를 방지하거나 감소시키는 방법으로서,상기 나노입자가 (a) 100nm 미만 내지 1nm 초과의 입자 크기; (b) 30 내지 1000m2/g의 표면적; 및 (c) 6.0 내지 7.8의 pH에서 전체 음 표면 전하를 지니는 방법.
- 살생물제 및 0.000001 내지 0.1중량/용적%(w/v%)의 무기 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자가 (a) 100nm 미만 내지 1nm 초과의 입자 크기; (b) 30 내지 1000m2/g의 표면적; 및 (c) 6.0 내지 7.8의 pH에서 전체 음 표면 전하를 지니는 콘택트 렌즈 처리용 조성물
- 제 2항에 있어서, 조성물이 콘택트 렌즈를 소독하기 위해서 사용되는 수용액임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3항에 있어서, 살생물제가 바이구아니드임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4항에 있어서, 살생물제가 아미노 바이구아니드임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3항에 있어서, 살생물제가 4차 암모늄 화합물임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6항에 있어서, 4차 암모늄 화합물이 폴리쿼터늄-1임을 특징으로 하는 조 성물.
- 삭제
- 살생물제 및 0.000001 내지 0.1중량/용적%(w/v%)의 무기 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자가 (a) 100nm 미만 내지 1nm 초과의 입자 크기; (b) 30 내지 1000m2/g의 표면적; 및 (c) 6.0 내지 7.8의 pH에서 전체 음 표면 전하를 지니는 안과용 약제 조성물.
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