JP2005514153A - ナノ粒子を殺生物剤の担体として眼科用組成物に使用する方法 - Google Patents

Abstract

眼科用組成物における無機材料（例えば、合成スメクタイト粘土類）のナノ粒子の使用を記載する。前記ナノ粒子は、殺生物剤のための生物学的に不活性な担体又は貯留槽として利用される。前記ナノ粒子は、眼科用組成物をコンタクトレンズに適用した時の、コンタクトレンズによる該組成物からの殺生物剤の取り込みを防止又は低減するのに特に有用である。

Description

本発明は、眼科用医薬品、特にコンタクトレンズに直接適用し得る医薬品の分野に関する。コンタクトレンズを洗浄し、消毒し、使用感を高め、またその他の処理を施すために適用される製品は、一般に「コンタクトレンズ用ケア製品」又は「ＣＬＣ製品」と呼ばれる。

本発明は、特に、細菌、真菌又はその他の微生物による製剤の汚染を防止するための、１種又は複数の化学物質を含むＣＬＣ製品及びその他のタイプの眼科用製剤を提供することに関する。このような物質を、本明細書では「抗菌性保存剤」と言う。また本発明は、ヒトが装着している時及び手で扱う時にコンタクトレンズ表面に蓄積し得る細菌、真菌又はその他の微生物を死滅させるための、１種又は複数の化学物質を含むＣＬＣ製品にも関する。このような物質を、本明細書では「消毒剤」と言う。そして、抗菌性保存剤と消毒剤の両者を含めて、本明細書では「殺生物剤」という。

本発明は、種々のタイプの眼科用医薬組成物に広く適用できるが、ＣＬＣ製品の分野、特にソフトコンタクトレンズ処理用製品の分野において特に有用である。

一般に、コンタクトレンズに関して使用する「ソフト」及び「ハード」という用語は、各種レンズの相対的硬さだけでなく、レンズを形成する高分子材料の種類にも関連している。「ソフト」という用語は、一般に、ヒドロキシエチルメタクリレートすなわち「ＨＥＭＡ」などの親水性高分子材料で形成されるコンタクトレンズを意味し、「ハード」という用語は、一般にポリメチルメタクリレートすなわち「ＰＭＭＡ」などの疎水性高分子材料で形成されるレンズを意味する。ハードレンズとソフトレンズの界面化学及び多孔率はまったく異なる。ソフトレンズは一般に大量の水を含み、極めて多孔質であり、レンズの露出面にイオン電荷を持つ。一方、ハードレンズはそれほど多孔質ではなく、一般に表面イオン電荷を持たない。

ソフトコンタクトレンズはイオン化している表面を有し多孔性であるので、ＣＬＣ製品又はその他の眼科用医薬組成物と接触すると、該レンズと該組成物の１つ又は複数の成分との間の化学的及び／又は物理的相互作用が原因となって重大な問題が生じることがある。例えば、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、ポリクオタニウム−１及びポリヘキサメチレンビグアニド（「ＰＨＭＢ」）などの陽イオン性抗菌剤は、ソフトコンタクトレンズの表面に結合する傾向があり、かつ／又は多孔質レンズマトリクスに取り込まれることが知られている。この結合又は取り込みによって、高濃度の殺生物剤が、レンズ表面及び／又はレンズマトリクス内に蓄積することがある。この殺生物剤の蓄積はまた、目の刺激を起こすことがある。したがって、コンタクトレンズに直接適用されるＣＬＣ製品及びその他の眼科用製品は、それらの製品の成分とレンズとの化学的又は物理的相互作用が起こらないように処方されなければならない。

上記問題を解決又は回避するための１つの従来方法が、米国特許第５，０３７，６４７号（Ｃｈｏｗｈａｎ他）に記載されている。Ｃｈｏｗｈａｎ他の上記特許には、陽イオン性抗菌剤ポリクオタニウム−１とソフトコンタクトレンズとの結合を阻止又は低減するために、錯化剤（すなわちクエン酸塩）を使用することが記載されている。Ｃｈｏｗｈａｎ他の上記特許の発明は、Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（米国テキサス州Ｆｏｒｔ Ｗｏｒｔｈ）によって数年前から販売されている、オプティフリー（登録商標）洗浄、消毒及び保存液に使用されている。

Ｃｈｏｗｈａｎ他の‘６４７号特許の発明者らは、クエン酸塩を使用し、負に帯電したクエン酸塩イオンと正に帯電したポリクオタニウム−１分子との間に可溶性かつ可逆性の錯体を形成することにより、レンズとポリクオタニウム−１との結合を阻止できることを見出した。しかし、このポリクオタニウム−１／クエン酸塩錯体の形成によってポリクオタニウム−１の抗菌作用が低下することも分かった。このように、陰イオン性錯化剤はコンタクトレンズによる陽イオンの取り込みを防止するのに使用できるが、生じる錯体が抗菌剤の活性を抑制する可能性がある。

利用する抗菌剤の化学的構造及び特性は、考慮しなければならないもう１つのファクターである。抗菌剤の中には、コンタクトレンズの材料とイオン性相互作用及び疎水性相互作用の双方を示すものがある。このような抗菌剤のレンズ取り込みを防止するためにイオン性錯化剤を使用しても、疎水相互作用に起因する取り込みの問題を解決するための取り組みとはならない。したがって、抗菌剤とコンタクトレンズ材料との間の疎水相互作用に起因する取り込みを防止する手段が必要とされている。

Ｃｈｏｗｈａｎ他の‘６４７号特許明細書に記載されている発明の成功にもかかわらず、ＣＬＣ製品及びその他の眼科用製品の成分のソフトコンタクトレンズ表面又はソフトコンタクトレンズ内での結合又は取り込みを防止するための、別の処方方法が必要とされている。特に、製剤の保存効果又は抗菌殺菌効果を弱めることなく、殺生物剤のコンタクトレンズ内への取り込みを最小に抑える又は排除する製剤化技術、並びに、陽イオン性抗菌剤及びその他の種類の抗菌剤に適用可能な技術が必要とされている。本発明は、これら要件を満足するべくなされたものである。

本発明は、コンタクトレンズ消毒液などのＣＬＣ製品及びその他の各種眼科用組成物などに利用される殺生物剤の担体又はデポー剤（ｄｅｐｏｔ）として作用する無機ナノ粒子を利用することによって上記で述べた要求にとり組むものである。

ナノ粒子サイズの寸法を有する合成スメクタイト粒子が、以前より医薬組成物に利用されている。しかし、ナノ粒子を薬剤として利用して、コンタクトレンズケア時の殺生物剤の取り込みを防止するという概念は、従来技術では開示も提案もされていない。

米国特許第６，１７７，４８０Ｂ１号（Ｔｓｕｚｕｋｉ他）には、コンタクトレンズ用湿潤剤として、また、界面活性剤によるコンタクトレンズからの脂質沈着物の除去を助長するために、合成粘土材料（すなわちＬａｐｏｎｉｔｅ（商標））を使用することが記載されている。

米国特許第６，０１５，８１６号（Ｋｏｓｔｙｎｉａｋ他）には、スメクタイト粘土鉱物などのコロイド粒子を、抗菌活性を有するリガンドの基質として使用して、材料表面での微生物増殖を制御する、改良された方法が記載されている。リガンドは、基質表面に強く結合しており、したがって抗菌剤の浸出性（ｌｅａｃｈａｂｉｌｉｔｙ）は制限をうける。

医薬組成物で合成粘土材料を使用することに関するさらなる背景については、以下の刊行物を参照することができよう。

Ｐｌａｉｚｉｅｒ−Ｖｅｒｃａｍｍｅｎ、「Ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｌａｐｏｎｉｔｅ ＸＬＧ，ａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ」、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、４７巻、頁８５６、１９９２年、
Ｇｒａｎｄｏｌｉｎｉ他、「Ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｈｙｄｒｏｔａｌｃｉｔｅ−ｌｉｋｅ ａｎｉｏｎｉｃ ｃｌａｙｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ：Ｉ．Ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、２２０巻、第１−２、頁２３〜３２、２００１年６月４日、及び
米国特許第５，５８５，１０８号（Ｒｕｄｄｙ他）「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｎｓｔｉｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｃｌａｙｓ」。

本発明は、ナノ粒子材料を使用することによって眼科用組成物の製剤化、特にコンタクトレンズの消毒に適合させた抗菌性組成物の製剤化を容易にすることを基本とするものである。ナノ粒子は、殺生物剤及びその他の眼科用組成物の成分の化学的に不活性な担体又は貯留槽として機能する。

水溶液中非常に低濃度では、溶液の透明性を維持しながらナノ粒子を溶液中に分散できることが判明した。また、該粒子は殺生物剤分子及びその他眼科用医薬組成物の成分の担体として機能できることが判明した。また該粒子は、殺生物剤の抗菌作用を弱めることなく殺生物剤の担体として利用できることも判明した。

本発明の好ましい実施形態においては、上記合成無機ナノ粒子を利用してコンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズによる殺生物剤の取り込みを防止する。種々の殺生物剤が、ＣＬＣ製品の抗菌性保存剤又は消毒剤として使用することができる。しかし、より有効な殺生物剤の多くは、コンタクトレンズ内に殺生物剤が蓄積することが原因となって、角膜に刺激を起こすことがある。この問題は、「ヒドロゲル」と呼ばれる水分含有量の高い材料で形成されるソフトコンタクトレンズにおいて特に広まっている。

本発明は、適宜緩衝液で処理した媒体中にナノ粒子を分散させることが、コンタクトレンズによる殺生物剤の取り込みの低減又は防止に有効であるという知見に基づくものである。ナノ粒子は、殺生物剤分子の担体として作用すると考えられている。この方法を使うことによって、殺生物剤の抗菌作用を弱めることなしにコンタクトレンズによる殺生物剤の取り込みが最小に抑えられる。

したがって、本発明によって、コンタクトレンズのメインテナンスがより安全になり、より刺激の少ない溶液が提供される。さらに、ナノ粒子は微小なので、本発明の溶液は透明なままであり、曇ることがない。このことは、眼科用組成物、特にコンタクトレンズの処理に利用される組成物にとって非常に重要なことである。

本発明で利用するナノ粒子は無機材料から形成される。前記粒子はコロイドの寸法を有し、表面積が大きくかつイオン交換能が高い。これら粒子を、以後、本明細書では一般に「無機ナノ粒子」と呼ぶ。合成無機ナノ粒子を利用することが好ましい。

本発明で使用するナノ粒子の寸法は、好ましくは、分布の標準偏差を１０％未満とし、１００ナノメートル（「ｎｍ」）未満かつ１ｎｍを上回る。これらナノ粒子の形態は球形に限られず、平板状、立方体、楕円形又はその他の粒子形状であっても有用である。粒子の表面積は、３０〜１０００平方メートル／グラム（「ｍ^２／ｇ」）の範囲であり、ｐＨ６．０〜７．８の範囲において全体として表面が負に帯電している。粒子は、本明細書に記載の濃度範囲では、ニュートン粘性挙動を示す。

無機ナノ粒子は、その用途及び安定性の要件によっては表面修飾されていてもよい。異なる種類のナノ粒子を組み合わせて、製剤特性を最適化してもよい。

本発明で使用する無機ナノ粒子は、水溶液中で膨潤する粘土（クレー）から形成することが好ましい。この種の粘土を本明細書では「含水」していると言う。合成含水粘土のナノ粒子を使用することは、これら材料の入手可能性、純度、並びに明確に規定されている化学組成及び物理特性のゆえに、好ましい。さらに、合成粘土ナノ粒子は天然に存在する粘土から形成される無機ナノ粒子に比べて容易に製剤化でき、また、容易に無色透明のゲルを形成することができる

特に有用な合成無機ナノ粒子としては、商標名Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｃｌａｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、米国テキサス州ゴンザレス）で市販されている合成スメクタイト粘土が挙げられる。Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）は、単純シリケートから調製される層状含水珪酸マグネシウムである。Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）の物理特性及び作用の詳細については、以下の刊行物を参照されたい。Ｌａｐｏｎｉｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、「Ｌａｐｏｎｉｔｅ−ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｌａｙｅｒｅｄ ｓｉｌｉｃａｔｅ−ｉｔｓ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｎａｔｕｒａｌ ｃｌａｙｓ」、Ｌ２０４／０１ｇ。別の合成珪酸アルミニウムマグネシウム材料も、商標名ＯＰＴＩＧＥＬ（登録商標）ＳＨ（Ｓｕｄ−Ｃｈｅｍｉｅ、ケンタッキー州ルイビル）で市販されている。

天然に生じる含水粘土から形成される無機ナノ粒子は、合成粘土と組み合わせて、又は単独で利用できる。好適な天然存在の粘土の例としては、アリタイト（ａｌｉｅｔｔｉｔｅ）、バイデライト、ベントナイト、ヘクトライト、カオリナイト、マガダイト、モンモリロナイト、ノントロナイト、サポナイト、ソーコナイト、スティーブンサイト、フォルコンスカイト（ｖｏｌｋｏｎｓｋｏｉｔｅ）が挙げられる。

各種粘土ナノ粒子の物理的特性、並びにこれら材料をイオン交換材料、粘度調整剤及び膜形成剤として使用する方法に関しての詳細は、下記の刊行物を参照することができる。

Ｇｉｅｓｅｋｉｎｇ，Ｊ．Ｅ．「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｃａｔｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｍｏｎｔ−Ｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ−Ｂｅｉｄｅｌｌｉｔｅ−Ｎｏｎｔｒｏｎｉｔｅ Ｔｙｐｅ ｏｆ Ｃｌａｙ Ｍｉｎｅｒａｌｓ」、Ｓｏｉｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、４７巻、頁１〜１４、１９３９年、
Ｔｈｅｎｇ，Ｂ．Ｋ．Ｇ．「Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｃｌａｙ−Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、アムステルダム、１９７９年、及び
Ｈ．ｖａｎ Ｏｌｐｈｅｎ、「Ｃｌａｙ Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｋｒｉｅｇｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、フロリダ、第２版、１９９１年。

前記粘土ナノ粒子の代わりに又はそれらと組み合わせて利用することができるその他の無機ナノ粒子材料の例としては、ゼオライト、シリカ、酸化アルミニウム、酸化セリウム、酸化チタン及び酸化亜鉛などが挙げられる。例えば、Ｎａｌｃｏ社（例えば、Ｎａｌｃｏ（登録商標）１１５及び１１４０）及びＥＫＡ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（ＮＹＡＣＯＬ（登録商標）標準商品）供給のナノメートルサイズのシリカ粒子なども容易に入手できる。その他の金属を基材とする鉱物性の酸化物（ｍｉｎｅｒａｌ ｏｘｉｄｅ）ナノ粒子も市販されている。例えば、十分に定義されているナノ寸法を有する鉱物性の酸化物（例えば、酸化アルミニウム、酸化セリウム、酸化チタン及び酸化亜鉛）が、「ＮａｎｏＴｅｋ（登録商標）」の商標名でＮａｎｏｐｈａｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（米国イリノイ州Ｒｏｍｅｏｖｉｌｌｅ）から入手できる。

上記で示したように、前記無機ナノ粒子が眼科用組成物中で殺生物剤の担体として機能することができることを見出した。一般に殺生物剤は、細菌及び真菌などの微生物による組成物の汚染を防止するために、眼科用組成物中で使用される。この目的で利用される殺生物剤は、一般に「抗菌性保存剤」と呼ばれている。

本発明は、ナノ粒子を、例えば緑内障又はその他眼科疾患治療用医薬組成物、人口涙組成物、眼科用充血除去薬又は収れん薬などの種々の眼科用組成物における抗菌性保存剤の担体としての使用に適用できる。しかし、本発明は特に、本明細書で「ＣＬＣ製品」と呼ぶコンタクトレンズの処理に使用される製品において、ナノ粒子を使用することに関するものである。

前記無機ナノ粒子が、ＣＬＣ製品中又はその他の眼科用組成物中で、それら組成物に含有される殺生物剤の抗菌活性を阻害又は妨害することなく、殺生物剤の担体又は貯留槽として作用することができることが判明した。さらに重要なことに、本発明の組成物をコンタクトレンズに適用すると、無機ナノ粒子が、組成物からのレンズによる殺生物剤の取り込み防止に非常有効であることも判明した。この知見は、一般に少量の溶液に数時間又はそれ以上の時間コンタクトレンズをつけておくことによってレンズを消毒するのに利用されるコンタクトレンズ消毒溶液などの、長時間レンズと接触したままになる組成物の場合は特に重要である。

特定の眼科用製剤で利用されるナノ粒子の濃度は、主として選択される抗菌剤及び利用される抗菌剤の濃度によって決まる。特定の製剤に対してナノ粒子が理想的濃度であるかどうかは、本明細書に記載の明細事項及び考慮事項に従って行われる、日常の実験によって決定することができる。

溶液中の殺生物剤の濃度は、直接同溶液中のナノ粒子の濃度に依存する。ナノ粒子の濃度が高すぎると、殺生物剤の抗菌活性は著しく低下する。逆に、ナノ粒子の濃度が低すぎると、コンタクトレンズによる殺生物剤の取り込みを防止することができない。したがって、特定の製剤に対してナノ粒子の濃度が理想的であるかどうかは、殺生物剤及びナノ粒子それぞれの濃度を調製した一連の製剤をテストすることによって決定することができ、それら製剤は抗菌活性レベル及びコンタクトレンズによる殺生物剤の取り込みの両方に関して評価される。ナノ粒子の理想的濃度とは、コンタクトレンズによる殺生物剤の取り込みがほとんどない又はまったくない状態で、妥当な抗菌活性レベルを維持している濃度である。このような濃度を、本明細書では「有効量」と言う。

殺生物剤の濃度に対するナノ粒子の濃度の好適な比は、また、各溶液の表面張力を測定することによってモニターすることができる。本明細書中に記載される好ましい殺生物剤を含め、多くの殺生物剤が界面活性である。したがって、ある溶液にナノ粒子を添加することによってその溶液の表面張力が増大したならば、このことは、有意な量の殺生物剤が無機ナノ粒子に結合したことの明確な指標になる。

適当な濃度の無機ナノ粒子の選定については、後述の実施例１で論ずる実験室テストによってさらに詳しく説明する。このようなテストの結果選定される理想的な濃度は、利用されているナノ粒子の種類、含まれる殺生物剤及び当業者には明らかであろうその他の要因などに基づき、製剤毎に有意に異なるが、一般に、０．０００００１〜０．１重量／体積パーセント（「ｗ／ｖ％」）の範囲内である。

本発明は、使用される殺生物剤の種類に関して限定されることはない。好ましい殺生物剤の例としては、同時係属の米国特許願第０９／５８１，９５２番及び対応する国際公開特許（ＰＣＴ）ＷＯ９９／３２１５８に記載のクロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニドポリマー（「ＰＨＭＢ」）、ポリクオタニウム−１及びアミノビグアニドなどが挙げられ、それらの内容すべてが参照によって本明細書に組み込まれる。表面活性な殺生物剤を利用することが好ましい。

好ましい抗菌剤は、米国特許願第０９／５８１，９５２番及び対応する国際公開特許（ＰＣＴ）ＷＯ９９／３２１５８に記載のポリクオタニウム−１及びアミノビグアニドである。最も好ましいアミノビグアニドは、米国特許願第０９／５８１，９５２番及び対応する国際公開特許（ＰＣＴ）において「化合物１」として扱われており、下記の構造を有している。

本化合物は、以後コード番号「ＡＬ８４９６」を用いて言及する。

本発明の眼科用組成物は、眼用として許容できる殺生物剤を１種又は複数を、微生物による組成物の汚染の防止に有効な量又はコンタクトレンズ表面に存在する生菌数を実質的に減らすことによってレンズを消毒するのに有効な量含む。

眼科用組成物を微生物の汚染から防止するのに必要とされる、又はコンタクトレンズを消毒するのに必要とされる抗菌活性レベルについては、個々の経験から、又はＩＳＯ１４７２９：２００１（Ｅ）に規定されているコンタクトレンズの「独立」消毒基準（“ｓｔａｎｄ ａｌｏｎｅ”ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｓｔａｎｄａｒｄ）を含めた、米国薬局方（「ＵＳＰ」）及び他の国々の同様の刊行物に規定されている基準などの、公的でかつ正式に発表されている基準に基づいて当業者に良く知られている。

先に示したように、好ましい無機ナノ粒子は、商標名「Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）」で市販されている合成スメクタイト粘土類であり、また、好ましい殺生物剤は、ポリクオタニウム−１及びＡＬ８４９６などのアミノビグアニドである。本明細に記載するテストに基づいて、コンタクトレンズ消毒溶液用のＡＬ８４９６に対するＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）の最適比は、重量で５：１〜１２：１であることが明らかになった。

本発明の眼科用組成物は一般に、殺菌（ｓｔｅｒｉｌｅ）水溶液として処方される。それら組成物は、眼の組織及びコンタクトレンズの材質と適合するように処方されなければならない。また一般に、それら組成物のオスモル濃度は約２００〜約４００ミリオスモル／キログラム（「ｍＯｓｍ／ｋｇ」）であり、ｐＨは生理学的に適合する値を取る。

本発明の眼科用組成物は、前記無機ナノ粒子及び殺生物剤に加えて、界面活性剤、緩衝剤及び粘度調整剤などの種々の物質を含有していて良い。それら組成物は、例えば、米国特許第６，１４３，７９９号（Ｃｈｏｗｈａｎ他）に記載されているような硼酸塩／ポリオール錯体（例えば硼酸塩／ソルビトール）、米国特許第６，３１９，４６４号（Ａｓｇｈａｒｉａｎ）に記載されているような低分子量アミノアルコール（例えばＡＭＰ）、又は米国特許第５，７４１，８１７号（Ｃｈｏｗｈａｎ他）に記載されているような低分子量アミノ酸（例えばグリシン）などの、その抗菌活性を高めるための成分を１種又は複数含んでいても良い。前記参照特許の全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。

上記無機ナノ粒子の、コンタクトレンズによる殺生物剤の取り込みを低減する能力を、以下の実施例で実証する。

ナノ粒子の、コンタクトレンズによる殺生物剤の取り込みを低減する能力を評価するために、サイクルモデルレジメンを使用して研究を開始した。

本研究では９つの製剤について評価した。各製剤の組成は、下記表１に示す。各製剤を下記のとおり１リットル（「Ｌ」）のバッチに調製した。先ず、粘土ナノ粒子（Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＸＬＳ）を、３翼Ｈｅｉｄｏｌｐｈ攪拌機を用い８００回転／分（「ｒｐｍ」）で３０分間攪拌し、６００ミリリットル（「ｍＬ」）の精製水（室温）に分散した。３０分後、粘土分散液に界面活性剤Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）（ポロキサミン）の１０％原液を必要量添加した。この界面活性剤を含有する分散液を４００ｒｐｍでさらに３０分間混合し、オートクレーブ滅菌するためにとっておいた。オートクレーブ滅菌を摂氏１２１度（「℃」）で３０〜３５分間行い、その後室温まで放冷した。予め殺菌済みの電磁攪拌機を、オートクレーブ滅菌した分散液を入れた容器に入れ、緩衝ビヒクル濃縮物３５０ｍＬを調製しながら分散液を混合した。攪拌中の分散液に緩衝ビヒクルを滴下した。ｐＨ調整後、殺生物剤（すなわち「ＡＬ８４９６」）を適当な濃度で添加した。最終工程で十分な精製水を添加し、１００％バッチ規模の製剤を作製した。

本研究ではＡＣＣＵＶＵＥ（登録商標）ブランドのコンタクトレンズを使用した。レンズは以下のように処理した。１０ｍＬのテスト溶液中に２枚のレンズを入れた。このレンズを１日２回１０サイクル処理した。１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル（１０ｍＬ）でレンズを抽出し、４０℃で２時間ソニケーション（ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）を行った。レンズに取り込まれた殺生物剤の量を、レンズ当たりのマイクログラム数（「μｇ／レンズ」）として算出した。これら計算結果を下記表１に示す。

表１のデータから、粘土ナノ粒子を含有しない対照溶液が、非常に高い殺生物剤取り込みレベルを示していたことが明らかである。サイクルモデルを使って、対照溶液中（９３１９−６４Ｍ、９３１９−６４０及び９３１９−６４Ｐ）のＡＬ８４９６取り込み値は、それぞれ８５μｇ／レンズ、６６．３μｇ／レンズ及び１０５．３μｇ／レンズと測定された。しかし本発明によれば、粘土ナノ粒子を低レベルで含有する分散液の場合、ＡＬ８４９６取り込み量の低減は顕著であった。

例えば、７．５×１０^−３（ｗ／ｖ％）のＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＸＬＳと４ｐｐｍ（９３１９−６４Ｇ）又は６ｐｐｍ（９３１９−６４Ｈ）いずれかのＡＬ８４９６とを含有するｐＨ７．８の分散液の場合、取り込み値はそれぞれ８．１μｇ／レンズ及び２６．１μｇ／レンズと測定された。これらの値は、ＡＬ８４９６の取り込みがそれぞれ８９％及び８０％低減した量と一致する。

５．０×１０^−３（ｗ／ｖ％）濃度のＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＸＬＳを使用した場合も同様の傾向が見られた。例えば、サイクルモデルを使用した場合、ＡＬ８４９６濃度４ｐｐｍ及び６ｐｐｍにおいて、製剤９３１９−６４Ｋ及び９３１９−６４Ｌはそれぞれ２０．４μｇ／レンズ及び３７．５μｇ／レンズという取り込み値の低減を示した。これらの値はＡＬ８４９６の取り込みがそれぞれ７６％及び７４％低減した量に一致する。表１にはｐＨ７．０におけるデータも示されている、そのデータからＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）分散液を使用してもＡＬ８４９６の取り込みが低減したことが分かる。

上記表１が示す結果を、ＡＬ８４９６／Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＸＬＳ比に対するレンズ取り込み値をプロットした、図１及び図２のグラフにも示す。図１及び図２は、濃度４ｐｐｍ及び６ｐｐｍそれぞれのＡＬ８４９６の取り込みへのＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＸＬＳの影響を図に表したものである。

図１及び図２には、粘土ナノ粒子の濃度の取り込みへの影響がはっきり現れている。すなわち、粘土ナノ粒子の濃度の減少とともに取り込み値が増大している。

先に説明したように、特定の殺生物剤に対する粘土ナノ粒子の理想的な濃度は、ルーチンな実験法によって選定することができる。粘土ナノ粒子の濃度は、殺生物剤の取り込みを完全になくすか又は殺生物剤の取り込みを許容レベルにまで低減するかのいずれかに対して有効なレベルでなければならない。しかし、粘土ナノ粒子の濃度が高すぎると、粒子は殺生物剤を結合させてその抗菌活性を減じてしまう。

ＡＬ８４９６又はその他の殺生物剤を含有するＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）の最適濃度を決定する１つの方法は、殺生物剤存在下でのＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）分散液の表面張力を測定することである。表面張力が高いということは、一般に溶液中の殺生物剤のレベルが低いということである（すなわち、殺生物剤が粘土粒子の表面に結合し、その結果殺生物剤が水の表面張力を減じるために利用できなくなる）。表面張力が低下するということは、水の表面張力を低下させる原因である、バルク溶液に利用できる殺生物剤が過剰であるということである。図３には、左側のｙ軸を種々のＡＬ８４９６含有Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＸＬＳ分散液の表面張力とし、右側のｙ軸をＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＸＬＳ存在下でのレンズのＡＬ８４９６取り込みデータとする２つのプロットのグラフを示す。

図３は、Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＸＬＳ／ＡＬ８４９６比が増加するにつれて表面張力が増大することを示している。この傾向は予想どおりである。なぜならば、特定の殺生物剤の濃度に対して溶液中の粘土の濃度が高ければ、抗菌活性に役立つ溶液中の殺生物剤の濃度が低くなるからである。図３はまた、Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＸＬＳ／ＡＬ８４９６比の増加につれてレンズによる取り込みが著しく減少したことも示している。

実用性の観点からみると、図３は、（レンズによる取り込みの点で妥協せずに）消毒基準を満たすために十分なＡＬ８４９６が利用できるような最適なＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＸＬＳ／ＡＬ８４９６比が存在することを示している。図３は、低レベルのＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）種のナノ粒子を殺生物剤の存在下で使用することで、レンズによる殺生物剤の取り込みが制御できることを示しているが、この制御は粘土粒子に吸着される殺生物剤の量と直接関係がある。

上記表１は、ＡＬ８４９６含有Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＸＬＳ製剤の、３種の微生物（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する６時間及び２４時間経過時の抗菌活性を示している。

表１のｐＨ７．８におけるデータは、ＡＬ８４９６濃度が４ｐｐｍ（９３１９−６４Ｏ）及び６ｐｐｍ（９３１９−６４Ｐ）の２つの対照製剤（Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＸＬＳを含まない）が、３種のテスト微生物すべてに対して良好な抗菌性を発揮することを示している。ＡＬ８４９６濃度が４ｐｐｍ及び６ｐｐｍのこれら製剤においてＬａｐｏｎｉｔｅ（商標）を使用すると、抗菌活性が増大している（特にＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓの場合）こと以外は同様であることが分かった。例えば、製剤９３１９−６４Ｈ及び９３１９−６４Ｌは独立消毒基準を満たしていた。表１に示す抗菌データは、低濃度の粘土ナノ粒子（すなわちＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＸＬＳ）存在下で有効レベルの抗菌活性を保持していたことを立証している。

特定のＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＸＬＳ／ＡＬ８４９６比を使用した場合について、図３でさらに詳しく説明する。例えば、製剤９３１９−６４Ｇの上記比は１８．７５であり、図３によればその製剤は殺生物剤の取り込みが非常に低いと同時に表面張力が強い。それに比べて、製剤９３１９−６４Ｈ及び９３１９−６４ＬのＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＸＬＳ／ＡＬ８４９６比はそれぞれ１２．５及び８．３である。図３に示すように、これらの製剤では、溶液中のＡＬ８４９６の利用可能性を反映する表面張力が弱い。製剤９３１９−６４Ｈ及び９３１９−６４Ｌに関して見られるＡＬ８４９６のレンズによる取り込みは、製剤９３１９−６４Ｇに関して見られる取り込みより強いが、レンズによる取り込みレベルと抗菌活性レベルとの間には歩み寄りがあり、それはＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）及び殺生物剤の両方の濃度を変えることによって制御することができる。

上記したナノ粒子の殺生物剤取り込みを低減させる能力は、ＡＬ８４９６などのアミノビグアニド殺生物剤に限定されない。ナノ粒子が殺生物剤の取り込みを低減できるという発見は、ポリクオタニウム−１、クロルヘキシジン、アレキシジン、ヘキセチジン（ｈｅｘｅｔｉｄｉｎｅ）、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩化ベンザルコニウム、アルキルアミン及びその他、保存剤又は消毒剤として眼科用製品に使用される抗菌剤などの、その他の殺生物剤にも適用できる。

ナノ粒子を他の殺生物剤と併用することをさらに説明するために、Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＸＬＳと、良く知られているアルキル第４級アンモニウム殺生物剤である、塩化ベンザルコニウム（「ＢＡＣ」）を製剤した。下記表２に、レンズによる取り込み（実施例１に記載のサイクルモデルを使用）とＢＡＣを濃度５０ｐｐｍ〜１００ｐｐｍに変えて含有するＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）分散液（７．５×１０^−３ｗ／ｖ％）の抗菌有効性とを示す。

表２の取り込みデータは、上記実施例１に記載のＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）／ＡＬ８４９６製剤に関して得た取り込み値と同様の傾向を示している。７．５×１０^−３ｗ／ｖ％Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＸＬＳの存在下、ＢＡＣをそれぞれ５０ｐｐｍ、７０ｐｐｍ及び１００ｐｐｍ含有する製剤９３１９−８０Ｂ、９３１９−８０Ｃ及び９３１９−８０Ｄのレンズ取り込みデータは、それぞれ１０．８μｇ／レンズ、２２．８μｇ／レンズ及び４４．４μｇ／レンズと測定された。それに比べて、Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）が存在しないＢＡＣ製剤のレンズ取り込みデータの測定値はかなり高かった。ＢＡＣをそれぞれ５０ｐｐｍ、７０ｐｐｍ及び１００ｐｐｍ含有する製剤９３１９−８０Ｊ、９３１９−８０Ｋ及び９３１９−８０Ｌのレンズ取り込み値は、実施例１で略述したサイクリングモデルを使って、それぞれ２８．２μｇ／レンズ、５６．４μｇ／レンズ及び８３．４μｇ／レンズと測定された。この値はＬａｐｏｎｉｔｅ（商標）粒子を含有する、相当する製剤に関して見られる値と比べると、およそ２倍である。したがって、これら製剤に合成無機ナノ粒子（すなわちＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標））を使用することによって、ＢＡＣ取り込みがおよそ５０％低下する結果となった。

また表２のデータは、抗菌活性の結果も示している。ＢＡＣ濃度がそれぞれ５０及び７０ｐｐｍである対照製剤（９３１９−８０Ｊ、９３１９−８０Ｋ及び９３１９−８０Ｌ）は６時間の経過時間においてＣ．ａｌｂｉｃａｎｓに対して無視できるほどの活性しか示さなかったが、１００ｐｐｍの濃度（９３１９−８０Ｌ）では１．３対数減少が得られた。ＢＡＣは保存剤として良くしられており、そのカビ類に対する有効性はそれほど高くない。したがって、製剤９３１９−８０Ｌに関しては、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓに対して１ｌｏｇオーダを上回る減少を得る能力は予測できないものであった。

製剤９３１９−８０Ｃ及び９３１９−８０Ｄの６時間経過後のＣ．ａｌｂｉｃａｎｓに対する活性は無視できるほどのものでしかなかった。一方、７０及び１００ｐｐｍ濃度のＢＡＣを含有するＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）製剤の抗菌活性の結果は、６時間経過後２４時間経過後ともテストした細菌（Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ及びＳ．ａｕｒｅｕｓ）に対して非常に良好な有効性を示した。

上記データは、レンズによる取り込みの少ない有効な抗菌製剤を調製するためにＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）とＢＡＣを併用することをサポートするものである。

６種類の異なるレンズを使ってＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）存在下でのＡＬ８４９６の取り込みを調べた。製剤を下記表３に記載し、取り込みデータは表４に記載する。

濃度７．５×１０^−３ｗ／ｖ％のＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）ＸＬＳを６ｐｐｍのＡＬ８４９６と併用（９５９１−１４Ａ）し、上記サイクルモデルを用いて種々のレンズに関してその取り込みを評価した。製剤９５９１−１４Ａが示す取り込みを、Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）を含有しない対照溶液（９５９１−１４Ｂ）と比較した。

上記表４のデータから、製剤９５９１−１４Ａに関して得られたレンズによる取り込み値は、Ｌａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）を含有しない対照溶液（９５９１−１４Ｂ）に関して見られる値に比べて著しく低いことが分かる。表４のデータから、レンズによる取り込みを低減するために殺生物剤中にＬａｐｏｎｉｔｅ（登録商標）含むことは特定のレンズの種類に限定されないことが分かる。

ナノシリカ粒子（Ｎｙａｃｏｌ（登録商標））を使用して２サイクル後の、ＡｃｕｖｕｅＩＩによる濃度２ｐｐｍ及び４ｐｐｍのＡＬ８４９６の取り込みを調べた。テストした組成とそれに対応する取り込みデータを表５に示す。各製剤は実施例１に記載の手順に従って調製した。取り込みの手順は実施例１の場合と同様である。

上記表５のデータから、それぞれ濃度２ｐｐｍ及び４ｐｐｍのＡＬ８４９６を含有する製剤に関して得られたレンズ取り込み値は、Ｎｙａｃｏｌ（登録商標）１４３０を使用した時の方が低かった。対照製剤（９７３６−７９Ａ及び９７３６−７９Ｂ）の取り込み値は、それぞれ９．４μｇ／レンズ及び１６μｇ／レンズであった。Ｎｙａｃｏｌ（登録商標）を含有する製剤（９７３６−７９Ｃ及び９７３６−７９Ｄ）とこれらの値を比較すると、およそ４０〜５０％の取り込みの低下が達成されていたことが分かる。このように、表５に示されたデータは、シリカナノ粒子（Ｎｙａｃｏｌ（登録商標））をＡＬ８４９６製剤に含めることによって、コンタクトレンズによる殺生物剤の取り込みが低下することを立証するものである。

ある特定の殺生物剤（濃度４ｐｐｍのＡＬ８４９６）のレンズによる取り込みの減少を殺生物剤に対するナノ粒子の比の関数として示すグラフである。 ある特定の殺生物剤（濃度６ｐｐｍのＡＬ８４９６）のレンズによる取り込みの減少を殺生物剤に対するナノ粒子の比の関数として示すグラフである。 表面張力及びレンズによる取り込みを殺生物剤に対するナノ粒子の比の関数として示すグラフである。

Claims (9)

1. 殺生物剤含有水性組成物をコンタクトレンズに適用した時の前記レンズによる殺生物剤の取り込みを防止又は低減する方法であって、前記組成物に有効量の無機ナノ粒子を含めることを含む方法。
2. 殺生物剤と、コンタクトレンズによる前記殺生物剤の取り込みを防止又は低減するに十分な量の無機ナノ粒子とを含む、コンタクトレンズ処理用組成物。
3. 組成物がコンタクトレンズを消毒するために使用される水性溶液である請求項２に記載の組成物。
4. 前記殺生物剤がビグアニドである請求項３に記載の組成物。
5. 前記殺生物剤がアミノビグアニドである請求項４に記載の組成物。
6. 前記殺生物剤が第四級アンモニウム化合物である請求項３に記載の組成物。
7. 前記第四級アンモニウム化合物がポリクオタニウム−１である請求項６に記載の組成物。
8. 眼科用医薬組成物における殺生物剤の担体又はデポー剤としての有効量の無機ナノ粒子の使用。
9. 殺生物剤と、前記殺生物剤の担体又はデポー剤として作用するに十分な量の無機ナノ粒子とを含む眼科用医薬組成物。

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